TWI740843B

TWI740843B - 用於抑制ｊａｋ之化合物和方法

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Publication number: TWI740843B
Application number: TW105130891A
Authority: TW
Inventors: 阿尼卡貝吉塔瑪格里塔亞斯崔德; 麥格耐斯Ｋ尼爾森; 奈爾派翠克葛民斯特; 賽米爾卡哇第卡; 蘇啟彬; 德東吳; 文章楊; 理查道諾德沃森諾; 霍特強詹姆士溫特; 傑森格瑞特凱透; 吐朵葛雷酥; 詹姆士麥卡貝; 里尼特立思魯斯頓; 麥琳莎瑪麗韋斯班德; 克勞迪歐艾德莫多查奇
Original assignee: 中國大陸商迪哲（江蘇）醫藥有限公司
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2016-09-23
Publication date: 2021-10-01
Also published as: AU2016328764B2; JP2018529770A; AU2016328764A1; RU2018112993A3; CA2995430C; EP3353168B1; US20220119372A1; EP3353168A1; ZA201800782B; MX375724B; US10654835B2; PT3353168T; US20170088543A1; US12319670B2; RU2760359C2; US20190092760A1; TW201730186A; US9714236B2; ES2956642T3; JP6767491B2

Abstract

揭露的是具有式(I)之化合物，包括此類化合物之醫藥組成物，以及使用此類化合物用於，例如治療JAK相關的障礙之方法/用途，該障礙係例如，癌症、癌症惡病質或免疫障礙：

其中R¹係甲基或乙基；R²係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R³係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R⁴係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃；R⁵和R⁶各自獨立地是甲基或氫；並且R⁷係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃，或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於抑制JAK之化合物和方法

JAK(傑納斯相關激酶)家族由四個非受體酪胺酸激酶，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2組成，它們在細胞介素和生長因子介導的信號轉導中起著關鍵作用(辛德勒(Schindler C)和達尼爾(Darnell JE Jr.)，生物化學年評(Annu.Rev.Biochem)1995；64：621-651)。結合到細胞表面受體的細胞介素和/或生長因子藉由自身磷酸化促進受體相關的JAK激酶的活化。活化的JAK直接磷酸化轉錄因子的STAT(信號轉導子和轉錄活化蛋白)家族的成員(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)，促進它們易位至細胞核和靶基因的轉錄活化。

STAT家族成員(特別係STAT3)的組成性活化(即，酪胺酸磷酸化)，已被記錄在大範圍的癌症和過度增生性疾病中，並且與若干種癌症中的不良預後相關聯(宇˙H(Yu H.)、朱庇特˙R.(Jove R.)，癌症自然評論(Nat.Rev.Cancer)2004；4：97-105)。持續活化的STAT3已被示出是致癌的(布朗伯格˙JF(Bromberg Jf)等人，細胞(Cell)1999；98：295-303)，並且驅動有助於癌症進展(生存、增生、侵襲、血管生成)中的中樞過程的細胞蛋白質的表現(宇(Yu)和朱庇特(Jove)，2004，見上文)。在癌細胞中STAT3活化的一共同的機制係藉由細胞介素(典型地是白細胞介素-6(IL-6)細胞介素家族的成員)經由JAK/STAT3傳訊的自分泌或旁分泌刺激 (格裡瓦尼科夫(Grivennikov，S.)和卡琳˙M.(Karin，M.)癌細胞(Cancer Cell)2008；13：7-9；布朗伯格˙J.(Bromberg J.)和王˙TC(Wang TC)癌細胞(Cancer Cell)2009；15：79-80)。這主要係由JAK1，負責STAT3活化的關鍵JAK激酶介導的(古斯徹(Guschin)等人，歐洲分子生物學學會雜誌(Embo J)1995；14：1421-1429；金˙SM(Kim SM)等人，分子癌症療法(Mol.Cancer Ther.)2012；11：2254-2264；宋(Song)等人，分子癌症療法(Mol.Cancer Ther.)2011；10：481-494)。負調節蛋白(例如，SOCS(細胞介素傳訊的抑制劑)或PIAS(活化的STAT的蛋白抑制劑)蛋白)的失活也已被示出影響癌症中的JAK/STAT傳訊通路的活化狀態(墨托克(Mottok)等人，血液(Blood)2007；110：3387-90；奧加塔(Ogata)等人，胃腸病學(Gastroenterology)2006；131：179-193；李(Lee)等人，分子癌症療法(Mol.Cancer Ther.)2006；5：8-19；布蘭特利(Brantley)等人，臨床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2008；14：4694-4704)。

除了在多種人類腫瘤中的JAK1/STAT3傳訊的基底活化，也已示出該通路響應於在癌細胞中驅動致癌通路(例如，非小細胞肺癌(NSCLC)中的突變的表皮生長因子受體(EGFR)、或在KRAS突變的腫瘤中的MAPK通路)的抑制作為回饋抗性機制被活化(李(Lee)等人，癌症細胞(Cancer Cell)2014；26：207-221；范施布倫克(Vau Schaeybroeck)等人，細胞報告(Cell reports)2014；7：1940-1955)。因此，JAK1的抑制可提供加強各種靶向癌症療法的治療益處的手段。

而且，癌症惡病質係在晚期癌症患者中增加死亡率和對化學療法反應不佳的主要貢獻者。藉由JAK/STAT通路傳訊的炎性細胞介素(如IL-6)的水平升高已被示出發揮著因果關係的作用，表明JAK1抑制在改善癌症惡病質中的潛在益處。

基於在由II類細胞介素受體、γ_C受體亞基、gp130亞基和G-CSF介導的信號轉導中JAK1所發揮的關鍵作用，連同它在驅動免疫相關的γ_c細胞介素的活性的優勢，JAK1抑制會在許多免疫障礙(例如骨髓障礙、類風濕關節炎、牛皮癬、克羅恩氏病、狼瘡和多發性硬化)的治療中係有用的。

總的來說，在增生性和免疫障礙中對JAK關鍵作用的觀察結果強調了JAK抑制在許多疾病和障礙中作為治療模式的寬的潛力。因此，揭露的是作為JAK抑制劑之化合物。

在一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物：

其中R¹係甲基或乙基；R²係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R³係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R⁴係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃； R⁵和R⁶各自獨立地是甲基或氫；並且R⁷係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃、或其藥學上可接受的鹽。

在一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包含具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式、以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。

在另一個實施方式中，揭露的是在有其需要的受試者中治療JAK相關的障礙之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在JAK相關的障礙的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在JAK相關的障礙的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療JAK相關的障礙的藥劑中之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是在有其需要的受試者中治療癌症的方法，該方法包括向該受試者給予與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合的有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合，用於在癌症的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該醫藥組成物包括具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合，用於在癌症的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是在有其需要的受試者中治療癌症惡病質之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在癌症惡病質的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在癌症惡病質的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療癌症惡病質的藥劑中之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是在有其需要的受試者中治療免疫障礙之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在免疫障礙的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在免疫障礙的治療中使用。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療免疫障礙的藥劑中之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是在有其需要的受試者中抑制JAK之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於抑制JAK之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於抑制JAK之用途。

在另一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於抑制JAK的藥劑中之用途。

【詳細說明】

化合物

在一個實施方式中，揭露的是具有式(I)之化合物：

其中R¹係甲基或乙基； R²係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R³係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R⁴係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃；R⁵和R⁶各自獨立地是甲基或氫；並且R⁷係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃、或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R³係氫、氟甲基、氯或溴；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、-(CH₂)₂OCH₃、乙基或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R¹係乙基；R²係甲氧基或乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R²係甲氧基；R¹係甲基或乙基；R³係氫、氟、甲基、氯或溴；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R²係乙氧基；R¹係甲基或乙基；R³係氟、甲基或氯；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係甲基或氫；R⁶係甲基或氫；並且R⁷係乙基、甲基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R²係甲基；R¹係甲基；R³係氫、甲基或氟；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R²係乙基；R¹係甲基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R³係氫；R¹係甲基；R²係甲氧基或甲基；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係甲基或氫；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、-(CH₂)₂OCH₃或乙基。

在一些實施方式中，R³係氟；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R³係甲基；R¹係甲基或乙基；R²係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R³係氯；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R³係溴；R¹係甲基；R²係甲氧基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R⁴係甲基；R¹係甲基或乙基；R²係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R³係氫、氟、甲基、氯或溴；R⁵係氫或甲基；R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R⁴係乙基；R¹係甲基；R²係甲氧基、甲基或乙氧基；R³係甲基、氫或氟；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R⁴係-CH₂OCH₃；R¹係甲基；R²係甲氧基、甲基或乙氧基；R³係甲基、氟或氫；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R⁵係氫；R¹係甲基或乙基；R²係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R³係氫、氟、甲基、氯或溴；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃； R⁶係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基、-(CH-₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R⁵係甲基；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R³係氫、氟或甲基；R⁴係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R⁶係氫；R¹係甲基或乙基；R²係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R³係氫、氟、甲基、氯或溴；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；並且R⁷係甲基、乙基、-(CH-₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R⁶係甲基；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R³係氟、甲基或氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R⁷係甲基；R¹係甲基或乙基；R²係甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R³係氫、氯、氟、溴或甲基；R⁴係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R⁵係氫或甲基；並且R⁶-係氫或甲基。

在一些實施方式中，R⁷係乙基；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R³係氟、甲基或氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；並且R⁶係氫。

在一些實施方式中，R⁷係-(CH₂)₂OCH₃；R¹係甲基；R²係甲氧基或乙氧基；R³係氟、甲基或氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；並且R⁶係氫。

在一些實施方式中，R⁷係-(CH₂)₂OH；R¹係甲基，R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；並且R⁶係氫。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係甲基；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係乙基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係乙基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係甲基；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係甲基；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係乙基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係乙基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係甲基；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係甲基；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係甲基；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係乙基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氯；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係溴；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係氯；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲基；R³係氫；R⁴係甲基； R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係乙基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係-CH₂OCH₃；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係乙基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲基；R³係氟；R⁴係乙基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氟；R⁴係乙基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲基；R³係氟；R⁴係-CH₂OCH₃；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲基；R³係氟；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲基；R³係氫；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係乙基；R²係甲氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係乙基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係甲基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係甲氧基；R³係氫；R⁴係-CH₂OCH₃；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係乙基；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一些實施方式中，R¹係甲基；R²係乙氧基；R³係甲基；R⁴係-CH₂OCH₃；R⁵係氫；R⁶係氫；並且R⁷係甲基。

在一個實施方式中，具有式(I)之化合物係具有式(Ia)之化合物：

其中R^1a係甲基或乙基；R^2a係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R^3a係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R^4a係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃； R^5a和R^6a各自獨立地是甲基或氫；並且R^7a係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃、或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R^3a係氫、氟甲基、氯或溴；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係氫或甲基；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、-(CH₂)₂OCH₃、乙基或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^1a係乙基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^2a係甲氧基；R^1a係甲基或乙基；R^3a係氫、氟、甲基、氯或溴；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係氫或甲基；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^2a係乙氧基；R^1a係甲基或乙基；R^3a係氟、甲基或氯；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係甲基或氫；R^6a係甲基或氫；並且R^7a係乙基、甲基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2a係甲基；R^1a係甲基；R^3a係氫、甲基或氟；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^2a係乙基；R^1a係甲基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^3a係氫；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或甲基；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係甲基或氫；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、-(CH₂)₂OCH₃或乙基。

在一些實施方式中，R^3a係氟；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係氫或甲基；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^3a係甲基；R^1a係甲基或乙基；R^2a係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5a係氫或甲基；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^3a係氯；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^3a係溴；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^4a係甲基；R^1a係甲基或乙基；R^2a係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R^3a係氫、氟、甲基、氯或溴；R^5a係氫或甲基；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^4a係乙基；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基、甲基或乙氧基；R^3a係甲基、氫或氟；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^4a係-CH₂OCH₃；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基、甲基或乙氧基；R^3a係甲基、氟或氫；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^5a係氫；R^1a係甲基或乙基；R^2a係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R^3a係氫、氟、甲基、氯或溴；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^6a係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基、-(CH-₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^5a係甲基；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^3a係氫、氟或甲基；R^4a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^6a係氫；R^1a係甲基或乙基；R^2a係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；R^3a係氫、氟、甲基、氯或溴；R^4a係甲基、乙基或-CH₂OCH₃；R^5s係氫或甲基；並且R^7a係甲基、乙基、-(CH-₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^6a係甲基；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^3a係氟、甲基或氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^7a係甲基；R^1a係甲基或乙基；R^2a係甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R^3a係氫、氯、氟、溴或甲基；R^4a係甲基、乙基或

-CH₂OCH₃；R^5a係氫或甲基；並且R^6a係氫或甲基。

在一些實施方式中，R^7a係乙基；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^3a係氟、甲基或氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；並且R^6a係氫。

在一些實施方式中，R^7a係-(CH₂)₂OCH₃；R^1a係甲基；R^2a係甲氧基或乙氧基；R^3a係氟、甲基或氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；並且R^6a係氫。

在一些實施方式中，R^7a係-(CH₂)₂OH；R^1a係甲基，R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；並且R^6a係氫。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係甲基；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係甲基；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係甲基；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係甲基；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係甲基；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係甲基；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氯；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係溴；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係氯；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲基；R^3a係氫；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係乙基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係-CH₂OCH₃；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係乙基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲基；R^3a係氟；R^4a係乙基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氟；R^4a係乙基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲基；R^3a係氟；R^4a係-CH₂OCH₃；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲基；R^3a係氟；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係乙基；R^2a係甲氧基；R^3a係甲基；R^4a係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係乙基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a 係甲基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係甲氧基；R^3a係氫；R^4a係-CH₂OCH₃；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係乙基；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一些實施方式中，R^1a係甲基；R^2a係乙氧基；R^3a係甲基；R^4a係-CH₂OCH₃；R^5a係氫；R^6a係氫；並且R^7a係甲基。

在一個實施方式中，具有式(I)之化合物係具有式(Ib)的化合物：

其中R^2b係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R^3b係選自氫、氯、氟、溴和甲基；並且R^7b係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃、或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氫、氟、甲基、氯或溴；並且R^7b係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係氟、甲基或氯；並且R^7b係乙基、甲基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係甲基；R^3b係氫、甲基或氟；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係乙基；R^3b係甲基；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^3b係氫；R^2b係甲氧基或甲基；並且R^7b係甲基、-(CH₂)₂OCH₃或乙基。

在一些實施方式中，R^3b係氟；R^2b係甲氧基或乙氧基；R^7b係甲基、乙基或-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^3b係甲基；R^2b係甲氧基、乙氧基、甲基或乙基；並且R^7b係甲基、乙基、-(CH₂)₂OCH₃或-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^3b係氯；R^2b係甲氧基或乙氧基；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^3b係溴；R^2b係甲氧基；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^7b係甲基；R^2b係甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；並且R^3b係氫、氯、氟、溴或甲基。

在一些實施方式中，R^7b係乙基；R^2b係甲氧基或乙氧基；並且R^3b係氟、甲基或氫。

在一些實施方式中，R^7b係-(CH₂)₂OCH₃；R^2b係甲氧基或乙氧基；並且R^3b係氟、甲基或氫。

在一些實施方式中，R^7b係-(CH₂)₂OH；R^2b係甲氧基；並且R^3a係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氟；並且R^7b係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氟；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係氟；並且R^7a係乙基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係氟；並且R^7b係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係-(CH₂)₂OH。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係乙基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係乙基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氟；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氫；並且R^7b係-(CH₂)₂OCH₃。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氫；並且R^7b係乙基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氫；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係甲基；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係氯；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲氧基；R^3b係溴；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係氟；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係乙氧基；R^3b係氯；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲基；R^3b係氫；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲基；R^3b係氟；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，R^2b係甲基；R^3b係氫；並且R^7b係甲基。

在一些實施方式中，揭露的是表1的化合物或其藥學上可接受的鹽：

在一個方面中，揭露的化合物藉由在實例中所描述的任何過程可獲得。在一個實施方式中，揭露的是在實例中所描述的中間體化合物。

語言“藥學上可接受的鹽”包括保留了具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物的生物有效性和特性的酸加成鹽或鹼鹽，並且典型地不是生物學上或其他不希望的酸加成鹽或鹼鹽。在許多情況下，式(I)、(Ia)、(Ib)和表1能夠藉由胺基和/或羧基基團或對其類似的基團的存在的方式形成酸鹽和/或鹼鹽。

藥學上可接受的酸加成鹽可以使用無機酸和有機酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethandisulfonate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二磺酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、均苯三甲酸鹽(trimesate)和三氟乙酸鹽。可以從中衍生鹽的無機酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以從中衍生鹽的有機酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、均苯三甲酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、萘二磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水楊酸等。

藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼來形成。可從中衍生鹽的無機鹼包括，例如，銨鹽和來自週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽係源自於鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可從中衍生鹽的有機鹼包括，例如，一級、二級和三級胺，取代的胺包括天然存在的取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、哌

和胺丁三醇。

具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1中的化合物的藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法從鹼性或酸性部分來合成。通常，此類鹽可以藉由該等化合物的游離酸形式與適當的鹼(如Na⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、或K⁺的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)的化學計算量反應，或藉由該等化合物的游離鹼形式與適當的酸的化學計算量反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，使用非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈係希望的。另外的合適的鹽的列表可以發現，例如，在“雷明頓氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)”，第20版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯頓，賓夕法尼亞州，(1985)；斯塔爾(Stahl)和韋穆特(Wermuth)，“醫藥鹽手冊：性質、選擇和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”(威利(Wiley)-VCH，魏因海姆，德國，2002)。

在此給出的任何式還旨在表示對於具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1中的化合物的未標記的形式連同同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由在此給出的式所描繪的結構，除了一個或多個原子係由具有選定的原子質量或質量數的原子代替。可摻入到具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。具有式(I)、(Ia)、 (Ib)和表1的化合物可以包括各種同位素標記的化合物，其中存在放射性同位素，例如²H、³H、¹³C和¹⁴C。具有式(I)、(Ia)和(Ib)的同位素標記的化合物通常可藉由熟習該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。

具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1中的化合物可具有不同的異構物形式。語言“光學異構物”與“立體異構物”係指可能存在於給定的具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1中的化合物中的任何各種立體異構組態。應當理解的是，取代基可以在碳原子的手性中心被附接，因此，揭露的化合物包括鏡像物、非鏡像物和外消旋物。術語“鏡像物”包括彼此為不可重疊的鏡像的若干對的立體異構物。一對的鏡像物的1：1混合物係外消旋混合物。在適當的情況下，該術語被用於指定外消旋混合物。術語“非鏡像物”或“鏡像異構物”包括具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像的立體異構物。根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系統規定絕對立體化學。當化合物係純鏡像物時，可藉由R抑或S規定在每個手性中心的立體化學。對於絕對組態未知的分辨化合物，可以取決於它們在鈉D線的波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)來指定(+)或(-)。具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1中的某些化合物包含一個或多個非對稱中心或軸，並且因此，按照絕對立體化學如(R)-或(S)-，可以產生鏡像物、非鏡像物或其他可被定義的立體異構物形式。本揭露意在包括所有該等可能的異構物，包括外消旋混合物、光學上純的形式和中間體混合物。光學活性的(R)-和(S)-異構物可以使用手性合成纖維或手性試劑來製備，或使用本領域中熟知的常規技術如手性HPLC來分辨。

固體形式

在一些實施方式中，揭露的是具有式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物或其藥學上可接受的鹽。術語“固體形式”包括多晶型物、結晶鹽、溶劑化物、水合物和具有式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的非晶質形式。在一些實施方式中，揭露的是固體形式(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。術語“多晶型物”包括具有相同的化學組成但不同的分子堆積的結晶材料。術語語言“結晶鹽”包括具有相同化學材料但在晶體結構的分子堆積內摻入了酸或鹼加成鹽的晶體結構。術語“溶劑化物”包括具有相同的化學材料但在晶體結構的分子堆積內摻入溶劑分子的晶體結構。術語“水合物”包括具有相同的化學材料但在晶體結構的分子堆積內摻入水分子的晶體結構。語言“非晶質形式”包括具有相同的分子材料，但不具有相同的分子材料的晶體結構例如，多晶型物、結晶鹽、溶劑化物或水合物)的分子秩序。

總體上已知可以使用常規技術出來表徵固體物質，如X射線粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、漫反射紅外傅裡葉變換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液和/或固態核磁共振光譜法。該等固體物質的水含量可以藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。

在此所述的固體形式提供與圖中所示的XRPD圖基本上相同的的XRPD圖，並且如在此包括的表中所顯示的具有各種各樣的2-θ(2θ)值。熟習該項技術者將理解的是可以獲得的XRPD圖或繞射圖取決於記錄條件(例如所使用的設備或機器)具有一個或多個測量誤差。類似地，通常已知的是XRPD圖的強度可取決於測量條件或樣品製備由於較佳的取向而波動。XRPD領域的技術人員將進一步意識到峰值的相對強度也可以被例如大小超過30μm並且非統一長寬比的顆粒影響。熟習該項技術者認識到，反射位置可以受樣品在繞射計中所處的確切高度和繞射計的零點校正影響。樣品的表面平面性也可能具有細微影響。

作為該等考慮的結果，所呈現的繞射圖數據不應視為絕對值(詹金斯R(Jenkins,R)和辛德爾R.L.(Snyder,R.L.)X射線粉末繞射測定法的介紹(‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’)，約翰．威利父子公司(John Wiley & Sons)1996；邦C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，化學結晶學(Chemical Crystallography)，倫敦克拉倫登出版社(Clarendon Press,London)；克盧格H.P.(Klug,H.P.)和亞歷山大L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，X射線繞射程序(X-Ray Diffraction Procedures))。還應當理解的是，在此所體現的固體形式不限於提供與圖中所顯示的XRPD圖相同的XRPD圖的那些，並且提供與圖中所示的那些基本上相同的XRPD圖的任何固體形式落入相應實施方式的範圍。XRPD的領域的普通技術人員能夠判斷XRPD圖的實質一致性。通常，XRPD中的繞射角的測量誤差大約是2θ(±0.2°)，並且當考慮該等圖中的X射線粉末繞射圖樣時和當讀取在此包括的表中包含的數據時，這樣的測量誤差程度應該予以考慮。

熟習該項技術者也應當理解，在具體化合物的DSC熱分析圖中觀察到的值或值的範圍將示出不同純度批次之間的變化。因此，儘管對於一種化合物而言該範圍可以是小的，但是對於其他化合物而言該範圍可以是相當大的。通常，DSC熱事件中的繞射角的測量誤差係約正負5℃，並且當考慮包含於其中的DSC數據時，這樣的測量誤差的程度應該考慮在內。TGA熱分析圖示出出類似的變化，以至於熟習該項技術者認識到當判斷TGA熱分析圖的本質一致性時，該等測量誤差應當考慮在內。

在一些實施方式中，揭露的是固體形式(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方式中，揭露的是非晶質形式(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺、或其藥學上可接受的鹽。

形式A

在一些實施方式中，揭露的是形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺。

在一些實施方式中，形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值選自表17中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺具有與圖1基本上類似的XRPD圖。

-1-基)丙醯胺具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約110℃開始脫溶劑和在約113℃達到峰值的吸熱。

在一些實施方式中，形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有與圖2基本上類似的DSC熱分析圖。

-1-基)丙醯胺具有TGA熱分析圖，該TGA熱分析圖展現出從約25℃加熱至約150℃後的約7.8%的質量損失。

在一些實施方式中，形式A 2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有與圖2基本上類似的TGA熱分析圖。

形式B

在一些實施方式中，揭露的是形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺。

在一些實施方式中，形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值選自表18中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺具有與圖3基本上類似的XRPD圖。

-1-基)丙醯胺具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約112℃開始脫溶劑和在約117℃達到峰值的吸熱。

-1-基)丙醯胺具有與圖4基本上類似的DSC熱分析圖。

-1-基)丙醯胺具有TGA熱分析圖，該TGA熱分析圖展現出從約25℃加熱至約200℃後的約10.0%的質量損失。

-1-基)丙醯胺具有與圖4基本上類似的TGA熱分析圖。

形式C

在一些實施方式中，揭露的是形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺。

在一些實施方式中，形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值選自圖19中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺具有與圖5基本上類似的XRPD圖。

在一些實施方式中，形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約112℃開始脫溶劑和在約114℃達到峰值的吸熱。

-1-基)丙醯胺具有與圖6基本上類似的DSC熱分析圖。

-1-基)丙醯胺具有TGA熱分析圖，該熱分析圖展現出從約25℃加熱至約175℃之後約9.2%的質量損失。

-1-基)丙醯胺具有與圖6基本上類似的TGA熱分析圖。

形式D

在一些實施方式中，揭露的是形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺。

在一些實施方式中，形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的在約21.8°處的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的在約6.4°處的至少一個峰值。

在一些實施方式中，形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的在約16.6°處的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的在約8.9°處的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的在約8.1°處的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°和6.4°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°和16.6°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°和8.9°的至少一個峰值。

在一些實施方式中，形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約6.4°和16.6°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約6.4°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約6.4°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約16.6°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約16.6°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約8.1°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6.4°和16.6°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6.4°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6.4°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、16.6°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、16.6°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、8.9°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約16.6°、8.9°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6°.4°、16.6°和8.9°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6.4°、16.6°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約6.4°、16.6°、8.9°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD 圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的選自約21.8°、6.4°、16.6°、8.9°和8.1°的至少一個峰值。

-1-基)丙醯胺具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值選自在表20中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺具有與圖7基本上類似的XRPD圖。

-1-基)丙醯胺具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約116℃開始脫溶劑和在約119℃達到峰值的吸熱。

-1-基)丙醯胺具有與圖8基本上類似的DSC模式。

-1-基)丙醯胺具有TGA熱分析圖，該TGA熱分析圖展示出從約25℃加熱至約200℃後約8.0%的質量損失。

-1-基)丙醯胺具有與圖8基本上類似的TGA模式。

形式A-糖精鹽

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表21中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖9基本上類似的XRPD圖。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約163℃熔點開始和在169℃達到峰值的吸熱。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖10基本上類似的DSC熱分析圖。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有TGA熱分析圖，該TGA熱分析圖展現出從約25℃加熱至150℃後約3.1%的質量損失。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖10基本上類似的TGA熱分析圖。

形式B-糖精鹽

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表22中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖11基本上類似的XRPD圖。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖包括在約53℃的寬的脫溶劑峰的吸熱以及在153℃開始和在約162℃達到峰值和在約176℃開始和在約182℃達到峰值的兩個吸熱事件。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖12基本上類似的DSC熱分析圖。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有TGA熱分析圖，該TGA熱分析圖展現出從約25℃加熱至約100℃後約2.7%的質量損失。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖12基本上類似的TGA熱分析圖。

形式C-糖精鹽

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表23中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖13基本上類似的XRPD圖。

形式D-糖精鹽

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表24中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖14基本上類似的XRPD圖。

形式E-糖精鹽

在一些實施方式中，揭露的是形式E(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

在一些實施方式中，形式E(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表25中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺糖精鹽具有與圖15基本上類似的XRPD圖。

鹽酸糖精鹽

在一些實施方式中，揭露的是(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺鹽酸糖精鹽。

在一些實施方式中，(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺鹽酸糖精鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表26中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺鹽酸糖精鹽具有與圖16基本上類似的XRPD圖。

萘二磺酸鹽

-1-基)丙醯胺萘二磺酸鹽。

-1-基)丙醯胺鹽酸萘二磺酸鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表27中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺萘二磺酸鹽具有與圖17基本上類似的XRPD圖。

均苯三甲酸鹽

-1-基)丙醯胺均苯三甲酸鹽。

-1-基)丙醯胺鹽酸均苯三甲酸鹽具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個峰值，該峰值係選自表28中所列出的峰值。

-1-基)丙醯胺均苯三甲酸鹽具有與圖18基本上類似的XRPD圖。

醫藥組成物

在一些實施方式中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物、和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。

語言“藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑”包括化合物、材料、組成物、和/或劑型，它們在合理的醫學判斷的範圍內，適合用於與人類和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，如藉由本領域中的技術確定的。

所揭露的該等組成物可以處於適於口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，適用於局部使用的形式(例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，適用於藉由吸入給藥的形式(例如作為精細分散粉末或液體氣霧劑)，適用於藉由吹入給藥的形式(例如作為精細分散粉末)或適用於腸胃外給藥的形式(例如作為無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、肌肉或肌內給藥或作為栓劑用於直腸給藥)。

所揭露的該等組成物可以藉由常規程序使用本領域熟知的常規藥物賦形劑獲得。因此，旨在用於口服使用的組成物可以包含，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。

用於片劑配製物的合適的藥學上可接受的賦形劑包括，例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒和崩散劑如玉米澱粉或藻酸；結合劑，如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如乙基或丙基對羥基苯甲酸；和抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑配製物可以是未包衣的或包衣的，以改變它們的崩解和活性成分隨後在胃腸道的吸收抑或改進它們的穩定性和/或外觀，在任一情況，使用常規包衣劑以及本領域熟知的程序。

用於口服使用的組成物可以處於以下形式：硬膠囊，其中活性成分係與惰性的固體稀釋劑(例如、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合的，或軟膠囊，其中活性成分係與水或油(例如花生油、液體石蠟、或橄欖油)混合的。

水性懸浮液通常包含處於細粉形式或奈米或微米尺寸的顆粒形式的活性成分連同一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基或丙基對羥基苯甲酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸；著色劑；調味劑；和/或增甜劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。

油性懸浮液可以藉由將該活性成分懸浮於植物油例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或在礦物油如液體石蠟中配製。該油性懸浮液還可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜味劑(如以上列出的那些)以及調味劑可以被添加以提供適口的口服製劑。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)保存。

適合於藉由添加水製備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒總體上包含該活性成分連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑藉由以上已經提及的那些示例。另外的賦形劑(如甜味劑、調味劑和著色劑)也可以存在。

該等醫藥組成物還可以處於水包油乳劑的形式。該油狀相可以是植物油(如橄欖油或落花生油)或礦物油(例如像液體石蠟)或該等中任一項的混合物。適合的乳化劑可以是，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。該等乳劑也可包含甜味劑、調味劑和防腐劑。

糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜(aspartame)或蔗糖配製，並且還可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/ 或著色劑。

醫藥組成物還可以呈無菌可注射水性或油性懸浮液的形式，它可以根據已知程序，使用上述適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑中的一者或多者來配製。無菌可注射製劑也可以是在非毒性的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(例如在1,3-丁二醇溶液)中的無菌可注射溶液或懸浮液。

用於藉由吸入給藥的組成物可以是處於常規加壓氣溶膠的形式，被安排為抑或作為包含精細分散固體的氣溶膠或液體液滴分配該活性成分。可以使用常規氣溶膠噴射劑如揮發性氟化的烴或烴並且將氣溶膠裝置方便地安排為分配計量的量的活性成分。

對於配製物進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社(Pergamon Press)1990的綜合藥物化學數據庫(Comprehensive Medicinal Chemistry)(科溫漢施(Corwin Hansch)；編輯部)，第5卷第25.2章。

結合一種或多種賦形劑以產生單一劑型的活性成分的量將必然變化，這取決於該治療的主體和具體給藥途徑。對於給藥途徑和給藥方案的進一步的資訊，讀者可參考培格曼出版社1990的綜合藥物化學數據庫(Comprehensive Medicinal Chemistry)(科溫漢施(Corwin Hansch)；編輯部)，第5卷第25.3章。

具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物可以被給予一天一次、兩次、三次或在24小時時段內作為醫學上必需的次數。熟習該項技術者將很容易地能夠基於受試者來確定每個個體劑量的量。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係以一個劑量的形式給予的。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係以多個劑量的形式給予的。

方法

在一個方面中，揭露的是在有其需要的受試者中用於治療JAK相關的障礙之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在JAK相關的障礙的治療中使用。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療JAK相關的障礙的藥劑中的用途。

在一個方面中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在JAK相關的障礙的治療中使用。

語言“JAK相關的障礙”包括癌症、癌症惡病質和免疫障礙。

術語“癌症”包括具有以下病因的癌症：(i)EGFR相關的病因學，如非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)和結直腸癌；(ii)活化的RAS家族突變，如NSCLC、胰腺癌、結直腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、膽管癌、和白血病；(iii)HER2擴增或突變，如乳腺癌、胃癌、肺癌；(iv)ALK基因活化，如肺癌、乳腺癌、結直腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤；(v)MET擴增或突變，如NSCLC、胃癌、結直腸癌、乳頭狀腎細胞癌；和(vi)FGFR相關的病因，如乳腺癌、胃癌、子宮內膜癌、肺癌。在一些實施方式中，該癌症係胰腺癌、胃腸癌、乳腺癌、婦科癌(例如，卵巢癌或子宮頸癌)、膀胱癌、SCHN、非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施方式中，該癌症已經轉移。

在一個方面中，揭露的是在有其需要的受試者中用於治療癌症的方法，該方法包括向該受試者給予與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合的有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合，用於在癌症的治療中使用。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合在製造用於治療癌症的藥劑中之用途。

在一個方面中，揭露的是醫藥組成物，該醫藥組成物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，與一抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽組合，用於在癌症的治療中使用。

