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TWI606039B - Ａｐｊ受體之三唑激動劑 - Google Patents

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TWI606039B
TWI606039B TW105115874A TW105115874A TWI606039B TW I606039 B TWI606039 B TW I606039B TW 105115874 A TW105115874 A TW 105115874A TW 105115874 A TW105115874 A TW 105115874A TW I606039 B TWI606039 B TW I606039B
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曉琪 陳
英鴻 陳
艾倫Ｃ 詹
理查Ｖ 柯洛斯
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Description

APJ受體之三唑激動劑 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2015年5月20申請之美國臨時申請案第62/164,106號之權益，其出於所有目的以全文引用的方式併入本文，就如同在本文中所充分闡述一般。
本發明係關於能夠充當APJ受體之激動劑的化合物，及包括作為APJ受體之激動劑的化合物之組合物。該等化合物及組合物可用於活化APJ受體且治療多種疾病病狀。可使用此類化合物之一個領域之實例為治療心臟血管病狀。特定言之，化合物可用於改良患有慢性心臟衰竭之個體之收縮性及射出率，且可用以治療患有心臟衰竭且射出率降低之患者及患有心臟衰竭且射出率正常之病患。
愛帕琳(apelin)為APJ之內源性配位體(APLNR，血管收縮素受體樣1)。APJ受體為視紫質樣G蛋白偶合受體(GPCR)家族之成員。愛帕琳/APJ系統已在許多組織中觀察到，諸如心臟、腎臟、胰腺、肺及中樞神經系統。此情況表明該系統在哺乳動物之生理學及病理學中之不同作用。
愛帕琳肽由77殘基pre-pro形式處理成較小生物活性片段，主要為36殘基形式(愛帕琳42-77-亦稱為愛帕琳-36)及較小13殘基多肽(愛帕琳65-77-亦稱為愛帕琳-13)，Hosoya等人，J.Biol.Chem.275：21061- 21067,2000。先前將愛帕琳肽判定為孤兒APJ受體之內源性配位體，七跨膜G蛋白偶合受體超家族之一個成員。Tatemoto等人，Biochem.Biophysi.Res.Commun.251：471-476,1998。已報導經鑑別之較短且更具活性之同功異型物中之一者，焦麩胺酸鹽化愛帕琳-13([PE65]愛帕琳-13(65-77)為心臟組織中最強效且豐富的形式之愛帕琳。Maguire等人，Hypertension 54：598-604,2009。活體外及臨床前模型已表明愛帕琳/APJ系統在心臟血管體內平衡以及代謝中起作用。Barnes等人，Heart 96：1011-1016,2010。循環愛帕琳水準為瞬態的且愛帕琳-13具有小於5min之短暫電漿半衰期，從而產生短暫的心臟血管影響。
在活體外，外源性愛帕琳會以次奈莫耳濃度增加心房條帶及完整大鼠心臟中之收縮性且在分離之心肌細胞中使肌節縮短增加高達140%。Barnes等人，Heart 96：1011-1016,2010。在活體外分離之心臟分析中愛帕琳亦具有有效肌肉收縮作用。在活體內，急劇愛帕琳輸注使射出率恢復，增加心輸出量且降低患有慢性心臟衰竭之大鼠中左心室舒張終末壓力。Berry等人，Circulation 110：187-193,2004。外源性愛帕琳有效增強心肌收縮性，而不會誘發左心室肥大併發腦室前負荷及後負荷降低。Barnes等人，Heart 96：1011-1016,2010。
Kawamata等人及Hosoya等人之研究展示與愛帕琳-36相比，較短肽愛帕琳-13具有高達大致3.5倍之對APJ受體之活體外親和力。Kawamata等人，BBA 1538：162-171,2001，Hosoya等人，JBC 275：21061-21067。已報導愛帕琳-13類似物經典型或非典型胺基酸單取代。作者亦報導在愛帕琳66-77及愛帕琳63-77中而非在愛帕琳-13中發生雙及三取代。重點在於據報導與愛帕琳-13相比具有較高活體外親和力及效力之肽。Nishizawa等人，T.Shioiri(編),Peptide Science 2000：Proceedings of the 37th Japanese Peptide Symposium，第151-154頁。若在隨後研究中並非所有此等經修飾之肽均加以報導，則可報導 其中若干。US 7,635,751。
在2003研究(Medhurst等人，J.Neurochemistry 84：1162-1172,2003)中，比較愛帕琳-36、愛帕琳-17及愛帕琳-13之活體外活性。推斷所有三種肽大致等效。C端醯胺化使得親和力降至約1/14。較近之研究(Hamada等人，J.Mol.Med.22：547-552,2008)報導愛帕琳-13之循環類似物。當測試活體外活性時，相對於愛帕琳-13，所有三種類似物均維持功能活性，但效力降低。
縮短之12胺基酸愛帕琳肽對APJ具有配位體活性報導於2009年之專利中(US 7,635,751)。肽可以具有一個非典型胺基酸取代。在另一申請案WO 2013/111110 A2及US 8,673,848中，亦報導愛帕琳之循環模擬物。
另一研究報導在分子之C端用非典型胺基酸進行胺基酸取代基之愛帕琳-13之合成類似物，但在N端或C端或另一位點特異性位置並未聚乙二醇化。然而，亦報導在與愛帕琳-13相比含有較少胺基酸殘基之序列中間有缺失之較低活性之肽類似物中使用內部PEG間隔子(短PEG(n=4或6)。Murza等人，ChemMedChem 7：318-325,2012。另外，PCT/US2013/075773描述一組修飾，包括非典型胺基酸之取代及可尤其影響分子之效力的愛帕琳分子之N端及C端變化。效力增加可為相對於野生型愛帕琳半衰期增加或降解降低之結果。
儘管關於肽已有所進展，但仍需要APJ受體之小分子激動劑。然而，在此領域內已有一些進展。舉例而言，WO 2014/044738揭示多種苯并咪唑-羧酸醯胺衍生物作為APJ受體之調節劑。
仍需要APJ受體之激動劑，可用於治療多種心臟血管及其他病狀。本申請案揭示可適用於作為治療劑用於治療多種病狀之APJ受體之此類激動劑。此等化合物可特別有益於治療心臟血管病狀。舉例而言，此類化合物可有益於治療病狀，諸如慢性收縮性心臟衰竭及慢性 舒張性心臟衰竭。
在一個態樣中，本發明提供一種式I或式II之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中：R1 為未經取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或為經1、2、3或4個R1a 取代基取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；R1a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-C2 -C6 烯基、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、-C(=O)-(雜環基) 或雜環基，其中該-C(=O)-(雜環基)之雜環基或雜環基為含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員環；R2 選自-H或C1 -C4 烷基或在式II化合物中不存在；R3 選自未經取代之C1 -C10 烷基、經1、2或3個R3a 取代基取代之C1 -C10 烷基、式-(CR3b R3c )-Q之基團、式-NH-(CR3b R3c )-Q之基團、式-(CR3b R3c )-C(=O)-Q之基團、式-(CR3d R3e )-(CR3f R3g )-Q之基團、式-(CR3b =CR3c )-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之該雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h 取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子；R3a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3b 及R3c 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3d 及R3e 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3f 及R3g 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3h 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵 烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 或側氧基；Q為單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基、C3 -C8 環烷基或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環基未經取代或經1、2、3或4個RQ 取代基取代；RQ 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、-S(=O)2 -(C1 -C6 烷基)、苯基或雜芳基，且該Q雜環基可經1個側氧基RQ 取代基取代；R4 選自單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基或含有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基或該雜環基未經取代或經1、2或3個R4a 取代基取代；及R4a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 ，且該雜環基R4 可進一步經1個側氧基取代基取代。 在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之一些實施例中，若R4 為未經取代或經取代之苯環且R3 為式-(CR3b =CR3c )-Q之基團，則以下各者中之至少一者成立：a) R4 經至少一個-O-(C1 -C6 烷基)取代；b) Q不為噁二唑；c) R3b 不為-H；d) R3c 不為-H；e) R1 不為2-吡啶基；或f) R4 經兩個或兩個以上-O-(C1 -C6 烷基)取代。
本文闡述式I或式II之化合物之許多其他實施例。
亦提供醫藥組合物，包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑及根據實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供一種治療心臟血管狀況之方法。此類方法通常包括向個體投與有效量之根據實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物。在一些此類實施例中，心臟血管病狀為心臟衰竭。在一些此類實施例中，心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭，然而在其他實施例中，為射出率正常之心臟衰竭。因此，在一些實施例中，心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。在其他實施例中，心臟血管病狀為急性心臟衰竭，然而在其他實施例中，心臟血管病狀為高血壓。
在其他實施例中，本發明提供一種改進個體之心肌收縮性之方 法。此類方法通常包括向個體投與有效量之根據實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物。
在其他實施例中，本發明提供一種增加患有心臟血管病狀之個體之射出率的方法。此類方法通常包括向個體投與有效量之根據實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物。在此類實施例中，在投藥之後個體之射出率增加。
在其他實施例中，本發明提供一種治療個體之需要活化APJ受體之病狀的方法。此類方法通常包括向個體投與有效量之根據實施例中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物。在一些此類實施例中，病狀為肥胖或糖尿病，然而在其他此類實施例中，病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
在其他實施例中，本發明提供根據實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物，其係用於治療心臟血管病狀。在一些此類實施例中，心臟血管病狀為心臟衰竭。在一些此類實施例中，心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭，然而在其他實施例中，為射出率正常之心臟衰竭。因此，在一些實施例中，心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。在其他實施例中，心臟血管病狀為急性心臟衰竭，然而在其他實施例中，心臟血管病狀為高血壓。
在其他實施例中，本發明提供根據實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物，其係用於改良患有心臟血管病狀之個體的心肌收縮性。
在其他實施例中，本發明提供根據實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物，其係用於改良患有心臟血管病狀之個體之射出率。
在其他實施例中，本發明提供根據實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或實施例中之任一者之醫藥組合物，其係用於治療個體之需要活化APJ受體之病狀。在一些此類實施例中，病狀為肥胖或糖尿病，然而在其他此類實施例中，病狀為糖尿病性腎病。
對於熟習此項技術者而言，本發明之其他目標、特徵及優點將自以下【實施方式】及【申請專利範圍】而變得顯而易見。
圖1A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例371濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例371使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖1B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例371濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例371使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖2A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例109濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例109使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖2B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例109濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例109使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖3A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例586濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例586使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖3B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例586濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例586使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖4A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中隨實例263濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例263使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖4B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中隨實例263濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例263使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖5A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例27濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例27使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖5B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中與媒劑相比隨實例27濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例27使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖6A為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中隨實例99濃度而變之左心室dP/dtmax 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例99使與負載無關之心肌收縮性增加。
圖6B為在使用Langendorff設備獲得之活體外未處理Sprague Dawley大鼠心臟中隨實例99濃度而變之左心室dP/dtmin 圖。此情況展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例99使與負載無關之心肌鬆弛增加。
圖7為繪製不同濃度之血管收縮素(AngII)與固定濃度之pyr愛帕琳-13添加至人類APJ-AT1R(1型血管收縮素)雙重穩定CHO細胞株中之圖。肌醇磷酸酯積聚(IP1)之功能由時差式螢光共振能量(TR-FRET)分別在620nm及665nm量測。在藉由APJ受體活化時添加pyr愛帕琳-13誘導對AT1R之正協同性。
圖8為繪製不同濃度之血管收縮素(AngII)與固定濃度之pyr愛帕琳-13添加至表現於CHO細胞株中之人類APJ受體中之圖。肌醇磷酸酯積聚(IP1)之功能由時差式螢光共振能量(TR-FRET)分別在620nm及665nm量測。當人類APJ受體單獨表現時，在用pyr愛帕琳-13處理時未觀察到正協同性。
圖9為繪製不同濃度之血管收縮素(AngII)與固定濃度之pyr愛帕琳-13添加至表現於CHO細胞株中之人類AT1R受體中之圖。肌醇磷酸酯積聚(IP1)之功能由時差式螢光共振能量(TR-FRET)分別在620nm及 665nm量測。當人類AT1R受體單獨表現時，在不存在APJ表現下，藉由pyr愛帕琳-13未觀察到正協同性。
除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字瞭解為在所有情況中皆經術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及隨附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視其各別測試量測中所見之標準差而變化。
如本文所用，若在化學式中任何變數出現超過一次，則其在每次出現時的定義與其每次另外出現時的定義無關。若化學結構及化學名稱衝突，則化學結構決定化合物之身分。本發明化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵，且因此可以立體異構體之形式存在，諸如雙鍵異構體(亦即幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，全部或部分具有相對組態之所述說明書範疇內之任何化學結構涵蓋所示化合物之所有可能存在之對映異構體及立體異構體，包括立體異構純形式(例如幾何學上純、對映異構性純或非對映異構純)及對映異構及立體異構混合物。對映異構及立體異構混合物可使用熟習此項技術者熟知之分離技術或對掌性合成技術解析為組分對映異構體或立體異構體。
某些本發明化合物可具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體均意欲涵蓋於本發明之範疇內。此外，滯轉異構體及其混合物，諸如由圍繞兩個彼此結合之芳環或雜芳環之限制旋轉產生者意欲涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，當R4 為苯基且經兩個結合至與三唑之N原子的連接點相鄰之C原子的基團取代時，則苯基之旋轉可受到限制。在一些情況下，旋轉之阻擋層足夠高以使得可將不同滯轉異構體分離且隔 離。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂化合物之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體，更佳包含大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體，甚至更佳包含大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體，且最佳包含大於97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。若結構或結構之一部分的立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之一部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。用波浪線繪製之鍵表示涵蓋兩種立體異構體。
多種本發明化合物含有一或多個對掌性中心，且可以對映異構體之外消旋混合物形式、非對映異構體之混合物形式或對映異構或光學純化合物形式存在。本發明涵蓋此類化合物之立體異構純形式之用途，以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量特定本發明化合物之對映異構體的混合物可用於本發明之方法及組合物中。此等異構體可經不對稱合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，(1997)Tetrahedron 33：2725；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268 頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
如熟習此項技術者所已知，某些本發明化合物可以一或多個互變異構形式存在。因為僅可使用一種化學結構表示一種互變異構形式，故應瞭解為方便起見，提及既定結構式之化合物包括由結構式表示之結構的互變異構體。
如上文所示，本發明化合物可以多種互變異構形式存在。此情況在式I化合物中尤其成立，其中R2 為H。此等形式在下文中以互變異構體A及互變異構體B形式示出：
本發明化合物結構上描繪且稱為「互變異構體A」形式之化合物。然而，特定涵蓋且已知化合物以「互變異構體B」形式存在，且因此呈「互變異構體B」形式之化合物明確視為本發明之一部分。因此，申請專利範圍係關於式I及式II之化合物。視化合物而定，一些化合物可主要以一種形式存在多於另一種。此外，視化合物及一種互變異構體轉化為另一種所需之能量而定，在室溫下一些化合物可以混合物之形式存在，然而其他化合物可以一種互變異構形式或其他形式分離。與本發明化合物有關之其他互變異構體之實例為具有吡啶酮基(吡啶基)之彼等實例(其中羥基吡啶為互變異構體)，及具有烯醇互變異構體之具有酮基之化合物。此等互變異構體之實例顯示如下。
本發明化合物包括(但不限於)式I化合物及其所有醫藥學上可接受之形成。本文所述之化合物之醫藥學上可接受之形式包括醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶體形式(包含多晶型物及籠形物)、螯合物、非共價複合物、前藥及其混合物。在某些實施例中，本文所述化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。如本文所用，術語「化合物」不僅涵蓋化合物本身，並且涵蓋其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物、其螯合物、其非共價複合物、其前藥及前述任一者之混合物。在一些實施例中，術語「化合物」涵蓋化合物本身、其醫藥學上可接受之鹽、化合物之互變異構體、互變異構體之醫藥學上可接受之鹽及酯前藥，諸如(C1 -C4 )烷基酯。在其他實施例中，術語「化合物」涵蓋化合物本身、其醫藥學上可接受之鹽、化合物之互變異構體、互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
術語「溶劑合物」係指由溶劑及化合物之交互作用形成之化合物。適合溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，包括單水合物及半水合物。
本發明化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)之放射性同位素進行放射性標記。放射性標記之化合物適用作治療劑或預防劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑(例如活體內顯影劑)。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射 性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，若變數稱為H，則意謂彼變數亦可為氘(D)或氚(T)。
「烷基」係指由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生之飽和分支鏈或直鏈單價烴基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(諸如丙-1-基及丙-2-基)、丁基(諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、第三丁基)及其類似基團。在某些實施例中，烷基包含1至20個碳原子。在一些實施例中，烷基包括1至10個碳原子或1至6個碳原子，然而在其他實施例中，烷基包括1至4個碳原子。在其他實施例中，烷基包含1或2個碳原子。分支鏈烷基包括至少3個碳原子且通常包括3至7，或在一些實施例中，3至6個碳原子。具有1至6個碳原子之烷基可稱為(C1 -C6 )烷基且具有1至4個碳原子之烷基可稱為(C1 -C4 )烷基。此命名法亦可用於具有不同碳原子數目之烷基。當烷基為可進一步經取代之取代基時，術語「烷基」亦可使用，在此情況下，烷基取代基之第二氫原子與C原子之間的鍵經與另一原子(諸如(但不限於)鹵素或O、N或S原子)之鍵替換。舉例而言，基團-O-(C1 -C6 烷基)-OH將視為-O原子結合至C1 -C6 烷基之基團，且結合至C1 -C6 烷基之C原子的H原子中之一者經與-OH基團之O原子之鍵替換。作為另一實例，基團-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)將視為-O原子結合至第一C1- C6 烷基之基團，且結合至第一C1 -C6 烷基之C原子的H原子中之一者經與第二O原子之鍵替換，該第二O原子結合至第二C1 -C6 烷基。
「烯基」係指由自母體烯烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生之具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈或直鏈烴基。基團可呈關於雙鍵之Z或E形式(順式或反式)形式。典型烯基包括(但不限於)乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)及丙-2-烯-2-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二 烯-1-基及丁-1,3-二烯-2-基；及其類似基團。在某些實施例中，烯基具有2至20個碳原子，且在其他實施例中，具有2至6個碳原子。具有2至6個碳原子之烯基可稱為(C2 -C6 )烯基。
「炔基」係指由自母體炔烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生之具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈或直鏈烴。典型炔基包括(但不限於)乙炔基；丙炔基；丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基及其類似基團。在某些實施例中，炔基具有2至20個碳原子，且在其他實施例中具有2至6個碳原子。具有2至6個碳原子之炔基可稱為-(C2 -C6 )炔基。
「烷氧基」係指基團-OR，其中R表示如本文所定義之烷基。代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基及其類似基團。典型烷氧基在R基團中包括1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。包括1至6個碳原子之烷氧基為稱為-O-(C1 -C6 )烷基或-O-(C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，烷氧基可包括1至4個碳原子，且可稱為-O-(C1 -C4 )烷基或-O-(C1 -C4 烷基)。
「芳基」係指由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。芳基涵蓋單環碳環芳環，例如苯。芳基亦涵蓋雙環碳環芳環系統，其中環中之每一者為芳環，例如萘。芳基因此可包括稠環系統，其中各環為碳環芳環。在某些實施例中，芳基包含6至10個碳原子。此類基團可稱為C6 -C10 芳基。然而，芳基不以任何方式涵蓋雜芳基或與其重疊，其分別如下所定義。因此，若一或多個碳環芳環與包含至少一個雜原子之芳環稠合，則如本文所定義，所得環系統為雜芳基，不為芳基。
「羰基」係指基團-C(O)或-C(=O)基團。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「環烷基」係指由自母體環烷之單個碳原子移除一個氫原子衍生之飽和環烷基。典型環烷基包括(但不限於)自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷及其類似物衍生之基團。環烷基可由環中之碳原子數描述。舉例而言，具有3至7個環成員之環烷基可稱為(C3 -C7 )環烷基且具有4至7個環成員之環烷基可稱為(C4 -C7 )環烷基。在某些實施例中，環烷基可為(C3 -C10 )環烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C4 -C7 )環烷基，且使用替代語言此等環烷基可稱為C3 -C10 環烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 環烷基或C4 -C7 環烷基。
「雜環基」係指包含至少一個飽和或不飽和但非芳族的環之環基。雜環基包括至少一個雜原子作為環成員。典型雜原子包括O、S及N且經獨立選擇。雜環基包括單環系統及雙環系統。雙環雜環基包括可稠合至環烷基環或可稠合至芳環之具有至少一個雜原子環成員之至少一個非芳環，其中該芳環可為碳環或可包括一或多個雜原子。雙環雜環基之連接點可位於包含至少一個雜原子之非芳環處或雜環基之另一環處。舉例而言，由自下文所示9員雜環化合物中之一者移除氫原子衍生之雜環基可在5員環或6員環處連接至分子之其餘部分。
在一些實施例中，雜環基包括5至10個環成員，其中1、2、3或4、或1、2或3個為獨立地選自O、S或N之雜原子。在其他實施例中，雜環基包括3至7個環成員，其中1、2或3個雜原子獨立地選自O、S或N。在此類3至7員雜環基中，當環僅包括3個成員時，環原子中之僅1 個為雜原子，且當環包括4個成員時，包括1或2個雜原子。在一些實施例中，雜環基包括3或4個環成員，其中1個為選自O、S或N之雜原子。在其他實施例中，雜環基包括5至7個環成員，其中1、2或3個為獨立地選自O、S或N之雜原子。典型雜環基包括(但不限於)自以下衍生之基團：環氧化物、氮丙啶、氮雜環丁烷、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、六氫嘧啶、1,4,5,6-四氫嘧啶、吡唑啶、吡咯啶、啶、四氫呋喃、四氫哌喃、苯并咪唑酮、吡啶酮及其類似物。經取代之雜環基亦包括經一或多個側氧基(=O)或氧基(-O-)取代基取代之環系統，諸如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基、吡啶酮基、苯并咪唑酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、吲哚啉-酮基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮基、7H-嘌呤-8(9H)-酮基、咪唑啶-2-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉基及其類似基團。
「疾病」係指任何疾病、病症、病狀、症狀或適應症。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘基。
「鹵烷基」係指至少一個氫經鹵素替換之烷基。因此，術語「鹵烷基」包括單鹵烷基(經一個鹵素原子取代之烷基)及多鹵烷基(經兩個或兩個以上鹵素原子取代之烷基)。代表性「鹵烷基」包括二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基及其類似基團。除非另外說明，否則術語「全鹵烷基」意謂氫原子中之每一者經鹵素原子替換之烷基。舉例而言，術語「全鹵烷基」包括(但不限於)三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基及其類似基團。
「雜芳基」係指由自母體雜芳環系統之單個原子移除一個氫原子衍生之單價雜芳族基。雜芳基通常包括5員至14員，但更通常包括含有一或多個，例如1、2、3或4個，或在某些實施例中1、2或3個選自O、S或N之雜原子的5至10員芳環、單環、雙環及三環，其中剩餘 環原子為碳。在單環雜芳基中，單環為芳族單環且包括至少一個雜原子。在一些實施例中，單環雜芳基可包括5或6個環成員且可包括1、2、3或4個雜原子，1、2或3個雜原子，1或2個雜原子或1個雜原子，其中雜原子獨立地選自O、S或N。在雙環芳環中，兩個環為芳環。在雙環雜芳基中，環中之至少一者必須包括雜原子，但不一定兩個環皆包括雜原子，但允許其皆包括。舉例而言，術語「雜芳基」包括稠合至碳環芳環或稠合至另一雜芳環之5至7員雜芳環。在三環芳環中，所有三個環為芳環且環中之至少一者包括至少一個雜原子。對於稠合、雙環及三環雜芳基環系統，其中環中之僅一者含有一或多個雜原子，連接點可位於包含至少一個雜原子之環或碳環處。當雜芳基中S及O原子之總數超出1時，彼等雜原子不彼此鄰接。在某些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在某些實施例中，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。雜芳基之實例包括(但不限於)自以下衍生之基團：吖啶、咔唑、啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異苯并呋喃、異烯、異吲哚、異喹啉、異噻唑、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑及其類似物。在某些實施例中，雜芳基可為5至20員雜芳基，諸如5至14員或5至10員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基可為自以下衍生之彼等基團：噻吩、吡咯、苯并噻吩、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、苯并咪唑、噁唑、四唑及吡嗪。
「醫藥學上可接受」係指通常認為用於動物，且更特定言之人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合 物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成，該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸及其類似物；或(2)鹽，當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成；或與有機鹼配位所形成，該有機鹼為諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺、二環己胺及其類似物。
「醫藥學上可接受之賦形劑」、「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之佐劑」分別係指投與至少一種本發明化合物之賦形劑、載劑或佐劑。「醫藥學上可接受之媒劑」係指投與至少一種本發明化合物之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑中之任一者。
「立體異構體」係指構成原子空間排列不同之異構體。彼此鏡像且具有光學活性之立體異構體稱為「對映異構體」，且彼此不呈鏡像且具有光學活性之立體異構體稱為「非對映異構體」。
「個體」包括哺乳動物及人類。術語「人類」及「個體」在本文中可互換地使用。
「治療有效量」係指當向個體投與以用於治療疾病、或疾病或病症臨床症狀中之至少一者時足以影響該疾病、病症或症狀之此類治療的化合物之量。「治療有效量」可視化合物、疾病、病症及/或疾病或病症之症狀、疾病、病症及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度、待治療之個體之年齡及/或待治療之個體之重量而變化。任何既定情況下之適當量對於熟習此項技術者可為顯而易見且或能夠藉由常規實驗確定。
「治療」任何疾病或病症或任何疾病或病症之「治療」係指遏制或改善疾病、病症、或疾病或病症之臨床症狀中之至少一者，降低患有疾病、病症或疾病或病症之臨床症狀中之至少一者的風險，抑制疾病、病症、或疾病或病症之臨床症狀中之至少一者的顯現，或降低顯現疾病或病症、或疾病或病症之臨床症狀中之至少一者的風險。「治療(treating/treatment)」亦關於身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理學上(例如穩定生理參數)或以兩種方式抑制疾病或病症，或抑制至少一個個體不可辨別之生理參數。此外，「治療(treating/treatment)」係指延遲可暴露於疾病或病症或易患疾病或病症但個體尚未經歷或呈現疾病或病症之症狀之個體之疾病或病症或其至少症狀之發作。
現在將詳細提及本發明之實施例。儘管將對本發明之某些實施例加以描述，但應瞭解其不意欲將本發明之實施例限制於彼等所述實施例。相反，提及本發明之實施例意欲涵蓋可包括在如隨附申請專利範圍所定義之本發明之實施例之精神及範疇內之替代方案、修改及等效物。
實施例
為方便起見且為在參考回多個實施例時易於且清晰地參考下列實施例以編號形式呈現。
1. 在第一實施例中，本發明提供一種式I或式II之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中：R1 為未經取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或為經1、2、3或4個R1a 取代基取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；R1a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-C2 -C6 烯基、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、-C(=O)-(雜環基)或雜環基，其中該-C(=O)-(雜環基)之雜環基或雜環基為含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員環；R2 選自-H或C1 -C4 烷基或在式II化合物中不存在；R3 選自未經取代之C1 -C10 烷基、經1、2或3個R3a 取代基取代之C1 -C10 烷基、式-(CR3b R3c )-Q之基團、式-NH-(CR3b R3c )-Q之基團、式-(CR3b R3c )-C(=O)-Q之基團、式-(CR3d R3e )-(CR3f R3g )-Q之基團、式-(CR3b =CR3c )-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之該雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h 取代基取 代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子；R3a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3b 及R3c 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3d 及R3e 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3f 及R3g 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3h 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 或側氧基；Q為單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基、C3 -C8 環烷基或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環基未經取代或經1、2、3或4個RQ 取代基取代； RQ 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、-S(=O)2 -(C1 -C6 烷基)、苯基或雜芳基，且該Q雜環基可經1個側氧基RQ 取代基取代；R4 選自單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基或含有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基或該雜環基未經取代或經1、2或3個R4a 取代基取代；R4a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 ，且該雜環基R4 可進一步經1個側氧基取代基取代；及進一步其中：若R4 為未經取代或經取代之苯環且R3 為式-(CR3b =CR3c )-Q之基團，則以下各者中之至少一者成立：a) R4 經至少一個-O-(C1 -C6 烷基)取代；b) Q不為噁二唑；c) R3b 不為-H；d) R3c 不為-H；e) R1 不為2-吡啶基；或 f) R4 經兩個或兩個以上-O-(C1 -C6 烷基)取代。
1. 在替代第一實施例中，本發明提供式I或式II之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中：R1 為未經取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或為經1、2、3或4個R1a 取代基取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；R1a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-C1 -C6 烷基-OH、-C1 -C6 鹵烷基-OH、-C1 -C6 全鹵烷基-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-C2 -C6 烯基、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-OH、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷 基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、苯基、-C(=O)-(雜環基)、C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該-C(=O)-(雜環基)之雜環基或雜環基為含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員環；R2 選自-H或C1 -C4 烷基或在式II化合物中不存在；R3 選自未經取代之C1 -C10 烷基、經1、2或3個R3a 取代基取代之C1 -C10 烷基、式-(CR3b R3c )-Q之基團、式-NH-(CR3b R3c )-Q之基團、式-(CR3b R3c )-C(=O)-Q之基團、式-(CR3d R3e )-(CR3f R3g )-Q之基團、式-(CR3b =CR3c )-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之該雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h 取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子；R3a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3b 及R3c 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3d 及R3e 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)或-N(C1 -C6 烷基)2 ；R3f 及R3g 獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C3 -C6 環烷基或含有 1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，其中該C3 -C6 環烷基或該3至7員雜環基R3f 或R3g 基團可未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 或側氧基；R3h 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-O-(C1 -C6 烷基)-OH、-O-(C1 -C6 烷基)-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 或側氧基；Q為單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基、C3 -C8 環烷基或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環基未經取代或經1、2、3或4個RQ 取代基取代；RQ 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-C2 -C6 烯基、-C3 -C6 炔基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)、-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 、-S(=O)2 -(C1 -C6 烷基)、苯基或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之雜芳基、C3 -C8 環烷基或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，且該Q雜環基及該Q環烷基可經1個側氧基RQ 取代基取代，且該RQ 環烷基及該RQ 雜環基可未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、- C2 -C6 烯基、-C2 -C6 炔基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 ；R4 選自單環或雙環C6 -C10 芳基、含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基或含有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜環基，其中該C6 -C10 芳基、該雜芳基或該雜環基未經取代或經1、2或3個R4a 取代基取代；R4a 在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 全鹵烷基、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)、-O-(C1 -C6 全鹵烷基)、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=O)-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1 -C6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 烷基)或-C(=O)N(C1 -C6 烷基)2 ，且該雜環基R4 可進一步經1個側氧基取代基取代；及進一步其中：若R4 為未經取代或經取代之苯環且R3 為式-(CR3b =CR3c )-Q之基團，則以下各者中之至少一者成立：a) R4 經至少一個-O-(C1 -C6 烷基)取代；b) Q不為噁二唑；c) R3b 不為-H；d) R3c 不為-H；e) R1 不為2-吡啶基；或f) R4 經兩個或兩個以上-O-(C1 -C6 烷基)取代。
2. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 為未經取代之吡啶基或為經1或2個 R1a 取代基取代之吡啶基。
3. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 為具有下式之吡啶基 其中該吡啶基未經取代或經1或2個R1a 取代基取代，且符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
4. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 為具有下式之吡啶基 其中該吡啶基未經取代或經1或2個R1a 取代基取代，且符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
5. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 為具有下式之吡啶基 其中該吡啶基未經取代或經1或2個R1a 取代基取代，且符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
6. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 為未經取代之吡啶基。
7. 如實施例1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1a 在各情況下獨立地選 自-CH3 、-CH2 CH3 、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3 、-CH=CH2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(CH3 )、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)NH(CH2 CH3 )、-OH、-OCH3 、-OCHF2 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 OH、-OCH2 C(CH3 )2 OH、-OCH2 C(CF3 )2 OH、-OCH2 CH2 OCH3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、苯基或下式之基團 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
8. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
9. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
10. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
11. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者 之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
12. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
13. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
14. 如實施例9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
15. 如實施例1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R2 選自-H或-CH3 。
16. 如實施例1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R2 為-H。
17. 如實施例1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4 為苯基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吲哚基、萘基，吡啶基，其中任一者可未經取代或經1、2或3個R4a 取代基取代。
18. 如實施例1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4a 在各情況下獨立地選自-CH3 、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCH2 CH3 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)CH3 或-N(CH3 )2 。
19. 如實施例1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4 選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
20. 如實施例1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4 為經1或2個R4a 取代基取代之苯基。
21. 如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該R4a 取代基為-O-(C1 -C2 烷基)。
22. 如實施例21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4 為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
23. 如實施例1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，R3 為未經取代之C1 -C8 烷基或經1或2個R3a 取代基取代之C1 -C8 烷基。
24. 如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或選自以下之基團： 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
25. 如實施例1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3a 為-OH。
26. 如實施例1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 選自式-(CR3b R3c )-Q之基團、式-NH-(CR3b R3c )-Q之基團、式-(CR3b R3c )-C(=O)-Q之基團、式-(CR3d R3e )-(CR3f R3g )-Q之基團、式-(CR3b =CR3c )-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之該雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h 取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子。
27. 如實施例26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q選自嘧啶基、吡啶基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氫嘧啶酮基、環丙基、環丁基、環己基、嗎啉基、吡咯啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基或氧雜環丁烷基，其中任一者可未經取代或經1、2或3個RQ 取代基取代。
28. 如實施例26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為含有1或2個選自N、O或S之雜原子的具有5或6個環成員之單環雜芳基且Q未經取代或經1或2個RQ 取代基取代。
29. 如實施例28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為嘧啶基或吡啶基且Q未經取代或經1或2個RQ 取代基取代。
30. 如實施例1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
31. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
32. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
33. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
34. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
35. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
36. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
37. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
38. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
39. 如實施例30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
40. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-(CR3b R3c )-Q之基團。
41. 如實施例40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3b 及R3c 中之一者為-H且另一者為-H或-CH3 。
42. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-NH-(CR3b R3c )-Q之基團。
43. 如實施例42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3b 及R3c 中之一者為-H且另一者為-H或-CH3 。
44. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-(CR3b R3c )-C(=O)-Q之基團。
45. 如實施例44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3b 及R3c 中之一者為-H且另一者為-H或-CH3 。
46. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-(CR3b =CR3c )-Q之基團。
47. 如實施例46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3b 及R3c 獨立地選自-H或-CH3 。
48. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之該雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h 取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為 選自N、O或S之雜原子。
49. 如實施例48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為下式之基團 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
50. 如實施例1至22或26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 為式-(CR3d R3e )-(CR3f R3g )-Q之基團。
51. 如實施例50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
52. 如實施例51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
53. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
54. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
55. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
56. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
57. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
58. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
59. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
60. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
61. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
62. 如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3 具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
63. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
64. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
65. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
66. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
67. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
68. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
69. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
70. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
71. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
72. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
73. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為 (1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺。
74. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
75. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
76. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
77. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
78. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
79. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺。
80. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
81. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
82. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
83. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
84. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
85. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺。
86. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為 (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
87. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
88. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺。
89. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
90. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺； (1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6S)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺； (1S,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧離子基-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺； (1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺； (1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺醯胺； (2S)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺； (1S,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(二甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R ,2S )-N-(4-(2,6-雙([2 H3 ])甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R ,2S )-N-(4-(2,6-雙([2 H3 ])甲氧基)苯基)-5-(6-([2 H3 ]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R ,2S )-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-([2 H3 ]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-側氧基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-側氧基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；3-(3-((((1S,2R)-2-甲氧基-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙基)磺醯基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯；(1R,2S)-N-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-N-(5-(5-甲基-3-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(3-溴苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(3-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,3-二甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-乙醯基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-(二甲基胺基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N'-((1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基)磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(6-(1-氮雜環丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-(1-氮雜環丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R,2S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-啶啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3- 吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-3-氧雜環丁烷)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-3-氧雜環丁烷)乙烷磺醯胺；(2R)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺；或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺。
91. 在另一實施例中，本發明提供下列化合物中之一者或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺； (2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺； (2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡 啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-環丙基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺；(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺；1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺； (2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；或(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羥基甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
92. 在一些實施例中，本發明提供如實施例91之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
93. 在一些實施例中，本發明提供如實施例91之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
94. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
95. 如實施例94之醫藥組合物，進一步包含選自以下之治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
96. 如實施例94之醫藥組合物，進一步包含選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑。
97. 一種治療心臟血管病狀之方法，該方法包含：向個體投與有效量之如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，或如實施例94之醫藥組合物。
98. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為心臟衰竭。
99. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭。
100. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為射出率正常之心臟衰竭。
101. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。
102. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
103. 如實施例97之方法，其中該心臟血管病狀為高血壓。
104. 一種改良患有心臟血管病狀之個體的心肌收縮性之方法，該方法包含：向該個體投與有效量之如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，或如實施例94之醫藥組合物，其中心肌收縮性在投與之後改良。
105. 一種增加患有心臟血管病狀之個體的射出率之方法，該方 法包含：向該個體投與有效量之如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，或如實施例94之醫藥組合物，其中在該個體中該射出率在投與之後增加。
106. 一種治療個體之需要活化APJ受體之病狀的方法，包含向該個體投與有效量之如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物或如實施例94之醫藥組合物。
107. 如實施例106之方法，其中該病狀為肥胖或糖尿病。
108. 如實施例106之方法，其中該病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
109. 如實施例97至108中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與至少一種其他治療劑，其中該其他治療劑選自α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
110. 如實施例97至108中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與至少一種其他治療劑，其中該其他治療劑選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)。
111. 如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，或如實施例94之醫藥組合物，其係用於治療心臟血管病狀。
112. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為心臟衰竭。
113. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭。
114. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為射出率正常之心臟衰竭。
115. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。
116. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
117. 如實施例111之化合物，其中該心臟血管病狀為高血壓。
118. 如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，或如實施例94之醫藥組合物，其係用於活化該APJ受體或治療需要活化該APJ受體之病狀。
119. 如實施例118之化合物，其中該病狀為肥胖或糖尿病。
120. 如實施例118之化合物，其中該病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
121. 一種如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之用途，其係用於製備用以治療心臟血管病狀之藥劑。
122. 如實施例121之用途，進一步包含選自以下之治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
123. 如實施例121之用途，進一步包含選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑。
124. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為心臟衰竭。
125. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭。
126. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為射出率正常之心臟衰竭。
127. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為慢性收縮性心 臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。
128. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
129. 如實施例121之用途，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
130. 一種如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之用途，其係用於製備用以活化APJ受體或治療需要活化該APJ受體之病狀的藥劑。
131. 如實施例130之用途，其中該病狀為肥胖或糖尿病。
132. 如實施例130之用途，其中該病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
133. 一種治療心血管疾病之方案，該方案包含：如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。
134. 如實施例133之治療方案，其中該方案進一步包含選自以下之治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
135. 如實施例133之治療方案，其中該方案進一步包含選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑。
136. 一種套組，該套組包含：如實施例1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。
137. 如實施例136之套組，其中該套組進一步包含選自以下之治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制 劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
138. 如實施例136之套組，其中該套組進一步包含選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑。
在一些實施例中，化合物為鹽。此類鹽可無水或與水有關呈水合物形式。在一些實施例中，化合物可呈中性形式呈鹼或酸形式。
亦提供醫藥組合物，包括實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在一些此類實施例中，如實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之存在量有效治療心臟血管病狀或其他病狀，諸如肥胖或糖尿病，活化APJ受體。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口遞送，然而在其他實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內遞送。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於一日一次或每日一次(QD)經口投與，且在一些此類調配物中，為活性成分之有效量在5mg至60mg、6mg至58mg、10mg至40mg、15mg至30mg、16mg至25mg或17mg至20mg在範圍內之錠劑。在一些此類組合物中，活性成分之量為17mg。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些此等實施例中，哺乳動物為嚙齒動物。在其他此類實施例中，哺乳動物為犬。在其他實施例中，個體為靈長類動物，且在一些此類實施例中，為人類。
投與本發明化合物用之醫藥組合物或調配物宜以單位劑型呈現且可由此項技術中熟知之方法中之任一者製備。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且接著必要時使產品成形為所需調配物，來製備醫藥組合物。在醫藥 組合物中，活性目標化合物之包括量足以對疾病之過程或病狀起所需作用。
含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水溶液或油狀懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。意欲經口使用之組合物可根據任何此項技術已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。此類組合物可含有一或多種選自以下之藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑含有與其他醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆，或其可藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且因此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可為藉由美國專利第4,256,108號、第4,160,452號及第4,265,874號所述之技術包覆以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然產生之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族 醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯之縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；以及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供可口之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之分散性粉末及顆粒提供活性成分與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然產生之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然產生之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液 可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可採用之可接受媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
醫藥組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括例如可可脂及聚乙二醇。
對於局部使用，採用含有本發明化合物之乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文所用，局部應用亦意謂包括使用漱口水及漱口劑。
可投與本發明化合物以使化合物在患者內全身分佈。因此，在一些實施例中，投與本發明化合物以在體內產生全身效應。
如上所指出，本發明化合物可經由經口、黏膜(包括舌下、經頰、經直腸、經鼻或經陰道)、非經腸(包括皮下、肌肉內、快速注射、動脈內或靜脈內)、經皮或局部投與方式投與。在一些實施例中，本發明化合物經由黏膜(包括舌下、經頰、經直腸、經鼻或經陰道)、非經腸(包括皮下、肌肉內、快速注射、動脈內或靜脈內)、經皮或局部投與方式投與。在其他實施例中，本發明化合物經由經口投與方式投與。在其他實施例中，本發明化合物未經由經口投與方式投與。
易由所屬領域的技術人員所知，不同治療有效量可適用於不同病狀。類似地，足以治療或預防此類病狀，但不足以導致或足以減輕 與習知療法有關之不良作用的量亦藉由上述劑量及劑量頻率時程涵蓋。
本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物可用於治療多種病狀。舉例而言，在一些實施例中，本發明包括方法或用途，包括使用或投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物用於治療患有心臟血管病狀之個體。在一些實施例中，心臟血管病狀包括(但不限於)冠心病、中風、心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭、射出率正常之心臟衰竭、射出率降低之心臟衰竭、心肌病、心肌梗塞、心臟手術後之心肌重塑、心臟瓣膜病、高血壓(包括原發性高血壓、肺高血壓、門靜脈高血壓、收縮性高血壓)、主動脈動脈瘤(諸如腹部主動脈動脈瘤)或心房纖維性顫動(包括改良心律不整)。在一些實施例中，心臟血管病狀為心臟衰竭。在一些此類實施例中，心臟衰竭為射出率降低之心臟衰竭，然而在其他實施例中，其射出率正常之心臟衰竭。在其他此類實施例中，個體可具有收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭，且因此適用於治療患有收縮功能障礙之心臟衰竭患者且治療患有舒張功能障礙之心臟衰竭患者。在一些實施例中，心臟血管病狀可可急性心臟衰竭，然而在其他實施例中，心臟血管病狀為高血壓。
如所述，本發明化合物可用於治療多種疾病及病症。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之選自以下之疾病或病症之方法：急性失代償心臟衰竭、慢性心臟衰竭、肺高血壓、心房纖維性顫動、布魯加達症候群(Brugada syndrome)、腦室心動過速、動脈粥樣硬化、高血壓、再狹窄、局部缺血性心血管病、心肌病、心臟纖維化、心律不齊、水滯留、糖尿病、妊娠期糖尿病、肥胖、周邊動脈疾 病、腦血管意外、短暫性局部缺血發作、創傷性大腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、燒傷、曬傷、水腫及先兆子癇。此類方法包括向有需要之個體投與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體、其混合物或包括此等各物中之任一者之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種改良患有心臟血管病狀之個體之心肌收縮性的方法，其包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。心臟收縮之改良可致使治療心臟衰竭患者之方法顯著改良。
在一些實施例中，本發明提供一種改良患有心臟血管病狀之個體之心臟鬆弛之方法，其包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。心臟鬆弛之改良可致使治療心臟衰竭患者之方法顯著改良。
在一些實施例中，本發明提供一種改良患有心臟血管病狀之個體之心室動脈耦聯之方法，其包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、之互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。心室動脈耦聯之改良可致使治療心臟衰竭患者之方法顯著改良。
在一些實施例中，本發明提供一種增加患有心臟血管病狀之個體之射出率的方法，其包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。
本發明化合物亦可在改良心臟鬆弛中具有潛在益處，且因此在治療某些心臟衰竭患者中具有效用。在一些實施例中，本發明化合物 因此可在改良肌肉收縮功能中具有效用，且亦可在改良肌肉鬆弛功能中具有效用。
在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之需要活化APJ受體之病狀的方法。此類方法包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。在一些此類實施例中，病狀為肥胖或糖尿病，然而在其他實施例中，病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。在一些此等實施例中，病狀為II型糖尿病。
本發明化合物可在治療多種其他病狀中有效用。舉例而言，本發明化合物可在治療患有與腎灌注、高血糖症、促水排泄及多尿症有關之病狀之患者中有效用。在一些實施例中，本發明提供一種治療此等個體中之一者的方法，包括向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。本發明化合物另外可在後葉加壓素(AVP)調節及血管收縮素受體(AT1R)調節中有效用。
本發明之一些方法包括投與本發明化合物及其他治療劑(亦即不為本發明化合物之治療劑)。因此，本發明化合物可與至少一種其他治療劑組合使用。其他治療劑之實例包括(但不限於)抗生素、止吐劑、抗抑鬱劑、抗真菌劑、消炎劑、抗腫瘤劑、抗病毒劑、細胞毒性劑及其他抗癌劑、免疫調節劑、α-干擾素、β-干擾素、烷基化劑、激素及細胞激素。在一個實施例中，本發明涵蓋投與用以治療患有慢性心臟衰竭或高血壓之個體的其他治療劑。
如上文所述，一些本發明方法包括投與本發明化合物及其他治療劑(亦即不為本發明化合物之治療劑)。在一些實施例中，本發明涵蓋投與用以治療患有慢性心臟衰竭或高血壓之個體的其他治療劑。在一些實施例中，本發明包括包含以下之方法或用途：使用本發明之化 合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及治療劑，諸如(但不限於)α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管擴張劑、醛固酮拮抗劑、利鈉、促尿鹽排泄藥、中樞作用高血壓藥、醛固酮合成酶抑制劑或內皮素受體拮抗劑。在一些實施例中，本發明包括包含以下之方法或用途：使用本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及選自以下之治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。在一些此類實施例中，本發明包括一種方法，該方法包括投與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及其他治療劑，諸如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)。在一些此類實施例中，其他治療劑因此為血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，然而在其他此類實施例中，為血管收縮素受體阻斷劑(ARB)。在其他此類實施例中，本發明包括一種方法，該方法包括投與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及其他治療劑，諸如中性內肽酶(NEP)抑制劑。在其他此類實施例中，本發明包括一種方法，該方法包括投與本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及其他治療劑，諸如起搏電流之抑制劑。在一些實施例中，使用之方法可包括兩 種或兩種以上其他治療劑。舉例而言，在一些實施例中，本發明可包括本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及其他治療劑，諸如ACE抑制劑及NEP抑制劑。
可與本發明化合物結合使用諸如α-阻斷劑之治療劑。α-阻斷劑之實例包括(但不限於)多沙唑嗪、哌唑嗪、他蘇洛辛及特拉唑嗪及其醫藥學上可接受之鹽。
可與本發明化合物結合使用諸如β-阻斷劑之治療劑。β-阻斷劑之實例包括(但不限於)醋丁洛爾(acebutolol)、醋普洛爾(acetutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprol)、布拉洛爾(bupranolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、他普洛爾(taliprolol)及其醫藥學上可接受之鹽。
鈣離子通道阻斷劑亦可與本發明化合物結合用作治療劑。鈣離子通道阻斷劑之實例包括(但不限於)二氫吡啶(DHP)及非DHP。DHP之實例包括(但不限於)氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼哥匹定(nigulpidine)、尼魯地平(nilutipine)、尼莫地平(nimodiphine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、里奧斯汀(ryosidine)及其醫藥學上可接受之鹽。非DHP之實例包括(但不限於)阿尼帕米(anipamil)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、加洛帕米(gallpamil)、米貝地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、替阿帕米(tiapamil)、維拉帕米(verapamil)及其醫藥學上可接受之鹽。
亦可與本發明化合物結合使用利尿劑。實例包括(但不限於)噻嗪衍生物，諸如(但不限於)胺氯吡脒(amiloride)、氯噻酮(chlorothalidon)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)及甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)及其醫藥學上可接受之鹽。
亦可與本發明化合物結合使用中樞作用高血壓藥。實例包括(但不限於)可樂定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、胍法新(guanfacine)、甲基多巴(methyldopa)及其醫藥學上可接受之鹽。
可與本發明化合物結合使用ACE抑制劑。可使用之ACE抑制劑之實例包括(但不限於)阿拉普利(alaceptril)、貝那普利(benazepril)、本那普利拉(benazaprilat)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、阿那普利拉(analaprilat)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、莫克普利(moexipiril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、斯普瑞普利(spriapril)、替莫普利(temocapril)、曲多普利(trendolapril)及佐芬普利(zofenopril)及其醫藥學上可接受之鹽。一些雙重ACE/NEP抑制劑之實例包括(但不限於)奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotril)及法新曲拉(fasidotrilat)及其醫藥學上可接受之鹽。
ARB亦可與本發明化合物結合用作治療劑。ARB之實例包括(但不限於)坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、依貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)及其醫藥學上可接受之鹽。一些雙重ARB/NEP抑制劑之實例包括(但不限於)纈沙坦及沙庫必曲(sacubitril)及其醫藥學上可接受之鹽的組合。
NEP抑制劑亦可與本發明化合物結合用作治療劑。NEP抑制劑之實例包括(但不限於)沙庫必曲及其醫藥學上可接受之鹽。
醛固酮合成酶抑制劑亦可與本發明化合物組合用作治療劑。醛固酮合成酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)及依西美坦(exemestane)及其醫藥學上可接受之鹽。
內皮素拮抗劑為可與本發明化合物結合使用之其他治療劑。實例包括(但不限於)波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、阿曲生坦(atrasentan)、達盧生坦(darusentan)、馬西替坦(macitentan)、西他塞坦(sitaxentan)及替唑生坦(tezosentan)及其醫藥學上可接受之鹽。
亦可與本發明化合物結合使用起搏電流(If )之抑制劑。起搏電流之抑制劑之實例為伊伐布雷定(ivabradine)及其醫藥學上可接受之鹽。
亦可與本發明化合物結合使用肌凝蛋白活化劑。肌凝蛋白活化劑之實例包括心臟肌凝蛋白活化劑。
將認識到，出於本申請案之目的，不為本發明中之一者之治療劑包括化合物，諸如在投與之後轉化為治療劑的已知前藥。舉例而言，可投與不具有抗贅生活性但在投與之後在體內轉化為抗贅生劑之化合物以及本發明化合物。作為另一實例，出於本申請案之目的，儘管沙庫必曲為藉由經酯酶去乙基化而轉化為沙庫必曲拉(sacubitrilat)之前藥，但將其視為NEP抑制劑。
當以組合形式投與時，治療劑可調配為同時或不同時間依序投與之個別組合物，或治療劑可以單個組合物給出。在定義本發明化合物及另一醫藥劑之使用時，片語「輔助療法」(或「組合療法」)意欲包涵將提供藥物組合之有益作用的在方案中以依序方式投與各藥劑，且亦意欲包涵以實質上同步之方式，諸如以具有固定比率之此等活性劑的單個膠囊，或以多個各藥劑之個別膠囊共同投與此等藥劑。特定言之，本發明化合物之投與可與熟習此項技術者已知用於預防或治療 心臟血管病狀之其他療法結合。
若調配為固定劑量，則此類組合產品採用公認劑量範圍內之本發明化合物。當組合調配物不適當時，亦可依序投與本文所述之實施例中之任一者之化合物及已知用於治療諸如心臟衰竭及高血壓之心臟血管病狀之藥劑。本發明不限於如本發明化合物可在投與已知治療劑之前、同步或之後投與的投藥次序。
參考以下實例進一步描述本發明，其意欲例示所主張之本發明但不以任何方式對其加以限制。
實例
除非另外說明，否則所有物質均自商業供應商獲得且未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)且直接使用。所有涉及空敏感性或濕度敏感性試劑之反應均在氮氣或氬氣氛圍下進行。使用Agilent 1100系列高效液相層析(HPLC)系統由254nm及215nm之UV偵測來量測純度(系統A：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm，5微米，具有0.1% TFA之5至100%於H2 O中之ACN，維持15min，在1.5mL/min下；系統B：Zorbax SB-C8，4.6×75mm，具有0.1%甲酸之10至90%於H2 O中之ACN，維持12min，在1.0mL/minute下)。矽膠層析一般經預填充矽膠濾筒(Biotage或Teledyne-Isco)進行。1 H NMR光譜經Bruker AV-400(400MHz)光譜儀或Varian 400MHz光譜儀在環境溫度下記錄，或NMR光譜用在500.13MHz之質子頻率下操作之Bruker Avance III光譜儀使用10μL Protasis CapNM流量探針收集。使用包含Discovery TowerTM 樣品管理器及由CTC,Switzerland製得之Waters液體處置器(Model 2777)的Protasis One-Minute NMRTM 自動系統將NMR樣品遞送至流量探針。所有觀察到之質子以偏移四甲基矽烷(TMS)或所示適當溶劑中之另一內部參比之百萬分率(ppm)低磁場報導。資料報導如下：化學位移、多重性(s=單 峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，br=寬，m=多重峰)、偶合常數及質子數目。低解析度質譜(MS)資料經Agilent 1100系列LC-MS由254nm及215nm之UV偵測及低共振電噴霧模式(ESI)確定。
以下縮寫用以指多種試劑及溶劑：
實例1：製備2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯.
