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CN111574384B - 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 - Google Patents

一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法 Download PDF

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CN111574384B
CN111574384B CN202010535582.9A CN202010535582A CN111574384B CN 111574384 B CN111574384 B CN 111574384B CN 202010535582 A CN202010535582 A CN 202010535582A CN 111574384 B CN111574384 B CN 111574384B
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propanol
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Abstract

本发明提供一种手性1‑氨基‑2‑丙醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：三氟乙酰胺与手性环氧丙烷进行开环反应，生成中间产物I；所述中间产物I发生水解反应，得到所述手性1‑氨基‑2‑丙醇。所述制备方法通过两步反应即可得到目标产物，大大简化了手性1‑氨基‑2‑丙醇的制备工艺；原料三氟乙酰胺和手性环氧丙烷便宜易得，反应过程简单，操作方便，无需高温高压等苛刻的反应条件，也无需复杂的纯化、后处理和手性拆分操作，得到目标产物具有高纯度、高收率和高的光学活性，适用于大规模的工业化制备。

Description

一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法。
背景技术
1-氨基-2-丙醇在精细化工和生物医药领域应用十分广泛，是生产表面活性剂、纺织助剂、去垢剂、染料助剂和分散剂等的原料，同时也是制备医药和农药的重要合成中间体。其中，手性1-氨基-2-丙醇是合成抗AIDS药物泰诺福韦等核苷类药物的中间体，在其他新药和新材料的研发中也具有重要应用。由于1-氨基-2-丙醇、尤其是手性1-氨基-2-丙醇在化工和医药领域的广泛应用，其需求量也相应增大，因此，不断研究和优化该类化合物的制备路线具有非常重要的意义。
目前能实现大规模工业化生产1-氨基-2-丙醇(即异丙醇胺)的方法以氨水和环氧丙烷作为原料，但氨水和环氧丙烷合成1-氨基-2-丙醇是一个三步连串反应，反应中会生成异丙醇胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺，温度、氨环比以及反应时间等参数对于反应选择率都会产生较大影响。因此，该方法得到高纯度1-氨基-2-丙醇的难度较大，更难以实现1-氨基-2-丙醇的手性拆分。
现有技术中公开了一种(R)-1-氨基-2-丙醇的合成方法，该合成方法以L-苏氨酸作为起始原料，经过高温脱羧反应得到目标产物，反应式如下：
Figure BDA0002536934110000011
但是，上述制备方法中需要使用2-环己烯酮，该化合物价格昂贵且毒性极大，因此不利于操作人员的健康和环境保护。
JP2011079782A公开了一种通过手性拆分试剂对混旋的1-氨基-2-丙醇进行手性拆分的方法，所述手性拆分试剂为酒石酸衍生物；但是，手性拆分的方法总收率很低，且拆分试剂难以直接回收利用，因此该方法的成本较高，难以实现工业上的大规模实施。
CN107162920A公开了一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，所述制备方法以(R)-环氧丙烷、氨气和酮作为原料，首先使酮与氨气反应生成亚胺，然后与手性环氧丙烷进行开环反应，进而减压降温蒸馏除去酮，得到的粗品经过盐酸水解、氢氧化钠中和，得到目标产物；其反应式如下：
Figure BDA0002536934110000021
上述工艺中第一步反应的催化剂为甲酸、乙酸、草酸或三氟乙酸等酸性物质，反应过程中产生的废酸、废碱和废气较多，不利于环保。
由此可见，现有技术中关于手性1-氨基-2-丙醇的制备方法在工艺路线、成本、收率以及环保性方面都存在诸多不足之处，因此，开发一种原料便宜、操作简单的工艺路线，以得到高纯度、高收率的手性1-氨基-2-丙醇，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法，所述制备方法以三氟乙酰胺与手性环氧丙烷作为起始原料，通过两步反应即可得到高纯度和高收率的手性1-氨基-2-丙醇，操作简单，反应条件温和，原料便宜易得，易于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法，所述制备方法包括：三氟乙酰胺与手性环氧丙烷进行开环反应，生成中间产物I；所述中间产物I发生水解反应，得到所述手性1-氨基-2-丙醇；反应式如下：
Figure BDA0002536934110000031
其中，*代表手性碳原子的位置。
本发明提供的制备方法以三氟乙酰胺与手性环氧丙烷作为起始原料，通过开环反应和脱除三氟乙酰基两步反应即可得到目标产物；其中，原料三氟乙酰胺和手性环氧丙烷便宜易得，开环反应和三氟乙酰基的脱除反应过程简单，操作方便，无需高温高压等苛刻的反应条件，也无需复杂的纯化和后处理操作，即可得到高纯度和高收率的目标产物，使手性1-氨基-2-丙醇的总收率达到90％以上，且通过手性环氧丙烷的使用即可得到对应的手性目标产物，无需其他手性拆分步骤。