語言“與......組合”包括順序地、分開地或同時地給予具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽。在一些方面中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽係以相同的配製物(例如，以固定劑量的配製物)給予的。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽係以分開的配製物給予的並且是在基本上相同的時間、順序地或分開地給予的。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽被給予一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、11天、12天、13天、14天、連續3週或1個月。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽係間歇地給予，例如，給予7天接著7天間隙期(如7天給藥/7天停藥)，給予1天接著6天間隙期(如1天給藥/6天停藥)，給予2天接著5天間隙期(如2天給藥/5天停藥)，給予3天接著4天間隙期(如3天給藥/4天停藥)，給予4天接著3天間隙期(如4天給藥/3天停藥)，給予5天接著2天間隙期(如5天給藥/2天停藥)，或給予6天接著1天間隙期(如6天給藥/1天停藥)。

語言“抗癌治療劑”包括，例如，EGFR抑制劑、MAPK通路抑制劑、Raf抑制劑、HER2抑制劑、FGFR抑制劑、抗代謝藥、烷基化劑和抗有絲分裂劑、以及其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種EGFR抑制劑組合給予的。EGFR抑制劑的實例包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、易瑞沙(IRESSA)®(吉非替尼)、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))、TAGRISSO^TM(奧斯替尼或AZD9291)、GILOTRIF®(阿法替尼(afatinib))、CO-1686、WZ4002、PD153035、PF 00299804等。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與奧斯替尼組合給予的。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與吉非替尼組合給予的。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種MAPK通路抑制劑組合給予的。MAPK通路抑制劑包括MEK抑制劑，例如司美替尼(Selumetinib)、Mekinist®(曲美替尼(trametinib))、考比替尼(Cobimetinib)、PD0325901、Pimasertib、MEK162、Refametinib等；Raf和B-Raf抑制劑，其包括威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、Encorafenib(LGX818)等。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種HER2抑制劑組合給予的。HER2抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4、帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2雙官能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種ALK抑制劑組合給予的。ALK抑制劑包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、以及類似物。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種FGFR抑制劑組合給予的。FGFR抑制劑包括AZD4547、BJG398、多韋替尼(Dovitinib)、德立替尼(Lucitanib)、MGFR1877S、FP-1039等。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種MET抑制劑組合給予的。MET抑制劑包括沃利替尼 (Savolitinib)、Onartuzumab、Rilotumumab、卡博替尼(Cabozantinib)、蒂萬替尼(Tivantinib)、LY2875358、Ficlatuzumab、Foretinib、克唑替尼(Crizotinib)、INC280、AMG337、MSC2156119J等。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種抗代謝藥組合給予的。抗代謝藥包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY 231514、MTA)、5-阿紮胞苷、XELODA®(卡培他濱)、卡莫氟(capecitabine)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、阿糖胞嘧啶(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶單獨地或與葉酸組合、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖(melphalan))、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、甲胺喋呤(methotrexate)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、吡利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、pemextred、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(Ribavirin)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT以及類似物。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種烷化劑組合給予的。烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、brostallicin、白消安(busulfan)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮烯唑胺(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡膦醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥氮氧化物、亞硝基脲、奧沙利鉑(oxaliplatin)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、rofosfamide以及類似物。

在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物係與一種或多種抗有絲分裂劑組合給予的。抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多西紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他賽(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素(epothilone))等。

語言“癌症惡病質”包括具有包括宿主組織的消瘦、厭食症、乏力和異常宿主中間代謝的症狀的綜合症。在一些實施方式中，遭受癌症惡病質的受試者具有胰腺癌或上消化道癌症，例如食道癌、胃癌、肝癌、膽囊癌、神經內分泌癌和巴雷特食管(Barrett’s esophagus)。在一些實施方式中，遭受癌症惡病質的受試者具有末期癌症。

在一個方面中，揭露的是在有其需要的受試者中用於治療癌症惡病質之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在癌症惡病質的治療中使用。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療癌症惡病質的藥劑中之用途。

在一個方面中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在癌症惡病質的治療中使用。

語言“免疫障礙”包括，例如，骨髓障礙(如骨髓纖維化和真性紅細胞增多)、類風濕性關節炎、牛皮癬、腸易激綜合症(IBD)、克羅恩氏病、狼瘡、多發性硬化症、气喘、自身免疫性甲狀腺疾病(如橋本氏甲狀腺炎、格雷弗氏病或產後甲狀腺炎)、潰瘍性結腸炎、斑禿、白斑病和肌炎。

在一個方面中，揭露的是在有其需要的受試者中用於治療免疫障礙之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在免疫障礙的治療中使用。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於治療免疫障礙的藥劑中之用途。

在一個方面中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於在免疫障礙的治療中使用。

在一個方面中，揭露的是在有其需要的受試者中用於抑制JAK之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於治療抑制JAK之用途。

在一個方面中，揭露的是具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物、或其藥學上可接受的鹽或固體形式在製造用於抑制JAK的藥劑中之用途。

在一個方面中，揭露的是醫藥組成物，該等醫藥組成物包括具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或固體形式，用於抑制JAK之用途。

“JAK”包括傑納斯激酶的家族，該家族係細胞內、非受體酪胺酸激酶，經由JAK-STAT信號通路轉導細胞介素介導的信號。術語JAK包括JAK1、JAK2和JAK3。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物係JAK1、JAK2和/或JAK3的選擇性抑制劑。語言“選擇性抑制劑”包括對於一種或兩種JAK家族成員比對於其他JAK家族成員具有更大的抑制作用(如(例如)藉由更低的IC₅₀所證明的)的化合物。例如，JAK1選擇性抑制劑展現出對於JAK1比對於JAK2和JAK3更大的抑制作用；JAK2選擇性抑制劑展現出對於JAK2比對於JAK1和JAK3更大的抑制作用；JAK3選擇性抑制劑展現出對於JAK3比對於JAK1和JAK2更大的抑制作用；JAK1/2選擇性抑制劑展現出對於JAK1和JAK2比對於JAK3更大的抑制作用；JAK1/3選擇性抑制劑展現出對於JAK1和JAK3比對於JAK2更大的抑制作用；並且JAK2/3選擇性抑制劑展現出對於JAK2和JAK3比對於JAK1更大的抑制作用。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物係JAK1選擇性抑制劑。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物係JAK1/2選擇性抑制劑。

語言“有效量”包括將在受試者中引起以下生物學或醫學的反應的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物的量，例如，減少或抑制與JAK、癌症或免疫障礙相關的酶或蛋白質活性；改善癌症或免疫障礙的症狀；或減緩或推遲癌症或免疫障礙的進展。在一些實施方式中，語言“有效量”包括當給予至受試者時，對於至少部分地在受試者中減輕、抑制、和/或改善癌症或免疫障礙或抑制JAK、和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的進展的有效的具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物的量。

術語“受試者”包括溫血哺乳類動物，例如，靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，該受試者係靈長類，例如，人類。在一些實施方式中，該受試者患有癌症或免疫障礙。在一些實施方式中，該受試者需要治療(例如，該受試者將從生物學或醫學治療上收益)。在一些實施方式中，該受試者患有癌症惡病質。在一些實施方式中，該受試者患有癌症。在一些實施方式中，該受試者患有癌症惡病質。在一些實施方式中，該受試者患有免疫障礙。在一些實施方式中，該受試者可能具有升高的炎性生物標記的血液水平，該等生物標記例如，血清系統性C反應蛋白(CRP)、IL-6、TNFa、IL-1、原降鈣素(procalcitonin)和IL-8。在一些實施方式中，該受試者可能患有高STAT3陽性腫瘤。在一些實施方式中，該受試者患有EGFR-M陽性癌症(例如，非小細胞肺癌)。在一些實施方式中，EGFR-M陽性癌症具有大量的T790M陽性突變。在一些實施方式中，EGFR-M陽性癌症具有大量的T790M陰性突變。在一些實施方式中，該受試者患有KRAS突變的癌症(例如，KRAS突變的非小細胞肺癌)。在一些實施方式中，該受試者患有轉移性胰腺癌、轉移性胃腸癌、轉移性乳腺癌、轉移性婦科癌症(例如，轉移性卵巢癌或轉移性子宮頸癌)、轉移性膀胱癌、轉移性鱗狀細胞頭頸癌(SCHN患)、轉移性非小細胞肺癌、轉移性血液病癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤)或轉移性小細胞肺癌。在一些實施方式中，受試者患有可能顯示免疫炎症的證據的癌症，包括，例如，PDL1、干擾素γ、腫瘤浸潤性白細胞和基因表現簽名的存在指示增加的I型或II型干擾素傳訊，異常水平的腫瘤抑制細胞(例如調節性T淋巴細胞或骨髓衍生細胞)、異常水平的粒細胞或蛋白質指示粒細胞的存在。

語言“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或過程的基線活性的降低。在一些實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)或表1的化合物抑制JAK。

語言“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)包括減少或抑制在受試者中與JAK、癌症或免疫障礙相關的酶或蛋白活性，改善在受試者中癌症或免疫障礙的一種或多種症狀，或減緩或推遲在受試者中癌症或免疫障礙的進展。語言“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)還包括減少或抑制在受試者中腫瘤的生長或癌性細胞的增殖。

【實例】

本揭露的多個方面可以藉由參考以下非限制性實例進一步定義，該等實例詳細描述了本揭露的某些化合物和中間體的製備以及用於使用本揭露的化合物之方法。熟習該項技術者應當清楚的是可以實踐對於材料和方法兩者的許多修改而不偏離本揭露的範圍。

除非另行說明：

(i)除非另行說明，否則在環境溫度(即在17℃到25℃範圍內)下和在如氮氣的惰性氣體的氣氛下進行合成； (ii)藉由旋轉蒸發或利用Genevac設施或拜泰齊(Biotage)v10蒸發器在真空中進行蒸發且在藉由過濾移除殘餘固體狀之後進行處理程序； (iii)在自動化的Teledyne Isco CombiFlash® Rf或Teledyne Isco CombiFlash® Companion®上使用預裝的RediSep Rf Gold^TM矽膠柱(20-40μm，球形顆粒)、GraceResolv^TM筒(Davisil®二氧化矽)或Silicycle筒(40-63μm)進行快速層析純化。

(iv)製備性層析法在吉爾森製備型(Gilson prep)HPLC儀上用UV收集進行；可替代地，製備型層析法經沃特斯自動純化(Waters AutoPurification)HPLC-MS儀用MS和UV引發收集進行； (v)手性製備型層析法在具有UV收集的吉爾森儀器(233注射器/級分收集器、333和334泵、155 UV檢測器)或用吉爾森305注射運行的瓦裡安製備型星(Varian Prep Star)儀器(2 x SD1泵、325 Uv檢測器、701級分收集器)泵上進行；可替代地，手性製備型層析法在具有MS和UV引發收集的沃特斯製備型100 SFC-MS儀器或具有UV收集的Thar MultiGram III SFC儀器上進行。

(vi)產率(當存在時)並不必需為可獲得的最大值； (vii)一般，具有式I的終-產物的結構藉由核磁共振(NMR)層析法來確認；在δ尺度上測量NMR化學位移值[使用Bruker的Avance500(500兆赫)，質子核磁共振光譜使用布魯克高級(Bruker Avance)500(500MHz)、布魯克高級400(400MHz)、布魯克高級300(300MHz)或布魯克DRX(300Mhz)儀器來測定]；除非另行說明，測量在室溫下進行；已使用下列縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙重的雙重峰；ddd，雙重的雙重的雙重峰；dt，雙重的三重峰；bs，寬信號。

(viii)一般，具有式I的終-產物還藉由質譜遵循液相層析法(LCMS或UPLC)來進行表徵；如下進行UPLC：使用配備有沃特斯SQ質譜儀的沃特斯UPLC(柱溫度40℃，UV=220-300nm或190-400nm，質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min流速使用97% A+3% B至3% A+97% B的溶劑系統進行1.50min(連同平衡回到起始條件等的總執行時間為1.70min)，其中A=在水中0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸(用於酸工作)或在水中0.1%氫氧化銨(用於鹼工作)並且B=乙腈。對於酸分析使用的柱係沃特斯Acquity HSS T3(1.8μm，2.1 x 50mm)，對於鹼分析使用的柱係沃特斯Acquity BEH C18(1.7μm，2.1 x 50mm)；可替代地，如下進行UPLC：使用配備有沃特斯SQ質譜儀的沃特斯UPLC(柱溫度30℃，UV=210-400nm、質譜=具有陽性/陰性轉換的ESI)以1mL/min的流速使用2%至98% B的溶劑梯度進行 1.5min(連同平衡回到起始條件的總執行時間：2min)，其中A=在水中0.1%甲酸並且B=在乙腈中的0.1%甲酸(用於酸工作)或A=在水中0.1%氫氧化銨並且B=乙腈(用於鹼工作)。對於酸分析使用的柱係沃特斯Acquity HSS T3(1.8μm，2.1 x 30mm)，對於鹼分析使用的柱係沃特斯Acquity BEH C18(1.7μm，2.1 x 30mm)；使用沃特斯Alliance HT(2795)進行LCMS，該沃特斯Alliance HT(2795)配備有沃特斯ZQ ESCi質譜儀和Phenomenex Gemini-NX C18(5μm，110A，2.1 x 50mm柱，以1.1mL/min流速在95% A至95% B上運行4min(保持時間為0.5min))，其中A=0.1%甲酸並且B=在水乙腈中的0.1%甲酸(用於酸工作)或A=在水中的0.1%氫氧化銨並且B=乙腈(用於鹼工作)。此外，使用島津UFLC進行LCMS：該島津UFLC配備有島津(Shimadzu)LCMS-2020質譜儀和沃特斯HSS C18(1.8μm，2.1 x 50mm)或Shim-pack XR-ODS(2.2μm，3.0 x 50mm)或Phenomenex Gemini-NX C18(3μm，3.0 x 50mm)柱，以0.7mL/min(對於沃特斯HSS C18柱)、1.0mL/min(對於Shim-pack XR-ODS柱)或1.2mL/min(對於Phenomenex Gemini-NX C18)的流速，在95% A至95% B運行2.2min(保持時間為0.6min)，其中，A=在水中的0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸(用於酸工作)或在水中的0.1%氫氧化銨或6.5mM碳酸銨(用於鹼工作)並且B=乙腈。除非另行說明，報告的分子離子對應於[M+H]+；除非另行說明，對於具有多個同位素模式(溴、氯等)的分子，報告的值係對於最低同位素質量獲得的那一個。

(ix)離子交換的純化總體上是使用SCX-2(Biotage)筒進行。

(x)中間體純度藉由薄層層析、質譜、LCMS、UPLC/MS、HPLC(高效液相層析法)和/或NMR分析來進行評估；

(xi)已使用以下縮寫：-

ACN 乙腈

BID 一天二次

BSA 牛血清白蛋白

DCM 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲基亞碸

dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

EA 乙酸乙酯

ee 鏡像異構物過量

Equiv 當量

e.r. 鏡像異構物比例

EtOH 乙醇

HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽)

HCl 鹽酸

HPMC 經丙甲纖維素

IPA 異丙醇

NaOH 氫氧化鈉

NSCLC 非小細胞肺癌

QD 一天四次

TBME 三級丁基甲醚

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

Tos 對甲苯磺醯

Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基

中間體1：1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚

在25℃下，經5分鐘的時段在空氣下將NaOH(599g，14986.55mmol)在水(1500mL)中的溶液逐滴添加至7-硝基-1 H -吲哚(243g，1498.65mmol)和四丁基硫酸氫銨(50.9g，149.87mmol)在DCM(3000mL)中的攪拌的混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌持續20分鐘。在空氣下添加甲基苯基磺醯氯(371g，1948.25mmol)，並且將所得的混合物在25℃下攪拌16小時。反應混合物用DCM(2L)來稀釋，並且依次用水(500mL x 2)、10%水性K₂CO₃(500mL x 2)和1M HCl(500mL x 2)和飽和NaCl(500mL x 2)來洗滌。將該有機層經Na₂SO₄乾燥、過濾並蒸發。當剩下大約200mL DCM，添加500mL EA。在減壓下除去溶劑。當剩下大約200mL EA，添加1000mL TBME。藉由過濾收集沈澱物，用TBME(1L)洗滌並在真空下乾燥以提供作為白色固體的1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚(402g，85%，中間體1)，其不經進一步純化而使用；1H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)2.39(3H,s),7.09(1H,d),7.40-7.55(3H,m),7.75-7.85(3H,m),7.95-8.00(1H,m),8.06(1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=317。

中間體2：3-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚

在80℃下，將溴(81mL，1580mmol)逐滴添加至在CCl₄(1000mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1 H -吲哚(50g，158mmol，中間體21)。所得的溶液在80℃下攪拌6小時。將該混合物冷卻到室溫、濃縮並且將殘留物用乙酸乙酯洗滌以提供作為棕色固體的3-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚(53g，85%，中間體2)；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)2.41(3H,s),7.55-7.62(2H,m),7.57(1H,t),7.85-7.92(3H,m),7.96(1H,d),8.49(1H,s)；m/z(ES-),[M-H]-=393。