2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯，實例1.0. 向2,6-二甲氧基苯胺(500g，3.25mol，1eq)於DCM(5.0L)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.5L，13.0mol，4eq)。使反應混合物冷卻至0℃(內部溫度)且逐滴添加CSCl2 (374mL，4.88mol，1.5eq)。攪拌反應混合物2h。減壓蒸發溶劑且殘餘物經矽膠純化，得到呈白色固體狀之標題化合物1.0 ，2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(1.06g，2.80mol，86%)。LCMS(ESI陽離子)m/z：196(M+H)+ 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.16(t,J =8.48Hz,1H),6.55(d,J =8.48Hz,2H),3.90(s,6H)。
下表中所闡述之化合物根據實例1.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
表1
實例1.3：製備3-異硫氰基-1-甲基-1H-吲哚.
(1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯，實例1.31： 向1-甲基吲哚-3-羧酸(可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(10g，57.1mmol)於THF(190mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA(7.9mL，57.1mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(12.3mL，57.1mmol)。攪拌反應物36h，其後將反應物真空濃縮且置放於第三丁醇(54.6mL)中。在90℃下進一步攪拌反應物過週末。此後，將為添加至反應物中且用EtOAc萃取混合物且真空濃縮。殘餘物經矽膠用0-30%於己烷中之EtOAc溶離純化得到1.31 (7.1g，28.8mmol，51%)。LCMS-ESI(+)m/z：247.3(M+H)+ 。
1-甲基-1H-吲哚-3-胺，實例1.32： 向1.31 (7.1g，28.8mmol)於EtOAc(96mL)中之攪拌溶液中添加濃HCl(28.8mL)。接著攪拌反應物7d。此後，將混合物部分真空濃縮以形成濾出之沈澱。固體1.32 (1.0g，6.84mmol)未經進一步純化即進入下一步驟。LCMS-ESI(+)m/z：147.2(M+H)+ 。
3-異硫氰基-1-甲基-1H-吲哚，實例1.3： 經40min在室溫下經由加料漏斗向1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(1.6g，6.84mmol)於無水DCM(17.1mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基-1H-吲哚-3-胺1.32 (1g，6.84mmol)於DCM(17.1mL)中之溶液。再攪拌反應物16h。此後，將反應物真空濃縮且經矽膠管柱利用0-30%於庚烷中EtOAc之梯度純化，得到呈白色固體狀之1.3 (1.0g，5.31mmol，78%)。LCMS-ESI(+)m/z：189.1(M+H)+ 。
實例1.4：製備2-異硫氰基-1,3-二([ 2 H 3 ]甲氧基)苯.
步驟1：2-溴-1,3-二([ 2 H 3 ]甲氧基)苯，實例1.41. 向含有2-溴間苯二酚(1.00g,5.29mmol，Chem Impex International)之圓底燒瓶中添加DMF(10mL)、碳酸鉀(1.828g，13.23mmol)及碘甲烷-D3 (0.988 mL，15.87mmol，IsoTec)。在室溫下在N2 下攪拌反應物20h。用水(50mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×40mL)萃取，合併有機層，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由急驟層析(40g SiO2 0-20% EtOAc/己烷)純化得到呈白色固體狀之2-溴-1,3-二([2 H3 ]甲氧基)苯(1.41 ，1.06g，4.75mmol，產率90%)。
步驟2：2-胺基-1,3-二([ 2 H 3 ]甲氧基)苯，實例1.42. 向含有2-溴-1,3-二([2 H3 ]甲氧基)苯(實例1.41，960mg，4.30mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(973mg，8.61mmol)、碳酸鉀(2379mg，17.21mmol)及碘化銅(I)(164mg，0.861mmol)之25mL圓底燒瓶中添加ACN(10mL)及反-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.166mL，1.72mmol)。用氬氣噴射亮藍色懸浮液5min，接著燒瓶中裝有空氣冷凝器且在80℃油槽中加熱且在N2 下攪拌16h。使反應物冷卻至室溫，為MeOH(5mL)及H2 O(5mL)，且在65℃油槽中加熱反應物7h。使混合物冷卻至室溫且添加EtOAc(25mL)及水(25mL)。將混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。用EtOAc(50mL)萃取水層。合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈褐色泡沫狀之胺。藉由急驟層析(12g SiO2 ，0-100% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)純化，得到呈褐色泡沫狀之2-胺基-1,3-二([2 H3 ]甲氧基)苯(1.42 ，400mg，2.51mmol，產率58%)。LCMS-ESI(+)m/z：160.2(M+H)+ 。
2-異硫氰基-1,3-二([ 2 H 3 ]甲氧基)苯，實例1.4. 在室溫下向含有於DCM(20mL)中之2-胺基-1,3-二([2 H3 ]甲氧基)苯(1.42 ，400mg，2.51mmol)之100mL圓底燒瓶中添加1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(613mg，2.64mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物16h。接著將反應混合物濃縮至10mL且藉由急驟層析(40g SiO2 ，20-100% EtOAc/己烷)直接純化，得到呈白色固體狀之1.4 (480mg，2.39mmol，產率95%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ=7.15(t,J =8.4Hz,1H),6.54(d,J =8.5 Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：202.2(M+H)+ 。
實例1.5：製備1,3-雙(二氟甲氧基)-2-異硫氰基苯.
步驟1：2-溴-1,3-雙(二氟甲氧基)苯1.51. 向含有2-溴間苯二酚(1.07g，5.66mmol，Chem Impex International)之圓底燒瓶中添加DMF(10mL)、碳酸鉀(5.53g，16.98mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.59g，16.98mmol，Aldrich)。在N2 下在100℃油槽中加熱反應物3h。使反應物冷卻至室溫，用水(25mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由急驟層析(40g SiO2 ，0-20% EtOAc/己烷)純化得到呈澄清無色油狀之2-溴-1,3-雙(二氟甲氧基)苯(1.51 ，680mg，2.35mmol，產率41.6%)。
步驟2：2,6-雙(二氟甲氧基)苯胺1.52. 向含有2-溴-1,3-雙(二氟甲氧基)苯(1.51 ，410mg，1.42mmol)之圓底燒瓶中添加碘化銅(I)(54.0mg，0.28mmol)、疊氮化鈉(277mg，4.26mmol)及(+)-1-抗壞血酸鈉(56.2mg，0.28mmol)。添加EtOH(5mL)及水(2mL)，且在N2 下攪拌反應混合物且用Ar脫氣10min。經由注射器添加反-N,N'-二甲基-1,2,環己烷二胺(44.7μL,0.28mmol)，且在80℃油槽中加熱藍色懸浮液18h。使反應物冷卻至室溫，稀釋至9：1氯化銨飽和水溶液：氫氧化銨(50mL)中，且用EtOAc(2×25mL)萃取。合併有機層，用9：1氯化銨飽和水溶液：氫氧化銨(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到棕色油狀物(1.52 )，其未經純化即用於下一步驟中。將來自上文之油狀物溶解於THF(5mL)及水(2mL)中且添加三甲基膦(1.0M THF之溶液，1.4mL，1.4mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物4h。將反應物傾入碳酸氫鈉飽和水溶液(25mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之有機 層乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到黃色油。藉由急驟層析(12g SiO2 ，0-50% EtOAc/己烷)純化得到呈淡黃色油狀之2,6-雙(二氟甲氧基)苯胺(1.52 ，106mg，0.47mmol，產率33%，經2個步驟)。LCMS-ESI(+)m/z：226.1(M+H)+ 。
步驟3：1,3-雙(二氟甲氧基)-2-異硫氰基苯1.5. 在室溫下向具有於DCM(5mL)中之2,6-雙(二氟甲氧基)苯胺(251mg，1.12mmol)之圓底燒瓶中添加1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(272mg，1.17mmol，Aldrich)。在室溫下在N2 下攪拌反應物5.5h。將獲得之反應混合物濃縮，得到橙色固體，其未經進一步純化即使用。
實例1.6：製備4-異硫氰基吡啶.
4-異硫氰基吡啶，實例1.6. 在室溫下向含有於DCM(2mL)中之吡啶-4-胺(30.0mg，0.32mmol，Aldrich)的20mL小瓶中添加1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(78mg，0.34mmol，Aldrich)。在室溫下在N2 下攪拌反應物5h。將反應物濃縮，得到橙色固體，其未經進一步純化即使用。LCMS-ESI(+)m/z：137.1(M+H)+ 。
實例1.7：製備1-乙氧基-2-異硫氰基-3-甲氧基苯.
步驟1：1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯，實例1.71. 在N2 下向含有1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(219mg，1.28mmol，Apollo Scientific)之燒瓶中添加EtOH(1mL)及2-甲基丙-2-醇鉀(於THF中1.0M)，2.56mL，2.56mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物73h。反應物用水(10mL)稀 釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。藉由急驟層析(12g SiO2 ，0-50% EtOAc/己烷)純化得到呈淺褐色油狀之1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯，其以所需產物及不合需要之副產物(未表徵)之2：1混合物分離，混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：2-乙氧基-6-甲氧基苯胺，實例1.72. 向1-乙氧基-3-甲氧基-2-硝基苯(1.71 )中添加鐵粉(142mg，2.54mmol)及氯化銨(27.1mg，0.507mmol)。添加EtOH(8mL)及H2 O(0.8mL)，且將小瓶密封且在油浴中在80℃下加熱2h。將懸浮液過濾且濃縮濾液。藉由急驟層析(12g SiO2 ，0-50% EtOAc/己烷)純化得到呈淡黃色油狀之2-乙氧基-6-甲氧基苯胺(1.72 )。LCMS-ESI(+)m/z：168.2(M+H)+ 。
步驟3：1-乙氧基-2-異硫氰基-3-甲氧基苯，實例1.7. 向含有於DCM(5mL)中之2-乙氧基-6-甲氧基苯胺(85mg，0.508mmol)之50mL圓底燒瓶中添加1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(118mg，0.51mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物20h。將獲得之反應混合物濃縮，得到呈橙色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS-ESI(+)m/z：210.2(M+H)+ 。
實例1.8：製備5-異硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶.
5-異硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶，實例1.8. 在室溫下經40min經由加料漏斗向1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(14.97g，64.5mmol)於無水DCM(75mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4,6-二甲氧基嘧啶-5-胺(D-L對掌性化學物質，10g，64.5mmol)於DCM(75mL)中之溶液。再攪拌 反應物16h。將反應物真空濃縮且經矽膠(0-30%於庚烷中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物1.8 (12.75g，64.7mmol，產率100%)。LCMS-ESI(+)m/z：198.1(M+H)+ 。
實例2.0：製備3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶.
N -(第三丁磺醯基)-N '-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼-1-甲脒，實例2.02. 向第三丁基乙磺醯胺(63g，0.46mol，1.05eq)及2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(1.0 ，86g，0.44mol,1eq)於ACN(1.8L)中之溶液中分8至10份添加碳酸銫(186g，0.57mol，1.3eq)。在室溫下攪拌混合物隔夜。異硫脲之形成藉由LCMS及NMR確定。MS(ESI陽離子)m/z：333.4(M+H)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.07(t,J =8.40Hz,1H),6.56(d,J =8.36Hz,2H),3.68(s,6H),1.06(br.s,9H)。向異硫脲中分10份相繼添加5-甲基菸鹼醯肼(70g，0.46mol，1.05eq)及硝酸銀(149g，0.88mol，2eq)(注意：添加適度放熱)。接著攪拌所得混合物2h。將Celite® 牌過濾劑(2 w/w)添加至反應物中且攪拌混合物10至15min。再使反應混合物流過Celite® 牌過濾劑。在用DCM及5%於DCM中之MeOH沖洗Celite® 牌過濾劑塞之後，將混合物減壓濃縮，得到黑色殘餘物，其藉由管柱層析[SiO2 (60-120目)；使用DCM及MeOH作為溶離劑(產品用2-5%於DCM中之MeOH溶離)]純化，得到160g呈白色固體狀之標題化合物2.02 (0.35mol，80%)。MS(ESI陽離子)m/z：(M+H)+ =450.7。MS(ESI陰離子)m/z：(M-H)+ =448.4。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.68(br.s,1H),9.09(br.s,1H),8.91 -8.53(m,3H),8.14-7.97(m,1H),7.25(d,J =7.64Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),3.75-3.72(m,6H),2.35(s,3H),1.26-1.21(m,9H)。
N -(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺，實例2.03. 向N-(第三丁磺醯基)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼-1-甲脒(2.02，160g，0.35mol，1eq)於二噁烷(800mL)中之溶液中添加TFA(136mL，203g，1.78mol，5eq)。在100℃下加熱反應混合物至回流持續18h。反應混合物蒸發至乾燥且未經進一步純化即向下一步推進。MS(ESI陽離子)m/z：431.8(M)+ 。1 H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.19(br.s,1H),8.47(d,J =1.35Hz,1H),8.19(d,J =1.71Hz,1H),7.63(d,J =0.69Hz,1H),7.49(t,J =8.49Hz,1H),6.82(d,J =8.58Hz,2H),3.87(s,6H),2.24(s,3H),1.18(s,9H)。
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例2.04. 向於TFA(無溶劑，760mL，5 v/w)中之N -(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(實例2.03 ，153.0g，0.36mol)中添加茴香醚(115g，1.06mol，3eq)，在100℃下加熱所得混合物隔夜(TFA劇烈沸騰)。在反應完成之後，使用高真空泵移除TFA。將殘餘物溶解於最小量之冰中，且使用 10%NaHCO3 溶液鹼化pH 8-9。形成之固體使用布赫納漏斗過濾，用水、石油醚及乙醚洗滌。將固體乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物實例2.04 (88g，0.29mol，82%，對於兩個步驟)。MS(ESI陽離子)m/z：312.4(M+H)+ 。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,J =1.44Hz,1H),8.14(d,J =1.88Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),6.84(d,J =8.56Hz,2H),6.31(br.s,2H),3.70(s,6H),2.22(s,3H)。
3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶，實例2.0. 在室溫下向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(實例2.04 ，88g，0.28mol，1eq)於二溴甲烷(3.5L)中之攪拌溶液中添加溴化苯甲基三乙基銨(231g，0.85mol，3eq)及亞硝酸鈉(390g，5.65mol，20eq)。在0℃下(內部溫度)逐滴添加二氯乙酸(46mL，73g，0.66mol，2eq)且在室溫下攪拌所得溶液18h。將反應混合物濃縮且裝載於矽膠上且藉由矽膠管柱層析(用80%於石油醚中之EtOAc溶離)來純化，產生36g(0.09mol，34%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS(ESI陽離子)m/z：(M+H)+ =375.2。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.42(t,J =0.56Hz,1H),8.32(d,J =1.96Hz,1H),7.86(t,J =0.68Hz,1H),7.46(t,J =8.48Hz,1H),6.67(d,J =8.52Hz,2H),3.74(s,6H),2.33(s,3H)。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J =1.44Hz,1H),8.22(d,J =1.88Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.56(t,J =8.52Hz,1H),6.89(d,J =8.56Hz,2H),3.71(s,6H),2.25(s,3H)。
下表中之化合物使用實例2.0 中之程序使用如所述之已知起始物 質合成。
實例3.0：製備6-(二氟甲氧基)吡啶甲醯肼.
6-(二氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯3.01： 向10mL圓底燒瓶中添加於DMF(3mL)中之氯二氟乙酸鈉(0.603g，3.96mmol)、氫氧化鈉(0.046mL，2.43mmol)及6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸甲酯(0.303g，1.98mmol)。在60℃下加熱反應混合物18h，且接著在80℃下24h。使反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO3 飽和水溶液溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈白色油狀之產品。獲得之材料吸附於矽膠塞上且藉由矽膠層析用0-50%於己 烷中之EtOAc之梯度溶離純化，得到呈白色油狀之實例3.01 (0.281g，1.38mmol，產率70%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.84-7.96(m,2H),7.42-7.83(m,1H),7.11(dd,J =8.02,0.98Hz,1H),3.98(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：203.9(M+H)+ 。
6-(二氟甲氧基)吡啶甲醯肼，實例3.0. 向實例3.01 (0.280g，1.38mmol)於MeOH(9mL)中之溶液中添加肼(0.047mL，2.07mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18h，此後真空濃縮。將水(10mL)添加至殘餘物中。白色懸浮液藉由乾冰/丙酮浴冷凍且凍乾，得到實例3.0(0.280g，1.38mmol，產率100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.10(dd,J =8.12,0.88Hz,1H),7.36(t,J =73.55Hz,1H),7.94(d,J =8.02Hz,1H),8.00(d,J =0.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+)m/z：203.9(M+H)+ 。
表3中之化合物遵循實例3.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例3.28：製備製備6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯
6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯，實例3.28. 在室溫下向6-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(0.74mL，5.52mmol)(獲自Matrix Scientific)及乙胺鹽酸鹽(0.675g，8.28mmol，Fluka Chemie GmbH)於DMF(10mL)中之混合物中逐份添加N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b ]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨六氟磷酸鹽N -氧化物(2.31g，6.07mmol，Oakwood Products,Inc.)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(1.921mL，11.04mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，混合物直接吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(125g)層析用0至100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離純化，得到標題化合物(1.11g，5.33mmol，產率97%)。LCMS-ESI(+)m/z：209.1(M+H)+ 。
實例3.29：製備6-(二甲基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯.
6-(二甲基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯，實例3.29. 此化合物使用實例3.28 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：209.1(M+H)+ 。
實例3.30：製備6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯.
6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸甲酯，實例3.31. 向於冰/水浴槽中之6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸(5.0g，35.9mmol，Sigma Aldrich)於MeOH(100mL,35.9mmol)中之冷卻懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(7.82mL，108mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下攪拌所得混合物24h。接著將混合物真空濃縮且乾燥，得到標題化合物(5.6g，100%)。LCMS-ESI(+)m/z：154.1(M+H)+ 。
6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯，實例3.30. 向6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，6.53mmol)(實例3.31 )及碳酸銫(3.19g,9.80mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.74g，13.06mmol，Sigma Aldrich)。在50℃下攪拌所得混合物2d。使混合物冷卻至室溫，添加30mL水且使用1N HCl溶液中和混合物至pH=約5。接著用EtOAc(50mL×4)萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用0-100%於庚烷中之EtOAc作為溶離劑純化，得到6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(134mg，9%)。LCMS-ESI(+)m/z：236.1(M+H)+ 。
實例3.32：製備6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯.
6-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯，實例3.32. 向6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲酸甲酯(3.31 ，1.0g，6.53mmol)於DMF(16.33mL)中之溶液中添加第三丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷(2.80g，9.80mmol，Sigma Aldrich)。在80℃下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，添加100mL氯化銨飽和水溶液，且用EtOAc(4×100mL)萃取所得混合物。用水(×2)鹽水(×2)洗滌合併之萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。殘餘物藉由CombiFlash經120g矽膠管柱使用0-80%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例3.32 (969mg，47.6%)。LCMS-ESI(+)m/z：312.1(M+H)+ 。
實例3.33：製備6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯.
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯，實例3.33. 標題化合物使用實例3.32 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：212.0(M+H)+ 。
實例3.34：製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶甲酸乙酯.
6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶甲酸乙酯，實例3.34. 在室溫下向6-羥基吡啶-2-甲酸乙酯(0.41mL，2.99mmol，Matrix Scientific)及碳酸銫0.29mL，3.59mmol)於DMF(5.98mL)中之混合物中添加環氧異 丁烷(0.32mL，3.59mmol，TCI America)。在40℃下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，過濾混合物且用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中且用水(×2)、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由凝膠管柱層析使用0-100%於庚烷中之EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(3.34 ，564mg，79%)。LCMS-ESI(+)m/z：240.1(M+H)+ 。
實例3.35：製備6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡啶甲酸甲酯.
6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡啶甲酸甲酯，實例3.35. 在室溫下向6-羥基吡啶甲酸甲酯(3.31 ，1.50g，9.80mmol)及碳酸銫(4.79g，14.69mmol)於DMF(19.59mL)中之攪拌混合物中添加2,2-雙(三氟甲基)環氧乙烷(2.65mL，14.69mmol，Apollo Scientific Ltd.)，且在室溫下攪拌混合物且藉由LCMS監測。反應完成時，過濾混合物且用EtOAc洗滌濾餅。用水(×2)及鹽水洗滌有機溶液，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用0-100%於庚烷中之EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(3.35 ，1.13g，34.6%)。LCMS-ESI(+)m/z：334.0(M+H)+ 。
實例3.36：製備6-(甲基胺基)吡啶甲酸甲酯.
6-(甲基胺基)吡啶甲酸甲酯，實例3.36. 向6-胺基-2-吡啶甲酸 (0.96mL，9.77mmol，Chem Impex International)及碳酸銫(7.82mL，97.7mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加碘甲烷(1.52mL，24.43mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下攪拌混合物且藉由LCMS監測。混合物經由Celite® 牌過濾劑墊過濾且用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用0-100%於庚烷中之EtOAc作為溶離劑來純化，得到標題化合物(3.36 ，283mg，27%)。LCMS-ESI(+)m/z：167.1(M+H)+ 。
實例3.37：製備6-(二甲基胺基)吡啶甲酸甲酯.
6-(二甲基胺基)吡啶甲酸甲酯，實例3.37. 標題化合物使用實例3.36 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：181.1(M+H)+ 。
實例3.38：製備5-氯菸鹼酸甲酯.
5-氯菸鹼酸甲酯，實例3.38. 在0℃下向5-氯菸鹼酸(0.68mL，6.35mmol)於MeOH(8mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(1.5mL，20.55mmol)。在回流下加熱所得混合物24h。將混合物濃縮且將50mL碳酸氫鈉飽和水溶液添加至殘餘物中。用EtOAc(4×50mL)萃取所得混合物。用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌合併之萃取物，且接著經無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮且乾燥，得到標題化合物(3.38 ，698mg)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 9.80(d,J =1.7Hz,1H),8.73(d,J =2.4Hz,1H),8.27(dd,J =2.4,2.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
實例3.40：製備6-([ 2 H 3 ]甲氧基)吡啶甲醯肼.
步驟1：([ 2 H 3 ]甲基)-6-([ 2 H 3 ]甲氧基)吡啶甲酸酯3.39. 向25mL圓底燒瓶中添加6-氯吡啶甲酸甲酯(2.00g，11.66mmol，Matrix Scientific)、1,4-二噁烷，CD3 OD(5.31mL，117mmol，Aldrich)及2-甲基丙-2-醇鉀(1.31g，11.66mmol，Aldrich)。在室溫下攪拌反應物19h，且接著再在50℃下24h。使反應物冷卻至室溫，用水(20mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。藉由急驟層析(120g SiO2 ，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之([2 H3 ]甲基)-6-([2 H3 ]甲氧基)吡啶甲酸酯(3.39 ，840mg，4.85mmol，產率41.6%)。
步驟2：6-([ 2 H 3 ]甲氧基)吡啶甲醯肼3.40. 經1min於環境溫度水浴中向([2 H3 ]甲基)-6-([2 H3 ]甲氧基)吡啶甲酸酯(3.39 ，840mg，4.85mmol)於MeOH(26mL)中之溶液中添加肼(0.244mL，7.76mmol)(無水)。接著在室溫下在N2 下攪拌反應物22h。將反應物濃縮，將所得固體將懸浮於EtOAc(5mL)中，且過濾懸浮液以收集固體。用EtOAc(2×5mL)洗滌固體且乾燥，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.40 ，545mg，3.20mmol，產率66.0%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 9.74(br.s.,1H),7.84(dd,J =8.3,7.3Hz,1H),7.56(dd,J =7.2,0.8Hz,1H),6.97(dd,J =8.3,0.7Hz,1H),4.56(d,J =3.9Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：171.2(M+H)+ 。
實例3.42：製備6-甲基吡啶甲醯肼.
6-甲基吡啶甲酸甲酯3.41： 向250mL圓底燒瓶中添加6-甲基吡啶甲酸(TCI，5.35g，39.0mmol)及MeOH(100mL)。逐滴添加濃硫酸(3.12mL，58.5mmol)。在回流下加熱反應物48h。冷卻至室溫後，蒸發大部分溶劑。用NaHCO3 飽和水溶液稀釋所得殘餘物且用DCM(2×100mL)萃取。有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之6-甲基吡啶甲酸酯(5.33g，35.3mmol，產率90%)。MS(M+H)+ 152.0。
6-甲基吡啶甲醯肼3.42. 在室溫下於250mL圓底燒瓶中向6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.50g，9.96mmol)於MeOH(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加肼(0.407mL，12.95mmol)。在室溫下攪拌混合物18h，此後將混合物真空濃縮。用EtOAc及己烷濕磨所得固體且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.40g，9.26mmol，產率93%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：9.02(br.s.,1H),7.97(d,J =7.7Hz,1H),7.73(t,J =7.7Hz,1H),7.30(d,J =7.7Hz,1H),4.07(br.s.,2H),2.57(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：152.1(M+H)+ 。
表4中之化合物遵循實例3.42 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例3.52：製備6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯.
6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯，實例3.52. 在室溫下向6-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酸(0.735mL，5.52mmol，可購自Matrix Scientific,Columbia,SC,USA)及乙胺鹽酸鹽(0.675g，8.28mmol，可購自Fluka,Buchs,St.Gallen,Switzerland)於DMF(10mL)中之混合物中逐份添加(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯)(2.31g，6.07mmol，可購自Oakwood Products,Inc.West Columbia,SC,USA)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(1.92mL，11.04mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)。在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，混合物直接吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(125g)管柱層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到標題化合物6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯(1.11g，5.33mmol，產率97%)。LCMS-ESI(+)m/z：209.1(M+H)+ 。
以下表5中之化合物根據實例3.52 中之程序使用如所述之已知起 始物質合成。
實例3.55：製備6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯.
6-(乙基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯，實例3.55. 標題化合物使用實例3.52 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：209.1(M+H)+ 。
實例3.56：製備6-(二甲基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯.
6-(二甲基胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯，實例3.56. 標題化合物使用實例3.52 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)：209.1(M+H)+ 。
實例4.0：製備N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺.
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)-N-(甲磺醯基)肼甲脒，實例4.01. 在室溫下向2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0 ，3.83g，19.62mmol)及甲烷磺醯胺(1.96g，20.60mmol)於ACN(98mL)中之溶液中添加碳酸銫。在N2 下攪拌反應物隔夜。將6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(實例3.18 ，3.44g，20.60mmol)一次性添加至混合物中，之後添加硝酸銀(I)(6.66g，39.2mmol)。接著攪拌混合物2h。將獲得之材料吸附於矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析用0-15%於DCM中之MeOH之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物4.01 (3.83g，9.04mmol，產率46%)。LCMS-ESI(-)m/z：448.4(M-H)+ 。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺，實例4.02)： 向(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)-N-(甲磺醯基)肼甲脒(3.82g，9.02mmol，實例4.01 )於1,4-二噁烷(45mL)中之懸浮液中添加TFA(3.35mL，45.1mmol)。在100℃下加熱反應物18h。使反應混合物分配於DCM(100mL)與飽和NaHCO3 (水溶液)(100mL)之間。分離各層。用DCM(2×50mL)萃取水層。合併有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到產物，將其吸附於矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析用0-50% B/A(B=26% 於EtOAc中之EtOH,A=DCM)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物4.02 (2.98g，7.35mmol，產率81%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.34(s,1H),7.80(dd,J =8.31,7.53Hz,1H),7.57(dd,J =7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.83(dd,J =8.22,0.59Hz,1H),6.79(d,J =8.41Hz,2H),3.67(s,6H),3.10(s,3H),2.82(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：406.2(M+H)+ 。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺，實例4.0. 使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺4.02 (2.86g，7.05mmol)與甲苯共沸，且接著懸浮於甲苯(35mL)中。向此混合物中添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(2.022mL，14.11mmol)且使N2 鼓泡通過溶液3min。添加氰基亞甲基三丁基-磷烷(3.06mL，12.70mmol)且再使N2 鼓泡通過溶液2min。接著在90℃下加熱反應混合物15分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫，吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(330g)層析用0-50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物4.0 (3.07g，6.07mmol，產率86%)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 7.60-7.65(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.35(t,J =8.51Hz,1H),6.70(dd,J =8.12,0.88Hz,1H),6.64(d,J =8.61Hz,2H),4.34-4.40(m,2H),3.71(s,6H),3.16(s,3H),2.66(s,3H),1.27-1.38(m,2H),0.09-0.12(m,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.1(M+H)+ 。
實例5.0：製備N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺.
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)-N-(甲磺醯基)肼甲脒，實例5.01. 在環境溫度下向2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0 ，3.90g，20.0mmol)及乙基磺醯胺(1.81mL，21.0mmol)於ACN(100mL)中之溶液中一次性添加碳酸銫(8.46g，26.0mmol)。攪拌反應物過週末。向混合物中一次性添加6-甲氧基吡啶甲醯肼(3.51g，21.0mmol)，之後添加硝酸銀(I)(6.79g，40.0mmol)。攪拌混合物15min。將獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0-100% B/A(B=15% MeOH/DCM，A=DCM)之梯度溶離純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物5.01 (8.22g，18.8mmol，產率94%)。LCMS-ESI(+)m/z：438.2(M+H)+ 。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例5.02. 向(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(乙磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)肼甲脒5.01 (7.18g，16.4mmol)於1,4-二噁烷(80mL)中之溶液中添加TFA(6.1mL，82mmol)。在100℃下加熱反應混合物20h。在50℃下經旋轉蒸發器儘可能移除溶劑及TFA。使 殘餘物分配於DCM(200mL)與水(200mL)之間，且藉由添加飽和NaHCO3 (水溶液)將pH調節至7至8。分離各層。用DCM(2×100mL)萃取水層。合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(330g)層析用0-50% B/A(B=23%於EtOAc中之EtOH，A=DCM)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物5.02 (6.47g，15.4mmol，產率94%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.26(s,1H),7.80(dd,J =8.31,7.53Hz,1H),7.56(dd,J =7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.82(dd,J =8.31,0.68Hz,1H),6.79(d,J =8.61Hz,2H),3.67(s,6H),3.10(s,3H),2.88(q,J =7.30Hz,2H),1.13(t,J =7.34Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：420.2(M+H)+ 。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例5.0. 使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺5.02 (7.36g，17.6mmol)與甲苯共沸且懸浮於甲苯(88mL)中。向混合物中添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(5.03mL，35.1mmol)。用氮氣鼓泡混合物3min。添加接著氰基亞甲基三丁基-磷烷(7.62mL，31.6mmol)且進一步用氮氣吹掃反應物2min。在90℃下加熱反應物15min。使反應物冷卻至室溫。將溶液吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(330g)層析用0-50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物5.0 (7.90g，15.2mmol，產 率87%)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 7.60-7.65(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.35(t,J =8.41Hz,1H),6.69(dd,J =8.12,0.88Hz,1H),6.63(d,J =8.61Hz,2H),4.38-4.45(m,2H),3.70(s,6H),3.16(s,3H),2.72(q,J =7.24Hz,2H),1.32-1.38(m,2H),1.01(t,J =7.34Hz,3H),0.09-0.12(m,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：520.3(M+H)+ 。
實例6.0：製備N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺.
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例6.01. 實例6.01 以與實例2.04 類似之方式使用5-甲基菸鹼醯肼(可購自Apollo scientific)來製備，
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺，實例6.02. 向250mL圓底燒瓶中添加於THF(48mL)中之6.01 (2.09g，6.71mmol)。在N2 下在攪拌下逐滴添加第三丁醇鉀(1.0M THF溶液，14.77mL，14.77mmol)。反應混合物變為棕色溶液。接著在23℃下攪拌反應混合物15min且逐滴添加甲烷磺醯氯(0.571mL，7.38mmol)。攪拌所得混合物3.5h且LCMS分析指示反應幾乎完成。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。藉由過濾分離不可溶白色固體且發現為所需產物。用鹽水洗滌有機萃取物且 經Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之物質。合併兩份產物，得到呈淺黃色固體狀之6.02 (1.5g，3.85mmol，產率57.4%)，其直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(+),m/z：390.2(M+H)+ 。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺，實例6.0. 使6.02 (1.5g，3.85mmol)與甲苯共沸且接著懸浮於甲苯(30mL)中。在N2 下添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(1.10mL，7.70mmol)及氰基亞甲基三丁基-磷烷(1.67mL，6.93mmol)。在90℃下攪拌反應混合物25min。使反應混合物冷卻至室溫且藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物6.0 (1.4g，2.86mmol，產率74%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.31(d,J =1.47Hz,1H),8.23(d,J =1.96Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(t,J =8.39Hz,1H),6.49(d,J =8.31Hz,2H),4.17-4.23(m,2H),3.65(s,6H),2.69(s,3H),2.16-2.19(m,3H),1.14-1.26(m,2H),0.00(s,9H)。LCMS-ESI(+),m/z：490.3(M+H)+ 。
實例7.0：製備2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺.