优选地，所述三氟乙酰胺与手性环氧丙烷的摩尔比为1:(1.0～1.3)，例如1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.27或1:1.29等。
优选地，所述手性环氧丙烷的加入温度为-10～10℃，例如-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述开环反应在碱性试剂的存在下进行。
优选地，所述碱性试剂包括碱金属醇盐。
优选地，所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠或叔戊醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性试剂与三氟乙酰胺的摩尔比为(1.0～1.5):1，例如1.02:1、1.05:1、1.08:1、1.1:1、1.12:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.22:1、1.25:1、1.28:1、1.3:1、1.32:1、1.35:1、1.38:1、1.4:1、1.42:1、1.45:1或1.48:1等。
本发明中，所述开环反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述开环反应的温度为15～40℃，例如16℃、18℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃、35℃、37℃或39℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述开环反应的时间为7～15h，例如7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h或14.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述开环反应完成后还包括后处理的步骤。
优选地，所述后处理的方法包括：向开环反应后的体系中加入酸性化合物进行中和，然后分液、萃取，保留有机相，得到中间产物I。
本发明中，所述水解反应在碱性化合物存在下进行。
优选地，所述碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性化合物与中间产物I的摩尔比为(1.8～2.5):1，例如1.85:1、1.9:1、1.95:1、2:1、2.05:1、2.1:1、2.15:1、2.2:1、2.25:1、2.3:1、2.35:1、2.4:1或2.45:1等。
优选地，所述水解反应的溶剂为水与有机溶剂的混合物。
优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水与有机溶剂的体积比为1:(4～8)，例如1:4.2、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.2、1:6.5、1:6.8、1:7、1:7.2、1:7.5、1:7.7或1:7.9等。
优选地，所述水解反应的温度为15～45℃，例如16℃、18℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃、35℃、38℃、40℃、42℃或44℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述水解反应的时间为4～8h，例如4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h或7.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述水解反应完成后还包括后处理的步骤。
优选地，所述后处理的方法包括：将水解反应后的体系过滤、浓缩，然后洗涤、脱溶，得到所述手性1-氨基-2-丙醇。
本发明中，所述手性环氧丙烷为(S)-环氧丙烷，得到的所述手性1-氨基-2-丙醇为(S)-1-氨基-2-丙醇；反应的工艺路线如下：
Figure BDA0002536934110000051
所述手性环氧丙烷为(R)-环氧丙烷，得到的所述手性1-氨基-2-丙醇为(R)-1-氨基-2-丙醇；反应的工艺路线如下：
Figure BDA0002536934110000061
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将碱金属醇盐与溶剂混合后向其中加入三氟乙酰胺，然后在-10～10℃条件下加入手性环氧丙烷，15～40℃开环反应7～15h；反应后向体系中加入酸性化合物进行中和，进而分液、萃取，保留有机相，得到中间产物I；
所述碱金属醇盐与三氟乙酰胺的摩尔比为(1.0～1.5):1，所述三氟乙酰胺与手性环氧丙烷的摩尔比为1:(1.0～1.3)；
(2)将步骤(1)得到的中间产物I、溶剂和碱性化合物混合，15～45℃条件下水解反应4～8h，得到所述手性1-氨基-2-丙醇；
所述碱性化合物与中间产物I的摩尔比为(1.8～2.5):1。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法以三氟乙酰胺与手性环氧丙烷作为起始原料，通过开环反应和脱除三氟乙酰基两步反应即可得到目标产物，大大简化了手性1-氨基-2-丙醇的制备工艺。所述制备方法中，原料三氟乙酰胺和手性环氧丙烷便宜易得，开环反应和三氟乙酰基的脱除反应过程简单，操作方便，无需高温高压等苛刻的反应条件，也无需复杂的纯化和后处理操作，得到目标产物具有高纯度和高收率，使手性1-氨基-2-丙醇的总收率达到90～95％；且所述制备方法通过手性环氧丙烷的使用即可得到对应的手性目标产物，无需其他手性拆分步骤，得到的手性1-氨基-2-丙醇具有极高的光学活性，适用于大规模的工业化制备。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种(S)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002536934110000071