中間體3：1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚

將3-溴-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚(200g，506mmol，中間體2)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷(dioxaborolan))(193g，759mmol)、乙酸鉀(99g，1012mmol)和PdCl₂(dppf) (18.5g，25.3mmol)在1,4-二

(1500mL)中的溶液用氮氣脫氣3次，然後該反應混合物在90℃下攪拌8小時。將該混合物冷卻至室溫並濃縮。該固體用水處理並過濾。用甲醇洗滌並且在真空內乾燥，提供作為灰色固體的1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚(150g，67%，中間體3)；¹H NMR δ(氯仿-d,400MHz)1.41(12H,s),2.47(3H,s),7.38-7.43(3H,m),7.66(1H,d),7.87(2H,d),8.24(1H,s),8.29-8.32(1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=443。

中間體4：3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚

將在二

(200mL)和水(40mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚(15g，33.9mmol，中間體3)、2,4-二氯嘧啶(6.6g，44.1mmol)、碳酸鉀(14.1g，101.7mmol)和PdCl₂(dppf)(2.5g，3.4mmol)在氮氣和80℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。將含水層用THF(4 x 100mL)萃取並濃縮以給出作為棕色固體的3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚(12g，83%，中間體4)，其不經進一步純化而使用；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)2.42(3H,s),7.52(2H,d),7.68(1H,t),7.98(3H,m),8.31(1H,d),8.85-8.90(2H,m),9.30(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=429。

使用所指示的二氯嘧啶重複如上所描述的程序以給出表2中所描述的中間體5-8：

中間體9：3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-硝基-1H-吲哚

將在THF(10mL)和水(5mL)中的3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-硝基-1H-吲哚(1g，2.3mmol，中間體4)和氫氧化鈉 (1.86g，46.6mmol)在50℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析和在乙酸乙酯中的0至10%甲醇洗脫梯度進行純化。將純的餾分蒸發至乾燥以提供作為黃色固體的3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-硝基-1H-吲哚(0.52g，81%，中間體9)；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)7.45(1H,t),8.10(1H,s),8.19(1H,d),8.60(1H,d),8.66(1H,s),8.94(1H,d),12.70(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=275。

使用所指示的起始中間體重複如上所描述的的程序以給出在表3中所描述的中間體10-13：

中間體14：N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

將3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-硝基-1H-吲哚(300mg，1.1mmol，中間體9)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(328mg，1.64mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(623mg，3.28mmol)溶解在異丙醇(16mL)中並密封在微波管中。將該反應在微波反應器中加熱至130℃持續2小時並且冷卻至室溫。將該反應在減壓下濃縮，然後過濾以給出作為黃色固體的N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(300mg，75%，中間體14)，其不經進一步純化而直接用於下一步驟；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)3.77(3H,s),3.83(3H,s),7.39-7.49(1H,m),7.70(1H,d),7.83(1H,s),825-8.43(2H,m),8.71(1H,d),9.33(1H,br s),10.26(1H,br s),12.91(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=366。

使用所指示的胺基吡唑和起始中間體重複如上所描述的程序以給出在表4中所描述的中間體15-22：

中間體23：3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-胺

在25℃和氮氣下，將鐵(0.46g，8.2mmol)添加至在THF(100mL)和水(50mL)中的N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.6g，1.6mmol，中間體14)和氯化銨(0.88g，16.4mmol)。將所得的混合物在80℃下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在減壓下除去，並且將粗產物藉由快速C18矽膠層析、在水中的30%至80%甲醇洗脫梯度進行純化。將純的餾分蒸發至乾燥以提供作為黃色固體的3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-胺(0.41g，74%，中間體23)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)3.68(3H,s),3.72(3H,s),5.10(2H,s),6.40(1H,d),6.82(1H,t),7.05(1H,d),7.60-7.73(2H,m),8.05(1H,s),8.10-8.21(2H,m),11.29(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=336。

使用所指示的起始中間體重複如上所描述的程序以給出在表5中所描述的中間體24-31：

中間體32：(2S)-2-溴-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺

在-50℃和氮氣下，經30分鐘的時段將1-丙烷膦酸環酐(25.6g，40.3mmol)逐滴添加至在乙酸乙酯(100mL)中的3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-胺(4.5g，13.4mmol，中間體23)、(S)-2-溴丙酸(4.1g，26.8mmol)和吡啶(3.3mL，40.3mmol)。將所得混合物在-50℃下攪拌1小時。允許該反應溫至-15℃並且攪拌16小時。將該反應混合物用冰水(100mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)，將有機層乾燥、過濾並蒸發以給出褐色固體。將該粗產物藉由快速矽膠層析，在乙酸乙酯中100%至0%石油醚洗脫梯度進行純化。將純的餾分蒸發至乾燥以提供作為黃色固體的(2S)-2-溴-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺(4.9g，78%，中間體32)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)1.76(3H,d),3.60(1H,m),3.62(3H,s),3.71(3H,s),4.83(1H,q),7.01-7.16(2H,m),7.41(1H,d),7.71(1H,s),8.20(1H,d),8.26(1H,d),8.27(1H,s),10.12(1H,s),11.26(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=470。

使用所指示的起始中間體重複如上所描述的程序以給出在表6中所描述的中間體33-36：

中間體37：(R)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸二鹽酸鹽

在-78℃下，經1小時的時段在氮氣下將三氟甲磺酸酐(53.6mL，317mmol)逐滴添加至在DCM(500mL)中的(S)-甲基-2-羥基丙酸(30g，288mmol)和2,6-盧剔啶(37mL，317mmol)中。將所得的溶液在-78℃下攪拌0.5小時。然後將該溶液溫至室溫持續1小時。將有機相用1N HCl(水溶液)(2 x 100mL)洗滌並在硫酸鈉上乾燥，然後過濾和蒸發。將殘餘物溶解於DCM(500mL)中，冷至0℃，然後緩慢地添加1-甲基哌

(65g，646mmol)。在0℃下逐滴添加在水(700mL)中的碳酸鉀(212g，1537mmol)。在25℃下攪拌溶液過夜，然後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發以給出黃色的油。在25℃下，一次性添加6N HCl(水溶液)(270mL，1625mmol)，並且將所得的混合物在110℃下攪拌18小時。將溶液蒸發並且用乙腈(200mL)洗滌產物以提供類白色固體。將這個固體懸浮於異丙醇(1000mL)中並且在100℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集沈澱物，用異丙醇(150mL)洗滌並在真空下乾燥以提供作為白色固體的(2R)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸二鹽酸鹽(15g，48%，中間體37)；¹H NMR δ(D2O,400MHz)1.51(3H,d),2.94(3H,s),3.48-4.13(9H,m)；m/z(ES+),[M+H]+=173。

使用所指示的2-羥基丙酸和哌

重複如上所描述的程序以給出在表7中所描述的中間體38和39：

中間體40：3-(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚

在0℃下，將氫化鈉(60%分散在礦物油中)(1.3g，33mmol)逐滴添加至在無水THF(150mL)中的3-(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)-7-硝基-1H-吲哚(6.4g，22mmol，中間體11)攪拌的懸浮液中。攪拌25分鐘後，迅速逐滴的添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(4.1mL，23mmol)。5分鐘後，將冷卻浴移除並且將反應留下來在室溫攪拌1.5小時。添加另外的氫化鈉(60%分散在礦物油中)(130mg，3.3mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.4mL，2.3mmol)。將反應攪拌另外的40分鐘，然後用飽和的水性NaHCO₃淬滅，並且將淡黃色混合物用乙醚稀釋。分離各層並將水層用乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂進行乾燥、過濾並蒸發。將該殘餘物溶解在氯仿中，並且經受使用5%-45%乙酸乙酯-己烷作為洗脫液的矽膠層析以提供作為黃色固體的3-(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(9.2g，100%，中間體40)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)-0.16(9H,s),0.60-0.73(2H,m),2.51-2.52(3H,m),3.11-3.22(2H,m),5.72(2H,s),7.48(1H,t),7.94(1H,dd),8.57(1H,s),8.64(1H,s),8.84(1H,dd)；m/z(ES+),[M+H]+=419。

中間體41：N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺

在氮氣下，將二

和水的混合物(10：1，44mL)添加至3-(2-氯-5-甲基-4-嘧啶基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(1.59g，3.8mmol，中間體40)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(1.7g，10.4mmol)、醋酸鈀(II)(0.085g，0.4mmol)、Xantphos(0.22g，0.4mmol)和碳酸銫(4.95g，15.2mmol)的混合物中。然後將混合物加熱至110℃，在氮氣下持續3.5小時。允許混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾並濃縮。使所得的膠經受使用30%-100%乙酸乙酯-己烷作為洗脫液的矽膠層析以提供作為淡黃色固體的N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.3g，67%，中間體41)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)-0.17(9H,s),0.60-0.74(2H,m),2.35(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.68(3H,s),3.79(3H,s),5.69(2H,s),7.23-7.36(1H,m),7.65(1H,s),7.86(1H,d),8.19(1H,br s),8.23(1H,s),8.35(1H,s),8.67-9.02(1H,m)；m/z(ES+),[M+H]+=510。

中間體42：3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-胺

在10%鈀碳(w/w)(0.26g，0.25mmol)的存在下在室溫下使在甲醇-乙酸乙酯(1：1，20mL)中的N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.26g，2.5mmol，中間體41)混合物經受在大氣壓下的氫化作用持續23小時。漿液用乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾，然後濃縮以提供作為淡黃色固體的3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-胺(1.1g，93%，中間體42)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)-0.05(9H,s),0.86-0.96(2H,m),2.30(3H,s),3.51-3.62(2H,m),3.65(3H,s),3.79(3H,s),4.97-5.05(2H,m),5.72(2H,s),6.53(1H,d),6.83(1H,t),7.65(1H,s),7.70(1H,br s),7.90(1H,s),7.95(1H,s),8.13(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=480。

中間體43：2-(4-甲基哌

-1-基)丁酸

在0℃下經30分鐘的時段在氮氣下將乙基-2-溴丁酸(30g，154mmol)逐滴添加至在THF(500mL)中的1-甲基哌

(61.6g，615mmol)中。將所得的混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。將混合物用飽和的水性碳酸鉀製成鹼性並且用乙酸乙酯(3 x 150ml)進行萃取。將合併的有機層蒸發以給出黃色油，在0℃下經10分鐘的時段在空氣下將該黃色油逐滴添加至6N HCl(水溶液)(200mL，1200mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌16小時。將該反應混合物在用乙酸乙酯(100ml)進行洗滌之前冷卻至室溫。在減壓下將水除去以給出作為白色固體的2-(4-甲基哌

-1-基)丁酸鹽酸鹽(35g，96%，中間體43)，其不經進一步純化而直接用於下一個步驟；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)0.93(3H,t),1.76-2.09(2H,m),2.80(3H,s),3.29-3.69(8H,m),3.99(1H,br s),11.84(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=187。

中間體44：3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸甲基酯

在氮氣的氣氛下將碳酸鉀(1.38g，10.1mmol)添加到1-甲基哌

(0.93mL，8.3mmol)和2-溴-3-甲氧基丙酸甲基酯(1.7g，8.6mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌的溶液中。然後將淡黃色混合物溫熱至60℃，持續21小時。將反應冷卻至室溫，並且用乙酸乙酯進行稀釋並過濾。濃縮提供作為有機油的3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸甲基酯(1.69g，94%)，其不經進一步純化而使用；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)2.12(3H,s),2.20-2.36(4H,m),2.48-2.56(5H,m),3.21-3.25(3H,s),3.39(1H,dd),3.48-3.53(1H,m),3.63(3H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=217。

中間體45：3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸鋰

在室溫下將氫氧化鋰(52mg，2.2mmol)在水(3mL)中的溶液添加至3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸甲基酯(0.47g，2.2mmol，中間體44)在THF(3mL)中的攪拌的溶液中。在攪拌21小時後，將該反應溫熱到40℃持續22小時。添加幾滴甲醇，澄清該淡黃色溶液並繼續加熱。2小時後，添加另外的氫氧化鋰(16mg，0.7mmol)並且將該反應留下攪拌4天。在減壓下將溶劑除去並且凍乾含水溶液以提供作為類白色固體的3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸鋰(0.45g，98%)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)2.10(3H,s),2.27(4H,br s),2.51-2.60(4H,m),2.87(1H,t),3.19(3H,s),3.50-3.60(2H,m)；m/z(ES+),[M+H]+=203。

使用所指示的起始中間體重複對實例32所描述的程序以給出在表8中所描述的中間體46和47：

中間體48：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺

在25℃、氮氣下，將氯化銨(7.8g，146mmol)添加至在THF(200mL)和水(100mL)中的3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-硝基-1H-吲哚(4g，14.6mmol，中間體9)和鐵(4.1g，72mmol)。將所得的混合物在80℃下攪拌12小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將有機層分離並且將水層用THF(2 x 100mL)進行萃取。將有機層合併並濃縮以提供作為綠色固體的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(3g，84%，中間體48)；¹H NMR δ(DMSO-d6,400MHz)5.42(2H,s),6.44(1H,d),6.91(1H,m),7.60(1H,d),7.78-7.91(1H,m),8.36(1H,s),8.45(1H,d)-NH質子遮蔽的；m/z(ES+),[M+MeCN]+=286。

使用所指示的起始中間體重複以上對中間體48所描述的程 序以給出在表9中所描述的中間體49和50：

中間體51：N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺

在0℃下，經10分鐘的時段在氮氣下將1-丙烷膦酸環酐(7.8g，12.3mmol)逐滴添加至在DMF(100mL)中的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(1g，4.1mmol，中間體48)、2-(4-甲基哌

-1-基)丁酸鹽酸鹽(1.3g，4.9mmol，中間體43)和吡啶(2mL，25mmol)。將所得的混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下除去並且將粗產物藉由使用在水中的0-100%甲醇的反相矽(C18)膠層析進行純化以給出作為黃色固體的N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(0.24g，14%，中間體51)；¹H NMR δ(甲醇-d4,300MHz)1.08(3H,t),1.79-2.02(2H,m),2.32(3H,s),2.58(4H,s),2.84(4H,m),3.10-3.27(1H,m),7.25(2H,m),7.77(1H,d),8.27(1H,s),8.37(1H,dd),8.44(1H,d)-沒有觀察到2個可交換的質子；m/z(ES+),[M+H]+=413。

使用所指示的起始中間體重複以上對中間體51所描述的程序以給出在表10中所描述的中間體52-55：

¹1H NMR分析使用布魯克高級400(400Mhz)光譜儀來進行。

²指示的胺基酸(1.5當量)和7-胺基-吲哚中間體在DMF中的HATU(2當量)和二異丙基乙胺(4當量)的存在下在室溫下進行反應。

³指示的胺基酸(1.3當量)和7-胺基-吲哚中間體在DMF中的HATU(1.5當量)和二異丙基乙胺(5當量)的存在下在室溫下進行反應。

中間體56：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚

將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚(4.4g，16mmol，中間體9)溶解在THF(60mL)中並冷卻至0℃。然後添加氫化鈉(1.2g，29mmol)並且將該反應混合物溫至室溫。然後緩慢添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(4.3mL，24mmol)並且允許該反應混合物攪拌1.5小時。將該反應混合物用水性碳酸氫鈉淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層在硫酸鈉上乾燥、過濾和濃縮，給出作為紅色油的粗產物，其經由使用0-40%乙酸乙酯-己烷作為洗脫液的矽膠柱層析進行純化以給出作為黃色固體的3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(5.7g，88%，中間體56)；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)-0.16(9H,s),0.67(2H,t),3.19(2H,t),5.66(2H,s),7.51(1H,s),7.88-8.01(2H,m),8.71(1H,d),8.88(1H,s),8.91(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=405。

中間體57：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-胺

將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚(5.7g，14.1mmol，中間體56)溶解在甲醇(47mL)、THF(47mL)和水(47mL)中。然後將該溶液加熱至60℃並且添加氯化銨(32.8g，612mmol)，接著添加鐵(34.4g，617mmol)。然後允許該溶液在60℃下攪拌2小時，將該反應混合物在水和二乙醚之間分層。將有機層萃取和合併，子硫酸鈉上乾燥、過濾和濃縮以給出作為黃色油的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-胺(5.2g，98%，中間體57)；¹H NMR δ(DMSO-d6,300MHz)-0.04(9H,m),0.92(2H,t),3.60(2H,t),5.15(2H,s),5.71(2H,s),6.59-6.62(1H,m),7.00(1H,t),7.70(1H,dd),7.80(1H,d),8.50(1H,s),8.55(1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=375。