5-氟-2-乙烯基嘧啶，實例7.01. 在環境溫度下向2-氯-5-氟嘧啶(10.0g，75.46mmol，Sigma Aldrich)於DMF(100mL)中之溶液中添 加三丁基(乙烯基)錫(31.1g，98.09mmol)。用N2 吹掃反應混合物5min，且添加Pd(PPh3 )4 (2.62g，2.26mmol)。再用N2 脫氣反應混合物5min且在100℃下攪拌24h。在反應完成(藉由TLC監測)之後，使反應混合物冷卻至環境溫度且用水(100mL)淬滅。用乙醚(2×100mL)萃取水層且用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到初始產物，其藉由矽膠管柱層析(Redisep管柱120g；溶離：6%於己烷中之EtOAc)來純化，得到呈油狀之7.01 (8.0g，85.1%)。MS(ESI，陽離子)m/z：125.1。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.58-8.49(m,2H),6.86(dd,J =17.4,10.6Hz,1H),6.53(d,J =17.3Hz,1H),5.70(d,J =10.6Hz,1H)。
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酸，實例7.02. 在環境溫度下攪拌7.01 (20.0g，16.12mmol)於NaHSO3 飽和水溶液(80mL)中之溶液12h。反應完成之後(藉由TLC監測)，將反應混合物減壓濃縮，且殘餘物藉由急驟管柱層析(120g Redisep溶離：4-10%於ACN中之H2 O)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物7.02 (16.0g，47.9%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.89-8.73(m,2H),3.17(t,J =8.2Hz,2H),2.85(t,J =8.2Hz,2H)。
2-(5-氟嘧啶-2-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺，實例7.03. 在0℃下向7.02 (16.0g，77.30mmol)於DCM(385mL)中之懸浮液中依序添加乙二醯氯(29.4g，231.8mmol)、DMF(1mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物1h且減壓濃縮。使反應混合物與環戊基甲基醚共沸以移除痕量乙二醯氯。用DCM(385mL)稀釋反應混合物，冷卻至0℃且依序添加4-甲氧基苯甲基胺(31.8g，231.88mmol)、TEA(39.1g，386.4mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物12h。反應完成後(藉由TLC監測)，用水(500mL)淬滅反應混合物。用DCM(2×400mL)萃取水層。合併有機層且用鹽水(1000mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，以獲得原始物料，其藉由管柱層析(矽膠，100-200目；55%於己烷中之EtOAc溶離)來純化，得到呈微黃色固體狀之標題化合物7.03 (13.5g，53.5%)。MS(ESI，陽離子)m/z：326.1。
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例7.0. 在0℃下向7.03 (13.5g，41.41mmol)於DCM(46mL)中之懸浮液中添加TFA(207mL)。在室溫下攪拌反應混合物12h。反應完成之後，將反應混合物減壓濃縮，提供殘餘物，藉由急驟層析(溶離：65%於己烷中之EtOAc)純化，得 到呈微黃色固體狀之標題化合物7.0 (5.3g，62.5%)。MS(ESI，陽離子)m/z：206.0。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.77(s,2H),6.92(s,2H),3.54-3.48(m,2H),3.24-3.20(s,2H).
實例8.0：製備2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺醯胺.
2-(2-溴-4-氟苯基)乙酸甲酯，實例8.01. 在0℃下向2-溴-4-氟苯基乙酸(可購自Combi-Blocks Inc.，San Diego,CA,USA)(25.0g，0.11mol)於MeOH(100mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(23.5mL，0.32mol)。接著在80℃下加熱所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫且真空移除揮發物。用DCM稀釋由此獲得之物質且用碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物8.01 (26g，100%)，其原樣用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.59(dd,J =8.6,2.6Hz,1H),7.47(dd,J =8.5,6.2Hz,1H),7.25(td,J =8.5,2.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.63(s,3H)。
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙酸甲酯，實例8.02. 向8.01 (8.0g，0.032mol)於二甲基乙醯胺(60mL)中之溶液中添加氰化鋅(5.7g，0.049mol)。接著用氬氣將燒瓶脫氣且添加雙-(三-第三丁基膦三)鈀(1.7g，0.003mol)。接著在110℃下於密封管中加熱所得混合物18h。此後，使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空蒸發。由此獲得之產物藉由管柱層析使用矽膠及20-25% EtOAc及己烷作為溶離劑純化，以獲得呈淺棕色液體狀之標 題化合物8.02 (5.4g，86%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.91-7.81(m,1H),7.68-7.51(m,2H),3.95(s,2H),3.65(s,3H)。MS-ESI(-)m/z：192.2(M-H)- 。
5-氟-2-(2-羥基乙基)苯甲腈，實例8.03. 在0℃下向8.02 (5.3g，0.027mol)於THF(60mL)中之溶液中逐份添加LiBH4 (1.20g，0.055mol)。在25℃下攪拌所得混合物5h。反應完成後(藉由TLC監測)，使反應混合物冷卻至0℃且用水淬滅。蒸發溶劑以獲得原始物料，其進一步用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，以獲得產物，其藉由管柱層析使用矽膠及15-20%於己烷中之EtOAc作為溶離劑進一步純化以獲得標題化合物呈淺棕色液體狀之8.03 (3.1g，67%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.81-7.73(m,1H),7.52(dd,J =10.6,8.0Hz,2H),4.82(t,J =5.2Hz,1H),3.64(dd,J =11.9,6.5Hz,2H),2.91(t,J =6.6Hz,2H)。
2-(2-氯乙基)-5-氟苯甲腈，實例8.04. 在0℃下向8.03 (3.0g，0.018mol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(6.6mL，0.091mol)，之後添加DMF(4滴)。在55℃下加熱所得混合物7h。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物真空濃縮，以獲得初始產物，其用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，以獲得呈棕色液體狀之標題化合物8.04 (3.0g，90%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ) δ 7.81-7.84(dd,J =2.4Hz,8.8Hz,1H),7.56-7.66(m,2H),3.90-3.94(t,J =6.8Hz,13.6Hz,2H),3.22-3.25(t,J =6.8Hz,13.2Hz,2H)。MS-ESI(-)m/z：182.0(M-H)- 。
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺酸鈉，實例8.05. 在室溫下向8.04 (3.0g，0.016mol)於H2 O(50mL)中之溶液中添加亞硫酸鈉(3.1g，0.024mol)。在回流下加熱反應混合物18h。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物真空濃縮，以獲得原始物料，其與EtOAc進一步攪拌且過濾，以獲得呈灰白色固體狀之8.05 (5.8g)，其未經進一步純化即用於下一反應中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.74-7.76(dd,J =2Hz,8.4Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),3.05-3.09(t,J =8Hz,16.4Hz,2H),2.69-2.74(t,J =8.4Hz,16.4Hz,2H)。MS-ESI(-)m/z：228.0(M-H)- 。
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙磺醯氯，實例8.06. 在0℃下向8.05 (5.8g)於苯(50mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.5mL，0.035mol)，之後添加DMF(3滴)。所得混合物加熱至回流維持16h。反應完成後(藉由TLC監測)，使混合物冷卻至25℃，傾入冰水中且用EtOAc萃取。EtOAc層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，以獲得呈棕色固體狀之標題化合物8.06 (3.4g，84%，經兩個步驟)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.47-7.38(m,2H),7.33(td,J =8.2,2.7Hz,1H),3.98(dd,J =8.7,6.7Hz,2H),3.56-3.53(m,2H)。MS-ESI(-)m/z：245.9(M-H)- 。
2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺醯胺，實例8.0. 在室溫下向氨水(10mL，77mmol)及DCM(30mL，468mmol)之混合物中逐份添加8.06 (1.42g，5.73mmol)。在23℃下攪拌反應混合物2h。LCMS分析指示反應完成。藉由添加濃HCl溶液中和混合物，且接著用DCM萃取。用水及碳酸氫鈉飽和溶液洗滌萃取物兩次，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。將殘餘物乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物8.0 (1.1g，4.82mmol，產率84%)。LCMS-ESI(+),m/z：229.1(M+H)+ 。
實例9.0：製備(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(E)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶及(Z)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，實例9.01. 在無水條件下向鎂屑(9.0g，371.9mmol)中添加1-2個碘結晶。在60℃下減壓加熱混合物5min以活化鎂。接著使燒瓶冷卻至室溫且添加THF(370mL)。將所得混合物加熱至65℃，逐滴添加(Z/E)-1-溴-1-丙烯(45g，371.9mmol)，且在65℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2h。此後，使混合物冷卻至室溫且轉移至冰浴中。接著經10min逐滴添加氯化鋅(1M乙醚溶液，283mL，283mmol)。在添加期間使反應物之內部溫度保持於約10℃-15℃，且在室溫下攪拌所得有機鋅試劑45min。在個別圓底燒瓶中，2-氯-5-氟嘧啶(可購自Novochemy,Jupiter,FL,USA)(25g，189mmol)、S-phos(7.7g，18.8mmol)及乙酸鈀(II)(2.1g，9.4mmol)於THF(38mL)中之溶液經氮氣脫氣5min。 接著逐滴添加有機鋅試劑。在60℃下加熱所得混合物12h。反應完成後(藉由TLC監測)，用水(50mL)淬滅反應混合物且用1N鹽酸(700mL，pH值為約2)酸化。接著用乙醚(2×500mL)萃取混合物。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在20℃下減壓濃縮至大致50mL之體積，其原樣用於下一步驟中。
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酸及(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酸，實例9.02. 向9.01 (188.6mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加亞硫酸氫鈉之水溶液(19.6g，188.6mmol，於100mL H2 O中)。在環境溫度下攪拌反應混合物20h。一旦反應完成(藉由TLC監測)，用濃HCl(10mL)酸化混合物至大致pH 1。將水層減壓濃縮，得到懸浮於EtOH(250mL)中之初始產物。將由此獲得之產物加熱至回流，趁熱過濾，且用熱EtOH(100mL)沖洗。將濾液減壓濃縮，得到棕色固體，其自IPA(50mL)再結晶，得到呈棕色固體狀之標題化合物9.02 (20g，48%)。1 H NMR(400MHz,D2 O)δ 8.69(s,2H),3.47(td,J =9.8,8.2,4.0Hz,2H),3.06(dd,J =16.1,10.2Hz,1H),1.24(d,J =6.5Hz,3H)。MS-ESI(-)m/z：118.9(M-H)- 。
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例9.0. 在60℃下加熱9.02 (80g，360mmol)於亞硫醯氯(268mL，3600mmol)中之溶液3h。將反應物減壓濃縮，得到磺醯氯化合物，其使與甲苯(3×300mL)共沸。用DCM(1.0L)稀釋殘餘物且在-78℃下將氨氣鼓泡通過溶液15分鐘。接著在室溫下攪拌混合物1h。此後，反應混合物經由Celite® 牌過濾劑墊過濾且用DCM(100mL)及EtOAc(100mL)洗滌該墊。將合併之濾液減壓濃縮，以獲得殘餘物，其藉由管柱層析(矽膠，0-60%於己烷中之EtOAc溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物9.0 (43g，54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.86(d,J =1.1Hz,2H),6.90(s,2H),3.57-3.51(m,2H),2.93(dd,J =15.4,11.1Hz,1H),1.19(d,J =6.5Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z：220.0(M+H)+ 。
實例10.0：製備實例(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，實例10.01. 將2-氯-5-甲基-嘧啶(18mL，151mmol)、(Z)-丁-2-烯-2-基三氟硼酸鉀(Sigma Aldrich，31g，191mmol)、三環己基膦(8.5g，30.2mmol)及Pd2 (dba)3 (13.82g，15.09mmol)添加至燒瓶中，接著將其脫氣且用氮氣回填。向燒瓶 中添加1,4-二噁烷(252mL)及磷酸三鉀水溶液(37.5mL，453mmol)。在100℃下加熱所得反應物16h。接著使反應物冷卻至室溫。殘餘物經由矽膠塞過濾，接著裝載於矽膠(0-20%於庚烷中之EtOAc)上，得到(E)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01 (19g，125mmol，產率83%)。
2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-氟嘧啶，實例10.02. 向嘧啶-2-硫醇(14.8g，132mmol)於DCM(440mL)中之溶液中添加硫醯氯(10.73mL，132mmol)。在0℃下攪拌反應物1h且在23℃下再攪拌1h。向混濁反應混合物中逐滴添加(E )-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶10.01 (20g，132mmol)，且再攪拌混合物2h。接著將反應混合物真空濃縮。將碳酸氫鈉水溶液添加至混合物中以中和反應混合物。用EtOAc萃取反應物且真空濃縮。殘餘物經矽膠用0-25%於己烷中之EtOAc純化，得到所需產物2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-氟嘧啶10.02 (30g，產率76%)。
2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺醯基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶，實例10.03. 向2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基硫基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶10.02 (30g，100mmol)於DCM(201mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(45.0g，201mmol)。在23℃下攪拌反應物1d。將反應物真空濃縮且添加碳酸氫鈉 水溶液及硫代硫酸鈉。用EtOAc萃取混合物且真空濃縮，得到所需產物2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺醯基)丁-2-基)-5-甲基嘧啶10.03 (33.2g，100mmol，產率100%)。
(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亞磺酸鉀，實例10.04. 向2-(2-氯-3-(嘧啶-2-基磺醯基)丁-2-基)-5-氟嘧啶10.03 (33g，100mmol)於MeOH(249mL)中之溶液中添加碳酸鉀(27.6g，200mmol)。在23℃下攪拌反應物16h。將反應物真空濃縮，得到所需產物(E )-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亞磺酸鉀10.04 (21.57g，產率100%)，其未經進一步純化即使用。
(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺，實例10.05. 向(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-亞磺酸鉀(實例10.04 ，21.57g，85mmol)於水(424mL，85mmol)中之溶液中依序添加乙酸鉀(5.30mL，85mmol)、醯胺基過氧基單硫酸(19.18g，170mmol)。在23℃下攪拌反應物24h。用EtOAc萃取反應物且真空濃縮。由此獲得之產物經矽膠用0-50%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需產物(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺10.05 (12g，產率61%)。
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例10.0. 向(E )-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺10.05 (1.0g，4.32mmol)於EtOH(10.81mL)中之溶液中依序添加三氟甲烷磺酸鋅(0.314g，0.865mmol)、(r )-(-)-4,12-雙(二苯膦基)[2.2]對環芳烷(1,5-環辛二烯)銠四氟硼酸鹽(strem chemicals，0.151g，0.173mmol)、氫氣(8.72mg，4.32mmol)。攪拌反應物3h。過濾反應物，得到(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺10.0 (0.65g，產率64%)。將母液真空濃縮且物質經矽膠用於己烷中之EtOAc/EtOH(3/1)溶離來純化，得到呈無色固體狀之所需產物。物質對映異構過量增加，經由自EtOH再結晶至>99%ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.20(d,J =6.85Hz,3H),1.32(d,J =6.85Hz,3H),2.25(s,H 3H),3.60-3.79(m,2H),6.82(s,2H),8.61(s,2H)。MS ESI(+)m/z：230.2(M+H)+ 。
下表中之化合物根據實例10.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例11.0：製備(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
5-甲基-2-乙烯基嘧啶，實例11.01. 3L 3頸圓底燒瓶中裝有回流冷凝器、溫度控制器及隔膜且裝入2-氯-5-甲基嘧啶(81mL，778mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(156g，1167mmol)、三苯基膦(18.02mL，78mmol)、碳酸銫(156mL，1945mmol)及大攪拌棒。添加水(1565mL)且為混合物若干分鐘，且接著添加THF(244mL)。氬氣鼓泡通過混合物5min且接著添加氯化鈀(II)(1.72g，38.9mmol)。再用 氬氣噴射反應物5min。使溫度升高至62℃且持續攪拌至完成。接著使反應物冷卻至室溫且經由兩個Whatman GF/F過濾杯過濾，用乙醚沖洗。將混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。進一步用乙醚(4×200mL)萃取水層。合併有機層且經無水MgSO4 乾燥且接著過濾。在20℃及115托下經旋轉蒸發器將混合物部分濃縮維持長時段，得到橙色液體。物質藉由Kugelrohr蒸餾進一步純化以分離呈淡黃色油狀之標題化合物(65.4g，70%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.31(s,3H),5.68(d,J =10.56Hz,1H),6.55(d,J =17.22Hz,1H),6.86(dd,J =17.41,10.56Hz,1H),8.54(s,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：121.1(M+H)+ 。
1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇，實例11.02. 向2000mL圓底燒瓶中添加5-甲基-2-乙烯基嘧啶(64.5g，537mmol)、四氧化鋨(0.204mL，3.93mmol)及1,4-二噁烷(537mL，537mmol)、於水中50重量%之4-甲基嗎啉-N-氧化物(40mL，341mmol)及4-甲基嗎啉-4-氧化物(94g，805mmol)。經2d攪拌反應混合物。LCMS展示反應完成且真空移除溶劑。化合物藉由矽膠純化。梯度為100%庚烷3CV，接著0-100%於庚烷中之EtOAc-EtOH(3：1)6CV，接著100% EtOAc：EtOH(3：1)5CV。收集所需化合物且真空濃縮。用40%於己烷中之EtOAc濕磨物質，得到固體，將其過濾。用20%於己烷中之EtOAc洗滌固體若干次，且接著乾燥，得到標題化合物(67.3g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,2H),4.81-4.98(m,1H),3.88-4.19(m,2H),2.36(s,3H)。
5-甲基嘧啶-2-甲醛，實例11.03. 配備有機械攪拌器之5L燒瓶中裝入1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(64.3g，417mmol)、1,4-二醇(1043mL)及水(261mL)。於冰水浴中冷卻反應物。添加高碘酸鈉(223g，1043mmol)且監測內部溫度直至其返回至室溫。再在室溫下攪拌反應物2小時20分鐘。接著添加DCM(2L)。所得溶液經由乾燥MgSO4 塞(700g)過濾。用DCM(7L)洗滌塞。真空濃縮溶劑且使醛與甲苯共沸，得到呈白色固體狀之標題化合物(44g)。LCMS-ESI(+)m/z：122.8(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例11.04. 使磺醯胺12.0 與甲苯共沸。在氮氣下3L燒瓶中裝入N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(151g，432mmol)及無水THF(1200mL)，且接著在氮氣下配備預乾燥加料漏斗。在乾冰-丙酮浴中使燒瓶冷卻。首先將正丁基鋰 (1.6M，270mL，432mmol)經插管加入其他漏斗中。緩慢添加至反應燒瓶中且攪拌10min。將於(300mL)中之5-甲基嘧啶-2-甲醛(11.03 ，44g，360mmol)經插管加入反應物中。在-78℃下持續反應45min，且接著升溫至室溫且持續攪拌2小時10分鐘。添加氯化銨飽和溶液以淬滅反應物且用EtOAc萃取混合物且真空濃縮，得到產物。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例11.0. 分離非對映異構體之混合物且經矽膠用0-50%於DCM中之EtOAc梯度溶離來純化，得到標題化合物(56.4g)。LCMS-ESI(+)m/z：472.1(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例11.05. 在實例11.0 中所述之條件下進一 步溶離，得到標題化合物。LCMS-ESI(+)m/z：472.1(M+H)+ 。
實例12.0：製備N,N -雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺.
雙(4-甲氧基苯甲基)胺，實例12.01. 在環境溫度下在攪拌下將4-甲氧基苯甲基胺(無溶劑，600g，4.37mol，1eq)及4-甲氧基苯甲醛(532mL，4.37mol，1eq)添加至10L圓底燒瓶。反應物自發升溫且觀察到白色沈澱。攪拌混合物1h。向以上混合物中添加無水EtOH(4.8L)且在室溫下持續攪拌15-30min。此後經約2h逐份添加硼氫化鈉顆粒(99g，2.62mol，0.6eq)(注意：在添加NaBH4 期間，反應物之內部溫度升高至42℃)且在環境溫度下進一步攪拌隔夜。用水(600mL)緩慢淬滅反應物。在50℃下經旋轉蒸發器濃縮混合物。使殘餘物分配於水(4L)與DCM(4L)之間。再用DCM(2×2L)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈半固體狀之雙(4-甲氧基苯甲基)胺12.01 (1112g，產率99%)。物質未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.28(t,J =7.12Hz,4H),6.89(d,J =8.60Hz,4H),3.83(s,6H),3.76(s,4H)(未觀察到-NH質子)。MS(ESI陽離子)m/z：=258.4(M+H)+ 。
N,N -雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺，實例12.0. 向雙(4-甲氧基苯甲基)胺12.01 (900g，3.49mol，1eq)於DCM(9L)中之溶液中添加 EA(634mL，4.55mol，1.3eq)，之後逐滴添加乙磺醯氯(399mL，4.19mol，1.2eq)。(在添加乙烷磺醯氯期間內部溫度保持在5與10℃之間)。一旦添加完成，移除冷卻浴。1.5h之後，TLC展示起始物質完全耗損。藉由添加水(4L)淬滅反應物得到反應混合物。分離各層且用DCM(2×2L)萃取水層。用鹽水(2×1L)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由層析(矽膠(60-120目)，用10-80%於己烷中之EtOAc之梯度溶離)來純化，得到呈白色固體狀之化合物12.0 (1125g，3.22mol，92%)。。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.23(dd,J =2.08,6.62Hz,4H),6.90(dd,J =2.12,6.60Hz,4H),4.29(s,4H),3.83(s,6H),2.92(q,J =7.40Hz,2H),1.33(t,J =7.40Hz,3H)。GC-MS(ESI陽離子)m/z：372.2(M+Na)+ 。
實例13.0：製備N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺醯胺.
N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺醯胺，實例13.0. 向雙(4-甲氧基苯甲基)胺12.01 (100g，0.389mol，1eq)於DCM(1L)中之溶液中添加TEA(71mL，0.506mol，1.3eq)，之後逐滴添加甲烷磺醯氯(36mL，0.46mol，1.2eq)。(在添加甲烷磺醯氯期間內部溫度保持在5與10℃之間)。一旦添加完成，移除冷卻浴。1.5h之後，TLC展示起始物質完全耗損。添加水(1L)至反應物中。分離各層且用DCM(2×500mL)萃取水層。用鹽水(2×1L)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由層析(矽膠(60-120 目)，用10-80%於己烷中之EtOAc之梯度溶離)來純化，得到120g(0.36mol，92%)呈白色固體狀之標題化合物實例13.0 。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.26(dd,J =2.12,6.60Hz,4H),6.91(dd,J =2.12,6.62Hz,4H),4.28(s,4H),3.83(s,6H),2.75(s,3H)。GC-MS(ESI陽離子)m/z：=335(M+H)+ 。
實例14.0：製備(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，14.0
(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，實例14.01. 向500mL圓底燒瓶中添加2-氯-5-甲基嘧啶(12g，93mmol)、(E)-三氟(丙-1-烯-1-基)硼酸鉀(17.27g，117mmol)及磷酸鉀(59.4g，280mmol)。用N2 吹掃燒瓶(5次)且接著添加1,4-二噁烷(200mL)及水(20mL)。所得黃色懸浮液用Ar鼓泡15min，且接著添加1,1-雙[(二第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)氯化物(Amphos，可購自Strem，2.64g，3.73mmol)，連接回流冷凝器且在油浴中使反應物升溫至90℃且在N2 下攪拌16.5h。接著使反應物冷卻至室溫。用水(250mL)稀釋反應物且用EtOAc(2×250mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4 )且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法用0-20% EtOAc/己烷溶離來純化)，得到呈黃色/橙色油性固體狀之(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶14.01 (12.96g，97mmol，產率100%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ=8.49(s,2H),7.01-7.20(m,1H),6.57(dd,J =15.6,1.7Hz,1H),2.29(s,3H),1.97(dd,J =6.8,1.6Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：135.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇，實例14.02. 外消旋條件.向(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶14.01 (5.75g，42.9mmol)及4-甲基嗎啉-4-氧化物(7.53g，64.3mmol)於丙酮(60mL)及水(6mL)中之溶液中添加4wt%於水中之四氧化鋨(0.681mL，0.11mmol)。所在室溫下在N2 下攪拌所得反應混合物21.5h。使反應物流過Varian Chem-Elut筒柱且真空濃縮。使殘餘物溶解於DCM中，乾燥(MgSO4 )且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(120g SiO2 ，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈淺黃色固體狀之外消旋順式二醇(1S,2S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇及(2R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(5.85g，34.8mmol，產率81%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,2H),4.67(br.s.,1H),4.33(br.s.,1H),4.09-4.25(m,1H),2.86(d,J =7.2Hz,1H),2.36(s,3H),1.30(d,J =6.6Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：169.2(M+H)。對掌性條件.一批AD-混合物-β由以下製備：(26mg，0.07mmol)K2 OsO2 (OH)4 ；(16.4g，49.9mmol)K3 Fe(CN)6 ；(6.89g，49.9mmol)K2 CO3 ；(125mg，0.16mmol)(DHQD)2 PHAL。在50mL圓底燒瓶中添加t-BuOH(5mL)、水(5.00mL)及1.4g AD-混合物-β(上文所製備)及甲烷磺醯胺(95mg，1.00mmol)。在室溫下攪拌混合物直至澄清，且接著冷卻至0℃。添加於t-BuOH(1mL)中之(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶(中間物14.01 168mg，1mmol)且在0℃下攪拌漿液2h。LCMS(1.5h)展示約10%轉化。冰浴融化時使反應物緩慢升溫至室溫且再攪拌22h。LCMS展示約90%轉化。用亞硫酸鈉飽和水溶液(10mL)淬滅反應物且用EtOAc(2×20mL)萃取。用2N NaOH(10mL)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )且濃縮。用DCM(2×50mL)、EtOAc(2×50mL)及10%於CHCl3 中之iPrOH(2×50mL)萃取水層。將合併之有機層濃縮且殘餘物藉由急驟管柱層析(12g SiO2 ，5-100% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)純化，得到呈澄清無色油狀之(1R,2R)-1-(5-甲基嘧 啶-2-基)丙-1,2-二醇(實例14.02 ，88.6mg，0.527mmol，產率52.7%)。對掌性分析：SFC對掌性分析使用AS-H(100×2.1mm，3μm)、10%有機改質劑(具有20mM氨水之iPrOH)、90%二氧化碳展示%ee為94.8%。F=1.0mL/min，管柱溫度=RT，BRP=105巴。
5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶，實例14.03. 向順式二醇(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇14.02 (1.46g，8.68mmol)於DCM(25mL)(用室溫水浴冷卻)中之溶液中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(2.50mL，2.29mmol)。接著分2份相隔5min添加氯三甲基矽烷(2.50mL，19.7mmol)。對於第一部分添加TMSCl(23-28℃)反應為小放熱的。在室溫下在N2 下攪拌反應物23h。LCMS指示轉化不完全。因此，再添加1.25當量1,1,1-三甲氧基乙烷(1.25mL，9.95mmol)及氯三甲基矽烷(1.25mL，9.85mmol)且再攪拌反應物24h。LCMS；((M+H)+ =229)。將反應物真空濃縮。將殘餘物使溶解於MeOH(20mL)中且添加碳酸鉀(1.50g，10.85mmol)且在室溫下攪拌反應物4h。LCMS(4h)展示與所需環氧LCMS對應，完全轉化為產物；((M+H)+ =151)。過濾反應物，用DCM(5mL)洗滌濾餅，且真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈澄清淺黃色油狀之5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶14.03 (1.00g，6.6mmol，77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.54(s,2H),3.81(d,J =1.9Hz,1H),3.32-3.53(m,1H),2.31(s,3H),1.50(d,J =5.1Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：151.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇，實例14.04. 向5-甲基-2-((2R,3R)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶14.03 (250mg，1.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中依序添加苯并[d]噻唑-2-硫醇(245mg，1.465mmol)、參(((三氟甲基)磺醯基)氧基)鐿(83mg，0.133mmol)。在35℃加熱套中加熱懸浮液17h且展示100%轉化為所需產物。使反應物冷卻至室溫，裝載於二氧化矽塞上，且藉由急驟層析(12g SiO2 ，5-100% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)純化，得到呈澄清無色油狀之(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇14.04 (428mg，1.35mmol，產率100%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,2H),7.88(d,J =7.6Hz,1H),7.71-7.81(m,1H),7.42(td,J =7.7,1.3Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),5.31(s,1H),4.70(qd,J =7.1,3.1Hz,1H),2.32(s,3H),1.33(d,J =7.0Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：318.2(M+H)+ 。
2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑，實例14.05. 向50mL配備有電磁攪拌器之燒瓶中裝入於2-甲基四氫呋喃(1.1mL)中之(1R,2S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-醇14.04 (350mg，1.103mmol)。使反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，1.32μL，1.32mmol)(總添加時間：2min，變為黃色溶液)。攪拌所得混合物1h 且接著逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(374μL，3.31mmol)(成為較淺黃色溶液)。在-78℃下攪拌反應混合物15min。LCMS展示完全轉化為產物。在-78℃下藉由飽和水溶液NH4 Cl溶液(30mL)淬滅反應混合物。使反應物升溫至室溫且用EtOAc(3×75mL)反萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。由此獲得之物質藉由Biotage 50g超矽膠管柱層析用0-25%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色油狀之2-(((1R,2S))-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑14.05 (0.32g，75%，對於兩個操作)。
2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑，實例，實例14.06. 在0℃下用3-氯過氧苯甲酸，77%(最大)(476mg，2.13mmol)處理2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑14.05 (313mg，0.94mmol)於DCM(2.8mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應物1h，之後移除冰浴。使混合物升溫至環境溫度且再攪拌40h。用飽和水溶液亞硫酸氫鈉(6mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)淬滅反應物，且接著攪拌10min。用EtOAc(2×20mL)萃取反應物且合併有機層，用NaHCO3 飽和水溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且過濾。碘化物/澱粉帶指示劑展示不存在過氧化物。將濾液濃縮，得到澄清無色油(360mg)。藉由急驟層析(40g SiO2 ，0-100% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑14.06 (285mg，0.78mmol，產率83%，純度77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,2H),8.18-8.28(m,1H)7.97-8.05(m,1H),7.54- 7.67(m,2H),5.25-5.34(m,1H),4.23(qd,J =7.2,3.1Hz,1H),3.41(s,3H),2.31(s,3H),1.49(d,J =7.2Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：364.0(M+H)。
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-亞磺酸鉀，實例14.07. 向2-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑14.06 (268mg，0.74mmol)於MeOH(1843μL)中之溶液中添加碳酸鉀(204mg，1.48mmol)。在室溫下攪拌反應物17h。LCMS展呈亞磺酸狀之示所需產物形式14.07 。LCMS((M+H)+ =231.1)。將反應物真空濃縮(黃色固體)且直接用於以下步驟中。注意：差向異構化反應出現於此反應中(約15%)。
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例14.0. 向(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-亞磺酸鉀(實例14.07 ，198mg，0.74mmol)於水(3.7mL)中之懸浮液中依序添加乙酸鉀(72.4mg，0.74mmol)、羥胺-O-磺酸，97%(167mg，1.476mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4.5h。LCMS展示所需產物形式加與立體異構體對應之小峰。用EtOAc萃取反應混合物(2次)且合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱上用0-30%(3：1 EtOAc：EtOH)/DCM溶離，得到呈白色固體狀之(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺14.0 (114mg，0.465mmol，產率63.0%)。(含有約15%其他非對映異構體)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ 8.63(s,2H),5.10(d,J =3.3Hz,1H),4.78(br.s.,2H),3.74(qd,J =7.1,3.3Hz,1H),3.51(s,3H),2.36(s,3H),1.33(d,J =7.1Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z ：246.1(M+H)+ 。
以下表7中所闡述之化合物根據實例14.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例14.8：製備(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例14.8. 此化台物以在步驟14.07 期間合成(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例14.2 )之副產物獲得且在合成實例14.2 之最終步驟中分離，得到標題化合物14.8 (240mg，產率10%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.46(s,2H),5.11(d,J =3.4Hz,1H),4.77(br.s,2H),3.97(s,3H),3.67-3.77(m,1H),3.50(s,3H),1.35(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：284.1(M+Na)+ 。
實例15.0：製備實例(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基) 丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例15.01. 經由注射器向11.0 (1.62g，3.4mmol)於THF(70mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，10.6mL，10.6mmol)。1.25h之後，經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸乙酯(1.4mL，10.6mmol)。在-78℃下攪拌所得橙色溶液45min，且接著用飽和氯化銨水溶液及水之2：1混合物(75mL)淬滅。用EtOAc萃取所得混合物(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-65%於己烷中之EtOAc，經40min時段)純化，得到呈淡黃色油狀之15.01 (1.02g，產率60%)。LCMS-ESI(+)m/z：500.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例15.0. 將實例15.01 (1.02g，2.0mmol)使溶解於TFA(14mL)中。接著經由注射器添加茴香醚(466μL，4.3mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液16.5h且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段純DCM漸變至4.5%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物15.0 (495mg，產率93%)。LCMS-ESI(+)m/z：260.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例15.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例16.0：製備實例(R)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺及(S)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺.
(R)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)丙酸及(S)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)丙酸，實例16.01. 向經烘箱乾燥之2頸圓底燒瓶中添加N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(978mg，2.80mmol，實例12.0 )及2-甲基四氫呋喃(12mL)。使溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃且用丁基鋰溶液(1.9mL，3.04mmol，1.6M己烷溶液)以保持溫度低於-60℃之速率處理。攪拌10min之後，使反應物升溫至-20℃且攪拌1分鐘且接著冷卻至-75℃且用氯甲酸乙酯(0.37mL，3.87mmol)處理。30min之後，用飽和NH4 Cl淬滅反應物。用水稀釋反應物。接著用EtOAc(2×15mL)萃取水溶液。將合併之EtOAc層真空濃縮且溶解於THF(10mL)：MeOH(3mL)中且用氫氧化鋰(8mL，8.00mmol，1M水溶液)處理。在室溫下攪拌接著溶液。3d之後，用水稀 釋反應物且用EtOAc(2×20mL)洗滌。水溶液用1N HCl水溶液酸化且用EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.64g，產率58%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：7.18(d,J =8.6Hz,4H),6.82-6.89(m,4H),4.25-4.41(m,4H),4.14(q,J =7.2Hz,1H),3.77-3.84(m,6H),1.61(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：416.1(M+Na)+ 。
(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺及(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺，實例16.02. 向(R)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)丙酸及(S)-2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)丙酸(396mg，1.01mmol)及DMF(3mL)之溶液中依序添加丙基膦酸酸酐溶液(1.5mL，2.52mmol，50重量% EtOAc溶液)、吡咯啶(95μL，1.135mmol，Alfa Aesar)。在室溫下攪拌16h之後，將反應物傾入水(50mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取水溶液。接著用鹽水(40mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈金色油狀之標題化合物(462mg，產率103%)。物質不經任何進一步純化即向下一步推進。LCMS-ESI(+)m/z：447.2(M+H)+ 。
(R)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺及(S)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺，實例16.0. 向(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺及(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-側氧基-1-(吡咯啶-1-基)丙烷-2-磺醯胺(449mg，1.005mmol)及茴香醚(0.5mL，4.55mmol)之溶液中逐滴添加TFA(5mL)。攪拌過週末之後，將反應物真空濃縮且吸附於矽膠塞上且經由GraceResolv矽膠管柱(12g)用0-100%於庚烷中之EtOAc：EtOH(3：1)溶離純化，得到呈白色固體之標題化合物(200mg，產率96%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：6.86(s,2H),4.21(q,J =6.7Hz,1H),3.59-3.70(m,1H),3.53(dt,J =10.2,6.6Hz,1H),3.28-3.36(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.40(d,J =6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：207.2(M+H)+ 。
實例17.0：(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺醯二胺之製備.
(第三丁氧羰基)((4-(二甲基亞胺基)吡啶-1(4H)-基)磺醯基)醯胺，實例17.01. 經由注射器向第三丁醇(3.3mL，34.5mmol)於DCM(80mL)中之冰冷卻之溶液中緩慢添加異氰酸氯磺醯酯(3.0mL，34.5mmol，Sigma-Aldrich)。10分鐘之後，添加4-(二甲胺基)吡啶(8.42 g，68.9mmol)。使所得濃稠白色漿液升溫至室溫且攪拌24h。用DCM(100mL)稀釋反應混合物且用水(3次)洗。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體之17.01 (6.61g，產率64%)，其未經進一步純化即使用。LCMS-ESI(+)m/z：302.0(M+H)+ 。
(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)胺磺醯基胺基甲酸第三丁酯，實例17.02. 經由注射器向17.01 (1.60g，5.3mmol)於DCM(30mL)中之漿液中直接添加(S)-1-(5-氟-嘧啶-2-基)-乙胺鹽酸鹽(943mg，5.3mmol，J&W PharmLab)，之後添加TEA(775μL，5.6mmol)。在室溫攪拌所得白色漿液17h，此後真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-100%於己烷中之EtOAc，經40min時段)純化，得到呈白色固體之標題化合物17.02 (1.56g，產率92%)。LCMS-ESI(+)m/z：343.0(M+Na)+ 。
(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺醯二胺，實例17.0. 經由注射器向17.02 (1.56g，4.9mmol)於DCM(14mL)中之冰冷卻之溶液中添加TFA(6.5mL，88mmol)。移除冰浴且在室溫攪拌所得無色溶液3h。使反應混合物再冷卻至0℃，且接著藉由經10分鐘時段緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液(140mL)淬滅反應物。將所得混合物部分濃縮以移除一些水且接著用DCM萃取(6次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體之17.0 (967mg，產率90%)。LCMS-ESI(+) m/z：221.0(M+H)+ 。
實例18.0：製備(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯，實例18.01. 向(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(22.7g，48.1mmol)於甲苯(241mL)中之攪拌溶液中添加4-硝基苯甲酸(12.07g，72.2mmol)、三苯基膦(18.94g，72.2mmol)，之後逐滴添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(14.22mL，72.2mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，藉由LCMS展示所需產物。將反應物真空濃縮且經矽膠用0-50%EtOAc/己烷溶離來純化，得到所需化合物(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯(29.9g，48.1mmol，產率100%)。LCMS-ESI(+)m/z：621.3(M+H)+ 。
(1R,2S)-4-硝基苯甲酸2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙酯，實例18.02. 在0℃下向18.01 (76g，122mmol)於MeOH(612mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(16.92g，122 mmol)。經1h使混合物升溫至室溫，以藉由LCMS展示所需產物：將反應物真空濃縮且經矽膠用0-40%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。LCMS-ESI(+)m/z：472.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例18.0 在0℃下向(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(18.02 ，28g，59.4mmol)於DCM(297mL，59.4mmol)中之攪拌溶液中依序添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(15.00mL，65.3mmol)、TEA(9.12mL，65.3mmol)。經1h使混合物升溫至室溫，以藉由LCMS展示所需產物。將反應物真空濃縮且經矽膠用0-30%於己烷中之EtOAc溶離純化得到所需化合物(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(15g，25.6mmol，產率43%)。LCMS-ESI(+)m/z：586.0(M+H)+ 。
實例19.0：製備(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺.