将叔丁醇钠(230g，2.39mol)溶于四氢呋喃(2L)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酰胺(226g，2mol)，搅拌30min；然后在冰浴下加入(S)-环氧丙烷(128g，2.2mol)，自然升温至室温，继续搅拌反应10h，35℃下再搅拌反应2h；反应后向体系中滴加2N(当量浓度)的盐酸共1L进行中和，再补加水1L，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间产物I共318g，收率93％。
中间产物I的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.08(d,3H),3.37(m,2H),4.0(m,1H),7.12(brs,1H)。
(2)
Figure BDA0002536934110000072
将步骤(1)得到的中间产物I(310g，1.81mol)溶于甲醇(1.5L)，加入200mL水和碳酸钾(550g，4mol)，室温搅拌6h后，过滤，浓缩至干，得到的产物溶于二氯甲烷，过滤，除去不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物(S)-1-氨基-2-丙醇共122g，收率为90％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(d,3H),2.43(dd,1H),2.64(dd,1H),3.53-3.64(m,1H),3.77(brs,3H)。
实施例2
一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002536934110000081
将叔丁醇钠(300g，3.12mol)溶于四氢呋喃(2L)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酰胺(294g，2.6mol)，搅拌30min；然后在冰浴下加入(R)-环氧丙烷(166g，2.96mol)，自然升温至室温，继续搅拌反应10h，35℃下再搅拌反应2h；反应后向体系中滴加2N(当量浓度)的盐酸共1.3L进行中和，再补加水1.3L，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间产物I共423g，收率为95％。
中间产物I的1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.07(d,3H),3.36(m,2H),3.99(m,1H),7.11(brs,1H)。
(2)
Figure BDA0002536934110000082
将步骤(1)得到的中间产物I(420g，2.45mol)溶于甲醇(2L)，加入350mL水和碳酸钾(744g，5.4mol)，室温搅拌6h后，过滤，浓缩至干，得到的产物溶于二氯甲烷，过滤，除去不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物(R)-1-氨基-2-丙醇共171g，收率为93％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.17(d,3H),2.45(dd,1H),2.66(dd,1H),3.54-3.67(m,1H),3.76(brs,3H)。
实施例3
一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002536934110000091
将叔丁醇钾(303g，2.7mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酰胺(282.5g，2.5mol)，搅拌30min；然后在冰浴下加入(R)-环氧丙烷(147.9g，2.55mol)，自然升温至室温，继续搅拌反应6.5h，35℃下再搅拌反应1.5h；反应后向体系中滴加2N(当量浓度)的盐酸共0.8L进行中和，再补加水0.8L，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间产物I共398g，收率为93％。
(2)
Figure BDA0002536934110000092
将步骤(1)得到的中间产物I(390g，2.28mol)溶于甲醇(1.5L)，加入350mL水和碳酸钠(477g，4.5mol)，室温搅拌4.5h后，过滤，浓缩至干，得到的产物溶于二氯甲烷，过滤，除去不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物(R)-1-氨基-2-丙醇共159g，收率为91％。
实施例4
一种(S)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002536934110000093
将叔丁醇钾(336g，3mol)溶于四氢呋喃(2.5L)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酰胺(282.5g，2mol)，搅拌30min；然后在冰浴下加入(S)-环氧丙烷(150.8g，2.6mol)，自然升温至室温，继续搅拌反应12h，35℃下再搅拌反应2h；反应后向体系中滴加2N(当量浓度)的盐酸共1.3L进行中和，再补加水1.2L，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间产物I共327g，收率为96％。
(2)
Figure BDA0002536934110000101
将步骤(1)得到的中间产物I(300g，1.75mol)溶于甲醇(1.4L)，加入220mL水和碳酸钠(455.8g，4.3mol)，室温搅拌8h后，过滤，浓缩至干，得到的产物溶于二氯甲烷，过滤，除去不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物(S)-1-氨基-2-丙醇共122.8g，收率为94.3％。