中間體58：(2R)-N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

將(R)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸二鹽酸鹽(2.45g，10mmol，中間體37)溶解在DMF(15mL)中並且添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.3g，8mmol)。脫氣，並且允許該反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌直至該反應混合物變成均勻的。然後添加在DMSO(11mL)中的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-胺(1.5g，4mmol，中間體57)並且將該反應混合物攪拌過夜。將反應用10%碳酸鉀溶液淬滅，並且用乙酸乙酯進行萃取。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗產物經由使用100%乙酸乙酯然後0-20%甲醇-DCM作為洗脫劑的矽膠柱層析進行純化以給出作為黃色固體的(2R)-N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.92g，43%，中間體58)；¹H NMR δ(氯仿-d,300MHz)-0.10(9H,s),0.96-1.08(2H,m),1.40(3H,d),2.36(3H,m),2.47-2.92(8H,m),3.27(1H,q),3.51-3.64(2H,m),5.54-5.79(2H,m),7.36(1H,t),7.58(1H,d),7.79(1H,d),7.96(1H,s),8.12(1H,d),8.54(1H,d),9.72(1H,br s)；m/z(ES+),[M+H]+=529。

中間體59：(2R)-N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

將(2R)-N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.38g，0.7mmol，中間體58)溶解在DMSO(7mL)中並且添加氟化銫(0.32g，2.1mmol)。然後將該反應混合物加熱到100℃並且允許攪拌2小時。將該反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層進行分離並且將水層用乙酸乙酯進行萃取。將有機層合併，在硫酸鈉上乾燥、過濾並濃縮以給出作為黃色固體的(2R)-N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.17g，59%)；¹H NMR δ(氯仿-d,300MHz)1.43(3H,d),2.32-3.02(11H,m),3.39(1H,m),6.84(1H,m),7.22-7.25(1H,m),7.52(1H,d),8.03(1H,d),8.34(1H,d),8.47(1H,d),9.81(1H,br.s),11.58(1H,br s)；m/z(ES+),[M+H]+=399。

實例1：(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌

-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺

在0℃下，將(S)-1,3-二甲基哌

二鹽酸鹽(0.16g，0.85mmol)一次性添加至在DMF(2mL)中的(2S)-2-溴-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺(0.2g，0.43mmol，中間體32)和碳酸鉀(0.24g，1.7mmol)中。所得的溶液在25℃下攪拌16小時。藉由製備型HPLC(XBridge C18，5μm，19 x 150mm；流動相A：水/0.05% TFA，流動相B：乙腈；流速：20mL/min；梯度：在10min內20% B至70% B；254nm)對粗產物進行純化以提供作為白色固體的(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌

-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺(49mg，23%，實例1)；1H NMR δ(甲醇-d4,400MHz)1.15(3H,d),1.43(3H,d),2.06(1H,t),2.32(3H,s),2.41(1H,m),2.75-2.92(3H,m),3.01(2H,m),3.79-3.83(4H,m),3.94(3H,s),7.12-7.19(3H,dt),7.73(1H,s),8.09(1H,s),8.19(1H,d),8.27(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=504；手性HPLC(ChiralPak ADH，5μm，0.46 x 10cm，流動相：1：1的己烷(用0.1% TEA改性)和乙醇以1.0mL/min)指示99：1 e.r.，保留時間=9.24min。

使用所指示的哌

和起始中間體重複以上對實例1所描述的程序以給出在表11中所描述的化合物：

¹根據實例1的程序將適當的哌

和2-溴-乙醯胺中間體在DMF中合併。未使用碳酸鉀。

²在藉由對實例1所描述的條件下指示的哌

和2-溴-乙醯胺中間體進行反應。在製備型手性HPLC上使用勒克斯纖維素-4(Lux Cellulose-4)柱(使用50%乙醇的異己烷(用0.2% IPA改性)的等度洗脫)來進行手性純化以提供實例7a(分離為第二洗脫峰，保留時間=9.45min)和實例7b(分離為第一洗脫峰，保留時間=7.54min)。鏡像物的立體化學分配(assignment)係基於反應的主產物形成來進行並藉由在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來驗證，如在實例66中所示。

³在藉由對實例1所描述的條件下指示的哌

和2-溴-乙醯胺中間體進行反應。粗產物藉由製備型手性HPLC在勒克斯纖維素-4柱上進行純化，使用25% EtOH的異己烷(用0.2% IPA改性)作為洗脫劑等度洗脫以提供實例10a(第一洗脫峰，保留時間=5.02min)和實例10b(第二洗脫峰，保留時間=6.68min)。鏡像物的立體化學分配係基於反應的主產物形成來進行並藉由在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來驗證，如在實例66中所示。

⁴在藉由對實例1所描述的條件下指示的哌

和2-溴-乙醯胺中間體進行反應。粗產物藉由製備型手性HPLC(ADH柱，使用50% EtOH的異己烷(用0.2% IPA改性)作為洗脫劑等度洗脫)進行純化以給出實例11a(第一洗脫峰，保留時間=3.61min)和實例11b(第二洗脫峰，保留時間=4.60min)。鏡像物的立體化學分配係基於反應的主產物形成來進行並藉由在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來驗證，如在實例66中所示。

⁵在氧化銀(4當量)的存在下將適當的哌

(2當量)和外消旋的2-溴-乙醯胺中間體(1當量)合併於1,4-二

中。進行手性HPLC分離(ChiralPak Ia柱，用50% EtOH的正己烷(用0.1%二乙胺改性)作為洗脫劑等度洗脫)以提供實例14(保留時間=3.99min)。

鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

⁶藉由手性HPLC分析(ChiralPak IA-3，3μm，0.46 x 5cm，流動相：50%乙醇在己烷中(用0.2% IPA改性)以1.0mL/min)，保留時間=2.99min，確定了e.r.為94：6。

⁷在氧化銀(8.0當量)的存在下在室溫下指示的哌

和外消旋2-溴-乙醯胺中間體反應2小時。該粗產物的純化係藉由製備型手性HPLC(Chiralpak Ib柱，柱，用50%己烷的EtOH(用0.1% TEA改性)作為洗脫液進行梯度洗脫)以提供分離為第一洗脫峰的實例31a(分析型手性HPLC：Chiralpak Ia，5μ二氧化矽，0.46 x 25cm柱，己烷(0.1% TEA)：EtOH(60：40)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=8.18min)和分離為第二洗脫峰的實例31b(分析型手性HPLC：Chiralpak Ia，5μ二氧化矽，0.46 x 25cm柱，己烷(0.1% TEA)：EtOH(60：40)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=9.55min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在 實例66中所示。

實例32：(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

將在THF(5mL)中的3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-胺(180mg，0.54mmol，中間體23)、(R)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸二鹽酸鹽(158mg，0.64mmol，中間體37)和HATU(408mg，1.1mmol)一起攪拌以給出有機溶液。在25℃下添加二異丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)，並且將所得的懸浮液在25℃下攪拌3小時。將該反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並且用飽和水性Na₂CO₃(50mL)、水(50mL)、以及鹽水(50mL)進行洗滌。將有機層乾燥、過濾並蒸發以提供粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19 x 150mm)，採用在0.03%氨水中的30%-70%乙腈梯度作為洗脫劑來進行純化。將包含希望的化合物的餾分蒸發乾燥以提供作為白色固體的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(125mg，448%，實例32)；¹H NMR δ(DMSO,400MHz)1.26(3H,d),2.16(3H,s),2.25-2.45(4H,m),2.51-2.70(4H,m),3.71(3H,s),3.80(3H,s),7.05(1H,t),7.13(1H,d),7.38(1H,d),7.70(1H,s),8.16-8.31(4H,m),9.62 (1H,s),11.35(1H,s)-醯胺的α-質子被殘留的水峰所遮蔽；m/z(ES+),[M+H]+=490。

使用所指示的起始中間體重複以上對實例32所描述的程序以給出在表12中所描述的實例33-42：

實例43和44：(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺和(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺

將氟化銫(143mg，0.94mmol)添加至在無水DMSO(3mL)中的N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1-{2-[2-(三甲基矽基)乙氧基]乙基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(203mg，0.31mmol，中間體46)的攪拌的溶液中。在氮氣下，將混合物在80℃下加熱4h，然後允許冷卻至室溫。將該反應用乙酸乙酯然後水稀釋，並且分離各相。將水相用乙酸乙酯萃取，並且然後用鹽水洗滌合併的有機相，使用硫酸鎂乾燥並濃縮。所得的殘餘物經受使用5%-20%甲醇-DCM作為洗脫液的矽膠層析法以提供淺褐色固體(101mg)。手性分離係藉由手性HPLC進行：Chiralpak ID，4.6 x 50mm，3，50%己烷50% 1：1甲醇-乙醇(用0.1%二乙胺改性)以給出(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(17mg，11%，實例43)；手性HPLC：>99：1 e.r.，保留時間=2.34min；¹H NMR δ(二氯甲烷-d2,400MHz)1.09(3H,t),1.84-1.93(2H,m),2.29(3H,s),2.36(3H,s),2.51(4H,br s),2.67(2H,br s),2.75(2H,m),3.03(1H,t),3.67 (3H,s),3.93(3H,s),6.49(1H,s),6.82(1H,d),7.12(1H,t),7.72(1H,d),7.79(1H,s),8.20(1H,s),8.24(1H,d),9.62(1H,s),11.06(1H,br s)；m/z(ES+)[M+H]+=518；接著是(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(18mg，11%，實例44)；手性HPLC：~99：5 e.r.，保留時間=2.78min；¹H NMR δ(二氯甲烷-d2,400MHz)1.09(3H,t),1.84-1.93(2H,m),2.29(3H,s),2.36(3H,s),2.51(4H,br s),2.67(2H,br s),2.75(2H,m),3.03(1H,t),3.67(3H,s),3.93(3H,s),6.49(1H,s),6.82(1H,d),7.12(1H,t),7.72(1H,d),7.79(1H,s),8.20(1H,s),8.24(1H,d),9.62(1H,s),11.06(1H,br s)；m/z(ES+),[M+H]+=518。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

使用所指示的起始中間體重複以上對實例43和44所描述的程序以給出在表13中所描述的實例45和46：

¹藉由製備性手性SFC(Chiralcel OD，5μm，4.6 x 100mm)，在40℃下以5mL/min流速使用35% MeOH(用而1%甲基乙胺改性)作為洗脫劑，進行手性分離以提供實例46(第一洗脫峰，保留時間=2.54min)和實例45(第二洗脫峰，保留時間=3.10min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

實例47和48：(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺和(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺

將N-[3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(0.22g，0.53mmol，中間體51)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(0.16g，0.8mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(0.2g，1.1mmol)溶解在異丙醇(6mL)中並且密封在微波管中。將該反應在微波反應器中加熱至120℃持續2小時並且冷卻至室溫。將粗產物藉由製備型HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μ二氧化矽，19 x 150mm)，使用水(包含0.2%甲酸)和乙腈的極性遞減混合物作為洗脫劑來進行純化。將包含希望的化合物的餾分蒸發至乾燥以提供作為白色固體的外消旋的N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(90mg，34%)；m/z(ES+),[M+H]+=504。藉由在IC-3柱上的製備型手性HPLC，用在異己烷中30%乙醇(用0.2%異丙醇改性)作為洗脫液等度洗脫進行純化。將包含希望的化合物的餾分蒸發至乾燥以首先提供作為白色固體的(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(32mg，35%，實例48)；¹H NMR δ(甲醇-d4,300MHz)1.08(3H,t),1.89(2H,dt),2.33(3H,s),2.59(4H,br s),2.83(4H,br s),3.21(1H,dd),3.80(3H,s),3.94(3H,s),7.10-7.27(3H,m),7.74(1H,s),8.11(1H,s),8.21(1H,d),8.30(1H,s)-沒有觀察到3個可交換的質子；m/z(ES+),[M+H]+=504；手性HPLC：100% ee，保留時間=4.48min；接著是作為白色固體的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丁醯胺(32mg，35%，實例47)；¹H NMR δ(甲醇-d4,300MHz)1.08(3H,t),1.89(2H,dt),2.33(3H,s),2.59(4H,br s),2.83(4H,br s),3.21(1H,dd),3.80(3H,s),3.94(3H,s),7.10-7.27(3H,m),7.74(1H,s),8.11(1H,s),8.21(1H,d),8.30(1H,s)-沒有觀察到3個可交換的質子；m/z(ES+),[M+H]+=504；手性HPLC：100% ee，保留時間=5.69min。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

使用所指示的起始中間體和胺基吡唑重複以上對實例47和48所描述的程序以給出在表14中所描述的實例49-59：

¹藉由手性HPLC(Chiralcel OD-H柱，用10% IPA的己烷進行等度洗脫)進行手性分離以給出分離為第一洗脫峰的實例50(分析型手性HPLC：Chiralpak OD-H 5μ二氧化矽，0.46 x 10cm柱，己烷(用0.2% IPA改性)：EtOH(90：10)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=9.02min)和分離為第二洗脫峰的實例49(分析型手性HPLC；Chiralpak OD-H 5μ二氧化矽，0.46 x 10cm柱，己烷(用0.2% IPA改性)：EtOH(90：10)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=11.35min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

²藉由製備性手性HPLC(Chiralcel OD-H，20 x 250mm柱，使用10%乙醇的己烷(用0.2%二乙胺改性)以20mL/min作為洗脫劑)進行手性分離以提供實例52(第一洗脫峰，保留時間=15.87min)和實例51(第二洗脫峰，保留時間=21.29min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

³1H NMR分析使用布魯克高級300(300MHz)光譜儀來進行。

⁴藉由製備型手性HPLC(Chiralcel Ic柱，用40%乙醇的己烷作為洗脫液的等度洗脫)進行手性分離以提供作為第一洗脫峰分離的實例54(分析型手性HPLC：盧克斯纖維素-43μ二氧化矽，0.46 x 5cm柱，己烷(用0.1% TEA改性)：EtOH(60：40)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=2.69min)和作為第二洗脫峰分離的實例53(分析型手性HPLC：盧克斯纖維素-4 3μ二氧化矽，0.46 x 5cm柱，己烷(用0.1% TEA改性)：EtOH(60：40)以1.0mL/min作為洗脫液，保留時間=3.62min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

⁵使用的鏡像異構物起始材料-終產物未經受手性HPLC純化。

實例60和61：(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺和(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7- 基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

在25℃、氮氣下，將二異丙基乙胺(1.25mL，7.2mmol)添加至在DMF(18mL)中的3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(0.4g，1.2mmol，中間體23)、鋰3-甲氧基-2-(4-甲基哌

-1-基)丙酸(0.72g，3.6mmol，中間體45)和HATU(1.4g，3.6mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將粗產物藉由製備型HPLC(Xbridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化矽，19mm直徑，150mm長度)，使用水(包含0.2%氨)和乙腈的極性遞減混合物作為洗脫劑來進行純化。將包含希望的化合物的餾分蒸發至乾燥以提供作為白色固體的外消旋的3-甲氧基-N-(3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.15g，24%)；m/z(ES+),[M+H]+=520。藉由在Lux纖維素-4柱上的製備型手性HPLC，用在異己烷中的50%乙醇(用0.1%三乙胺改性)作為洗脫液等度洗脫進行純化。將包含希望的化合物的餾分蒸發至乾燥以首先提供作為白色固體的(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(53mg，35%，實例61)；¹H NMR δ(甲醇-d4,300MHz)2.33(3H, s),2.60(4H,s),2.78-2.99(4H,m),3.43(3H,s),3.51(1H,t),3.76-4.00(8H,m),7.08-7.22(3H,m),7.72(1H,s),8.09(1H,s),8.19(1H,d),8.30(1H,s)-沒有觀察到3個可交換的質子；m/z(ES+),[M+H]+=520；手性HPLC：100% ee，R_t=4.072min；接著是作為白色固體的(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(57mg，36%，實例60)；¹H NMR δ(甲醇-d4,300MHz)2.30(3H,s),2.57(4H,s),2.87-2.80(4H,m),3.39(3H,s),3.47(1H,t),3.75-3.98(8H,m),7.04-7.18(3H,m),7.68(1H,s),8.05(1H,s),8.15(1H,d),8.26(1H,s)-沒有觀察到3個可交換的質子；m/z(ES+),[M+H]+=520；手性HPLC：99.2% ee，R_t=5.376min。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

使用所指示的起始中間體重複以上對實例60和61所描述的程序以給出在表15中所描述的化合物：

¹藉由製備性手性SFC(Chiralcel OD，5μm，21 x 250mm)，在40℃下以75mL/min流速使用20% MeOH(用0.1%二甲基乙胺改性)等度洗脫進行手性分離以提供實例63(第一洗脫峰，保留時間=7.89min)和實例62(第二洗脫峰，保留時間=8.81min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