(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例19.1. 向11.0 (5.0g，10.6mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.95g，11.7mmol，Aldrich,St. Louis,MO)。所在室溫下在N2 下攪拌所得混合物7h。添加水(20mL)及DCM(40mL)。分離各層用DCM(40mL)、10%於CHCl3 中之iPrOH(4×40mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(220g二氧化矽，10-40%於己烷中之丙酮)純化，得到呈淡黃色泡沫狀之(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺19.1 (4.9g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.74(s,2H),7.13-7.19(m,4H),6.74-6.82(m,4H),5.98(q,J =7.0Hz,1H),4.26-4.36(m,4H),3.74-3.86(m,7H),2.44(s,3H),1.70(d,J =7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z：470.0(M+H)+ 。
(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例19.0. 向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺19.1 (4.9g，10.44mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加茴香醚(5.3mL，48.8mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。反應混合物於冰浴中冷卻且經由加料漏斗用TFA(30.0mL)逐滴處理。添加之後，攪拌所得混合物1h且接著升溫至室溫且再攪拌2d。此時段之後，將反應混合物濃縮。最初獲得之產物藉由管柱層析(330g二氧化矽，5-50%於己烷中之丙酮)純化，得到呈白色泡沫狀之(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺19.0 (1.9g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.80(s,2H),5.97(q,J =7.1Hz,1H),4.86(br.s.,2H),2.48(s,3H),1.76(d,J =7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z：230.0 (M+H)+ 。
實例20.0：製備(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(Z)-5-氟-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶，實例20.01. 將四(三苯基膦)鈀(4.62g，4.00mmol)添加至2-氯-5-氟嘧啶(21.2g，160mmol，Matrix Scientific)、順式-1-丙烯-1-基酸(16.5g，192mmol，Sigma-Aldrich)及碳酸鈉(33.9g，320mmol)於THF(213mL)及水(107mL)之混合物中之脫氣溶液中。將反應容器密封且在100℃下加熱反應物2.5d。此時段後，濾出白色沈澱且用乙醚沖洗。用DCM萃取濾液(2次)。合併之有機層接著經無水硫酸鎂乾燥且部分濃縮(應注意產物為揮發性的)。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-50%於己烷中之DCM)純化，得到20.01 (19.4g，產率88%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.58(s,2H),6.51-6.60(m,1H),6.25(dq,J =11.8,7.3Hz,1H),2.24(dd,J =7.2,1.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：139.4(M+H)+ 。
(5-氟-2-((2S,3R)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶及5-氟-2-((2R,3S)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶，實例20.02. 向20.01 (12.65g，92mmol)於第三丁醇及水之混合物(1/1，v/v，183mL)中之冰冷卻溶液中添加N- 溴代丁二醯亞胺(32.6g，183mmol)。使反應物升溫至室溫隔夜，且接著小心緩慢添加10M NaOH溶液(27.5mL，275mmol)，不允許內部溫度超過32℃。用EtOAc萃取混合物(3次)且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：純己烷漸變至純DCM)，得到標題化合物20.02 純化(10.2g，產率72%)。LCMS-ESI(+)m/z：155.2(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙-1-醇及(1R,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙-1-醇，實例20.03. 向20.02 (2.14g，13.9mmol)於DCM(46mL)中之溶液中依序添加嘧啶-2-硫醇(3.11g，27.8mmol，Sigma-Aldrich)、三氟甲烷磺酸鐿(III)(431mg，0.69mmol，Sigma-Aldrich)。攪拌所得黃色漿液隔夜且接著再添加三氟甲烷磺酸鐿(III)(431mg，0.69mmol)。再過3h之後，反應物經由Celite® 牌過濾劑過濾且用碳酸氫鈉飽和水溶液中和濾液。用DCM萃取混合物(3次)，且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：30-60%於己烷中之EtOAc)純化，得到標題化合物20.03 (2.53g，產率68%)。LCMS-ESI(+)m/z：267.0(M+H)+ 。
2-((1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙基)-5-氟嘧啶及2-((1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基硫基)丙基)-5-氟嘧啶，實例20.04. 向20.03 (2.44g,9.16mmol)於DCM(92mL)中之溶液中依序添加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(2.32mL，10.08mmol，Sigma-Aldrich)、2,6-二甲基吡啶(1.17mL，10.08mmol)。20min之後，將反應物濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-50%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之20.04 (3.28g，產率94%)。LCMS-ESI(+)m/z：381.0(M+H)+ 。
2-((1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基磺醯基)丙基)-5-氟嘧啶及2-((1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基磺醯基)丙基)-5-氟嘧啶，實例20.05. 向20.04 (3.27g,8.59mmol)於DCM(43mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸，77%(最大)(3.85g,17.2mmol)。在室溫下4h後，在40℃下再加熱反應物2h。此時段後，移除加熱浴槽且在室溫下持續攪拌隔夜。將反應物濃縮且殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-100%於己烷中之EtOAc)純化，得到20.05 (3.54g，100%)。LCMS-ESI(+)m/z：413.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例20.0. 向20.05 (3.40g，8.2mmol)於MeOH(41mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.14g，8.2mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，再添加碳酸鉀(342mg，2.8mmol)。在室溫下再過6h後，將反應物真空濃縮。將殘餘物使溶解於水(80mL)中且接著依序添加乙酸鉀(1.29g，13.2mmol)及羥胺-O-磺酸(1.21g，10.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，且接著用EtOAc萃取(3次)。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-40%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物20.0 (1.51g，產率54%)。LCMS-ESI(+)m/z：350.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例20.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例21.0：製備(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例21.0. 此化合物根據實例A 中之程序製備；將實例20.0 (700mg，2.00mmol)、5-甲基菸鹼醯肼(363mg，2.40mmol)及中間物1.0.(411mg，2.10mmol)偶合以得到標題化合物21.0 (857mg，產率65%)。LCMS-ESI(+)m/z：644.2(M+H)+ 。
實例22.0：製備(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例22.01. 向20.1 (5.50g,15.7mmol)於2-丁酮(52.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.84g，47.2mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(4.70mL，34.6mmol)及碘化鉀(261mg，1.57mmol)。在50℃下加熱所得混合物隔夜且接著再添加碳酸鉀(2.61g，15.7mmol)及4-甲氧基苯甲氯(2.14mL，15.7mmol)。在70℃下加熱反應物隔夜，且接著分配於水與EtOAc之間。再用水洗滌有機層(1次)，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：10-20%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之22.01 (5.51g，產率59%)。LCMS-ESI(+)m/z：590.2(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例22.02. 向22.01 (5.51g，9.3mmol)於THF(31mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨於THF(1.0M，19.6mL，19.6mmo1)中之溶液。在室溫下攪拌所得橙色溶液10min且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水洗滌(3次)。有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-10%於DCM中之EtOAc)純化，得到22.02 (3.36g，產率76%)。LCMS-ESI(+)m/z：498.0(M+Na)+ 。
(1S,2R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例22.0. 經由注射器向22.02 (3.20g，6.7mmol)於THF(67mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，16.8mL，16.8mmol)。使所得棕色溶液升溫至-50℃維持10min，且接著再冷卻至-78℃。經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.95mL，26.9mmol)。在-78℃下攪拌反應物10min且接著用氯化銨飽和水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物(2次)且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且接著依序用茴香醚(2.19mL，20.2mmol)及TFA(500μL，6.7mmol)處理。攪拌反應物隔夜且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-10%於DCM中之MeOH)純化，得到初始產物。由此獲得之產物藉由矽膠層析(溶離劑：0-50%於DCM中之3：1 EtOAc/EtOH混合物)再純化，得到呈白色固體狀之22.0 (867mg，產率52%)。LCMS-ESI(+)m/z：249.9(M+H)+ 。
實例23.0：製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(2,4- 二氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺及(S)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺，實例23.01. 經由注射器向13.0 (2.62g，7.8mmol)於THF(15.5mL)中之-78℃溶液中緩慢添加正丁基鋰於己烷中之溶液(1.6M，7.3mL，11.7mmol)。30min之後，經由插管添加2,4-二氟苯甲醛(1.67g，11.7mmol)於THF(5mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫隔夜且接著用氯化銨飽和水溶液淬滅。用EtOAc萃取所得混合物(3次)且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-100%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物23.01 (2.86g，產率77%)。LCMS-ESI(+)m/z：500.0(M+Na)+ 。
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例23.0. 將實例23.01 (2.65g，5.6mmol)溶解於TFA(18.5mL)中。經由注射器添加茴香醚(2.43mL，22.2mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-100%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物23.0 (807mg，產率61%)。LCMS-ESI(+)m/z：260.0(M+Na)+ 。
實例24.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實 例24.01. 於250mL圓底燒瓶中將實例12.0 (3.01g，8.62mmol)溶解於THF(25mL)中，且於乾冰/丙酮浴中冷卻。當內部溫度達到-75℃時，經22min逐滴添加nBuLi(Aldrich，2.5M己烷溶液，3.79mL，9.48mmol)，保持內部溫度低於-71℃，得到橙色混合物。攪拌混合物15min。接著經10min逐滴添加環丁烷甲醛(AstaTech，0.739mL，9.48mmol)，保持內部溫度低於-70℃。冷浴到期時攪拌混合物且使溫度緩慢緩慢升至室溫(隔夜)。用2mL NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物。接著使反應混合物分配於氯化銨半飽和水溶液(50mL)與EtOAc(20mL)之間。用EtOAc(20mL)萃取水相。用水(50mL)及氯化鈉飽和水溶液(50mL)洗滌合併之有機相。有機相藉由穿過Chem Elute萃取筒柱(10mL1219-8007)用EtOAc(2×20mL)溶離來乾燥。接著將有機層濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-40%於己烷中之EtOAc之梯度)純化。得到呈澄清油狀之第一溶離峰(24.01 )(1.31g，3.02mmol，產率35%)。LCMS-ESI(+)m/z：456.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例24.02. 進一步溶離，得到呈澄清油狀之第二溶離峰24.02 (0.897g，2.07mmol，產率24%)。LCMS-ESI(+)m/z：456.0(M+Na)+ 。亦獲得另一1.01g混合溶離份。
(1R,2S)-1-環丁基-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例24.03. 標題化合物以與實例14.05 類似之方式使用實例24.01 來製備。
(1R,2S)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例24.0 . 標題化合物以與實例15.0 類似之方式使用24.03 來製備。
實例25.0：製備(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例25.01. 經由注射器向11.0 (2.01g，4.3mmol)於THF(45mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，5.8mL，5.8mmol)。5min後，經由注射器緩慢添加烯丙基溴(1.5mL，17.1mmol)。在-78℃下攪拌所得亮黃色溶液5min，且接著升溫至0℃且再攪拌60min。用氯化銨飽和水溶液及水之6：1混合物(70mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：5-75%於己烷中之EtOAc，經40min時段)純化，得到呈淺黃色固體狀之25.01 (1.39g，產率64%)。LCMS-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例25.0. 將實例25.01 (1.39g，2.7mmol)溶解於TFA(15mL)中。接著經由注射器添加茴香醚(620μL，5.7mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液29h且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：4.5-100%於DCM中之MeOH，經40min時段)純化，得到呈白色固體狀之25.0 (682mg，產率93%)。LCMS-ESI(+)m/z：272.0(M+H)+ 。
實例26.0：製備(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例26.01. 經由注射器向實例11.05 (3.18g，6.7mmol)於THF(70mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，9.1mL，9.1mmol)。5min後，經由注射器緩慢添加烯丙基溴(2.3mL，27.0mmol)。在-78℃下攪拌所得亮黃色溶液5min，且接著升溫至0℃且再攪拌1.75h。用氯化銨飽和水溶液及水之11：1混合物(110mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：5-75%於己烷中之EtOAc，經40min時段)純化，得到呈白色固體狀之26.01 (1.62g，產率47%)。LCMS-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例26.0. 將實例 26.01(1.62g，3.2mmol)溶解於TFA(13mL)中。接著經由注射器添加茴香醚(755μL，6.9mmol)。在室溫下攪拌所得黃色溶液21.5h且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：4.5-100%於DCM中之MeOH，經45min時段)純化，得到呈淡黃色固體狀之26.0 (807mg，產率94%)。LCMS-ESI(+)m/z：272.0(M+H)+ 。
實例A 實例27.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)肼甲脒，實例27.01. 向 含有於ACN(7.5mL)中之14.0 (617mg，2.51mmol)及1.0 (522mg，2.67mmol)燒瓶中一次性添加碳酸銫(1.07g，3.27mmol)。在23℃下攪拌混合物且用LC-MS監測。19h後，於冰-水浴中冷卻混合物。15min後，小心地依序逐份添加6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(454mg，2.71mmol)、硝酸銀(859mg，5.06mmol)。使混合物升溫至23℃且用TLC及LC-MS監測。再過5min後，減壓濃縮混合物。用DCM稀釋黑色殘餘物，接著裝載於矽膠管柱(0-70%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。合併含有所需產物之溶離份，接著減壓濃縮，得到淺橙色薄膜，凝固成灰白色黏稠泡沫(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)肼甲脒27.01 (1.35g,2.36mmol，產率94%)，其未經進一步純化即使用。MS(+)m/e：574.2(M+H)+。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例27.0 . 向含有於1,4-二噁烷(6.6mL)中之(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)肼甲脒27.01 (1.35g，2.36mmol)之燒瓶中小心地逐滴添加甲烷磺酸(0.55mL，8.48mmol)至反應混合物中。甲烷磺酸添加完全時，在90℃下於預加熱攪拌盤上加熱混合物。5h後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH值小心調節至pH值為約7。過濾固體，用水沖洗一次，且接著懸浮於IPA 中。5min後，過濾懸浮液，得到白色固體(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺27.0 (800mg，1.44mmol，產率61.0%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 13.25(s,1H),8.65(s,2H),7.80(dd,J =8.3,7.6Hz,1H),7.58(d,J =7.4Hz,1H),7.40(t,J =8.4Hz,1H),6.82(d,J =8.3Hz,1H),6.78(d,J =8.7Hz,2H),4.82(d,J =3.7Hz,1H),3.65(s,3H)3.63(s,3H),3.42(dd,J =7.1,3.7Hz,1H),3.15(s,3H),3.10(s,3H),2.26(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。MS(+)m/z：556.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例205.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例205.1. 在室溫下向N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例431.0)(0.200g，0.48mmol)及菸鹼醯肼(0.199g，1.45mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)於DMF(2.0mL)中之混合物中乙酸汞(0.049mL，0.51mmol，VWR International)。在室溫下攪拌混合物30min，之後逐滴添加TFA(0.223mL，2.90mmol，Sigma-Aldrich Corp)。接著在110℃下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。反應完成時，使混合物冷卻至室溫且直接經受逆相HPLC純化得到標題化合物205.1 (187mg，0.37mmol，78%)。LCMS-ESI(+)m/z：500.1(M+H)+ 。
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例205.0. 外消旋化合物(實例205.1 )藉由超臨界流體層析分離(2×15cm AD-H管柱用60mL/min 22% MeOH(0.1% NH3 )/CO2 。出口壓力=100巴；溫度=23℃；波長=220nm；注射體積=0.6mL，9mg/ml 2：1 MeOH：DCM)。獲得兩種對映異構體。標題化合物205.0 為在此等條件下溶離之第一異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.62(br.s.,2H),8.54(s,2H),7.71-7.77(m,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),6.61(d,J =8.48Hz,2H),3.76-3.90(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.64-3.70(m,1H),3.10(dd,J =14.67,9.98Hz,1H),1.32(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：500.1(M+H)+ 。
實例206.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
實例206.0 為實例205.0 之對映異構體。標題化合物206.0 為205.1 經受實例205.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.59-8.64(m,2H),8.54(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.39(t,J =8.56Hz,1H),7.23-7.30(m,2H),6.61(dd,J =8.56,1.47Hz,2H),3.81(ddd,J =9.84,6.79,4.40Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.66-3.71(m,1H),3.10(dd,J =14.67,10.03Hz,1H),1.32(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：500.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例205.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例234.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例234.1. 向於冰浴中之4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.696g，2.24mmol)(實例2.04 )於THF(10mL，123mmol)中之溶液中逐滴添加LHMDS 1.0M THF溶液(2.24mL，2.24mmol)(Sigma Aldrich)。在0℃下攪拌混合物1h，向其中添加432.0 (0.264g，1.12mmol)於THF(5mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌18h。將混合物濃縮以將殘餘物裝載於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(24g)層 析用0%至100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到標題化合物234.1 (0.091g，0.172mmol，產率15%)。LCMS-ESI(+)m/z：528.1(M+H)+ 。
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例234.0.234.1 之外消旋混合物經由製備型SFC純化，需要使用包括以下之方法之多種純化：分別為(a)ChiralPak AS-H管柱(Sepax)(150×21mm，5μm)、75：25(液體CO2 ：IPA(20mM NH3 )，流動速率：70mL/min；(b)chiralpak AD-H管柱(Sepax)(150×21mm，5μm)、60：40液體CO2 ：IPA(20mM NH3 )；流動速率：70mL/min及(c)chiralpak AS-H管柱(250×21mm，5μm)，88：12(液體CO2 /MeOH(20mM NH3 ))，流動速率：70mL/min。獲得四種異構體。標題化合物234.0 為在此等條件下溶離之第一異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,2H),8.44(d,J =1.56Hz,1H),8.33(d,J =1.96Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H), 6.56-6.64(m,2H),3.79-3.88(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.36(dd,J =8.31,6.94Hz,6 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例235.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
標題化合物實例235.0 為234.1 經受實例234.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,2H),8.44(d,J =1.56Hz,1H),8.33(d,J =1.76Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),6.55-6.64(m,2H),3.80-3.89(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.36(dd,J =8.22,6.85Hz,6 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例236.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5- 氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
標題化合物實例236.0 為234.1 經受234.0 中所述之SFC條件溶離之第三異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,2H),8.44(d,J =1.56Hz,1H),8.33(d,J =1.76Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),6.61(dd,J =8.51,2.45Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.52-3.69(m,2H),2.30(s,3H),1.50(d,J =7.04Hz,3H),1.25(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例237.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
標題化合物實例237.0 為234.1 經受234.0 中所述之SFC條件溶離之第四異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,2H),8.44(d,J =1.37Hz,1H),8.33(d,J =1.56Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),6.60(dd,J =8.41,2.54Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.53-3.68(m,2H),2.30(s,3H),1.50(d,J =6.85Hz,3H),1.25(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例B 實例238.0：製備(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例238.0. 將含有(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(378mg，1.65mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(實例2.0 ，809mg，2.16mmol)、碘化銅(I)(161mg，0.85mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.53mL，3.36mmol)及碳酸銫(1.36g，4.18 mmol)之小瓶脫氣且接著用室內氮氣回填。重複排出及回填三次。將無水1,4-二噁烷(3.3mL)添加至混合物中且接著在80℃下在經預熱攪拌盤上加熱暗藍色非均質溶液且用LC-MS監測。20h後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。將1N HCl水溶液小心添加至暗藍色均質溶液中至pH值約7。用DCM萃取四次後，合併有機相，接著用1M硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次。在有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮之後，將藍綠色殘餘物裝載於矽膠管柱(0-75%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上，得到白色固體(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺238.0 (401mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ=13.37(s,1H),8.63-8.55(m,2H),8.47(d,J =1.5Hz,1H),8.19(d,J =1.7Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.53-7.47(m,1H),6.85-6.80(m,2H),3.70-3.65(m,7H),3.60(dq,J =3.4,6.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H),1.10(d,J =7.1Hz,3H)。質譜(+)m/z：524.3(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例C 實例255.0：製備(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例255.1. 燒瓶中裝入N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺12.0 (600mg，1.72mmol，Jubilant)，與甲苯共沸，添加THF(7mL)且冷卻至-78℃。緩慢添加正丁基鋰(0.72mL，1.80mmol)且攪拌混合物10min。接著逐滴添加於THF(2mL)中之4-溴-2-氟苯甲醛(383mg，1.89mmol)。在-78℃下再攪拌反應物45min，且接著使反應物之溫度升至室溫且再攪拌3h。用飽和NH4 Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取。將EtOAc層乾燥，濃縮且藉由矽膠層析用0-40%於己烷中之EtOAc之梯度溶離純化，得到呈四種異構體之外消旋混合物狀之1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺255.1 (811mg，85%)。LCMS-ESI(+)m/z：573.9(M+H)+ 。
(1S,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例255.0： 向裝入1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺255.1 (603mg，1.09mmol)之燒瓶中依序添加TFA(10.9 mL)、茴香醚(0.477mL，4.37mmol)。攪拌所得溶液隔夜且接著真空濃縮且與甲苯共沸以移除殘餘TFA。由此獲得之物質藉由矽膠層析用0-8%於DCM中之MeOH之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺255.0 (308mg,90%)。LCMS-ESI(+)m/z：336.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例C 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例263.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒，實例263.1. 向含有實例10.0 (1.10g，4.82mmol)之燒瓶中添加ACN(23mL)。3min後，小心地逐份添加實例1.0 (981mg，5.03mmol)。於冰浴中使混合物冷卻至10℃，且接著小心地逐份添加碳酸銫(2.07g，6.34mmol)。碳酸銫添加完成時，使混合物升溫至23℃且用LC-MS監測。22h後，混合物於冰-水浴中冷卻。20min後，小心地依序逐份添加5-甲基菸鹼醯肼(773mg，4.86mmol)(可購自Bellen Chemistry Co.)、硝酸銀(1.65g，9.73mmol)。使混合物升溫至23℃且用LC-MS監測。再過30min後，將混合物減壓濃縮。用氯仿稀釋黑色殘餘物且接著裝載於矽膠管柱(0-85%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。合併含有所需產物之溶離份且接著 減壓濃縮得到淺黃色薄膜，其凝固成灰白色黏稠泡沫(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒263.1 (2.58g，4.76mmol，產率99%)，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：542.2(M+H)+ 。
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例263.0. 向含有於1,4-二噁烷(19mL)中之(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒263.1 (2.58g，4.76mmol)之燒瓶中逐滴添加甲烷磺酸(0.93mL，14.3mmol)。甲烷磺酸添加完全時，混合物在預加熱攪拌盤上在100℃下加熱且用LC-MS監測。7.5h後，使反應物冷卻至室溫且接著用15mL水稀釋。逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH值小心調節至pH值為約7。接著用DCM萃取混合物三次。合併有機層且接著減壓濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)層析用0-75%於庚烷中之(3：1 EtOAc：EtOH)之梯度溶離來純化。將含有所需產物之溶離份合併，接著濃縮，得到白色固體(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺263.0 (1.63g，3.13mmol，產率66%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ=13.36(s,1H),8.59(s,2H),8.47(d,J =1.7Hz,1H),8.19(d,J =2.0Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.50(t,J =8.6Hz,1H),6.82(dd,J =3.8,8.4Hz,2H),3.69-3.64(m,7H),3.64- 3.60(m,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H),1.10(d,J =7.1Hz,3H)。MS(+)m/z：524.2(M+H)+ 。
實例264.0：製備(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例264.1. 使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺(實例4.0 ，210mg，0.415mmol)與甲苯共沸且接著溶解於THF(2mL)中。接著使溶液冷卻至-78℃。向此物中逐滴添加丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液(0.183mL，0.46mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)且在-78℃下攪拌10min。逐滴添加4-氯苯甲醛(0.059mL，0.50mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於THF(1mL)中之溶液且在-78℃下持續攪拌45分鐘。接著使混合物升溫至室溫1h。用飽和NH4 Cl(5mL)淬滅反應物，用水(10mL)及DCM(10mL)稀釋。分離兩個層。用DCM(2×10mL)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-50%於己烷中之EtOAc之 梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物264.1 (247mg，0.38mmol，產率92%)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 7.63-7.67(m,1 H)7.59-7.62(m,1 H)7.40(t,J =8.51Hz,1 H)7.26-7.31(m,2 H)7.09-7.14(m,2 H)6.71(dd,J =8.02,0.98Hz,1 H)6.68(dd,J =8.61,0.78Hz,1 H)6.64(dd,J =8.61,0.78Hz,1 H)4.88(dd,J =9.59,1.17Hz,1 H)4.43-4.57(m,3 H)3.72(s,3 H)3.68(s,3 H)3.16(s,3 H)2.86-2.99(m,2 H)1.34-1.44(m,2 H)0.11-0.14(m,9 H)。LCMS-ESI(+)m/z：646.3(M+H)+ 。
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例264.0. 在60℃下加熱264.1 (243mg，0.376mmol)及二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(311mg，1.13mmol)(可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於DMF(2mL)中之混合物16h。用EtOAc(20mL)及0.1N HCl(水溶液)(20mL)稀釋反應物。再用0.1N HCl(水溶液)(3×20mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於己烷中之(3：1 EtOAc：EtOH)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物264.0 (186mg，0.341mmol，產率91%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.43(br.s.,1 H)7.81(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.58(d,J =7.24Hz,1 H)7.42(t,J =8.51Hz,1 H)7.33-7.38(m,2 H)7.26-7.31(m,2 H)6.79-6.85(m,3 H) 5.38(br.s.,1 H)4.93(dd,J =6.85,4.11Hz,1 H)3.66(s,3 H)3.66(s,3 H)3.24-3.30(m,1 H)3.13-3.21(m,1 H)3.11(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：546.1(M+H)+ 。
實例265.0：製備(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例265.0. 標題化合物265.0 為264.0 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：OJ-H(2×25cm)管柱，20% MeOH/CO2 ，100巴，70mL/min，波長=220nm，注射體積：1mL，5mg/mL264.0 於MeOH中之溶液。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.78(t,J =7.92Hz,1H),7.58(dd,J =7.34,0.49Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.27-7.32(m,2H),6.75-6.84(m,3H),5.45(br.s.,1H),4.94(dd,J =7.73,4.01Hz,1H),3.65(s,3H),3.64(s,3H)3.15-3.29(m,2H),3.09(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：546.0(M+H)+ 。
實例266.0：製備(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例266.0. 實例266.0 為265.0 之對映異構體。266.0 為264.0 經受265.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(t,J =7.83Hz,1 H)7.58(dd,J =7.43,0.39Hz,1 H)7.33-7.40(m,3 H)7.28-7.32(m,2 H)6.74-6.81(m,3 H)5.49(br.s.,1 H)4.94(dd,J =7.73,4.01Hz,1 H)3.65(s,3H)3.63(s,3 H)3.16-3.28(m,2 H)3.09(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：546.2(M+H)+ 。
實例267.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例267.1. 標題化合物由實例4.0 (1.52g，3.01mmol)及2- 溴-4-氟苯甲醛(可購自Oakwood Products,Inc.)(0.732g，3.61mmol)使用實例264.0 中所述之程序來製備，獲得呈白色固體狀之標題化合物267.1 (1.77g，2.50mmol，產率83%)。LCMS-ESI(+)m/z：708.0(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲.氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例267.2. 用氮氣鼓泡甲烷亞磺酸鈉(508mg，4.23mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)、碘化銅(I)(81mg，0.42mmol，可購自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)及N,N'-二甲基伸乙基二胺(91μL，0.85mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於DMSO(8.5mL)中之混合物2min。向混合物中添加2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺(267.1,600mg,0.85mmol)且再使N2 鼓泡通過混合物一分鐘。接著在110℃下加熱混合物22h。使反應物冷卻至室溫，用飽和NH4 Cl(水溶液)(80mL)及EtOAc(80mL)稀釋。分離兩個層。用飽和NH4 Cl(3×80mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(24g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物267.2 (380mg，0.54 mmol，產率63%)，LCMS-ESI(+)m/z：708.2(M+H)+ ；呈白色固體狀之副產物N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺(實例267.3 )(118mg，0.19mmol，產率22%)。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例267.0. 標題化合物由267.2 (150mg，0.212mmol)使用實例264.0 中所述之程序製備，以獲得呈白色固體狀之標題化合物實例267.0 (45mg，0.074mmol，產率35%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.45(br.s,1 H)7.85(dd,J =8.41,5.28Hz,1 H)7.81(dd,J =8.41,7.43Hz,1 H)7.56-7.63(m,3 H)7.41(t,J =8.41Hz,1 H)6.76-6.85(m,3 H)5.82-5.88(m,1 H)3.68(s,3 H)3.63(s,3 H)3.34-3.45(m,2 H)3.19(s,3 H)3.10(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：608.2(M+H)+ 。
實例268.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
268.0
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例268.0. 標題化合物為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：具有250×30mm AS管柱之Thar 80 SFC用24g/min EtOH(無溶劑)+56g/min CO2 ，30%共溶劑在80g/min下。溫度=23℃，出口壓力=100巴，波長=293nm。注入0.35mL溶解於10mL MeOH中之40mg樣品267.0 之溶液，c=4.0mg/mL及1.4mg/注射。循環時間8min，操作時間=14min。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.41(br.s.,1 H)7.85(dd,J =8.41,5.48Hz,1 H)7.80(dd,J =8.31,7.53Hz,1 H)7.55-7.63(m,3 H)7.40(t,J =8.51Hz,1 H)6.75-6.85(m,3 H)5.82-5.88(m,1 H)5.50(br.s.,1 H)3.68(s,3 H)3.63(s,3 H)3.34-3.46(m,2 H)3.20(s,3 H)3.10(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：608.2(M+H)+ 。
實例269.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4- 氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例269.0. 實例269.0 為實例 268.0之對映異構體。實例269.0 為267.0 經受268.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.45(br.s.,1 H)7.85(dd,J =8.51,5.38Hz,1 H)7.80(dd,J =8.31,7.53Hz,1 H)7.55-7.63(m,3 H)7.40(t,J =8.51Hz,1 H)6.75-6.85(m,3 H)5.82-5.88(m,1 H)5.50(br.s.,1 H)3.68(s,3 H)3.63(s,3 H)3.34-3.46(m,2 H)3.20(s,3 H)3.10(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：608.2(M+H)+ 。
實例270.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例270.1. 自合成實例267.2 獲得呈副產物狀之標題化合物。LCMS-ESI(+)m/z：630.2(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺實例270.0. 標題化合物由270.1 (113mg，0.179mmol)及二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(148mg，0.538mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用實例264.0 中所述之程序製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物270.0 (64mg，0.12mmol，產率88%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.43(br.s.,1 H)7.81(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.58(d,J =7.43Hz,1 H)7.42(t,J =7.78Hz,1 H)7.30(t,J =6.14Hz,2 H)7.12(t,J =8.38Hz,2 H)6.79-6.85(m,3 H)5.31(br.s.,1 H)4.94(br.s.,1 H)3.66(s,3 H)3.65(s,3 H)3.25-3.30(m,1 H)3.13-3.19(m,1 H)3.11(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例271.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例271.0. 標題化合物為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：具有250×30mm AD管柱之Thar 80 SFC用40g/min EtOH(無溶劑)+40g/min CO2 ，50%共溶劑在80g/min下。溫度=22℃，出口 壓力=100巴，波長=295nm。注入1.0mL溶解於10mL MeOH中之63mg實例270.0 之樣品之溶液，c=6.3mg/mL及6.3mg/注射。循環時間8.2min，操作時間=14min。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.43(br.s.,1 H)7.80(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.58(d,J =7.43Hz,1 H)7.42(t,J =8.41Hz,1 H)7.27-7.33(m,2 H)7.09-7.15(m,2 H)6.78-6.85(m,3 H)5.32(br.s.,1 H)4.94(dd,J =7.63,3.91Hz,1 H)3.66(s,3 H)3.65(s,3 H)3.24-3.30(m,1 H)3.16(dd,J =13.89,3.52Hz,1 H)3.10(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例272.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例272.0. 實例272.0 為實例271.0之 對映異構體。標題化合物為270.0 經受實例271.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.43(br.s.,1 H)7.81(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.58(d,J =7.04Hz,1 H)7.42(t,J =8.51Hz,1 H)7.27-7.33(m,2 H)7.08-7.16(m,2 H)6.78-6.86(m,3 H)5.31(br.s.,1 H)4.94(dd,J =6.85,3.72Hz,1 H)3.66(s,3 H)3.65(s,3 H)3.28(m,J =6.46Hz,1 H)3.16(dd,J =14.28,4.11Hz,1 H)3.11(s,3 H)。LCMS- ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例273.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺 實例273.1. 在0℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺267.2 (224mg，0.32mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液(15.2mg，0.38mmol))(可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。使混合物升溫至室溫持續15min。逐滴注射碘甲烷(穩定，0.026mL，0.41mmol)(可購自Acros Organics,NJ,USA)於DMF(0.50)中之溶液。30min後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(25mL)淬滅反應物且接著用EtOAc(25mL)萃取。用鹽水(3×25mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物273.1 (166mg，0.23mmol，產率73%)。LCMS-ESI(+)m/z：722.2(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例273.0 . 標題化合物由273.1 (162mg，0.22mmol)及二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(IV)(185mg，0.67mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用實例264.0 中所述之程序製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物273.0 (133mg，0.21mmol，產率95%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.40(s,1 H)7.76-7.82(m,2 H)7.60-7.68(m,2 H)7.57(d,J =7.24Hz,1 H)7.41(t,J =8.41Hz,1 H)6.78-6.84(m,3 H)5.52(dd,J =7.34,4.79Hz,1 H)3.67(s,3 H)3.66(s,3 H)3.48(dd,J =14.48,7.63Hz,1 H)3.36(dd,J =14.38,4.79Hz,1 H)3.19(s,3 H)3.10(s,3 H)3.03(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：622.1(M+H)+ 。
實例274.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺 實例274.0. 標題化合物為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：IA管柱(2×15cm)，30% MeOH/CO2 ，100巴，60mL/min，波長=220nm。注射體積：每次注射1.0mL 4mg/mL273.0 於1：1 DCM：MeOH中之溶液。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.40(s,1 H)7.75-7.83(m,2 H)7.60-7.68(m,2 H)7.57(dd,J =7.43,0.78Hz,1 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.78-6.84(m,3 H)5.52(dd,J =7.43,4.70Hz,1 H)3.67(s,3 H)3.66(s,3 H)3.48(dd,J =14.48,7.43Hz,1 H)3.36(dd,J =14.57,4.79Hz,1 H)3.19(s,3 H)3.10(s,3 H)3.03(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：622.1(M+H)+ 。
實例275.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺. 實例275.0. 實例275.0 為274.0 之對映異構體。此化合物為在實例274.0 中所述之條件下自IA管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.40(s,1 H) 7.76-7.82(m,2 H)7.60-7.67(m,2 H)7.57(dd,J =7.43,0.78Hz,1 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.77-6.84(m,3 H)5.52(dd,J =7.43,4.70Hz,1 H)3.67(s,3 H)3.66(s,3 H)3.48(dd,J =14.48,7.43Hz,1 H)3.36(dd,J =14.57,4.79Hz,1 H)3.19(s,3 H)3.10(s,3 H)3.03(s,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：622.1(M+H)+ 。
實例276.0：(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例276.1. 在0℃下向2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺267.1 (881mg，1.24mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液(59.7mg，1.49mmol)，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。使混合物升溫至室溫持續15min。向此混合物中逐滴添加於DMF(1.5mL)中之碘甲烷(穩定(0.100mL，1.62mmol)，可購自Acros Organics,NJ,USA)。50min後，用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅反應物，用EtOAc(50mL)稀釋。分離各層。用鹽水(3×50mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾 燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-50%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物276.1 (875mg，1.21mmol，產率97%)。LCMS-ESI(+),m/z：722.2(M+H)+ 。
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例276.2. 微波管中裝入2-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺276.1 (199mg，0.28mmol)、氰化鋅(53.3mg，0.45mmol，可購自Alfa Aesar,A Johnson Matthey Company,Ward Hill,MA,USA)及DMF(3mL)，且接著N2 鼓泡通過3min。向混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(63.6mg，0.055mmol，可購自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)，且混合物再經氮氣脫氣。於微波中在120℃下加熱反應物1小時。用水(30mL)及EtOAc(30mL)稀釋反應混合物。分離各層。用鹽水(3×30mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-70%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈無色薄膜狀之標題化合物276.2 (141mg，0.211mmol，產率77%)。LCMS-ESI(+),m/z：669.2(M+H)+ 。
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例276.0. 標題化合物由276.2 (137mg，0.205mmol)及二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(IV)(169mg，0.615mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用實例264.0 中所述之程序製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物267.0 (90mg，0.16mmol，產率77%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.38(s,1 H)7.78-7.85(m,2 H)7.53-7.61(m,3 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.83(dd,J =8.31,0.68Hz,1 H)6.80(d,J =8.41Hz,2 H)4.85(dd,J =7.04,5.48Hz,1 H)3.67(s,6 H)3.52(dd,J =14.28,7.24Hz,1 H)3.34(dd,J =14.28,5.28Hz,1 H)3.10(s,3 H)3.05(s,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：569.2(M+H)+ 。
實例277.0：製備(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡 啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例277.0. 標題化合物277.0為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用40g/min MeOH(純)+40g/min CO2 ,50%共溶劑在80g/min下操作。溫度=26℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射0.6mL溶解於14mL MeOH：DCM8：6中之77mg276.0 之樣品之溶液，c=5.5mg/mL及3.3mg/注射。循環時間6.2min，操作時間=15min。LCMS-ESI(+),m/z：569.2(M+H)+ 。
實例278.0：製備(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例278.0. 實例278.0 為實例277.0 之對映異構體。實例278.0 為在實例277.0 中所述之條件下自CC4管柱溶離之第二異構體。LCMS-ESI(+),m/z：569.2(M+H)+ 。
實例279.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶- 2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例279.1. 使N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺(實例5.0)(311mg，0.598mmol)與甲苯共沸且接著溶解於THF(3mL)中。使溶液冷卻至-78℃。向此物中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液(0.24mL，0.60mmol)，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO, USA)，此後在-78℃下攪拌反應混合物10min。接著逐滴注射2,4-二氟苯甲醛(102mg，0.718mmol，可購自Fluka Chemie GmbH,Buchs,Switzerland)於THF(1.0mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物15分鐘，且接著升溫至室溫維持1h。用飽和NH4 Cl(水溶液)淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之殘餘物吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(24g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之標題化合物279.1 (266mg，0.402mmol，產率67%)。LCMS-ESI(+)m/z：662.3(M+ H)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例279.2. 在60℃下加熱279.1 (263mg，0.397mmol)及二氟三 甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(IV)(438mg，1.59mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於DMF(3mL)中之混合物18h。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，依序用0.1N HCl(30mL)、鹽水(3×30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-50%於DCM中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物279.2 (102mg，0.18mmol，產率46%)。LCMS-ESI(+)m/z：562.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例279.0. 實例279.0 為自AD-H管柱在以下條件下溶離之第一對映異構體：經Thar 80 SFC，用250×30mm AD-H管柱，用32g/min EtOH(無溶劑)+48g/min CO2 ,40%共溶劑在80g/min下操作。出口壓力=100巴；溫度=21℃；波長=215nm。注射0.5mL279.2 溶解於1：1 MeOH/DCM中之溶液(c=12.5mg/mL，使用一滴氨水以溶解樣品)，6.2mg/注射。循環時間18min，操作時間22min。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.36(br.s.,1 H)7.76-7.82(m,1 H)7.58(d,J =7.04Hz,1 H)7.44-7.49(m,1 H)7.40(t,J =8.51Hz,1 H)7.17(ddd,J =10.96,9.10,2.45Hz,1 H)7.07(td,J =8.51,2.35Hz,1 H)6.76-6.84(m,3 H)5.43(s,1 H)5.14(br.s.,1 H)3.66(s,3 H)3.63(s,3 H)3.09(s,3 H)3.04(q,J =6.91Hz,1 H)1.05(d,J =6.8Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：562.1(M+H)+ 。
實例280：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
280.0
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例280.0. 實例280.0 為279.0 之對映異構體。實例280.0 為在實例279.0 中所述之條件下自AD-H管柱溶離之第四非對映異構體。LCMS-ESI(+),m/z：562.1(M+H)+ 。
實例281.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例281.0. 實例281.0 為在實例279.0 中所述之條件下自AD-H管柱溶離之第二非對映異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.47(br.s.,1 H)7.80(t,J =7.87Hz,1 H)7.58(d,J =7.25Hz,1 H)7.43-7.50(m,1 H)7.40(t,J =8.51Hz,1 H)7.11-7.18(m,1 H)7.06(td,J =8.56,2.25Hz,1 H)6.76-6.84(m,3 H)5.27(br.s.,1 H)5.04(d,J =7.63Hz,1 H)3.67(s,3 H)3.64(s,3 H)3.27(q,J =7.00Hz,1 H)3.10(s,3 H)0.91(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：562.3(M+H)+ 。
實例282.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙 烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例282.0. 實例282.0 為281.0 之對映異構體。實例282.0 為在實例279.0 中所述之條件下自AD-H管柱溶離之第三非對映異構體。LCMS-ESI(+),m/z：562.1(M+H)+ 。
實例283.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例283.1. 標題化合物由(實例5.0 )(401mg，0.77mmol)及4-氟苯甲醛(115mg，0.93mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)使用實例C 中所述之程序來製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物283.1 (451mg，0.701mmol，產率91%)。LCMS-ESI(+),m/z：644.3(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例283.0. 標題化合物由283.1 (445mg，0.69mmol)使用實例279.2 中所述之程序來製備。由此得到呈白色結晶固體狀之標題化合物283.0 (236mg，0.43mmol，產率63%)。LCMS-ESI(+),m/z：544.2(M+H)+ 。
實例284.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例284.0. 四種異構體(實例283.0 )之混合物藉由SFC對掌性分離以三個步驟純化且獲得四種純對映異構體。步驟1. 藉由製備型方法分離284.0 (第一溶離劑自OD-H管柱於分析型對掌性HPLC中)及285.0 (第二溶離劑自OD-H管柱於分析型對掌性HPLC中)與286.0 (第三溶離劑自OD-H管柱於分析型對掌性HPLC中)及287.0 (第四溶離劑自OD-H管柱於分析型對掌性HPLC中)：OD-H管柱(2×25cm-3×15cm)，15% EtOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nM。注射體積0.75mL，4mg/mL 1：4DCM/MeOH。步驟2. 藉由製備型方法分離實例286.0 與實例287.0 ：IC-管柱(2×15cm)，20% EtOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nM。步驟3. 藉由製備型方法重新操作實例285.0 ：AD-H管柱(2×15cm)，35% EtOH/CO2 ，100巴，65mL/min。
實例284.0 為如上文所述自OD-H管柱(步驟1)溶離之第一對映異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.41(s,1 H)7.81(dd,J =8.22, 7.43Hz,1 H)7.59(dd,J =7.43,0.39Hz,1 H)7.42(t,J =8.51Hz,1 H)7.28(dd,J =6.54Hz,2 H)7.14(t,J =8.35Hz,2 H)6.83(d,J =8.41Hz,1 H)6.80(d,J =8.41Hz,2 H)5.24(br.s.,1 H)4.90(d,J =3.52Hz,1 H)3.65-3.68(m,3 H)3.64(s,3 H)3.10(s,3 H)3.02(qd,J =6.91,1.56Hz,1 H)1.02(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：544.1(M+H)+ 。
實例285.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2- 磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例285.0. 實例285.0 為284.0 之對映異構體。實例285.0 為自OD-H管柱(步驟1)溶離之第二對映異構體，且接著如上文實例284.0 中所述，藉由AD-H管柱(步驟3)再純化。LCMS-ESI(+)m/z：544.1(M+H)+ 。
實例286.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2- 磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例286.0. 實例286.0 為如上文實例284.0 中所述自IC管柱(步驟2)溶離之第一對映異構體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.45(s,1 H)7.76-7.85(m,1 H)7.59(d,J =7.17Hz,1 H)7.42(t,J =8.25Hz,1 H)7.29(dd,J =8.61,5.67Hz,2 H)7.09(t,J =8.22Hz,2 H)6.80-6.85(m,2 H)6.79(d,J =2.93Hz,1 H)5.30(br.s.,1 H)4.88(dd,J =6.06,1.96Hz,1 H)3.68(s,3 H)3.64(s,3 H)3.23-3.29(m,1 H)3.10(s,3 H)0.87(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：544.2(M+H)+ 。
實例287.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例287.0. 實例287.0 為286.0 之對映異構體。實例287.0 為如上文實例284.0 中所述自IC管柱(步驟2)溶離之第二對映異構體。LCMS-ESI(+)m/z：544.2(M+H)+ 。
實例288.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例288.1. 標題化合物由實例5.0 (1.01g，1.94mmol)及2-溴-4-氟苯甲醛(0.473g，2.33mmol，可購自Oakwood Products,Inc.,West Columbia,SC,USA)使用實例C 中所述之程序來製備。由此得到呈白色泡沫狀之標題化合物288.1 (1.29g,1.79mmol，產率92%)。LCMS-ESI(+),m/z：722.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例288.2. 用N2 鼓泡甲烷亞磺酸鈉(332mg，2.77mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)、碘化銅(I)(52.7mg，0.28mmol，可購自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)及N,N'-二甲基伸乙基二胺(59.6μL，0.55mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於DMSO(5.5mL)中之混合物2min。向混合物中添加1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺288.1 (400mg，0.55mmol)，且氮氣鼓泡通過混合物一分鐘。接著在110℃下加熱混合物16h。用飽和NH4 Cl(35mL)淬滅反應物且用EtOAc(35mL)萃取。用飽和NH4 Cl(3×30mL)洗滌有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經24g矽膠管柱用0-50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物288.2 (233mg，0.323mmol，產率58%)。LCMS-ESI(+),m/z：722.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例288.0. 標題化合物由實例288.2 (257mg，0.36mmol)使用實例279.2 中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物288.0 (160mg，0.26mmol，產率72%)。LCMS-ESI(+),m/z：622.1(M+H)+ 。四種非對映異構體288.0 之混合物藉由SFC對掌性分離純化。獲得純的兩種主要非對映異構體，然而在對掌性分離期間兩種次要非對映異構體會意外喪失。
實例289.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例289.0. 標題化合物289.0 為在以下SFC條件下溶離之第一主要異構體：IC(10μm，21mm×25cm，S/N=2271)用45%有機改質劑：55%二氧化碳。有機改質劑：具有20mM氨水之MeOH。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=186巴，220nm。注射體積1.2mL，c=1.8mg/mL之於MeOH/DCM(4：6)中之288.0 。化合物進一步以第二溶離劑藉由OZ-H(10μm，21mm×25cm，S/N=1051)用45%有機改質劑：55%二氧化碳純化。有機改質劑：具有20mM氨水之MeOH。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=206巴，220nm。注射體積1.2mL，c=6.0mg/mL於MeOH中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.22(br.s.,1 H)7.76-7.84(m,2 H)7.63(dd,J =8.80,2.74Hz,1 H)7.55-7.61(m,2 H)7.41(t,J =8.17Hz,1 H)6.81(d,J =8.02Hz,2 H)6.78(d,J =8.61Hz,1 H)5.86(br.s.,1 H)5.25(br.s.,1 H)3.71(s,3 H)3.63(s,3 H)3.37-3.42(m,1 H)3.20(s,3 H)3.10(s,3 H)1.19(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：622.1(M+H)+ 。
實例290.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
290.0
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例290.0. 實例290.0 為實例289.0 之對映異構體。實例290.0 為在以下SFC條件下溶離之第二主要異構體：IC(10μm，21mm×25cm，S/N=2271)用45%有機改質劑：55%二氧化碳。有機改質劑：具有20mM氨水之MeOH。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=186巴，220nm。注射體積1.2mL，c=1.8mg/mL於MeOH/DCM(4：6)中。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.22(br.s.,1 H)7.76-7.84(m,2 H)7.63(dd,J =8.90,2.84Hz,1 H)7.55-7.61(m,2 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.80(d,J =8.22Hz,2 H)6.78(d,J =8.61Hz,1 H)5.87(br.s.,1 H)5.25(br.s.,1 H)3.71(s,3 H)3.63(s,3 H)3.37-3.42(m,1 H)3.21(s,3 H)3.10(s,3 H)1.19(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：622.1(M+H)+ 。
實例291.0：製備[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺].
