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TWI742067B - 新吡唑並嘧啶衍生物 - Google Patents

新吡唑並嘧啶衍生物 Download PDF

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TWI742067B
TWI742067B TW106112313A TW106112313A TWI742067B TW I742067 B TWI742067 B TW I742067B TW 106112313 A TW106112313 A TW 106112313A TW 106112313 A TW106112313 A TW 106112313A TW I742067 B TWI742067 B TW I742067B
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克勞帝亞 威爾茲
克斯特恩 伯恩根
丹尼爾 庫爾克
湯瑪士 艾爾格
喬漢納斯 科柏林
瓦特 修貝許
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尤瑞奇 哥根斯
尤瑞奇 艾賓豪斯金雪
麥克 海科
迪克 奈斯堤爾
克勞斯 萊明
馬汀 亞當克列瓦斯基
克勞狄亞 貝姆
尼爾斯 奎班諾
莊偉
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Abstract

本發明涵蓋通式(I)之吡唑並嘧啶化合物：
Figure 106112313-A0202-11-0001-1
 其中n、o、X、Y、R、Q、R1、R2、R3及R4係如本文中所定義，製備該化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組成物和組合及該等化合物用於製造供治療、控制及/或預防疾病(特別是蠕蟲感染)之醫藥組成物(呈單一劑或與其他活性成分相組合)之用途。

Description

新吡唑並嘧啶衍生物
本發明涵蓋如本文中所述及所定義的通式(I)之新吡唑並嘧啶衍生物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組成物和組合、及該等化合物用於製造供控制、治療及/或預防動物和人類中之疾病，特別是用於控制、治療及/或預防被蠕蟲的感染，更特別是被胃腸和腸外線蟲的感染之醫藥組成物的用途、包含該等化合物之調配物、及以單一藥劑或與其他活性成分組合用於控制、治療及/或預防動物和人類中之被蠕蟲的感染，更特別是被胃腸和腸外線蟲的感染之方法。
背景
對所有商業驅蟲劑的抗藥性之發生似乎是獸醫領域日益嚴重的問題。驅蟲劑廣泛利用於管理線蟲的控制而導致高抗藥性的蠕蟲群體的重大選擇。因此，對所有驅蟲藥物種類之抗藥性的蔓延威脅到牛、山羊、綿羊和馬中的有效蠕蟲控制。此外，由於美國和巴西部分地區心絲蟲對大環內酯抗藥性的明確證明，目前完全依賴利用大環內酯的狗之心絲蟲病的成功預防處於危險之中。
雖然人類蠕蟲對驅蟲劑的抗藥性目前似乎很少見，但是在治療人類蠕蟲病時也需要考慮如前所述之獸醫領域的驅蟲抗藥性之蔓延。已描述某些驅蟲藥(例如吡喹酮(praziquantel)、苯並咪唑和氯硝柳胺(niclosamide))針對絲蟲病(filariosis)的持續劑量不足之治療可導致高抗藥的基因型和抗藥性。
因此，迫切需要具有新分子作用模式的抗斷裂(resistance-breaking)驅蟲劑。
本發明之目的為提供可用作為醫藥(特別是獸醫)領域的驅蟲劑之化學物質，其具有令人滿意或改良的對抗廣泛範圍之蠕蟲的驅蟲活性，特別是於較低的劑量，以控制、治療及/或預防動物和人類被蠕蟲感染，較佳對被治療的生物體沒有任何不利的毒性作用。
某些吡唑並嘧啶甲醯胺類係關於其增加內源性配位基3-羥基丁酸酯的功效之活性，如Journal of Medicinal Chemistry,55,(7),3563-3567中所描述。其他吡唑並嘧啶甲醯胺類被描述為高親和力菸酸受體GPR109A的別構促效劑，如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,18,(18),4948-4951中所描述。此外，吡唑並嘧啶甲醯胺類係稱為蛋白激酶調節劑(EP1918291)，作為治療或預防皮膚病之活性成分(WO 2009041663)或作為NAD(P)H氧化酶抑制劑(WO2003091256)。用於該等化合物的資料庫合成方法之某方法係描述於Journal of Combinatorial Chemistry,9,(3),507-512中。
然而，現有技術未描述本文中所述和定義之本發明通式(I)之新吡唑並吡啶衍生物。
現在已經發現本發明化合物具有令人驚訝且有利的特性，且此構成本發明的基礎。
特別是，令人驚奇地發現本發明化合物有效地與線蟲的Slo-1相互作用。此相互作用特徵在於特別地達成胃腸線蟲、自由生活線蟲和絲絲蟲之癱瘓/抑制，其數據係給出於生物實驗部分中。因此，本發明化合物可用作控制、治療及/或預防胃腸和腸外蠕蟲感染(特別是胃腸和腸外感染線蟲，包括絲蟲)的驅蟲劑。
本發明之說明
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0002-4
 其中：o 為0、1、2、3或4，R 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7，其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C3-C6-鹵環烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、胺基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷胺基-C1-C4-烷基、二-(C1-C4-烷基)胺基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷羰基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷羰基、C1-C4-烷氧羰基、苯甲氧羰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷羰基、-SO2-C1-C4-烷基、和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、-CHO、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-NH(4-至7-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(4-至7-員雜環烷基)、-NH(C1-C4-烷氧基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4- 烷氧基)、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、及選自由下列所組成之群組的單環雜環：4-至7-員雜環烷基、具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、和具有至少一個氮原子之6-員雜芳基，在R2中彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，且其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、-C(O)-NH(C3-C6-環烷基)、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：4-至7-員雜環烷基或具有至少一個雜芳基環經由其連接至C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基的氮原子之5-員雜芳基，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基， R3 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、和C3-C6-環烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基，R5 係選自由下列所組成之群組：氫、氟和C1-C4-烷基，R6 係選自由下列所組成之群組：氫、氟和C1-C4-烷基，R7 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，Q 係選自由下列所組成之群組：6-或10-員芳基和5-至10-員雜芳基，彼等各自可視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
定義
術語「經取代」意指指定原子或基團上之一或多個氫置換為選自指定基團之基團，其限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價。取代基及/或變數之組合是可容許的。
術語「視情況經取代」意指取代基數目可等於或不同於零。除非另有指明，否則視需要地經取代之基團可經藉由將可用碳或氮原子上的氫原子置換為非氫取代基可容納的儘可能多的視需要之取代基取代。通常，視需要地經取代之取代基(當存在時)的數目為1、2、3、4或5，特別是1、2或3。
如本文所用，術語「一或多」，例如在本發明通式(I)化合物之取代基的定義中，意指「1、2、3、4或5，特別是1、2、3或4，更特別是1、2或3，甚至更特別是1或2」。
如本文所用，側氧基取代基表示經由雙鍵鍵結至碳原子或至硫原子之氧原子。
術語「環取代基」意指連接至芳族或非芳族環之取代基，其置換環上可用的氫原子。
若複合取代基由一個以上的部分組成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，則給定部分的位置可能在該複合取代基的任何適當位置，即C1-C4-烷氧基部分可連接至該(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基團之C1-C4-烷基部分的任何碳原子。在該類複合取代基的開端或末端的連字符表示該複合取代基連接分子的其餘部分之點。若包含碳原子和視需要地一或多個雜原子(諸如氮、氧或硫原子)例如經取代基取代，則該取代基可鍵結至該環的任何適當位置，及/或至適當雜原子。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由......組成」。
若在本文內有任何項目稱為「如本文中所述」，則意指可在本文中的任何地方述及。
如本文中所述之術語具有下列意義：術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子，特別是氟、氯或溴原子。
術語「C1-C4-烷基」意指具有1、2、3、或4個碳原子之直鏈或支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基、或其異構物。特別地，該等基團具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C4-羥烷基」意指直鏈或支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C4-烷基」係如上述所定義，及其中1或2氫原子係經羥基取代，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基、1-羥丙-2-基、2-羥丙-2-基、2,3-二羥丙基、1,3-二羥丙-2-基、3-羥-2-甲基-丙基、2-羥-2-甲基-丙基、1-羥-2-甲基-丙基。
術語「-NH(C1-C4-烷基)」或「-N(C1-C4-烷基)2」意指直鏈或支鏈飽和單價基，其中術語「C1-C4-烷基」係如上述所定義，例如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、N,N-二甲胺基、N-甲基-N-乙胺基或N,N-二乙胺基。
術語「-S-C1-C4-烷基」、「-S(O)-C1-C4-烷基」或「-SO2-C1-C4-烷基」意指直鏈或支鏈飽和基團，其中術語「C1-C4-烷基」係如上述所定義，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、二級丁硫基、異丁硫基或三級丁硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、二級丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基或三級丁基亞磺醯基，或甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、二級丁基磺醯基、異丁基磺醯基或三級丁基磺醯基。
術語「C1-C4-鹵烷基」意指直鏈或支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C4-烷基」係如上述所定義，及其中氫原子中之一或多個係相同或不同經鹵素原子置換。特別地，該鹵素原子為氟原子。更特別地，所有鹵素原子為氟原子(「C1-C4-氟烷基」)。該C1-C4-鹵烷基為(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
術語「C1-C4-烷氧基」意指式(C1-C4-烷基)-O-之直鏈或支鏈飽和單價基，其中術語「C1-C4-烷基」係如上述所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基，或其異構物。
術語「C1-C4-鹵烷氧基」意指如上述所定義之直鏈或支鏈的飽和單價C1-C4-烷氧基，其中氫原子中之一或多個係相同或不同經鹵素原子置換。特別地，該鹵素原子為氟原子。該C1-C4-鹵烷氧基為(例如)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
術語「C2-C4-烯基」意指直鏈或支鏈的單價烴基，其含有一個雙鍵，且其具有2、3或4個碳原子。該C2-C4-烯基為(例如)乙烯基(或「乙烯基(vinyl)」)、丙-2-烯-1-基(或「烯丙基」)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或「異丙烯基」)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基或1-甲基丙-1-烯基。特別地，該基團為烯丙基。
術語「C2-C4-炔基」意指直鏈單價烴基，其含有一個三鍵且其含有2、3或4個碳原子。該C2-C4-炔基為(例如)乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或「炔丙基」)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基或1-甲基丙-2-炔基。特別地，該炔基為丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C6-環烷基」意指飽和單價單環烴環，其含有一個3、4、5或6個碳原子(「C3-C6-環烷基」)。該C3-C6-環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C3-C6-鹵環烷基」意指飽和單價單環烴環，其中術語「C3-C6-環烷基」係如上述所定義，及其中氫原子中之一或多個係相同或不同經鹵素原子置換。特別地，該鹵素原子為氟或氯原子。該C3-C6-鹵環烷基為例如經一或二個氟或氯原子取代之單環烴環，例如1-氟-環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、1-氯環丙基、2-氯環丙基、2,2-二氯環丙基、2,3-二氯環丙基、2-氟-2-氯環丙基和2-氟-3-氯環丙基。
術語「4-至7-員雜環烷基」和「4-至6-員雜環烷基」意指具有4、5、6或7個或分別總共4、5或6個環原子的單環飽和雜環，其含有一個或二個相同或不同的來自N、O及S系列的環雜原子，該雜環烷基可能經由任何一個碳原子或如果存在，氮原子連接至分子的其餘部分。
該雜環烷基(但不限於此)可為(例如)4-員環，諸如氮呾基、氧呾基或硫呾基；或(例如)5-員環，諸如四氫呋喃基、1,3-二
Figure 106112313-A0202-12-0008-213
倲(dioxolanyl)、硫倲基(thiolanyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧負離子基硫倲基(thiolanyl)、1,2-
Figure 106112313-A0202-12-0008-210
唑啶基、1,3-
Figure 106112313-A0202-12-0008-211
唑啶基或1,3-噻唑啶基；或(例如)6-員環，諸如四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎福啉基、二硫仙基(dithianyl)、硫嗎福啉基、哌
Figure 106112313-A0202-12-0008-212
基、1,3-二氧仙基(dioxanyl)、1,4-二氧仙基或1,2-氧氮仙基(oxazinanyl)，或(例如)7-員環，諸如氮伴基(azepanyl)、1,4-二氮伴基(diazepanyl)或1,4-氧氮伴基(oxazepanyl)。
特別地，「4-至6-員雜環烷基」意指如上述所定義的4-至6-員 雜環烷基含有一個環氮原子和視需要地來自系列：N、O、S的另一環雜原子。更特別地，「5-或6-員雜環烷基」意指具有總共5或6個環原子、含有一個環氮原子和視需要地來自系列：N、O的另一環雜原之單環飽和雜環子。
術語「6-或10-員芳基」意指具有6或10個碳環原子之單價單環或雙環芳族環，例如苯基或萘基。
術語「雜芳基」意指具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子之單價單環、雙環或三環芳族環(「5-至14-員雜芳基」基團)，特別是5、6、9或10個環原子(「5-至10-員雜芳基」基團)，其含有至少一個環雜原子和視需要地一、二或三個來自系列：N、O及/或S之另一環雜原子，且其經由環碳原子或視需要地經由環氮原子鍵結(如果價鍵允許)鍵結。
該雜芳基可為5-員雜芳基，諸如(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、
Figure 106112313-A0202-12-0009-220
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異
Figure 106112313-A0202-12-0009-222
唑基、異噻唑基、
Figure 106112313-A0202-12-0009-223
二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6-員雜芳基，諸如(例如)吡啶基、嗒
Figure 106112313-A0202-12-0009-221
基、嘧啶基、吡
Figure 106112313-A0202-12-0009-224
或三
Figure 106112313-A0202-12-0009-225
；或三環雜芳基，諸如，例如，咔唑基、吖啶基或啡
Figure 106112313-A0202-12-0009-226
基；或9-員雜芳基，諸如(例如)苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並
Figure 106112313-A0202-12-0009-217
唑基、苯並異
Figure 106112313-A0202-12-0009-218
唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲
Figure 106112313-A0202-12-0009-219
基或嘌呤基；或10-員雜芳基，諸如(例如)喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、
Figure 106112313-A0202-12-0009-216
啉基、酞
Figure 106112313-A0202-12-0009-215
基、喹
Figure 106112313-A0202-12-0009-214
啉基或蝶啶基。
通常，除非另有說明，雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構物形式，例如：互變異構物及其相對於分子其餘部分之鍵聯點的位置異構物。因此，對於一些說明性的非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
術語「C1-C4」，如本文所用，例如在「C1-C4-烷基」、「C1-C4-鹵烷基」、「C1-C4-羥烷基」、「C1-C4-烷氧基」或「C1-C4-鹵烷氧基」之定義的情況下意指具有1至4個碳原子的限定數目(即1、2、3或 4個碳原子)之烷基。
另外，如本文所用，術語「C3-C6」，如本文所用，例如在「C3-C6-環烷基」或C3-C6-鹵環烷基之定義的情況下，意指具有3至6個碳原子的限定數目(即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。
當給定值範圍時，該範圍包括該範圍內的每個值和子範圍。。例如："C1-C4"包括C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3、和C3-C4；"C2-C6"包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、和C5-C6；"C3-C4"包括C3、C4、和C3-C4；"C3-C10"包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；"C3-C8"包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；"C3-C6"包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、和C5-C6；"C4-C8"包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；"C4-C7"包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；"C4-C6"包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；"C5-C10"包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；"C6-C10"包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、 C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所用，術語「脫離基」意指在化學反應中被置換為具有結合電子之穩定物質的原子或原子之基團。特別是，該類脫離基團係選自包含下列之基團：鹵離子(特別是氟離子、氯離子、溴離子或碘離子、(甲基磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)-磺醯基]氧基、(苯基磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-三級丁基苯基)磺醯基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
側氧基取代基在本發明情況下意指經由雙鍵鍵結至碳原子之氧原子。
通式(I)化合物可能以同位素變體存在。本發明因此包括一或多種通式(I)化合物之同位素變體，特別是含氘之通式(I)化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」係定義為呈現構成該類化合物的一或多個同位素之非天然比例之化合物。
術語「通式(I)化合物之同位素變體」係定義為呈現構成該類化合物的同位素之一或多者的非天然比例之通式(I)化合物。
詞句「非天然比例」意指該同位素的比例高於其天然豐度。在此情況下，待應用之同位素之天然豐度描述於Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
該等同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定且放射性同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及131I。
關於本文中所指定病症之治療及/或預防，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「含氘之通式(I)化合物」)。其中併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)的通式(I)化合物之同位素變體係可用於例如藥物及/或受質組織分佈研究。此等同位素因彼等併入之容易 性及可偵測性而為特佳。正電子發射同位素諸如18F或11C可併入通式(I)化合物中。此等通式(I)化合物之同位素變體可用於活體內成像應用。在臨床前研究或臨床研究之情況下，含氘及含13C之通式(I)化合物可用於質譜分析中。
通式(I)化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如彼等本文之方案及/或實施例中所述之方法，藉由用該試劑之同位素變體(較佳含氘試劑)取代該試劑。視所要氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D2O之氘直接併入化合物中或併入可用於合成該等化合物之試劑中。氘氣亦為用於將氘併入分子中之可用試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。金屬觸媒(即Pd、Pt及Rh)可在氘氣存在下使用於直接將含官能基之烴中的氫交換為氘。各種氘化試劑及合成建構組元(building block)可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
術語「含氘之通式(I)化合物」定義為其中一或多個氫原子經一或多個氘原子置換且其中通式(I)化合物於各氘化位置之氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)的通式(I)化合物。特別地，在含氘之通式(I)化合物中，通式(I)化合物於各氘化位置之氘的豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳地，在該(等)位置高於98%或99%。應理解，各氘化位置之氘豐度與其他氘化位置之氘豐度無關。
將一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可改變分子之物理化學性質(諸如例如酸性[C.L.Perrin，等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、鹼性[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、親脂性[B.Testa等人，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271]))及/或代謝型態且可導致母化合物對代謝物之比率或所形成之代謝物的量改變。該等改變可產生某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。已報導代謝速率及代謝轉換減少，其中代謝率改變(A.E. Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在曝露於母藥物及代謝物時此等改變可具有關於含氘之通式(I)化合物的藥效學、耐受性及功效之重要結果。在一些情況下，氘取代減少或消除不要或毒性代謝物之形成且增強所要代謝物之形成(例如，奈韋拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韋侖(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情況下，氘化之主要作用為降低全身性清除率。結果，化合物之生物半衰期增加。潛在臨床益處將包括維持類似的全身性曝露與降低之峰含量及增加之波谷含量之能力。視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定，此可減少副作用及增強功效。ML-337(C.J.Wenthur等人，J.Med.Chem.,2013,56,5208)及奧當卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人，WO2012/112363)為此氘化作用之實例。已報導其他情況，其中代謝速率降低在不改變全身性清除率之情況下導致藥物之曝露增加(例如，羅非考昔(Rofecoxib)：F.Schneider等人，Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹偉(Telaprevir)：F.Maltais等人，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。顯示此作用之氘化藥物可具有降低之給藥要求(例如，用於達成所要作用之劑量數目減少或劑量降低)及/或可產生較低之代謝物負載。
通式(I)化合物可具有多個用於代謝之潛在攻擊位點。為使上述對物理化學性質及代謝型態之作用最佳化，可選擇具有某種模式之一或多個氘-氫交換的含氘之通式(I)化合物。特別地，含氘之通式(I)化合物的氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)化合物之彼等位置處，該等位置為用於代謝酶諸如細胞色素P450之攻擊位點。
若本文使用措詞化合物、鹽類、多晶形、水合物、溶劑合物等等之複數形式，則其亦意謂單個化合物、鹽、多晶形、異構物、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指化合物足夠穩固以經受從反應混合物分離至可用純度，及調配成有效治療劑。
視各種所要取代基之位置及性質而定，本發明化合物視需要地含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子可能以(R)或(S)組態存在，在單個不對稱中心之情況下可導致外消旋混合物，及在多個不對稱中心之情況下導致非鏡像異構物混合物。在某些情況下，不對稱性亦可能由於圍繞既定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接之中心鍵)限制性旋轉而存在。
較佳化合物為彼等產生更合乎需要的生物活性之化合物。本發明化合物的經分離之純或部分純化的異構物及立體異構物或外消旋或非鏡像異構物混合物亦包括在本發明範疇內。該等材料之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
較佳異構物為彼等產生更合乎需要的生物活性之異構物。本發明化合物的此等經分離之純或部分純化的異構物或外消旋混合物亦包括在本發明範疇內。該等材料之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構物可藉由根據習知方法來解析外消旋混合物(例如藉由使用光活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，或形成共價非鏡像異構物)來獲得。適當酸類之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可根據其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知的方法(例如藉由層析法或分步結晶)分離成其個別非鏡像異構物。接著自經分離之非鏡像異構鹽類釋放光活性鹼類或酸類。分離光學異構物之不同方法包括在有或沒有習知衍生下使用對掌性層析(例如使用對掌性相之HPLC管柱)，最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。使用對掌性相之適當對掌性HPLC管柱為市售，諸如彼等由Daicel製造者(例如Chiracel OD及Chiracel OJ)，尤其，其全部可例行地選擇。在有或沒有習知衍生下的酶分離亦適用。本發明化合物之光活性同樣可藉由利用光活性起始材之對掌性合成獲得。
為了區分不同類型的異構物彼此，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構物，其呈單一立體異構物或呈該等立體異構物(例如(R)-或(S)-異構物)於任何比率之任何混合物。例如，本發明化合物之單一立體異構物(例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物)的分離係藉由任何適當技術狀態方法(諸如層析法，尤其對掌性層析法)達成。
另外，本發明化合物可能以互變異構物存在。例如，含有具有R2之吡唑並嘧啶部分作為NH(C1-C4-烷基)基團之任何本發明化合物可例如以胺基互變異構物或亞胺基互變異構物或甚至任何量之兩種互變異構物的混合物存在，即：
Figure 106112313-A0202-12-0015-5
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，其呈單獨互變異構物或該等互變異構物於任何比率之任何混合物。
另外，本發明化合物可以N-氧化物存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明化合物的可用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前驅藥、鹽類、特別是醫藥上可接受的鹽類、及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物存在，其中本發明化合物含有例如極性溶劑(特別是水、甲醇或乙醇)作為化合物之晶格的結構單元。極性溶劑(特別是水)之量可能以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半-(hemi-)、半-((semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可能以游離形式(例如游離鹼或游離酸)或兩性離子存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中習用之任何鹽(有機或無機加成鹽，特別是任何醫藥上可接受的有機或無機加成 鹽)，或其係使用(例如)於分離或純化本發明化合物。
術語「醫藥上可接受的鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適當醫藥上可接受的鹽可為(例如)本發明化合物之在(例如)鏈或環中具有氮原子之酸加成鹽，其具有足夠的鹼性，諸如與無機酸或與「礦酸」，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric)、磷酸、或硝酸，或與有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸(itaconic acid)、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、或硫氰酸之酸加成鹽，例如。
另外，具有足夠酸性的本發明化合物之另一適當醫藥上可接受的鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣、鎂或鍶鹽，或鋁或鋅鹽，或衍生自氨或具有1至20個碳原子的有機一級、二級或三級胺，諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎福啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-還原葡糖胺、N,N-二甲基-還原葡糖胺、N-乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇的銨鹽，或具有具有1至20個碳原子之四級銨離子，諸如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N-苯甲基 -N,N,N-三甲基銨、膽鹼或殺藻胺(benzalkonium)的鹽。
熟習此項技術者應進一步瞭解：所主張化合物之酸加成鹽類可能經由許多已知方法中之任一者藉由化合物與適當無機酸或有機酸之反應而製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽類係經由各種已知方法藉由使本發明化合物與適當鹼反應而製備。
本發明包括本發明化合物所有可能的鹽類，其呈單一鹽或該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
在本文中，特別是在實驗部分中，對於本發明之中間物的合成及實例而言，當以與對應鹼或酸之鹽形式提及化合物時，如藉由個別製備及/或純化方法獲得，該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另有規定，否則關於鹽類之化學名稱或結構式的詞尾，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」(例如)意指沒有指定其鹽形式之化學計量。
此類似地適用於其中已藉由所述製備及/或純化方法以具有(若定義)未知化學計量組成的溶劑合物(諸如水合物)獲得合成中間物或實例化合物或其鹽類的情況。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶形，其呈單一多晶形，或呈於任何比率之一種以上的多晶形之混合物。
而且，本發明亦包括根據本發明化合物之前驅藥。術語「前驅藥」在此指定為本身可具生物活性或無生物活性但在駐留於體內的期間(例如以代謝方式或水解方式)轉化成根據本發明化合物之化合物。
根據第一態樣之第二具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：o 為0、1、2、3或4R 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基和具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基， n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7，其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C4-烷羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-NH(4-至7-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(4-至7-員雜環烷基)、-NH(C1-C4-烷氧基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、及選自由下列所組成之群組的單環雜環：4-至7-員雜環烷基、具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、和具有至少一個氮原子之6-員雜芳基，在R2中彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷 基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：氮呾類、吡咯啶類、嗎福啉類、哌啶類、哌
Figure 106112313-A0202-12-0019-227
類、吡咯啶酮類、嗎福啉酮類、哌啶酮類、哌
Figure 106112313-A0202-12-0019-228
酮類、吡唑類、三唑類、咪唑類和吡咯類，其中雜芳基環經由其氮原子之一連接至C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基，彼等各自作為R2中之C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基的取代基係視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，R3 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，R5 係選自由下列所組成之群組：氫、氟或C1-C4-烷基，R6 係選自由下列所組成之群組：氫、氟或C1-C4-烷基，R7 係選自由下列所組成之群組：氫或C1-C4-烷基，Q 係選自由下列所組成之群組：6-或10-員芳基和5-至10-員雜芳基，彼等各自可視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第三具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：o 為0、1、2、3或4，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7， 其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(6-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、和具有至少一個雜環烷基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之4-至6-員雜環烷基，其中R2中之雜環烷基可視需要地經1至4個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、氯、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-N(C1-C4-烷基)2，及其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，或視需要地經選自下列的群組之單環雜環取代：氮呾類、吡咯啶類、嗎福啉類、哌啶類、和哌
Figure 106112313-A0202-12-0020-229
類，彼等各自作為R2中之C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基的取代基係視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基；R3 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，R5 為氫或甲基，R6 為氫或甲基， R7 為氫或甲基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0021-6
其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、SF5、氰基、-CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、-O-(C3-C6-環烷基)、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基和氰基，或具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2、經具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基取代的甲基、經C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基取代的甲基或經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基和氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-S-(C1-C4-環烷基)、-S(O)-(C1-C4-環烷基)、-SO2-(C1-C4-環烷基)、-CONH(C1-C4-烷 基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Z1和Z2與彼等所連接之碳原子一起形成5-或6-員雜環烷基、5-員雜芳基、或6-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、SF5、氰基、CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2、經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-CONH(C1-C4-烷基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Z2和Z3與彼等所連接之碳原子一起形成5-或6-員環烷基或雜環烷基、5-員雜芳基，或6-員雜芳基，彼等各自可視需 要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z1、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、SF5、氰基、CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2，經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-CONH(C1-C4-烷基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0023-7
其中：Z6、Z7、Z8和Z9 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、 氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0024-8
其中：Z10、Z11和Z12係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0024-9
其中：Z13、Z14、Z15 和Z16係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-CO-C1-C4-烷基、和係選自由下列群組之單環雜環類：4-至7-員雜環烷基或具有至少一個雜芳基環經由其連接至吡啶環的氮原子之雜芳基，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、 C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0025-10
其中：Z17、Z18、Z19和Z20 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0025-11
其中：Z21和Z23 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、嗎福啉基-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-，或 Q 為式(Q7)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0026-12
其中：Z24、Z25和Z26 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第四具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CH2和O，其中X和Y中的至少一者為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、具有1至5個氟原子之C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(6-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、視需要地經1至2個C1-C4-烷基取代之嗎福啉基、C1-C4-烷基-N(C1-C4-烷基)2，其中R2中之各C1-C4-烷基可視需要地經下列取代：鹵素、-N(C1-C4-烷基)2、本身可經C1-C2-烷氧基-取代之C1-C2-烷氧基取代的C1-C4-烷氧基、 -S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：4-至7-員雜環烷基，其本身可經甲基或側氧基取代，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0027-13
其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0027-14
Figure 106112313-A0202-12-0028-15
 或Z1和Z2與彼等所連接之碳原子一起形成5-員雜環烷基或5-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0028-16
 或Z2和Z3與彼等所連接之碳原子一起形成5-員環烷基或雜環烷基或5-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及 Z1、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基，和
Figure 106112313-A0202-12-0029-17
 Q 為式(Q2)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0029-18
其中：Z6、Z7、Z8和Z9 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟或氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0030-19
其中：Z10、Z11和Z12係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0030-20
其中：Z13、Z14、Z15和Z16 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-CO-C1-C4-烷基、及嗎福啉基、吡唑類、三唑類、咪唑類和吡咯類，其中雜芳基環係經由其氮原子之一連接至吡啶環，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0030-21
其中：Z17、Z18、Z19和Z20 係獨立地選自由下列所組成之群組： 氫、氟、氯、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0031-22