²藉由製備性手性SFC(Chiralcel OD，5μm，21 x 250mm)，在40℃下以75mL/min流速使用25% MeOH(用0.1%二甲基乙胺改性)等度洗脫進行手性分離以提供實例65(第一洗脫峰，保留時間=4.84min)和實例64(第二洗脫峰，保留時間=5.95min)。鏡像物的立體化學分配係基於在酶抑制研究中針對JAK1的生物活性來進行，如在實例66中所示。

實例66：酶抑制研究

使用重組的JAK1(胺基酸866-1154，生命技術公司(Life Technologies)，#PV4774，卡爾斯巴德，加利福尼亞州)、JAK2(胺基酸 831-1132)、或JAK3(胺基酸781-1124)在50mM HEPES pH 7.3、1mM DTT、0.01% Tween® 20、50μg/mL BSA、和10mM MgCl₂的緩衝液條件下進行酶抑制研究。JAK酶在昆蟲細胞中作為N末端GST融合表現，並且藉由穀胱甘肽親和以及尺寸排阻層析來進行純化。在以30、3、0.3、0.03、0.003和0μM最終測試濃度給予的抑制劑的存在下，酶在它們分別的ATP Km(JAK1：55μM，JAK2：15μM，JAK3：3μM)和5mM的生理ATP的近似高端兩者處進行試驗。對於JAK1，6nM酶(對於Km ATP試驗)或4nM酶(對於高ATP試驗)與1.5μM肽底物(FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2(SEQ ID NO：1)，Intonation公司，波士頓，麻塞諸塞州)一起培養。對於JAK2，0.8nM酶(對於Km ATP試驗)或0.3nM酶(對於高ATP試驗)與1.5μM肽底物(5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(SEQ ID NO：2)，Intonation公司，波士頓，麻塞諸塞州)一起培養。對於JAK3，0.2nM酶(對於Km ATP試驗)或0.1nM酶(對於高ATP試驗)與1.5μM肽底物(5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(SEQ ID NO：2)，Intonation公司，波士頓，麻塞諸塞州)一起培養。將磷酸化和非磷酸化的肽分離，並藉由Caliper LC3000系統(卡尺生命科學公司(Caliper Life Sciences)，麻塞諸塞州)定量用於計算抑制百分率。這個試驗的結果顯示於表16中，並且表明具有式(I)、(Ia)、(Ib)和表1的化合物展現出對JAK1比對JAK2更優先的抑制(在許多情況下表現出對於JAK1與JAK2的抑制的超過100倍的選擇性)。

實例67：細胞的pSTAT3試驗

將NCI-H1975細胞以5,000個細胞/孔在30uL培養基(RPMI，10% FBS，補充有L-穀胺醯胺)塗抹於Costar #3701 96或384孔組織培養處理的平板上，並且在37℃、5% CO₂下培養過夜。利用細胞傳訊技術公司(Cell Signaling Technology)# 7146B Pathscan磷光劑(98 hosphor)STAT3抗體對套組(kit)，按照生產商的說明，對磷酸STAT3信號進行定量。

細胞被給予化合物並在37℃、5% CO₂下培養2小時，其後對培養基和化合物通氣，而且細胞用35uL冷的1×細胞傳訊裂解液裂解並在4℃下冷卻1-2小時。裂解物在4℃下在STAT3捕獲平板上培養過夜，用具有0.05% Tween®20的Tris緩衝鹽水(TBST)洗滌3次，然後應用99磷光劑STAT3檢測抗體2小時。用TBST(3×)洗滌後，應用HRP二級抗體2小時。另外的洗滌之後，用TMB和停止溶液檢測信號，並使用泰燦無限(Tecan Infinite)M 100在450nm處讀數。利用用於Microsoft Excel的Xlfit4版本4.2.2，藉由相對於未處理的樣品(最大信號)和陽性對照處理的樣品(最大抑制/最小信號)的磷光劑信號的抑制百分比繪圖來計算IC₅₀值(引起50%抑制的濃度)。顯示於表16中的這項試驗的結果表明在NCI-H1975細胞中STAT3磷酸化的細胞抑制和JAK1酶抑制之間良好的相關性。

實例68：固體形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

方法

X射線粉末繞射(XRPD)分析

XRPD分析使用Bruker D4(或D8)繞射儀進行，該繞射儀可商購自布魯克AXS公司(Bruker AXS Inc^TM)(麥迪森，威斯康辛州)。該XRPD光譜藉由將用於分析的材料樣品(約20mg)安裝在單矽晶體晶片支架上(例如，布魯克矽零背景X射線繞射樣品架)並且借助於顯微鏡載片將該樣品鋪展成薄層獲得。將該樣品以30轉/分鐘旋轉(以改善計數統計)並且用由在40kV和40mA下操作的銅制長細聚焦管產生的具有1.5406埃(即，約1.54埃)的波長的X射線來照射。在θ-θ模式中在從5°(或2°)至40°的2-θ的範圍內，使樣品每0.02°的2-θ增量(連續掃描模式)暴露1秒。執行時間對於D4係約17min以及對於D8係約15min。

XRPD 2θ值可在合理的範圍內變化，例如在±0.2°的範圍內變化，並且當由於各種各樣的原因(包括例如較佳的方向)對基本上相同的晶體形式進行測量時XRPD強度可能變化。XRPD的原理被描述於出版物中，例如吉卡瓦佐(Giacovazzo,C.)等人(1995)晶體的基本原理(Fundamentals of Crystallography)，牛津大學出版社；詹金森˙R.(Jenkins,R.)和斯奈德˙R.L.(Snyder,R.L.)(1996)X射線粉末繞射的介紹(Introduction to X-Ray Powder Diffractometry)，約翰威利父子公司(John Wiley & Sons)，紐約克盧格˙H.P.(Klug,H.P.)和亞歷山大˙L.E.(Alexander,L.E.)(1974)X 射線繞射程序；以及(X-ray Diffraction Procedures)，約翰威利父子公司，紐約。

DSC分析

對於根據標準方法製備的樣品，使用可獲得自TA INSTRUMENTS®(紐卡斯爾，德拉瓦州)的Q SERIES^TM Q1000 DSC熱量計進行DSC分析。將樣品(大約2mg)稱量到鋁樣品盤中並且轉移到該DSC。將該儀器用氮氣以50mL/min吹掃並且使用10℃/分鐘的動態加熱速率收集在22℃與300℃之間的數據。將熱數據使用標準軟體，例如，來自TA INSTRUMENTS®的通用v.4.5A進行分析。

熱重量分析(TGA)

對於根據標準方法製備的樣品，使用可從TA儀器INSTRUMENTS®(紐卡斯爾，德拉瓦州)獲得的Q SERIES^TM Q5000熱重量分析儀進行TGA。將樣品(大約5mg)放入鋁樣品盤中並且轉移到TGA爐內。將該儀器用氮氣以50mL/min吹掃，並且使用10℃/分鐘的動態加熱速率收集在25℃與300℃之間的數據。將熱數據使用標準軟體，例如，來自TA INSTRUMENTS®的通用v.4.5A進行分析。

實例68A：型A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

方法1：在4mL小瓶中，將50mg的灰白色的非晶質形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在0.4ml的TBME中。30分鐘後該固體從溶液中沈澱出。在室溫條件下攪拌漿液過夜。所得的白色固體材料藉由 XRPD分析被鑒定為形式A。

方法2：將500mg的非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺和大約50mg從方法1中獲得的結晶種子在20mL小瓶中混合。向該混合物中添加5mL的TBME以形成漿液。將該漿液在環境條件下攪拌過夜且形成均勻的漿液。將該漿液過濾，而且將所得的固體用TBME洗滌並在空氣中乾燥。獲得498mg白色的結晶固體並且藉由XRPD分析鑒定為形式A。

對形式A(方法2)藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表17)並且在圖1中出示。

藉由熱技術對形式A(方法2)進行分析。DSC分析表明形式A具有在110℃開始去溶劑和在113℃達到峰值的吸熱事件。TGA表明形式A展現出從約25℃加熱至約150℃後約7.8%的質量損失。形式A的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖2。

實例68B：形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

將大約100mg淡黃色的非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺懸浮在具有形式B種子的0.5mL甲苯中。在室溫下攪拌該漿液過夜。將該漿液蒸發並在環境條件下乾燥。獲得白色的結晶固體並且藉由XRPD鑒定為形式B。

形式B藉由XRPD進行分析並且結果如下進行製表(表18)並且顯示於圖3中。

形式B的單晶體從緩慢蒸發的甲苯溶液中獲得。單晶體結構分析證明形式B係半甲苯溶劑化物形式。結晶學數據：空間群三斜晶系P1，單位細胞大小：a=14.1919(8)Å，b=14.2964(8)Å，c=14.7632(8)Å，α=82.283(1)°，β=77.596(1)°，γ=85.567(1)°，V=2895.3(3)Å³。

藉由熱技術對形式B進行分析。DSC分析表明形式B具有在 112℃開始去溶劑和在117℃達到峰值的吸熱事件。TGA表明形式B展現出從約25℃加熱至約200℃後約10.0%的質量損失。形式B的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖4。

實例68C：形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

將大約100mg非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在1mL乙酸異丙酯中以產生清液。將該溶液置於冰箱中過夜並且沈澱出固體。將該漿液在室溫下攪拌4小時以獲得該漿液中的白色固體。將該漿液蒸發並在環境條件下乾燥。獲得白色的結晶固體並且藉由XRPD鑒定為形式C。

形式C藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行製表(表19)並且顯示於圖5中。

藉由熱技術對形式C進行分析。DSC分析表明形式C具有在112℃開始去溶劑和在114℃達到峰值的吸熱事件。TGA表明形式C展現出從約25℃加熱至約175℃後約9.2%的質量損失。形式C的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖6。

實例68D：形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基] 嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺

方法1：將大約100mg淡黃色的非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在1ml EtOAC中以獲得清夜。將該溶液置於冰箱中過夜並且沈澱出固體。將該漿液在室溫下攪拌4小時以獲得該漿液中的白色固體。將該漿液蒸發並在環境條件下乾燥。獲得灰白色的結晶固體並且藉由XRPD分析鑒定為形式D。

方法2：將5.01g淺棕色非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在10mL EtOAC中以產生淺棕色溶液和增色的膠。添加0.10g的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺-來自方法1的形式D種子，並且該溶液在5分鐘內變成濕濾餅。添加10mL的EtOAc以形成漿液。在室溫條件下攪拌漿液過夜。棕色膠消失獲得類白色固體和棕色液體的漿液。將該漿液過濾，並且將固體用EtOAc洗滌2次。將類白色固體在環境條件下乾燥。獲得4.78g灰白色的結晶固體並且藉由XRPD分析鑒定為形式D。

形式D(方法2)藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表20)並且顯示於圖7中。

形式D的單晶體從緩慢蒸發的EtOAc溶液中獲得。單晶體結構分析證明形式D係半EtOAc溶劑化物形式。結晶學數據：空間群三斜晶系P1，單位細胞大小：a=14.051(2)Å，b=14.289(2)Å，c=14.756(2)Å，α=81.174(5)°，β=77.476(5)°，γ=85.331(6)°，V=2854.5(8)Å³。

藉由熱技術對形式D進行分析。DSC分析表明形式D具有在116℃開始去溶劑和在119℃達到峰值的吸熱事件。TGA表明形式D展現出從約25℃加熱至約200℃後約8.0%的質量損失。形式D的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖8。

實例68E：型A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽

將25.1mg的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.05mmol)溶解在1mL MeOH中，並且添加2.0mL(0.10mmol)的0.05M糖精MeOH溶液以產生淡黃色溶液。向該溶液添加1mL ACN，並且所得的溶液在環境條件下蒸發。獲得部分黃色的晶體材料。將大約10mg的所得的物質溶解在2mL ACN中，並且將所得的黃色溶液緩慢蒸發以獲得黃色針狀晶體，藉由XRPD分析被鑒定為型A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

該糖精鹽的型A係藉由XRPD進行分析，並且將結果進行列表(表21)並且在圖9中示出。

藉由熱技術對糖精鹽的形式A進行分析。DSC分析表明形式A具有在163℃開始的熔點和在169℃達到峰值的吸熱事件。TGA表明形式A展現出從約25℃加熱至約150℃後約3.1%的質量損失。形式A的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖10。

實例68F：形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽

將246mg的淡黃色的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺(0.5mmol)和184mg(1.0mmol)的糖精溶解在3mL乙腈和1mL MeOH中以產生黃色清液。將該溶液蒸發為具有約1.0mL溶劑並且沈澱出黃色晶體材料。將該懸浮液攪拌30min並過濾。將該固體在環境條件下乾燥。獲得黃色晶體材料並藉由XRPD被鑒定為形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

糖精鹽的形式B藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表22)並且顯示於圖11中。

藉由熱技術對糖精鹽的形式B進行分析。DSC分析表明形式B具有在53℃開始的寬的吸熱事件，接著是2個吸熱事件，一個在153℃開始並在162℃達到峰值，以及另一個在176℃開始並在182℃達到峰值。TGA表明形式B展現出從約25℃加熱至約100℃後約2.7%的質量損失。形式B的代表性DSC/TGA熱分析圖顯示於圖12。

實例68G： 形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基] 嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽

將大約200mg的形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽懸浮在乙酮中持續3天，並且所得的漿液在室內環境條件下蒸發。獲得黃色晶體材料，並且藉由XRPD鑒定為形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

糖精鹽的形式C藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表23)並且顯示於圖13中。

實例68H：形式D(2R)-N-{3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽

將大約15mg的形式B或形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽懸浮在0.5mL水中。將所得的漿液在樣品架中乾燥並且XRPD分析來測量，並且鑒定了形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

糖精鹽的形式D藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表24)並且顯示於圖14中。

實例68I：形式E(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽

將約15g的形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽懸浮在0.5mL EtOH中。將所得的漿液在環境條件下乾燥。獲得黃色粉末，並藉由XRPD鑒定為形式E(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽。

糖精鹽的形式E藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表25)並且顯示於圖15中。

實例68J：(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽酸鹽

將249mg(0.50mmol)的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在4mL MeOH以產生淺棕色溶液。添加0.5ml的1N Hcl水溶液(0.50mmol)並且該溶液的染色變為黃色。向該黃色溶液添加0.5mmol的糖精，並且該糖精逐漸溶解於該溶液以產生黃色溶液。該溶液在環境條件下蒸發至乾燥。將所得的固體懸浮於4mL丙酮中過夜，然後過濾並用丙酮洗滌。該黃色的固體在空氣中乾燥並且藉由XRPD分析被鑒定為(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽酸鹽。

該糖精鹽酸鹽藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表26)並且顯示於圖16中。

實例68K：(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺萘二磺酸鹽

將35.8mg灰白色的非晶質的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在0.8mL的EtOH：水混合物(70：30)中，並且將29.02mg萘二磺酸四水合物溶解在0.5mL的相同溶劑中。將反離子溶液逐滴添加至(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺的溶液中，並且獲得黃色的沈澱。將該漿液在環境條件下攪拌過夜。將該漿液過濾以獲得晶體材料。

該萘二磺酸鹽藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表27)並且顯示於圖17中。

實例68L：(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺均苯三甲酸鹽

將30mg灰白色的非晶質形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺溶解在0.5mL的EtOH：水混合物(70：30)中，並且將14.16mg的均苯三甲酸溶解在0.6mL的相同溶劑中。將反離子溶液逐滴添加至(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺的溶液中。將所得的溶液經受緩慢的蒸發並藉由離心來分離。

該均苯三甲酸鹽藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表(表28)並且顯示於圖18中。

實例69：實例32與奧斯替尼組合-在H1975異種移植模型中的體內功效和藥效學

概述：NCI-H1975腫瘤異種移植在雌性裸鼠皮下進行生長。用運載體、實例32、EGFR抑制劑奧斯替尼(AZD9291，TAGRISSO^TM)、T790M突變的EGFR的不可逆抑制劑、或實例32和奧斯替尼的組合藉由口服給藥來治療小鼠。平均腫瘤大小在治療開始時(移植後10天)為189mm³。腫瘤體積每週測量兩次。另外的小鼠用相同劑量的實例32和奧斯替尼治療，治療1天后收穫腫瘤和血漿用於分析腫瘤中的pSTAT3(Y705)水平和血漿中的藥物水平。

相比使用單獨的奧斯替尼治療，實例32與奧斯替尼的組合導致增強的抗腫瘤活性。用單獨的實例32治療後沒有觀察到顯著的抗腫瘤活性。組合的增強的抗腫瘤活性與藉由實例32的STAT3敲低有關，與JAK/STAT傳訊在擺脫pEGFR抑制中的作用一致。

奧斯替尼係T790M突變的EGFR的不可逆抑制劑，克服了在肺癌中對EGFR抑制劑(如吉非替尼和厄洛替尼(erlotinib))的T790M介導的抗藥性。這項研究被進行來評價在承載皮下NCI-H1975腫瘤異種移植的小鼠中實例32增強對奧斯替尼的抗腫瘤反應的能力。在NCI-H1975腫瘤中的EGFR基因在L858R處突變並且還包含了T790M抗性突變。