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺]，實例291.1. 在-78℃下向於500mL圓底燒瓶中之N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(4.70g，13.5mmol)(實例12.0 )於THF(75mL)中之溶液中逐滴注射正丁基鋰(2.5M己烷溶液(5.92mL，14.79mmol))(可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下攪拌所得混合物20min。向此物中添加4,5-二甲基噻唑-2-甲醛(1.90g，13.5mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於THF(25mL)中之溶液，其為在-78℃下逐滴注射。在-78℃下攪拌反應物1h。接著用NH4 Cl飽和水溶液(150mL)淬滅反應物且用EtOAc(200mL)及水(50mL)稀釋。分離兩個層。進一步用EtOAc(50mL)萃取水層。合併之有 機層經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺橙色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(220g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物291.1 (3.33g，6.79mmol，產率51%)，LCMS-ESI(+)m/z：490.9(M+H)+ 。
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺]，實例291.2. 實例291.2 (291.1 之非對映異構體)進一步用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.61g，3.28mmol，產率24%)，LCMS-ESI(+)m/z：490.9(M+H)+ 。
[(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]，實例291.3. 向1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例291.1 (675mg，1.38mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加無水茴香醚(0.598mL，5.50mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之後逐滴添加TFA(蛋白測序儀級，5.11mL，68.8mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接著在室溫下攪拌反應混合物25h。在36℃下將反應物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-40%於DCM中之EtOAc：EtOH(3：1)之梯度溶離來純化，得到橙色油狀物，將其用乙醚(2mL)濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物291.3 (318mg，1.27mmol，產率92%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 6.73(s,2 H)6.35(d,J =5.50Hz,1 H)5.38(d,J =3.30Hz,1 H)3.51(qd,J =6.70,1.34Hz,1 H)2.29(s,3 H)2.20-2.22(m,3 H)1.13(d,J =6.97Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：250.9(M+H)+ 。
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例291.0. 用N2 流脫氣3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(270mg，0.72mmol)(實例2.0 )、1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺(120mg，0.48mmol)291.3 、碳酸銫(469.2mg，1.44mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)及碘化銅(I)(110mg，0.58mmol，可購自Strem Chemicals Inc.,Newburyport,MA,USA)於ACN(2.40mL)中之懸浮液。接著向混合物中添加反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(181μL，1.15mmol)(可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。於經預熱加熱套中將混合物加熱至80℃維持18h。用飽和NH4 Cl(水溶液)(10mL)稀釋反應物且劇烈攪拌10min。接著用水(5mL)稀釋反應 混合物且用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc：EtOH(3：1)之梯度溶離來純化，得到增濃產物，將其用乙醚(2mL)濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物291.0 (73mg，0.13mmol，產率28%)。1 H NMR(DMSO-d6 )δ：13.49(br.s.,1H),8.48(d,J =1.3Hz,1H),8.20(d,J =1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(t,J =8.3Hz,1H),6.82(d,J =8.6Hz,2H),5.35(s,1H),3.69(s,3H),3.66(s,3H),3.41-3.47(m,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),1.06(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.2(M+H)+ 。
實例292.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
292.0
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例292.0. 純化291.0 產生標題化合物292.0 ，其為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×21mm IA管柱，用24.0mL/min MeOH(純)+51.0g/min CO2 ,32%共溶劑在75g/min下操作。溫度=35℃，出口壓力=100巴，波長=260nm。注射0.35mL樣品溶液(於10.0mL MeOH中之65mg291.0 )；c=6.5mg/mL及2.28mg/注射。循環時間=4.5min，操作時間6.0min。1 H NMR(MeOH)δ：8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.50(t,J =8.4Hz,1H),6.80(dd,J =8.4,6.1Hz,2H),5.52(s,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.59(qd,J =7.0,1.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.19(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.0(M+H)+ 。
實例293.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例293.0. 實例293.0 為292.0 之對映異構體。進一步純化291.0 產生293.0 ，其為291.0 經受實例292.0 中所述之SFC條件自IA管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(MeOH)δ：8.43(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.50(t,J =8.3Hz,1H),6.80(dd,J =8.4,5.9Hz,2H),5.52(s,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.60(qd,J =7.1,1.3Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.19(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.2(M+H)+ 。
實例294.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例294.0. 實例294.0 為291.0 之非對映異構體。實例294.0 由291.2 使用實例291.0 中所述之程序來製備。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：13.54(br.s.,1H),8.50(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.63(s,1H),7.51(t,J =8.5Hz,1H),6.84(dd,J =8.6,3.9Hz,2H),4.91(d,J =7.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),3.20-3.26(m,1H),2.30(s, 3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),1.06(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.2(M+H)+ 。
實例295.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
[(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺]或[(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1- 羥基丙烷-2-磺醯胺，實例295.0. 實例295.0 為實例296.0 之非對映異構體。純化294.0 產生標題化合物295.0 ，其為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：階段1：經Thar 200 SFC，用250×21mm IA管柱，用24.0mLmL/min MeOH(20mM NH3 )+46.0g/min CO2 ，35%共溶劑在70g/min下操作。溫度=30℃，出口壓力=100巴，波長=263nm。注射0.6mL溶解於15mL 13：2 MeOH：DCM中之83mg樣品294.0 ；c=5.53mg/mL及3.32mg/注射。此物質經Thar 200 SFC用250×21+150×21mm IA管柱，用18.0mL/min MeOH(20mM NH3 )+37.0g/min CO2 ，32%共溶劑在55g/min下再純化。溫度=30℃，出口壓力=99-100巴，波長=263nm。注射0.3mL溶解於5mL 4：1 MeOH：DCM中之29mg樣品；c=5.8mg/mL及1.74mg/注射。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.18(br.s.,1H),8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.7Hz,1H),7.60(dt,J =2.1,1.0Hz,1H),7.48(t,J =8.4Hz,1H),6.69(dd,J =8.1,5.1Hz,2H),4.92(d,J =8.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.25-3.32(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.17(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.3(M+H)+ 。
實例296.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例296.0. 實例296.0 為295.0 之對映異構體。進一步純化實例294.0 產生296.0 ，其為294.0 經受實例295.0 中所述之SFC條件自IA管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.13(br.s.,1H),8.44(d,J =1.3Hz,1H),8.33(d,J =1.7Hz,1H),7.59-7.61(m,1H),7.48(t,J=8.5Hz,1H),6.69(t,J =6.9Hz,2H),4.91(d,J =8.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.25-3.32(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.17(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.3(M+H)+ 。
實例297.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺 醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例297.1. 將1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(335mg，0.683mmol)291.1 (使用之前與甲苯共沸)溶解於THF(3mL)中且使混合物冷卻至-78℃。向此物中添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液(0.82mL，0.82mmol)，可購自 Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接著移除冷浴且攪拌混合物25min。使反應混合物再冷卻至-78℃且逐滴添加碘甲烷(0.064mL，1.02mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)於THF(1.0mL)中之溶液。經2h使反應物升溫至室溫。用NH4 Cl飽和溶液(水溶液)(15mL)淬滅反應物且用EtOAc(15mL)稀釋。分離各層且用鹽水(2×15mL)洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之增濃標題化合物297.1 (335mg，0.66mmol，產率97%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS-ESI(+)m/z：505.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例297.2. 向1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺297.1 (330mg，0.58mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加無水茴香醚(0.250mL，2.30mmol)(可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之後逐滴添加TFA(蛋白測序儀級(2.14mL，28.8mmol))(可購自 Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。接著在室溫下攪拌反應混合物2 d。接著在36℃下將所得混合物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100% B/A(B=3：1 EtOAc/EtOH，A=DCM)之梯度溶離來純化，得到橙色油狀物，將其用乙醚(2mL)濕磨，得到呈灰白色固體狀之標題化合物297.2 (135mg，0.51mmol，產率89%)。LCMS-ESI(+)m/z：265.1(M+H)+ 。
實例297.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及 (1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例297. 0. 標題化合物297.0 由297.2 (76mg，0.29mmol)使用實例B 中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之實例297.0 (134mg，0.20mmol，產率69%)。1 H NMR(DMSO-d 6 )δ：13.49(s,1H),8.48(d,J =1.3Hz,1H),8.21(d,J =1.7Hz,1H),7.64(dt,J =2.0,1.0Hz,1H),7.50(t,J =8.6Hz,1H),6.83(dd,J =8.6,2.7Hz,2H),5.01(d,J =1.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.28(s,3H),3.25-3.31(m,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),1.08(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例298.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例298.0. 純化297.0 產生作為在以下SFC條件下溶離之第一異構體之標題化合物298.0 ：AS-H(2×15cm)25% IPA(0.1% NH4 OH)/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.75mL，12mg/mL，297.0 之(2：1)MeOH：DCM溶液。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ.1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.23(br.s.,1H),8.42(d,J =1.2Hz,1H),8.32(d,J =1.6Hz,1H),7.61(td,J =2.0,0.7Hz,1H),7.46(t,J =8.5Hz,1H),6.65-6.69(m,2H),5.07(d,J =2.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.46(qd,J =7.0,2.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.32(s,3H),2.28(d,J =0.5Hz,3H),2.27(d,J =0.6Hz,3H),1.23(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例299.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或 (1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例299.0. 實例299.0 為298.0 之對映異構體。進一步純化297.0 產生作為297.0 經受實例298.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體之標題化合物實例299.0 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm.。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.22(br.s.,1H),8.42(d,J =1.5Hz,1H),8.32(d,J =1.8Hz,1H),7.60(dt,J =2.2,1.3Hz,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),6.65-6.69(m,2H),5.06(d,J =2.3Hz, 1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.46(qd,J =7.0,2.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.32(s,3H),2.27(d,J =0.5Hz,3H),2.26(d,J =0.6Hz,3H),1.23(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例300.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1- (4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例300.0. 實例300.0 以291.2 為起始物質使用實例297.0 中所述之程序來製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ：13.35(br.s.,1H),8.48(d,J =1.5Hz,1H),8.20(d,J =1.8Hz,1H),7.62(dt,J =7.5Hz,1H),7.51(t,J =8.5Hz,1H),6.84(dd,J =8.6,2.1Hz,2H),4.53(d,J =8.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.24(dd,J =7.9,7.3Hz,1H),3.03(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),0.98(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例301.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例301.0. 純化實例300.0 產生作為在以下SFC條件下溶離之第一異構體之標題化合物實例301.0 ：經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4 管柱，用37.60mL/min MeOH(20mM NH3 )+42.40g/min CO2 ，47%共溶劑在80g/min下操作。溫度=28℃，出口壓力=100巴，波長=264nm。注射0.5mL溶解於10mL MeOH及5mL DCM(2：1)中之117mg樣品(300.0 ；c=7.8mg/mL及3.9mg/注射。循環時間9.0min，操作時間15.5min。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.41(d,J =1.5Hz,1H),8.32(d,J =1.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(t,J =8.5Hz,1H),6.69(dd,J =8.6,4.3Hz,2H),4.67(d,J =7.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.41-3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.15(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例303.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1- (4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例303.0. 進一步純化實例300.0 產生實例303.0 ，其為300.0 經受實例301.0 中所述之SFC條件自CC4 管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.68(br.s.,1H),8.42(d,J =1.3Hz,1H),8.32(d,J =1.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J =8.5Hz,1H),6.67-6.72(m,2H),4.64(d,J =7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.38-3.45(m,2H),3.19(s,3H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),1.15(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：559.1(M+H)+ 。
實例304.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例304.1. 在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(2.50g，7.15mmol)(實例 12.0 )於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液(3.15mL，7.87mmol)，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下攪拌混合物20min。向此物中逐滴添加5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.988g，7.15mmol，可購自Frontier Scientific Inc.,Logan,UT,USA)於THF(6.0mL)中之溶液。在-78℃下持續反應1h。移除冷浴10min後，用NH4 Cl飽和水溶液(75mL)淬滅反應物且用EtOAc(100mL)及水(25mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(25mL)再萃取水層。合併有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺橙色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(220g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物304.1 (1.46g，2.99mmol，產率42%)，LCMS-ESI(+)m/z：488.3(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)- 1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例304.2. 進一步用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離得到呈橙色膠狀之標題化合物304.2 (0.663g，1.36mmol，產率19%)，LCMS-ESI(+)m/z：488.3(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例304.3. 向1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例304.1 (558mg，1.144mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加無水茴香醚(0.498mL，4.58mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之後逐滴添加TFA(蛋白測序儀級，4.25mL，57.2mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室溫下攪拌反應混合物39h。接著在30℃下將反應物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(24g)層析用0-40%於DCM中之(3：1 EtOAc/EtOH)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物304.3 (123mg，0.50mmol，產率44%)。LCMS-ESI(+)m/z：248.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例304.0. 標題化合物304.0 由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0 (273mg，0.73mmol)及304.3 (120mg，0.49mmol)使用實例B 中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物實例304.0 (115mg，0.18mmol，產率36%)。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.55(d,J =1.0Hz,1H),8.48(d,J =1.3Hz,1H),8.24(t,J =1.1Hz,1H),8.13(d,J =1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.52(t,J =8.3Hz,1H),6.68-6.78(m,2H),5.42(t,J =1.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.61(qd,J =7.0,1.4Hz,1H),2.42(s,3H),1.11(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.2(M+H)+ 。
實例305.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺 或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例305.0. 純化304.0 產生標題化合物305.0， 其為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用150×30mm IA管柱，用28.0mL/min MeOH(20mM NH3 )+52.0g/min CO2 ，35%共溶劑在80g/min下操作。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=277nm。注射0.7mL樣品溶液(將108mg304.0 溶解於13mL MeOH：DCM(8：5) 中；c=8.31mg/mL及5.81mg/注射。循環時間5.8min，操作時間10min。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J=1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(t,J =8.5Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),5.41(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.73(s,3H),3.60(qd,J =7.0,1.3Hz,1H),3.42(s,1H),2.28(s,3H),1.11(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.3(M+H)+ 。
實例306.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧 基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例306.0. 進一步純化實例304.0 產生實例306.0 ，其為實例304.0 經受實例305.0 中所述之SFC條件自IA管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),8.24(t,J =1.2Hz,1H),8.12(d,J =1.3Hz,1H),7.61(td,J =2.0,0.8Hz,1H),7.49(t,J =8.6Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),5.41(s,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.73(s,3H),3.60(qd,J =7.0,1.3Hz,1H),2.28(s,3H),1.11(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.3(M+H)+ 。
實例307.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-1-(5-甲 氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例307.1. 向1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺304.2 (356mg，0.73mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中添加無水茴香醚(0.317mL，2.92mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之後逐滴添加TFA(蛋白測序儀級，2.71mL，36.5mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室溫下攪拌反應混合物39h。接著在30℃下將反應物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-40% B/A(B=3：1 EtOAc/EtOH，A=DCM)之梯度溶離來純化，得到橙色油狀物，將其用乙醚(2mL)濕磨，得到呈橙色膠狀物之標題化合物307.1 (108mg，0.437mmol，產率60%)。LCMS-ESI(+)m/z：248.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲 基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例307.0. 標題化合物307.0 由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(239mg，0.637mmol)(實例2.0 )及1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺307.1 (105mg，0.43mmol)使用實例B中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物307.0 (64mg，0.098mmol，產率23%)。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),8.08(s,1H),7.52(t,J =8.6Hz,1H),6.70-6.75(m,2H),4.87(d,J =8.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.53(quin,J =7.1Hz,1H),2.44(s,3H),1.06(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.0(M+H)+ 。
實例308.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例308.0. 純化307.0 產生標題化合物308.0 ，其為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×21mm IC管柱，用29.0mL/min MeOH(20mM NH3 )+52.0g/min CO2 ，48%共溶劑在60g/min下操作。溫度=28℃，出口壓力=100巴，波長=277nm。注射0.3mL樣品溶液(將57mg307.0 溶解於3mL MeOH：DCM 2：1中；c=19.0mg/mL及5.7mg/注射)。循環時間6.4min，操作時間17min。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.44(d,J =1.2Hz,1H),8.33(d,J =1.5Hz,1H),8.15(d,J =1.2Hz,1H),8.09(d,J =1.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J =8.4Hz,1H),6.68(dd,J =8.6,5.5Hz,2H),4.85(d,J =8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.47-3.54(m,1H),2.28(s,3H),1.05(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.3(M+H)+ 。
實例309.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例309.0. 標題化合物為308.0 之對映異構體。進一步純化307.0 產生作為307.0 經受實例308.0 中所述之SFC條件自IC管柱溶離之第二異構體之309.0 。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),8.15(d,J =1.3Hz,1H),8.09(d,J =1.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J =8.6Hz,1H),6.66-6.71(m,2H),4.85(d,J =8.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.47-3.54(m,1H),2.28 (s,3H),1.05(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.3(M+H)+ 。
實例310.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)- N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例310.1. 將(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(760mg，1.56mmol)實例304.1 (在使用之前與甲苯共沸)溶解於THF(6mL)中且接 著冷卻至-78℃。向此混合物中逐滴添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，1.87mL，1.87mmol)，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在-78℃下攪拌混合物15min。接著逐滴添加碘甲烷(0.145mL，2.34mmol)於THF(1.00mL，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)中之溶液。使反應物升溫至室溫1.5h。用飽和NH4 Cl(水溶液)(25mL)淬滅反應物且用EtOAc(25mL)稀釋。分離各層。用鹽水(2×25mL)洗滌有機層且接著經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物310.1 (740mg，1.48mmol，產率95%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ 8.20(d,J =1.35Hz,1 H)8.15(dd,J =9.60Hz,1 H)7.15-7.18(m,4 H)6.81-6.85(m,4 H)4.97(dd,J =2.63,0.55Hz,1 H)4.36(d,J =15.16Hz,2 H)4.24-4.27(m,1 H)4.19(d,J =15.16Hz,2 H)3.97(s,3 H)3.78(s,6 H)3.43(s,3 H)1.22(d,J =7.21Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：502.3(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例310.2. 向310.1 (737mg，1.47 mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加無水茴香醚(0.639mL，5.88mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)，之後逐滴添加TFA(高級試劑，5.46mL，73.5mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO,USA)。在室溫下攪拌反應混合物40h。接著在30℃下將反應物真空濃縮。將獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(24g)層析用0-40% B/A(B=3：1 EtOAc/EtOH，A=DCM)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物310.2 (236mg，0.90mmol，產率62%)。LCMS-ESI(+)m/z：262.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例310.0. 標題化合物310.0 由3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0 (226mg，0.603mmol)及310.2 (105mg，0.40mmol)使用實例B 中所述之程序來製備。 由此得到呈白色固體狀之實例310.0 (159mg，0.24mmol，產率59%)。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.53(d,J =1.2Hz,1H),8.45(d,J =1.5Hz,1H),8.17(d,J =1.5Hz,1H),8.09-8.12(m,1H),7.95-7.98(m,1H),7.4 9(t,J =8.4Hz,1H),6.68-6.73(m,2H),4.94(d,J =2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.39(qd,J =7.1,2.9Hz,1H),3.26(s,3H),2.40(s,3H),1.20(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：55 6.3(M+H)+ 。
實例311.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1- 甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例311.0. 純化310.0 產生標題化合物，其為在以下SFC條件下溶離之第一異構體：經Thar 200 SFC，用30×250mm CC4管柱，用50mL/min MeOH(20mM NH3 )+50g/min CO2 ，50%共溶劑在100g/min下操作。溫度=30℃，出口壓力=100巴，波長=278nm。注射3.0mL樣品溶液(將115mg310.0 溶解於20mL 1：1 iPrOH：DCM中；c=5.75mg/mL及17.3mg/注射)。循環時間11min，操作時間13min。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.09(br.s.,1H),8.42(d,J =1.5Hz,1H),8.32(d,J =1.8Hz,1H),8.17(d,J =1.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.59-7.61(m,1H),7.46(t,J =8.5Hz,1H),6.65-6.70(m,2H),4.94(d,J =2.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.38(qd,J =7.1,2.9Hz,1H),3.27(s,3H),2.27(s,3H),1.20(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：556.3(M+H)+ 。
實例312.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例312.0. 實例312.0 為311.0 之對映異構體。進一步純化310.0 產生標題化合物，其為310.0 經受311.0 中所述之SFC條件自CC4管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：11.13(br.s.,1H),8.42(d,J =1.2Hz,1H),8.32(d,J =1.6Hz,1H),8.17(d,J =1.3Hz,1H),8.09-8.12(m,1H),7.60(td,J =2.0,0.7Hz,1H),7.46(t,J =8.6Hz,1H),6.65-6.70(m,2H),4.94(d,J =2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.38(qd,J =7.1,2.9Hz,1H),3.27(s,3H),2.27(s,3H),1.20(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：556.3(M+H)+ 。
實例313.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例313.1. 向500mL圓底燒瓶中添加於EtOH中之(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺(實例10.05 ，2.5g，11.00mmol)、三氟甲烷磺酸鋅(Sigma-Aldrich，0.800g，2.20mmol)及(R)-(-)-4,12-雙(二苯膦基)[2.2]對環芳烷(1,5-環辛二烯)銠(Strem Chemicals Inc.，0.481g，0.55mmol)。在1大氣壓H2 下攪拌混合物16h。接著將固體過濾。用20%於己烷中之EtOAc洗滌固體，得到(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(1.39g，6.06mmol，產率55%)之混合物。
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例313.2 向50mL燒瓶中添加於DMF中之2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯1.0 (439mg，2.25mmol)、碳酸銫(Sigma-Aldrich，195μL，2.44mmol)及(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺313.2 (430mg，1.875mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16h。向250mL燒瓶中添加(2R,3S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-3-(5-甲基嘧啶 -2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(348mg，0.82mmol)、AcOH(Sigma-Aldrich，189μL，3.28mmol)、6-甲氧基吡啶甲醯肼(Sigma-Aldrich，164mg，0.98mmol)、4mL DMF及硝酸銀(Sigma-Aldrich，251mg，1.48mmol)。經30min在室溫下攪拌反應混合物且接著添加EtOAc。將反應混合物過濾以移除Ag2 S。將反應混合物真空濃縮。接下來，將1,4-二噁烷及TFA(Sigma，Aldrich，304μL，4.10mmol)添加至混合物中且接著在110℃下加熱16h。反應停止且使溶液降至小體積之溶劑。由此獲得之物質藉由逆相製備型HPLC使用Phenomenex Luna管柱，5微米，C8(2)，100Å，150×21.2mm，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，梯度：25min內0-70%，得到(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺313.2 (126mg，0.23mmol，產率28.5%)純化。
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例313.0. 如上文實例313.2 中所述獲得之混合物直接經250mm×20mm AS-H×AS-H管柱用15% MeOH/100巴、CO2 經Thar 80 SFC純化。第一溶離份(52.23mg，99% ee)為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，313.0 。1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.36(d,J =7.04Hz,3 H)1.39(d,J =7.04Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.18(s,3 H)3.69(s,3 H)3.72(s,3 H)3.75-3.84(m,1 H)3.90(dd,J =6.85,5.67Hz,1 H)6.60(t,J =7.61Hz,2H)6.71(dd,J =7.24,1.96Hz,1 H)7.30(m,1 H)7.57-7.66(m,2 H)8.53(s,2H),MS ESI(+)m/z：540.2(M+H)+ 。
實例314.0：製備(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例314.0. 標題化合物為第二溶離份，使用實例313.0 中所述之條件得到(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺314.0 (19.96mg,96.1% ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.36(d,J =7.04Hz,3 H)1.39(d,J =7.04Hz,3 H)2.30(s,3 H)3.18(s,3 H)3.69(s,3 H)3.72(s,3 H)3.75-3.84(m,1 H)3.90(dd,J =6.85,5.67Hz,1 H)6.60(t,J =7.61Hz,2 H)6.71(dd,J =7.24,1.96Hz,1 H)7.30(m,1 H)7.57-7.66(m,2 H)8.53(s,2 H),MS ESI(+)m/z：540.2(M+H)+ 。
實例315.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例315.1. 燒瓶中裝入N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)甲烷磺醯胺(4.0 ，396mg，0.78mmol)且與甲苯共沸。添加THF(3.5mL)且使反應物於乾冰-丙酮浴中冷卻。添加正丁基鋰之溶液(2.5M，0.313mL，0.78mmol)，且攪拌反應物10min。接下來，逐滴添加5-氟吡啶甲醛(118mg，0.94mmol)之THF(1.5mL)溶液。於乾冰-丙酮浴中再攪拌反應物45min且接著升溫至室溫且再攪拌3h。用飽和NH4 Cl淬滅反應物且用EtOAc萃取。乾燥EtOAc層，真空濃縮且藉由矽膠層析純化，用0-40%於己烷中之EtOAc之梯度溶離，得到標題化合物315.1 (351mg，71%)。LCMS-ESI(+)m/z：631.0(M+H)+ 。
2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶 基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例315.0. 燒瓶中裝入(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺(315.1 ，199mg，0.32mmol)且與甲苯共沸。依序將二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(261mg，0.95mmol)、DMF(2.5mL)添加至燒瓶中。在70℃下在氮氣下加熱反應燒瓶1h。首先獲得之產物經逆相HPLC管柱使用Agilent SB C8管柱，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，經25min 20-80%梯度溶離直接純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物315.0 之TFA鹽(138mg，產率68%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43(d,J =2.74Hz,1 H)7.74(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.58-7.67(m,3 H)7.44(t,J =8.41Hz,1 H)6.78(td,J =8.36,1.27Hz,3 H)5.21(dd,J =8.61,3.33Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.74(s,3 H)3.65(dd,J =14.28,3.33Hz,1 H)3.33(m,1 H)3.19(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：531.0(M+H)+ 。
實例316.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲 氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例316.0. 外消旋體315.0 藉由超臨界流體層析分離成兩種對映異構體。對掌性分離條件(Lotus Inc.)：OZ-H(2×25cm)，25% IPA/CO2 ，100巴，70mL/min，220nm，注射體積：1mL，6mg/mL MeOH，得到作為離開對掌性管柱之第一峰之標題化合物316.0 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.39(d,J =2.15Hz,1 H)7.72(t,J =7.80Hz,1 H)7.54-7.63(m,3 H)7.41(t,J =8.33Hz,1 H)6.73-6.81(m,3 H)5.18(dd,J =9.00,3.13Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.71(s,3 H)3.63(dd,J =14.28,3.13Hz,1 H)3.26-3.36(m,1 H)3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：531.0(M+H)+ 。
實例317.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例317.0. 標題化合物為離開對掌性管柱315.0 經受實例316.0 中所述之SFC條件得到之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.39(d,J =5.60Hz,1 H)7.72(t,J =7.79Hz,1 H)7.54-7.63(m,3 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.70-6.83(m,3 H)5.18(dd,J =8.80,3.13Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.71(s,3 H)3.63(dd,J =14.28,3.13 Hz,1 H)3.27-3.35(m,1 H)3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：531.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例315.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例328.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2s)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙 基)乙烷磺醯胺，實例328.1. 燒瓶中裝入(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺(實例315.1 ，166mg，0.26mmol)且與甲苯共沸。將THF(3mL)添加至燒瓶中且接著添加NaH(13.68mg，0.34mmol)。11min後，添加MeI(0.023mL，0.37mmol)。在環境溫度下持續攪拌隔夜。觀察到大量去除之產物。添加NH4 Cl飽和溶液且用EtOAc萃取反應物。EtOAc層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之殘餘物藉由矽膠層析用於己烷中之EtOAc梯度溶離來純化，得到呈泡沫固體狀之標題化合物328.1 (60mg，產率35%)。
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例328.0. 標題化合物328.0 根據實例315.0 中所述之程序由328.1 來製備。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(d,J =2.93Hz,1 H)7.71(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.57-7.65(m,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.41(t,J =8.27Hz,1 H)6.73-6.80(m,3 H)4.79-4.83(m,1 H)3.73(s,3 H)3.73(s,3 H)3.43-3.46(m,2 H)3.20(s,3 H)3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.0(M+H)+ 。
實例329.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例329.0. 外消旋體328.0 藉由Lotus Inc.分離條件藉由超臨界流體層析分離成兩種對映異構體：AS-H(2×15cm)25% EtOH/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm，注射體積：1mL，6mg/mL MeOH。標題化合物329.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(d,J =2.93Hz,1 H)7.72(dd,J =7.43,0.39Hz,1 H)7.61(m,2 H)7.47-7.51(m,1 H)7.41(t,J =8.23Hz,1 H)6.76(m,3 H)4.79-4.83(m,1 H)3.73-3.74(m,3 H)3.73(s,3 H)3.43-3.47(m,2 H)3.20(s,3 H)3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.0(M+H)+ 。
實例330.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例330.0. 標題化合物為328.0 經受實例329.0 中所述之SFC條件自對掌性管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(d,J =2.74Hz,1 H)7.71(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.59-7.65(m,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.38-7.44(m,1 H)6.72-6.80(m,3 H)4.79-4.83(m,1 H)3.73(s,3 H)3.73(s,3 H)3.42-3.47(m,2 H)3.20(s,3 H)3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：545.0(M+H)+ 。
實例331.0：製備(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(5-溴吡啶-2- 基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例331.1. 標題化合物根據與實例315.0 中所述相同之程序利用5-溴吡啶甲醛來製備。LCMS-ESI(+)m/z：592.8(M+H)+ 。
(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例331.0. 微波管中裝入(R)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺(331.1 ，140mg，0.24mmol)、氰化鋅(24.64μL，0.39mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(54.7mg，0.047mmol)。將脫氣DMF(1.9mL)添加至微波管中，且再將混合物脫氣。於微波中在120℃下加熱管1h。使反應混合物分配於EtOAc與水之間。EtOAc層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之物質經逆相HPLC管柱使用Agilent SB C8管柱，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，經25min 20-80%梯度溶離純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(40mg，產率26%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.80(d,J =2.15Hz,1H),7.97(dd,J =8.12,2.05Hz,1H),7.73(d,J =8.22Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),7.37(t,J =8.41Hz,1H),6.73(dd,J =7.53,1.47Hz,1H),6.64(dd,J =8.61,5.48Hz,2H),5.32(dd,J =9.59,1.37Hz,1H),3.79(dd,J =14.09,1.96Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.28(dd,J =14.09,9.78Hz,1H),3.17(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：538.0(M+H)+ 。
實例332.0：製備(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，332.0. 外消旋體331.0 藉由以下條件藉由超臨界流體層析分離成兩種對映異構體：經Thar 80 SFC，用250×21mm IC管柱，用27.5g/min MeOH(純)+27.5g/min CO2 ,50%共溶劑在55g/min下操作。溫度=24℃，出口壓力=100巴，波長=222nm。注射1.2mL溶解於13mL MeOH：DCM 7：6中之32mg樣品，c=2.46mg/mL，即2.95mg/注射。循環時間10min，操作時間=13min。標題化合物332.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.95(dd,J =2.15,0.59Hz,1H),8.30(dd,J =8.22,2.15Hz,1H),7.80(m,J =8.22Hz,1H),7.67(d,J =8.02Hz,1H),7.58(dd,J =7.43,0.59Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.82(d,J =8.22Hz,1H),6.78(d,J =8.61Hz,2H),5.06(dd,J =8.31,3.42Hz,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.55 (dd,J =14.18,3.42Hz,1H),3.24(dd,J =13.89,8.22Hz,1H),3.10(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：538.0(M+H)+ 。
實例333.0：製備(R)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-(5-氰基吡啶-2一基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(S)-2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例333.0. 實例333.0 為331.0 經受實例332.0 中所述之SFC條件自對掌性管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 8.79(br.s.,1H),7.99(dd,J =8.31,1.86Hz,1H),7.72(d,J =8.22Hz,1H),7.58-7.68(m,2H),7.41(t,J =8.51Hz,1H),6.73(dd,J =7.92,0.88Hz,1H),6.68(dd,J =8.61,4.89Hz,2H),5.24(d,J =9.98Hz,1H),3.73-3.75(m,4H),3.71(s,3H),3.21(dd,J =14.18,9.88Hz,1H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：538.0(M+H)+ 。
實例334.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺，實例334.0. 標題化合物334.0 根據實例315.0 中所述之程序利用5-甲基異噁唑-3-甲醛來製備。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.71(dd,J =8.22,7.43Hz,1H),7.61(dd,J =7.43,0.78Hz,1H),7.41(t,J =8.34Hz,1H),6.73-6.78(m,3H),6.16(d,J =0.59Hz,1H),5.20(dd,J =7.82,4.30Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.41-3.46(m,2H),3.17(s,3H),2.40(d,J =0.98Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：517.0(M+H)+ 。
實例335.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺，實例335.0. 外消旋化合物334.0 藉 由超臨界流體層析分離。分離條件如下：經Thar 200 SFC，用250×30mm AD管柱，用40g/min MeOH(20mM NH3 )+60g/min CO2 ，40%共溶劑在100g/min下操作。溫度=25℃，波長297nm。注射0.5mL 110mg樣品溶解於12mL MeOH：DCM 7：5中之溶液；c=9.2mg/mL；4.6mg/注射。循環時間5.3min；操作時間=11min。標題化合物335.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.70(t,J =7.76Hz,1H),7.59(d,J =7.43Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.71-6.78(m,3H),6.17(s,1H),5.21(dd,J =7.53,4.60Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.39-3.50(m,2H),3.16(s,3H),2.39(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：517.0(M+H)+ 。
實例336：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺，實例336.0. 標題化合物336.0 根據實例315.0 中所述之程序利用3-甲基異噁唑-5-甲醛來製備。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.72(dd,J =8.31,7.53Hz,1H),7.61(dd,J =7.43,0.78Hz,1H),7.41(t,J =8.51Hz,1H),6.76(m,3H),6.21(s,1H),5.21(dd,J =8.12,4.01Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.38-3.51(m, 2H),3.17(s,3H),2.25(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：517.0(M+H)+ 。
實例337.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺，實例337.0. 外消旋體336.0 藉由超臨界流體層析分離成兩種對映異構體。分離條件(藉由Lotus Inc.)：AD-H(2×15cm)，22% 1：1 ACN：MeOH/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.7mL，10mg/mL 1：3 DCM：MeOH。標題化合物337.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.71(t,J =7.68Hz,1H),7.61(d,J =7.19Hz,1H),7.41(t,J =8.51Hz,1H),6.73-6.79(m,3H),6.21(s,1H),5.21(dd,J =8.22,4.11Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.38-3.52(m,2H),3.17(s,3H),2.25(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：517.0(M+H)+ 。
實例338.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺，實例338.0. 實例338.0 為336.0 經受實例337.0 中所述之SFC條件自對掌性管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.71(dd,J =8.22,7.43Hz,1 H)7.61(d,J =7.19Hz,1 H)7.41(t,J =8.51Hz,1 H)6.73-6.79(m,3 H)6.21(s,1 H)5.21(dd,J =8.12,4.01Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.71(s,3 H)3.38-3.52(m,2 H)3.17(s,3 H)2.25(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：517.0(M+H)+ 。
實例339.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例339.0. 標題化合物339.0 根據實例315.0 中所述之程序利用5-甲基嘧啶-2-甲醛來製備。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,2H),7.71(t,J =7.89Hz,1H),7.60(d,J =7.26Hz,1H),7.40(t,J =8.26Hz,1H),6.72-6.79(m,3H),5.25(dd,J =7.63,4.11Hz,1H),3.70-3.76(m,7H),3.47(dd,J =14.28,7.83Hz,1H),3.17(s,3H),2.35(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.0(M+H)+ 。
實例340.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例340.0. 外消旋體339.0 藉由Lotus Inc.分離條件藉由超臨界流體層析分離成兩種對映異構體：AD-H(2×15cm)，35% 1：1 ACN：MeOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nm，注射體積：0.6mL，9mg/mL 1：1 DCM：MeOH。標題化合物340.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,2H),7.71(t,J =7.83Hz,1H),7.60(d,J =7.29Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.70-6.81(m,3H),5.23(dd,J =8.02,4.11Hz,1H),3.68-3.79(m,7H),3.45(dd,J =14.09,8.02Hz,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.0(M+H)+ 。
實例341.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例341.0. 實例341.0 為339.0 經受實例340.0 中所述之SFC條件自對掌性管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,2H),7.71(t,J =7.29Hz,1H),7.60(d,J =7.13Hz,1H),7.40(t,J =8.51Hz,1H),6.72-6.78(m,3H),5.23(dd,J =7.92,4.21Hz,1H),3.73(m,7H),3.46(dd,J =14.28,8.02Hz,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.0(M+H)+ 。
實例342.0：製備(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙烷-2-磺醯胺，實例342.1. (1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺(遵循實例C 中所述之程序來製備)(308mg，0.987mmol)與甲苯共沸。接著依序添加DMAP(12.05mg，0.099mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(178mg，1.18mmol)、DCM(8mL)及TEA(0.358mL，2.57mmol)。在室溫下攪拌反應物16h。將反應產物真空濃縮且藉由Redi-Sep預裝填金矽膠管柱層析用0-20%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈油狀之342.1 (372mg，88%)。LCMS-ESI(+)m/z：427.9(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例342.2. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序來製備，初始階段在70℃下加熱隔夜，得到342.2 (149mg68%)。LCMS-ESI(+)m/z：722.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙 烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例342.3. 微波管中裝入342.2 (146mg，0.20mmol)、氰化鋅(39.0mg，0.33mmol，Alfa Aesar)及肆(三苯基膦)鈀(46.8mg，0.041mmol，Strem Chemicals Inc.)。添加用氬氣脫氣之DMF(1.7mL)，且進一步用氬氣脫氣混合物。在微波中在120℃下加熱混合物1h，且接著用水稀釋反應物且用DCM萃取。將DCM層乾燥，濃縮且藉由Redi-Sep預裝填金矽膠管柱層析用梯度0-8%於DCM中之MeOH溶離來純化，得到342.3 (65mg)。LCMS-ESI(+)m/z：667.1(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例342.0. 燒瓶中裝入342.3 (65mg，0.097mmol)且向此物中依序添加二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(IV)(81mg，0.292mmol)、DMF(1.2mL)。在70℃下加熱反應物1h。反應混合物直接藉由逆相HPLC使用Agilent SB C8管柱，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，經25min 30-80%之梯度純化(收集220nm可見之峰)。將所需溶離份凍乾，得到6：1非對映體比率之呈TFA鹽(白色固體)狀之標題化合物342.0 (34.5mg)，如下所測定：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.49(d,J =1.37Hz,1H),8.37(d,J =1.76Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.62-7.74(m,1H),7.47-7.61(m,3H),6.78-6.86(m,2H),5.64(s,1H),3.81(br.s,3H),3.77(br.s,3H),3.21-3.27(m,1H),2.29-2.37(m,3H),1.01-1.21(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：553.0(M+H)+ 。
實例343.0：製備(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例343.0. 將外消旋體342.0 (6：1非對映異構體比率)藉由超臨界流體層析分離成四種異構體，表徵僅兩種來自主要非對映異構體對之異構體。不表徵次要非對映異構體對之峰。外消旋體342.0 使用2個階段純化。來自第一純化之峰1含有3種異構體且使用第二階段純化。階段1：經Thar 80 SFC，用250×30mm AS-H管柱，用20g/min MeOH(純)+60g/min CO2 ，25%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=227nm。注射0.5mL 17mg樣品溶解於13mL MeOH(10% DCM)中之溶液，c=5.4mg/mL及2.7mg/注射。循環時間7.0min，操作時間14min。將峰1乾燥且濃縮且再懸浮於5mL MeOH中。階段2：經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用38g/min MeOH (純)+41g/min CO2 ，48%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=227nm。注射0.3mL，循環時間5.50min，操作時間=16.0min。標題化合物343.0 為來自對掌性管柱之主要非對映異構體對之第一峰(較快溶離)，其亦為階段2純化中之主要峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.40(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),7.66-7.74(m,2H),7.57(dd,J =7.92,1.47Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),6.74-6.85(m,2H),5.69(s,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.32-3.30(m,1H),2.27(s,3 H)1.17(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：553.0(M+H)+ 。
實例344.0：製備(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基- 3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例344.0. 實例344.0 為來自實例343.0 中所述之主要非對映異構體之對掌性分離之第二峰(其為來自階段1純化之峰2)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.21-8.59(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.58(dd,J =8.12,1.27Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),6.82(dd,J =8.41,5.87Hz,2H),5.65(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.28(m,1H),2.29-2.32(m,3H),1.16-1.19(m,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：553.0(M+H)+ 。
實例345：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
345.1
(1R,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例345.1. 標題化合物345.1 遵循實例C 中之程序使用12.0 及5-氟吡啶甲醛來製備。分離醇醛反應步驟之主要非對映異構體對。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例345.0. 標題化合物345.0 使用如實例A 中所述之相同程序使用345.1、1.0 及3.11 來製備。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.51(br.s,1H),8.34-8.43(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.58-7.63(m,2H),7.53(t,J =8.51Hz,1H),6.77-6.86(m,2H),5.35-5.41(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.58-3.65(m,1H),2.32-2.35(m,3H),1.10(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：529.1(M+H)+ 。
實例346.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例346.0. 外消旋體345.0 藉由超臨界流體層析以對掌性方式分成兩種對映異構體。分離條件：經Thar 200 SFC，用250×30mm AD-H管柱， 用33mL/min MeOH(純)+77g/min CO2 ，30%共溶劑在110g/min下操作。溫度20℃，波長273nm。注射1.5mL 192mg樣品溶解於12mL 5：1 MeOH：DCM中之溶液；c=16mg/mL；16.0mg/注射。循環時間5.5min；操作時間=11min。標題化合物346.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.42-8.45(m,1H),8.40(t,J =1.47Hz,1H),8.32(d,J =1.96Hz,1H),7.68-7.74(m,1H),7.59(dd,J =6.75,1.86Hz,2H),7.51(t,J =8.51Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),5.38(s,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.62(qd,J =7.01,1.86Hz,1H),2.26-2.35(m,3H),1.10(d,J=7.04Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：529.0(M+H)+ 。
實例347.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例347.0. 標題化合物347.0 為345.0 經受實例346.0 中所述之SFC條件自對掌性管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46-8.50(m,1H),8.39-8.43(m,1H),8.34-8.38(m,1H),7.80(d,J =0.78Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.52(t,J =8.51Hz,1H),6.77-6.87(m,2H),5.36-5.40(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.62(qd,J =7.01,2.05Hz,1H),2.33(s,3H),1.10(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：529.0(M+H)+ 。
實例348.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例348.0. 標題化合物348.0 根據實例A 及C 中所述之程序使用2.0 、1.0 、13.0 及5-氟吡啶甲醛來製備。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 8.52(br.s,1H),8.35-8.43(m,2H),7.81-7.87(m,1H),7.57-7.64(m,2H),7.52(t,J =8.56Hz,1H),6.81(dd,J =8.56,2.20Hz,2H),5.15-5.23(m,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.59-3.69(m,1H),3.32-3.36(m,1H),2.34(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：515.0(M+H)+ 。
實例349.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例349.0. 外消旋體348.0 藉由超臨界流體層析純化成兩種對映異構體(分離條件：IA(2×15cm)管柱，25% MeOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nm。注射體積：0.5mL，1mg/mL 1：1 DCM：MeOH)。標題化合物349.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.47(br.s,1H),8.48(d,J =3.32Hz,2H),8.20(s,1H),7.71(td,J =8.81,2.90Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50(s,2H),6.82(d,J =8.50Hz,2H),5.51(br.s,1H),4.96-5.07(m,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.53(dd,J =14.10,3.32Hz,1H),3.22(dd,J =14.10,8.50Hz,1H),3.17(d,J =5.18Hz,1H),2.22-2.26(m,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：514.9(M+H)+ 。
實例350.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺，350.0. 實例350.0 為348.0 經受實例349.0 中所述之SFC條件溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.38-13.55(m,1H),8.44-8.51(m,2H),8.20(d,J =1.87Hz,1H),7.71(td,J =8.81,2.90Hz,1H),7.60(s,1H),7.46-7.56(m,2H),6.82(d,J =8.50Hz,2H),5.53(br.s,1H),4.97-5.07(m,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.53(dd,J =14.10,3.32Hz,1H),3.19-3.26(m,1H),3.17(d,J =5.18Hz,1H),2.25(s,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：514.9(M+H)+ 。
實例351.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例351.1. 標題化合物遵循如實例 C中所述之程序來製備。標題化合物351.1 為自反應物分離之主要非對映異構體。LCMS-ESI(+)m/z：475.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例351.2. 使(1R,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-(5-氟吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(351.1， 943mg，1.99mmol)與甲苯共沸。添加甲基四氫呋喃(20mL)且使反應物冷卻至-78℃。接著添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，2.39mL，2.39mmol)。攪拌所得混合物10min且接著在-78℃下逐滴添加碘甲烷(373μL，5.96mmol)。接著在-78℃下攪拌混合物2h。接下來，使反應物升溫至-15℃且攪拌1h。LCMS顯示>95%之反應完成。將氯化銨飽和溶液添加至冷溶液中，且用EtOAc萃取反應物且真空濃縮。殘餘物與500mg規模之反應物組合，遵循相同程序進行且一起經Redi-Sep預裝填金矽膠管柱用0-45%於己烷中之EtOAc之梯度來純化，得到標題化合物351.2 (1.34g，產率90%)。LCMS-ESI(+)m/z：489.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例351.0. 標題化合物351.0 根據如實例C 中所述之程序及以下實例A 中所述之程序製備，以獲得351.0 。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 11.19(br.s,1H),8.43(d,J =2.93Hz,2H),8.33(d,J =1.56Hz,1H),7.58-7.68(m,1H),7.35-7.52(m,3H),6.68(dd,J =8.61,4.11Hz,2H),4.98(d,J =2.54Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.41(qd,J =7.04,2.54Hz,1H),3.27(s,.3H),2.29(s,3H),1.13(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：543.0(M+H)+ 。
實例352.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例352.0. 外消旋體351.0 藉由超臨界流體層析以對掌性方式分成兩種對映異構體。分離條件如下：管柱：Chiralpak AD-H，2.1×15cm；移動相：50% IPA/50% CO2 ；流動速率：80g/min；SFC出口壓力：100巴；波長：274nm；樣品於1：1 MeOH：DCM中溶解至25mg/mL；引入1.0mL樣品溶液，或在各製備型注射中25mg樣品。標題化合物352.0 為離開對掌性管柱之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.40-8.49(m,2H),8.32(d,J =1.57Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.62(td,J =8.61,2.93Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),6.79(d,J =8.61Hz,2H),4.95-5.03(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.40(qd,J =7.04,2.54Hz,1H),3.26(s,3H),2.30(s,3H),1.14(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：543.0(M+H)+ 。
實例353.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟- 2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例353.0. 實例353.0為351.0 經受實例352.0 中所述之SFC條件自管柱溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.40-8.49(m,2H),8.27-8.35(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.62(td,J =8.61,2.93Hz,1H),7.41-7.53(m,2H),6.79(d,J =8.61Hz,2H),5.00(d,J =2.54Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.40(qd,J =7.01,2.45Hz,1H),3.26(s,3H),2.30(s,3H),1.14(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：543.0(M+H)+ 。
實例354.0：製備(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例354.1. 標題化合物遵循實例C 中所述之程序使用5.0 及4-溴-2-氟苯甲醛製備。LCMS-ESI POS.m/z：347.9(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例354.0. 標題化合物利用354.1、1.0 及3.11 且遵循實例A 中所述之程序來製備。獲得呈非對映異構體之3：1混合物狀之標題化合物354.0 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),8.34-8.41(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.47-7.63(m,4H),6.79-6.85(m,2H),5.24(d,J =2.54Hz,1H),3.79(m,J =9.80Hz,6H),3.03-3.24(m,4H),2.31-2.37(m,3H),1.04-1.23(m,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：567.0 (M+H)+ 。
實例355.0：製備(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例355.0. 外消旋化合物354.0 藉由超臨界流體層析分離成四種異構體。第四溶離峰之量不足且未表徵。分離條件：階段 1：對掌性純化(159mg)：經Thar 80 SFC，用400×mm AD-H管柱，用28g/min EtOH(無溶劑)+52g/min CO2 ，35%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=275nm。注射1.3mL溶解於17mL MeOH：DCM 10：7中之159mg樣品；c=9.35mg/mL及12.15mg/注射。循環時間11min，操作時間20min。階段2：對掌性純化(94mg)：經Thar 80 SFC，用250×21+150×21mm AD-H管柱，用15g/min EtOH(無溶劑)+45g/min CO2 ，25%共溶劑在60g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=275nm。注射0.15mL溶解於6mL(5：1)MeOH：DCM中之92mg樣品；c=15.3mg/mL，亦即2.3mg/注射。循環時間=10min，操作時間=22min。階段3：對掌性純化(20.5mg)：經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用40g/min MeOH(20mM NH3 )+40g/min CO2 ，50%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=275nm。注射0.3mL溶解於4mL MeOH中之20.5mg樣品；c=5.1mg/mL，亦即1.5mg/注射。循環時間=4.7min，操作時間=9.6min。標題化合物355.0 為來自對掌性分離(階段2，峰2)之主要非對映異構體之第一溶離峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43(s,1H),8.32(br.s,1H),7.71(br.s.,1H),7.45-7.64(m,4H),6.80(d,J =8.41Hz,2H),5.18-5.30(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.12-3.23(m,4H),2.30(s,3H),1.19(d,J =6.85Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：567.0(M+H)+ 。
實例356.0：製備(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯 基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例356.0. 實例356.0 為354.0 經受與實例355.0 中所述相同之SFC條件自對掌性分離(階段1，峰2)得到之主要非對映異構體之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43(d,J =1.37Hz,1H),8.32(m,J =2.00Hz,1H),7.71(d,J =0.78Hz,1H),7.53-7.62(m,3H),7.50(t,J =8.51Hz,1H),6.81(d,J =8.61Hz,2H),5.24(d,J =2.74Hz,1H),3.15-3.22(m,4H),2.26-2.33(m,3H),1.19(d,J =7.04Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：567.0(M+H)+ 。
實例357.0：製備(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯 基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例357.0. 實例357.0 為354.0 經受與實例355.0 中所述相同之SFC條件自對掌性分離(階段3，峰2)得到之次要非對映異構體之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43(br.s,1H),8.31(br.s, 1H),7.69(s,1H),7.48-7.61(m,4H),6.76-6.84(m,2H),4.86-4.89(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.39-3.47(m,1H),3.07(s,3H),2.29(s,3H),2.27-2.32(m,3H),1.06(d,J =7.05Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：567.0(M+H)+ 。
實例358.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例358.0. 向21.0 (88mg，0.14mmol)於EtOH(1.4mL)中之溶液中添加12NHCl水溶液(57mL，0.68mmol)。在室溫下攪拌反應物直至完成且接著分配於水與EtOAc(2×)之間。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-5%於DCM中之IPA)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物(52mg，產率70%)。接著進行對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。經Thar 350 SFC，用250×30mm AD-H管柱，用48g/min IPA(無溶劑)+72g/min CO2 (40%共溶劑)在100g/min下操作。出口壓力=100巴，溫度=19℃，波長=215nm。注射0.8mL溶解於8mL(5：3)MeOH：DCM中之50mg樣品；亦即6.2mg/mL，產生5.0mg/注射。循環時間8.3min，操作時間15min。第一溶離峰為(13.0 mg)：358.0 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.03(br.s.,1H),8.59(s,2H),8.48(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.43(t,J =8.4Hz,1H),6.64(dd,J =8.2,6.2Hz,2H),5.07(d,J =6.6Hz,1H),3.69-3.84(m,7H),2.34(s,3H),1.29(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例359.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例359.0. 在實例358.0 中所述之條件下進一步溶離得到第二溶離峰359.0 (11.3mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.03(br.s.,1H),8.59(s,2H),8.48(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.76(br.s.,1H),7.43(t,J =8.6Hz,1H),6.65(dd,J =8.3,6.1Hz,2H),5.07(d,J =6.4Hz,1H),3.70-3.85(m,7H),2.36(s,3H),1.29(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例360.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺)或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例360.0. 經由注射器向實例359.0 及358.0 中所述之產物(83mg，0.16mmol)於THF(1.6mL)中之1：1混合物中添加氫化鈉，於礦物油中之60%分散液(31mg，0.78mmol)，之後直接添加碘甲烷(20μL，0.31mmol)。在室溫下攪拌反應物5h且接著用氯化銨飽和水溶液淬滅。用DCM萃取混合物(3次)且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-10%於DCM中之IPA)純化，得到呈白色固體狀之外消旋甲基醚產物(15mg，產率18%)。接著進行對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。對掌性純化(15mg)：經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用40g/min MeOH(純)+40g/min CO2 ，50%共溶劑在80g/min下操作。溫度=25℃，出口壓力=100巴，波長=215nm。手動注射0.5mL 15mg樣品溶解於3mL MeOH中之溶液；c=5.0mg/mL及2.5mg/注射。操作時間=25min。第一溶離峰為實例360 (1.5mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.63(s,2H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.40(t,J =8.4Hz,1H),6.58-6.66(m,2H),4.82(d,J =6.6Hz,1H),3.71-3.82(m,7H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：544.1(M+H)+ 。
實例361.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或 (1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例361.0. 在實例360.0 中所述之條件下進一步溶離得到第二溶離峰361.0 (4.4mg)：1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.63(s,2H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.68(s,1H),7.40(t,J =8.4Hz,1H),6.59-6.67(m,2H),4.82(d,J =6.6Hz,1H),3.69-3.83(m,7H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.23(d,J =7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：544.1(M+H)+ 。
實例362.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N- (4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例362.0. 遵循實例A 中之程序，偶合20.0 (700mg，2.00mmol)、6-甲氧基吡啶甲醯肼(402mg，2.40mmol)及1.0 (411mg，2.10mmol)。完成後，接著使反應混合物冷卻且用7N氨水於MeOH中之溶液(2.29mL，16.0mmol)直接淬滅。將所得混合物濃縮且殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：純己烷漸變至純EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物(551mg，產率51%)。50mg量之外消旋醇藉由對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。IC(2×15cm)40% EtOH/CO2 ，100巴60mL/min，220nm。注射體積：1mL，5mg/mL EtOH。第一溶離峰指定為實例362.0 (18.0mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.00(s,1H),8.58(s,2H),7.54-7.69(m,2H),7.34(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =7.8,1.2Hz,1H),6.56-6.66(m,2H),5.07(dd,J =6.6,5.1Hz,1H),3.68-3.80(m,7H),3.17(s,3H),1.27(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：546.0(M+H)+ 。
實例363.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)- N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例363.0. 在實例362.0 中所述之條件下進一步溶離，得到第二溶離峰，指定為實例363.0 (16.1mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.02(br.s.,1H),8.60(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.36(t,J =8.4Hz,1H),6.73(dd,J =7.7,1.3Hz,1H),6.56-6.66(m,2H),5.07(d,J =6.6Hz,1H),3.68-3.80(m,7H),3.18(s,3H),1.29(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：546.0(M+H)+ 。
實例364.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，364.0. 經由注射器向實例362.0 及363.0 中所述之產物(200mg，0.37mmol)於THF(3.7mL)中之1：1混合物中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液(73mg，1.83mmol))，之後直接添加碘甲烷(69μL，1.10mmol)。在室溫下攪拌反應物16h且接著用氯化銨飽和水溶液淬滅。用EtOAc萃取混合物(3次)且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-10%於DCM中之IPA)純化，得到原始產物。原始產物接著 藉由逆相製備型HPLC(Sunfire 10μM C18管柱，溶離劑：經20分鐘時段35-55%於水中之CAN，其中兩者溶劑皆含有0.1% TFA)再純化，得到呈白色固體狀之外消旋甲基產物醚(51mg，產率25%)。接著進行對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。製備型方法：分析方法：AS-H(2×25cm)20% MeOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nm，注射體積：1mL，4mg/mL 1：3 DCM：MeOH。第一溶離峰(364.0 ，15.0mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.30(br.s.,1H),8.64(s,2H),7.58-7.69(m,2H),7.33(t,J =8.6Hz,1H),6.71(d,J =7.8Hz,1H),6.57-6.66(m,2H),4.84(d,J =6.6Hz,1H),3.74-3.82(m,4H),3.71(s,3H),3.25(s,3H),3.18(s,3H),1.23(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：560.2(M+H)+ 。
實例365.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例365.0. 在實例364.0 中所述之條件下進一步溶離得到第二溶離峰(365.0 ，16.7mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.63(s,2H),7.55-7.67(m,2H),7.31(t,J =8.4Hz,1H),6.69(dd,J =7.7,1.3Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),4.83(d,J =6.8Hz,1H),3.72-3.81(m,4H),3.69(s,3H),3.23(s,3H),3.17(s,3H),1.22(d,J =7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：560.2(M+H)+ 。
實例366.0：製備(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例366.0. 遵循實例B 中之程序；23.0 (100mg，0.42mmol)及2.0 (190mg，0.51mmol)偶合，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物(120mg，產率54%)。接著進行對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。Chiralpak AD-H，5μM，250×20mm，35% IPA，274-nm，193巴。第一溶離峰(366.0 ，42.7mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.00(br.s.,1H),8.47(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.72(s,1H),7.37-7.57(m,2H),6.87(t,J =8.4Hz,1H),6.77(t,J =10.0Hz,1H),6.64(t,J =9.3Hz,2H),5.41(dd,J =8.2,2.7Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.67-3.85(m,6H),3.22-3.42(m,2H),2.34(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：532.1(M+H)+ 。
實例367.0：製備(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(R)-2-(2,4- 二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(R)-2-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例367.0. 在實例366.0 中所述之條件下進一步溶離得到第二溶離峰(367.0 ，40.6mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：10.99(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),7.71(s,1H),7.34-7.56(m,2H),6.87(t,J =8.4Hz,1H),6.77(t,J =10.0Hz,1H),6.64(t,J =9.3Hz,2H),5.42(dd,J =8.3,3.0Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.68-3.85(m,6H),3.23-3.40(m,2H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：532.1(M+H)+ 。
實例368.0：製備2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺.