其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基-C1-C4-烷基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0031-23
其中：Z24、Z25和Z26 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第五具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1， X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0032-24
其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、 -SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0033-25
 其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0033-26
其中：Z6 為氫，Z7、Z8 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯，及Z9 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0033-27
其中：Z10和Z12 為氫，及 Z11 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0034-28
其中：Z13、Z15、和Z16 為氫，及Z14 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0034-29
其中：Z17 係選自由下列所組成之群組：氟、氯、甲氧基、三氟甲基，Z18和Z20 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，Z19 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，較佳地Z19為氫，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0034-30
其中：Z21和Z23 為氫，及 Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、-CH2-環丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2-嗎福啉基、-CH2-CH2-N(CH3)2、及/或-CH2-CH2-嗎福啉基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0035-612
其中：Z24和Z26 為氫，及Z25 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 係選自由下列所組成之群組：
Figure 106112313-A0202-12-0035-32
 及立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、及其 鹽類、及彼等的混合物。
根據第一態樣之第六具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0036-33
其中： Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0037-34
 其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 係選自由下列所組成之群組：
Figure 106112313-A0202-12-0037-35
Figure 106112313-A0202-12-0038-36
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第七具體實例，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中排除下列化合物
Figure 106112313-A0202-12-0038-37
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第八具體實例，本發明涵蓋通式(II)之化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0038-38
 其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基， n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0039-39
其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺 基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0040-40
 其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0040-41
其中：Z6 為氫，Z7、Z8 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯，及Z9 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0040-42
其中：Z10和Z12 為氫，及 Z11 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0041-43
其中：Z13、Z15、和Z16 為氫，及Z14 係選自由下列所組成之群組：氫和氯、NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0041-44
其中：Z17 係選自由下列所組成之群組：氟、氯、甲氧基、三氟甲基，Z18和Z20 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，Z19 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，較佳地Z19為氫，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0041-46
其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、-CH2-環丙 基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2-嗎福啉基、-CH2-CH2-N(CH3)2、及/或-CH2-CH2-嗎福啉基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0042-47
其中：Z24和Z26為氫，及Z25 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 係選自由下列所組成之群組：
Figure 106112313-A0202-12-0042-48
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
根據第一態樣之第九具體實例，本發明涵蓋通式(II)之化合物，同上，其中： 排除下列化合物
Figure 106112313-A0202-12-0043-49
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，及Y 為CH2，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，及 Y 為CH2，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：n 為0，o 為0或1，R 為氫，X 為CH2，及Y 為CH2，或n 為1，o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，及Y 為CH2，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：R1 為氫及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、 -N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
Figure 106112313-A0202-12-0045-50
其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5係獨立地選自由下列所組成之群組： 氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2Me、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
Figure 106112313-A0202-12-0046-51
 其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q2)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0046-52
其中：Z6 為氫， Z7、Z8 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯，及Z9 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q3)之嘧啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0047-53
其中：Z10和Z12 為氫，及Z11 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q4)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0047-54
其中：Z13、Z15、和Z16 為氫，及Z14 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q5)之吡啶環，
Figure 106112313-A0202-12-0048-55
其中：Z17 係選自由下列所組成之群組：氟、氯、甲氧基、三氟甲基，Z18和Z20 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，Z19 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，較佳地Z19為氫，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 為式(Q6)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0048-56
其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、-CH2-環丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2-嗎福啉基、-CH2-CH2-N(CH3)2、及/或-CH2-CH2-嗎福啉基，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： Q 為式(Q7)之吡唑環，
Figure 106112313-A0202-12-0049-57
其中：Z24和Z26 為氫，及Z25 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中：Q 係選自由下列所組成之群組：
Figure 106112313-A0202-12-0049-58
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中排除下列化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0050-59
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一具體實例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中立體化學係如以式(II)表示：
Figure 106112313-A0202-12-0050-60
 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類，及彼等的混合物。
在第一態樣的另一特殊具體實例中，本發明涵蓋在「本發明第一態樣的另一具體實例」標題下之上述具體實例的一或多者之組合。
在第一態樣的另一特殊具體實例中，本發明涵蓋上述通式(I)化合物之任何具體實例，及關於上述通式(II)化合物在「本發明第一態樣的另一具體實例」標題下之上述具體實例的一或多者之任何組合。
本發明涵蓋上述通式(I)化合物之本發明具體實例或態樣內的任何子組合。
本發明涵蓋本文實施例部分(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據本發明之通式(I)化合物可根據如本發明實驗部分(一般程序)中所示之方案1至9製備。所述方案和程序說明至本發明通式(I) 化合物之合成途徑且不意欲限制。熟習此項技術者清楚，可以各種方式來修改如方案1至9中所例示之轉化次序。如方案1至9中所例示之轉化次序因此不意欲限制。此外，可在所例示之轉化之前及/或之後可達成取代基Q、R、R1、R2、R3、R4或R5中之任一者之相互轉化。此等修改可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入官能性的轉化，其允許取代基進一步相互轉化。適當保護基及其引入和裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts於Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
製備通式(I)化合物的九種路徑係描述於方案1至9中。
根據第二態樣，本發明涵蓋製備如上述所定義的通式(I)化合物之方法，該方法包含下列之步驟：使通式1F之中間化合物
Figure 106112313-A0202-12-0051-61
 其中R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，與通式1H化合物反應之步驟：Q-B(OR)2 1H，其中Q係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，及各R可個別為H或Me或二個R皆為頻哪醇根，從而產生通式(I)化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0051-62
 其中Q、R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如上述所定義。
根據第二態樣之一替代具體實例，本發明涵蓋製備如上述所定義的通式(I)化合物之方法，該方法包含使通式2E中間化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0052-63
 其中Q、R2、R3及R4係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，與通式1G化合物反應之步驟：
Figure 106112313-A0202-12-0052-64
 其中R、R1、X、Y、o及n係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，從而產生通式(I)化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0052-65
 其中Q、R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如上述所定義。
根據第三態樣，本發明涵蓋製備如上述所定義的通式(I)化合物之方法，該方法包含使通式1F中間化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0052-66
 其中R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如關於如上述所定義的 通式(I)化合物所定義，與通式1H化合物反應之步驟：Q-B(OR)2 1H，其中Q係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，及各R可個別為H或Me或二個R皆為頻哪醇根，從而產生通式(I)化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0053-68
 其中Q、R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如上述所定義，接著視需要地使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼類或酸類將該化合物轉化成溶劑合物、鹽類及/或該等鹽類之溶劑合物。
根據第三態樣之替代性具體實例，本發明涵蓋製備如上述所定義的通式(I)化合物之方法，該方法包含使通式2E中間化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0053-69
 其中Q、R2、R3及R4係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，與通式1G化合物反應之步驟：
Figure 106112313-A0202-12-0053-70
 其中R、R1、X、Y、o及n係如關於如上述所定義的通式(I)化合物所定義，從而產生通式(I)化合物：
Figure 106112313-A0202-12-0054-71
 其中Q、R0、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如上述所定義，接著視需要地使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼類或酸類將該化合物轉化成溶劑合物、鹽類及/或該等鹽類之溶劑合物。
本發明涵蓋製備通式(I)之本發明化合物之方法，該方法包含如本文中實驗部分中所描述之步驟。
本發明涵蓋以下本文中實施例部分中所揭示之中間化合物。
如本文中所述，本發明通式(I)化合物可藉由熟習該項技術者已知的任何方法轉化為任何鹽，較佳為醫藥上可接受的鹽類。類似地，本發明通式(I)化合物的任何鹽可藉由熟習該項技術者已知的任何方法轉化為游離化合物。
本發明通式(I)化合物顯示不可預測之有價值的藥理範圍。已令人驚訝地發現本發明化合物與Slo-1有效地相互作用且因此該等化合物可用於治療或預防人和動物中之疾病，較佳蠕蟲感染，特別是胃腸和腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲之胃腸及腸外感染。
本發明化合物可利用於控制、治療及/或預防蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染。此方法包括將某量之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、異構物、多晶形、代謝物、水合物、溶劑合物或酯投與至有需要的哺乳動物；其有效治療該病症。
在一替代性態樣中，該方法包括將某量之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、異構物、多晶形、代謝物、水合物、溶劑合物或酯投與至鳥，即籠鳥或特別是禽類；其有效治療該病症。
特別是在獸醫學領域中，具有對溫血動物之有利毒性的本發明化合物適合於控制出現在動物育種和畜牧業的家畜、育種動物、動物園動物、實驗室動物、實驗動物和家養動物中的寄生蟲，特別是蠕蟲。彼等具有對抗所有或特定發育期之寄生蟲的活性。
農業牲畜包括例如哺乳動物，諸如，綿羊、山羊、馬、驢、駱駝、水牛、兔子、馴鹿、扁角鹿(fallow deers)，且特別是牛和豬；或家禽，諸如火雞、鴨、鵝，且特別是雞；或魚和例如水產養殖之甲殼類動物；或視情況可為昆蟲諸如蜜蜂。
家養動物包括(例如)哺乳類動物，諸如倉鼠、天竺鼠、豬、大鼠、小鼠、絨鼠、雪貂、或特別是狗；貓；籠鳥；爬蟲類；兩棲類和觀賞魚。
本發明亦提供治療蠕蟲感(特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之方法。
這些病症已在動物中很好地特徵化，且可藉由投與本發明醫藥組成物來治療。
如本文中所使用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係以習知方式使用，例如管理或照護個體以對抗、減緩、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如諸如線蟲感染)之狀況。特別地，且特別是在動物健康或獸醫領域，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括預防性、補救性預防(metaphylactic)或治療性治療。
使人類或動物致病的蠕蟲包括(例如)棘頭動物門(acanthocephala)、線蟲(nematodes)、舌形動物門(Pentastoma)及扁形動物門(Platyhelmintha)(例如單殖目(monogenea)、絛蟲(cestodes)及吸蟲(trematodes))。
例示性蠕蟲包括而沒有任何限制：單殖目(Monogenea)：例如：指環蟲屬(Dactylogyrus spp.)、三代蟲屬(Gyrodactylus spp.)、同盤吸蟲屬(Microbothrium spp.)、多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)、Troglocephalus spp.。
絛蟲：來自擬葉目(Pseudophyllidea)之目，例如：吸葉絛蟲屬(Bothridium spp.)、廣節裂頭絛蟲屬(Diphyllobothrium spp.)、大複殖門絛蟲屬(Diphlogonoporus spp.)、Ichthyobothrium spp.、舌狀絛蟲屬(Ligula spp.)、裂頭絛蟲屬(Schistocephalus spp.)、螺旋絛蟲屬(Spirometra spp.)。 來自圓葉目(Cyclophyllida)之目，例如：德里絛蟲屬(Andyra spp.)、裸頭絛蟲屬(Anoplocephala spp.)、無卵黄腺絛蟲屬(Avitellina spp.)、伯特絛蟲屬(Bertiella spp.)、彩帶絛蟲屬(Cittotaenia spp.)、戴維絛蟲屬(Davainea spp.)、雙睾絛蟲屬(Diorchis spp.)、倍殖孔絛蟲屬(Diplopylidium spp.)、複孔絛蟲屬(Dipylidium spp.)、棘球絛蟲屬(Echinococcus spp.)、棘殼絛蟲屬(Echinocotyle spp.)、棘鳞絛蟲屬(Echinolepis spp.)、泡尾絛蟲屬(Hydatigera spp.)、膜殼絛蟲屬(Hymenolepis spp.)、喬耶絛蟲屬(Joyeuxiella spp.)、中殖孔絛蟲屬(Mesocestoides spp.)、蒙尼絛蟲屬(Moniezia spp.)、副裸頭絛蟲屬(Paranoplocephala spp.)、瑞列絛蟲屬(Raillietina spp.)、斯泰絛蟲屬(Stilesia spp.)、帶狀絛蟲屬(Taenia spp.)、曲子宮絛蟲屬(Thysaniezia spp.)、繸體絛蟲屬(Thysanosoma spp.)。
吸蟲：來自複殖目(Digenea)之目，例如：澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)、短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)、杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)、下彎吸蟲屬(Catatropis spp.)、支睪吸蟲屬(Clonorchis spp.)、肛瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.)、殖盤吸蟲屬(Cotylophoron spp.)、環腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp.)、雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)、雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.)、棘隙吸蟲屬(Echinochasmus spp.)、棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)、棘口吸蟲屬(Echinostoma spp.)、闊盤吸蟲屬(Eurytrema spp.)、肝吸蟲屬(Fasciola spp.)、擬片形吸蟲屬(Fasciolides spp.)、薑片蟲屬(Fasciolopsis spp.)、菲策吸蟲屬(Fischoederius spp.)、腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.)、巨血吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)、巨盤吸蟲屬(Gigantocotyle spp.)、異形吸蟲屬(Heterophyes spp.)、低頸吸蟲屬(Hypoderaeum spp.)、彩蚴吸蟲屬(Leucochloridium spp.)、後殖吸蟲屬(Metagonimus spp.)、次睾吸蟲屬(Metorchis spp.)、隱孔吸蟲屬(Nanophyetus spp.)、背孔吸蟲屬(Notocotylus spp.)、後睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.)、鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.)、肺吸蟲屬(Paragonimus spp.)、副雙口吸蟲屬(Paramphistomum spp.)、斜睾吸 蟲屬(Plagiorchis spp.)、莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)、前殖吸蟲屬(Prosthogonimus spp.)、血吸蟲屬(Schistosoma spp.)、毛畢屬(Trichobilharzia spp.)、鮭吸蟲屬(Troglotrema spp.)、盲腔吸蟲屬(Typhlocoelum spp.)。
線蟲：來自毛形線蟲亞目(Trichinellida)之目，絲蟲屬(Capillaria spp.)、優鞘線蟲屬(Eucoleus spp.)、毛細線蟲屬(Paracapillaria spp.)、旋毛蟲屬(Trichinella spp.)、裂頭條蟲屬(Trichomosoides spp.)、鞭蟲屬(Trichuris spp.)。
來自墊刃目(Tylenchida)之目，例如：細絲鯰屬(微米ema spp.)、Parastrongyloides屬、糞桿線蟲屬(Strongyloides spp.)。來自短棒線蟲亞目(Rhabditida)，例如：貓圓線蟲屬(Aelurostrongylus spp.)、裂口線蟲屬(Amidostomum spp.)、鉤蟲屬(Ancylostoma spp.)、血管圓線蟲屬(Angiostrongylus spp.)、氣管線蟲屬(Bronchonema spp.)、仰口線蟲屬(Bunostomum spp.)、夏氏線蟲屬(Chabertia spp.)、古柏線蟲屬(Cooperia spp.)、類古柏線蟲屬(Cooperioides spp.)、環棘線蟲屬(Crenosoma spp.)、盅口線蟲屬(Cyathostomum spp.)、類圓線蟲屬(Cyclococercus spp.)、環齒口線蟲屬(Cyclodontostomum spp.)、杯環線蟲屬(Cylicocyclus spp.)、杯冠線蟲屬(Cylicostephanus spp.)、柱咽線蟲屬(Cylindropharynx spp.)、囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp.)、網尾線蟲屬(Dictyocaulus spp.)、鹿圓線蟲屬(Elaphostrongylus spp.)、類絲蟲屬(Filaroides spp.)、球頭線蟲屬(Globocephalus spp.)、圖紋屬(Graphidium spp.)、輻首線蟲屬(Gyalocephalus spp.)、血矛線蟲屬(Haemonchus spp.)、螺旋線蟲屬(Heligmosomoides spp.)、豬圓線蟲屬(Hyostrongylus spp.)、馬什線蟲屬(Marshallagia spp.)、後圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)、繆勒線蟲屬(Muellerius spp.)、鉤蟲屬(Necator spp.)、細頸線蟲(Nematodirus spp.)、新圓線蟲屬(Neostrongylus spp.)、日本圓線蟲屬(Nippostrongylus spp.)、尖柱線蟲屬(Obeliscoides spp.)、食管齒線蟲屬(Oesophagodontus spp.)、食道口線蟲屬(Oesophagostomum spp.)、盤尾絲蟲屬(Ollulanus spp.)、 豬圓屬(Ornithostrongylus spp.)、奧斯勒屬(Oslerus spp.)、奧斯特線蟲屬(Ostertagia spp.)、副古柏線蟲屬(Paracooperia spp.)、副環棘線蟲屬(Paracrenosoma spp.)、副類絲蟲屬(Parafilaroides spp.)、副鹿圓線蟲屬(Parelaphostrongylus spp.)、肺尾線蟲屬(Pneumocaulus spp.)、肺圓蟲屬(Pneumostrongylus spp.)、盂口線蟲屬(Poteriostomum spp.)、原圓線蟲屬(Protostrongylus spp.)、尖尾線蟲亞屬(Spicocaulus spp.)、冠尾線蟲屬(Stephanurus spp.)、圓線蟲屬(Strongylus spp.)、比翼線蟲屬(Syngamus spp.)、背帶線蟲屬(Teladorsagia spp.)、盅口線蟲屬(Trichonema spp.)、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus spp.)、三齒線蟲屬(Triodontophorus spp.)、短竇圓線蟲屬(Troglostrongylus spp.)、彎口線蟲屬(Uncinaria spp.)。來自旋尾目(Spirurida)之目，例如：棘唇線蟲屬(Acanthocheilonema spp.)、異尖線蟲屬(Anisakis spp.)、禽蛔蟲屬(Ascaridia spp.)；蛔蟲屬(Ascaris spp.)、Ascarops spp.、無刺線蟲屬(Aspiculuris spp.)、貝利斯蛔蟲屬(Baylisascaris spp.)、布氏絲蟲屬(Brugia spp.)、Cercopithifilaria spp.、Crassicauda spp.、Dipetalonema spp.、心絲蟲屬(Dirofilaria spp.)、龍線蟲屬(Dracunculus spp.)；德斯線蟲屬(Draschia spp.)、蟯蟲屬(Enterobius spp.)、Filaria spp.、顎口線蟲屬(Gnathostoma spp.)、筒線蟲屬(Gongylonema spp.)、麗線蟲屬(Habronema spp.)、Heterakis spp.；光絲蟲屬(Litomosoides spp.)、羅阿絲蟲屬(Loa spp.)、蟠尾絲蟲屬(Onchocerca spp.)、尖尾線蟲屬(Oxyuris spp.)、副柔線蟲屬(Parabronema spp.)、副絲蟲屬(Parafilaria spp.)、副蛔蟲屬(Parascaris spp.)、栓尾線蟲屬(Passalurus spp.)、泡翼線蟲屬(Physaloptera spp.)、Probstmayria spp.、Pseudofilaria spp.、腹腔絲蟲屬(Setaria spp.)、Skjrabinema spp.、尾旋屬(Spirocerca spp.)、冠絲蟲屬(Stephanofilaria spp.)、圓線蟲屬(Strongyluris spp.)、管線屬(Syphacia spp.)、吸吮線蟲屬(Thelazia spp.)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris spp.)、弓首蛔蟲屬(Toxocara spp.)、吳策線蟲屬(Wuchereria spp.)。 棘頭動物(Acantocephala)：來自寡棘吻目(Oligacanthorhynchida)之目，例如：巨吻棘頭蟲屬(Macracanthorhynchus spp.)、前睪棘頭蟲屬(Prosthenorchis spp.)；來自念珠目(Moniliformida)之目，例如：念珠棘頭蟲屬(Moniliformis spp.)。來自多形目(Polymorphida)之目，例如：細頸棘頭蟲屬(Filicollis spp.)；來自棘吻目(Echinorhynchida)之目，例如，棘頭蟲屬(Acanthocephalus spp.)、棘吻蟲屬(Echinorhynchus spp.)、似細吻棘頭蟲屬(Leptorhynchoides spp.)。舌形動物：來自舌形蟲目(Porocephalida)之目，例如，舌形蟲屬(Linguatula spp.)。
本發明化合物特別可用於治療及預防，即預防，蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染。
藉由使用本發明化合物控制動物寄生蟲(特別是蠕蟲)，意欲減少或防止病症、死亡個案和性能降低(在肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等等的情況下)，致使能夠更經濟和更簡單地飼育動物且可達成更好的動物福利。
如本文所用關於動物健康領域之術語「控制(control)」或「控制(controlling)」意指將在感染該等寄生蟲的動物中之個別寄生蟲的發生率有效地減少至無害程度。更具體地說，「控制(controlling)」，如本文所用，意指本發明化合物有效地殺死個別寄生蟲、抑制其生長、或抑制其繁殖。
根據另一態樣，本發明涵蓋用於治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)的如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物。
根據本發明化合物的藥物活性可藉由與Slo-1離子通道的相互作用來解釋。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物、或其立 體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物用於治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物用於治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)的方法之用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物用於製備供治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之醫藥組成物(較佳為藥物)之用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之方法，其係使用有效量的如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋用作殺體內寄生蟲劑的如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，其用作驅腸劑，特別是用作殺線蟲劑、殺扁形動物劑(platyhelminthicidal agent)、殺鈎頭蟲劑(acanthocephalicidal agent)，或殺舌形動物劑(pentastomicidal agent)。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組成物(特別是獸醫調配物)， 其包含如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽(特別是醫藥上可接受的鹽)，或彼等的混合物，及一或多種賦形劑，特別是一或多種醫藥上可接受的賦形。可使用用於製備適當劑型的該等醫藥組成物的習知方法。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種製備醫藥組成物(特別是獸醫調配物)之方法，其包含混合如上所述之通式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，與一或多種賦形劑，特別是一或多種醫藥上可接受的賦形劑之步驟。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種治療或預防疾病(特別是蠕蟲感染，特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之方法，其係使用一種包含有效量的如上所述之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、和鹽類(特別是其醫藥上可接受的鹽類)，或彼等的混合物之醫藥組成物，特別是獸醫調配物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種用於控制人類及/或動物中的蠕蟲感染(特別是胃腸及腸外蠕蟲感染，更特別是被線蟲胃腸及腸外感染)之方法，其係藉由投與驅蟲有效量的至少一種如上所述之通式(I)化合物，或如上所述之通式(II)化合物，或包含有效量的如上所述之通式(I)化合物或通式(II)化合物、兩者之醫藥組成物，特別是獸醫調配物。
本發明此外涵蓋醫藥組成物，特別是獸醫調配物，其包含至少一種根據本發明化合物，習知地與一或多種醫藥上適合的賦形劑一起使用，以及彼等用於上述目的之用途。
根據本發明化合物可能具有全身性及/或局部性活性。為此目的，彼等可以合適的方式諸如(例如)經由口服、腸胃外、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、陰道、真皮、經皮、結膜、耳部的途徑，或者以植入物或支架投與。該投與可為預防性、補救性預防(metaphylactic)或治療性進行。
對於這些投與途徑，根據本發明的化合物可以合適的投與形式投與。
對於口服投與，根據本發明化合物可能調配成該項技術已知的迅速地及/或以改良的方式遞送本發明化合物的劑量形式，諸如(例如)錠劑(未塗布或經塗布之錠劑，例如具有延遲溶解或不能溶解之腸溶性或控制釋放的塗層)、口服崩解的錠劑、薄膜/薄片、薄膜/凍乾物(lyophilisates)、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠、粒劑、九劑、咀嚼片(例如軟咀嚼片)、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。可能將根據本發明化合物以結晶或/或非晶化及/或溶解形式併入該劑型中。
腸胃外投與可以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)進行。適合於腸胃外投與之投與形式尤其為於溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。
適合於其他投與途徑之實例為用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入劑、霧化劑]、滴鼻劑、鼻溶液、鼻噴霧；用於舌、舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片/膠囊；栓劑；眼藥水、眼軟膏、眼浴、眼插入件、滴耳劑、耳噴霧、耳粉、洗耳劑、耳用棉塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(諸如(例如)貼片)、乳狀物、糊劑、泡沫、點注、散佈劑、植入物或支架。
根據本發明化合物可併入所述的投與形式。此可以本身已知之方式藉由與醫藥上適合之賦形劑混合來進行。醫藥上適合之賦形劑尤其包括，●填料和載體(例如纖維素、微晶纖維素(諸如(例如)Avicel®)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(諸如(例如)Di-Cafos®))，●軟膏基質(例如石油膠、石蠟、三酸甘油酯類、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇類)，●用於栓劑之基質(例如聚乙二醇類、可可脂、硬脂肪)， ●溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈長三酸甘油酯類脂肪油類、液體聚乙二醇、石蠟類)，●界面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂類、脂肪醇類(諸如(例如)Lanette®)、去水山梨醇脂肪酸酯類(諸如(例如)Span®)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類(諸如(例如)Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯類(諸如(例如)Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、甘油脂肪酸酯類、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如(例如)Pluronic®)，●緩衝液，酸類和鹼類(例如磷酸鹽類、碳酸鹽類、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、氨基丁三醇(trometamol)、三乙醇胺)，●等滲劑(例如葡萄糖，氯化鈉)，●吸附劑(例如高分散二氧化矽)，●增黏劑、凝膠成型劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸類(諸如(例如)Carbopol®)；海藻酸鹽類、明膠)，●崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉(諸如(例如)Explotab®)、交聯聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(諸如(例如)AcDiSol®))，●流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散二氧化矽諸如Aerosil®等)，●塗布材料(例如糖、蟲膠)及用於快速地或以經修改方式溶解之膜或擴散膜的膜形成劑(例如聚乙烯吡咯啶酮類(諸如(例如)Kollidon®)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯類諸如(例如)Eudragit®))，●膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， ●合成聚合物(例如聚乳酸類、聚乙交酯類、聚丙烯酸酯類、聚甲基丙烯酸酯(諸如(例如)Eudragit®)、聚乙烯吡咯啶酮類(諸如(例如)Kollidon®)、聚乙烯醇類、聚乙酸乙烯酯類、聚氧化乙烯類、聚乙二醇類及彼等之共聚物及嵌段共聚物)，●塑化劑(例如聚乙二醇類、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯(triacetine)、檸檬酸三乙醯基酯、酞酸二丁酯)。●滲透增強劑，●穩定劑(例如抗氧化劑諸如(例如)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、五倍子酸丙酯)，●防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、殺藻胺、洛赫西定(chlorhexidine)乙酸鹽、苯甲酸鈉)，●著色劑(例如無機顏料諸如(例如)氧化鐵、二氧化鈦)，●調味劑、甜味劑、味道-及/或氣味掩蔽劑。
本發明此外關於一種醫藥組成物，其包含至少一種根據本發明化合物、習知與一或多種醫藥上可接受的賦形劑一起、及關於根據本發明之彼等用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合(特別是藥物)，其包含至少一種本發明通式(I)化合物及至少一或多種另外的活性成分，特別是用於治療及/或預防體內寄生蟲及/或體外寄生蟲感染。本發明中的術語“體內寄生蟲”係如該項技術人員已知般使用，並且特別係指蠕蟲。本發明中的術語“體外寄生蟲”係如該項技術人員已知般使用，並且特別係指節肢動物，特別是昆蟲或蟎。
特別地，本發明涵蓋一種醫藥組合，特別是獸醫組合，其包括：●一或多種第一活性成分，特別是如上述所定義的通式(I)化合物，及●一或多種其他活性成分，特別是一或多種殺體內寄生蟲劑及/或殺體外寄生蟲劑。
本發明中之術語「組合」如熟習此項技術者所知般使用，該組 合可能為固定組合、非固定組合或部件之套組。
本發明中之「固定組合」如熟習此項技術者所知般使用，且定義為其中例如第一活性成分(諸如一或多種本發明通式(I)化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑型或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中第一活性成分及另一活性成分存在於同時投與之混合物中(諸如於調配物中)的醫藥組成物。「固定組合」之另一實例為其中第一活性成分與另一活性成分存在於一個單元中而未混合的醫藥組合。
本發明中之「非固定組合」或「部件之套組」如熟習此項技術者所知般使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分一起存在於超過一個單位的組合。非固定組合或部件之套組的一個實例為其中該第一活性成分與該另一活性成分分開存在之組合。非固定組合或部件之套組中的組分可分開、依序、同時、並行或按時間順序錯開地投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。本發明亦涵蓋該等組合。例如，本發明化合物可與已知的殺體外寄生蟲劑及/或殺體內寄生蟲劑組合使用。
在本文中以其「俗名」指定之其他或另外的活性化合物為已知且揭述在(例如)殺害蟲劑手冊(「The Pesticide Manual」，第16版，British Crop Protection Council 2012)中或可以在網際網路上搜尋(例如http：//www.alanwood.net/pesticides)。該分類係根據提交本專利申請案時的當前IRAC模式之作用分類方案。
殺體外寄生蟲劑及/或殺體內寄生蟲劑之實例為殺蟲劑、殺蟎劑和殺線蟲劑，且特別是包括：
(1)乙醯基膽鹼酯酶(AChE)抑制劑類，諸如(例如)胺基甲酸酯類，例如棉鈴威(alanycarb)、得滅克(aldicarb)、免敵克(bendiocarb)、免扶克(benfuracarb)、佈嘉信(butocarboxim)、丁酮碸威(butoxycarboxim)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、丁基加保 扶(carbosulfan)、愛芬克(ethiofencarb)、丁基滅必蝨(fenobucarb)、覆滅蟎(formetanate)、扶線威(furathiocarb)、滅必蝨(isoprocarb)、滅賜克(methiocarb)、納乃得(methomyl)、治滅蝨(metolcarb)、歐殺滅(oxamyl)、比加普(pirimicarb)、安丹(propoxur)、硫敵克(thiodicarb)、硫伐隆(thiofanox)、唑蚜威(triazamate)、混殺威(trimethacarb)、XMC及滅爾蝨(xylylcarb)；或有機磷酸酯類，例如歐殺松(acephate)、亞滅松(azamethiphos)、谷速松(azinphos)-乙基、谷速松-甲基、硫線磷(cadusafos)、氯氧磷(chlorethoxyfos)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、氯甲硫磷(chlormephos)、陶斯松(chlorpyrifos)-甲基、蠅毒磷(coumaphos)、氰乃松(cyanophos)、滅賜松(demeton-s-methyl)、大利松(diazinon)、二氯松(dichlorvos)/DDVP、雙特松(dicrotophos)、大滅松(dimethoate)、甲基毒蟲畏(dimethylvinphos)、二硫松(disulfoton)、EPN、愛殺松(ethion)、普伏松(ethoprophos)、氨磺磷(famphur)、芬滅松(fenamiphos)、撲滅松(fenitrothion)、芬殺松(fenthion)、福賽絕(fosthiazate)、飛達松(heptenophos)、依米賽松(imicyafos)、亞芬松(isofenphos)、O-(甲氧基胺基硫磷醯基)水楊酸異丙酯、加福松(isoxathion)、馬拉松(malathion)、滅加松(mecarbam)、達馬松(methamidophos)、滅大松(methidathion)、美文松(mevinphos)、亞素靈(monocrotophos)、乃力松(naled)、歐滅松(omethoate)、滅多松(oxydemeton-methyl)、巴拉松(parathion)-甲基、賽達松(phenthoate)、福瑞松(phorate)、裕必松(phosalone)、益滅松(phosmet)、福賜米松(phosphamidon)、巴賽松(phoxim)、亞特松(pirimiphos-methyl)、佈飛松(profenofos)、撲達松(propetamphos)、普硫松(prothiofos)、白克松(pyraclofos)、必芬松(pyridaphenthion)、拜裕松(quinalphos)、硫特普(sulfotep)、丁嘧硫磷(tebupirimfos)、亞培松(temephos)、託福松(terbufos)、樂本松(tetrachlorvinphos)、硫滅松(thiometon)、三落松(triazophos)、三氯松(triclorfon)和繁米松(vamidothion)。