材料與方法：將NCI-H1975細胞(在EGFR基因中具有L858R 和T790M突變的人類NSCLC細胞系)腫瘤細胞經皮下移植入在雌性NCr裸鼠(泰康利實驗室(Taconic Laboratories))，3×10⁶個細胞/小鼠。細胞移植後10天，將小鼠隨機分成10組(6-8隻小鼠/組，平均腫瘤體積為189mm³，範圍為152-250mm³)，並用運載體(20% captisol)、實例32作為單一藥劑(12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg)、奧斯替尼作為單一藥劑(2.5mg/kg)、抑或實例32與奧斯替尼的組合(奧斯替尼為2.5mg/kg和實例32為12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg)口服給藥18天。沒有隨機分入該等組的來自腫瘤移植的一些小鼠用該等化合物治療1天用於藥物代謝動力學和藥效學分析(收集腫瘤和血漿用於分析血漿中的藥物水平和腫瘤裂解物中的pSTAT3(Y705)水平，樣品在AM給藥後2、8和24小時收集)。腫瘤長度和寬度由卡尺測量，採用公式體積=(長 x 寬²)*π/6來計算腫瘤體積。將實例32配製在水中，用甲烷磺酸調節至pH 2。將奧斯替尼配製在0.5% HPMC的水中。所有配製物以5ml/kg的體積藉由口服胃管灌食法給予。奧斯替尼被給藥QD(AM)，實例32被給藥BID(AM和PM，8小時間隔)。在用奧斯替尼與實例32組合給藥的組中，奧斯替尼的AM給藥發生在實例32之前3小時以最小化暴露的相互作用。AZD1480(5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺，參見美國專利申請公開案號US 20080287475)、JAK1/2抑制劑和在藥物代謝動力學/藥效學實驗中用於100% pSTAT3敲低的陽性對照被配製在0.5% HPMC/0.1% Tween® 80的水中，並藉由口服胃管灌食法以5ml/kg的體積給予。使用夾心ELISA(PathScan磷酸化STAT3夾心ELISA套組(PathScan Phospho-STAT3 Sandwich ELISA Kit)，CAT # 7146B)在腫瘤裂解物中測量了Y705磷酸化的STAT3(pSTAT3)水平。在血漿中的藥物水平藉由LC/MS測量，使用線性離子阱四極杆LC/MS/MS質譜儀(QTRAP 5500型號1024945-BB，AB Sciex儀器)，用沃特斯XBridge C18柱分離。

結果：相比用單獨的奧斯替尼治療，實例32的添加增強了奧斯替尼的抗腫瘤活性。相對於運載體對照治療，作為單一藥劑給予的實例32僅具有弱的抗腫瘤活性(圖19)。隨著實例32的劑量的增加(12.5mg/kg直至50mg/kg)，抗腫瘤活性的增強也增加。在治療的最後一天，相比單一藥劑奧斯替尼，所有的組合治療的腫瘤生長的抑制具有統計學意義(p<0.05)(表29)。治療過程中，所有治療耐受性良好，沒有觀察到顯著的重量損失(圖20)或其他外在的體征。隨著實例32的劑量增加(圖21)，觀察到pSTAT3敲低的劑量依賴性增加，這與血漿中實例32增加的水平有關。

^a兩側檢驗

^b單側檢驗

結論：相比單一藥劑奧斯替尼，奧斯替尼與實例32組合的增加的抗腫瘤活性，以及與藉由實例32引起的pSTAT3敲低的相關性，與非小細胞肺癌這個模型中STAT3傳訊在擺脫或抵抗EGFR抑制中的作用一致。在實例32的劑量範圍內增加的pSTAT3敲低與增加的組合抗腫瘤活性的相關性進一步支持了這個結論。該等結果支持STAT3傳訊的抑制可以增強EGFR抑制劑在T790M EGFR突變的NSCLC中的抗腫瘤活性的假設。

實例70：實例32與吉非替尼組合-在PC-9異種移植模型中的體內功效和藥效學

概述：PC9腫瘤異種移植在雌性裸鼠皮下進行生長。用運載體、實例32、EGFR抑制劑吉非替尼、或實例32和吉非替尼的組合藉由口服給藥來治療小鼠。平均腫瘤大小在治療開始時為240mm³。腫瘤體積每週測量兩次。在治療結束時(第21天)，將腫瘤收穫用於分析pSTAT3(Y705)水平。

相比使用單獨的吉非替尼治療，實例32與吉非替尼的組合導致增強的抗腫瘤活性。組合的增強的抗腫瘤活性與藉由實例32的STAT3敲低有關，與JAK/STAT傳訊在擺脫pEGFR抑制中的作用一致。

吉非替尼係突變的EGFR的抑制劑，在承載有EGFR的del19和L858R突變的非小細胞肺癌患者中具有活性。這項研究被進行來評價在承載皮下PC-9腫瘤異種移植的小鼠中實例32增強對吉非替尼的抗腫瘤反應的能力。在PC-9腫瘤中的EGFR基因包含del19突變。

材料與方法：將PC-9細胞(具有EGFR del19突變的人類NSCLC細胞系)經皮下移植入雌性CB17-SCID小鼠(查理斯河實驗室(Charles River Laboratories))，2×10⁶個細胞/小鼠。細胞移植後32天，將小鼠隨機分成5組(7隻小鼠/組，平均腫瘤體積為240mm³，範圍為204-298mm³)。用運載體(1% Tween® 80，QD)、吉非替尼作為單一藥劑抑或吉非替尼和實例32的組合以在圖22和23中所指示的劑量和時間表藉由口服向小鼠給藥21天。在治療的最後一天，收集腫瘤(AM給藥後2、8和24小時)用於分析在腫瘤裂解物中的pSTAT3(Y705)水平。腫瘤長度和寬度由卡尺測量，採用公式體積=(長 x 寬²)*π/6來計算腫瘤體積。將實例32配製在水中，用甲烷磺酸調節至pH 2。將吉非替尼配製於水中1% Tween® 80中。所有配製物以5ml/kg的體積藉由口服胃管灌食法給予。吉非替尼被給藥QD(AM)，實例32被給藥BID(AM和PM，8小時間隔)。在使用吉非替尼與實例32的組合給藥的組中，吉非替尼的AM給藥發生在實例32之前(兩者之間少於10分鐘)。在腫瘤裂解物(AM給藥後2、8和24小時收集的)中藉由西方墨點分析(4%-12% tris-甘胺酸PAGE凝膠並且半乾轉移至PVDF膜；對於pSTAT3的免疫印漬，用細胞信號技術公司(Cell Signaling Technologies)(CST)#9145第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體；對於β-肌動蛋白的免疫印漬，用CST #3700第一抗體和CST #7076山羊抗小鼠HRP連接的第二抗體)對Y705磷酸化的STAT3(pSTAT3)水平進行測量，使用ImageQuant LAS 4000捕獲電化學發光並用ImageQuant TL軟體來進行分析。

結果：相比用單獨的吉非替尼(易瑞沙)治療，實例32的添加增強了吉非替尼的抗腫瘤活性(圖22)。對於使用吉非替尼與實例32的組合的治療，隨著實例32從12.5mg/kg至50mg/kg的劑量增加，抗腫瘤活性的增強也增加。當實例32以每週給藥2天停藥5天的週期給藥，與每天給予吉非替尼組合時，其抗腫瘤活性與以12.5mg/kg給予7天的實例32與吉非替尼組合時的抗腫瘤活性類似。在治療的最後一天，相比單一藥劑吉非替尼，吉非替尼與50mg/kg實例32組合的腫瘤生長的抑制具有統計學意義(p<0.05)(表30)。吉非替尼與12.5mg/kg的實例32(每天給予)組合和與50mg/kg的實例32(給藥2天停藥5天)組合比單一藥劑吉非替尼具有更大的活性，但是沒有達到統計學意義。治療過程中，所有治療耐受性良好，沒有觀察到顯著的重量損失(圖23)或其他外在的體征。隨著實例32的劑量增加(圖24)，觀察到在pSTAT3敲低的持續期間的劑量依賴性增加。

^a兩側檢驗

^b單側檢驗

結論：相比單一藥劑吉非替尼，實例32與吉非替尼組合的增加的抗腫瘤活性，以及與藉由實例32引起的pSTAT3敲低的相關性，與非小細胞肺癌這個模型中STAT3傳訊在擺脫或抵抗EGFR抑制中的作用一致。在實例32的劑量範圍(12.5至50mg/kg)內增加的pSTAT3敲低與增加的組合抗腫瘤活性的相關性進一步支持了這個結論。該等結果支持STAT3傳訊的抑制可以增強EGFR抑制劑在承載EGFR基因中外顯子19缺失的NSCLC腫瘤中的抗腫瘤活性的假設。

實例71：實例32與吉非替尼組合-在H1650異種移植模型中的體內功效和藥效學

概述：NCI-H1650腫瘤異種移植在雌性裸鼠皮下進行生長。用運載體、實例32、EGFR抑制劑吉非替尼、或實例32和吉非替尼的組合藉由口服給藥來治療小鼠。平均腫瘤大小在治療開始時為257mm³。腫瘤體積每週測量兩次。另外的承載腫瘤的小鼠用相同劑量的實例32和吉非替尼治療，治療1天后收穫腫瘤和血漿用於分析腫瘤中的pSTAT3水平和血漿中的藥物水平。

吉非替尼係突變的EGFR的抑制劑，在承載有EGFR的del19和L858R突變的非小細胞肺癌患者中具有活性。這項研究被進行來評價在承載皮下NCI-H1650腫瘤異種移植的小鼠中實例32增強對吉非替尼的抗腫瘤反應的能力。在NCI-H1650腫瘤中的EGFR基因包含del19突變。

材料與方法：將NCI-H1650細胞(具有EGFR del19突變的人類NSCLC細胞系)經皮下移植入雌性CB17-SCID小鼠(查理斯河實驗室(Charles River Laboratories))，5×10⁶個細胞/小鼠。細胞移植後23天，將小鼠隨機分成6組(9隻小鼠/組，平均腫瘤體積為257mm³，範圍為205-303mm³)。用運載體(1% Tween® 80，QD)、吉非替尼作為單一藥劑、實例32作為單一藥劑、抑或吉非替尼和實例32的組合以在圖25和26中所指示的劑量和時間表藉由口服向小鼠給藥21天。腫瘤長度和寬度由卡尺測量，採用公式體積=(長 x 寬²)*π/6來計算腫瘤體積。將實例32配製在水中，用甲烷磺酸調節至pH 2。將吉非替尼配製於水中1% Tween® 80中。所有配製物以5ml/kg的體積藉由口服胃管灌食法給予。吉非替尼被給藥QD(AM)，實例32被給藥BID(AM和PM，8小時間隔)。在使用吉非替尼與實例32的組合給藥的組中，吉非替尼的AM給藥發生在實例32之前(兩者之間少於10分鐘)。另外的承載腫瘤的小鼠用相同劑量的實例32和吉非替尼治療，治療1天后收穫腫瘤和血漿用於分析腫瘤中的pSTAT3水平和血漿中的藥物水平。AZD1480(5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺，參見美國專利申請公開案號US 20080287475)、JAK1/2抑制劑和在藥物代謝動力學/藥效學實驗中用於100% pSTAT3敲低的陽性對照被配製在0.5% HPMC/0.1% Tween® 80的水中，並藉由口服胃管灌食法以5ml/kg的體積給予。在腫瘤裂解物(AM給藥後2、8和24小時收集的)中藉由西方墨點分析(4%-12% tris-甘胺酸PAGE凝膠並且半乾轉移至PVDF膜；對於pSTAT3的免疫印漬，用細胞信號技術公司(Cell Signaling Technologies)(CST)#9145第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體；對於GAPDH的免疫印漬，用CST #2118第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體)對Y705磷酸化的STAT3(pSTAT3)水平進行測量，使用ImageQuant LAS 4000捕獲電化學發光並用ImageQuant TL軟體來進行分析。在血漿中的藥物水平藉由LC/MS測量，使用線性離子阱四極杆LC/MS/MS質譜儀(QTRAP 5500型號1024945-BB，AB Sciex儀器)，用沃特斯XBridge C18柱分離。

結果：相比單一藥劑吉非替尼，實例32的添加增強了吉非替尼的抗腫瘤活性(圖25)。作為單一藥劑給予的實例32僅具有適度的抗腫瘤活性。對於吉非替尼與實例32的組合的治療，隨著實例32從25mg/kg至50mg/kg的劑量增加，抗腫瘤活性的增強也增加。在治療的最後一天，相比單一藥劑吉非替尼，吉非替尼與25或50mg/kg實例32組合的腫瘤生長的抑制具有統計學意義(p<0.05)(表31)。治療過程中，所有治療耐受性良好，沒有觀察到顯著的重量損失(圖26)或其他外在的體征。用實例32作為單一藥劑和組合治療觀察到pSTAI3的敲低(圖27)，如治療一天后測量的。

^a兩側檢驗

^b單側檢驗

結論：相比單一藥劑吉非替尼，實例32與吉非替尼組合的增加的抗腫瘤活性，以及與藉由實例32引起的pSTAT3敲低的相關性，與非小細胞肺癌這個模型中STAT3傳訊在擺脫或抵抗EGFR抑制中的作用一致。該等結果支持STAT3傳訊的抑制可以增強EGFR抑制劑在承載EGFR基因中del19突變的NSCLC腫瘤中的抗腫瘤活性的假設。

實例72：實例32與奧斯替尼組合-在LG1049異種移植PDX模型中的體內功效和藥效學

概述：Lg1049非小細胞肺癌PDX腫瘤異種移植在雌性NSG小鼠皮下進行生長。用運載體、實例32作為單一藥劑、EGFR抑制劑奧斯替尼(T790M突變的EGFR的不可逆抑制劑)作為單一藥劑、或實例32與奧斯替尼的組合藉由口服給藥來治療小鼠。平均腫瘤大小在治療開始時為189mm³。腫瘤體積每週測量兩次。單獨的一組承載LG1049腫瘤的小鼠被治療5天，並且收穫的腫瘤用於分析pSTAT3(Y705)和pEGFR水平。

相比使用單獨的奧斯替尼治療，實例32與奧斯替尼的組合導致增強的腫瘤消退。用單獨的實例32治療後沒有觀察到顯著的抗腫瘤活性。當28天后停止治療，腫瘤在已經用奧斯替尼作為單一藥劑或用奧斯替尼與實例32組合治療的小鼠中迅速重新生長。當繼續實例32治療，腫瘤也重新生長，但更緩慢。對從治療5天的小鼠採集的腫瘤的分析證實了分別由實例32和奧斯替尼引起的pSTAT3和pEGFR的強的敲低。

奧斯替尼係T790M突變的EGFR的不可逆抑制劑，克服了在肺癌中對EGFR抑制劑(如吉非替尼和厄洛替尼)的T790M介導的抗藥性。這項研究被進行來評價在承載皮下LG1049腫瘤異種移植的小鼠中實例32增強對奧斯替尼的抗腫瘤反應的能力。LG1049係非小細胞肺癌(NSCLC)主要的腫瘤異種移植(PDX)模型，其中EGFR基因包含T790M抗性突變。

材料與方法：將LG1049腫瘤碎片皮下移植人雌性NSG小鼠(JAX庫存號005557)。一旦腫瘤體積達到約125-275mm³，將小鼠隨機分成5組(10隻小鼠/組，平均腫瘤體積為189mm³，範圍為138-253mm³)。用運載體、實例32作為單一藥劑、奧斯替尼作為單一藥劑、抑或實例32與奧斯替尼的組合以在圖28和29中所指示的劑量和時間表藉由口服向小鼠給藥28天(對於單一藥劑實例32為18天)。在接受實例32與奧斯替尼組合的兩組之一中，繼續使用實例32治療另外的14天。單獨的一組承載腫瘤的小鼠用運載體、實例32作為單一藥劑、奧斯替尼作為單一藥劑、或實例32與奧斯替尼的組合治療5天，並且收集的腫瘤用於分析腫瘤裂解物中的pSTAT3 (Y705)和pEGFR水平。腫瘤長度和寬度由卡尺測量，採用公式體積=(長 x 寬²)*π/6來計算腫瘤體積。將實例32配製在水中，用甲烷磺酸調節至pH 2。將奧斯替尼配製在0.5% HPMC的水中。所有配製物以5ml/kg的體積藉由口服胃管灌食法給予。奧斯替尼被給藥QD(AM)，實例32被給藥BID(AM和PM，8小時間隔)。在使用實例32與奧斯替尼組合給藥的組中，奧斯替尼的AM給藥發生在實例32之前(兩者之間少於10分鐘)。在腫瘤裂解物中藉由西方墨點分析(4%-12% tris-甘胺酸PAGE凝膠並且半乾轉移至PVDF膜；對於pSTAT3的免疫印漬，用細胞信號技術公司(Cell Signaling Technologies)(CST)#9145第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體；對於pEGFR pY1173的免疫印漬，用宜佰康(Epitomics)#1124第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體；對於GAPDH的免疫印漬，用CST #2118第一抗體和CST #7074山羊抗兔HRP連接的第二抗體)對磷酸化的STAT3和磷酸化的EGFR水平進行測量，使用ImageQuant LAS 4000捕獲電化學發光並用ImageQuant TL軟體來進行分析。