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺 實例368.1. 利用與合成實例2.04 中所用類似之程序，使用吡啶甲醛產生368.1 。LCMS-ESI(+),m/z：298.2(M+H)+ 。
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例368.0. 向368.1 (22mg，0.074mmol)及TEA(51.5μL，0.370mmol)於DCM(370μL)中之溶液中添加2-(4-氯苯基)-乙烷磺醯氯(可購自SynChem Inc.，35.4mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌反應物。接下來，再添加2當量磺醯氯及1當量TEA。反應完成後，用DCM稀釋混合物且用NaHCO3 飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發成橙色油狀物。藉由預備型RP-HPLC(55%ACN、水、0.1% TFA、等度溶離)使用SunfireTM Prep C18 OBD管柱，10μm，30×150mm(Waters,Milford,MA)在30mL/min下純化殘餘物，得到產物。在標準條件下分離呈游離鹼形式之物質；產生呈白色固體狀之368.0 (5mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ：8.34(d,J =4.9Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.44(t,J =8.5Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.15-7.21(m,2H),6.74(d,J =8.4Hz,2H),3.69(s,6H),3.22-3.28(m,2H),2.98-3.06(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：500.2(M+H)+ 。
實例369.0：製備2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺.
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例 369.1. 利用與合成實例2.04 中所用類似之程序，且利用菸鹼醯肼產生實例369.1 。LCMS-ESI(+),m/z：298.1(M+H)+ 。
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例369.0. 利用369.1 及實例368.0 中所述之程序產生呈灰白色固體狀之369.0 (50mg，22%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ：8.54-8.67(m,2H),7.87(dt,J =8.0,2.0Hz,1H),7.51(t,J =8.5Hz,1H),7.46(dd,J =8.0,5.1Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.16-7.20(m,2H),6.81(d,J =8.6Hz,2H),3.76(s,6H),3.22-3.28(m,2H),2.98-3.06(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：500.0(M+H)+ 。
實例370.0：製備2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺.
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基菸鹼醯胺，實例370.1. 向6-甲基菸鹼酸(3.1g，22.8mmol)及TEA(9.5mL，68.5mmol)於DMF(76mL)中之攪拌溶液中添加HATU(9.6g，25.1mmol)。在3min之後，添加2,6-二甲氧基苯胺(3.5g，22.9mmol)。在室溫下攪拌所得混合物直至LCMS分析指示反應完成。使用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水之混合物淬滅反應混合物，接著用EtOAc萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：25-100%EtOAc/己 烷)純化，得到呈褐色固體狀之370.1 (4.2g，產率68%)。LCMS-ESI(+),m/z：273.2(M+H)+ 。
N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-硫代碳醯胺，實例370.2. 向370.1 (4.2g，15.6mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加六甲基二矽氧烷(10.7mL，49.9mmol)及五硫化二磷(694mg，3.1mmol)。在100℃下加熱所得漿液16h直至LCMS分析指示反應完成。將反應混合物濃縮，且分配於水與EtOAc之間(3×)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之370.2 (4.5g，產率100%)。LCMS-ESI(+),m/z：289.2(M+H)+ 。
(Z)-N"-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲基菸鹼醯亞胺醯肼，實例370.3. 向370.2 (2.42g，8.39mmol)於THF(56mL)中之溶液中添加水合肼溶液(80wt%，3.3mL，84mmol)。在回流下加熱所得漿液1h直至LCMS分析指示反應完成。使反應混合物分配於鹽水與EtOAc之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由中性氧化鋁管柱(溶離劑：0-10%於DCM中之MeOH)層析純化，得到呈灰白色固體狀之370.3 (1.29g，產率54%)。LCMS-ESI(+),m/z：287.2(M+H)+ 。
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例370.4. 向370.3 (1.29g，4.51mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中添加溴化氰溶液(5M，2.70mL，13.5mmol)。在60℃下加熱所得紅色溶液4h且接著在室溫下攪拌16h。LCMS分析指示反應完成。用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc(4×)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Sunfire 5μM C18管柱，溶離劑：經35分鐘時段5-40%於水中之ACN，其中兩種溶劑含有0.1% TFA)純化，得到呈褐色固體狀之370.4 (428mg，產率31%)。LCMS-ESI(+),m/z：312.2(M+H)+ 。
2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例370.0. 向370.4 (48mg，0.15mmol)及TEA(107μL，0.77mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加2-(4-氯苯基)乙磺醯氯(96mg，0.40mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2.5 d，此時LCMS分析指示出現部分轉化。使反應混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Sunfire 5μM C18管柱，溶離劑：經35分鐘時段20-50%於水中之ACN，其中兩種溶劑含有0.1% TFA)純化，得到呈灰白色固體狀之370.0 (9.6mg，產率12%)。1 H NMR(500MHz, CD3 OD)δ：8.53(d,J =1.7Hz,1H),7.96(dd,J =8.3,2.3Hz,1H),7.52(dt,J =8.5,4.3Hz,2H),7.28(d,J =8.6Hz,2H),7.17(d,J =8.6Hz,2H),6.82(d,J =8.6Hz,2H),3.77(s,6H),3.20-3.28(m,2H),2.94-3.07(m,2H),2.61(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：514.2(M+H)+ 。
實例371.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例371.0. 將(1R,2S)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺、11.0 (253mg，1.09mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶、2.0 (575mg，1.53mmol)及二噁烷(6mL)之混合物加熱至60℃，此時溶液變均勻。使溶液冷卻至室溫且用Cs2 CO3 (918mg，2.82mmol)及外消旋反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺(0.35mL，2.22mmol)處理。接著用N2 吹掃溶液10min且接著用碘化銅(I)(130mg，0.68mmol)處理且於80℃油槽中攪拌。3d後，使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。由此獲得之物質經由針筒過濾器過濾且接著藉由逆相製備型HPLC經Phenomenex Gemini管柱(10微米，C18，110Å，Axia，100×50mm)在90mL/min下用經20min 10-35%於水(0.1% TFA)中ACN(0.1% TFA)之線性梯度純化溶離。將所需溶離份傾入10% Na2 CO3 /DCM中且用CHCl3 ：iPrOH(9：1)萃取，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(371.0 ，60mg，產率10%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.58(s,2H), 8.46(d,J =1.6Hz,1H),8.34(d,J =1.9Hz,1H),7.66(s,J =3.1Hz,1H),7.40(t,J =8.6Hz,1H),6.64(d,J =8.5Hz,1H),6.60(d,J =8.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.07(br.s,1H),3.81-3.91(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.21(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：526.2(M+H)+ 。
實例372.0：製備(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺，372.0. 在實例371.0 中所述之條件下進一步溶離，產生副產物。將溶離份傾入10% Na2 CO3 /DCM中且用CHCl3 ：iPrOH(9：1)萃取，得到(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺372.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.08(br.s,1H),8.57(s,2H),8.47(s,J =3.8Hz,1H),8.35(d,J =1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.41(t,J =8.5Hz,1H),6.63(d,J =8.5Hz,2H),4.65(q,J =6.9Hz,1H),3.77(s,6H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.82(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：496.2(M+H)+ 。
實例373.0：製備4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺.
3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶，實例373.1. 向3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶，實例2.0 (231mg，0.62mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II)(11mg，0.049mmol)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環已基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦(24.2mg，0.044mmol，Strem Chemicals,Inc.)、4-甲氧基-α-甲苯硫醇(0.10mL，0.65mmol，技術級，90%，Sigma-Aldrich)及第三丁醇鈉(2.0M THF溶液，0.63mL，1.26mmol)。在80℃下攪拌反應混合物。2h後，LC-MS展示起始物質已耗盡。使反應物冷卻至室溫且用水稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之EtOAc層真空濃縮且吸附於矽膠塞上且經由Redi-sep® 預裝填矽膠管柱(12g)用0-50%於庚烷中之EtOAc：EtOH(3：1)溶離來層析，得到呈油狀之標題化合物(373.1 ，26mg，產率9.42%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.39(d,J =1.3Hz,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(t,J =8.3Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),6.82(d,J =8.6Hz,2H),6.62(d,J =8.5Hz,2H),4.43(s,2H),3.79(s,3H),3.68(s,6H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：449.1(M+H)+ 。
4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺，實例373.0. 向3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(26mg，0.058mmol)於ACN/AcOH/H2 O(0.40mL/0.015mL/0.010mL)之混合物中之0℃溶液中逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(25.6mg，0.13mmol)。在0℃下3h後，LC-MS展示反應物未完成。因此，再用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(13mg)處理反應物且於冰浴中攪拌。45min後，將反應物真空濃縮，溶解於DCM(3mL)中且於冰浴中冷凍。攪拌5min後，緩慢添加5% NaHCO3 溶液(3mL)且於冰浴中攪拌溶液15min。分離有機層。用2-(4-氯苯基)乙胺(8.11μL，0.058mmol，Sigma-Aldrich)及TEA(8.06μL，0.058mmol)處理反應物且在室溫下攪拌。16h後，用水稀釋反應物且用DCM(10mL)反萃取水層。將合併之DCM層真空濃縮且吸附於矽膠塞上且經由Redi-Sep® 預裝填矽膠管柱(4g)用0-50%於庚烷中之EtOAc：EtOH(3：1)溶離來層析。物質藉由逆相製備型HPLC經Phenomenex Luna管柱(5微米，苯基-己基，100Å，100×30mm)在45mL/min下用經12min 10-90%於水(0.1%TFA)中之ACN(0.1%TFA)之線性梯度溶離再純化，在凍乾後得到呈TFA鹽形式之標題化合物(373.0 ，12mg，31%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.60(d,J =1.5Hz,1H),8.47(d,J =1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.53(d,J =9.2Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.18-7.23(m,2H),6.83(d,J =9.2Hz,1H),5.20(t,J =6.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.62(q,J =6.8Hz,2H),2.97(t,J =7.0Hz,2H),2.49(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：548.2,550.1(M+H)+ 。
實例374.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺，實例374.0. 向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例2.04 (191mg，0.61mmol)及DCM(5mL)之溶液中添加(S)-2-甲基-3-苯基丙酸及(R)-2-甲基-3-苯基丙酸(100.9mg，0.61mmol)、HATU(304mg，0.80mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.23mmol)之混合物。在室溫下攪拌反應物。2d後，用DCM(10mL)稀釋反應物且用水(10ml)洗滌。將DCM層吸附於矽膠塞上且經由Redi-Sep® 預裝填矽膠管柱(12g)用0-70%於庚烷中之EtOAc：EtOH(3：1)溶離來層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(374.0 ，80mg，產率14%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.41(d,J =1.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.82(m,1H),7.42(t,J =8.5Hz,1H),7.11-7.25(m,5H),6.63(dd,J =8.5,5.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.06(br.s,1H),2.55(dd,J =13.2,8.1Hz,1H),2.32(s,3H),1.44-1.54(m,1H),1.08(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：458.1(M+H)+ 。
實例375.0：製備(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧 基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例375.0. 向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺(421.1 ，90mg，0.17mmol)及乙酸銨(120mg，1.55mmol)於MeOH(0.75mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(11mg，0.175mmol)。接著在60℃下攪拌反應混合物1.5h。移除溶劑且殘餘物藉由Biotage 10g超管柱用0-50%於DCM中之3：1 EtOAc/EtOH之梯度溶離層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物375.0 (59mg，0.11mmol，產率65.4%)。
實例376.0：製備(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基 吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例376.0. 對掌性純化經實例375.0 中製備之非對映異構體之混合物進行。條件如下：(AD-H(21×150mm sn=3242，逆向)5μm，有機改質劑：具有20mM NH3 之30% EtOH。F=70mL/min，T=40℃，BPR=100巴，220nm，P=179巴)且得到純對映異構體。第一 溶離峰為實例376.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.55(s,2H),7.55-7.69(m,2H),7.29-7.38(m,1H),6.71(dd,J =7.2,1.8Hz,1H),6.55-6.67(m,2H),4.35(d,J =7.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.68(m,1H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.14(d,J =6.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：541.0(M+H)+ 。
實例377.0：製備(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基 嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例377.0. 使用實例376.0 中所述之方法對實例375.0 中所述之四種非對映異構體之混合物進行對掌性純化。第二溶離峰為實例377.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.55(s,2H),7.55-7.69(m,2H),7.29-7.38(m,1H),6.71(dd,J =7.2,1.8Hz,1H),6.55-6.67(m,2H),4.35(d,J =7.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.68(m,1H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.14(d,J =6.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：541.0(M+H)+ 。
實例378.0：製備(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1- 胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例378.0. 對實例375.0 中之非對映異構體之混合物進行對掌性純化且得到作為第三溶離峰之實例378.0 。條件如下：(AD-H(21×150mm sn=3242，逆向)5μm，有機改質劑：具有20mM NH3 之30% EtOH。F=70mL/min，T=40℃，BPR=100巴，220nm，P=179巴)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.54(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.32(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.7,1.3Hz,1H),6.62(dd,J =11.5,8.4Hz,2H),4.35(d,J =7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.30(s,3H),1.17-1.23(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：541.0(M+H)+ 。
實例379.0：製備(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例379.0. 對實例375.0 中之非對映異構體之混合物進行對掌性純化且得到作為第四溶離峰之實例379.0 。條件如下：(AD-H(21×150mm sn=3242，逆向)5μm，有機改質劑：具有20mM NH3 之30% EtOH。F=70mL/min，T=40℃，BPR=100巴，220nm，P=179巴)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.54(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.32(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.7,1.3Hz,1H),6.62(dd,J =11.5,8.4Hz,2H),4.35(d,J =7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3,72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.30(s,3H),1.17-1.23(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：541.0(M+H)+ 。
實例381.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，381.1. 於20mL閃爍瓶中，將6.0 (0.200g，0.41mmol)溶解於甲基四氫呋喃(2mL)中且於乾冰丙酮浴中冷卻。接著逐滴添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，0.195mL，0.488mmol)，且在該溫度下攪拌混合物20min。逐滴添加3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛(0.039mL，0.45mmol，Advanced ChemBlocks)且隨著冷浴緩慢終止攪拌反應混合物。5h後，藉由添加氯化銨半飽和水溶液(0.3mL)淬滅反應物。使混合物分配於氯化銨半飽和水溶液(10mL)與EtOAc(10mL)之間。用EtOAc(10mL)萃取水相。合併之有機相藉由穿過Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×20mL)溶離來乾燥。將有機物濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-70%於己烷中之3：1 EtOAc/EtOH之梯度)來純化，得到呈黃色糊狀之381.1 (0.040g，0.067mmol，產率16.5%)。LCMS-ESI(+)m/z：590.0(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑 -3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙烷磺醯胺，實例381.0. 向381.1 (0.038g，0.064mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加三甲基甲矽烷基二氟化參(二甲胺基)硫(0.035g，0.13mmol，SynQuest Laboratories)。將混合物置放於110℃下之加熱套中且在N2 下攪拌2h。在室溫下再添加三甲基甲矽烷基二氟化參(二甲胺基)硫(0.033g，0.12mmol)且接著在110℃下攪拌混合物1.5h。使反應混合物冷卻至室溫，且接著分配於水(10mL)與10%於氯仿中之IPA(10mL)之間。用10%於氯仿中之IPA(10mL)萃取水相。用水(20mL)及氯化鈉飽和水溶液(20mL)洗滌合併之有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-50%於DCM中之3：1 EtOAc/EtOH之梯度)純化且凍乾，以獲得呈白色固體狀之381.0 (7.4mg，0.015mmol，產率23%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：11.03(br.s.,1H),8.52-8.28(m,2H),7.64(s,1H),7.42(t,J =8.6Hz,1H),6.63(dd,J =4.9,8.6Hz,2H),4.61(d,J =6.0Hz,1H),4.45(d,J =5.8Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.33(d,J =6.0Hz,1H),4.27(d,J =5.8Hz,1H),3.82-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.05-2.97(m,2H),2.31(s,3H),1.29(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：489.9(M+H)+ 。
實例382.0：製備(R)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(R)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(S)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，382.1. 此物質以與實例381.1 中所述類似之方式使用1-環丁醛(可購自Astatech,Inc.)來製備。LCMS-ESI(+)m/z：574.0(M+H)+ 。
(R)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(S)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，382.0. 標題化合物以與實例381.0 中所述類似之方式使用382.1 來製備。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：11.02(br.s.,1H),8.46(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),7.63(d,J =0.7Hz,1H),7.41(t,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =4.5,8.5Hz,2H),4.03(t,J =8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.63(br.s.,1H),3.11-3.01(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.31(s,3H),2.10-1.73(m,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：474.0(M+H)+ 。
實例383.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺外消旋體.
5-甲基嘧啶-2-甲醛，實例383.1. 500mL圓底燒瓶中裝入實例14.02 (外消旋體，1.50g，8.93mmol)、二噁烷(60mL)及水(15mL)。於冰-水浴中冷卻淺黃色溶液。添加高碘酸鈉(4.81g，22.5mmol)且移除冷浴。接著在室溫下攪拌白色混合物1.5h。添加DCM(100mL)且混合物經由MgSO4 濾餅過濾。再用DCM(400mL)沖洗濾餅。將濾液濃縮且接著與甲苯(2×10mL)共沸，得到呈白色固體狀之383.1 (0.914g，7.48mmol，產率84%)。LCMS-ESI(+)m/z：123.1(M+H)+ 。
(R)-2-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-2-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例383.2. 250mL圓底燒瓶中裝入13.0 (2.50g，7.45mmol)及THF(30mL)且於乾冰-丙酮浴中冷卻直至內部溫度達到-75℃。接著緩慢添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.28mL，8.20mmol)，經15min保持內部溫度低於-72℃。接著於冷浴中攪拌混合物20min。緩慢添加於THF(12mL)中之383.1 (0.910g，7.45mmol)，經15min保持內部溫度低於-71℃。隨著冷浴緩慢終止攪拌黃色混合物，且使溫度升至室溫隔夜。接著用2mL飽和NH4 Cl淬滅反應物，且接著分配於氯化銨半飽和水溶液(50mL)與EtOAc(20mL)之間。用EtOAc(40mL)萃取水相。用水(50mL)及氯化鈉飽和水溶液(50mL)洗滌合併之有機相。有機相藉由穿過Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×10mL)溶離來乾燥。將有機相濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-50%於己烷中之3：1 EtOAc/EtOH之梯度)來純化，得到呈灰白色固體狀之383.2 (1.45g，3.17mmol，產率43%)。LCMS-ESI(+)m/z：457.9(M+H)+ 。
(R)-2-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-2-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例383.3. 250mL圓底燒瓶中裝入383.2 (1.44g，3.15mmol)及甲基四氫呋喃(40mL)，得到淺黃色懸浮液。於乾冰丙酮浴中冷卻混合物。當內部溫度達到-71℃時，緩慢添加KHMDS(1.0M THF溶液，3.46mL，3.46mmol)，經8min保持內部溫度低於-69℃。於冷浴中攪拌混合物，使升溫至-65℃。緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(Matrix Scientific，0.520mL，4.72mmol)，以使得經8min內部溫度低於-64℃。在-67-68℃下攪拌混合物20min。接著藉由添加30mL半飽和NH4 Cl淬滅反應物。移除冷浴且使混合物升溫至室溫。添加EtOAc(20mL)且分離各層。用EtOAc(20mL)萃取水相。用水(70mL)及氯化鈉飽和水溶液(70mL)洗滌合併之有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-60%於己烷中之EtOAc之梯度)來純化。混合溶離份藉由矽膠管柱層析(0-50%丙酮/己烷之梯度)再純化，得到呈澄清油狀之383.3 (0.225g，0.48mmol，產率15%)。LCMS-ESI(+)m/z：471.9(M+H)+ 。
(R)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺 實例383.4： 20mL閃爍瓶中裝入383.3 (0.224g，0.48mmol)、茴香醚(Aldrich，0.20mL，1.83mmol)及DCM(1mL)。添加TFA(1.0mL，13mmol)且在室溫下攪拌混合物19h。再添加TFA(0.5mL)且在室溫下再持續攪拌3.5h。接著將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-50%於DCM中之3：1 EtOAc/EtOH之梯度)來純化，得到呈澄清糊狀之383.4 (0.081g，0.35mmol，產率74%)。LCMS-ESI(+)m/z：232.0(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例383.0. 標題化合物遵循實例A 使用383.4 (0.080g，0.35mmol)、1.0(0.0685g，0.351mmol)及6-甲氧基吡啶甲醯肼(Adesis,Inc，0.060g，0.36mmol)中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之標題化合物383.0 (0.0723g，0.13mmol，產率53%)。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.27(br.s.,1H),8.61(s,2H),7.55-7.67(m,2H),7.28-7.34(m,1H),6.70(dd,J =7.3,1.8Hz,1H),6.60(d,J =8.5Hz,2H),4.94(t,J =6.2Hz,1H),3.64-3.85(m,8H),3.32(s,3H),3.18(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：542.0(M+H)+ 。
實例384.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺 實例384.0. 實例383.0 藉由SFC層析(Chiralpak AS-H 21.2×250mm，30% MeOH(20mM NH3 )於CO2 中，流動速率70mL/min)分離，得到兩種對映異構體。實例384.0 為第一溶離峰：1 H NMR(CDCl3 )δ：8.61(s,2H),7.56-7.65(m,2H),7.31(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.5,1.5Hz,1H),6.60(d,J =8.4Hz,2H),4.94(t,J =6.2Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),3.71-3.73(m,6H),3.66-3.71(m,1H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：541.9(M+H)+ 。
實例385.0：製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2- (5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例385.0. 實例383.0 藉由SFC層析(Chiralpak AS-H 21.2×250mm，30% MeOH(20mM NH3 )於CO2 中，流動速率70mL/min)分離，得到兩種對映異構體。實例385.0 為第二溶離峰：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.61(s,2H),7.65-7.57(m,2H),7.31(t,J =8.4Hz,1H),6.70(dd,J =1.5,7.5Hz,1H),6.60(d,J =8.6Hz,2H),4.94(t,J =6.2Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.32(s,3H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)。未觀察到一個質子。LCMS-ESI(+)m/z：542.0(M+H)+ 。
實例386.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)- 1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例386.0. 實例386.0 遵循實例A 中所述之程序使用1.0 、3.18 及24.0 來製備。此程序得到實例386.0。 1 H NMR(CDCl3 )δ：10.92(br.s.,1H),7.56-7.66(m,2H),7.33(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.2,1.9Hz,1H),6.61(dd,J =8.5,4.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.36(s,3H),3.31(dd,J =7.1,3.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.72(d,J =4.2Hz,1H),1.88-2.14(m,2H),1.65-1.83(m,4H),1.22(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例387.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例387.0. 實例386.0 藉由對掌性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，40% MeOH(具有20mM NH3 )60%二氧化碳，F=70mL/min)來純化，得到兩種對映異構體。第一溶離峰指定為實例387.0 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：10.96(br.s.,1H),7.67-7.56(m,2H),7.33(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =2.3,6.9Hz,1H),6.65-6.56(m,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.61-3.54(m,1H),3.36(s,3H),3.30(dd,J =3.1,7.1Hz,1H),3.17(s,3H),2.81-2.65(m,1H),2.15-1.87(m,2H),1.85-1.65(m,4H),1.22(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例388.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例388.0. 實例386.0 藉由對掌性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，40% MeOH(具有20mM NH3 )60%二氧化碳，F=70mL/min)來純化，得到兩種對映異構體。第二溶離峰為實例388.0 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：10.96(br.s.,1H),7.67-7.56(m,2H),7.33(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =2.2,6.9Hz,1H),6.61(dd,J =4.6,8.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.57(t,J =3.7Hz,1H),3.36(s,3H),3.30(dd,J =3.1,7.2Hz,1H),3.17(s,3H),2.82-2.64(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83-1.64(m,4H),1.22(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例389.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲 氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例389.0. 標題化合物389.0 以與實例386.0 類似之方式以24.02 為起始物質來製備。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：10.99(br.s.,1H),7.66-7.56(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.70(dd,J =2.0,7.1Hz,1H),6.60(d,J =8.5Hz,2H),3.84(dd,J =1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.16-2.02(m,1H),2.00-1.69(m,5H),1.27(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例390.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S, 2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例390.0. 實例389.0 藉由對掌性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，50% MeOH(具有20mM NH3 )50%二氧化碳，F=70mL/min)來純化，得到兩種對映異構體，第一溶離峰為實例390.0 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：11.01(br.s.,1H),7.65-7.55(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.70(dd,J =2.2,6.9Hz,1H),6.59(d,J =8.5Hz,2H),3.83(dd,J =1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H), 3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.48-2.31(m,1H),2.17-2.02(m,1H),2.00-1.67(m,5H),1.27(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例391.0：製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例391.0. 實例389.0 藉由對掌性SFC(OX，21mm×15cm，5mm，50% MeOH(具有20mM NH3 )50%二氧化碳，F=70mL/min)來純化，得到兩種對映異構體，第二溶離峰為實例391.0 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ：11.54-10.52(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.34-7.27(m,1H),6.70(dd,J =2.2,7.0Hz,1H),6.59(d,J =8.5Hz,2H),3.83(dd,J =1.5,8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.88(dq,J =1.5,7.1Hz,1H),2.48-2.30(m,1H),2.16-2.01(m,1H),2.00-1.70(m,5H),1.27(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：518.0(M+H)+ 。
實例392.0：製備(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺醯胺.