(2)GABA-閘控之氯離子通道阻斷劑，諸如(例如)環二烯有機氯 類，例如氯丹(chlordane)和安殺番(endosulfan)或苯基吡唑類(飛普洛類(fiproles))，例如乙蟲清(ethiprole)和芬普尼(fipronil)。
(3)鈉通道調節劑，諸如(例如)擬除蟲菊酯類(pyrethroids)，例如阿納寧(acrinathrin)、亞列寧(allethrin)、d-順-反亞列寧、d-反亞列寧、畢芬寧(bifenthrin)、百亞列寧(bioallethrin)、百亞列寧s-環戊烯基異構物、百列滅寧(bioresmethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧、賽洛寧(cyhalothrin)、λ-賽洛寧、γ-賽洛寧、賽滅寧(cypermethrin)、亞滅寧(alpha-cypermethrin)、β-賽滅寧、θ-賽滅寧、ξ-賽滅寧、賽芬寧(cyphenothrin)[(1R)-反式異構物]、第滅寧(deltamethrin)、益避寧(empenthrin)[(EZ)-(1R)異構物]、益化利(esfenvalerate)、依芬寧(etofenprox)、芬普寧(fenpropathrin)、芬化利(fenvalerate)、護賽寧(flucythrinate)、福滅寧(flumethrin)、福化利(τ-fluvalinate)、合芬寧(halfenprox)、依普寧(imiprothrin)、剋特寧(kadethrin)、滅伏寧(momfluorothrin)、百滅寧(permethrin)、酚丁滅蝨(phenothrin)[(1R)-反-異構物]、普亞列寧(prallethrin)、除蟲菊酯(pyrethrins)(除蟲菊精(pyrethrum))、列滅寧(resmethrin)、氟矽菊酯(silafluofen)、七氟菊酯(tefluthrin)、治滅寧(tetramethrin)、治滅寧[(1R)-異構物]]、泰滅寧(tralomethrin)和拜富寧(transfluthrin)或DDT或甲氧滴滴涕(methoxychlor)。
(4)菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)競爭性調節劑，諸如(例如)新菸鹼類，例如亞滅培(acetamiprid)、可尼丁(clothianidin)、達特南(dinotefuran)、益達胺(imidacloprid)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、噻蟲啉(thiacloprid)和賽速安(thiamethoxam)或尼古丁(nicotine)或速殺氟(sulfoxaflor)或氟吡呋喃酮(flupyradifurone)。
(5)菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)別構調節劑，諸如(例如)賜諾斯類(spinosyns)，例如賜諾特(spinetoram)和賜諾殺(spinosad)。
(6)麩胺酸門控氯離子通道(GluCl)別構調節劑，諸如(例如)阿維菌素類(avermectins)/米貝素類(milbemycins)，例如阿巴汀(abamectin)、因滅汀(emamectin benzoate)、雷皮菌素(lepimectin)和 密滅汀(milbemectin)。
(7)青春激素模擬物，諸如(例如)青春激素類似物，例如烯蟲乙酯(hydroprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)和美賜平(methoprene)或芬諾克(fenoxycarb)或百利普芬(pyriproxyfen)。
(9)弦音器之調節劑，諸如(例如)派滅淨(pymetrozine)或氟尼胺(flonicamid)。
(10)蟎類生長抑制劑：諸如(例如)克芬蟎(clofentezine)、合賽多(hexythiazox)和氟蟎嗪(diflovidazin)或依殺蟎(etoxazole)。
(12)粒線體ATP合成酶抑制劑，諸如ATP干擾劑，諸如(例如)汰芬隆(diafenthiuron)或有機錫化合物，例如亞環錫(azocyclotin)、錫蟎丹(cyhexatin)和芬佈賜(fenbutatin oxide)或毆蟎多(propargite)或得脫蟎(tetradifon)。
(13)經由干擾質子梯度之氧化性磷酸化作用的去偶合劑，諸如(例如)克凡派(chlorfenapyr)、DNOC及氟蟲胺(sulfluramid)。
(14)菸鹼乙醯膽鹼受體通道阻斷劑，諸如(例如)免速達(bensultap)、培丹(cartap)鹽酸鹽、硫賜安(thiocylam)及殺蟲單(thiosultap-sodium)。
(15)第0型幾丁質生物合成之抑制劑，諸如(例如)雙三氟蟲脲(bistrifluron)、克福隆(chlorfluazuron)、二福隆(diflubenzuron)、氟蟎脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、祿芬隆(lufenuron)、諾伐隆(novaluron)、諾伏隆(noviflumuron)、得福隆(teflubenzuron)和三福隆(triflumuron)。
(16)第1型幾丁質生物合成之抑制劑，例如布芬淨(buprofezin)。
(17)蛻皮干擾劑(特別是用於雙翅目(Diptera)，即雙翅目昆蟲)，諸如(例如)賽滅淨(cyromazine)。
(18)蛻皮激素受體促效劑，諸如(例如)可芬諾(chromafenozide)、合芬隆(halofenozide)、滅芬諾(methoxyfenozide)和得芬諾(tebufenozide)。
(19)章魚胺受體促效劑，諸如(例如)三亞蟎(amitraz)。
(20)粒線體複合物III電子傳遞抑制劑，諸如(例如)海滅隆(hydramethylnone)或亞醌蟎(acequinocyl)或嘧蟎酯(fluacrypyrim)。
(21)粒線體複合物I電子傳遞抑制劑諸如(例如)，來自METI殺蟎劑之群組，例如芬殺蟎(fenazaquin)、芬普蟎(fenpyroximate)、畢汰芬(pyrimidifen)、畢達本(pyridaben)、得芬瑞(tebufenpyrad)和脫芬瑞(tolfenpyrad)或魚藤酮(rotenone)(Derris)。
(22)電壓依賴性鈉通道阻斷劑，諸如(例如)因得克(indoxacarb)或美氟綜(metaflumizone)。
(23)乙醯基CoA羧化酶之抑制劑，諸如(例如)特窗酸和特密酸(tetramic acid)衍生物，例如賜派芬(spirodiclofen)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、及螺蟲乙酯(spirotetramat)。
(25)線粒體複合物II電子傳遞抑制劑，諸如(例如)β-酮腈(ketonitrile)衍生物，例如西諾比芬(cyenopyrafen)和賽福芬(cyflumetofen)及甲醯苯胺類，諸如(例如)派福佈邁(pyflubumide)。
(28)雷諾定(Ryanodine)受體調節劑，諸如(例如)二醯胺類，例如氯蟲醯胺(chlorantraniliprole)、氰蟲醯胺(cyantraniliprole)和氟蟲醯胺(flubendiamide)。
其他活性成分諸如(例如)艾飛撲平(Afidopyropen)、安伏索拉(Afoxolaner)、印楝素(Azadirachtin)、本克殺(Benclothiaz)、西脫蟎(Benzoximate)、聯苯肼酯(Bifenazate)、布伏利(Broflanilide)、新殺蟎(Bromopropylate)、蟎離丹(Chinomethionat)、氯丙炔菊酯(chloroprallethrin)、冰晶石(Cryolite)、環安勃(Cyclaniliprole)、環氧蟲啶(Cycloxaprid)、氯氟氰蟲醯胺(Cyhalodiamide)、大克蟎(Dicofol)、E-美特寧(Metofluthrin)、E-美福寧(Momfluthrin)、氟喹啉(Flometoquin)、氟吲哚辛(Fluazaindolizine)、氟碸(Fluensulfone)、伏芬靈(Flufenerim)、氟菌蟎酯(Flufenoxystrobin)、丁烯氟蟲腈(Flufiprole)、氟赫吩(Fluhexafon)、氟派瑞(Fluopyram)、氟拉蘭(Fluralaner)、氟米塔麥(Fluxametamide)、呋喃蟲醯肼(Fufenozide)、 戊吡蟲胍(Guadipyr)、七扶寧(Heptafluthrin)、氯噻啉(Imidaclothiz)、依普同(Iprodione)、K-畢芬寧(Bifenthrin)、K-七氟菊酯(Tefluthrin)、羅提蘭(Lotilaner)、氯氟醚菊酯(Meperfluthrin)、哌蟲啶(Paichongding)、啶蟲丙醚(Pyridalyl)、必伏隆(Pyrifluquinazon)、嘧蟎胺(Pyriminostrobin)、賜派芬(Spirobudiclofen)、四氟醚菊酯(Tetramethylfluthrin)、氟氰蟲醯胺(Tetraniliprol)、四氯安利普(Tetrachlorantraniliprole)、替阿札芬(Tioxazafen)、硫氟肟醚(Thiofluoximate)、三氟美佐批林(Triflumezopyrim)和碘甲烷；再者以芽孢桿菌(Bacillus firmus)為主之製劑(I-1582，BioNeem，Votivo)，以及下列化合物：1-{2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)亞磺醯基]苯基}-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(從WO2006/043635得知)(CAS 885026-50-6)、{1’-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]-5-氟螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1(2H)-基}(2-氯吡啶-4-基)甲酮(從WO2003/106457得知)(CAS 637360-23-7)、2-氯-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯基]異菸鹼醯胺(從WO2006/003494得知)(CAS 872999-66-1)、3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羥基-8-甲氧基-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(從WO 2010052161得知)(CAS 1225292-17-0)、碳酸3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-側氧-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基酯乙酯(從EP2647626得知)(CAS 1440516-42-6)、4-(丁-2-炔-1-基氧基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-5-氟嘧啶(從WO2004/099160得知)(CAS 792914-58-0)、PF1364(從JP2010/018586得知)(CAS 1204776-60-2)、N-[(2E)-1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(從WO2012/029672得知)(CAS 1363400-41-2)、(3E)-3-[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-吡啶基idene]-1,1,1-三氟-丙-2-酮(從WO2013/144213得知)(CAS 1461743-15-6)、N-[3-(苯甲基胺甲醯基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(從WO2010/051926得知)(CAS 1226889-14-0)、5-溴-4-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-(甲基胺甲醯基)苯基]-2-(3-氯-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺(從CN103232431得知)(CAS 1449220-44-3)、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
Figure 106112313-A0202-12-0071-230
唑基]-2-甲基-N-(順-1-氧負離子基-3-噻呾基)-苯甲醯胺、4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
Figure 106112313-A0202-12-0071-231
唑基]-2-甲基-N-(反-1-氧負離子基-3-噻呾基)-苯甲醯胺和4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
Figure 106112313-A0202-12-0071-232
唑基]-2-甲基-N-(順-1-氧負離子基-3-噻呾基)苯甲醯胺(從WO 2013/050317 A1得知)(CAS 1332628-83-7)、N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亞磺醯基]-丙醯胺、(+)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亞磺醯基]-丙醯胺和(-)-N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)亞磺醯基]-丙醯胺(從WO 2013/162715 A2、WO 2013/162716 A2、US 2014/0213448 A1得知)(CAS 1477923-37-7)、5-[[(2E)-3-氯-2-丙烯-1-基]胺基]-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(三氟甲基)亞磺醯基]-1H-吡唑-3-甲腈(從CN 101337937 A得知)(CAS 1105672-77-2)、3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲胺基)硫酮基甲基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、(Liudaibenjiaxuanan，從CN 103109816 A得知)(CAS 1232543-85-9)；N-[4-氯-2-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]羰基]-6-甲基苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(從WO 2012/034403 A1得知)(CAS 1268277-22-0)、N-[2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(從WO 2011/085575 A1得知)(CAS 1233882-22-8)、4-[3-[2,6-二氯-4-[(3,3-二氯-2-丙烯-1-基)氧基]苯氧基]丙氧基]-2-甲氧基-6-(三氟甲基)-嘧啶(從CN 101337940 A得知)(CAS 1108184-52-6)；(2E)-和2(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-N-[4-(二氟甲氧基)苯基]-肼甲醯胺(從CN 101715774 A得知)(CAS 1232543-85-9)；3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-4-(1H-苯並咪唑-2-基)苯基-環丙烷甲酸酯(從CN 103524422 A得知)(CAS 1542271-46-4)；(4aS)-7-氯-2,5-二氫-2-[[(甲氧羰基)[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]胺基]羰基]-茚並[1,2-e][1,3,4]
Figure 106112313-A0202-12-0071-233
二
Figure 106112313-A0202-12-0071-234
-4a(3H)-甲酸甲酯(從 CN 102391261 A得知)(CAS 1370358-69-2)；6-去氧-3-O-乙基-2,4-二-O-甲基-，-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]胺甲酸酯]-α-L-哌喃甘露糖(從US 2014/0275503 A1得知)(CAS 1181213-14-8)；8-(2-環丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-嗒
Figure 106112313-A0202-12-0072-235
-3-基)-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(CAS 1253850-56-4)、(8-反)-8-(2-環丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-嗒
Figure 106112313-A0202-12-0072-236
-3-基)-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(CAS 933798-27-7)、(8-同)-8-(2-環丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-嗒
Figure 106112313-A0202-12-0072-237
-3-基)-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(從WO 2007040280 A1、WO 2007040282 A1得知)(CAS 934001-66-8)和N-[3-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-N-乙基-3-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-丙醯胺(從WO 2015/058021 A1、WO 2015/058028 A1得知)(CAS 1477919-27-9)和N-[4-(胺基硫酮基甲基)-2-甲基-6-[(甲胺基)羰基]苯基]-3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(從CN 103265527 A得知)(CAS 1452877-50-7)。
具有未知或非特異性作用模式之活性成分，例如氟硝二苯胺(fentrifanil)、芬諾靈(fenoxacrim)、環普靈(cycloprene)、克氯苯(chlorobenzilate)、殺蟲脒(chlordimeform)、氟苯滅(flubenzimine)、地昔尼爾(dicyclanil)、磺胺蟎酯(amidoflumet)、蟎離丹(quinomethionate)、苯蟎噻(triarathene)、氯噻唑苯(clothiazoben)、四殺(tetrasul)、油酸鉀、石油、美多沙代松(metoxadiazone)、棉普雷(gossyplure)、福特淨(flutenzine)、新殺蟎(bromopropylate)、冰晶石(cryolite)；來自其他類別之活性成分，例如畜蟲威(butacarb)、敵蠅威(dimetilan)、地蟲威(cloethocarb)、磷蟲威(phosphocarb)、亞特松(pirimiphos)(-乙基)、巴拉松(parathion)(-乙基)、滅克松(methacrifos)、水楊酸異丙酯、三氯松(trichlorfon)、硫丙磷(sulprofos)、加護松(propaphos)、克線丹(sebufos)、必達松(pyridathion)、發硫磷(prothoate)、除線磷(dichlofenthion)、滅賜碸 (demeton-S-methylsulphon)、依殺松(isazofos)、苯腈磷(cyanofenphos)、氯亞胺硫磷(dialifos)、三硫磷(carbophenothion)、奧他硫松(autathiofos)、阿隆芬文松(aromfenvinfos)(-甲基)、谷速松(azinphos)(-乙基)、陶斯松(chlorpyrifos)(-乙基)、丁苯硫磷(fosmethilan)、碘硫磷(iodofenphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、福木松(formothion)、大福松(fonofos)、福拉松(flupyrazofos)、繁福松(fensulfothion)、益多松(etrimfos)；有機氯類，例如毒殺芬(camphechlor)、靈丹(lindane)、飛佈達(heptachlor)；或苯基吡唑類，例如亞多普(acetoprole)、比拉扶普(pyrafluprole)、比利普(pyriprole)、繁尼利普(vaniliprole)、維吉黴素(sisapronil)；或異
Figure 106112313-A0202-12-0073-238
唑啉類，例如賽蘭(sarolaner)、安伏索拉(afoxolaner)、羅提蘭(lotilaner)、氟拉蘭(fluralaner)；擬除蟲菊酯類(pyrethroids)，例如(順-、反-)，美特寧(metofluthrin)、普福寧(profluthrin)、氟芬普(flufenprox)、福布賽寧特(flubrocythrinate)、苄蟎醚(fubfenprox)、芬福寧(fenfluthrin)、普垂芬布(protrifenbut)、百滅寧(permethrin)、RU15525、環戊烯丙菊酯(terallethrin)、順-列滅寧(cis-resmethrin)、氯氟醚菊酯(heptafluthrin)、百索美寧(bioethanomethrin)、百普美寧(biopermethrin)、芬普寧(fenpyrithrin)、順-賽滅寧(cis-cypermethrin)、順-百滅寧(cis-permethrin)、三氟氯氰菊酯(clocythrin)、賽洛寧(cyhalothrin)(λ-)、氯波寧(chlovaporthrin)或鹵化烴化合物(HCHs)；新菸鹼類(neonicotinoid)，例如硝蟲噻嗪(nithiazine)；二氯滅齊(dicloromezotiaz)、三氟普靈(triflumezopyrim)；巨環內酯類，例如奈馬克丁(nemadectin)、伊維菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、莫西菌素(moxidectin)、色拉菌素(selamectin)、依普菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、因滅汀(emamectin benzoate)、倍脈心(milbemycin oxime)；烯蟲硫酯(triprene)、保幼醚(epofenonane)、二苯丙醚(diofenolan)；生物製劑、荷爾蒙或費洛蒙，例如天然產物，例如蘇力菌素 (thuringiensin)、十二碳二烯醇(codlemone)或印度苦楝組分；二硝基苯酚類，例如白粉克(dinocap)、大脫蟎(dinobuton)、百蟎克(binapacryl)；苯甲醯脲類，例如氟佐隆(fluazuron)、氟幼脲(penfluron)；脒衍生物，例如殺蟲脒(chlormebuform)、蟎蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；蜂箱蜂瓦蟎殺蟎劑，例如有機酸類，例如甲酸、草酸。
用於動物健康之特別感興趣的殺蟲劑和殺蟎劑之非限制性實例為且特別包括[即Mehlhorn等人Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition(ISBN 978-3-662-43978-4)]：對節肢動物配體門控氯離子通道之效應物：氯丹(chlordane)、飛佈達(heptachlor)、endoculfan.地特靈(Dieldrin)、溴烯殺(bromocyclene)、毒殺芬(toxaphene)、靈丹(lindane)、芬普尼(fipronil)、比利普(pyriprole)、維吉黴素(sisapronil)、安伏索拉(afoxolaner)、氟拉蘭(fluralaner)、賽蘭(sarolaner)、羅提蘭(lotilaner)、氟米塔麥(fluxametamide)、布伏利(broflanilide)、阿維菌素(avermectin)、多拉菌素(doramectin)、依普菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、米貝黴素(milbemycin)、莫西菌素(moxidectin)、色拉菌素(selamectin)；節肢動物章魚胺能受體之調節劑：諸如(例如)三亞蟎(amitraz)、BTS27271、蟎蜱胺(cymiazole)、得米地曲(demiditraz)；對節肢動物電壓門控鈉通道之效應物：DDT、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、美氟綜(metaflumizone)、因得克(indoxacarb)、瓜菊酯(cinerin)I、瓜菊酯II、茉莉菊酯(jasmolin)I、茉莉菊酯II、除蟲菊酯I、除蟲菊酯II、亞列寧(allethrin)、亞滅寧(alphacypermethrin)、百亞列寧(bioallethrin)、β-賽扶寧、賽扶寧、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、第滅寧(deltamethrin)、依芬寧(etofenprox)、芬化利(fenvalerate)、護賽寧(flucythrinate)、福滅寧(flumethrin)、合芬寧(halfenprox)、百滅寧(Permethrin)、酚丁滅寧(phenothrin)、列滅 寧(resmethrin)、福化利(τ-fluvalinate)、治滅寧(tetramethrin)；對節肢動物菸鹼膽鹼能突觸之效應物(乙醯基膽鹼酯酶、乙醯基膽鹼受體)：新殺蟎(bromoprypylate)、免敵克(bendiocarb)、加保利(carbaryl)、納乃得(methomyl)、蜱蝨威(promacyl)、安丹(propoxur)、亞滅松(azamethiphos)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、陶斯松(chlorpyrifos)、蠅毒磷(coumaphos)、賽滅磷(cythioate)、大利松(diazinon)、敵敵畏(diclorvos)、雙特松(dicrotophos)、大滅松(dimethoate)、愛殺松(ethion)、氨磺磷(famphur)、撲滅松(fenitrothion)、芬殺松(fenthion)、飛達松(heptenophos)、馬拉松(malathion)、乃力松(naled)、益滅松(phosmet)、巴賽松(phoxim)、亞胺硫磷(phtalofos)、撲達松(propetamphos)、亞培松(temephos)、樂本松(tetrachlorvinphos)、三氯松(trichlorfon)、益達胺(imidacloprid)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、達特南(dinotefuran)、賜諾殺(spinosad)、賜諾特(spinetoram)；於節肢動物的發育過程之效應物：賽滅淨(cyromazine)、地昔尼爾(dicyclanil)、二福隆(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、祿芬隆(lufenuron)、三福隆(triflumuron)、芬諾克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、美賜平(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、芬諾克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、S-美賜平(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)。
來自作為本發明中之另外或其他活性成分的殺體內寄生蟲劑之群組的例示性活性成分包括但不限於活性驅蠕蟲活性化合物及抗原蟲活性化合物。
驅蟲活性化合物包括但不限於下列的殺線蟲、殺白蟻及/或殺絛蟲活性化合物：來自巨環內酯類之類別，例如：依普菌素(eprinomectin)、阿巴汀(abamectin)、奈馬克丁(nemadectin)、莫西菌素(moxidectin)、多拉菌素(doramectin)、色拉菌素(selamectin)、雷皮菌素(lepimectin)、拉替菌素(latidectin)、密滅汀(milbemectin)、伊維菌素(ivermectin)、因滅 汀(emamectin)、米貝黴素(milbemycin)；來自苯並咪唑類和前苯並咪唑類之類別，例如：奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯咪唑(mebendazole)、三氯苯咪唑(triclabendazole)、多保淨(thiophanate)、帕苯達唑(parbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、奈托比胺(netobimin)、芬苯嗒唑(fenbendazole)、非班太爾(febantel)、噻苯咪唑(thiabendazole)、環苯嗒唑(cyclobendazole)、卡班唑(cambendazole)、丙硫咪唑-亞碸(albendazole-sulphoxide)、丙硫咪唑(albendazole)、氟苯嗒唑(flubendazole)；來自酯肽(depsipeptide)類之類別，較佳為環狀酯肽；特別是24-員環狀酯肽，例如：艾默德斯(emodepside)、PF1022A；來自四氫嘧啶類之類別，例如：莫侖太爾(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)、奧克太爾(oxantel)；來自咪唑並噻唑類之類別，例如：布他米唑(butamisole)、左旋咪唑(levamisole)、四咪唑(tetramisole)；來自胺基苯基脒之類別，例如：阿米太爾(amidantel)、去醯基化阿米太爾(dAMD)、三苯雙脒(tribendimidine)；來自胺基乙腈類之類別，例如：莫盤太爾(monepantel)；來自對郝青醯胺(paraherquamide)之類別，例如：對郝青醯胺(paraherquamide)、得曲恩特(derquantel)；來自柳醯胺苯之類別，例如：三溴沙侖(tribromsalan)、溴沙尼特(bromoxanide)、溴替尼特(brotianide)、氯碘沙尼(clioxanide)、氯氰碘柳胺(closantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、氯羥柳胺(oxyclozanide)、碘醚柳胺(rafoxanide)；來自經取代的酚類之類別，例如：硝碘酚腈(nitroxynil)、硫氯酚(bithionol)、二碘硝酚(disophenol)、六氯酚(hexachlorophene)、聯硝氯酚(niclofolan)、曼尼克洛芙蘭(meniclopholan)；來自有機磷酸鹽類之類別，例如：三氯松(trichlorfon)、萘羅氟(naphthalofos)、二氯松(dichlorvos)/DDVP、育畜磷(crufomate)、蠅 毒磷(coumaphos)、鹵氧酮(haloxon)；來自哌
Figure 106112313-A0202-12-0077-241
酮類/喹啉類/喹啉類之類別，例如：吡喹酮(praziquantel)、依西太爾(epsiprantel)；來自哌
Figure 106112313-A0202-12-0077-242
類之類別，例如：哌
Figure 106112313-A0202-12-0077-243
、安泰樂(hydroxyzine)；來自四環素類之類別，例如四環素、氯四環素、去氧羥四環素、土黴素、羅利環素(rolitetracyclin)；來自各種其他類別，例如：丁萘脒(bunamidine)、尼立達唑(niridazole)、雷瑣太爾(resorantel)、歐姆泛洛丁(omphalotin)、奧替普拉(oltipraz)、硝硫氰酯(nitroscanate)、硝碘酚腈(nitroxynile)、米拉散(mirasan)、米拉西(miracil)、硫蒽酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、海托啉(hetolin)、吐根素(emetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、二氯芬(dichlorophen)、地芬尼泰(diamfenetide)、氯硝西泮(clonazepam)、苄芬寧(bephenium)、硝硫氰胺(amoscanate)、氯舒隆(clorsulon)。
本發明中之抗原蟲活性成分包括但不限於下列活性成分：來自三
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類之類別，例如：地克朱利(diclazuril)、波那朱利(ponazuril)、來曲朱利(letrazuril)、托曲朱利(toltrazuril)；來自聚醚離子載體類之類別，例如：莫能黴素(monensin)、鹽黴素(salinomycin)、馬杜黴素(maduramicin)、甲基鹽黴素(narasin)；來自巨環內酯類之類別，例如：米貝黴素類(milbemycin)、紅黴素(erythromycin)；來自喹諾酮類之類別，例如：恩諾沙星(enrofloxacin)、潑度沙星(pradofloxacin)；來自奎寧類之類別，例如：氯奎寧(chloroquine)；來自嘧啶類之類別，例如：乙胺嘧啶(pyrimethamine)；來自磺醯胺類之類別，例如：磺胺喹啉(sulfaquinoxaline)、甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺氯吡
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(sulfaclozin)；來自硫胺類之類別，例如：氨丙啉(amprolium)；來自林可醯胺(lincosamide)類之類別，例如：克林黴素(clindamycin)； 來自碳醯苯胺類之類別，例如：雙咪苯脲(imidocarb)；來自硝基呋喃類之類別，例如：硝呋替莫(nifurtimox)；來自喹唑啉酮生物鹼類之類別，例如：常山酮(halofuginon)；來自各種其他類別，例如：奥沙尼喹(oxamniquin)、巴龍黴素(paromomycin)；來自微生物之疫苗或抗原之類別，例如：羅氏犬巴貝斯原蟲(Babesia canis rossi)、柔嫩艾美球蟲(Eimeria tenella)、早熟艾美球蟲(Eimeria praecox)、毒害艾美球蟲(Eimeria necatrix)、緩艾美球蟲(Eimeria mitis)、巨型艾美球蟲(Eimeria maxima)、布氏艾美球蟲(Eimeria brunetti)、堆型艾美球蟲(Eimeria acervulina)、澳氏犬巴貝斯原蟲(Babesia canis vogeli)、幼小利什曼原蟲(Leishmania infantum)、犬巴貝斯原蟲(Babesia canis canis)、牛肺蟲(Dictyocaulus viviparus)。
本發明中之所稱其他或另外的活性成分全部可視需要地與適合的鹼或酸形成鹽類，若彼等的官能基能夠達成此目的。
根據已知評估可用於治療蠕蟲感染之化合物的標準實驗室技術，藉由測定哺乳動物中上述所鑑別之病況的標準毒性測試及藉由標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病況之已知藥劑的結果，可容易測定本發明化合物用於治療各種所要適應症的有效劑量。治療此等病況之一所投與的活性成分之量可根據該等如下考慮因素而在寬範圍內變化：所使用之特定化合物及劑量單位、投與模式、治療時段、所治療患者之年齡和性別、及所治療病況之性質及程度。
欲投與之活性成分總量通常範圍將從每天約0.001mg/kg至約200mg/kg體重，且較佳為從每天約0.001mg/kg至約20mg/kg體重。臨床上有用之給藥計劃範圍將為每天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，患者在某一時間段內不服用藥物之"藥物假期"可能有益於藥理學效應與耐受性之間的總體平衡。此外，可能進行長效治療，其中患者治療一次超過四周。單位劑量可能含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或一天少於一次。就 藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及腸胃外注射)，及使用輸注技術之投與而言，平均每日劑量較佳將為從0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量方案較佳將為從0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案較佳將為從0.01至200mg/kg總體重。平均每天局部劑量方案較佳將為從0.1至200mg，每日投與一至四次。經皮濃度較佳將為維持從0.01至200mg/kg之每日劑量所需要者。平均每日吸入劑量方案較佳將為從0.01至100mg/kg總體重。
當然，對於各患者而言，特定起始及持續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況的性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合等等而改變。本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯或組成物之所要治療模式及劑量次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
實驗部分
本申請案中所述的本發明之各種態樣係以下列實施例說明，這些實施例並不意謂以任何方式限制本發明。
本文中所述的實施例測試實驗用以說明本發明，且本發明不限於所給出的實施例。
實驗部分-通用部分
在實驗部分中未描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由已知之方法由熟習此項技術者從已知的化合物形成。
根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化相同化合物之幾種方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，可使用適當溶劑攪拌去雜質。在一些 情況下，化合物可藉由使用例如預填充矽膠筒(例如Biotage SNAP筒KP-Sil®或KP-NH與Biotage自動純化器系統(SP4®或Isolera Four®)組合)及溶析液(諸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇之梯度)進行層析，特別是急速管柱層析來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，該製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或上線電噴灑游離質譜儀之Waters自動純化器，與適當預填充逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶析液諸如水及乙腈之梯度組合。
在一些情形下，如上所述之純化方法可提供彼等具有足夠鹼性或酸性官能性之於鹽形式的本發明化合物，諸如，在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知的各種方法分別轉換為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如分離且如本文所述之本發明化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以定量特定生物活性。
分析和層析方法 分析型及製備型液體層析
分析(UP)LC-MS係利用如下所述不同設備進行。質量(m/z)係從正模式電噴霧電離報告，除非指出負模式(ESI-)。
方法L0：
LogP值的測量係根據EEC指令79/831 Annex V.A8藉由HPLC(高效液相層析法)在逆向管柱上用下列方法進行：
[a]LogP值係藉由測量LC-UV，在酸性範圍，使用在水和乙腈中之0.1%甲酸作為溶離劑(線性梯度從10%乙腈至95%乙腈)測得。
[b]LogP值係藉由測量LC-UV，在中性範圍，使用在水和乙腈中之0.001莫耳濃度的乙酸銨水溶液作為溶離劑(線性梯度從10% 乙腈至95%乙腈)所測得。
校正則係以直鏈烷-2-酮類(具有3到16個碳原子)用已知的LogP值(使用滯留時間以線性內插法在連續的烷酮類之間測量LogP值)進行。λ-max-值係使用UV-光譜(從200nm至400nm)和色層分析的訊號之峰值測定。
M+1(或M+H)意指分子的離子峰，分別加或減1 a.m.u.(原子質量單位)，如藉由電噴灑游離之質譜法中所觀察(ESI +或-)。
方法L1：
MS儀器類型：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1260 Infinity；管柱：Waters XSelect(C18，30x2.1mm，3.5μ)；流量：1mL/min；管柱溫度：35℃；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；線性梯度：t=0min 5% A，t=1.6min 98% A，t=3min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；檢測：ELSD(PL-ELS 2100)：氣體流量1.2mL/min，氣體溫度：70℃，neb：50℃。
方法L2：
MS儀器類型：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1260 Infinity；管柱：Waters XSelect(C18，50x2.1mm，3.5μ)；流量：0.8mL/min；管柱溫度：35℃；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；線性梯度：t=0min 5% A，t=3.5min 98% A，t=6min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；檢測：ELSD(PL-ELS 2100)：氣體流量1.2mL/min，氣體溫度：70℃，neb：50℃。
方法L3：
MS儀器類型：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1100系列；管柱：Waters XSelect(C18，30x2.1mm，3.5μ)；流量：1mL/min；管柱溫度：25℃，溶析液A：95%乙腈+5%在水中之10mM碳酸氫銨，溶析液B：在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0；線性梯度：t=0min 5% A，t=1.6min 98% A，t=3min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800。
方法L4：
MS儀器類型：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1100系列；管柱：Waters XSelect(C18，50x2.1mm，3.5μ；流量：0.8mL/min；管柱溫度：25℃；溶析液A：95%乙腈+5%在水中之10mM碳酸氫銨；溶析液B：在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0；線性梯度：t=0min 5% A，t=3.5min 98% A，t=6min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800。
方法L5：
儀器類型：RevelerisTM急速層析法系統；管柱：RevelerisTM C18急速筒；4g，流量18mL/min；12g，流量30mL/min；40g，流量40mL/min；80g，流量60mL/min；120g，流量80mL/min；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；梯度：t=0min 5% A，t=1min 5% A、t=13min 100% A，t=16min 100% A；檢測：UV(200-360nm)，ELSD。
方法L6：
儀器類型：RevelerisTM急速層析法系統；管柱：GraceResolvTM矽膠筒；4g，流量15mL/min；12g，流量28mL/min；24g，流量30mL/min；40g，流量40mL/min；80g，流量55mL/min；120g，流 量80mL/min及DavisilTM Chromatographic Silica Media(LC60A 20-45微米)；300g，流量70mL/min；500g，流量70mL/min；溶析液：參見實驗；檢測：UV(200-360nm)，ELSD。
方法L7：
儀器類型：Büchi Pump Manager C-615，Büchi Pump Module C-601；管柱：GraceResolvTM矽膠筒；4g，流量15mL/min；12g，流量28mL/min；24g，流量30mL/min；40g，流量40mL/min；80g，流量55mL/min；120g，流量80mL/min及DavisilTM Chromatographic Silica Media(LC60A 20-45微米)；300g，流量70mL/min；500g，流量70mL/min；溶析液：參見實驗；檢測：TLC板；TLC矽膠60 F254(Merck)。
方法L8：
MS儀器類型：Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1260 Infinity；管柱：Waters XSelect(C18，50x2.1mm，3.5μ)；流量：0.8mL/min；管柱溫度：35℃；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；線性梯度：t=0min 5% A，t=3.5min 98% A，t=8min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；檢測：ELSD(PL-ELS 2100)：氣體流量1.2mL/min，氣體溫度：70℃，neb：50℃。
方法L9：
MS儀器類型：Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備型LC；管柱：Waters Sunfire(C18，150x19mm，5μ)；流量：25ml/min；管柱溫度：RT；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範 圍：100-800；根據MS和DAD之部分收集，或MS儀器類型：ACQ-SQD2；HPLC儀器類型：Waters模組化製備型HPLC系統；管柱：Waters XSelect(C18，150x19mm，10μm)；流量：24ml/min製備泵，1mL/min裝載泵；管柱溫度：RT；溶析液A：在乙腈中之0.1%甲酸；溶析液B：在水中之0.1%甲酸；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；根據MS和DAD之部分收集。
方法L10：
MS儀器類型：Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1200製備型LC；管柱：Waters XSelect(C18，150x19mm，5μ)；流量：25ml/min；管柱溫度：RT；溶析液A：99%乙腈+1%在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0，溶析液B：在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；根據MS和DAD之部分收集，或MS儀器類型：ACQ-SQD2；HPLC儀器類型：Waters模組化製備型HPLC系統；管柱：Waters XSelect(C18，150x19mm，10μm)；流量：24ml/min製備泵，1mL/min裝載泵；管柱溫度：RT；溶析液A：99%乙腈+1%在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.5，溶析液B：在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.5；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800；根據MS和DAD之部分收集。
方法L11：