实施例5
一种(R)-1-氨基-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002536934110000102
将叔丁醇钠(336g，3.5mol)溶于四氢呋喃(2L)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酰胺(282.5g，2.5mol)，搅拌30min；然后在冰浴下加入(R)-环氧丙烷(180g，3.1mol)，自然升温至室温，继续搅拌反应12h，35℃下再搅拌反应1.5h；反应后向体系中滴加2N(当量浓度)的盐酸共1.25L进行中和，再补加水1.2L，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间产物I共406g，收率为95％。
(2)
Figure BDA0002536934110000103
将步骤(1)得到的中间产物I(400g，2.34mol)溶于甲醇(2L)，加入300mL水和碳酸钠(572.4g，5.4mol)，室温搅拌7h后，过滤，浓缩至干，得到的产物溶于二氯甲烷，过滤，除去不溶物，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏，得到目标产物(R)-1-氨基-2-丙醇共165g，收率为93.5％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (20)

1.一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：三氟乙酰胺与手性环氧丙烷进行开环反应，生成中间产物I；所述中间产物I发生水解反应，得到所述手性1-氨基-2-丙醇；反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，*代表手性碳原子的位置；所述开环反应在碱性试剂的存在下进行，所述碱性试剂为碱金属醇盐，所述碱性试剂与三氟乙酰胺的摩尔比为(1.0~1.5):1；
所述三氟乙酰胺与手性环氧丙烷的摩尔比为1:(1.0~1.3)；所述开环反应的温度为15~40℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性环氧丙烷的加入温度为-10~10℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属醇盐包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠或叔戊醇钾中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应在溶剂存在下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应的时间为7~15 h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应完成后还包括后处理的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法包括：向开环反应后的体系中加入酸性化合物进行中和，然后分液、萃取，保留有机相，得到中间产物I。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在碱性化合物存在下进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物与中间产物I的摩尔比为(1.8~2.5):1。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂为水与有机溶剂的混合物。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述水与有机溶剂的体积比为1:(4~8)。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为15~45℃。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的时间为4~8 h。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应完成后还包括后处理的步骤。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法包括：将水解反应后的体系过滤、浓缩，然后洗涤、脱溶，得到所述手性1-氨基-2-丙醇。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性环氧丙烷为(S)-环氧丙烷，得到的所述手性1-氨基-2-丙醇为(S)-1-氨基-2-丙醇；
所述手性环氧丙烷为(R)-环氧丙烷，得到的所述手性1-氨基-2-丙醇为(R)-1-氨基-2-丙醇。
20.根据权利要求1~19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
（1）将碱金属醇盐与溶剂混合后向其中加入三氟乙酰胺，然后在-10~10℃条件下加入手性环氧丙烷，15~40℃开环反应7~15 h；反应后向体系中加入酸性化合物进行中和，进而分液、萃取，保留有机相，得到中间产物I；
所述碱金属醇盐与三氟乙酰胺的摩尔比为(1.0~1.5):1，所述三氟乙酰胺与手性环氧丙烷的摩尔比为1:(1.0~1.3)；
（2）将步骤（1）得到的中间产物I、溶剂和碱性化合物混合，15~45℃条件下水解反应4~8h，得到所述手性1-氨基-2-丙醇；
所述碱性化合物与中间产物I的摩尔比为(1.8~2.5):1。
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