(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷-1-磺醯胺，實例392.0. 遵循實例B 中之程序，偶合17.0 (75mg，0.34mmol)及2.0 (105mg，0.28mmol)。藉由矽膠層析純化後，藉由非對掌性超臨界流體層析進行再純化，得到呈白色固體狀之392.0 (1.3mg，產率1%)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ：8.66(s,2H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.65(s,1H),7.46(t,J =8.5Hz,1H),6.75(dd,J =8.2,6.1Hz,2H),4.67(q,J =7.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),2.29(s,3H),1.47(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：515.2(M+H)+ 。
實例393.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例393.1. 遵循實例B 中之程序，偶合25.0 (370mg，1.36mmol)及2.0 (715mg，1.91mmol)，得到呈黃色固體狀之393.1 (553mg，產率72%)。LCMS-ESI(+)m/z：566.0(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5- 甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例393.2. 向393.1 (530mg，0.94mmol)於丙酮(11.4mL)及水(4mL)之混合物中之溶液中添加四氧化鋨(4wt.%水溶液(286μL，0.05mmol))及4-甲基嗎啉-N-氧化物(384mg，3.28mmol)。在室溫下攪拌所得橙色漿液23.5h且接著經旋轉蒸發器部分濃縮以移除丙酮。用水稀釋殘餘物水溶液且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-5%於DCM中之MeOH，經35min時段)純化，得到呈淺褐色固體狀之393.2 (451mg，產率81%)。LCMS-ESI(+)m/z：599.9(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例393.0. 向393.2 (540mg，0.90mmol)於THF(12mL)及水(4mL)之混合物中之溶液中添加高碘酸鈉(539mg，2.52mmol)。在室溫下攪拌所得黃色漿液1.5h且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除有機溶劑，接著用水稀釋且用DCM萃取(3次)。合併 之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈褐色固體狀之醛。向由此獲得之醛於MeOH(15mL)中之冰冷卻之溶液中添加硼氫化鈉(153mg，4.05mmol)。觀察到氣體逸出。在0℃下攪拌所得黃色溶液3h且接著再添加硼氫化鈉(306mg，9.10mmol)。在0℃下再攪拌1.3h後，用1N HCl溶液(20mL)淬滅反應物。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除MeOH，接著用DCM萃取(3次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段0-15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物393.0 (220mg，產率43%)。
實例394.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例394.0. 進行393.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。Chiralpak ASH，250×30mm，5μM，30% MeOH，在120mL/min下，274nm。第一溶離峰為實例394.0 (108.5mg)：1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.22(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(s,1H),8.34 (s,1H),7.68(s,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.61(d,J =8.6Hz,2H),5.32(d,J =1.4Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.74-3.83(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.53-3.68(m,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.28(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.0(M+H)+ 。
實例395.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例395.0. 如實例394.0 中所述，進行393.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第二溶離峰為實例395.0 (111mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.24(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),6.62(d,J =8.6Hz,2H),6.57-6.66(m,2H),5.32(s,1H),3.86-3.96(m,1H),3.74-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.55-3.68(m,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.28(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.0(M+H)+ 。
實例396.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷 -2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例396.0. 經由注射器向394.0 (59mg，0.10mmol)於THF(3.2mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液(218μL，0.22mmol))。在-78℃下攪拌15min後，使反應物升溫至-35℃且再攪拌5min。接著使反應物再冷卻至-78℃且經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(12μL，0.11mmol)。在-78℃下攪拌所得黃色溶液25min，且接著再添加三氟甲烷磺酸甲酯(6μL，0.05mmol)。在-78℃下再過15min後，用氯化銨飽和水溶液及水之2.5：1混合物(7mL)淬滅反應物且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段0-13%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之396.0 (23.7mg，產率39%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.71(br.s.,1H),8.60(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),7.79(br.s.,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),6.62(d,J =9.4Hz,2H),5.13(d,J =4.7Hz,1H),3.75-3.86(m,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.53-3.65(m,3H),3.39(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.40(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.0(M+H)+ 。
實例397.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例397.0. 經由注射器向395.0 (40.9mg，0.07mmol)於THF(3mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液(151μL，0.15mmol))。在-78℃下攪拌40min後，使反應物升溫至-35℃且再攪拌7min。接著使反應物再冷卻至-78℃且經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(9μL，0.08mmol)。在-78℃下攪拌所得黃色溶液2.25h，且接著再添加三氟甲烷磺酸甲酯(3μL，0.03mmol)。在-78℃下再過60min後，用氯化銨飽和水溶液及水之2.5：1混合物(7mL)淬滅反應物且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段0-8%於DCM中之MeOH)純化，得到原始產物。原始產物接著藉由逆相製備型HPLC(Luna 5μM C18管柱，溶離劑：經40min時段20-60%於水中之ACN，其中兩 種溶劑含有0.1%TFA)進一步純化，得到呈白色固體狀之397.0 (16.5mg，產率39%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.72(s,2H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),6.67(dd,J =8.6,3.9Hz,2H),5.19(d,J =4.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.68-3.75(m,1H),3.48-3.63(m,3H),3.36(s,3H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),1.37(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.0(M+H)+ 。
實例398.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亞基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亞基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺 醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亞基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亞基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例398.0. 在實例397.0中所述之條件下進一步溶離，提供呈白色固體狀之副產物398.0(12.5mg，產率29%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.74(s,2H),8.63(s,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.44(t,J =8.5Hz,1H),6.64(dd,J =15.1,8.6Hz,2H),4.90(d,J =6.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.70(m,2H),3.41-3.57(m,3H),3.27(s,3H),2.48(s,3H),2.38(s,3H),1.30(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：598.0(M+H)+ 。
實例399.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例399.0. 向393.2 (685mg，1.14mmol)於THF(15mL)及水(5mL)之混合物中之溶液中添加高碘酸鈉(684mg，3.20mmol)。在室溫下攪拌所得淺黃色漿液60min且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除有機溶劑，接著用水稀釋且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之醛。向醛於THF(40mL)中之-78℃溶液中添加甲基溴化鎂(1.4M 3：1甲苯/THF之混合物之溶液(3.26mL，4.6mmol))。在-78℃下攪拌所得黃色溶液1h，且接著升溫至0℃且再攪拌1.75h。此時段之後，使反應物升溫至室溫且另攪拌18h。用氯化銨飽和水溶液(50mL)淬滅反應物，且接著用氯仿萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經40min時段0-12%於DCM中之MeOH)純化，得到呈非對映體混合物狀之醇產物399.0 (157mg，產率24%)。
實例400.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例400.0. 進行399.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離所有四種產物異構體。經由製備型SFC純化樣品。如所描述需要多次純化以分離所有異構體。物質藉由399.0 純化對掌性超臨界流體層析純化經AD-H在213巴下純化，得到三個溶離峰。第三溶離峰藉由對掌性超臨界流體層析純化經-OX-H管柱在186巴下再純化，以解析最終兩種立體異構體。第一溶離峰為實例400.0 (6.3mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.57(s,2H),8.44(d,J =1.4Hz,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.60(d,J =8.6Hz,2H),5.32(s,1H),3.87-4.03(m,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.65(dd,J =10.6,2.0Hz,1H),3.24(t,J =10.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H),1.00(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.2(M+H)+ 。
實例401.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例401.0. 如實例400.0 中所述，進行399.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離所有四種產物對映異構體。第二溶離峰為實例401.0 (29mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.32(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.46(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.74(br.s.,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =8.6Hz,1.0Hz,2H),5.27(d,J =1.8Hz,1H),3.74-3.94(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.11(t,J =9.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),1.29(d,J =7.0Hz,3H),1.02(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.2(M+H)+ 。
實例402.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例402.0. 如實例400.0 中所述，進行399.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離所有四種產物對映異構體。第三溶離峰為實例402.0 (5.1mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.33(d,J =1.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.60(d,J =8.6Hz,2H), 5.30(s,1H),3.88-4.05(m,2H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.65(dd,J =10.6,2.2Hz,1H),3.24(t,J =9.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H),1.01(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.2(M+H)+ 。
實例403.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例403.0. 如實例400.0 中所述，進行399.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離所有四種產物對映異構體。第四溶離峰為實例403.0 (25.3mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.31(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.46(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),6.61(d,J =8.6Hz,2H),5.27(d,J =1.6Hz,1H),3.74-3.94(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.11(t,J =9.7Hz,1H),2.33(s,6H),1.28(d,J =7.0Hz,3H),1.02(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.2(M+H)+ 。
實例404.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-側氧基丙氧基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-側氧基丙氧基)丙烷-2-磺醯胺，實例404.1. 向399.0 (57.7mg，0.10mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(335mg，0.79mmol)。在室溫下攪拌所得無色溶液1.25h且接著藉由添加硫代硫酸鈉飽和水溶液(10mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)淬滅。攪拌混合物7min，且接著用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段純DCM漸變至12%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之404.1 (39.3mg，產率68%)。LCMS-ESI(+)m/z：582.0(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例404.0. 經由注射器向404.1 (39.3mg，0.07mmol)於THF(15mL)中之-78℃溶液中逐滴添加(1.4M於3：1甲苯/THF中之溶液(290μL，0.41mmol))。在-78℃下攪拌所得淺黃色溶液7.25h且接著用氯化銨飽和水溶液(10mL)淬滅。用氯仿萃取所得混合物(4次)且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段1-12%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物404.0 (20.3mg，產率50%)。
實例405.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例405.0. 進行404.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第一溶離峰為實例405.0 (6.0mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.32(d,J =1.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.59(d,J =8.6Hz,2H),5.27(d,J =2.5Hz,1H),3.88(qd,J =6.9,2.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.71(s,3H),3.39-3.52(m,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.33(d,J =7.0Hz,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：598.1(M+H)+ 。
實例406.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例406.0. 進行404.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第二溶離峰為實例406.0 (7.0mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.57(s,2H),8.43(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.59(d,J =8.6Hz,2H),5.28(d,J =2.5Hz,1H),3.88(qd,J =6.9,2.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.38-3.52(m,2H),),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.33(d,J =7.0Hz,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：598.1(M+H)+ 。
實例407.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例407.1. 遵循實例B 中之程序，偶合26.0 (391mg，1.44mmol)及2.0 (757mg，2.02mmol)，得到呈黃色固體狀之407.1 (600mg，產率74%)。LCMS-ESI(+)m/z：566.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例407.2. 向407.1 (600mg，1.06mmol)於丙酮(12mL)及水(4 mL)之混合物中之溶液中添加四氧化鋨(4wt.%水溶液(389μL，0.06mmol))及4-甲基嗎啉-N-氧化物(435mg，3.71mmol)。在室溫下攪拌所得橙色漿液28h且接著經旋轉蒸發器部分濃縮以移除丙酮。用水稀釋殘餘物水溶液且用DCM萃取(7次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：0-15%於DCM中之MeOH，經35min時段)純化，得到呈淺褐色固體狀之407.2 (505mg，產率79%)。LCMS-ESI(+)m/z：599.9(M+H)+ 。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例407.0. 向實例407.2 (199mg，0.33mmol)於THF(6mL)及水(2mL)之混合物中之溶液中添加高碘酸鈉(199mg，0.93mmol)。在室溫下攪拌所得黃色漿液1h且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除有機溶劑，接著用水稀釋且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之醛。向醛於MeOH(6mL)中之冰冷卻之溶液中添加硼氫化鈉(126mg，3.32mmol)。觀察到氣體逸出。在0℃下攪拌所得黃色溶液35min，且接著用1N HCl溶液(7mL)淬滅。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除MeOH，接著用DCM萃取(5次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經40min時段0-15%於DCM中 之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物407.0 (115mg，產率61%)。
實例408.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例408.0. 進行407.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第一溶離峰為實例408.0 (41mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.78(br.s.,1H),8.62(s,2H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),7.72(br.s.,1H),7.40(t,J =8.6Hz,1H),6.63(t,J =7.6Hz,2H),4.75(d,J =7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.81-3.90(m,1H),3.75(s,3H),3.43-3.61(m,4H),2.34(d,J =8.4Hz,6H),1.24(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.0(M+H)+ 。
實例409.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例409.0. 進行407.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第二溶離峰為實例409.0 (32mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：11.79(br.s.,1H),8.62(s,2H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),7.74(br.s.,1H),7.40(t,J =8.4Hz,1H),6.63(t,J =7.8Hz,2H),4.75(d,J =7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.80-3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.44-3.60(m,4H),2.35(d,J =6.2Hz,6H),1.24(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.0(M+H)+ 。
實例410.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((R)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((S)-2-羥基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例410.1. 向407.2 (281mg，0.47mmol)於THF(6mL)及水(2mL)之混合物中之溶液中添加高碘酸鈉(281mg，1.31mmol)。在室溫下攪拌所得褐色漿液55min且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經部分濃縮以移除有機溶劑且接著用水稀釋且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈褐色固體狀之醛。經由注射器向醛於THF(12mL)中之-78℃溶液中添加甲基溴化鎂(1.4M 3：1甲苯/THF之混合物之溶液(838μL，1.17mmol))。在-78℃下攪拌所得橙色溶液70min，且接著升溫至0℃且再攪拌50min。使反應混合物再冷卻至-78℃ 且再添加甲基溴化鎂(1.4M於3：1甲苯/THF中之溶液(670μL，0.94mmol))及THF(5mL)。在-78℃下30min後，使反應物升溫至室溫以再攪拌15h。用氯化銨飽和水溶液(30mL)淬滅反應物且用氯仿萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段0-15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈無色油狀之410.1 (140mg，產率51%)。LCMS-ESI(+)m/z：584.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-側氧基丙氧基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-(2-側氧基丙氧基)丙烷-2-磺醯胺，實例410.2. 向實例410.1 (140mg，0.19mmol)於DCM(9mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(416mg，0.98mmol)。在室溫下攪拌所得淺黃色溶液6h且接著藉由添加硫代硫酸鈉飽和水溶液(5mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)淬滅。攪拌混合物10min，且接著用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段0-15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之410.2 (112mg，產率100%)。LCMS-ESI(+)m/z：581.9(M+H)+ 。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例410.0. 經由注射器向410.2 (112mg，0.19mmol)於THF(20mL)中之-78℃溶液中逐滴添加(1.4M於3：1甲苯/THF中之溶液(550μL，0.77mmol))。在-78℃下攪拌所得淺黃色溶液4.25h，且接著升溫至0℃且再攪拌2h。此時段之後，使反應物升溫至室溫且另攪拌7h。用氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅反應物且用氯仿萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段1-15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物410.0 (27.5mg，產率24%)。
實例411.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例411.0. 如實例410.0 中所述，進行410.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。Chiralpak ADH(250×20mm)，20% EtOH，70mL/min，274nm。第一溶離峰為實例411.0 (6.8mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.63(s,2H),8.47(s,1H),8.34(d,J =1.6Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.40(t,J =8.6Hz,1H),6.63(dd,J =16.2,8.2Hz,2H),4.77(d,J =7.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.91(m,1H),3.72(s,3H),3.31(d,J =9.0Hz,1H),3.18(d,J =9.2Hz,1H),2.35(s,6H),1.23(d,J =7.0Hz,3H),1.13(d,J =6.3Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：598.1(M+H)+ 。
實例412.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯 胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例412.0. 如實例411.0 中所述，進行410.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第二溶離峰為實例412.0 (7.8mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.63(s,2H),8.46(s,1H),8.34(d,J =1.6Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =16.1,8.3Hz,2H),4.77(d,J =7.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.81-3.89(m,1H),3.72(s,3H),3.31(d,J =9.2Hz,1H),3.18(d,J =9.2Hz,1H),2.35(d,J =5.5Hz,6H),1.23(d,J =7.2Hz,3H),1.13(d,J =6.1Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：598.1(M+H)+ 。
實例413.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例413.0. 經由注射器向408.0 (7.3mg，0.013mmol)於THF(2.6mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液(29 μL，0.03mmol))。在-78℃下攪拌10min後，使反應物升溫至-35℃且再攪拌7min。接著使反應物再冷卻至-78℃且經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.3μL，0.02mmol)。在-78℃下攪拌所得黃色溶液2.75h且接著用氯化銨飽和水溶液及水之2.5：1混合物(7mL)淬滅且用DCM萃取(3次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由逆相製備型HPLC(Luna 5μM C18管柱，溶離劑：經35分鐘時段20-60%於水中之ACN，其中兩種溶劑含有0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之413.0 (3.9mg，產率52%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.69(s,2H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.44(t,J =8.5Hz,1H),6.65(dd,J =19.2,8.4Hz,2H),4.86(d,J =5.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.91(m,2H),3.73(s,3H),3.59-3.69(m,2H),3.46-3.58(m,2H),3.38(s,3H),2.46(s,3H),2.37(s,3H),1.31(d,J =6.7Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：584.2(M+H)+ 。
實例414.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例414.1. 遵循實例A 中之程序程序，偶合25.0 (209mg，0.77mmol)、6-甲氧基吡啶甲醯肼(135mg，0.81mmol)及實例1.0 (152mg，0.79mmol)，得到呈白色固體狀之414.1 (234mg，產率52%)。LCMS-ESI(+)m/z：582.2(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例414.2. 向414.1 (234mg，0.40mmol)於丙酮(9mL)及水(3mL)之混合物中之溶液中添加催化量之固體四氧化鋨及4-甲基嗎啉-N-氧化物(165mg，1.41mmol)。在室溫下攪拌所得棕色溶 液26h且接著經旋轉蒸發器部分濃縮以移除丙酮。用水稀釋殘餘物水溶液且用氯仿萃取(5次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段3-15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈無色油狀之414.2 (116mg，產率37%)。LCMS-ESI(+)m/z：616.1(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例414.0. 向414.2 (116mg，0.17mmol)於THF(6mL)及水(2mL)之混合物於中之溶液中添加高碘酸鈉(133mg，0.62mmol)。在室溫下攪拌白色漿液2.5h且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除有機溶劑，接著用水稀釋且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之醛。向醛於MeOH(5mL)中之冰冷卻之溶液中添加硼氫化鈉(52mg，1.37mmol)。觀察到氣體逸出。在0℃下攪拌所得黃色溶液30min且接著再添加硼氫化鈉(117mg，3.08mmol)。在0℃下再攪拌40min後，用1N HCl溶液(8mL)淬滅反應物。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除MeOH，且接著用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段0-12%於DCM中之MeOH)純化，得到呈白色固體狀之外消旋醇產物414.0 (71mg， 產率71%)。
實例415.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例415.0. 進行414.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。製備型SFC方法1：管柱：Chiralpak AS-H(逆向)(250×21mm，5μm)，移動相：67：33(A：B)，A：液體CO2 ，B：MeOH，流動速率：70mL/min，220nm，213巴入口壓力，製備型SFC方法2(峰1溶離份之再純化)：管柱：Whelk O-1(250×21mm，5μm)，移動相：70：30(A：B)，A：液體CO2 ，B：MeOH，流動速率：70mL/min，220nm，165-172巴入口壓力。第一溶離峰為實例415.0 (22.8mg)：1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.65(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.32(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.4,1.8Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.35(d,J =2.3Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.59-3.75(m,3H),3.51-3.57(m,1H),3.17(s,3H),2.36(s,3H),1.28(d,J =6.8 Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：586.1(M+H)+ 。
實例416.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例416.0. 如實例415.0 中所述，進行414.0 之對掌性超臨界流體層析純化以分離兩種對映異構產物。第二溶離峰為實例416.0 (27.3mg)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ：8.67(s,2H),7.54-7.67(m,2H),7.32(t,J =8.5Hz,1H),6.70(dd,J =7.4,1.8Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.36(br.s.,1H),3.86-3.95(m,1H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.59-3.77(m,3H),3.51-3.57(m,1H),3.17(s,3H),2.36(s,3H),1.28(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：586.1(M+H)+ 。
實例417.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例417.0. 10mL圓底燒瓶中裝入化合物146.0 (0.231g，0.40mmol)、乙烯基酸頻哪醇酯(0.143mL，0.80mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)、三環己基膦(0.022g，0.080mmol，可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.037g，0.040mmol，可購自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)且用氬氣回填。藉由注射器將1,4-二噁烷(3mL)及1.3M磷酸鉀水溶液(0.922mL，1.198mmol)添加至反應混合物中。在90℃下加熱所得反應物且用TLC及LC-MS監測。18h後，使反應物冷卻至室溫且接著減壓濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且經MgSO4 乾燥。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於庚烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物417.0 (0.106g，0.20mmol，產率50%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.61(br.s.,1H),8.54(s,2H),8.47(s,1H),7.88(s,1H),7.42(t,J =8.51Hz,1H),6.55-6.72(m,3H),5.73(d,J =17.61Hz,1H),5.44(d,J =10.96Hz,1H),3.82(ddd,J =9.88,6.65,4.40Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.70(dd,J =14.87,4.69Hz,1H),3.10(dd,J =14.77,9.88Hz,1H),1.32(d,J =6.85Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：525.8(M+H)+ 。
實例418.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)- 4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例418.0. 向圓底燒瓶中添加化合物417.0 (0.065g，0.12mmol)及鈀/活性碳(0.013g，6.18μmol)(可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)。添加EtOH(2.5mL)及DCM(2.5mL)之混合物且在H2 氛圍下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經由針筒過濾器(Whatman 0.45μm PTFE w/GMF)過濾。將濾液真空濃縮，得到原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於庚烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到418.0 (0.034g，0.064mmol，產率52%)。LCMS-ESI(+)m/z：527.8(M+H)+ 。
實例419.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例419.0. 外消旋化合物418.0 藉由超臨界流體層析分離(250×21mm IA管柱經Thar 80用18g/min MeOH(+20mM NH3 )+37g/min CO2 ，33%共溶劑在55g/min下。溫度=24℃；出口壓力=100巴；波長=215nm；注射體積=0.2mL溶解於4mL MeOH(25%DCM)中之20mg樣品。獲得兩種對映異構體。標題化合物為在此等條件下溶離之第一異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.54(s,1H),8.46(d,J =1.96Hz,1H),8.41(d,J =2.15Hz,1H),7.59(t,J =2.15Hz,1H),7.57-7.61(m,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),6.61(d,J =8.46Hz,2H),3.77-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.69(d,J =3.72Hz,1H),3.10(dd,J =14.77,9.88Hz,1H),2.61(q,J =7.63Hz,2H),1.32(d,J =6.85Hz,3H),1.15(t,J =7.63Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：527.8(M+H)+ 。
實例420.0：製備(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2- 丙烷磺醯胺，實例420.0. 標題化合物為化合物418.0 經受實例419.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ：8.54(s,2H),8.39-8.48(m,2H),7.59(t,J =2.15Hz,1H),7.39(t,J =8.51Hz,1H),6.61(dd,J =8.51,0.88Hz,2H),3.81(ddd,J =9.88,6.75,4.30Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.69(d,J =4.50Hz,1H),3.10(dd,J =14.77,9.88Hz,1H),2.61(q,J =7.76Hz,2H),1.32(d,J =6.85Hz,3H),1.15(t,J =7.63Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：527.8(M+H)+ 。
實例421.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例421.1. 遵循通用程序實例A ，使用19.0、1.0 及3.18 得到421.1 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.67-8.76(m,2H),7.47(dd,J =8.3,7.5Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),6.56-6.68(m,3H),6.43-6.54(m,1H),4.41(q,J =6.9Hz,1H),3.75-3.80(m,3H),3.67-3.75 (m,3H),3.12(s,3H),2.40-2.48(m,3H),1.38(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例421.0. 向421.1 (0.150g，0.278mmol)於MeOH(2.0mL)中之溶液中添加甲胺(0.30mL，2.86mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、2滴AcOH及硼氰氫化鈉(0.040g，0.61mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。在60℃下在N2 下加熱所得混合物18小時。向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.120g，0.57mmol，Aldrich,St.Louis,MO)且再加熱反應物18h。使反應物冷卻至室溫且濃縮。使殘餘物分配於EtOAc(60mL)與NaHCO3 飽和水溶液(30mL)之間。用10%於CHCl3 中之iPrOH(50mL)萃取水層。合併之有 機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物421.0 藉由管柱層析(40g二氧化矽，0-4%於DCM中之MeOH)純化，以獲得兩種非對映異構體。
實例422.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6- 二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例422.0. 如實例421.0 中所述，非對映異構體藉由矽膠純化分離，得到為標題化合物之第一溶離非對映異構體。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.57(s,2H),7.55-7.66(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.60(dd,J =8.5,4.7Hz,2H),4.55(d,J =3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.63(qd,J =7.1,3.0Hz,1H),3.17(s,3H),2.31(d,J =2.6Hz,6H),1.29(s,3H)。未觀察到兩個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：555.0(M+H)+ 。
實例423.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例423.0. 如實例421.0 中所述，非對映異構體藉由矽膠純化分離，得到為實例423.0 之第二溶離非對映異構體。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.52-8.60(m,2H),7.54-7.66(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J =7.0,2.2Hz,1H),6.60(d,J =8.6Hz,2H),4.08(d,J =8.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.65(dd,J =8.8,7.0Hz,1H),3.18(s,3H),2.28-2.35(m,3H),2.13-2.20(m,3H),1.11(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：554.9(M+H)+ 。
實例424.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例424.0. 非對映異構體422.0 之第一溶離混合物使用製備型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N=2121正常方向)用於50% MeOH(具有0.2%異丙胺)中之50%液體CO2 在50mL/min之流動速率下溶離來解析，得到大於99.5%對映異構體過量之兩種產物；第一溶離峰為實例424.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.57(s,2H),7.58-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.60(t,J =7.4Hz,2H),4.56(d,J =3.1Hz,1H),3.64-3.75(m,7H),3.17(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),1.25-1.34(m,4H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：555.2(M+H)+ 。
實例425.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或 (1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例425.0. 來自實例424.0 中所述之程序之第二溶離峰為實例425.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.57(s,2H),7.57-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.65-6.74(m,1H),6.55-6.65(m,2H),4.56(d,J =3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.71(s,3H),3.60-3.68(m,1H),3.17(s,3H),2.32(m,6H),1.29(d,J =7.2Hz,4H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：554.8(M+H)+ 。
實例426.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例426.0. 非對映異構體423.0 之第二混合物使用製備型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5 μm S/N=2121正常方向)用於50% MeOH(具有0.2%異丙胺)中之50%液體CO2 在50mL/in之流動速率下溶離來解析，得到大於99.5%對映異構體過量之兩種產物。第一溶離峰為實例426.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.57(s,2H),7.55-7.64(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.60(d,J =8.5Hz,2H),4.08(d,J =8.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.56-3.70(m,1H),3.18(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.23-1.28(m,1H),1.10(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：555.0(M+H)+ 。
實例427.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例427.0. 來自實例426.0 中所述之程序之第二溶離峰得到427.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.57(s,2H),7.55-7.64(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J =6.9,2.2Hz,1H),6.60(d,J =8.5Hz,2H),4.03-4.11(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.18(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H),1.17(d,J =6.3Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：555.0(M+H)+ 。
實例428.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺實例428.1. 遵循通用程序實例A ，使用14.3 、1.0 及3.11 得到428.1 。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.08(br.s.,1H),8.61-8.82(m,2H),8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.9Hz,1H),7.57-7.70(m,1H),7.34-7.47(m,1H),6.55-6.66(m,2H),4.91-5.03(m,1H),3.69-3.78(m,7H),3.26-3.40(m,3H),2.30(s,3H),1.32-1.46(m,3H)。MS-ESI(+)m/z：559.9(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例428.0. 向25mL圓底燒瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺(428.1 ，0.050g，0.089mmol)、苯基酸(0.035g，0.287mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、磷酸鉀(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、(AmPhos)氯化1,1-雙[(二第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.70mL)。所得混合物用氬氣鼓泡幾分鐘且接著連接冷凝器且在85℃下在N2 下加熱混合物20h。接著使反應物冷卻至室溫且分配於水(10mL)與10%於CHCl3 中之iPrOH(20mL)之間。用10%於CHCl3 中之iPrOH(15mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(40g二氧化矽，2-5%於DCM中之MeOH)純化，得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(428.0 ，0.040g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.21(br.s.,1H),8.92-9.01(m,2H),8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.28-8.38(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.62(m,2H),7.45-7.56(m,3H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.61(d,J =8.5Hz,2H),5.08(d,J =4.4Hz,1H),3.78-3.87(m,1H),3.70-3.78(m,6H),3.40(s,3H),2.30(s,3H),1.41-1.45(m,3H)。MS-ESI(+)m/z：602.0(M+H)+ 。
實例429.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)- 5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例429.0. 遵循通用程序實例 A，使用14.7 、1.0 及3.11 得到429.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.08(s,1H),8.70(s,2H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.60(dd,J =8.5,4.1Hz,2H),5.00(d,J =5.8Hz,1H),3.77-3.85(m,1H),3.67-3.77(m,6H),3.39-3.59(m,2H),2.30(s,3H),1.44(d,J =7.0Hz,3H),1.07-1.19(m,3H)。MS-ESI(+)m/z：573.9(M+H)+ 。
實例430.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例430.0. 遵循通用程序實例A ，使用14.7 及1.0 及菸鹼醯肼得到430.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ：11.10(s,1H),8.71(s,2H),8.58-8.65(m,2H),7.73(dt,J =8.0,2.0Hz,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),7.24(d,J =5.7Hz,1H),6.60(dd,J =8.6,4.8Hz,2H),5.00(d,J =5.8Hz,1H),3.77-3.84(m,1H),3.74- 3.77(m,3H),3.71(s,3H),3.39-3.61(m,2H),1.42-1.49(m,3H),1.10-1.19(m,3H)。MS-ESI(+)m/z：559.8(M+H)+ 。
實例431.0：製備(S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(S)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-((2,6-二甲氧基苯基)硫代胺甲醯基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺實例431.0. 向9.0 (1.8g，8.21mmol)於DMF(10mL)中之溶液中逐份添加碳酸銫(0.99mL，12.32mmol)。在室溫下攪拌混合物5min，之後逐份添加2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯1.0 (1.68g，8.62mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。反應完成時，添加20mL水且藉由添加HCl水溶液(2.0N，6.16毫升，12.32mmol)酸化混合物至pH值為約5。收集形成之沈澱，用水洗滌三次，且真空乾燥得到431.0 (3.37g，8.13mmol，產率99%)。LCMS-ESI(+)m/z：415.1(M+H)+ 。
實例432.0：製備(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟.
(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟及(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯氟，實例432.0. 在0℃下向(2S,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸及(2R,3S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸及(2R,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸及(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺酸(0.389g，1.66mmol)(使用實例7.0 及10.0 中所述之通用程序製備)於DCM(8mL，1.66mmol)中之溶液中逐滴添加(二乙胺基)硫三氟化物(0.44mL，3.32mmol，可購自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌混合物18h。混合物藉由冰浴冷卻且添加矽膠以淬滅反應物。將混合物濃縮且將殘餘物直接裝載於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱層析用0-100%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到432.0 (0.264g，1.12mmol，產率67%)。LCMS-ESI(+)m/z：237.1(M+H)+ 。
實例433.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)戊烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)戊烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)戊烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)戊烷-2-磺醯胺，實例433.1. 在-78℃下向5.0 (200mg,0.39mmol)於THF(1.9mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，231μL，0.58mmol)。攪拌反應物10min且接著添加特戊醛(0.064mL，0.58mmol)且在-78℃下攪拌反應物1h。接下來，添加氯化銨飽和溶液以淬滅反應物且使所得混合物升溫至室溫。用EtOAc萃取反應混合物。由此獲得之物質經矽膠用0-20%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需化合物433.1 (0.165g，0.27mmol，產率71%)。LCMS-ESI(+)m/z：606.3(M+H)+ 。
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺，實例433.0. 向含有433.1 (0.165g，0.27mmol)之小瓶中依序添加DMF(1.36mL)、二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶、TASF(0.225g，0.82mmol)。在60℃下在攪拌下將混合物小心加熱。4h後，使混合物冷卻至室溫且添加水。用EtOAc萃取反應混合物且真空濃縮。由此獲得之產物經矽膠用0-70%於庚烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之呈比率為2.6：1之非對映異構體之外消旋混合物形式之433.0 (38.6mg，0.076mmol，產率28%)(如藉1 H NMR由所測定，順式：反式)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.98(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.43-7.36(m,1H),6.73-6.70(m,1H),6.70-6.65(m,2H),4.12(d,J =4.9Hz,0.28H),3.93(dd,J =0.7,2.4Hz,0.72H),3.77(s, 2.16H),3.72(d,J =1.7Hz,1.68H),3.69(s,2.16H),3.36(dd,J =4.9,6.8Hz,0.28H),3.20-3.16(m,0.72H),3.15(s,3H),3.12(t,J =7.0Hz,0.28H),2.72(d,J =2.4Hz,0.72H),1.40(d,J =6.8Hz,0.84H),1.33(d,J =7.1Hz,2.16H),0.93(s,2.52H),0.91(s,6.48H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.3(M+H)+ 。
實例434.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺，實例434.0. 非對映異構體433.0 之混合物經AD-H管柱用等度20%EtOH(+20mM NH3 )溶離來純化，得到第一溶離峰434.0 (99% ee，0.035g，0.069mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=7.67-7.59(m,2H),7.40(t,J =8.4Hz,1H),6.71(dd,J =1.1,7.9Hz,1H),6.70-6.65(m,2H),3.95(s,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.15(s,3H),2.87-2.71(m,1H),1.34(d,J =7.1Hz,3H),0.91(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.3(M+H)+ 。
實例435.0：製備(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)- 3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺.
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺，實例435.0. 非對映異構體433.0 之混合物經AD-H管柱用等度20% EtOH(+20mM NH3 )溶離來純化，得到第二溶離峰435.0 (98% ee，0.008g，0.016mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=11.19-10.85(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =1.0,8.1Hz,1H),6.67(d,J =8.6Hz,2H),4.13(d,J =4.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.72(s,3H),3.36(dd,J =4.3,6.7Hz,1H),3.15(s,3H),3.14-3.10(m,1H),1.41(d,J =7.1Hz,3H),0.93(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.3(M+H)+ 。
實例436.0：製備(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺.
(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3R)-N-(4- (2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺，實例436.0. 非對映異構體433.0 之混合物經AD-H管柱用等度20% EtOH(+20mM NH3 )溶離純化，得到呈疊加峰溶離之兩種非對映異構體之混合物(分別溶離第三及第四峰)。混合物經AD-H管柱用等度30%MeOH(+20mM NH3 )溶離進一步純化得到第二溶離峰436.0 (95.2%ee，0.0104g，0.021mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=7.65-7.58(m,2H),7.38(t,J =8.4Hz,1H),6.70(d,J =8.1Hz,1H),6.66(d,J =8.6Hz,2H),3.71(s,6H),3.36(d,J =6.6Hz,1H),3.19-3.09(m,4H),1.40(d,J =7.1Hz,3H),0.93(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.3(M+H)+ 。
實例437.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺或(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺，實例437.0. 非對映異構體433.0之混合物經AD-H管柱用等度20% EtOH(+20mM NH3 )溶離純化，得到呈疊加峰溶離之兩種非對映異構體之混合物(分別溶離第三及第四峰)。混合物經AD-H管柱用等度30% MeOH(+20mM NH3 )溶離進一步純化得到第一溶離峰437.0 (95.2%ee，0.0104g，0.021mmol)。1 H NMR (500MHz,CD2 Cl2 )δ=7.67-7.58(m,2H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =1.2,7.8Hz,1H),6.67(t,J =9.0Hz,2H),3.95(s,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.19(q,J =6.8Hz,1H),3.15(s,3H),1.34(d,J =6.8Hz,3H),0.91(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：506.3(M+H)+ 。
實例438.0：製備(2R,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2R,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(2R,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基丙基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基- N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例438.1. 向-78℃之N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺5.0 (200mg，0.39mmol)於THF(1924μL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，231μL，0.58mmol)。攪拌反應物10min且接著添加環丙烷甲醛(0.040g，0.58mmol)且在-78℃下攪拌反應物1h。接下來，添加氯化銨飽和溶液以淬滅反應物且使反應物升溫至室溫。用EtOAc萃取反應混合物。由此獲得之物質經矽膠用0-20%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需化合物438.1 。(0.135g，0.23mmol，產率60%)。LCMS-ESI(+)m/z：590.3(M+H)+ 。
(2R,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2R,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例438.0. 向含有438.1 (0.165g，0.27mmol)之小瓶中依序添加DMF(1.14mL)、二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶、TASF(0.189g，0.69mmol)。將混合物小心 加熱至60℃且持續攪拌。4h後，使混合物冷卻至室溫且添加水。用EtOAc萃取反應混合物且真空濃縮。初始獲得之產物經矽膠用0-70%於庚烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈比率為約2：1非對映異構體之外消旋混合物形式之呈白色固體狀之438.0 (100mg，0.20mmol，產率89%)(如藉由1 H NMR所測定，順式：反式)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.96(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.39(t,J =8.4Hz,1H),6.71(dd,J =1.0,8.3Hz,1H),6.70-6.64(m,2H),4.02(d,J =2.0Hz,0.3H),3.77(s,2H),3.73(s,1H),3.71(s,1H),3.70(s,2H),3.46-3.42(m,0.7H),3.20-3.16(m,0.3H),3.16-3.13(m,3H),3.12(d,J =1.2Hz,0.7H),3.10(dd,J =1.1,7.0Hz,1H),1.40-1.36(m,3H),0.92-0.81(m,1H),0.59-0.29(m,3H),0.18-0.10(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z：490.3(M+H)+ 。
實例439.0：製備(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例439.0. 非對映異構體438.0 之混合物經Thar 350 SFC用250×30mm IC管柱以55g/min MeOH(+20mM NH3 )+45g/min CO2 ，55%共溶劑，在100g/min下純化。出口壓力=100巴；溫度=22℃；波長=297nm。注射0.4mL於11毫升(6：5)MeOH：DCM(9.1 mg/mL)中之100mg樣品，亦即3.6mg/注射，得到第一溶離峰439.0 (99%ee，0.024g，0.048mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.95(br.s.,1H),7.67-7.57(m,2H),7.39(t,J =8.4Hz,1H),6.72(dd,J =1.0,8.1Hz,1H),6.67(ddd,J =0.9,8.5,15.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.44(dd,J =1.1,8.4Hz,1H),3.15(s,3H),3.09(dq,J =1.2,7.0Hz,1H),1.38(d,J =7.1Hz,3H),0.86(tq,J =5.1,8.1Hz,2H),0.57-0.51(m,1H),0.45-0.33(m,2H),0.18-0.09(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z：490.3(M+H)+ 。
實例440.0：製備(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例440.0. 非對映異構體438.0 之混合物經Thar 350 SFC用250×30mm IC管柱，以55g/min MeOH(+20mM NH3 )+45g/min CO2 ，55%共溶劑，在100g/min下純化。出口壓力=100巴；溫度=22℃；波長=297nm。注射0.4mL於11毫升(6：5)MeOH：DCM(9.1mg/mL)中之100mg樣品，亦即3.6mg/注射，得到第四溶離峰440.0 (98%ee，0.024g，0.048mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.95(br.s.,1H),7.67-7.57(m,2H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.72(dd,J =1.0,8.1Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.44(dd,J =1.0, 8.3Hz,1H),3.15(s,3H),3.12-3.05(m,1H),1.38(d,J =7.1Hz,3H),0.91-0.79(m,4H),0.57-0.51(m,1H),0.44-0.34(m,2H),0.18-0.11(m,1H)。LCMS-ESI(+)m/z：490.3(M+H)+ 。未分離出次要非對映異構體。
實例441.0：製備(2R,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2R,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(2R,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2- 磺醯胺，實例441.1. 在-78℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺5.0 (200mg，0.39mmol)於THF(1.92mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，231μL，0.577mmol)。攪拌反應物10min，此後添加環己烷甲醛(0.040g，0.577mmol)且在-78℃下攪拌反應物1h。接下來，添加氯化銨飽和溶液以淬滅且使反應物升溫至室溫。用EtOAc萃取反應混合物。由此獲得之物質經矽膠用0-20%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需化合物441.1 。(0.169g，0.27mmol，產率70%)。LCMS-ESI(+)m/z：632.3(M+H)+ 。
(2R,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2R,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(2S,3R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例441.0. 向含有441.1 (0.169g，0.27mmol)之小瓶中依序添加DMF(1.34mL)、二氟三甲基 矽酸參(二甲基胺基)鋶、TASF(0.221g，0.80mmol)。將混合物小心加熱至60℃且持續攪拌。4h後，使混合物冷卻至室溫且添加水。接著用EtOAc萃取反應混合物且真空濃縮。產物經矽膠用0-70%於庚烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之441.0 (110mg，0.207mmol，產率77%)及比率為約3.3：1之非對映異構體之混合物(如藉由1H NMR所測定，順式：反式)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.98(br.s.,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42-7.35(m,1H),6.71(dd,J =0.7,8.1Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.83(dd,J =0.9,9.2Hz,0.8H),3.76(s,2.4H),3.72(d,J =5.1Hz,1.2H),3.70(s,2.4H),3.58(d,J =8.6Hz,0.2H),3.15(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.05(d,J =13.0Hz,1H),1.79-1.67(m,2H),1.63(d,J =10.5Hz,1H),1.54-1.40(m,2H),1.33-1.08(m,6H),0.89(dquin,J =3.4,12.6Hz,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：532.3(M+H)+ 。
實例442.0：製備(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例442.0. 非對映異構體441.0 之混合物經SFC儀器在AS-H管柱上在25%MeOH/CO2 ，100巴；70mL/min，220nm下 純化；；第一溶離峰442.0 (99%ee，0.037g，0.070mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=7.66-7.59(m,2H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =1.5,7.6Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.86(d,J =9.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.15(s,3H),3.10(q,J =6.8Hz,1H),2.07(d,J =13.0Hz,1H),1.76-1.67(m,2H),1.63(d,J =11.0Hz,1H),1.51(d,J =12.5Hz,1H),1.35-1.10(m,7H),0.97-0.83(m,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：532.3(M+H)+ 。
實例443.0：製備(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例443.0. 非對映異構體441.0 之混合物經SFC儀器在AS-H管柱上在25%MeOH/CO2 ，100巴；70mL/min，220nm下純化；得到第四溶離峰443.0 (99%ee，0.036g，0.068mmol)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=7.67-7.59(m,2H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =1.3,7.5Hz,1H),6.67(t,J =8.4Hz,2H),3.86(d,J =9.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.15(s,3H),3.11(q,J =6.8Hz,1H),2.07(d,J =12.7Hz,1H),1.71(d,J =11.2Hz,2H),1.63(d,J =11.2Hz,1H),1.51(d,J =12.5Hz,1H),1.36-1.10(m,7H),0.97-0.83(m,2H)。 LCMS-ESI(+)m/z：532.3(M+H)+ 。
實例444.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺.