儀器類型：Reveleris Prep；檢測：UV(220-360nm)，ELSD；管柱：XSelectTM CSH C18，145x25mm，10μ或GEMINITM C18，185x25mm，10μ流量：40mL/min；溶析液A：在水中之10mM碳酸氫銨(pH=9.0)，溶析液B：99%乙腈+1%在水中之10mM碳酸氫銨在乙腈中或溶析液A：在水中之250mM氨，溶析液B：在乙腈中 之250mM氨。
方法L12：
MS儀器類型：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC儀器類型：Agilent Technologies 1100系列；管柱：Phenomenex Gemini NX(C18，50x2.0mm，3.0μ；流量：0.8mL/min；管柱溫度：25℃；溶析液A：95%乙腈+5%在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0；溶析液B：在水中之10mM碳酸氫銨pH=9.0；線性梯度：t=0min 5% A，t=3.5min 98% A，t=6min 98% A；檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESI正/負)質量範圍：100-800。
GC-MS方法
儀器：GC：Agilent 6890N，FID：檢測溫度：300℃及MS：5973 MSD，EI-正，檢測溫度：280℃質量範圍：50-550；管柱：RXi-5MS 20m，ID 180μm，df 0.18μm；平均速度：50cm/s；注射體積：1μl；注射器溫度：250℃；分流比：20/1；載體氣體：He。
方法S：
初始溫度：60℃；初始時間：1.0min；溶劑延遲：1.3min；速率50℃/min；最終溫度250℃；最終時間3.5min。
方法A：
初始溫度：100℃；初始時間：1.5min；溶劑延遲：1.3min；速率75℃/min；最終溫度250℃；最終時間2.5min。
方法C：
初始溫度：100℃；初始時間：1.0min；溶劑延遲：1.3min；速率75℃/min；最終溫度280℃；最終時間2.6min。
方法U：
初始溫度：100℃；初始時間：1.0min；溶劑延遲：1.3min；速率120℃/min；最終溫度280℃；最終時間6.5min。
1 H-NMR數據
化學位移(δ)以百萬分之一[ppm]顯示；使用下列縮寫：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br.=寬峰；偶合常數以Hertz[Hz]顯示。
方法1
1H-NMR-數據係用配備流通槽(60微升體積)之Bruker Avance 400()或用配備1.7mm cryo CPTCI探頭的Bruker AVIII 400或用配備5mm cryo TCI探頭的Bruker AVII 600(600.13MHz)或用配備5mm冷卻CPMNP探頭的Bruker AVIII 600(601.6MHz)，用四甲矽烷作為對照組(0.0)及溶劑CD3CN、CDCl3或D6-DMSO。
方法2
或者1H-和13C-NMR儀器類型：Bruker DMX300(1H NMR：300MHz；13C NMR：75MHz)，Bruker Avance III 400(1H NMR：400MHz；13C NMR：100MHz)或Bruker 400 Ultrashield(1H NMR：400MHz；13C NMR：100MHz)；內標準品：四甲矽烷。
實驗部分-一般程序
式(I)化合物的合成可根據或類似於下列方案(方案1至方案9)進行。
Figure 106112313-A0202-12-0087-72
ß-酮酯類1A可藉由與原甲酸酯類之反應容易地轉換成對應乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯類1B。例如，如Chemistry of Heterocyclic compounds 2011，47，321-331中所描述，吡唑並[1,5-a]嘧啶類1C可藉由乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯類1B與3-取代之5-胺基吡唑類1I的縮合合成。
吡唑並[1,5-a]嘧啶1C之3-位置可使用N-溴丁二醯亞胺官能化至多功能的3-溴類似物1D。接著乙酯類1D例如與氫氧化鋰之皂化順利地導致對應羧酸1E。吡唑並[1,5-a]嘧啶甲醯胺類1F係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而獲得。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
如Chem.Soc.Rev.2014,43,412-443或WO2014070978中所描述，中間物1F與硼酸類或硼酸酯類1HQ-B(OR)2(R=H；R=Me或 R,R=頻哪醇根)之Suzuki交叉偶合反應導致最終化合物(I)。
Figure 106112313-A0202-12-0088-73
例如，如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014,24,5478中所描述，4-芳基胺基吡唑類2C係經由與甲酸乙酯類之縮合及接著與肼之環化而衍生自對應芳基乙腈類2A。
例如，如Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中所描述，乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯類1B與4-芳基胺基吡唑類2C之縮合產生吡唑並[1,5-a]嘧啶類2D。
乙酯類2D例如與氫氧化鋰之皂化導致對應羧酸2E。最終吡唑並[1,5-a]嘧啶甲醯胺類(I)係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而獲得。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
Figure 106112313-A0202-12-0089-74
中間物1F之Suzuki交叉偶合反應就地形成硼酸類或硼酸酯類Q-B(OR)2(R=H；R=Me或R,R=頻哪醇根)導致最終化合物(I)，如Chem.Soc.Rev.2014，43，412-443或WO2014070978中所描述。
Figure 106112313-A0202-12-0089-75
例如，如Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中所描述，4-芳基羥基胺基吡唑類4B係經由與碳酸二乙酯之縮合及隨後環化而衍生自對應芳基乙腈類2A。乙氧基亞甲基乙醯乙酸乙酯類1B與4-芳基羥基胺基吡唑類4B之縮合產生吡唑並[1,5-a]嘧啶類4C。
羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶類4C可轉化成對應三氟甲磺酸酯4D。4D與二苯甲酮亞胺之Buchwald-Hartwig偶合提供4E，其可轉化成胺基吡唑並[1,5-a]嘧啶類4F。4F之Sandmeyer反應of提供氯吡唑並[1,5-a]嘧啶類4G。
乙酯類4G例如與氫氧化鋰之皂化順利地導致對應羧酸4H。最終吡唑並[1,5-a]嘧啶甲醯胺類(I-a)係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而獲得。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
Figure 106112313-A0202-12-0091-76
例如，如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014,24,5478中所描述，4-芳基胺基吡唑類2C係經由與甲酸乙酯類之縮合及接著與肼之環化衍生自對應芳基乙腈類2A。
羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶類5B可藉由5A與3-取代之5-胺基吡唑類2C之縮合合成。羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶類5B係接著使用烷基化試劑及鹼烷基化以產生烷氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶類5C。乙酯類5C例如與氫氧化鋰之皂化順利地導致對應羧酸5D。最終吡唑並[1,5-a]嘧啶甲醯胺類(I-a)係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而獲得。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
Figure 106112313-A0202-12-0092-77
羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶類6B可藉由5A與3-取代之4-溴-5-胺基吡唑類6A之縮合合成。羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶類6B係接著使用烷基化試劑及鹼烷基化以產生烷氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶類6C。乙酯類6C例如與氫氧化鋰之皂化順利地導致對應羧酸6D。甲醯胺中間物6E係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而得自6D。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
如Chem.Soc.Rev.2014，43，412-443或WO2014070978中所描述，中間物7E與硼酸類或硼酸酯類1H Q-B(OR)2(R=H；R=Me 或R,R=頻哪醇根)之Suzuki交叉偶合反應導致最終化合物(I-a)。
Figure 106112313-A0202-12-0093-78
如WO2011/08689中所描述，吡唑並[1,5-a]嘧啶類7A可藉由5A與3-取代之5-胺基吡唑類1I的縮合合成。例如，7A之羥基可藉由使用像POCl3的氯化試劑轉化成對應的氯基衍生物7B。吡唑並[1,5-a]嘧啶7B之3-位置可使用N-溴丁二醯亞胺官能化至多功能3-溴類似物7C。
7C之胺化導致對應7-胺基吡唑並[1,5-a]嘧啶類7D。乙酯類7D例如與三溴化硼之皂化順利地導致對應羧酸7E。
吡唑並[1,5-a]嘧啶甲醯胺類7F係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺 類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而獲得。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
如Chem.Soc.Rev.2014，43，412-443或WO2014070978中所描述，中間物7F與硼酸類或硼酸酯類1H Q-B(OR)2(R=H；R=Me或R,R=頻哪醇根)之Suzuki交叉偶合反應導致最終化合物(I-b)。
Figure 106112313-A0202-12-0094-79
如Chem.Soc.Rev.2014,43,412-443或WO2014070978中所描述，中間物7D與硼酸類或硼酸酯類1H Q-B(OR)2(R=H；R=Me或偶合頻哪醇根)之Suzuki交叉偶合反應導致吡唑並[1,5-a]嘧啶類 8A。乙酯類8A例如與三溴化硼之皂化順利地導致對應羧酸8B。
最終吡唑並[1,5-a]嘧啶(I-b)係藉由醯胺偶合條件(例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3-二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成)而自得8B。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
Figure 106112313-A0202-12-0095-80
吡唑並[1,5-a]嘧啶類9A可藉由丙二酸酯衍生物5A與預-Q-取代之5-胺基吡唑類2C之縮合來合成。例如，如WO2011/08689中所描述，9A之羥基可藉由使用像POCl3的氯化試劑而轉化為對應氯基衍生物9B。9B之胺化導致對應7-胺基吡唑並[1,5-a]嘧啶類8A。乙酯類8A例如與三溴化硼之皂化順利地導致對應羧酸8B。最終吡唑並[1,5-a]嘧啶(I-b)係藉由例如經由與胺類1G組合之甲醯氯，在鹼性條件(例如三乙胺)下或經由從與胺類1G及脫水試劑(例如N-(3- 二甲胺基異丙基)-N’-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽(EDC))組合之羧酸的醯胺形成而得自8B。例如，類似的合成係描述於Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，3563-3567中。
實驗部分-實施例 製備例1：(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(3-氟苯基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物290) 步驟1：2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(1B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0096-81
將異丁醯基乙酸乙酯(24.8g，157mmol，25.3mL)、原甲酸三乙酯(46.5g，314mmol，52.2mL)和乙酐(32.0g，314mmol，29.7mL)之混合物在回流下攪拌19h。在真空中除去揮發物(100℃，0.5托)以提供28.6g(133mmol；理論的85%)之標題化合物。材料係以其原樣子使用。
步驟2：7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0096-82
將3-胺基-5-甲基吡唑(12.95g，133mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(28.56g，133mmol)在絕對乙醇(400mL)中之溶液在回流下攪拌48h。將反應混合物在真空中濃縮以提供32.38g(128mmol；理論的96%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.19min；m/z=248(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.71(s,1H),6.46(s,1H),4.55(dq,J=14.1,7.0Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.58(s,6H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0097-83
將N-溴丁二醯亞胺(23.71g，133mmol)加至7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.38g，131mmol)在乙腈(1.3L)中之攪拌溶液。20分鐘後，將反應混合物在真空中濃縮，以提供71.20g的固體，其在乙醚(0.4L)中研磨。將固體濾出並用乙醚洗滌。將濾液在真空中濃縮以產生46.50g的固體。將該材料在異丙醚(1.0L)中研磨。將固體濾出並用活性炭處理濾液(6.4g)。在矽藻土上濾掉木炭及將濾液在真空中濃縮以提供42.06g(126mmol；理論的97%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.32min；m/z=326/328(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.79(s,1H),4.54(m,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.59(d,J=7.1Hz,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-1)
Figure 106112313-A0202-12-0097-84
將氫氧化鋰單水合物(42.0g，1001mmol)在水(800mL)中之溶液加至3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(42.0 g，129mmol)在四氫呋喃(800mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌5h。在真空中除去有機溶劑。將鹼性水層用乙酸乙酯(2x400mL)洗滌。將有機萃取物放在一邊。將水層用濃鹽酸(50mL)在水(500mL)中之溶液酸化並用乙酸乙酯(2x400mL)萃取。將水層進一步用鹽酸(4N；200mL)酸化並用乙酸乙酯(2x400mL)萃取。將合併的有機層用水(400mL)和鹽水(400mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑及將殘餘物與甲苯和乙酸乙酯共蒸發以提供26.0g(84mmol)之標題化合物。
將得自洗滌鹼性水層之有機萃取物濃縮並分溶於鹽酸(1N；500mL)和乙酸乙酯(300mL)之間。將有機層分離並用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水層。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供8.9g(27mmol)之標題化合物。獲得總共34.9g(111mmol；理論的86%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.12min；m/z=298/300(M+H)+
步驟5：(S)-3-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-1)
Figure 106112313-A0202-12-0098-85
在0℃下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.0g，57.6mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.7g，5.2mmol)加至3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(15.6g，52.3mmol)和(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(6.9g，52.3mmol，6.7mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30min及在室溫下攪拌5h。加水(1.5L)及沉澱物出現。將懸浮液攪拌30min，其後將固體濾出並用水洗滌。固體在真空中於40℃乾燥四天以提供20.2g(49.0mmol；理論的94%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.25min；m/z=413/415(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.06(d,J=8.2Hz,1H),8.52(s,1H),7.43-7.33(m,1H),7.33-7.19(m,3H),5.51(q,J=7.8Hz,1H),4.05-3.83(m,1H),3.06-2.78(m,2H),2.61-2.51(m,1H),2.46(s,3H),2.02-1.83(m,1H),1.52(dd,J=7.0,5.0Hz,6H)。
步驟6：(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(3-氟苯基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物290)
Figure 106112313-A0202-12-0099-86
將(S)-3-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(101mg，0.24mmol)、3-氟苯基硼酸(38mg，0.27mmol)和碳酸鈉(78mg，0.73mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(0.8mL)之混合物中的溶液用氬氣沖洗5分鐘。添加雙(三苯膦)-氯化鈀(II)(9mg，0.01mmol)及將所得的混合物在100℃下攪拌20h。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；庚烷，1%-15%乙酸乙酯)之純化提供76mg(0.18mmol；理論的73%)之標題化合物。
LC-MS(方法L2)：Rt=3.78min；m/z=429(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.42(s,1H),7.51-7.20(m,7H),7.00(m,1H),6.09(d,J=8.4Hz,1H),5.68(q,J=7.6Hz,1H),4.11(p,J=7.0Hz,1H),3.12-2.88(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.65(s,3H),2.03-1.88(m,1H),1.65(dd,J=7.0,4.1Hz,6H)。
製備例2：(S)-7-(二氟甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物311) 步驟1：3-側氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)丁腈(2B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0100-87
在0℃下將氫化鈉(在礦物油中之60%(w/w)；2.6g，65.9mmol)分批加至3-(三氟甲基)苯基乙腈(9.4g，50.7mmol，8.0mL)在乾燥四氫呋喃(100mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌5min及在室溫下攪拌1h。添加乙酸乙酯(5.4g，60.9mmol，5.9mL)並在60℃下繼續攪拌4h。加水(100mL)。將混合物酸化至pH 3並用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；庚烷，20%-60%乙酸乙酯)之純化提供8.8g(38.5mmol；理論的76%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.03min；m/z=228(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=12.23(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.66-7.52(m,2H),2.37(s,3H)。
步驟2：3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(2C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0100-88
將乙酸(8.3g，138mmol，8.0mL)和肼水合物(4.5g，90mmol，4.4mL)加至3-側氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)丁腈(9.3g，40.7mmol)在甲苯(150mL)中之溶液。將混合物在回流下攪拌2.5h並使冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解在鹽酸(2M)中。將混合物用 乙醚(2x100mL)萃取。分離各層。將水層鹼化至pH 11並用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供9.2g(38mmol；理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.66min；m/z=242(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法2)δ 11.56(s,1H),7.68-7.46(m,4H),4.48(s,2H),2.19(s,3H)。
步驟3：(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯(1B-5)
Figure 106112313-A0202-12-0101-89
將4,4-二氟乙醯乙酸乙酯(9.7g，58.5mmol)、原甲酸三乙酯(17.3g，117.0mmol，19.5mL)和乙酐(12.0g，117.0mmol，11.0mL)之混合物在回流下攪拌18h。在真空中除去揮發物後，將產物分離(60℃，0.003巴)。材料係以其原樣子使用。
步驟4：7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2D-4)
Figure 106112313-A0202-12-0101-90
將(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯(453mg，2.0mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(492mg，2.0mmol)在乙醇(5mL)中之溶液在回流下攪拌3h。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；40g；庚烷，0%-15%乙酸 乙酯)之純化提供680mg(1.7mmol；理論的84%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.35min；m/z=400(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=8.95(s,1H),8.13-8.07(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.95(s,1H),7.81-7.69(m,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),2.67(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2E-4)
Figure 106112313-A0202-12-0102-91
將氫氧化鋰單水合物(143mg，3.4mmol)加至7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(680mg，1.7mmol)在四氫呋喃(2mL)和水(2mL)之混合物中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5h並用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。添加氫氧化鈉水溶液(1M；50mL)並用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供660mg(1.5mmol；理論的100%)之標題化合物，根據LC-MS分析具有56%之純度。使用材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.07min；m/z=372(M+H)+
步驟6：(S)-7-(二氟甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)-苯基)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物311)
Figure 106112313-A0202-12-0103-92
在0℃下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(170mg，0.89mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(11mg，0.08mmol)加至(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(108mg，0.81mmol，0.104mL)和7-(二氟甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(300mg，0.45mmol；純度：56%)在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌10min及在室溫下攪拌18h。添加水(10mL)並用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，20%乙酸乙酯)之純化提供58mg(0.12mmol；理論的26%)之標題化合物。
LC-MS(方法L2)：Rt=3.67min；m/z=487(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=9.15(d,J=8.1Hz,1H),8.80(s,1H),8.11(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.97-7.59(m,3H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.20(m,3H),5.51(q,J=7.7Hz,1H),3.06-2.81(m,2H),2.66(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.02-1.85(m,1H)。
製備例3：(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物177)
Figure 106112313-A0202-12-0103-93
將2-氯-6-甲氧基吡啶(144mg，1.00mmol)、雙(頻那醇根)二硼(279mg，1.10mmol)和乙酸鉀(294mg，3.0mmol)在1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0104-244
烷(2.0mL)中之攪拌混合物用氮噴射。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(37mg，0.05mmol)。將所得的混合物在密閉容器中在氮氛圍下於90℃攪拌1h並使冷卻至室溫。
將碳酸鈉(212mg，2.00mmol)、(S)-3-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(413mg，1.00mmol)和水(0.3mL)加至此混合物。將混合物用氮噴射。添加三-三級丁膦四氟硼酸鹽(29mg，0.10mmol)和參(苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)(23mg，0.03mmol)。將反應混合物在密閉容器中在氮氛圍下於90℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋和經過矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮及藉由逆相急速管柱層析法(方法L5；40g)純化以提供98mg(0.22mmol；理論的22%)之標題化合物。
LC-MS(方法L2)：Rt=4.14min；m/z=442(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.10(d,J=8.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.34-7.19(m,3H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),5.53(q,J=7.9Hz,1H),4.06-3.88(m,4H),3.08-2.79(m,5H),2.62-2.44(m,1H),2.04-1.83(m,1H),1.57(dd,J=6.9,5.3Hz,6H)。
製備例4：2-氯-N-((S)-二氫苯並哌喃-4-基)-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物281) 步驟1：2-氰基-2-(2,3-二氟苯基)乙酸乙酯(4A-1)
Figure 106112313-A0202-12-0104-94
溶液在0℃下將氫化鈉(1.70g，42.4mmol；在礦物油中之60%)分批加至2,3-二氟苯基乙腈(5.00g，32.7mmol)在乾燥四氫呋喃(70mL)中之。使反應混合物升溫至室溫。攪拌1小時之後，慢慢地添加碳酸二乙酯(4.63g，39.2mmol，4.8mL)。攪拌18h之後。將反應混合物藉由添加鹽酸(1.0M；200mL)淬滅並用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；120g；庚烷，2%-15%乙酸乙酯)之純化提供6.96g(30.2mmol；理論的92%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.95min；m/z=224(M-H)-
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.33-7.14(m,3H),5.03(s,1H),4.30(m,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：5-胺基-4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-醇(4B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0105-95
將2-氰基-2-(2,3-二氟苯基)乙酸乙酯(6.96g，30.9mmol)和肼單水合物(3.09g，61.8mmol，3.0mL)在絕對乙醇(100mL)中之溶液在回流下攪拌1.5h，將反應混合物在真空中濃縮並與甲苯和乙酸乙酯共蒸發。將殘餘物在乙醚中研磨。將沉澱物濾出並在空氣中乾燥以提供6.39g(30.3mmol；理論的98%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=0.66min；m/z=212(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.26(bs,2H),7.26(m,1H),7.20-7.04(m,2H),5.95(s,2H)。
步驟3：3-(2,3-二氟苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0106-96
將5-胺基-4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-醇(4.58g，21.7mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(5.58g，26.0mmol)在絕對乙醇(150mL)中之溶液在回流下攪拌17h。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L6；120g；庚烷，2%-25%乙酸乙酯)之純化提供5.39g(14.92mmol；理論的69%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.30min；m/z=362(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.21-7.09(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),1.59(d,J=7.1Hz,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0106-97
將三氟甲烷磺酸酐(5.78g，20.49mmol，3.4mL)和吡啶(3.23g，40.8mmol，3.3mL)加至3-(2,3-二氟苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.38g，14.89mmol)在二氯甲烷(250mL)中之溶液。攪拌1小時之後，將反應混合物用鹽酸(0.5M；2x200mL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物與從之前從 0.63g(1.60mmol)的3-(2,3-二氟苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯開始向標題化合物的反應獲得之粗製材料合併。藉由急速管柱層析法(方法L6；120g；庚烷，1%-12%乙酸乙酯；二次操作)之純化提供7.09g(14.11mmol；理論的86%，根據16.49mmol)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.56min；m/z=494(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.93(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.31-7.18(m,2H),4.55(m,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H)、1.63(d,J=7.1Hz,6H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：3-(2,3-二氟苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4E-1)
Figure 106112313-A0202-12-0107-98
將配備回流裝置及溫度計的三頸燒瓶中裝入碳酸銫(9.36g，28.7mmol)。將燒瓶用最大容量的加熱槍在真空中加熱約15分鐘。然後使燒瓶在真空中冷卻至室溫，並用氮氣沖洗。添加3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.09g，14.4mmol)、二苯甲酮亞胺(2.86g，15.8mmol，2.7mL)和乾甲苯(144mL)。將所得的混合物用氮沖洗。添加參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.66g，0.72mmol)和9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(0.83g，1.44mmol)並將所得的混合物在100℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並倒入飽和氯化銨水溶液中(500mL)。將混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L6，120g， 庚烷，5%-20%乙酸乙酯)和(方法L6，80g，庚烷，5%-20%異丙醚)之純化提供1.62g(2.75mmol；理論的19%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.62min；m/z=525(M+1)+
步驟6：2-胺基-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4F-1)
Figure 106112313-A0202-12-0108-99
將鹽酸(2.0M；31mL)加至3-(2,3-二氟苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.62g，3.09mmol)在四氫呋喃(31mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30min及倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(250mL)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。從異丙醚(15mL)結晶提供650mg(1.79mmol；理論的58%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.31min；m/z=361(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.56(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.31-7.23(m,1H),6.12(s,2H),4.45(m,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.54(d,J=7.0Hz,6H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟7：2-氯-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4G-1)
Figure 106112313-A0202-12-0109-100
在-15℃下將亞硝酸鈉(162mg，2.35mmol)在水(1mL)中之溶液滴加至2-胺基-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(650mg，1.80mmol)在濃鹽酸(9mL)中之劇烈攪拌溶液。將所得橙色混合物在-5℃下攪拌1h。在室溫下將此混合物滴加至氯化銅(I)(286mg，2.89mmol)在氯仿(6mL)中之懸浮液。將所得混合物劇烈攪拌過夜。將反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液(1.0M；120mL)中，將所得混合物用飽和氯化銨水溶液(100mL)中和並用二氯甲烷(3x50mL)萃取，將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法之純化(方法L6；24g；庚烷，5%-30%異丙醚)提供397mg(1.01mmol；理論的56%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.52min；m/z=380(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.86(s,1H),7.61-7.51(m,1H),7.45-7.34(m,2H),4.47-4.32(m,3H),1.56(d,J=7.0Hz,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟8：2-氯-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(4H-1)
Figure 106112313-A0202-12-0109-101
將氫氧化鈉水溶液(1.0M；1.25mL)加至2-氯-3-(2,3-二氟苯 基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(397mg，1.05mmol)在四氫呋喃(5mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜並倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供370mg(0.95mmol；理論的91%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.38min；m/z=352(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.85(s,1H),7.59-7.49(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.32-7.00(m,1H),4.63(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,6H)。
步驟9：2-氯-N-((S)-二氫苯並哌喃-4-基)-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物281)
Figure 106112313-A0202-12-0110-102
在氮氛圍下將N-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)和氰基乙醛酸乙酯-2-肟(4mg，0.03mmol)加至在0℃下之2-氯-3-(2,3-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(100mg，0.28mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(55mg，0.30mmol)和三乙胺(35mg，0.34mmol，0.05mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌混合物。N-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)和氰基乙醛酸乙酯-2-肟(4mg，0.03mmol)。將所得混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。將反應混合物倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3x10mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法之純化(方法L6；12g；庚烷，5%-50%乙酸乙酯)提供80mg(0.17mmol；理論的58%)之標題化合物。
LC-MS(方法L2)：Rt=4.30min；m/z=483(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.26(d,J=8.0Hz,1H),8.63(s,1H),7.61-7.48(m,1H),7.47-7.31(m,3H),7.24-7.12(m,1H),6.99-6.88(m,1H),6.81(d,J=8.2Hz,1H),5.23(q,J=5.6Hz,1H),4.36-4.14(m,2H),3.97-3.84(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.55(m,6H)。
實驗部分-中間物 中間物1B (E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧戊酸乙酯(1B-2)
Figure 106112313-A0202-12-0111-103
使用與1B-1相同的程序，使用丙醯基乙酸乙酯(25.7g，178mmol，25.4mL)作為起始原料。獲得35.5g(177mmol，理論的100%)之標題化合物。
GC-MS(方法A)：Rt=3.53及3.56min(E/Z異構物)；m/z=200 M+
(E/Z)-2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1B-3)
Figure 106112313-A0202-12-0111-104
使用與1B-1相同的程序，使用3-環丙基-3-側氧-丙酸乙酯(5.0g，31.9mmol)作為起始原料。材料係以其原樣子使用。
(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧丁酸乙酯(1B-4)
Figure 106112313-A0202-12-0112-105
使用與1B-1相同的程序，使用4-甲氧基-3-側氧丁酸甲酯(5.0g，34.2mmol，4.4Ml)作為起始原料。材料係以其原樣子使用。
(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1B-6)
Figure 106112313-A0202-12-0112-106
使用與1B-1相同的程序，使用4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(12.5g，67.9mmol，10.0mL)作為起始原料。獲得13.4g(55.8mmol；理論的82%)之標題化合物。材料係以其原樣子使用。
(E/Z)-4-(二甲胺基)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧丁酸乙酯(1B-7)
Figure 106112313-A0202-12-0112-107
使用與1B-1相同的程序，使用4-(二甲胺基)-3-側氧丁酸乙酯(5.5g，31.8mmol，10.0mL)作為起始原料。獲得4.9g(粗製)之標題化合物。材料係以其原樣子使用。
中間物1C 7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-2)
Figure 106112313-A0202-12-0113-108
將(E/Z)-2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(20.38g，96mmol)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(9.32g，96mmol)在乙醇(150mL)中之懸浮液在回流下攪拌72h。使懸浮液冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。將固體濾出並用乙醇洗滌。在真空中濃縮濾液。獲得約20g之標題化合物，根據LC-MS具有59%之純度。使用粗製材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.00min；m/z=246(M+H)+
2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-3)
Figure 106112313-A0202-12-0113-109