結果：相比用單獨的奧斯替尼治療，實例32的添加增強了由奧斯替尼誘導的腫瘤消退。相對於運載體對照治療，作為單一藥劑給予的實例32不具有顯著的活性(圖28)。當停止治療，給藥(奧斯替尼組合實例32與奧斯替尼組合的組)28天后，腫瘤重新生長。當繼續用奧斯替尼治療另外的14天(組合的組之一)腫瘤也重新生長，但更緩慢。使用運載體或單獨的實例32治療的小鼠經歷了顯著的重量損失(圖29)，表明重量損失係腫瘤生長的結果。實例32單一藥劑組由於過多的重量損失提前終止。在使用這個模型的其他實驗中觀察到腫瘤依賴性重量損失。在腫瘤消退的治療組中缺乏顯著的重量損失(奧斯替尼作為單一藥劑、和實例32與奧斯替尼組合)，與重量損失取決於腫瘤生長一致。

在這項實驗中使用的實例32和奧斯替尼的劑量和時間表導致治療5天后pSTAT3和pEGFR的強的敲低，如最後給藥後4H時測量的(圖30)。

結論：相比單一藥劑奧斯替尼，實例32與奧斯替尼組合的增加的抗腫瘤活性，以及與藉由實例32引起的pSTAT3敲低的相關性，與EGFR T790M突變的非小細胞肺癌這個模型中STAT3傳訊在擺脫或抵抗EGFR抑制中的作用一致。該等結果支持STAT3傳訊的抑制可以增強EGFR抑制劑在T790M EGFR突變的NSCLC中的抗腫瘤活性的假設。

實例73：實例32與奧斯替尼組合-在H1975異種移植模型中間歇的實例32給藥方案的體內功效

概述：NCI-H1975腫瘤異種移植在雌性裸鼠皮下進行生長。用運載體、實例32作為單一藥劑、EGFR抑制劑奧斯替尼(T790M突變的EGFR的不可逆抑制劑)作為單一藥劑、或奧斯替尼與實例32的組合以不同的間歇的給藥方案藉由口服給藥來治療小鼠。平均腫瘤大小在治療開始時為185mm³。腫瘤體積每週測量兩次。

相比用單獨的奧斯替尼治療，實例32和奧斯替尼的組合導致在所測試的治療的所有方案上增強的抗腫瘤活性。採用較小強度的給藥方案有減小功效的趨勢。組合的增強的抗腫瘤活性和更大的功效與實例32的更強給藥方案的相關性，與JAK/STAT傳訊在擺脫pEGFR抑制中的作用一致。

這項研究被進行以評估實例32在承載皮下NCI-H1975腫瘤異種移植的小鼠中增強對奧斯替尼的抗腫瘤反應的能力並且研究保留組合活性必需的實例32的目標覆蓋範圍的頻率。在NCI-H1975腫瘤中的EGFR基因在L858R處突變並且還包含了T790M抗性突變。

材料與方法：將NCI-H1975細胞(在EGFR基因中具有L858R和T790M突變的人類NSCLC細胞系)經皮下移植入在雌性NCr裸鼠(泰康利實驗室(Taconic Laboratories))，3×10⁶個細胞/小鼠。細胞移植後9天，將小鼠隨機分成13組(8隻小鼠/組，平均腫瘤體積為185mm³，範圍為127-327mm³)，並且用運載體、實例32作為單一藥劑、奧斯替尼作為單一藥劑抑或實例32與奧斯替尼組合以在圖31A-31E中所指示的實例32的不同劑量和時間表經口服給予該等小鼠19天至29天(反應更好的組被給藥更長時間)。腫瘤長度和寬度由卡尺測量，採用公式體積=(長 x 寬²)*π/6來計算腫瘤體積。將實例32配製在水中，用甲烷磺酸調節至pH 2。將奧斯替尼配製在0.5% HPMC的水中。所有配製物以5ml/kg的體積藉由口服胃管灌食法給予。奧斯替尼被給藥QD(AM)，並且實例32被給藥BID(AM和PM，8小時間隔)。在用實例32與奧斯替尼組合給藥的組中，奧斯替尼的AM給藥係在實例32之前3小時給予的以最小化暴露的相互作用。

結果：相比用單獨的奧斯替尼治療，實例32的添加增強了奧斯替尼的抗腫瘤活性。相對於運載體對照治療，作為單一藥劑給予的實例32不具有顯著的活性(圖31A-31E)。對於實例32和奧斯替尼的組合治療，在實例32的更高劑量處(50mg/kg BID與25mg/kg BID)抗腫瘤活性的增強更大。雖然隨著實例32的方案強度的降低奧斯替尼活性的增強也降低(每天>給藥4天/停藥3天>給藥7天/停藥7天>給藥2天/停藥5天>僅給藥前7天)，但是在實例32的所有方案中治療26天后差異都具有統計學意義，除了實例32僅給予前7天的組(表32)。治療過程中，所有治療耐受性良好，沒有觀察到顯著的重量損失(圖32)或其他外在的體征。

^a兩側檢驗

結論：相比單一藥劑實例32，實例32與奧斯替尼組合的增加的抗腫瘤活性，與在非小細胞肺癌這個模型中STAT3傳訊在擺脫或抵抗EGFR抑制中的作用一致。該等結果支持STAT3傳訊的抑制可以增強EGFR抑制劑在T790M EGFR突變的NSCLC中的抗腫瘤活性的假設。即使當實例32以給藥2天/停藥5天(即，每週僅給予1和2天的週期)的稀少的頻率給予時觀察到的顯著的組合活性，表明奧斯替尼活性的增強可僅藉由pSTAT3傳訊的間歇性抑制來實現。

圖1闡明了形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之粉末X-射線繞射圖。

圖2闡明了形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之微差掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)跡線。

圖3闡明了形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之粉末X-射線繞射圖。

圖4闡明了形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之微差掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)跡線。

圖5闡明了形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之粉末X-射線繞射圖。

圖6闡明了形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之微差掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)跡線。

圖7闡明了形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之粉末X-射線繞射圖。

圖8闡明了形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺之微差掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)跡線。

圖9闡明了形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑 -4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖10闡明了形式A(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之微差掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)跡線。

圖11闡明了形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖12闡明了形式B(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

圖13闡明了形式C(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖14闡明了形式D(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖15闡明了形式E(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖16闡明了(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺糖精鹽酸鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖17闡明了(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺萘二磺酸鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖18闡明了(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌

-1-基)丙醯胺均苯三甲酸鹽之粉末X-射線繞射圖。

圖19闡明了使用運載體、奧斯替尼(osimertinib)(2.5mg/kg QD)作為單一藥劑給予、實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑、和奧斯替尼(2.5mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合治療後的NCI-H1975腫瘤體積。

代表運載體；

代表作為單一藥劑給予的奧斯替尼；

代表作為單一藥劑給予的50mg/kg BID實例32；

代表作為單一藥劑給予的25mg/kg BID實例32；

代表作為單一藥劑給予的12.5mg/kg BID實例32；

代表奧斯替尼與50mg/kg BID實例32組合給予；

代表奧斯替尼與25mg/kg BID實例32組合給予；以及

代表奧斯替尼與12.5mg/kg BID實例32組合給予。

圖20闡明了使用運載體、奧斯替尼(2.5mg/kg QD)作為單一藥劑、實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑、和奧斯替尼(2.5mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合治療後的體重。

代表運載體；

代表作為單一藥劑給予的奧斯替尼；

代表作為單一藥劑給予的50mg/kg BID實例32；

代表作為單一藥劑給予的25mg/kg BID實例32；

代表作為單一藥劑給予的12.5mg/kg BID實例32；

代表50mg/kg BID實例32與奧斯替尼組合給予；

代表25mg/kg BID實例32與奧斯替尼組合給予；以及

代表12.5mg/kg BID實例32與奧斯替尼組合給予。

圖21闡明了使用運載體、AZD1480作為單一藥劑、奧斯替尼(2.5mg/kg QD)作為單一藥劑、實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑、和奧斯替尼(2.5mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID、25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合治療後NCI-H1975腫瘤中的pSTAT3的敲低(knockdown)。◆代表pSTAT3並且條代表實例32的血漿水平。

圖22闡明了使用運載體、吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(IRESSA)®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID、50mg/kg BID和50mg/kg BID每週給藥2天停藥5天)組合給予來治療後的PC-9腫瘤體積。

代表運載體；

代表吉非替尼(易瑞沙®)作為單一藥劑給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與12.5mg/kg BID實例32組合給予；以及

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予，每週給藥2天停藥5天。

圖23闡明了使用運載體、吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID、50mg/kg BID和50mg/kg BID每週給藥2天停藥5天)組合給予來治療後的體重。

代表運載體；

代表吉非替尼(易瑞沙®)作為單一藥劑給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與12.5mg/kg BID實例32組合給予；以及

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予，每週給藥 2天停藥5天。

圖24闡明了使用運載體、吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(12.5mg/kg BID和50mg/kg BID)組合給予來治療後的PC-9腫瘤中的pSTAT3的敲低。

圖25闡明了使用運載體、吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予、實例32(25mg/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑給予、和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合治療後的NCI-H1650腫瘤體積。

代表運載體；

代表吉非替尼(易瑞沙®)作為單一藥劑給予；

代表25mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予；

代表50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與25mg/kg BID實例32組合給予；以及

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予。

圖26闡明了使用運載體、吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予、實例32(25m/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑給予、和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合治療後的體重。

代表運載體；

代表吉非替尼(易瑞沙®)作為單一藥劑給予；

代表25mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予；

代表50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予；

代表吉非替尼(易瑞沙®)與25mg/kg BID實例32組合給予；以及

代表吉非替尼(易瑞沙®)與50mg/kg BID實例32組合給予。

圖27闡明了使用運載體、AZD1408作為單一藥劑給予、吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)作為單一藥劑給予、實例32(25mg/kg BID或50mg/kg BID)作為單一藥劑給予、和吉非替尼(易瑞沙®，6.25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID或50mg/kg BID)組合給予治療後的NCI-H1650腫瘤中的pSTAT3的敲低。◆代表pSTAT和條代表實例32的血漿水平。

圖28闡明了使用運載體(

)；奧斯替尼(osimertinib)(25mg/kg QD)作為單一藥劑給予28天(

)，實例32(25mg/kg BID)作為單一藥劑給予18天(

)；奧斯替尼(25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID)組合給予給藥7天，然後每週給藥3天停藥4天直至第28天(

)治療後的LG1049腫瘤體積。

代表小鼠使用組合治療28天，然後用單獨的實例32(25mg/kg BID)每週給藥3天停藥4天直至研究結束。

圖29闡明了使用運載體(

)、奧斯替尼(25mg/kg QD)作為單一藥劑給予28天(

)、實例32(25mg/kg BID)作為單一藥劑給予(

)、奧斯替尼(25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID)組合給予給藥7天，然後每週給藥3天停藥4天直至第28天(

)治療後的體重。

圖30闡明了使用運載體、奧斯替尼(25mg/kg QD)作為單一藥劑給予、實例32(25mg/kg BID)作為單一藥劑給予、奧斯替尼(25mg/kg QD)與實例32(25mg/kg BID)組合給予治療五天后LG1049腫瘤中的pSTAT3和pEGFR的敲低。

圖31闡明了使用運載體、實例32作為單一藥劑給予、奧斯替尼作為單一藥劑給予、和實例32與奧斯替尼組合給予治療後的NCI-H1975腫瘤體積。圖31A闡明了連續給予運載體19天(

)；50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予19天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼作為單一藥劑給予26 天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼與12.5mg/kg BID實例32組合給藥26天(

)；以及2.5mg/kg QD奧斯替尼與50mg/kg BID實例32組合給藥26天(

)之後隨著時間的腫瘤體積。圖31B闡明了給予運載體(

)19天；50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予19天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼作為單一藥劑給予26天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼給予26天與12.5mg/kg BID實例32給藥7天組合(

)；以及2.5mg/kg QD奧斯替尼給予26天與50mg/kg BID實例32給藥7天組合(

)之後隨著時間的腫瘤體積。圖31C闡明了給予運載體19天(

)；50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予19天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼作為單一藥劑給予26天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼給予29天與25mg/kg BID實例32每2週給藥7天停藥7天組合(

)；以及2.5mg/kg QD奧斯替尼給予29天與50mg/kg BID實例32每2週給藥7天停藥7天組合(

)之後隨著時間的腫瘤體積。圖31D闡明了給予運載體19天(

)；50mg/kg BID實例32作為單一藥劑給予19天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼作為單一藥劑給予26天(

)；2.5mg/kg QD奧斯替尼給予29天與25mg/kg BID實例32每週給藥4天停藥3天組合(

)；以及2.5mg/kg QD奧斯替尼給予29天與50mg/kg BID實例32每週給藥4天停藥3天組合(

)之後隨著時間的腫瘤體積。圖31E闡明了給予運載體19天(

)；50mg/kg BID實例32給予19天(

)；2.5mg/kg Qd奧斯替尼給藥26天(

)；2.5mg/kg Qd奧斯替尼給藥29天與25mg/kg BID實例32每週給藥2天停藥5天組合(

)；以及2.5mg/kg Qd奧斯替尼給藥29天與50mg/kg BID實例32每週給藥2天停藥5天組合(

)之後隨著時間的腫瘤體積。

圖32闡明了使用運載體、實例32作為單一藥劑、奧斯替尼作為單一藥劑、和實例32與奧斯替尼組合治療後隨著時間的體重。

代表運載體給藥19天；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥26天；

代表50mg/kg BID實例32給藥19天；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼與12.5mg/kg BID實例32組合給予給藥26天；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼與50mg/kg BID實例32組合給予給藥26天；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥26天與25mg/kg BID實例32給藥7天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥26天與50mg/kg BID實例32給藥7天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與25mg/kg BID實例32每2週給藥7天停藥7天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與50mg/kg BID實例32每2週給藥7天停藥7天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與25mg/kg BID實例32每一週給藥4天/停藥3天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與50mg/kg BID實例32每一週給藥4天/停藥3天組合；

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與25mg/kg BID實例32每一週給藥2天/停藥5天組合；以及

代表2.5mg/kg QD奧斯替尼給藥29天與50mg/kg BID實例32每一週給藥2天/停藥5天組合。

Claims

一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物：
其中R¹係甲基或乙基；R²係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R³係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R⁴係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃；R⁵和R⁶各自獨立地是甲基或氫；並且R⁷係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其中該化合物具有式(Ia)之結構：
其中R^1a係甲基或乙基；R^2a係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R^3a係選自氫、氯、氟、溴和甲基；R^4a係選自甲基、乙基和-CH₂OCH₃；R^5a和R^6a各自獨立地是甲基或氫；並且R^7a係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其中該化合物具有式(Ib)之結構：
其中R^2b係選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R^3b係選自氫、氯、氟、溴和甲基；並且R^7b係選自甲基、乙基、-(CH₂)₂OH和-(CH₂)₂OCH₃。
如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係選自：(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺： (2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]丙醯胺；(2R)-2-(4-乙基哌
-1-基)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺； (2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[4-(2-羥基乙基)哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-(4-乙基哌
-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]丙醯胺； (2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-(4-乙基哌
-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺； (2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{5-溴-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{5-氯-2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺； (2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2S)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺； (2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2S)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丁醯胺；(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；以及 (2S)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺；及其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺。
如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺的藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係固體形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係非晶質形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其係溶劑化物形式的(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌
-1-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其中該溶劑化物形式為半甲苯溶劑化物形式或半EtOAc溶劑化物形式。
如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其具有晶體結構。
如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個、兩個或三個特定峰值，該特定峰值選自在表20中所列出的峰值。
如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物，其具有XRPD圖，該XRPD圖包括被表達為2θ(±0.2°)的至少一個、兩個或三個特定峰值，該特定峰值選自在表18中所列出的峰值。
一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
一種如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物或溶劑化物或如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物在製造用於治療JAK相關的障礙的藥劑中之用途。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該JAK相關的障礙係選自癌症、癌症惡病質和免疫障礙。
如申請專利範圍第16或17項所述之用途，其中該藥劑額外包含其他抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽，或與其他抗癌治療劑或其藥學上可接受的鹽併用，以治療癌症。