將(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(13.4g，55.8mmol)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(5.4g，55.8mmol)在乙醇(100mL)中之溶液在回流下攪拌72h。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。將乙醇(50mL)加至將固體殘餘物。將懸浮液在回流下攪拌72h。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。材料係以其原樣子使用。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.97min；m/z=274(M+H)+
2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-4)
Figure 106112313-A0202-12-0113-110
將5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(7.58g，61.5mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(13.19g，61.5mmol)在絕對乙醇(200mL)中之溶液在回流下攪拌18h。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。獲得16.81g(58.4mmol；理論的95%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.18min；m/z=274(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.72(s,1H),6.36(s,1H),4.54(p,J=7.0Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.13(m,1H),1.59(d,J=7.0Hz,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.15-0.93(m,4H)。
2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-5)
Figure 106112313-A0202-12-0114-111
將5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.343g，17.60mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(3.77g，17.60mmol)在絕對乙醇(125mL)中之溶液在回流下攪拌21h。將反應混合物在真空中濃縮以提供4.71g(16.63mmol；理論的93%)之標題化合物，根據LC-MS具有89%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.08min；m/z=284(M+H)+
7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-6)
Figure 106112313-A0202-12-0114-112
將(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧戊酸乙酯(35.5g，177mmol)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(17.2g，177mmol)在乙醇(350mL)中之溶液在回流下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑。將殘餘物與甲苯、乙酸乙酯及乙醚共蒸發以提供41.3g(177mmol， 理論的100%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.91min，m/z=234(M+H)+
7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1C-7)
Figure 106112313-A0202-12-0115-113
將(E/Z)-2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.0g，14.28mmol)和5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.9g，14.28mmol)在乙醇(95mL)中之混合物在回流下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮以提供4.0g(14.22mmol；理論的100%)之標題化合物，根據LC-MS具有89%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.03min；m/z=282(M+H)+
中間物1D 3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-2)
Figure 106112313-A0202-12-0115-114
在氮氛圍下於室溫將N-溴丁二醯亞胺(8.21g，46.1mmol)加至7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.29g，42.0mmol)在無水乙腈(400mL)中之溶液。將反應混合物攪拌5h。在真空中除去溶劑。將殘餘物在甲醇中研磨過夜。將固體濾出並在甲醇中研磨。將固體濾出並在空氣中乾燥。獲得5.33g之標題化合物。在真空中濃縮濾液。將殘餘物在甲醇中研磨。將固體濾出並在空氣中乾燥。獲得4.37g之標題化合物。合併材料。獲得總共9.70g(29.9mmol；理論的71%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.29min；m/z=324/326(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.74(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.09-2.96(m,1H),2.42(s,3H),1.83(dq,J=6.0,3.4Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.28-1.18(m,2H)。
3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-3)
Figure 106112313-A0202-12-0116-115
在氮氛圍下於室溫將N-溴丁二醯亞胺(10.9g，61.4mmol)加至2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.3g，55.8mmol)在無水乙腈(500mL)中之懸浮液。將反應混合物攪拌5h。添加N-溴丁二醯亞胺(0.99g，5.6mmol)並在室溫下進行攪拌經18h。 將固體濾出，用乙腈洗滌並在空氣中乾燥。獲得5.36g之標題化合物。在真空中濃縮濾液。將固體殘留物在甲醇中研磨。將固體濾出，用甲醇洗滌並在空氣中乾燥。獲得5.89g之標題化合物。合併固體。獲得總共11.25g(32.0mmol；理論的57%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.12min；m/z=352/354(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.73(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
3-溴-2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-4)
Figure 106112313-A0202-12-0116-116
將N-溴丁二醯亞胺(11.1g，62.4mmol)加至2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(16.8g，61.5mmol)在乙腈(600mL) 中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15min並在真空中濃縮。將殘餘物在乙醚中研磨。將固體濾出並用乙醚洗滌。在真空中濃縮濾液及將殘餘物在異丙醚中研磨。將固體濾出。用活性炭處理濾液。在矽藻土上濾掉木炭並在真空中濃縮濾液。獲得20.8g(57.3mmol；理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.35min；m/z=352/354(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.79(s,1H),4.51(p,J=7.0Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),2.20(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.13(m,4H)。
3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-5)
Figure 106112313-A0202-12-0117-117
將N-溴丁二醯亞胺(3.00g，16.88mmol)加至2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.71g，16.63mmol)在乙腈(150mL)中之溶液。攪拌1小時後，將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物在乙醚(150mL)中研磨。將固體濾出並在真空中濃縮濾液。將殘餘物在異丙醚(150mL)中研磨。將固體濾出並用活性炭處理濾液。在矽藻土上濾掉木炭並在真空中濃縮濾液。將該物質與得自以5.72mmol的2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯開始之先前反應之標題化合物之不純批次合併。藉由急速管柱層析法(方法L7；80g；庚烷，1%-10%乙酸乙酯)之純化提供5.72g(15.79mmol；理論的70%；根據22.35mmol)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.16min；m/z=362/634(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d.方法M2)δ 8.90(s,1H),6.90(t,J=53.3Hz,1H),4.60-4.40(m,3H),1.60(d,J=7.1Hz,6H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.30-1.06(m,1H)。
3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-6)
Figure 106112313-A0202-12-0118-118
在氮氛圍下於室溫將N-溴丁二醯亞胺(31.4g，176mmol)加至7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(40.3g，173mmol)在無水乙腈(600mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在真空中除去溶劑。將殘餘物在甲醇中研磨。將固體濾出並在空氣中乾燥。在真空中濃縮濾液。將殘餘物在甲醇中研磨。將固體濾出並在空氣中乾燥。合併固體材料。獲得總共31.2g(103mmol，理論的60%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.12min；m/z=312/314(M+H)+
3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-7)
Figure 106112313-A0202-12-0118-119
將溴丁二醯亞胺(2.6g，14.44mmol)分批加至7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.0g，14.22mmol)在乙腈(142mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘並在真空中濃縮。藉由從乙醇(50mL)再結晶純化提供3.26g(9.05mmol；理論的63%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.13min；m/z=360/362(M+1)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.92(s,1H),6.84(t,J=53.3Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),3.38-3.18(m,1H),2.23-2.06(m,2H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.38-1.22(m,2H)。
3-溴-7-[(二甲胺基)甲基]-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1D-8)
Figure 106112313-A0202-12-0119-120
在室溫下將4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(3.04g，17.1mmol)加至粗製化合物1B-7(4.9g，21.43mmol)在乙醇(40mL)中之攪拌溶液並將所得混合物回流2h。以TLC使用(在DCM中之10%甲醇)監測反應進程，起始材料完全消耗後，將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌並在硫酸鈉上乾燥分離的有機層。在旋轉蒸發器上除去溶劑以產生呈棕色液體之粗製材料。藉由使用在己烷中之30%乙酸乙酯作為溶析液的combiflash層析法純化粗製材料以提供1.5g的呈棕色液體之標題化合物1D-8。
1H NMR(400MHz，氯仿-d,)：δ 1.42(t,J=7.16Hz,3H),2.37(s,6H),2.53(s,3H)、4.42(q,J=7.16Hz,2H),4.45(s,2H),8.88(s,1H)。
中間物1E 3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-2)
Figure 106112313-A0202-12-0119-121
在室溫下將氫氧化鋰單水合物(11.56g，275mmol)在水(200mL)中之溶液加至3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.16g，34.4mmol)在四氫呋喃(200mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3h。在真空中除去有機溶劑。用鹽酸(1M)將水性殘餘物酸化。 將沉澱物濾出，用水洗滌並在空氣中乾燥。獲得9.47g之標題化合物。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水性濾液。用硫酸鈉將合併的有機萃取物乾燥及在真空中除去溶劑。獲得0.46g之標題化合物。將材料合併並與乙酸乙酯共蒸發。獲得總共9.93g(15.8mmol；理論的46%)，根據LC-MS具有47%之純度。使用材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.90min；m/z=296/298(M+H)+
3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-3)
Figure 106112313-A0202-12-0120-122
在室溫下將氫氧化鋰單水合物(5.72g，136mmol)在水(100mL)中之溶液加至3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.00g，17.0mmol)在四氫呋喃(100mL)中之懸浮液。將懸浮液攪拌18h。將固體濾出，用水洗滌並在空氣中乾燥。將濾液用鹽酸(1M)酸化並用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。將固體殘餘物與先前獲得的固體合併。獲得總共5.93g(15.9mmol；理論的93%)之標題化合物，根據LC-MS具有度87%之純。材料係以其原樣子使用。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.24min；m/z=324/326(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 10.15-10.06(m,1H),2.30(s,3H)。[沒有檢測到酸性質子]
3-溴-2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-4)
Figure 106112313-A0202-12-0120-123
將氫氧化鋰單水合物(19.8g，473mmol)在水(400mL)中之溶液加至3-溴-2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20.8g，59mmol)在四氫呋喃(400mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌14h及在真空中除去有機溶劑。用鹽酸(1N；500mL)將水性殘餘物酸化。將所得沉澱物濾出，用水(100mL)和庚烷(2x100mL)洗滌並在50℃下真空乾燥。獲得18.0g(52mmol；理論的88%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.20min；m/z=324/326(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.79(s,1H),4.55(p,J=7.0Hz,1H),3.33(s,1H),2.15(m,1H),1.48(d,J=7.0Hz,6H),1.20-0.99(m,4H)。
3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-5)
Figure 106112313-A0202-12-0121-124
將氫氧化鋰單水合物(5.30g，126mmol)在水(100mL)中之溶液加至3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.72g，15.79mmol)在四氫呋喃(100mL)中之溶液。將混合物攪拌20h。在真空中除去有機溶劑。用鹽酸(2N；200mL)將剩餘的水層酸化。將所得沉澱物濾出，用水(100mL)和庚烷(2 x 100mL)洗滌並在空氣中乾燥。獲得4.56g(8.60mmol；理論的54%)之標題化合物。使用粗製材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.05min；m/z=334/336(M+H)+。
3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-6)
Figure 106112313-A0202-12-0122-125
在室溫下將氫氧化鋰單水合物(34.6g，823mmol)在水(400mL)中之溶液加至3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.1g，103mmol)在四氫呋喃(400mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在真空中除去有機溶劑。用鹽酸(1M)將水性殘餘物酸化。將所得沉澱物濾出，用水洗滌及在空氣中乾燥三天。將所得黏性固體與甲苯共蒸發以提供27.1g(95mmol，理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.92min；m/z=284/286(M+H)+
3-溴-7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1E-7)
Figure 106112313-A0202-12-0122-126
將氫氧化鈉水溶液(2.0M；5.4mL)加至3-溴-7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.26g，9.04mmol)在四氫呋喃(50mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由加入鹽酸(1.0M)將反應混合物酸化至pH 3，用鹽水(200mL)稀釋鹽並用二氯甲烷及甲醇之混合物(9：1；3x100mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供2.90g之標題化合物，根據LC-MS具有36%之純度。使用粗製材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.98min；m/z=332/334(M+1)+
中間物1F (S)-3-溴-7-異丙基-2-甲基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧 啶-6-甲醯胺(1F-2)
Figure 106112313-A0202-12-0123-127
在0℃下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.24g，6.46mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.08g，0.59mmol)加至3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.75g，5.87mmol)和(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(0.86g，5.87mmol，0.86mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌15min及在室溫下攪拌2h。加水(150mL)及將所得懸浮液攪拌20分鐘。將固體濾出，用水洗滌及在真空中於40℃下乾燥過夜。獲得2.30g(5.22mmol；理論的82%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.20min；m/z=427/429(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.06(d,J=8.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.42-7.30(m,1H),7.26-7.05(m,3H),5.29-5.10(m,1H),3.90(p,J=7.0Hz,1H),2.93-2.63(m,3H),2.46(s,3H),2.15-1.68(m,4H),1.51(t,J=7.3Hz,6H)。
(S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-3)
Figure 106112313-A0202-12-0123-128
在0℃下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.59g，3.05mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.04g，0.28mmol)加至3-溴-7-異丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(0.90g，2.78mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-基胺鹽酸鹽(0.52g，2.78mmol)和N,N-二異丙基 乙胺(0.43g，3.33mmol，0.57mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌15min及在室溫下攪拌2h。加水(90mL)及將所得沉澱物濾出及在真空中於50℃下乾燥過夜。獲得1.04g(2.43mmol；理論的88%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.11min；m/z=429/431(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.39(s,1H),7.27(s,1H),7.26-7.17(m,1H),6.94(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.16(d,J=7.5Hz,1H),5.39-5.29(m,1H),4.35(m,1H),4.19(m,1H),4.05(p,J=7.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.47-2.32(m,1H),2.22(m,1H),1.60(dd,J=7.0,6.0Hz,6H)。
(S)-3-溴-7-環丙基-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-4)
Figure 106112313-A0202-12-0124-129
在氮氛圍下於室溫將氰基膦酸二乙酯(2.2g，13.2mmol，2.0mL)加至3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(3.0g，10.1mmol；純度47%)、(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.5g，11.1mmol，1.4mL)和三乙胺(2.6g，25.3mmol，3.5mL)在二氯甲烷(75mL)中之溶液。將反應混合物攪拌18h。將沉澱物濾出，用二氯甲烷洗滌並在空氣中乾燥。獲得0.4g之標題化合物。在真空中濃縮濾液。沉澱物形成，將固體濾出，用二氯甲烷及甲醇洗滌並在空氣中乾燥。獲得1.0g。合併材料。獲得總共1.4g(3.3mmol；理論的69%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.02min；m/z=411/413(M+H)+
(S)-3-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-5)
Figure 106112313-A0202-12-0125-130
在氮氛圍下於室溫將氰基膦酸二乙酯(1.96g，12.04mmol，1.82mL)加至3-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(3.00g，9.26mmol)、(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.36g，10.18mmol，1.30mL)和三乙胺(2.34g，23.14mmol，3.21mL)在二氯甲烷(100mL)中之溶液。將反應混合物攪拌5h。加水(30mL)。分開各層。將有機層用水(30mL)洗滌。用二氯甲烷(2x100mL)萃取合併的水層。用硫酸鈉將合併的有機層乾燥。在真空中除去溶劑。急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，15%-55%乙酸乙酯)提供2.95g(6.72mmol；72%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.15min；m/z=439/441(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 11.84(s,1H),8.52(s,1H),7.34(d,J=16.4Hz,4H),5.62(s,1H),3.13-2.83(m,2H),2.73-2.58(m,1H),2.35(s,3H),2.28(d,J=5.8Hz,1H)。
(S)-3-溴-2-環丙基-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-6)
Figure 106112313-A0202-12-0125-613
在0℃下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.29g，17.2mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.21g，1.6mmol)加至3-溴-2-環丙基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5.06g，15.6mmol)和(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(2.08g，15.6mmol，2.0mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30min及在室溫下4h並倒入水(800mL)中。將沉澱物濾出，用水(5x100mL) 洗滌和在真空中於30℃下乾燥60h。獲得6.38g(14.0mmol；理論的90%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.25min；m/z=439/441(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.39(s,1H),7.38-7.20(m,4H),6.09(d,J=8.1Hz,1H),5.66(q,J=7.6Hz,1H),3.97(p,J=7.0Hz,1H),2.99(m,2H),2.81-2.67(m,1H),2.19(m,1H),1.94(m,1H),1.55(dd,J=7.0,3.0Hz,6H),1.19-1.05(m,4H)。
(S)-3-溴-2-(二氟甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-7)
Figure 106112313-A0202-12-0126-132
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.81g，14.68mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.182g，1.34mmol)加至在0℃下的3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(4.46g，8.41mmol)和(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.78g，13.35mmol，1.7mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(125mL)中之溶液。攪拌65h之後，將反應混合物倒入水(1.5L)中並攪拌15min。將沉澱物濾出，用水(3x75mL)洗滌和在空氣中乾燥。將該材料溶解在二氯甲烷中及在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；80g；庚烷，3%-30%乙酸乙酯)之純化提供2.89g(6.21mmol；理論的74%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.13min；m/z=449/451(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.52(s,1H),7.37-7.20(m,4H),6.89(t,J=53.3Hz,1H),6.16(d,J=8.1Hz,1H),5.66(q,J=7.5Hz,1H),4.04(p,J=7.1Hz,1H),3.13-2.89(m,2H),2.74(m,1H),2.04-1.88(m,1H),1.60(dd,J=7.1,3.6Hz,6H)。
(S)-3-溴-7-環丙基-2-甲基-N-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-8)
Figure 106112313-A0202-12-0127-133
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.34g，22.62mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(0.28g，2.06mmol)加至在0℃下的3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(6.09g，20.57mmol；純度46%)和(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(3.03g，20.57mmol，3.00mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並繼續攪拌72h。將反應混合物倒入水中(800mL)。將所得沉澱物濾出，用水洗滌並在空氣中乾燥。從水結晶及藉由逆相管柱層析法(方法5；120g)和管柱層析法(方法L7；120g；二氯甲烷，0.2%-2.0%甲醇)之純化提供0.76g(1.72mmol；理論的8%)之標題化合物，根據LC-MS具有97%之純度及0.70g(1.32mmol；理論的6%)之標題化合物，根據LC-MS具有80%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.04min；m/z=425/427(M+H)+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.48(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.16(d,J=8.1Hz,1H),5.46-5.36(m,1H),2.84(q,J=6.4,6.0Hz,2H),2.55-2.48(m,4H),2.27-2.16(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.69-1.62(m,2H),1.25(dd,J=8.6,2.4Hz,2H)。
(S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-9)
Figure 106112313-A0202-12-0127-134
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(534mg，2.79mmol)和1-羥基-7-氮雜苯並三唑(35mg，0.25mmol)加至在0℃下的3-溴-7-環丙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(750mg，2.53mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(495mg，2.67mmol)和三乙胺(384mg，3.80mmol，0.53mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之懸浮液。使反應混合物升溫至室溫並繼續攪拌18h。添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(57mg，0.30mmol)。將反應混合物攪拌24h並倒入水(300mL)中。將混合物攪拌15分鐘。將所得沉澱物濾出，用水(2x40mL)和異丙醚(2x40mL)洗滌並在空氣中乾燥以提供857mg(2.01mmol；理論的79%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.98min；m/z=427/429(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.14(d,J=7.9Hz,1H),8.49(s,1H),7.40-7.10(m,2H),7.03-6.67(m,2H),5.22(d,J=6.7Hz,1H),4.38-4.08(m,2H),2.54(m,1H),2.44(s,3H),2.31-1.95(m,2H),1.49-1.09(m,4H)。
(S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-10)
Figure 106112313-A0202-12-0128-135
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(810mg，4.22mmol)和(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(50mg，0.352mmol)加至在0℃下的3-溴-7-乙基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1000mg，3.52mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(653mg，3.52mmol)和三乙胺(534mg，5.28mmol，0.73mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(35mL)中之懸浮液。使反應混合物升溫至室溫並繼續攪拌18h。將混合物倒入水(300mL)中。將混合物攪拌15分鐘。將所得白色沉澱物濾出， 用水洗滌並在空氣中乾燥。將固體與二氯甲烷共蒸發以提供1312mg(3.16mmol，理論的90%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.03min；m/z=415/417(M+H)+
(S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-11)
Figure 106112313-A0202-12-0129-136
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.43g，7.47mmol)和氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(0.10g，0.68mmol)在氮氛圍下在0℃下加至3-溴-2-(二氟甲基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2.27g，6.79mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(1.26g，6.79mmol)和三乙胺(0.83g，8.15mmol，1.13mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌混合物。將所得的混合物攪拌同時升溫至室溫過夜。將反應混合物倒入鹽酸(1.0M；500mL)中並用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水(3x100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉在乙酸乙酯(10mL)和異丙醚(5mL)中研磨之純化提供1.95g(4.20mmol；理論的62%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.12min；m/z=465/467(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.25(d,J=8.0Hz,1H),8.70(s,1H),7.49-7.15(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.85-6.78(m,1H),5.29-5.18(m,1H),4.35-4.16(m,2H),3.91(hept,J=7.0Hz,1H),2.29-2.16(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.51(dd,J=9.2,7.1Hz,6H)。
(S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(1F-12)
Figure 106112313-A0202-12-0130-137
將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.84g，9.61mmol)和氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(0.12g，0.87mmol)在氮氛圍下於0℃加至3-溴-7-環丙基-2-(二氟甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2.90g，8.73mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(1.62g，8.73mmol)和三乙胺(1.06g，10.48mmol，1.46mL)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(75mL)中之攪拌混合物。將所得混合物攪拌同時升溫至室溫過夜。將反應混合物倒入鹽酸(1.0M；500mL)中並用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。將合併的萃取物用鹽水(3x100mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉在乙酸乙酯(10mL)和異丙醚(5mL)中研磨之純化提供0.97g(2.09mmol；理論的23%，經過兩個步驟)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.12min；m/z=463/465(M+1)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.18(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.14(m,3H),6.97-6.90(m,1H),6.81(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.28-5.19(m,1H),4.35-4.26(m,1H),4.26-4.17(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.28-2.17(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.38-1.30(m,2H),1.27-1.18(m,2H)。
中間物1H 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(1H-1)
Figure 106112313-A0202-12-0131-138
將2,2,2-三氟三氟甲磺酸乙酯(0.66g，2.86mmol，0.4mL)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.46g，2.37mmol)和碳酸銫(1.60g，4.92mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中在0℃下之混合物。攪拌30min之後，使反應混合物升溫至室溫。攪拌3h之後，將反應混合物倒入水(200mL)中並將混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合併的有機層用水(3x100mL)和鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供0.42g(1.51mmol；理論的64%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.36min；m/z=276 M+
3,3-二氟-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氮呾(1H-2)
Figure 106112313-A0202-12-0131-139
將1,3-二溴苯(0.52g，2.22mmol，0.27mL)、3,3-二氟氮呾鹽酸鹽(0.19g，1.48mmol)、參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.68g，0.07mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(0.09g，0.15mmol)和三級丁醇鈉(0.57g，5.93mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0131-245
烷(12.0mL)中之混合物用氬氣沖洗15min及在100℃下攪拌3h。將水加至反應混合物(40mL)及將所得混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。將合併的 有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%乙酸乙酯)之純化提供0.14g(0.55mmol；理論的37%)之1-(3-溴苯基)-3,3-二氟氮呾。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.54min；m/z=247/249 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.95(m,1H),6.62(t,J=2.1Hz,1H),6.40(m,,1H),4.21(t,J=11.8Hz,4H)。
將1-(3-溴苯基)-3,3-二氟氮呾(132mg，0.53mmol)、雙(頻那醇根)二硼(203mg，0.80mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(44mg，0.05mmol)和乙酸鉀(157mg，1.60mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0132-246
烷(5.0mL)中之混合物用氬氣沖洗5分鐘及在90℃下攪拌1.5h。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%乙酸乙酯)之純化提供58mg(0.20mmol；理論的37%)之標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.41-7.21(m,2H),6.94(d,J=2.1Hz,1H),6.66-6.53(m,1H),4.21(s,4H),1.34(s,12H)。
N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(1H-3)
Figure 106112313-A0202-12-0132-140
將1,3-二溴苯(590mg，2.48mmol，0.30mL)、參(苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(80mg，0.08mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(100mg，0.17mmol)和三級丁醇鈉(640mg，6.62mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0132-247
烷(15.0mL)中之混合物用氬氣沖洗10min。添加二乙胺 (120mg，1.66mmol，0.17mL)及將所得的混合物在100℃下攪拌3h。使反應混合物冷卻至室溫及加水(40mL)。將所得的混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5.0%異丙醚)之純化提供159mg(0.49mmol；理論的30%)之3-溴-N,N-二乙基苯胺。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.81min；m/z=227/229 M+
3-溴-N,N-二乙基苯胺(159mg，0.49mmol，70%)、雙(頻那醇根)二硼(186mg，0.73mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(40mg，0.05mmol)和乙酸鉀(144mg，1.46mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0133-248
烷(7.0mL)中之混合物用氬氣沖洗5分鐘及在90℃下攪拌1.5h。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑並將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%乙酸乙酯)之純化提供123mg(0.40mmol；理論的82%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.60min；m/z=275 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.25-7.07(m,3H),6.80(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),3.37(q,J=7.0Hz,4H),1.33(s,12H),1.15(t,J=7.0Hz,6H)。
N-乙基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(1H-4)
Figure 106112313-A0202-12-0133-141
將1,3-二溴苯(586mg，2.48mmol，0.30mL)、參(苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(76mg，0.08mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(96mg，0.17mmol)和三級丁醇鈉(636mg，6.62mmol)在乾 燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0134-249
烷(15mL)中之混合物用氬氣沖洗10min。添加N-乙基甲胺(136mg，2.30mmol，0.20mL)及將反應混合物在100℃下攪拌3h。加水(40mL)及將所得的混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%異丙醚)之純化提供253mg(1.18mmol；理論的71%)之3-溴-N-乙基-N-甲基苯胺。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.67min；m/z=213/215 M+
將3-溴-N-乙基-N-甲基苯胺(253mg，1.18mmol)、雙(頻那醇根)二硼(450mg，1.77mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(97mg，0.12mmol)和乙酸鉀(348mg，3.55mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0134-250
烷(10mL)中之混合物用氬氣沖洗5分鐘及在90℃下攪拌1.5h。使反應混合物冷卻至室溫。在真空中除去溶劑並將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%乙酸乙酯)之純化提供233mg(0.88mmol；理論的75%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.61min；m/z=261 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.28-7.10(m,3H),6.88-6.79(m,1H),3.42(q,J=7.1Hz,2H),2.92(s,3H),1.33(s,12H),1.11(t,J=7.1Hz,3H)。
1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氮呾(1H-5)
Figure 106112313-A0202-12-0134-142
將1,3-二溴苯(586mg，2.48mmol，0.30mL)、參(苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(76mg，0.08mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(96mg，0.17mmol)和三級丁醇鈉(636mg，6.62mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0134-251
烷(15mL)中之混合物用氬氣沖洗10min。添加氮呾(128 mg，2.23mmol，0.15mL)並將反應混合物在100℃下攪拌3h。加水(40mL)及將所得的混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%異丙醚)之純化提供281mg(1.33mmol；理論的80%)之1-(3-溴苯基)氮呾。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.94min；m/z=211/213 M+
將1-(3-溴苯基)氮呾(253mg，1.19mmol)、雙(頻那醇根)二硼(454mg，1.79mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(97mg，0.12mmol)和乙酸鉀(351mg，3.58mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0135-252
烷(10mL)中之混合物用氬氣沖洗5分鐘及在90℃下攪拌1.5h。將反應混合物在真空中濃縮並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0.5%-5%乙酸乙酯)之純化提供282mg(0.95mmol；理論的79%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.85min；m/z=259 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.28-7.15(m,2H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),6.56(s,1H),3.89(t,J=7.2Hz,4H),2.41-2.28(m,2H),1.34(s,12H)。
2-(3-(乙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-6)
Figure 106112313-A0202-12-0135-143
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(0.061g，1.52mmol)加至乙醇(0.07g，1.52mmol，0.10mL)在乾燥四氫呋喃(5mL)中之溶液。攪拌5分鐘後，添加2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.45g，1.52mmol)在乾燥四氫呋喃(5mL)中之溶液。攪拌 2h後，將反應混合物真空濃縮並塗布矽藻土(hydromatrix)上。藉由急速管柱層析法(方法L7；40g；庚烷，1%-5%乙酸乙酯)之純化提供0.16g(0.61mmol；理論的40%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.27min；m/z=262 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.80-7.69(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),4.51(s,2H),3.53(q,J=7.0Hz,2H),1.34(s,12H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。
2-(3-(異丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-7)
Figure 106112313-A0202-12-0136-144
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(242mg，6.06mmol)加至2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg，1.35mmol)和2-丙醇(405mg，6.73mmol，0.52mL)在乾燥四氫呋喃(10mL)中之溶液。攪拌2h後，將反應混合物塗布矽藻土(hydromatrix)上。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，1%-5%乙酸乙酯)之純化提供100mg(0.36mmol；理論的25%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.01min；m/z=276 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.79-7.68(m,2H),7.53-7.44(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),4.51(s,2H),3.75-3.60(m,1H),1.34(s,12H),1.21(d,J=6.1Hz,6H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(3-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-8)
Figure 106112313-A0202-12-0137-145
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(242mg，6.06mmol)加至2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg，1.35mmol)和2,2,2-三氟乙醇(674mg，6.73mmol，0.49mL)在乾燥四氫呋喃(10mL)中之溶液。攪拌24h後，將反應混合物通過矽藻土過濾及在真空中濃縮。使用粗製材料而不經進一步純化。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.01min；m/z=316 M+
N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲基)乙胺(1H-9)
Figure 106112313-A0202-12-0137-146
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(242mg，6.06mmol)加至2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg，1.35mmol)和N-乙基甲胺(398mg，6.73mmol，0.59mL)在乾燥四氫呋喃(10mL)中之溶液。攪拌2h後，將反應混合物塗布矽藻土(hydromatrix)上。用庚烷和乙酸乙酯之混合物沖洗該矽藻土。將固體濾出。在真空中濃縮濾液。使用粗製材料而不經進一步純化。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.40min；m/z=275 M+
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(丙氧基甲基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-10)
Figure 106112313-A0202-12-0138-147
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(242mg，6.06mmol)加至2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg，1.35mmol)和1-丙醇(405mg，6.73mmol，0.51mL)在乾燥四氫呋喃(10mL)中之溶液。攪拌1.5h後，將反應混合物通過矽藻土過濾及在真空中濃縮以提供503mg之標題化合物，根據GC-MS純度為74%。使用粗製材料而不經進一步純化。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.46min；m/z=276 M+
2-(3-((環丙基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-11)
Figure 106112313-A0202-12-0138-148
將在礦物油中之氫化鈉60%(w/w)(242mg，6.06mmol)加至2-(3-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg，1.35mmol)和環丙烷甲醇(486mg，6.73mmol，0.55mL)在乾燥四氫呋喃(10mL)中之溶液。攪拌1.5h後，將反應混合物通過矽藻土過濾及在真空中濃縮以提供573mg(1.35mmol；理論的100%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.86min；m/z=288 M+
1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1H-12)
Figure 106112313-A0202-12-0139-149
將三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.00g，4.67mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.91mg，4.67mmol)和碳酸銫(3.04g，9.34mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(18mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌72h。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，10%-30%乙酸乙酯)之純化提供0.44g(1.68mmol；理論的36%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.58min；m/z=258 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.83(s,1H),7.76(s,1H),6.09(tt,J=55.5,4.3Hz,1H),4.47(td,J=13.5,4.3Hz,2H),1.32(s,12H)。
1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1H-13)
Figure 106112313-A0202-12-0139-150
在0℃下將2-碘丙烷(1.14g，6.70mmol，0.67mL)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸銫(3.49g，10.72mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，10%-30%乙酸乙酯)之純化提供0.69g(2.32mmol；理論的57%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.86min；m/z=236 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.79(s,1H),7.74(s,1H),4.52(p,J=6.7Hz,1H),1.50(d,J=6.7Hz,6H),1.32(s,12H)。
1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1H-14)
Figure 106112313-A0202-12-0140-151
在0℃下將(溴甲基)環丙烷(0.95mg，6.70mmol，0.70mL，95%)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸銫(3.49mg，10.72mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及真空濃縮以提供1.30g(4.38mmol，理論的85%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.35min；m/z=247 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.81(s,1H),7.79(s,1H),3.99(d,J=7.1Hz,2H),1.32(s,12H),1.27(m,1H),0.71-0.58(m,2H),0.41-0.33(m,2H)。
1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1H-15)
Figure 106112313-A0202-12-0141-152
在0℃下將2-溴乙基甲基醚(0.93g，6.70mmol，0.64mL)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸銫(3.49mg，10.72mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，10%-30%乙酸乙酯)之純化提供0.74g(2.92mmol；理論的57%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=4.21min；m/z=251 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.79(s,1H),7.76(s,1H),4.29(t,J=5.3Hz,2H),3.75(t,J=5.3Hz,2H),3.32(s,3H),1.31(s,12H)。
1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1H-16)
Figure 106112313-A0202-12-0141-153
在0℃下將三氟甲磺酸乙酯(1.00g，5.61mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.99g，5.10mmol)和碳酸銫(3.46g，10.62mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。添加碘乙烷(0.80g，5.10mmol，0.41ml)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供1.25g(4.50mmol，理論的68%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=3.78min；m/z=222 M+
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.80-7.76(m,1H),7.70(s,1H),4.19(q,J=7.3Hz,2H),1.47(t,J=7.3Hz,3H),1.32(s,12H)。
4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎福啉(1H-17)
Figure 106112313-A0202-12-0142-154
在0℃下將4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽(1.25mg，6.70mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸銫(5.54g，17.01mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在室溫下攪拌4天。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；乙酸乙酯)之純化提供0.75g(2.44mmol；理論的47%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)：Rt=5.49min；(沒有質量檢測)
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.80-7.75(m,1H),7.73(s,1H),4.25(t,J=6.8Hz,2H),3.73-3.64(m,4H),2.81(t,J=6.8Hz,2H),2.50-2.42(m,4H),1.32(s,12H)。
N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(1H-18)
Figure 106112313-A0202-12-0143-155
在0℃下將2-二甲胺基乙基氯鹽酸鹽(0.97g，6.70mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸銫(5.54g，17.01mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物。攪拌30min後，除去冰水浴。將反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋及用鹽水(3x100mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供1.00g(3.41mmol；理論的66%)之標題化合物。
GC-MS(方法L9)；Rt=4.48min；(沒有質量檢測)
1H NMR(300MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.78(s,1H),7.74(s,1H),4.23(t,J=6.8Hz,2H),2.76(t,J=6.8Hz,2H),2.26(s,6H),1.31(s,12H)。
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲哚啉(1H-19)
Figure 106112313-A0202-12-0143-156
在0℃下將氫化鈉(在礦物油中之60%，254mg，6.36mmol)分批加至4-溴吲哚啉(900mg，4.54mmol)在四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液。添加之後，將混合物攪拌五分鐘。隨後在0℃下滴加碘甲烷(838mg，5.91mmol，0.37mL)。將所得懸浮液攪拌過夜，同時升溫至室溫。將反應混合物倒入水(100mL)中並用乙醚(3x20mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，0%-5%乙酸乙酯)之純化提供346mg(0.16mmol；理論的36%)之4-溴-1-甲基吲哚啉。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.08min；m/z=212/214(M+H)+
將4-溴-1-甲基吲哚啉(346mg，1.63mmol)、雙(頻那醇根)二硼(497mg，1.96mmol)和乙酸鉀(480mg，4.89mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0144-253
烷(5mL)中之攪拌混合物用氬氣脫氣10分鐘。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(60mg，0.08mmol)及將所得混合物在在封閉小瓶中在氬氛圍下於90℃攪拌24h，在室溫下72h。將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋並經過矽藻土過濾。加水(30mL)及分離各層。將水層用二氯甲烷(2x20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2x10mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L6；40g，庚烷，10%-35%乙酸乙酯)之純化提供289mg(1.12mmol；理論的68%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.02min；m/z=260(M+H)+
3-氟-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氮呾(1H-20)
Figure 106112313-A0202-12-0144-157
將參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.4g，0.45mmol)加至1,3-二溴苯 (3.2g，13.45mmol，1.6mL)、3-氟氮呾鹽酸鹽(1.0g，8.96mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(0.5g，0.89mmol)和三級丁醇鈉(3.5g，35.90mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0145-255
烷(70mL)中之脫氣(氬氣，10min)懸浮液。將反應混合物在95℃下攪拌18h。將使反應混合物冷卻至室溫。添加水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層及將水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，15%-40%乙酸乙酯)之純化提供1.1g(4.10mmol；理論的45%)之1-(3-溴苯基)-3-氟氮呾，根據GC-MS具有89%之純度。
GC-MS(方法A)Rt=3.88min；m/z=229/231 M+
1-(3-溴苯基)-3-氟氮呾(1.06g，4.61mmol)、雙(頻那醇根)二硼(1.76g，6.91mmol)、乙酸鉀(1.36g，13.82mmol)和1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.38g，0.46mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0145-256
烷(60mL)中之混合物用氬氣沖洗10min。將反應混合物在90℃下攪拌1.5h及在60℃下攪拌72h。使反應混合物冷卻至室溫並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，10%-40%乙酸乙酯)和(方法L7；300g；庚烷，10%-30%乙酸乙酯)之純化提供0.92g(3.32mmol；理論的72%)之標題化合物，根據LC-MS具有70%之純度。使用粗製材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.10min；m/z=278(M+H)+
1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氮呾-3-甲腈(1H-21)
Figure 106112313-A0202-12-0146-158
將參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.39g，0.42mmol)加至1,3-二溴苯(2.98g，12.65mmol，1.5mL)、氮呾-3-甲腈鹽酸鹽(1.0g，8.43mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(0.49g，0.84mmol)和三級丁醇鈉(3.2g，33.70mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0146-257
烷(70mL)中之脫氣(氬氣，10min)懸浮液。將反應混合物在95℃下攪拌3h並使冷卻至室溫。添加水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)。分離各層及將水層用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥及在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，10%-30%乙酸乙酯)之純化提供1.25g(5.28mmol；理論的62%)之1-(3-溴苯基)氮呾-3-甲腈。
GC-MS(方法A)Rt=4.87min；m/z=236/238 M+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.97-6.82(m,1H),6.66(t,J=2.0Hz,1H),6.51-6.42(m,1H),4.10(dd,J=8.4,7.5Hz,2H),3.99(dd,J=7.5,5.4Hz,2H),3.90-3.77(m,1H)。
將1-(3-溴苯基)氮呾-3-甲腈(1.25g，5.28mmol)、雙(頻那醇根)二硼(2.01g，7.91mmol)、乙酸鉀(1.55g，15.83mmol)和1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.43g，0.53mmol)在乾1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0146-258
烷(60mL)中之混合物用氬氣沖洗5min。將反應混合物在90℃下攪拌1.5h。使反應混合物冷卻至室溫並塗在hydromatrix上。急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，10%-40%乙酸乙酯)提供1.32g(4.65mmol；理論的88%)之標題化合物。根據1H NMR分析材料包含20%(w/w)之雙(頻那醇根)二硼。使用粗製材料而不經進一步純化。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.04min；m/z=285(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.61(dd,J=7.5,2.1Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.87-3.77(m,1H),1.28(s,12H)。
2-(3-(環丙基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1H-22)
Figure 106112313-A0202-12-0147-159
在0℃下將3-氯過苯甲酸(3.23g，13.09mmol，純度70%)加至(3-溴苯基)(環丙基)硫烷(sulfane)(1.00g，4.36mmol)在二氯甲烷(15mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫並攪拌2h。將硫代硫酸鈉水溶液(2M；10mL)和乙酸乙酯(30mL)加至反應混合物。分離各層。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水層。將合併的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑。將固體殘留物溶解於乙酸乙酯(20mL)中並將溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液(2x10mL)和水(10mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中除去溶劑。獲得1.08g(4.14mmol；理論的95%)之1-溴-3-(環丙基磺醯基)苯。
GC-MS(方法A)Rt=4.69min；m/z=260/262 M+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.06(t,J=1.8Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.63(t,J=7.9Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),1.20-1.11(m,2H),1.11-1.03(m,2H)。
1-溴-3-(環丙基磺醯基)苯(1.08g，4.14mmol)、雙(頻那醇根)二硼(1.58g，6.21mmol)、乙酸鉀(1.22g，12.42mmol)和1,1'-雙(二苯 膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.34g，0.41mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0148-259
烷(50mL)中之混合物用氬氣沖洗5min。將反應混合物在90℃下攪拌1.5h。使反應混合物冷卻至室溫並塗在hydromatrix上。急速管柱層析法(方法L7；500g；庚烷，10%-40%乙酸乙酯)提供1.07g(3.47mmol；理論的84%)之標題化合物。根據1H NMR分析該材料含有4%(w/w)之雙(頻那醇根)二硼。使用粗製材料而不經進一步純化。
GC-MS(方法A)：Rt=6.04min；m/z=308 M+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 8.10(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),2.97-2.85(m,1H),1.33(s,12H),1.13-1.08(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。
2,6-二氟-N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(1H-23)
Figure 106112313-A0202-12-0148-161
將碘甲烷(952mg，6.71mmol，0.4mL)和氫化鈉(268mg，6.71mmol；在礦物油中之60%)加至3-溴-2,6-二氟苯胺(279mg，1.34mmol)在乾燥N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液。攪拌40min之後，將反應混合物用水(40mL)淬滅。將所得混合物用乙醚(2x40mL)萃取。將合併的有機層用水(2x20mL)和鹽水(2x20mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供411mg(>100%產率)之3-溴-2,6-二氟-N,N-二甲基苯胺，根據LC-MS具有99%之純度。材料係以其原樣子使用。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.21min；m/z=236/238(M+H)+
將1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(51mg，0.07mmol)加至3-溴-2,6-二氟-N,N-二甲基苯胺(317mg，1.34mmol)、雙(頻那醇 根)二硼(409mg，1.61mmol)和乙酸鉀(395mg，4.02mmol)在乾燥1,4-二
Figure 106112313-A0202-12-0149-261
烷(11mL)中之脫氣混合物(氬氣，15min)。將反應混合物在90℃下攪拌18h。添加雙(頻那醇根)二硼(409mg，1.61mmol)和乙酸鉀(395mg，4.02mmol)並將所得的混合物用氬氣沖洗。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(51mg，0.08mmol)及將反應混合物在90℃下攪拌20h。使反應混合物冷卻至室溫並塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L6；12g；庚烷，1%-10%乙酸乙酯)之純化提供442mg(0.70mmol；理論的52%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.21min；m/z=284(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.35(m,1H),6.83(m,1H),2.90-2.83(m,6H),1.35(s,12H)。
中間物1I 5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(1I-1)
Figure 106112313-A0202-12-0149-162
在室溫下在氮氛圍下將肼水合物(23.8g，476mmol，23mL)加至4,4-二氟-3-側氧丁腈(28.3g，238mmol)在絕對乙醇(750mL)中之懸浮液。將反應混合物在回流下攪拌21h並使冷卻至室溫。在真空中除去揮發物並將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L7；80g；庚烷，12%-85%乙酸乙酯)之純化提供2.0g(15mmol；理論的6%，經過2個步驟)之標題化合物，根據LC-MS具有67%之純度。
LC-MS(方法L3)：Rt=0.33min；m/z=134(M+H)+
中間物2A 4,4-二氟-3-側氧丁腈(2A-1)
Figure 106112313-A0202-12-0150-163
在氬氛圍下歷時40分鐘將乙腈(10.74g，262mmol，14mL)和二氟乙酸乙酯(29.5g，238mmol，25mL)之混合物滴加至氫化鈉(在礦物油中之60%(w/w)；11.41g，285mmol)在乾燥四氫呋喃(500ml)中之回流懸浮液。將混合物在80℃下攪拌過夜並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在水(500mL)中並藉由添加鹽酸酸化至pH1.0(2N)。將酸化溶液用乙醚(2x400mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥並在減壓(500毫巴)下於40℃濃縮以提供油狀物。材料係以其原樣子使用在下一步驟。
中間物2D 7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0150-164
將(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧戊酸乙酯(462mg，2.2mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(504mg，2.2mmol)在乙醇(6mL)中之溶液在回流下攪拌2h。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；40g；庚烷，0%-15%乙酸乙酯)之純化提供673mg(1.8mmol；理論的81%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.49min；m/z=378(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=8.92(s,1H),8.12(s,1H),8.07-8.00(m,1H),7.78-7.65(m,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.61(q,J=7.4Hz,2H),2.65(s,3H),1.42-1.30(m,6H)。
7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2D-2)
Figure 106112313-A0202-12-0151-165
將(E/Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧丁酸乙酯(377mg，1.9mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(450mg，1.9mmol)在乙醇(3mL)中之溶液在回流下攪拌4.5h。在真空中除去溶劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；40g；庚烷，0%-15%乙酸乙酯)之純化提供610mg(1.6mmol；理論的83%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.33min；m/z=394(M+H)+
7-環丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2D-3)
Figure 106112313-A0202-12-0151-166
將(E/Z)-2-(環丙烷羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(353mg，1.7mmol)和3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(401mg，1.7mmol)在乙醇(3mL)中之溶液在回流下攪拌18h。在真空中除去溶 劑。藉由急速管柱層析法(方法L7；40g；庚烷，0%-15%乙酸乙酯)之純化提供525mg(1.3mmol；理論的81%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.50min；m/z=390(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=8.80(s,1H),8.12-7.97(m,2H),7.77-7.64(m,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.20-3.05(m,1H),2.60(s,3H),2.01-1.90(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.31-1.21(m,2H)。
中間物2E 7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2E-1)
Figure 106112313-A0202-12-0152-167
將氫氧化鋰單水合物(150mg，3.6mmol)加至7-乙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(673mg，1.8mmol)在四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合物中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18h；酸化至pH 2並用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供631mg(1.8mmol；理論的100%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.34min；m/z=350(M+H)+
7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2E-2)
Figure 106112313-A0202-12-0153-168
將氫氧化鋰單水合物(135mg，3.2mmol)加至7-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(610mg，1.6mmol)在四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合物中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5h並用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供539mg(1.5mmol；理論的92%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.18min；m/z=366(M+H)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，方法M2)δ=13.75(s,1H),8.95(s,1H),8.13-8.00(m,2H),7.80-7.64(m,2H),5.35(s,2H),3.40(s,3H),2.65(s,3H)。
7-環丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2E-3)
Figure 106112313-A0202-12-0153-169
將氫氧化鋰單水合物(120mg，2.9mmol)加至7-環丙基-2-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(557mg，1.4mmol)在四氫呋喃(2mL)和水(2mL)的混合物中之溶液。將混合物在室溫下攪拌72h；酸化至pH 2並用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將合 併的有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空中除去溶劑以提供368mg(1.0mmol；理論的71%)之標題化合物，根據LC-MS分析具有88%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.36min；m/z=362(M+H)+
中間物4A 2-氰基-2-(3,4-二氟苯基)乙酸乙酯(4A-2)
Figure 106112313-A0202-12-0154-170
在0℃下將氫化鈉(1.70g，42.4mmol；在礦物油中之60%)分批加至3,4-二氟苯基乙腈(5.00g，32.7mmol，4.0mL)在乾燥四氫呋喃(70mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫。攪拌1小時之後，慢慢地添加碳酸二乙酯(4.63g，39.2mmol，4.8mL)。攪拌17h之後，將反應混合物藉由添加鹽酸(1.0M；200mL)淬滅並用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；120g；庚烷，2%-15%乙酸乙酯)之純化提供6.23g(27.7mmol；理論的85%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.96min；m/z=224(M-H)-
2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(4A-3)
Figure 106112313-A0202-12-0154-171
在0℃下將氫化鈉(2.04g，51.0mmol；在礦物油中之60%)分批加至氰化3-氯苯甲基(5.00mL，39.2mmol)在乾燥四氫呋喃(100mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫。攪拌1小時之後，慢慢地添加碳酸二乙酯(5.56g，47.1mmol，5.7mL)。攪拌30min之後，將反應混合物藉由添加鹽酸(1.0M；200mL)淬滅並用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L7；120g；庚烷，2%-15%乙酸乙酯)之純化提供7.58g(33.3mmol；理論的85%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.01min；m/z=222(M-H)-
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 7.51-7.45(m,1H),7.44-7.31(m,3H),4.69(s,1H),4.31-4.20(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物4B 5-胺基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-醇(4B-2)
Figure 106112313-A0202-12-0155-172
將肼單水合物(2.77g，55.3mmol，2.7mL)加至2-氰基-2-(3,4-二氟苯基)乙酸乙酯(6.23g，27.7mmol)在絕對乙醇(100mL)中之溶液。將反應混合物在回流下攪拌30min並使冷卻至室溫。在真空中除去揮發物。將殘餘物在乙醚中研磨，濾出及乾燥。獲得5.11g(24.2mmol；理論的87%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.10min；m/z=212(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.16(s,2H),7.69(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.28(m,1H),6.13(s,2H)。
2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(4B-3)
Figure 106112313-A0202-12-0156-173
將2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(7.58g，33.9mmol)和肼單水合物(3.30mL，67.8mmol)在絕對乙醇(100mL)中之溶液在回流下攪拌1.5h。將沉澱物濾出並用乙醚洗滌及乾燥。在真空中濃縮濾液及將殘餘物在異丙醚中研磨。將沉澱物濾出及乾燥。合併兩個固體批次以提供6.57g(31.3mmol；理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=1.44min；m/z=210(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M2)δ 9.25(bs,2H),7.78(t,J=1.8Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.04(m,1H),6.12(bs,2H)。
中間物4C 3-(3,4-二氟苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4C-2)
Figure 106112313-A0202-12-0156-174
將5-胺基-4-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-醇(1.00g，4.74mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(1.02g，4.74mmol)在絕對乙醇(50mL)中之混合物在回流下攪拌20h。添加2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(0.21g，1.00mmol)及將反應混合物在回 流下攪拌30h。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物塗在hydromatrix上。藉由急速管柱層析法(方法L6；80g；庚烷，2%-22%乙酸乙酯)之純化提供1.05g(2.88mmol；理論的61%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.42min；m/z=362(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.83(s,1H),8.66(s,1H),8.13(m,1H),7.98(m,1H),7.22(m,1H),4.46(m,3H),1.59(d,J=7.1Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
3-(3-氯苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4C-3)
Figure 106112313-A0202-12-0157-175
將5-胺基-4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(1.96g，9.33mmol)和2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(2.00g，9.33mmol)在絕對乙醇(50mL)中之混合物在回流下攪拌20h。添加2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(0.30g，1.40mmol)及將反應混合物在回流下攪拌20h。使反應混合物冷卻至室溫。將固體濾出。在真空中濃縮濾液。將殘餘物在乙酸乙酯中研磨。濾出微細固體物質。在真空中濃縮濾液。並將殘餘物塗在hydromatrix上並藉由急速管柱層析法(方法L6；80g；庚烷，2%-100%乙酸乙酯)純化。獲得2.49g(6.92mmol；理論的74%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.49min；m/z=360(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.84(s,1H),8.78(d,J=34.1Hz,1H),8.26(t,J=1.8Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.23(m,1H),4.45(m,3H),1.60(d,J=7.1Hz,6H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物4D 3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4D-2)
Figure 106112313-A0202-12-0158-176
將三氟甲烷磺酸酐(406mg，1.44mmol，0.24mL)和吡啶(228mg，2.88mmol，0.23mL)加至3-(3,4-二氟苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(473mg，1.31mmol)在二氯甲烷(15mL)中之懸浮液。將所得澄清溶液攪拌3.5小時。添加三氟甲烷磺酸酐(170mg，0.60mmol，0.10mL)和吡啶(95mg，1.20mmol，0.10mL)。攪拌17h之後，加水。經由相分離器收集有機層及在真空中濃縮以提供616mg(1.25mmol；理論的93%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.49min；m/z=494(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.95(s,1H),7.87(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.34-7.23(m,2H),4.54(m,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),1.61(d,J=7.1Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
3-(3-氯苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4D-3)
Figure 106112313-A0202-12-0159-177
將三氟甲烷磺酸酐(2.89g，10.24mmol，1.7mL)及吡啶(1.66g，21.02mmol，1.7mL)加至3-(3-氯苯基)-2-羥基-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.49g，6.92mmol)在二氯甲烷(100mL)中之溶液。攪拌80min之後，加水(100mL)。分離各層。用二氯甲烷萃取(50mL)水層。將合併的有機層在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙醚(100mL)中並用鹽酸(0.5M；2x75mL)、水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供3.30g(6.71mmol；理論的97%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.62min；m/z=492(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.96(s,1H),8.00(t,J=1.8Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.34(m,1H),4.50(m,3H),1.61(d,J=7.1Hz,6H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物4E 3-(3,4-二氟苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4E-2)
Figure 106112313-A0202-12-0159-178
將3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(370mg，0.75mmol)、二苯甲酮亞胺(149 mg，0.83mmol，0.14mL)和碳酸銫(489mg，1.50mmol)在乾甲苯(8mL)中之混合物用氬氣沖洗10min。添加參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(34mg，0.04mmol)和9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(43mg，0.08mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌20h，使冷卻至室溫及與從104mg(0.21mmol)的3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯開始向標題化合物之先前反應的粗製反應混合物合併。將混合物分溶於水及乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L6；40g；庚烷，1%-22%乙酸乙酯)之純化提供258mg(0.44mmol；理論的46%，根據0.96mmol)之標題化合物，根據LC-MS具有89%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.66min；m/z=525(M+H)+
3-(3-氯苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4E-3)
Figure 106112313-A0202-12-0160-179
用氬氣沖洗3-(3-氯苯基)-7-異丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.30g，6.71mmol)、二苯甲酮亞胺(1.34g，7.38mmol，1.2ml)和碳酸銫(4.37g，13.42mmol)在乾甲苯(80mL)中之混合物。添加參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.31g，0.34mmol)和9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯並哌喃(0.39g，0.67mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌20h及分溶在水和乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L6；80g；庚烷，1%-20%乙酸乙酯)之純化提供1.18g(1.28mmol；理論的19%) 之標題化合物，根據LC-MS具有57%之純度。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.78min；m/z=523(M+H)+
中間物4F 2-胺基-3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4F-2)
Figure 106112313-A0202-12-0161-180
將鹽酸(2.0M；15mL)加至3-(3,4-二氟苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(251mg，0.48mmol)在四氫呋喃(40mL)中之溶液。40min之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物水溶液藉由加入飽和氫碳酸鈉水溶液鹼化並用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L6，4g，庚烷，1%-16%乙酸乙酯)之純化提供107mg(0.29mmol；理論的60%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.22min；m/z=361(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.74(s,1H),7.63(m,1H),7.47(m,1H),7.30-7.21(m,1H),4.56(m,1H),4.45(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.59(d,J=7.1Hz,6H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)。
2-胺基-3-(3-氯苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4F-3)
Figure 106112313-A0202-12-0162-181
將鹽酸(2.0M；15mL)加至3-(3-氯苯基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.18g，1.28mmol；純度57%)在四氫呋喃(30mL)中之溶液。攪拌70分鐘之後，藉由加入碳酸氫鈉將反應混合物中和。加水(20mL)及將所得的混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析法(方法L6；40g；庚烷。1%-15%乙酸乙酯)純化以提供0.36g(1.01mmol；理論的79%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.38min；m/z=359(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.74(s,1H),7.77(t,J=1.8Hz,1H),7.65(m,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.48(s,2H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.60(d,J=7.1Hz,6H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物4G 2-氯-3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4G-2)
Figure 106112313-A0202-12-0162-182
將2-胺基-3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(112mg，0.31mmol)在濃鹽酸(1.00mL)中之溶液在冰鹽浴中冷 卻。滴加亞硝酸鈉(28mg，0.40mmol)在水(0.14mL)中之溶液。將所得的深橙色混合物攪拌1小時同時在冰鹽浴中冷卻。然後在室溫下將冷混合物滴加至氯化銅(I)(49mg，0.50mmol)在氯仿(1.00mL)中之懸浮液。觀察到氣體放出。將反應混合物在室溫下攪拌1h。加水(5mL)和氯仿(5mL)。經由相分離器收集有機層。將水層用氯仿(2x5mL)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮。此外將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。合併來自蒸發的殘留材料。藉由急速管柱層析法(方法L7；12g；庚烷，1%-10%乙酸乙酯)和製備型HPLC(方法L11)之純化提供32mg(0.08mmol；理論的27%)之標題化合物。
LC-MS(方法L12)：Rt=4.68min；m/z=380(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.86(s,1H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.37-7.17(m,1H),4.55(m,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),1.63(d,J=7.1Hz,6H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
2-氯-3-(3-氯苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4G-3)
Figure 106112313-A0202-12-0163-183
將2-胺基-3-(3-氯苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(364mg，1.014mmol)在濃鹽酸(5.0mL)中之混合物在冰鹽浴中冷卻。滴加亞硝酸鈉(91mg，1.32mmol)在水(0.5mL)中之溶液。將所得的深橙色混合物攪拌1小時同時在冰鹽浴中冷卻。然後在室溫下將冷混合物滴加至氯化銅(I)(161mg，1.62mmol)在氯仿(3.0mL)中之懸浮液。觀察到氣體放出。將反應混合物在室溫下攪拌1h。加水(20mL)及將混合物用乙酸乙酯(2x40mL)及二氯甲烷(20mL)萃取。將合併的有機層用水(2x30mL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空 中濃縮。藉由急速管柱層析法(方法L6；40g；庚烷，1%-10%乙酸乙酯)和製備型HPLC(方法11)之純化提供74mg(0.20mmol；理論的19%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.62min；m/z=378/380(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d，方法M2)δ 8.86(s,1H),7.91(t,J=1.8Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.33(m,1H),4.61-4.50(m,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),1.64(d,J=7.1Hz,6H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物4H 2-氯-3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(4H-2)
Figure 106112313-A0202-12-0164-184
將氫氧化鋰單水合物(54mg，1.29mmol)在水(2mL)中之溶液加至2-氯-3-(3,4-二氟苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(32mg，0.08mmol)在四氫呋喃(2mL)中之溶液。75min之後，將反應混合物用鹽酸(1.0M)酸化並用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供30mg(0.08mmol；理論的92%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.37min；m/z=352(M+H)+
2-氯-3-(3-氯苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(4H-3)
Figure 106112313-A0202-12-0165-185
將氫氧化鋰單水合物(123mg，2.93mmol)在水(5mL)中之溶液加至2-氯-3-(3-氯苯基)-7-異丙基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(74mg，0.20mmol)在四氫呋喃(5mL)中之溶液。攪拌95分鐘後，將反應混合物藉由添加鹽酸(1.0M)酸化並用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮以提供58mg(0.15mmol；理論的77%)之標題化合物。
LC-MS(方法L1)：Rt=2.50min；m/z=350/352(M+H)+
1H NMR(400MHz，氯仿-d.方法M2)δ 8.94(s,1H),7.92-7.85(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),4.67(m,1H),1.64(d,J=6.9Hz,6H)。
中間物5B 3-(2-氯-6-氟苯基)-7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0165-186
將4-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.1g，9.3mmol)懸浮在21mL冰醋酸中。接著在室溫下慢慢地添加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2.21g，10.2mmol)。將混合物回流6小時。冷卻後，將沉澱物濾出並用乙醇及乙醚洗滌以提供灰白色固體(2.0g，59.9%)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 13.11(s,1H,OH),8.42 (s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.42-7.38(dt,1H),4.27-4.22(q,2H),2.17(s,3H),1.29(t,3H)。
中間物5C 3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0166-187
將3-(2-氯-6-氟苯基)-7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0g，5.71mmol)溶解在120mL THF中。在室溫下添加溶解在48mL水中之氫氧化鈉(0.23g，.71mmol)及在60℃下加熱20小時。在減壓下除去THF，將剩餘的溶液用水溶解，用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用硫酸鉀乾燥，在減壓下蒸發。剩餘的油狀物(1.67g，75.5%)用於下一步驟而不進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.60(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.46-7.41(dt,1H),4.28-4.22(q,2H),3.42(s,3H),2.09(s,3H),1.29(t,3H)。
3-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5C-2)
Figure 106112313-A0202-12-0166-188
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.60(s,1H),7.70(s,1H), 7.57(s,2H),4.25(q,2H),3.45(s,3H),2.14(s,3H),1.28(t,3H)。
3-(3,4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5C-3)
Figure 106112313-A0202-12-0167-189
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，(方法M1)：δ 8.57(s,1H),7.60-7.49(m,2H),7.29-7.27(m,1H),4.25/q,2H),3.43(s,3H),2.13(s,3H),1.29(s,3H)。
中間物5D 3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0167-190
將3-(2-氯-6-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.9g，5.22mmol)溶解在THF中。添加溶解在8mL水中之氫氧化鈉(313mg，7.83mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜及其後在減壓下蒸發。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將水層分離並用1N HCl酸化直到pH 3。將所出現的沉澱物濾出並空氣乾燥，以提供灰白色固體(1.45g，82.5%)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 12.65(brs,1H,OH),8.70 (s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.47-7.42(dt,1H),3.46(s,3H),2.11(s,3H)。
3-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5D-2)
Figure 106112313-A0202-12-0168-191
將3-(3,5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(85mg，0.22mmol)溶解在THF中。添加溶解在2mL水中之氫氧化鈉(13mg，0.33mmol)。將混合物在50℃下攪拌過夜及其後在減壓下蒸發。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將水層分離並用1N HCl酸化直到pH 3。將所出現的沉澱物濾出並空氣乾燥，以提供灰白色固體(76mg，70.5%)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 12.65(brs,1H,OH),8.71(s,1H),7.71(s,1H),7.58(s,2H),3.51(s,3H),2.17(s,3H)。
3-(3,4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5D-3)
Figure 106112313-A0202-12-0168-192
將3-(3,4-二氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(115mg，0.33mmol)溶解在35mL THF中。添加溶解在22mL 水中之氫氧化鈉(20mg，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜及其後在減壓下蒸發。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將水層分離並用1N HCl酸化至pH 3。將所出現的沉澱物濾出並空氣乾燥，以提供灰白色固體(62mg，55.7%)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 12.65(bs,1H,OH),8.71(s,1H),7.62-7.50(m,2H),7.30(m,1H),3.48(s,3H),2.16(s,3H)。
中間物6B 3-溴-7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0169-194
將4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(14g，79.5mmol)懸浮在150mL冰醋酸中。然後在室溫下慢慢地添加(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(18.9g，87.4mmol)。將混合物回流6小時。冷卻後，將沉澱物濾出並用乙醇及乙醚洗滌以提供灰白色固體(16.2g，67.4%)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 13,3(brs,1H),8.36(s,1H),4.26-4.21(q,2H),2.29(s,3H),1.28(t,3H)。
中間物6C 3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0169-195
將3-溴-7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(6g，19.9 mmol)和碳酸鉀(5.53g，39.9mmol)溶解在250mL THF中。將反應混合物冷卻至0℃及滴加碘甲烷(8.51g，59.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著添加另一當量之碘甲烷(8.51g，59.9mmol)並加熱至60℃經8小時。反應沒有完成。加水並用乙酸乙酯萃取之後，除去不溶性起始材料，並將有機層分離，經過硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發溶劑。剩餘的灰白色固體(1.85g，23.6%)已經用於進一步的步驟而不進行純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.60(s,1H),4.26-4.12(q,2H),4.07(s,3H),2.30(s,3H),1.26(t,3H)。
中間物6D 3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(6D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0170-196
將3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(210mg，0.48mmol)溶解在THF中。添加溶解在1.2mL水中之氫氧化鈉(28.9mg，0.72mmol)溶解。將混合物在室溫下攪拌過夜及其後在減壓下蒸發。將殘餘物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將水層分離並用1N HCl酸化直到pH 3。將所出現的沉澱物濾出及空氣乾燥以提供灰白色固體(126mg)，其已使用於下一步驟中，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 12.6(bs,1H,OH),8.71(s,1H),4.11(s,3H),2.33(s,3H)。
中間物6E (S)-3-溴-N-(二氫苯並哌喃-4-基)-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(6E-1)
Figure 106112313-A0202-12-0171-197
將T3P®(在DMF中之丙基膦酸酐溶液50%，210mg，0.33mmol)在室溫下加至3-溴-7-甲氧基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(粗製材料75%純度，126mg，0.33mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(54.2mg，0.36mmol)和N,N-二異丙基乙胺(64mg，0.49mmol)在二氯甲烷(15mL)中之攪拌混合物。將所得混合物攪拌48h。將反應混合物用更多二氯甲烷稀釋並與1N氫氧化鈉混合。經由Whatman筒分離二氯甲烷相。用二氯甲烷再次萃取水相。將合併的萃取物經硫酸鈉/矽膠筒乾燥及在真空中濃縮。藉由急速層析法用乙酸乙酯/環己烷梯度之純化提供100mg(67.6%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 9.12(d,1H,NH),8.73(s,1H),7.24-7.17(m,2H),6.89(t,1H),6.83(d,1H),5.25-5.20(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.15(s,1H),2.32(s,3H),2.22-2.18(m,1H),2.07-2.03(m,1H)。
中間物7A 7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7A-1)
Figure 106112313-A0202-12-0171-198
在氮氛圍下於室溫將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(20.98mL，103.82mmol)加至3-甲基-1H-吡唑-5-胺(10g，103.3mmol)在乙酸(90mL)中之溶液。將反應混合物在105℃下回流2.5h。以TLC確認反應完成。將反應混合物冷卻至0-5℃並攪拌20分鐘。將沉澱的固體過濾，用乙醇(10mL)洗滌並乾燥以得到呈灰白色固體之7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(13.5g，59.3%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，方法M2)：δ 12.98(brs,1H),8.52(s,1H), 6.13(s,1H),4.22(q,2H,J=7.00Hz),2.30(s,3H),1.28(t,3H,J=7.0Hz)。
中間物7B 7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0172-199
在氮氛圍下於室溫將7-羥基-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(50g，226mmol)加至磷醯氯(500mL)。將反應混合物冷卻至0-5℃並在相同溫度下經0.5h慢慢地添加N,N-二乙基苯胺(50mL，311.6mmol)(添加期間觀察到放熱)。將反應混合物在120℃下攪拌4h並以TLC確認反應完成。將反應混合物冷卻和濃縮以得到棕色殘餘物。將殘餘物用冰冷卻水(1.0L)淬滅。將所得冷水溶液用乙醚(3 x 150mL)萃取，將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經通MgSO4乾燥和濃縮以得到棕色液體。將粗產物藉由使用在汽油醚中之0-15%乙酸乙酯作為溶析液之急速管柱層析法純化以得到呈淺綠色固體之7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(25.3g，46.8%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，方法M2)：δ 8.91(s,1H),6.67(s,1H),4.49(q,2H,J=7.0Hz),2.62(s,3H),1.47(t,3H,J=7.20Hz)。
中間物7C 3-溴-7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7C-1)
Figure 106112313-A0202-12-0172-200
在氮氛圍下將7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20 g，83mmol)和乙酸鈉(20.7g，62mmol)溶解在乙酸(200mL)中。經20分鐘在室溫下滴加溴(13.3g，83mmol)在乙酸(10mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌另外一小時及以TLC確認反應完成。將反應混合物冷卻至0℃及添加500mL的水。將沉澱的固體及濾出乾燥以得到呈淺黃色固體之3-溴-7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.9g，41%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，方法M2)：δ 8.97(s,1H),4.49(q,J=7.20Hz,2H),2.61(s,3H),1.46(t,3H,J=7.20Hz)。
中間物7D 3-溴-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7D-1)
Figure 106112313-A0202-12-0173-201
在氮氛圍下於室溫將250mL壓力管中裝入在乙醇(100mL)中之3-溴-7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(20g，62mmol)。經20分鐘滴加N,N-二甲胺(在THF中之2M，39.4mL，78.8mmol)。將管密封及將混合物在室溫下攪拌2.5h。然後將混合物濃縮並藉由使用在汽油醚中之0-19%乙酸乙酯的急速管柱層析法將粗產物純化以得到呈灰白色固體之3-溴-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10.3g，50%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，方法M2)：δ 8.68(s,1H),4.39(q,2H,J=7.12Hz),3.31(s,6H),2.47(s,3H),1.39(t,3H,J=7.12Hz)。
3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7D-2)
Figure 106112313-A0202-12-0174-202
在氮氛圍下於室溫將微波管中裝入在(10mL)乙醇中之3-溴-7-氯-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2g，6.27mmol)。添加嗎福啉(0.82g，9.4mmol)及將反應混合物在微波裝置(Biotage)中在100℃下處理30min。然後將混合物濃縮並藉由使用正己烷/乙酸乙酯梯度之急速管柱層析法將粗產物純化以得到呈灰白色固體之3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.66g，71.6%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.60(s,1H),4.36-4.30(q,2H),3.83-3.81(m,4H),3.63-3.60(m,4H),2.40(s,3H),1.40(t,3H)。
中間物7E 3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(7E-2)
Figure 106112313-A0202-12-0174-203
將3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(500mg，1.35mmol)溶解在25mL二氯甲烷中並冷卻至-10℃。在相同溫度下慢慢地添加BBr3(10.8mL在二氯甲烷中之1M，10.8mmol)。將反應混合物在-10℃下保持1小時並使升溫至室溫過夜。將反應混合物在冷卻下用35mL水淬滅。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發。一些固體材料出現在水相中，將其濾出並乾燥。兩相的組合原料未經純化地使用在下一步驟中。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 13.10(bs、COOH),8.62(s,1H),3.82(m,4H),3.63(m,4H),2.40(s,3H)。
中間物7F 3-溴-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-苯並哌喃-4-基]-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(7F-2)
Figure 106112313-A0202-12-0175-204
在室溫下將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(145mg，0.75mmol)、1-羥基-1H-苯並三唑(51mg，0.37mmol)和4-N,N-二甲胺基吡啶(46.2mg，0.37mmol)加至3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(粗製材料60%純度430mg，0.75mmol)、(S)-二氫苯並哌喃-4-胺鹽酸鹽(168mg，0.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(195mg，1.51mmol)在二氯甲烷(15mL)中之攪拌混合物。將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物與水(50mL)混合並經由Whatman筒分離二氯甲烷相。用二氯甲烷再次萃取水相。將合併的萃取物經硫酸鈉/矽膠筒乾燥及在真空中濃縮。藉由用乙酸乙酯/環己烷梯度之急速層析法的純化提供310mg(86.8%)之標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 9.05(d,1H,NH),8.35(s,1H),7.34(d,1H),7.19(t,1H),6.92(t,1H),6.81(d,1H),5.22-5.18(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.82-3.79(m,4H),3.59-3.58(m,4H),2.40(s,3H),2.23-2.17(m,1H)、2.08-2.03(m,1H)。
中間物8A 3-(2,3-二氯苯基)-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙 酯(8A-1)
Figure 106112313-A0202-12-0176-205
將微波管中裝入25mL二
Figure 106112313-A0202-12-0176-262
烷、3-溴-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(500mg，1.52mmol)、2,3-二氯苯基硼酸(292mg，1.52mmol)、碳酸銫水溶液(996mg，在2.98mL水中之3.05mmol)和(1,1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵-鈀-二氯甲烷錯合物(112mg，0.15mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣5分鐘並在微波裝置(Biotage)中在100℃下處理30分鐘。將粗製混合物過濾並通過矽膠/硫酸鈉筒洗滌。將濾液的溶劑在減壓下蒸發，藉由使用正己烷/乙酸乙酯梯度之急速管柱層析法將剩餘的原料純化以得到呈灰白色固體之3-(2,3-二氯苯基)-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(354mg，29.5%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.74(s,1H),7.70-7.68(dd,1H),7.47-7.39(m,2H),4.35-4.29(q,2H),3.28(s,6H),2.32(s,3H),1.33(t,3H)。
3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(8A-2)
Figure 106112313-A0202-12-0176-206
將微波管中裝入25mL二
Figure 106112313-A0202-12-0176-263
烷、3-溴-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡 唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(700mg，1.89mmol)、2,3-二氯苯基硼酸(452mg，2.37mmol)、碳酸氫鈉水溶液(1.67g，在7.9mL水中之15.7mmol)和(1,1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵-氯化鈀(115mg，0.15mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣5分鐘並在微波裝置(Biotage)中在100℃下處理30分鐘。將粗製混合物過濾並通過矽膠/硫酸鈉筒洗滌。將濾液的溶劑在減壓下蒸發，藉由懸浮於DMF中並過濾純化剩餘的原料以得到呈灰白色固體之3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(150mg，17.5%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ(寬訊號)8.53(s,1H),7.70(d,1H),7.45-7.42(m,2H),4.34(q,2H),3.86(m,4H),3.67(m,4H),2.33(s,3H),1.33(t,3H)。
中間物8B 3-(2,3-二氯苯基)-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(8B-1)
Figure 106112313-A0202-12-0177-207
將3-(2,3-二氯苯基)-7-(二甲胺基)-2-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(165mg，0.41mmol)溶解在6,85mL二氯甲烷中並冷卻至-10℃。在相同溫度下慢慢地添加BBr3(0.63mL在二氯甲烷中之1M，0.63mmol)。將反應混合物在-10℃下保持1小時並使升溫至室溫過夜。將反應混合物在冷卻下用35mL水淬滅。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發以逆相急速層析法用乙腈/水梯度。將剩餘的油狀物純化以提供黃色油狀物(38mg，24.8%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 13,1(bs,OH),8.48(s,1H),7.69-7.67(dd,1H),7.46-7.39(m,2H),3.28(s,6H),2.30(s, 3H)。
3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(8B-2)
Figure 106112313-A0202-12-0178-208
將3-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-7-(嗎福啉-4-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(181.5mg，0.41mmol)溶解在12mL二氯甲烷中並冷卻至-10℃。在相同溫度下慢慢地添加BBr3(3.34mL在二氯甲烷中之1M，3.33mmol)。將反應混合物在-10℃下保持1小時並使升溫至室溫過夜。將反應混合物在冷卻下用35mL水淬滅。將有機相分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發。一些固體材料出現在水相中，將其濾出並乾燥。藉由乙腈/水梯度之逆相急速層析法純化有機相及過濾步驟的合併原料以提供灰白色固體(40mg，23.1%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，方法M1)：δ 8.47(s,1H),7.69-7.66(dd,1H),7.46-7.34(m,2H),3.83(m,broad signal,4H),3.67(m,broad signal,4H),2.31(s,3H)。
Figure 106112313-A0202-12-0179-209
Figure 106112313-A0202-12-0180-424
Figure 106112313-A0202-12-0181-425
Figure 106112313-A0202-12-0182-426
Figure 106112313-A0202-12-0183-427
Figure 106112313-A0202-12-0184-428
Figure 106112313-A0202-12-0185-429
Figure 106112313-A0202-12-0186-430
Figure 106112313-A0202-12-0187-431
Figure 106112313-A0202-12-0188-432
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Figure 106112313-A0202-12-0193-437
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表3：NMR峰列表所選定實施例之1H NMR數據係以1H NMR-峰列表之形式書寫。每個訊號峰係列出δ值(ppm)及在圓括弧中的訊號強度。δ值-訊號強度對之間以分號作為分隔符號。一實例之峰列表因此具有形式：δ1(強度1)；δ2(強度2)；........；δi(強度i)；......；δn(強度n)尖銳訊號之強度與NMR光譜列印例中訊號高度(以cm計)相關，並且顯示訊號強度的真實關係。從寬訊號，可顯示與光譜中最強的訊號相比的數個峰或中間的訊號及其相對強度。為了校正1H光譜的化學位移，吾人利用四甲矽烷和/或所使用之溶劑的化學位移，尤其是光譜於DMSO中測量的情形中。因此在NMR峰列表中，可能但不一定要出現四甲矽烷的峰。1H-NMR峰列表係類似於傳統1H-NMR列印且因此通常包含所有在傳統NMR解說中所列示的峰。另外彼等可傳統1H-NMR列印，顯示如溶劑、亦為本發明目標之標的化合物的立體異構物、及/或雜質的峰之訊號。為了在溶劑和/或水的δ範圍中顯示化合物之訊號，常用的溶劑峰例如DMSO在DMSO-D6中的峰和水的 峰係顯示在吾人的1H-NMR峰列表中且通常平均具有高強度。標的化合物之立體異構物的峰及/或雜質的峰通常平均具有比標的化合物(例如具有>90%的純度)更低的強度。該等立體異構物及/或雜質可為特別的製備方法之代表。因此彼等之峰可經由「副產物指紋」而幫助鑑定吾等之製備方法的再現性。若必要時，以已知的方法(MestreC、ACD-模擬，但亦使用經驗評估之期望值)計算標的化合物之峰的專家可視需要使用附加的強度濾波器分離出標的化合物之峰。此分離法將類似於傳統1 H-NMR解說之相關的峰挑選。NMR數據說明與峰列表之進一步細節可發現於「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」of the Research Disclosure Database編號564025中。
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Figure 106112313-A0202-12-0283-525
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實驗部分-生物分析
在所選生物分析中測試實施例一或多次。當測試超過一次時，數據係以平均值或以中位值形式報導，其中●平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以測試次數，及●中位值表示該等值之組當以升序或降序排列時的中間數。若數據組中值之數目為奇數，則中位值為中間值。若數據組中之值數目為偶數，則中位值為兩個中間值之算術平均值。
實施例係合成一或多次。當合成超過一次時，來自生物分析之數據表示利用得自一或多個合成批次之測試的數據組所計算之平均值或中位數值。
本發明化合物的活體外活性可在下列分析中證明：
體外分析1：隱桿線蟲(C.Elegans)Slo-1a-作用於重組隱桿線蟲細胞株 隱定隱桿線蟲CHO細胞株之產生
CHO細胞株係得自ATCC，代碼ATCC CRL-9096。為了用質體DNA轉染以表現隱桿線蟲Slo-1a(登錄號AAL28102)，在將轉染溶液加入細胞培養物中之前，將CHO細胞通過至40%匯合。轉染溶液包括300μL OptiMEM(Life Technologies，Nr.：31985)、2μL(=6μg)之含有隱桿線蟲Slo 1a基因的質體DNA及9μL FugeneHD(Promega，Nr.：E2311)，並在37℃，5% CO2下培養48小時之前加至細胞。將轉染培養基替換為含有額外的G418的選擇培養基(2mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)並將細胞接種至384孔板中(300細胞/孔)。幾週後，用電壓敏感染料(膜電位分析套組，分子裝置Nr.：R8034)測試剩餘的存活細胞之K+通道表現。藉由有限稀釋技術純化正細胞殖株(clones)。為此，將電壓敏感染料分析中具有最高和最強的訊號的殖株在384孔板進一步亞選殖(培育)(0.7細胞/孔)中，以獲 得殖株純度。此產生表現隱桿線蟲Slo-1a之最終穩定CHO細胞株。
細胞培養條件
將細胞在37℃和5% CO2在具有Gutamax I(Invitrogen，Nr.：32571)的MEMalpha中培養，補充10%(v/v)熱滅活的胎牛血清(Invitrogen，Nr.：10500)，G418(1mg/ml，Invitrogen，Nr.：10131)。 使用Accutase(Sigma，Nr.：A6964)分離細胞。
膜電位測量
實驗室化合物測試係在384孔微量滴定板上進行(MTPs，Greiner，Nr.：781092)。將8000細胞/孔接種到384-孔MTPs並在37℃和5% CO2下培養20至24小時。移除細胞培養基之後，用tyrode(150mM NaCl，0.3mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4)將細胞洗滌一次和然後在室溫下裝載試稀釋於tyrode中的膜電位分析套組之電壓敏感染料經1h。
使用FLIPR Tetra(分子裝置，Exc.510-545nm，Emm.565-625nm)開始螢光之測量後，添加測試化合物接著添加KCl tyrode(最終分析濃度：70mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.8mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，28mM Hepes，pH 7.4，包括電壓敏感染料)。7分鐘後結束測量。
統計
藉由使用ActivityBase XLfit軟體(IDBS)對曲線擬合和最大半有效濃度(EC50)的計算評估數據，並以負十進制對數(pE50)報告。
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體外分析2：巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)(NIPOBR)
用含有100U/ml青黴素、0.1mg/ml鏈黴素和2.5μg/ml雙性黴素B的鹽緩衝液沖洗巴西鼠鉤蟲成蟲。將測試化合物溶解在DMSO中並將蠕蟲培養於最終濃度分別為10μg/ml(10ppm)1μg/ml(1ppm)的培養基裡。培養基的小部分用於乙醯膽鹼酯酶活性的測定，與負對照組相比。測量乙醯膽鹼酯酶以作為驅蟲劑活性讀出值的原理說明於Rapson等人(1986年)和Rapson等人(1987年)。
就下列實施例而言，在10μg/ml下活性係高於80%(AChE相較於負對照組之減少)：96、127、128、130、136、141、152、166、170、184、186、188、189、192、194、206、208、209、213、215、216、219、230、232、233、234、235、236、240、241、242、244、246、253、255、257、258、260、261、262、263、265、280、282、283、284、294、310、317、359、374、376、377、392、393、401、403、419、436、440、442、451、453、459、461、467、468、470、473、474、477、478、479、481、482、483、489、490、491、496、507、516、517、518。
就下列實施例而言，在1μg/ml下活性係高於80%(AChE相較於負對照組之減少)：：136、152、192、194、208、209、215、216、230、233、234、235、236、240、241、244、246、255、258、260、261、262、263、280、283、284、436、461、472、473、475、481、482、489、496、516、517、518、531、533、538、543、545、550、551。
體外分析3：犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)微絲蚴(DIROIM L1)
將
Figure 106112313-A0202-12-0324-420
250隻從血液新鮮純化之犬心絲蟲微絲蚴加至含有營養培養基和在DMSO中之測試化合物的微量滴定板的孔中。在濃度-反應分析中測試化合物一式兩份。幼蟲暴露於DMSO並使用沒有測試化合物作為負對照組。在以化合物培育72小時後評估幼蟲。與負對照組相比，功效確定為運動性降低。根據廣泛濃度範圍的評估，計 算濃度-反應曲線以及EC50-值。
就下列實施例而言，EC50為<10ppm：3、42、49、77、93、102、137、138、142、143、144、145、148、149、150、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、175、177、178、179、183、195、196、197、198、199、200、201、202、203、207、211、212、214、217、227、238、239、242、243、248、250、252、267、268、278、286、288、294、297、298、308、309、312、313、320、329、331、334、341、342、343、354、355、356、359、362、363、365、366、367、368、369、374、375、376、377、380、389、390、399、400、401、407、408、410、411、412、414、415、416、419、420、421、423、425、426、427、429、431、433、443、444、446、447、460、466、468、470、500、501、513、514、515、519、521、525、526、527、528、539、556。
就下列實施例而言，EC50為<1ppm：4、6、8、9、14、19、24、40、74、97、111、125、133、151、182、185、187、188、190、206、210、219、220、221、223、224、228、229、231、232、233、236、237、240、241、244、245、247、249、254、258、259、260、264、265、266、269、270、271、272、274、275、287、289、290、300、304、315、317、319、321、322、332、340、344、345、347、348、358、360、361、364、370、372、373、378、379、388、391、398、413、430、440、441、451、453、459、461、474、476、477、478、481、483、487、488、491、497、498、499、502、503、504、507、508、509、510、511、512、522、523、542、543、544、546、547、555。
就下列實施例而言，EC50為<0.1ppm：20、45、78、79、92、94、95、96、98、99、100、103,104、107、108、115,116、117、118、121、122、127、128、130、131、132、134、135、136、139、140、141、146、147、152、153、154、165、166、168、169、170、171、172、、173,174、176、180、181、184、186、189、191、192、193、 194、204、205、208、209、213、215、216、218、222、225、226、230、234、235、246、251、253、255、256、257、261、262、263、273、276、277、279、280、281、282、283、284、285、299、302、314、322、323、324、325、337、346、349、350、351、352、353、357、381、392、393、394、395、396、402、403、405、417、418、422、424、428、432、434、435、436、437、438、439、442、445、448、449、450、452、454、455、456、457、458、462、463、464、465、467、469、471、472、473、475、479、480、482、484、485、486、489、490、492、493、494、495、496、505、506、516、517、518、520、524、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、540、541、545、548、549、550、551、552、553、554。
體外分析4：犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)(DIROIM L4)
將10隻從彼等病媒(中間宿住)中新鮮分離出來之犬心絲蟲第三期幼蟲加至含有營養培養基和在DMSO中之測試化合物的微量滴定板的孔中。在濃度-反應分析中測試化合物一式兩份。幼蟲暴露於DMSO並使用沒有測試化合物作為負對照組。在以化合物培育72小時後評估幼蟲。在此等培育之72小時內，負對照組中大部分幼蟲至第四期幼蟲。與負對照組相比，功效確定為運動性降低。根據廣泛濃度範圍的評估，計算濃度-反應曲線以及EC50-值。
就下列實施例而言，EC50為<1ppm：4、45、152、323、337、344、348、350、353、358、364。
就下列實施例而言，EC50為<0.1ppm：20、79、92、95、96、98、99、100、103、107、108、116、117、121、127、128、130、131、132、134、136、141、147、153、154、165、166、168、169、170、171、172、173、184、186、189、191、192、193、194、208、209、213、215、216、226、230、232、233、234、235、236、241、244、246、253、255、256、258、261、262、263、279、280、283、300、302、317、324、325、349、351、352、357、395、396、402、 403、405、422、424、434、436、437、438、442、445、448、450、452、457、458、461、463、465、467、472、473、474、475、480、482、489、496、516、517、518、524、531、533、534、535、538、545、549、552、554。
體外分析5：短古柏線蟲(Cooperia curticei)(COOPCU) 溶劑：二甲亞碸
為了製造活性化合物的適當製劑，將10mg活性化合物溶解在0.5ml溶劑中，並以「林格氏溶液(Ringer’s solution)」將濃縮液稀釋至所要的濃度。
將大約40隻線蟲幼蟲(短古柏線蟲)轉移至含有化合物溶液的試管中。
5天後，記錄幼蟲死亡率的百分比。100%效力意指已殺死所有幼蟲；0%效力意指沒有殺死任何幼蟲。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示100%之良好活性：192、215、235、283、481、482、489、517、518、531、532、545。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示90%之良好活性：187、234、240、244、255、260、262、401、461、473、474、477、484、548。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示80%之良好活性：6、216、232、256、261、299、436、453、472、478、479、505、547。
體外分析6：捻轉胃蟲(Haemonchus contortus)(HAEMCO) 溶劑：二甲亞碸
為了製造活性化合物的適當製劑，將10mg活性化合物溶解在中0.5毫升溶劑中，且以「林格氏溶液」將濃縮物稀釋至所要濃度。
將約40隻紅胃蟲幼蟲(捻轉胃蟲)轉移至化合物溶液的試管中。
5天後，記錄幼蟲死亡率的百分比。100%效力意指已殺死所有幼蟲；0%效力意指沒有殺死任何幼蟲。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示100%之良好活性：215、235、283、481、482、517、518、531、545。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示90%之良好活性：192、234、255、489、532、548。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在20ppm施用率下顯示80%之良好活性：187、216、256、260、401、436、461、477、478、484。
例如在此測試中，下列來自製備例之化合物在4ppm施用率下顯示80%之良好活性：253、472。
體外分析7：棉鼠絲蟲(Litomosoides sigmodontis)L3(LTMOSI)
將10隻從感染的囓齒動物之胸腔中新鮮分離的棉鼠絲蟲第三階段幼蟲加至含有營養培養基和在DMSO中的測試化合物的微量滴定板之孔中。在濃度-反應分析中測試化合物一式兩份。幼蟲暴露於DMSO並使用沒有測試化合物作為負對照組。在以化合物培育72小時後評估幼蟲。與負對照組相比，功效確定為運動性降低。根據廣泛濃度範圍的評估，計算濃度-反應曲線以及EC50值。
就下列實施例而言，EC50為<1ppm：4、6、20、290。
就下列實施例而言，EC50為<0.1ppm：4、8、19、45、79、92、95、96、98、99、100、103、107、108、116、117、121、127、128、130、131、132、134、136、141、147、152、153、154、166、168、169、170、171、173、184、186、189、191、192、193、194、208、213、215、216、226、230、232、233、234、235、236、241、244、246、253、255、256、258、262、283、287、289、300、302、317、323、324、325、337、349、351、352、353、357、395、396、402、403、405、422、424、436、437、438、442、452、457、458、 461、465、467、472、473、474、475、482、489、517、518、531、533、534、535、538、545、549、552。
調配物實施例
例示性調配物由在10%Transcutol、10%Cremophor EL及80%等滲鹽溶液中的活性物質組成。將第一活性物質溶解在Transcutol中。加入在Transcutol，Cremophor及等滲鹽溶液中之溶液後。將這些調配物用作下列體內分析中的作用調配物。
用於根據本發明之一調配物的實施例為下列調配物實施例1。本文中，將活性物質溶解在Transcutol中以形成儲存溶液A。接著取0.200mL之此儲存溶液A及添加0.200mL Cremophor EL及1.600mL等滲鹽水溶液。所得液體調配物(調配物實施例1)具有2mL的體積。
儲存溶液A：
5.1mg 實施例255之化合物，0.255mL Transcutol。
調配物實施例1：
0.200mL 儲存溶液A，0.200mL Cremophor EL，及1.600mL 等滲鹽水溶液。
活體內分析 捻轉胃蟲/蛇形毛樣細蟲/沙鼠
實驗方式感染血矛線蟲及/或毛圓線蟲的沙鼠係於晚期前開放性(late prepatency)期間治療一次。將測試化合物調配成溶液或懸浮液並以腹膜內或口服施用。對於兩個施用，都使用相同的作用調配物。施用量通常為5ml/kg及10ml/kg且最大量為10ml/kg。作為 實例，將40kg體重的沙鼠用0.200mL調配物實施例1的調配物治療。此對應於以10mg/kg體重的治療。
以相較於被感染並以安慰劑治療的對照組之蟲數，每組在解剖後分別於胃與小腸內的蟲數的減少來測定效力。
測試下列實施例且在給予治療時具有85%或更高之活性：
Figure 106112313-A0202-12-0330-564
Figure 106112313-A0202-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0333-1
     其中：o 為0、1、2、3或4，R 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7，其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫、-CHO、-OH、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C3-C6-鹵環烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基、氰基-C1-C4-烷基、胺基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷胺基-C1-C4-烷基、二-(C1-C4-烷基)胺基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷羰基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷羰基、C1-C4-烷氧羰基、苯甲氧羰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷羰基、-SO2-C1-C4-烷基、和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、-CHO、C1-C4- 烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-NH(4-至7-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(4-至7-員雜環烷基)、-NH(C1-C4-烷氧基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、及選自由下列所組成之群組的單環雜環：4-至7-員雜環烷基、具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、和具有至少一個氮原子之6-員雜芳基，在R2中彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，及其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、-C(O)-NH(C3-C6-環烷基)、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：4-至7-員雜環烷基或具有至少一個雜芳基環經由該氮原子連接至C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基的氮原子之5-員雜芳基，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取 代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和-SO2-具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，R3 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、和C3-C6-環烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基，R5 係選自由下列所組成之群組：氫、氟和C1-C4-烷基，R6 係選自由下列所組成之群組：氫、氟和C1-C4-烷基，R7 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，Q 係選自由下列所組成之群組：6-或10-員芳基和5-至10-員雜芳基，彼等各自可視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中：o 為0、1、2、3或4 R 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基和具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7，其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C4-烷羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷基、 C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-NH(4-至7-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(4-至7-員雜環烷基)、-NH(C1-C4-烷氧基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、及選自由下列所組成之群組的單環雜環：4-至7-員雜環烷基、具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、和具有至少一個氮原子之6-員雜芳基，在R2中彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5個鹵素原子之SO2-C1-C4-鹵烷基，及其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經係選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：氮呾類、吡咯啶類、嗎福啉類、哌啶類、哌
    Figure 106112313-A0305-02-0336-48
    類、吡咯啶酮類、嗎福啉酮類、哌啶酮類、哌
    Figure 106112313-A0305-02-0336-49
    酮、吡唑類、三唑類、咪唑類和吡咯類，其中雜芳基環係經由其氮原子之一連接至該C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基，彼等 各自作為R2中之C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基之取代基係視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，R3 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，R5 係選自由下列所組成之群組：氫、氟或C1-C4-烷基，R6 係選自由下列所組成之群組：氫、氟或C1-C4-烷基，R7 係選自由下列所組成之群組：氫或C1-C4-烷基，Q 係選自由下列所組成之群組：6-或10-員芳基和5-至10-員雜芳基，彼等各自可視需要地經1、2、3、4或5個取代基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中：o 為0、1、2、3或4，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CR5R6、O、S、及N-R7，其中X和Y中的至少一者為CR5R6，R1 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(6-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4- 烷基-、和具有至少一個雜環烷基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之4-至6-員雜環烷基，其中R2中之雜環烷基可視需要地經1至4個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-N(C1-C4-烷基)2，及其中R2中之各C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基可視需要地經下列取代：鹵素、OH、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、氰基、羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、-C(O)-NH(C1-C4-烷基)、-C(O)-N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：氮呾類、吡咯啶類、嗎福啉類、哌啶類、和哌
    Figure 106112313-A0305-02-0338-51
    類，彼等各自作為R2中之C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基和C1-C4-烷氧基之取代基係視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、側氧基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，R5 為氫或甲基，R6 為氫或甲基，R7 為氫或甲基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
    Figure 106112313-A0305-02-0338-2
     其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組： 氫、鹵素、SF5、氰基、-CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、-O-(C3-C6-環烷基)、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基和氰基，或具有至少一個雜芳基環經由其連接至分子之其餘部分的氮原子之5-員雜芳基、-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2、經具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基取代的甲基、經C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基取代的甲基或經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基和氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-S-(C1-C4-環烷基)、-S(O)-(C1-C4-環烷基)、-SO2-(C1-C4-環烷基)、-CONH(C1-C4-烷基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Z1和Z2與彼等所連接之碳原子一起形成5-或6-員雜環烷基、5-員雜芳基、或6-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵 素、SF5、氰基、CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、-N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2、經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-CONH(C1-C4-烷基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Z2和Z3與彼等所連接之碳原子一起形成5-或6-員環烷基或雜環烷基、5-員雜芳基、或6-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z1、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、SF5、氰基、CHO、硝基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基、氰基-C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-SO2-(C1-C4-烷基)、 -N(SO2-[C1-C4-烷基])(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷氧基亞胺基)-C1-C4-烷基、4-至6-員雜環烷基，其視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-O-(C1-C4-烷基)、-CH2-NH(C1-C4-烷基)、-CH2-N(C1-C4-烷基)2、經4-至6-員雜環烷基取代的甲基，該4-至6-員雜環烷基本身視需要地經1或2個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、甲基或氰基，-CH2-S-(C1-C4-烷基)、-CH2-S(O)-(C1-C4-烷基)、-CH2-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-烷基)、-S(O)-(C1-C4-烷基)、-SO2-(C1-C4-烷基)、-S-(C1-C4-鹵烷基)、-S(O)-(C1-C4-鹵烷基)、-SO2-(C1-C4-鹵烷基)、-CONH(C1-C4-烷基)、-CONH(C3-C6-環烷基)、-NHCO(C1-C4-烷基)、-NHCO(C3-C6-環烷基)、具有1至5個鹵素原子之-NHCO(C1-C4-鹵烷基)，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0341-3
     其中：Z6、Z7、Z8和Z9 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0342-4
     其中：Z10、Z11和Z12 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0342-5
     其中：Z13、Z14、Z15和Z16 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-CO-C1-C4-烷基、和選自由下列群組之單環雜環：4-至7-員雜環烷基或具有至少一個雜芳基環經由其連接至吡啶環的氮原子之雜芳基，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、側氧基、硫酮基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-S-C1-C4-烷基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、-S-C1-C4-鹵烷基、-S(O)-C1-C4-鹵烷基和具有1至5 個鹵素原子之-SO2-C1-C4-鹵烷基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0343-6
     其中：Z17、Z18、Z19和Z20 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0343-7
     其中：Z21和Z23 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)2-N-C1-C4-烷基-、嗎福啉基-C1-C4-烷基、(C1-C4-烷基)-NH-C1-C4-烷基-，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0343-8
     其中：Z24、Z25和Z26 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，n 為0或1，X、Y 係獨立地選自由下列所組成之群組：CH2和O，其中X和Y中的至少一者為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、具有1至5個氟原子之C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之苯甲基、C1-C4-烷氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、-NH(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C3-C6-環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(6-員雜環烷基)、-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷氧基)、視需要地經1至2個C1-C4-烷基取代之嗎福啉基、C1-C4-烷基-N(C1-C4-烷基)2，其中R2中之各C1-C4-烷基可視需要地經下列取代：鹵素、-N(C1-C4-烷基)2、本身可經C1-C2-烷氧基-取代之C1-C2-烷氧基取代的C1-C4-烷氧基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基、或視需要地經選自由下列所組成之群組的單環雜環取代：4-至7-員雜環烷基，其本身可經甲基或側氧基取代，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和C1-C4-烷基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C3-C6-環烷基、-S-C1-C4-烷 基、-S(O)-C1-C4-烷基、-SO2-C1-C4-烷基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
    Figure 106112313-A0305-02-0345-9
     其中：Z1、Z2、Z3、Z4和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2-甲基、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0345-10
     或Z1和Z2與彼等所連接之碳原子一起形成5-員雜環烷基或5-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所 組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2-甲基、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0346-11
     或Z2和Z3與彼等所連接之碳原子一起形成5-員環烷基或雜環烷基或5-員雜芳基，彼等各自可視需要地經一或二個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、氟和側氧基，及Z1、Z4和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、 三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2-甲基、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0347-12
     Q 為式(Q2)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0347-13
     其中：Z6、Z7、Z8和Z9 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟或氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0347-14
     其中： Z10、Z11和Z12 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基，或Q 為(Q4)式之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0348-15
     其中：Z13、Z14、Z15和Z16 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基、NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、-NH-CO-C1-C4-烷基、及嗎福啉基、吡唑類、三唑類、咪唑類和吡咯類，其中雜芳基環係經由其氮原子之一連接至該吡啶環，彼等各自視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0348-16
     其中：Z17、Z18、Z19和Z20 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷氧基，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0349-17
     其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷基-C3-C6-環烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基-C1-C4-烷基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0349-18
     其中：Z24、Z25和Z26 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲 基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
    Figure 106112313-A0305-02-0350-19
     其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2-甲基、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0351-20
     其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0351-21
     其中：Z6 為氫，Z7、Z8 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯，及Z9 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0351-22
     其中：Z10和Z12 為氫，及Z11 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0352-23
     其中：Z13、Z15、和Z16 為氫，及Z14 係選自由下列所組成之群組：氫和氯、NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0352-24
     其中：Z17 係選自由下列所組成之群組：氟、氯、甲氧基、三氟甲基，Z18和Z20 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，Z19 為氫，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0352-25
     其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、-CH2-環丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2-嗎福啉 基、-CH2-CH2-N(CH3)2、及/或-CH2-CH2-嗎福啉基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0353-26
     其中：Z24和Z26 為氫，及Z25 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 106112313-A0305-02-0353-27
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中：o 為0或1， R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
    Figure 106112313-A0305-02-0354-28
     其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、 三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2-甲基、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0355-29
     其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 106112313-A0305-02-0355-30
    Figure 106112313-A0305-02-0356-31
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，其中排除下列化合物
    Figure 106112313-A0305-02-0356-32
  8. 一種製備根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物之方法，該方法包含使通式1F中間化合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0356-33
     其中R、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物所定義，與通式1H化合物反應之步驟：Q-B(OR)2 1H，其中Q係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I) 化合物所定義，及各R可個別為H或甲基或二個R皆為頻哪醇根，從而產生通式(I)化合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0357-34
     其中Q、R、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物所定義，或使通式2E中間化合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0357-35
     其中Q、R2、R3及R4係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物所定義，與通式1G化合物反應之步驟：
    Figure 106112313-A0305-02-0357-36
     其中R、R1、X、Y、o及n係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物所定義，從而產生通式(I)化合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0357-37
     (I)，其中Q、R、R1、R2、R3、R4、X、Y、o及n係如關於根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物所定義。
  9. 一種通式(II)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物：
    Figure 106112313-A0305-02-0358-38
     其中：o 為0或1，R 係選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、甲基，n 為0或1，X 係選自由下列所組成之群組：CH2和O，Y 為CH2，R1 為氫，R2 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、二級丁基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、三氟甲基、4-氟苯甲基、甲氧基、甲胺基、二甲胺基、環丙胺基、-N(CH3)(環丙基)、-N(CH3)(CH2-N(CH3)2)、-N(CH3)(CH2-CHF2)、-N(CH3)((CH2)2O(CH2)2)O(CH2)2)OCH3)、-N(CH3)((CH2)2-S-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-S(O)-CH3)、-N(CH3)((CH2)2-SO2-CH3)、-N(CH3)(1-甲基-哌啶-4-基)、-N(CH3)((CH2)2-(側氧吡咯啶-1-基))、嗎福啉基、CH2-N(CH3)2，R3 係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，R4 係選自由下列所組成之群組：氫、氯、甲基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-乙基、-S-異丙基、-S(O)2-甲基、-S(O)2-乙基、-S(O)2-異丙基，及 Q 為式(Q1)之經取代的苯基環，
    Figure 106112313-A0305-02-0359-39
     其中：Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、丙基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-環丙基、-OCH2-環丙基、-OCH2CN、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯胺、三氟乙醯基胺基、-SO2CH3、-SO2-環丙基、-CH2-O-甲基、-CH2-O-乙基、-CH2-O-CH2-環丙基、-CH2-O-異丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-SCH3、-CH2-S(O)CH3、-CH2-SO2-CH3、-C(O)NH-環丙基、和
    Figure 106112313-A0305-02-0359-40
     其中Z1、Z2、Z3、Z4、和Z5中的至少二者為氫，或Q 為式(Q2)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0360-41
     其中：Z6 為氫，Z7、Z8 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯，及Z9 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q3)之嘧啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0360-42
     其中：Z10和Z12 為氫，及Z11 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 為式(Q4)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0360-43
     其中：Z13、Z15、和Z16 為氫，及Z14 係選自由下列所組成之群組：氫和氯、NH2、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2、嗎福啉基，或Q 為式(Q5)之吡啶環，
    Figure 106112313-A0305-02-0361-44
     其中：Z17 係選自由下列所組成之群組：氟、氯、甲氧基、三氟甲基，Z18和Z20 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，Z19 為氫，或Q 為式(Q6)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0361-45
     其中：Z21和Z23 為氫，及Z22 係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、-CH2-環丙基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2-嗎福啉基、-CH2-CH2-N(CH3)2、及/或-CH2-CH2-嗎福啉基，或Q 為式(Q7)之吡唑環，
    Figure 106112313-A0305-02-0361-46
     其中：Z24和Z26 為氫，及Z25 係選自由下列所組成之群組：氫和氯，或Q 係選自由下列所組成之群組：
    Figure 106112313-A0305-02-0362-47
  10. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之通式(I)化合物、或根據申請專利範圍第9項之通式(II)化合物，其係用於疾病之控制、治療及/或預防，其中該疾病係蠕蟲感染。
  11. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，或根據申請專利範圍第9項之通式(II)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物，及一或多個醫藥上可接受的賦形劑。
  12. 一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物、或根據申請專利範圍第9項之通式(II)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、 或彼等的混合物、或根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物於製備用以控制、治療及/或預防疾病之藥物的用途，其中該疾病為蠕蟲感染。
  13. 一種驅蟲有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至7項中任一項之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物、或至少一種根據申請專利範圍第9項之通式(II)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽、或彼等的混合物、或根據申請專利範圍第11之醫藥組成物於製造用以控制人類及/或動物中蠕蟲感染之藥物的用途。
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