(2R,3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例444.1. 在-78℃下向N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺5.0 (200mg，0.389mmol)於THF(1.92mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，231μL，0.58mmol)。攪拌反應物10min且接著添加4-甲醯基四氫哌喃(Frontier Scientific，0.066g，0.577mmol)且在-78℃下攪拌反應物1h。接下來，添加氯化銨飽和溶液以淬滅反應物且使反應物升溫至室溫。用EtOAc萃取反應混合物。由此獲得之物質經矽膠用0-20%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需化合物444.1 (0.17g，0.27mmol，產率70%)。LCMS-ESI(+)m/z：634.4(M+H)+ 。
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫- 2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺，實例444.0. 向含有444.1 (0.17g，0.27mmol)之小瓶中依序添加DMF(1.34mL)、二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶、TASF(0.222g，0.81mmol)。將混合物小心加熱至60℃且持續攪拌。4h後，使混合物冷卻至室溫且添加水。用EtOAc萃取反應混合物且真空濃縮。殘餘物經矽膠用0-70%於庚烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之444.0 (100mg，0.19mmol，產率70%)及比率為約3.3：1之非對映異構體之混合物(如藉由1 H NMR所測定，順式：反式1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=10.98(br.s.,1H),7.68-7.56(m,2H),7.43-7.35(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.72(dd,J =1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),4.03-3.85(m,3H),3.76(s,2.3H),3.73(s,0.7H),3.71(s,0.7H),3.70(s,2.3H),3.59-3.52(m,0.3H),3.30(tt,J =2.7,11.8Hz,2H),3.21(d,J =1.4Hz,0.7H),3.15(s,3H),3.10-2.99(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.82-1.63(m,1H),1.61-1.46(m,1H),1.36-1.16(m,5H).LCMS-ESI(+)m/z：534.2(M+H)+ 。
實例445.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺，實例445.0. 非對映異構體444.0 之混合物經SFC儀器在IA-H管柱上在25% MeOH/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm下純化；得到第一溶離峰，其為兩種非對映異構體之混合物。此混合物經SFC儀器在AS-H管柱上在25% EtOH/CO2 ，100巴；65mL/min，220nm下進一步純化；得到第二溶離峰445.0 (99%ee，0.035g，0.066mmol)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.71(dd,J =1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.35-3.25(m,2H),3.18-3.12(m,3H),3.07-2.99(m,1H),1.91(dd,J =1.9,13.6Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),1.37-1.20(m,5H)。LCMS-ESI(+)m/z：534.2(M+H)+ 。
實例446.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺，實例446.0. 非對映異構體444.0 之混合物經SFC儀器在IA-H管柱上在25% MeOH/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm下純化；得到第一溶離峰，其為兩種非對映異構體之混合物。此混合物經SFC儀器在AS-H管柱上在25% EtOH/CO2 ，100巴；65mL/min，220nm下進一步純化；得到 第二溶離峰446.0 (99%ee，0.023g，0.043mmol)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.68-7.56(m,2H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.72(dd,J =1.0,8.0Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),3.97-3.87(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.56(dd,J =3.4,8.1Hz,1H),3.38-3.24(m,2H),3.15(s,3H),3.08(quin,J =7.2Hz,1H),1.83-1.65(m,2H),1.59(dq,J =4.5,12.3Hz,1H),1.43-1.32(m,2H),1.32-1.28(m,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：534.2(M+H)+ 。
實例447.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺，實例447.0. 非對映異構體444.0 之混合物經SFC儀器在IA-H管柱上在25% MeOH/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm下純化；得到第二溶離峰447.0 (98%ee，0.035g，0.066mmol)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.67-7.56(m,1H),7.67-7.56(m,2H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.73-6.61(m,3H),3.97-3.84(m,3H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.15(s,3H),3.10-2.96(m,2H),1.92(d,J =13.1Hz,1H),1.54(d,J =9.2Hz,1H),1.42-1.14(m,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：534.2 (M+H)+ 。
實例448.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺，實例448.0. 非對映異構體444.0 之混合物經SFC儀器在IA-H管柱上在25% MeOH/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm下純化；得到第三溶離峰448.0 (97%ee，0.010g，0.019mmol)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=7.61(d,J =9.4Hz,2H),7.38(t,J =8.4Hz,1H),6.74-6.61(m,3H),3.91(d,J =10.6Hz,2H),3.71(d,J =4.5Hz,6H),3.58(dd,J =3.3,7.0Hz,1H),3.38-3.25(m,3H),3.15(s,3H),3.11(d,J =7.2Hz,1H),1.83-1.51(m,3H),1.47-1.35(m,2H),1.28(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：534.2(M+H)+ 。
實例449.0：製備(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例449.0. 向5-異硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶(0.047g，0.24mmol)及10.1 (80%ee，0.05g，0.214mmol)於ACN(0.43mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.091g，0.28mmol)。在23℃下攪拌反應物16h。向反應混合物中添加硝酸銀(I)(0.073g，0.43mmol)及5-甲基菸鹼醯肼(0.032g，0.21mmol)。在23℃下再攪拌反應物10min。反應物接著經由矽膠塞過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質置放於1,4-二噁烷(2.14mL)中且添加TFA(0.099mL，1.28mmol)。在90℃下攪拌所得混合物16h。接著將反應物真空濃縮且藉由添加碳酸氫鈉水溶液中和。用EtOAc萃取所得混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。由此獲得之物質經矽膠用0-50%於己烷中之EtOAc/EtOH(3/1)溶離來純化，得到449.0 (80% ee，0.041g，產率36%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=11.07(br.s.,1H),8.55(s,2H),8.51-8.47(m,2H),8.36(d,J =2.0Hz,1H),7.61(dt,J =0.9,2.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.81-3.69(m,2H),2.32(d,J =0.7Hz,3H),1.35(d,J =7.1Hz,3H),1.32(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.3(M+H)+ 。
實例450.0：製備(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例450.0. 非對映異構體449.0 之混合物經Thar 80 SFC，用250×21mm AD-H管柱，用14g/min EtOH(20mM氨水)+40g/min CO2 ，27%共溶劑在55g/min下純化。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=215nm。注射0.3mL溶解於4mL MeOH/DCM(50%DCM)中之40mg樣品，c=10mg/mL，亦即3mg/注射。循環時間5.5min，操作時間=12min，得到450.0 (99%ee，19.0mg，0.036mmol)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=11.08-10.83(m,1H),8.55(s,2H),8.51-8.47(m,2H),8.36(d,J =2.0Hz,1H),7.61(dt,J =0.8,2.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.82-3.67(m,2H),2.32(d,J =0.8Hz,3H),1.35(d,J =6.8Hz,3H),1.32(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.3(M+H)+ 。
實例451.0：製備(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺，實例451.0. 向1.3 (0.05g，0.27mmol)及10.1 (80%ee，0.062g，0.27mmol)於ACN(0.531mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.113g，0.35mmol)。在23℃下攪拌反應物16h。向反應混合物中添加硝酸銀(I)(0.090g，0.53mmol)及6-甲氧基吡啶甲醯肼(0.044g，0.27mmol)。在23℃下持續攪拌10min。反應物經由矽膠塞過濾且真空濃縮。接著將反應混合物置放於1,4-二噁烷(2.65mL)中且添加TFA(0.123mL，1.59mmol)。在90℃下攪拌反應物16h。接下來，將碳酸氫鈉之水溶液添加至反應混合物中。用EtOAc萃取混合物且將有機層真空濃縮。由此獲得之物質經矽膠用於己烷中之EtOAc/EtOH(3/1)溶離來純化，得到451.0 (80% ee，0.082g，產率58%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=11.22-10.98(m,1H),8.51(s,2H),7.63-7.58(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.30(d,J =8.1Hz,1H),7.26(ddd,J =1.0,7.2,8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(ddd,J =0.9,7.1,7.9Hz,1H),6.65(dd,J =0.7,8.3Hz,1H),3.84-3.79(m,3H),3.75-3.67(m,2H),2.83(s,3H),1.30(d,J =6.4Hz,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：537.2(M+H)+ 。
實例452.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例452.0. 向1.0 (0.046g，0.24mmol)及10.1 (80%ee，0.05g，0.21mmol)於ACN(0.43mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.091g，0.279mmol)。在23℃下攪拌反應物16h。向反應混合物中添加硝酸銀(I)(0.073g，0.43mmol)、6-甲基吡啶甲醯肼(0.032g，0.21mmol)。在23℃下持續攪拌10min。接下來，反應物經由矽膠塞過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質溶解於1,4-二噁烷(2.1mL)中且添加TFA(0.165mL，2.14mmol)。在90℃下攪拌反應物16h。接著將碳酸氫鈉之水溶液添加至反應混合物中。用EtOAc萃取混合物且將有機層真空濃縮且經矽膠用0-60%於庚烷中之EtOAc/EtOH(3/1)溶離來純化，得到452.0 (80%ee，0.02g，產率17.6%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=11.03(br.s.,1H),8.54(s,2H),7.65-7.57(m,2H),7.42(t,J =8.4Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.68-6.60(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.71-3.70(m,3H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),2.16(s,3H),1.34(d,J =7.1Hz,3H),1.31(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例453.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例453.0. 向1.0 (0.088g，0.450mmol)及10.1 (99%ee，0.1g，0.43mmol)於ACN(0.86mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.182g，0.56mmol)。在23℃下攪拌反應物16h。向反應混合物中添加硝酸銀(I)(0.146g，0.86mmol)6-甲基吡啶甲醯肼(0.065g，0.43mmol)。在23℃下持續攪拌10min。接下來，反應物經由矽膠塞過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質溶解於1,4-二噁烷(1.23mL)中且添加甲磺酸(0.083mL，1.29mmol)。接著在90℃下攪拌反應物3h。接著逐滴添加碳酸氫鈉飽和水溶液將pH值小心調節至pH值為約7。用DCM萃取三次後，合併有機層且接著經無水硫酸鎂乾燥。將由此獲得之產物裝載於矽膠管柱上，接著純化(0-80%於己烷中EtOAc每EtOH(3/1))，得到白色固體453.0 (0.026g，0.049mmol，產率12%)。LCMS-ESI(+)m/z：528.2(M+H)+ 。
實例454.0：製備(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(Z)-2-(6-氯吡啶甲醯基)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒，實例454.0. 遵循實例A 使用1.0 、10.1 (0.15g，0.350mmol)及6-氯吡啶甲醯肼(0.060g，0.350 mmol)製備標題化合物，得到白色固體454.0 (0.05g，0.091mmol，產率33%)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ=11.20-11.00(m,1H),8.54(s,2H),7.80(dd,J =0.8,7.6Hz,1H),7.70(t,J =7.8Hz,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),7.30(dd,J =0.9,7.9Hz,1H),6.68(dd,J =6.7,7.7Hz,2H),3.78-3.75(m,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.80-3.70(m,8H),1.34(d,J =6.8Hz,3H),1.31(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：548.2(M+H)+ 。
實例455.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例455.0. 將454.0 (0.033g，0.060mmol)、苯基酸(0.015g，0.12mmol)、三環己基膦(3.38mg，0.012mmol)及Pd2 (dba)3 (5.51mg，6.02μmol)添加至小瓶中，接著脫氣且用氮氣回填。藉由注射器向小瓶中添加1,4-二噁烷(1.0mL)及磷酸三鉀水溶液(0.015mL，0.181mmol)。在100℃下加熱所得反應物2h。接著使反應混合物冷卻至室溫。將有機物減壓濃縮。殘餘物經由矽膠塞過濾，接著裝載於矽膠管柱(0-20%於庚烷中之EtOAc)上，得到455.0 (0.0041g，6.77μmol，產率11.2%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=10.98(br.s.,1H),8.53(s,2H),7.78(dd,J =7.6,8.3Hz,1H),7.56(dd,J =0.7,7.6Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.18-7.13(m,1H),6.95(dd,J =0.7,8.3Hz,1H),6.76-6.70(m,2H),6.47- 6.40(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),1.31(d,J =6.8Hz,3H),1.27(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：590.0(M+H)+ 。
實例456.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧離子基-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧離子基-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例456.0. 在455.0 中所述之條件下進一步溶離得到456.0 (0.0057g，9.67μmol，產率16%)。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ=11.29-10.92(m,1H),8.55(s,2H),7.95(dd,J =0.7,7.8Hz,1H),7.84(t,J =7.9Hz,1H),7.77(dd,J =0.9,7.9Hz,1H),7.49(t,J =8.6Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.32-7.27(m,2H),6.76-6.70(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.70(s,3H),3.66(s,3H),1.35(d,J =6.8Hz,3H),1.32(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：606.2(M+H)+ 。
實例457.0：製備(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
457.1
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例457.1. 向50mL圓底燒瓶中添加於THF(5mL)中之6.0 (276mg，0.56mmol)。在-78℃下在N2 下，在攪拌下經由注射器逐滴添加第三丁基鋰(1.7M戊烷溶液(0.398mL，0.676mmol))。接著在-78℃下攪拌溶液10min且接著在-78℃下在N2 下，在攪拌下經由注射器逐滴添加於THF(1.5mL)中之4-氯-2-(甲磺醯基)苯甲醛(可購自Matrix Scientific,SC,USA)(136mg，0.62mmol)。經2h使反應混合物升溫至23℃，之後用飽和水溶液NH4 Cl淬滅。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併有機層且用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0%至100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈淺黃色固體狀之457.1(160mg，0.226mmol，產率40.1%)。LCMS-ESI(+),m/z：708.2(M+H)+ 。
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例457.0. 標題化合物如實例264.0 中所述藉由脫除保護基由457.1 來製備。獲得呈TFA鹽形式之標 題化合物457.0 。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.54(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,J =2.45Hz,1H),7.84-7.88(m,2H),7.74(dd,J =8.44,2.32Hz,1H),7.55(t,J =8.34Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),6.01(dd,J =7.82,4.40Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.54-3.60(m,1H),3.45-3.52(m，1H),3.13(s,3H),2.37(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：608.2(M+H)+ 。
實例458.0：製備(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例458.0. 標題化合物為使457.0 經受以下SFC條件自CC4管柱溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×30+150×30mm CC4管柱，用44g/min MeOH(+20mM NH3 )+36g/min CO2 ,55%共溶劑在80g/min下操作。溫度=27℃，出口壓力=99巴，波長=277nm。注射1.0mL溶解於5mL MeOH中之80mg樣品；c=16.0mg/mL及16.0mg/注射。循環時間=8.0min，操作時間22.0min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.41(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.50(t,J=8.6Hz,1H),6.81(dd,J=14.5,8.4 Hz,2H),6.03(t,J=6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.51-3.59(m,2H),3.16(s,3H),2.31(s,3H)LCMS-ESI(+),m/z：608.2(M+H)+ 。
實例459.0：製備(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例459.0. 實例459.0 為457.0 經受實例458.0 中所述之SFC條件自CC4管柱溶離之第二異構體。L CMS-ESI(+),m/z：608.2(M+H)+ 。
實例460.0：製備N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺，實例460.1. 向1L圓底燒 瓶中添加於DCM(200mL)中之雙(4-甲氧基苯甲基)胺12.01 (23.16g，90mmol)及TEA(無水(43.8mL，315mmol))。在0℃(冰浴)下，在攪拌下逐滴添加於DCM(100mL)中之2-氯-1-乙烷磺醯氯(10.41mL，99mmol)。添加完成後，在0℃下攪拌反應混合物3h。LCMS分析指示反應完成。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0-60%於己烷中之EtOAc之梯度)純化，得到呈白色固體狀之460.1 (23g，66.2mmol，產率74%)。LCMS-ESI(+),m/z：370.1(M+Na)+ 。
(R)-(3-((2-(N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)胺磺醯基)乙基)胺基)丁基)胺基甲酸第三丁酯，實例460.2. 向250mL圓底燒瓶中添加於MeOH(8mL)中之460.1 (0.463g，1.33mmol)及(R)-(3-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(可購自J & W PharmLab LLC,PA,USA)(0.251g，1.33mmol)。在60℃下在N2 下攪拌反應混合物16h。將反應混合物溶液真空濃縮，得到呈無色薄膜狀之原始物質460.2 ，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(+),m/z：536.3(M+H)+ 。
460.3
(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(6-甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)乙烷磺醯胺，實例460.3. 向250mL燒瓶中添加於DCM(6mL)中之460.2 (0.714g，1.33mmol)。在23℃下在攪拌下添加鹽酸(4.0M 1,4-二噁烷溶液，5.00mL，20.0mmol)。接著在23℃下攪拌反應混合物20min。LCMS分析指示反應完成。接著將反應溶液真空濃縮。在以下步驟之前，使殘餘物與甲苯一起真空共蒸發兩次。向250mL圓底燒瓶中添加原始產物及於1,4-二噁烷(30mL)中之DIEA(1.04mL，6.66mmol)。在攪拌下逐滴添加1,1'-羰基二咪唑(0.4M DCM溶液)(3.67mL,1.47mmol)。在23℃下攪拌所得溶液15h。LCMS指示形成所需產物以及非環化中間物。在90℃下攪拌反應混合物90min。LCMS分析接著展示反應完成。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度，具有24%於EtOAc中之EtOH)純化，得到呈灰白色固體狀之460.3 (0.42g，0.910mmol，產率68.3%)。LCMS-ESI(+),m/z：462.2(M+H)+ 。
(R)-2-(3,6-二甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺，實例460.4. 向100mL圓底燒瓶中添加於THF(7mL)中之460.3 (350mg，0.758mmol)。在-78℃下在N2 下，在攪拌下 添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，1.14mL，1.14mmol)。在-78℃下攪拌所得反應混合物5min，且接著添加碘甲烷(0.061mL，0.986mmol)。接著攪拌反應混合物且經3h使其升溫至23℃。LCMS分析指示反應完成。在-78℃下用NaHCO3 飽和水溶液稀釋反應混合物且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0%至100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈灰白色固體狀之460.4 (300mg，0.631mmol，產率83%)。1H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.17(d,J =6.60Hz,3H),1.58-1.72(m,1H),2.05-2.21(m,1H),2.93(s,3H),3.04-3.17(m,2H),3.28-3.45(m,3H),3.59-3.69(m,1H),3.80(s,6H),3.91-4.03(m,1H),4.16-4.32(m,4H),6.79-6.91(m,4H),7.12-7.25(m,4H)。LCMS-ESI(+),m/z：476.1(M+H)+ 。
(R)-2-(3,6-二甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)乙烷磺醯胺，實例460.5. 向250mL圓底燒瓶中添加於TFA(7mL)中之460.4 (350mg，0.74mmol)。在23℃下在N2 下，在攪拌下添加茴香醚(0.320mL，2.94mmol)。在23℃下攪拌反應混合物19h。LCMS分析指示反應完成。將反應混合物真空濃縮且由此獲得之物質藉由矽膠管柱使用0-100%於DCM中之EtOAc之梯度層析來純化，得到呈無色油狀之460.5 (180mg，0.77mmol，產率100%)。LCMS-ESI(+),m/z：236.1(M+H)+ 。注意：經配備有ELSD偵測器之CombiFlash進行純化。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例460.0. 標題化合物使用實例A 中所述之程序由460.5、1.0 及5-甲基菸鹼醯肼製備。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.81(br.s.,1H),7.53(t,J =8.6Hz,1H),6.83(dd,J =8.6,1.7Hz,2H),3.84-3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.57-3.65(m,1H),3.44(td,J =12.0,4.4Hz,1H),3.35-3.40(m,2H),3.13-3.27(m,2H),2.90(s,3H),2.35(s,3H),2.00-2.12(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.16(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：530.2(M+H)+ 。
實例461.0：製備2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺.
2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例461.0. 玻璃微波反應容器中裝入200.0 (50mg)及吡啶鹽酸鹽(1.5g，可購自Aldrich)。攪拌反應混合物且於探索型微波反應器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加熱60min。此時段後，LCMS指示形成所需產物。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶 液過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之原始物質。由此獲得之物質藉由逆相製備型HPLC使用含0.1%TFA之CH3 CN/H2 O，經30min 20-80%之梯度來純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物461.0 (5mg，產率10%)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 7.49-7.57(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.35-7.44(m,2H),6.84(d,J =8.6Hz,2H),6.60(d,J =9.3Hz,1H),6.15(d,J =5.4Hz,1H),3.82(s,6H),3.35-3.41(m,2H),3.23-3.30(m,2H)。LCMS-ESI(+),m/z,525.0(M+H)+ 。
實例462.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
5-羥基吡啶-3-磺醯胺，實例462.1. 向100mL圓底燒瓶中添加5-溴吡啶-3-磺醯胺(可購自Enamine,KIEV,Ukraine)(0.486g，2.05mmol)、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯(可購自Strem Chemicals,Inc.,MA,USA，0.079g，0.16mmol)及Pd2 (dba)3 (Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.，0.038g，0.041mmol)。將燒瓶置放於真空中且用氫氧化鉀(0.345g，6.15mmol)於二噁烷(5mL)及水(5mL)中之溶液回填。接著在100℃下在N2 下攪拌反應混合物17h。LCMS分析指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫。用1N HCl稀釋反應混合物且用Et2 O洗滌。將水相真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物462.1 (0.387g，2.22mmol，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(+),m/z：175.1(M+H)+ 。
(3R,5R)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯及(3S,5R)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯及(3R,5S)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯及(3S,5S)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯，實例462.2. 向1L氫化燒瓶中添加462.1 (6.46g，37.1mmol)及AcOH(250mL，4330mmol)。添加呈共溶劑狀之水(20mL)。混合物用N2 鼓泡2min，之後在N2 流下添加氧化鉑(IV)水合物(8.42g，37.1mmol)。將燒瓶設置於帕爾震盪器上，抽成真空且用N2 回填兩次，且接著置放於真空下且用氫氣(儲槽)回填。在23℃下在50psi氫氣下攪拌反應混合物24h。LCMS分析指示反應完成。在攪拌下將Celite® 牌過濾劑(20g)添加至混合物中。攪拌10min之後，經由過濾移除固體。用MeOH沖洗濾餅。將合併之有機物真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之462.2 (8.91g，產率100%)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(+),m/z：181.1(M+H)+ 。
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺及(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-羥基哌啶-3-磺醯胺，實例462.3. 向500mL圓底燒瓶中添加於DMF(80mL)中之462.2 (8.91g，37.1mmol)及惠寧氏鹼(32.3mL，185mmol)。接著在攪拌下添加2-氯-5-氟-嘧啶(18.32mL，148mmol)。在120℃下攪拌反應混合物18h。LCMS分析指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，且接著用水稀釋且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈橙色油狀之原始物質。由此獲得之物質藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈淺黃色固體狀之462.3 (3.7g，10.93mmol，產率36%)。LCMS-ESI(+),m/z：277.0(M+H)+ 。
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例462.0. 標題化合物由462.3、1.0 及3.4 使用實例A 中所述之程序來製備。分離呈主要非對映異構體且呈TFA鹽形式之標題化合物462.0 。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.30(s,2H),7.72(t,J =7.8Hz,1H),7.61(d,J =7.6Hz,1H),7.47(t,J =8.6Hz,1H),7.25(d,J =7.8Hz,1H),6.77(dd,J =8.6,4.2Hz,2H),5.07-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.73-3.79(m,6H),3.55-3.64(m,1H),3.06-3.15(m,1H),2.88(dd,J =13.0,11.5Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),2.23(s,3H),1.62-1.73(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例463.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例463.0. 標題化合物為462.0 經受以下SFC條件自AS-H管柱溶離之第一異構體。經Thar 80 SFC，用250×30mm AS-H管柱，用44g/min MeOH(純)+36g/min CO2 ，55%共溶劑在80g/min下操作。溫度=27℃，出口壓力=100巴，波長=240nm。注射1.0mL 66mg樣品溶解於8mL MeOH中之溶液；c=8.25mg/mL及8.25mg/注射。循環時間6.0min，操作時間=9min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.29(s,2H),7.70(t,J =7.8Hz,1H),7.60(d,J =7.8Hz,1H),7.46(t,J =8.4Hz,1H),7.23(d,J =7.8Hz,1H),6.77(dd,J =8.6,3.9Hz,2H),5.09-5.13(m,1H),4.84(dd,J =12.6,4.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.91(s,1H),2.88-2.89(m,1H),2.54(dd,J =12.5,10.5Hz,2H),2.22(s,3H),1.61-1.75(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例464.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例464.0. 標題化合物為使462.0 經受實例463.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.29(s,2H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.76(dd,J=8.3,3.9Hz,2H),5.05-5.17(m,1H),4.77-4.87(m,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.10-3.19(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.49-2.57(m,2H),2.22(s,3H),1.68(q,J=12.0Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例465.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及 (3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例465.0. 標題化合物由462.3、1.0 及5-甲基菸鹼醯肼(可購自Bellen Chemistry Co.,Beijing,China)使用實例A 中所述之程序來製備。分離呈主要非對映異構體且呈TFA鹽形式之標題化合物465.0 。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,2H),7.85(s,1H),7.45(t,J =8.56Hz,1H),6.66(dd,J =8.68,3.06Hz,2H),4.92(dd,J =13.45,3.67Hz,1H),4.61(dd,J =13.08,4.52Hz,1H),3.72-3.85(m,7H),3.31(dd,J =13.20,10.03Hz,1H),3.12-3.22(m,1H),2.93(dd,J =12.59,9.41Hz,1H),2.54(d,J =12.72Hz,1H),2.40(s,3H),1.86-1.96(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例466.0：製備(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例466.0. 使用465.0 中所述之條件分離呈非對映異構體之次要混合物且呈TFA鹽形式之標題化合物。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.53(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),8.26(s,2H),7.88(s,1H),7.54(t,J =8.44Hz,1H),6.84(dd,J =8.56,4.89Hz,2H),5.00(dt,J =12.96,1.83Hz,1H),4.61(d,J =13.69Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.78-3.85(m,6H),3.41-3.51(m,1H),3.05-3.20(m,2H),2.37(s,3H),2.27(d,J =13.45Hz,1H),1.91-2.00(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例467.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4- (2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例467.0. 標題化合物為使465.0 經受以下SFC條件自AS-H管柱溶離之第一異構體。經Thar 80 SFC，用250×21mm AS-H管柱，用34g/min MeOH(+20mM NH3 )+46g/min CO2 ，43%共溶劑在80g/min下操作。溫度=25℃，出口壓力=100巴，波長=240nm。注射1.1mL溶解於22mL(3：2)MeOH：DCM中之80mg樣品，c=3.6mg/mL，亦即4.0mg/注射。循環時間9.5min，操作時間13.0min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.44(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.30(s,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J =8.56Hz,1H)6.83(dd,J =8.56,2.20Hz,2H),5.10(dd,J =12.96,3.67Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),3.77-3.86(m,6H),3.54-3.64(m,1H),3.14(t,J =11.86Hz,1H),2.87(t,J =12.23Hz,1H),2.46-2.60(m,2H),2.32(s,3H),1.66(q,J =11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例468.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例468.0. 標題化合物為使465.0 經受實例467.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.44(br.s.,1H),8.33(s,1H),8.30(s,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J =8.56Hz,1H)6.83(dd,J =8.56,2.20Hz,2H),5.10(dd,J =12.96,3.67Hz,1H),4.77-4.84(m,1H),3.77-3.86(m,6H),3.54-3.64(m,1H),3.14(t,J =11.86Hz,1H),2.87(t,J =12.23Hz,1H),2.46-2.60(m,2H),2.32(s,3H),1.66(q,J =11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：571.3(M+H)+ 。
實例469.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例469.0. 標題化合物由462.3 、1.0 及6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(可購自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.,MO,USA)使用實例A 中所述之程序來製備。分離呈主要非對映異構體之混合物之標題化合物且呈TFA鹽形式之469.0 。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.30(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.63(d,J =7.34Hz,1H),7.44(t,J =8.44Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),5.05-5.14(m,1H),4.80-4.87(m,1H),3.72-3.81(m,6H),3.54-3.64 (m,1H),3.20(s,3H),3.09(tt,J =11.92,3.73Hz,1H),2.86(dd,J =12.84,11.62Hz,1H),2.46-2.59(m,2H),1.66(q,J =12.15Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：587.2(M+H)+ 。
實例470.0：製備(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺及(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例470.0 . 如469.0 中所述，分離呈次要非對映異構體之混合物且呈TFA鹽形式之標題化合物。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.21-8.33(m,2H),7.70-7.78(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.40-7.48(m,1H),6.73-6.84(m,3H),4.97-5.05(m,1H),4.61(d,J =13.69Hz,1H),4.13(br.s.,1H),3.70-3.82(m,6H),3.45(tt,J =11.07,3.97Hz,1H),3.19(s,3H),3.03-3.17(m,2H),2.27(d,J =13.69Hz,1H),1.90-2.00(m,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：587.2(M+H)+ 。
實例471.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例471.0. 標題化合物為469.0 經受以下SFC條件自AS管柱溶離之第一異構體。經Thar 200 SFC，用250×21mm AS管柱，用25g/min MeOH(20mM NH3 )+25g/min CO2 ，50%共溶劑在100g/min下操作。溫度=21℃，波長297nm。注射2.5mL 70mg樣品溶解於10mL MeOH中之溶液；c=7.0mg/mL；17.5mg/注射。循環時間9min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.29(s,2H),7.68-7.77(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.43(t,J =8.44Hz,1H),6.79(dd,J =8.44,3.79Hz,2H),6.76(d,J =8.07Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.54-3.64(m,1H),3.17-3.22(m,3H),3.06-3.16(m,1H),2.86(dd,J =12.84,11.37Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),1.66(q,J =11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：587.2(M+H)+ 。
實例472.0：製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺.
(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺，實例472.0. 標題化合物為使469.0 經受實例471.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.29(s,2H),7.68-7.77(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.43(t,J =8.44Hz,1H),6.79(dd,J =8.44,3.79Hz,2H),6.76(d,J =8.07Hz,1H),5.05-5.15(m,1H),4.81-4.86(m,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.54-3.64(m,1H),3.17-3.22(m,3H),3.06-3.16(m,1H),2.86(dd,J =12.84,11.37Hz,1H),2.47-2.58(m,2H),1.66(q,J =11.98Hz,1H)。LCMS-ESI(+),m/z：587.2(M+H)+ 。
實例473.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例473.1. 向250mL圓底燒瓶中添加於Me-THF(21.9mL)中之12.0 (3.06g，8.76mmol)。在-78℃下在N2 下，在攪拌下添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，4.20mL，10.51mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10min且接著在室溫下攪拌20min。在-78℃下在N2 下，在攪拌下逐滴添加於Me-THF(21.89mL)中之2,4-二溴苯甲醛(2.54g，9.63mmol)。接著在-78℃下攪拌反應混合物1h。LCMS分析指示形成所需產物。用NH4 Cl飽和水溶液淬滅反應物。用飽和NH4 Cl稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物473.1 (4.9g，7.99mmol，產率91%)。LCMS-ESI(+),m/z：634.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二溴苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例473.2. 向250mL圓底燒瓶中添加於Me-THF(53.3mL)中之473.1 (4.9g，7.99mmol)。在-78℃下在N2 下在攪拌下添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1M THF溶液，8.79mL，8.79mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物10min且接著在室溫下靜置5min。在-78℃下在下N2 ，在攪拌下逐滴添加碘甲烷(0.546mL，8.79mmol)。接著在-78℃下攪拌反應混合物30min且接著移除乾冰-丙酮浴且在室溫下使混合物攪拌10min。LCMS分析指示形成所需產物但反應物不完全。接著在23℃下攪拌反應混合物16h。然後使反應混合物冷卻至-78℃且用NaHCO3 飽和水溶液淬滅。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0- 100%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物473.2 (5.0g，7.97mmol，產率100%)。LCMS-ESI(+),m/z：626.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例473.3. 向250mL圓底燒瓶中添加於DMA(53.1mL)中之472.2 (5.0g，7.97mmol)。在N2 下，添加氰化鋅(2.06g，17.53mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.815g，1.59mmol)。接著在100℃下攪拌反應混合物15h。使反應混合物冷卻且過濾。在75℃下將溶液真空濃縮。由此獲得之物質藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈白色固體狀之473.3 (4g，7.70mmol，產率97%)。LCMS-ESI(+),m/z：542.2(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例473.4. 向250mL圓底燒瓶中添加於TFA(42.8mL，7.70mmol)中之473.3 (4g，7.70mmol)及茴香醚(4.18mL,38.5mmol)。在23℃下攪拌反應混合物15h。將反應混合物真空濃縮。由此獲得之物質藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈白色固體狀之473.4 (1.6g，5.73mmol，產率74%)。LCMS-ESI(+),m/z：302.1(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例473.0 . 標題化合物由473.4、1.0 及6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(可購自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.,MO,USA)使用實例A 中所述之程序來製備。分離作為四種非對映異構體之混合物的標題化合物473.0 ，其在以下條件下用兩個SFC對掌性分離階段完全分離：階段1(在以下條件下獲得呈光學純產物形式之主要非對映異構體對，LUX-2管柱上之第一及第四峰)：經Thar 200，用150×30mm LUX-2管柱，用72mL/min MeOH(20mM NH3 )+50g/min CO2 ，60%共溶劑在120g/min下操作。溫度20℃，波長293nm。注射4.5mL 299mg樣品溶解於32mL 5：3 MeOH：DCM中之溶液；c=9.3mg/mL；42mg/注射。循環時間8.5min，操作時間=11min。階段2(在以下條件下分離次要非對映異構體對，來自以上條件之中間之兩個峰)：經Thar 200，用150×30mm CC4管柱，用58mL/min MeOH(20mM NH3 )+63g/min CO2 ，48%共溶劑在120g/min下操作。溫度20℃，波長293nm。注射0.8mL 18.0mg樣品溶解於2.5mL MeOH中之溶液；c=7.2mg/mL；5.76mg/注射。循環時間=4min。
實例474.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例474.0 . 標題化合物為藉由在實例473.0 中所述之條件下473.0 之SFC對掌性分離自LUX-2管柱溶離之第一異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.19(d,J=1.5Hz,1H),8.00(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,3.2Hz,2H),7.43(t,J=8.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.6,1.7Hz,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),5.11(d,J=4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.42(dd,J=7.0,4.3Hz,1H),3.19(s,6H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：590.2(M+H)+ 。
實例475.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例475.0. 標題化合物為藉由在實例473.0 中所述之條件下473.0 之SFC對掌性分離自LUX-2管柱溶離之第四異構體。L CMS-ESI(+),m/z：590.2(M+H)+ 。
實例476.0：製備(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例476.0 . 標題化合物為藉由在實例473.0 中所述之條件下473.0 之SFC對掌性分離自LUX-2管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.20(d,J =1.5Hz,1H),8.01(dd,J =8.3,1.7Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.61(d,J =7.5Hz,1H),7.43(t,J =8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),4.93(d,J =7.3Hz,1H),3.75(d,J =12.5Hz,6H),3.53-3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.15(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：590.2(M+H)+ 。
實例477.0：製備(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例477.0. 標題化合物為藉由在實例473.0 中所述之條件下473.0 之SFC對掌性分離自LUX-2管柱溶離之第三異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.20(d,J =1.5Hz,1H),8.01(dd,J =8.3,1.7Hz,1H),7.69-7.78(m,2H),7.61(d,J =7.5Hz,1H),7.43(t,J =8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),4.93(d,J =7.3Hz,1H),3.75(d,J =12.5Hz,6H),3.53-3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.15(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：590.2(M+H)+ 。
實例478.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1- (2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例478.0. 標題化合物由473.4 、1.0 及5-甲基菸鹼醯肼(可購自Bellen Chemistry Co.,Beijing,China)使用實例A 中所述之程序來製備。分離呈兩種主要非對映異構體之外消旋混合物之標題化合物478.0 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43-8.48(m,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.53(t,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.6,2.5Hz,2H),5.17(d,J=3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.79-3.82(m,3H),3.37-3.47(m,1H),3.21(s,3H),2.33(s,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：574.3(M+H)+ 。
實例479.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例479.0 . 標題化合物為478.0 經受以下SFC條件自OD-H管柱溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×30mm OD-H管柱，用16g/min MeOH(+20mM NH3 )+64g/min CO2 ，20%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=215nm。注射0.3mL溶解於10mL MeOH(30%DCM) 中之177mg樣品；c=17.7mg/mL及5.3mg/注射。循環時間14.5min，操作時間=22min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=8.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.6,2.5Hz,2H),5.17(d,J=3.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.78-3.82(m,3H),3.37-3.48(m,1H),3.21(s,3H),2.33(s,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：574.3(M+H)+ 。
實例480.0：製備(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例480.0. 標題化合物為使478.0 經受實例479.0 中所述之SFC條件自OD-H管柱溶離之第二異構體。LCMS-ESI(+),m/z：574.3(M+H)+ 。
實例481.0：製備(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺
(S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例481.1. 向50mL圓底燒瓶中添加於THF(5mL)中之4.0 (464mg，0.92mmol)。在N2 下在-78℃下，在攪拌下經由注射器逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，0.440mL，1.101mmol)。接著自丙酮-乾冰浴移除燒瓶且在室溫下攪拌溶液5min。接下來，在-78℃下在N2 下在攪拌下經由注射器逐滴添加於THF(3mL)中之4-氯-2-(甲磺醯基)苯甲醛(221mg，1.01mmol)。接著在-78至23℃下攪拌反應混合物總計2h，之後用NH4 Cl飽和水溶液淬滅。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物481.1 (298mg，0.41mmol，產率44.8%)。LCMS-ESI(+),m/z：724.1(M+H)+ 。
(S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6- 甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例481.2. 在N2 氛圍下向50mL圓底燒瓶中添加於DMA(5mL)中之481.1 (298mg，0.41mmol)、氰化鋅(48.3mg，0.41mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(42.1mg，0.082mmol)。在110℃下攪拌反應混合物15h。LCMS分析指示反應完成。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質，其藉由矽膠層析(0-100%於DCM中之EtOAc之梯度)純化，得到呈淺黃色半固體狀之481.2 (280mg，0.39mmol，產率95%)。LCMS-ESI(+),m/z：715.3(M+H)+ 。
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例481.0. 標題化合物如實例264.0 中所述藉由脫除保護基由481.2 來製備。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.30(d,J=1.7Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),7.33(t,J=8.4Hz,1H),6.67-6.71(m,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),5.97(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),3.53(dd,J=13.9,2.4Hz,1H),3.32(dd,J=13.9,9.0Hz,1H),3.12(s,3H),3.10(s,3H)。LCMS-ESI (+),m/z：615.2(M+H)+ 。
實例482.0：製備(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例482.0. 標題化合物為481.0 經受以下SFC條件自OD管柱溶離之第一異構體：經Thar 200SFC，用250×21mm OD管柱，用26.25g/min MeOH(20mM NH3 )+49g/min CO2 ，35%共溶劑在75g/min下操作。溫度=23℃，出口壓力=100巴，波長=296nm。注射1.2mL溶解於5mL MeOH中之32mg樣品；c=6.4mg/mL及7.68mg/注射。循環時間=6min，操作時間=4min。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.31(d,J=1.0Hz,1H),8.02-8.08(m,2H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.45(t,J=8.5Hz,1H),6.74-6.84(m,3H),6.06(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),3.78-3.81(m,3H),3.72(s,3H),3.49-3.66(m,2H),3.20(s,3H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：615.2(M+H)+ 。
實例483.0：製備(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6- 甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例483.0. 標題化合物為使481.0 經受實例482.0 中所述之SFC條件自OD管柱溶離之第二異構體。
實例484.0：製備(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺及(R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)乙烷磺醯胺，實例484.1. 向25mL圓底燒瓶中添加於DMF(2.5mL)中之實例481.2 (140mg，0.20mmol)。在0℃下在 攪拌下添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，11.8mg，0.29mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10min，之後在攪拌下添加碘甲烷(0.018mL，0.29mmol)。經2.5h使反應混合物升溫至23℃。LCMS分析指示反應完成。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮得到呈淺黃色稠油狀之484.1 (122mg，產率85%)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(+),m/z：729.2(M+H)+ 。
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例484.0. 標題化合物如實例264.0中 所述藉由脫除保護基由484.1 來製備。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 10.94(br.s.,1H),8.35(d,J =1.7Hz,1H),7.93(dd,J =8.3,1.7Hz,1H),7.84(d,J =8.3Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.62(t,J =7.0Hz,1H),7.41(t,J =8.5Hz,1H),6.75(td,J =8.4Hz,2H),6.63(d,J =8.3Hz,1H),5.79(dd,J =7.6,5.38Hz,1H),3.84(s,3H),3.62-3.71(m,4H),3.53(dd,J =14.3,7.7Hz,1H),3.23-3.29(m,3H),3.18-3.20(m,3H),3.01(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：629.2(M+H)+ 。
實例485.0：製備實例485.0：製備(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙 烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例485.0. 標題化合物為484.0 經受以下SFC條件自IA管柱溶離之第一異構體：經Thar 200 SFC，用250×21mm IA管柱，用40g/min MeOH(20mM NH3 )+40g/min CO2 ，50%共溶劑在80g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射1mL溶解於8mL(1：1)MeOH：DCM中之35mg樣品；c=4.4mg/mL及4.4mg/注射。循環時間=4min，操作時間=6min。1 H NMR(500MHz,CDOD)δ 8.33(d,J =1.6Hz,1H),8.08(dd,J =8.1,1.7Hz,1H),7.95(d,J =8.2Hz,1H),7.73(dd,J =8.2,7.6Hz,1H),7.62(d,J =7.5Hz,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),6.74-6.84(m,3H),5.74(dd,J =6.8,5.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.48-3.64(m,2H),3.20(d,J =6.1Hz,6H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：629.2(M+H)+ 。
實例486.0：製備(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例486.0. 標題化合物為使484.0 經受實例485.0 中所述之SFC條件自IA管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CDOD3 )δ：8.33(d,J =1.6Hz,1H),8.08(dd,J =8.2,1.6Hz,1H),7.95(d,J =8.2Hz,1H),7.73(dd,J =8.3,7.5Hz,1H),7.62(d,J =7.5Hz,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),6.74-6.85(m,3H),5.74(dd,J =6.8,5.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.49-3.64(m,2H),3.20(d,J =5.7Hz,6H),3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：629.2(M+H)+ 。
實例487.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5- 甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺，實例487.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用4.0 及5-甲基-2-吡嗪甲醛(可購自ChemBridge Corporation,San Diego,CA)來製備。
實例488.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺，實例488.0. 487.0 之對映異構體藉由SFC對掌性分離來分離。實例488.0 為使用以下SFC條件自CC4管柱溶離之第一異構體：經Thar 200 SFC，用250×30mm CC4管柱，用58g/min MeOH(20mM NH3 )+42g/min CO2 ，58%共溶劑在100g/min下操作。溫度=22℃，出口壓力=100巴，波長=276nm。注射3mL溶解於8mL(5：3)MeOH：DCM中之47mg樣品；c=5.9mg/mL及17.7mg/注射。操作時間=14min；手動收集溶離份。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.73(t,J =7.8Hz,1H),7.63(d,J =7.3Hz,1H),7.44(t,J =8.6Hz,1H),6.75-6.81(m,3H),5.23(dd,J =8.3,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.71(d,J =3.9Hz,1H),3.68(d,J =3.9Hz,1H),3.42(dd,J =14.2,8.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：528.2(M+H)+ 。
實例489.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺，實例489.0. 標題化合物為使用實例488.0 中所述之SFC條件自CC4管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=8.3Hz,1H),6.75-6.81(m,3H),5.23(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.69(dd,J=14.2,3.9Hz,1H),3.42(dd,J=14.2,8.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.56(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：528.2(M+H)+ 。
實例490.0：製備(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例490.0. 標題化合物遵循實例481.0 中所述之程序使用6.0 來製備。
實例491.0：製備(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例491.0. 實例490.0 中製備之對映異構體係藉由SFC對掌性分離法分離。實例491.0 為使用以下SFC條件自IC管柱溶離之第二異構體。經Thar 350 SFC，用150×50mm IC管柱，用110mL/min MeOH(純)+90g/min CO2 ，55%共溶劑以200g/min操作。溫度=19℃，出口壓力=100巴，波長=276nm。注射4.8mL溶解於16mL(3：1)MeOH：DCM中之200mg樣品；c=12.5mg/mL，亦即60mg/注射。循環時間=14.5min，操作時間=16min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.45(br.s.,1H),8.26-8.36(m,2H),8.03-8.09(m,2H),7.71(s,1H),7.54(t,J =8.6Hz,1H),6.85(d,J =8.1Hz,1H),6.81(d,J =8.3Hz,1H),6.07(dd,J =7.3,4.9Hz,1H),3.83(s, 3H),3.77(s,3H),3.62(dd,J =14.31,4.77Hz,1H),3.53(dd,J =14.3,7.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：599.2(M+H)+ 。
實例492.0：(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺之製備.
(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例492.0. 標題化合物為使用實例491.0 中所述之SFC條件自IC管柱溶離之第一異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.45(br.s.,1H),8.27-8.35(m,2H),8.01-8.10(m,2H),7.71(s,1H),7.53(t,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.07(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.62(dd,J=14.2,4.8Hz,1H),3.53(dd,J=14.2,7.5Hz,1H),3.16(s,3H),2.32(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：599.2(M+H)+ 。
實例493.0：(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺之製備.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺及(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例493.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用4.0 及2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可購自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)來製備。
實例494.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺，實例494.0. 實例493.0 中製備之對映異構體藉由如所述之SFC對掌性分離來分離。實例494.0 為使用以下SFC條件自AD-H管柱溶離之第一異構體。經Thar 200 SFC，用250×30mm AD-H管柱，用45mL/min MeOH(20mM NH3 )+45g/min CO2 ，50%共溶劑在90g/min下操作。溫度=20℃，出口壓力=100巴，波長=296 nm。注射3.0mL溶解於15mL 2：1 MeOH：DCM中之251mg樣品，c=16.7mg/mL及50.1mg/注射。手動收集溶離份。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.64(s,2H),7.73(dd,J =8.3,7.6Hz,1H),7.63(dd,J =7.3,0.7Hz,1H),7.45(t,J =8.6Hz,1H),6.81(d,J =8.6Hz,2H),6.76(dd,J =8.3,0.7Hz,1H),5.14(dd,J =7.1,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.50-3.59(m,1H),3.40-3.49(m,1H),3.19(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：528.2(M+H)+ 。
實例495.0：製備(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺.
(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺 .實例495.0. 標題化合物為使用實例494.0 中所述之SFC條件自AD-H管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.64(s,2H),7.73(dd,J=8.3,7.5Hz,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.45(t,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),6.76(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),5.14(dd,J=7.1,5.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.55(dd,J=14.2,7.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,5.4Hz,1H),3.19(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：528.2(M+H)+ 。
實例496.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例496.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用5.0 及2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可購自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)來製備。LCMS-ESI(+),m/z：542.2(M+H)+ 。
實例497.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例497.0. 實例496.0 之對映異構體藉由如下所述之SFC對掌性分離來分離。標題化合物為使用以下SFC條件將496.0 注入AD-H管柱溶離之第一異構體。經Thar 200 SFC，用400×30mm AD-H管柱，用36mL/min EtOH(20mM NH3 )+74g/min CO2 ，33%共溶劑在110g/min下操作。溫度=20℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注 射0.5mL溶解於14mL 2：1 MeOH：DCM中之395mg樣品，c=28.2mg/mL及14.1mg/注射。循環時間12min，操作時間18min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.62(s,2H),7.61-7.69(m,2H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.72-6.76(m,1H),6.69(d,J =8.4Hz,1H),6.63(d,J =8.3Hz,1H),5.55(s,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.17(s,3H),3.12-3.16(m,1H),2.75(s,3H),1.22(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：542.2(M+H)+ 。
實例498.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧 基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺. 實例498.0. 標題化合物為使用實例497.0 中所述之SFC條件將496.0 注入AD-H管柱溶離之第四異構體。1 H NMR(CD2 Cl2 )δ：8.49(s,2H),7.51-7.60(m,2H),7.34(t,J =8.5Hz,1H),6.65(ddd,J =8.3,5.7,0.9Hz,2H),6.59(dd,J =8.5,0.8Hz,1H),5.39(s,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),3.07(s,3H),3.02(dd,J =7.0,1.3Hz,1H),2.59(s,3H),1.10(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：542.2(M+H)+ 。
實例499.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及 (1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例499.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用4.0 及2-甲基-嘧啶-5-甲醛(可購自AstaTech,Inc.,Bristol,PA)來製備。LCMS-ESI(+),m/z：556.0(M+H)+ 。
實例500.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例500.0. 實例499.0 之對映異構體藉由如所述之SFC對掌性分離來分離。標題化合物為在如下所述之SFC條件下經IC管柱得到之第三峰(將499.0 注入IC管柱中溶離之第三異構體)。經Thar 350 SFC，用串聯之30×150+30×250mm IC管柱，用50mL/min EtOH(20mM NH3 )+50g/min CO2 ，50%共溶劑在50g/min下操作。溫度=24℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射2.0mL溶解於20mL 1：1 MeOH：DCM中之435mg樣品；c=21.8mg/mL及43.6mg/注射。循環時間13.5min，操作時間18min。獲得純第三峰500.0 及第四峰501.0 ，而第一及第二峰部分重疊。經OD-H管柱經如下所述之階段2純化分離第一及第二峰異構體之混合物。經Thar 350 SFC，用串聯之21×150+21×250mm OD-H管柱，用15.40mL/min MeOH(20mM NH3 )+54.00g/min CO2 ，22%共溶劑在70g/min下操作。溫度=24℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射4.8mL溶解於10mL 1：1 MeOH：DCM中之117mg樣品，c=1.17mg/mL及5.617mg/注射。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,2H),7.74(dd,J =8.3,7.6Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.47(t,J =8.4Hz,1H),6.81-6.89(m,2H),6.77(dd,J =8.3,0.7Hz,1H),4.61(d,J =4.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.21-3.29(m,1H),3.19(s,3H),3.19(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：555.9(M+H)+ 。
實例501.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，501.0. 標題化合物為使用實例500.0 中所述之SFC條件將499.0 注入IC管柱中溶離之第四異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.48(br.s.,2H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=8.4Hz,1H),6.84(t,J=7.6Hz,2H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),4.60-4.66(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.22-3.30(m,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：555.9(M+H)+ 。
實例502.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例502.0. 標題化合物為經OD管柱溶離之第一峰。其由在如實例500.0 中所述之SFC條件下經OD管柱由499.0 之第二階段純化獲得。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,2H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.47(t,J=8.5Hz, 1H),6.84(t,J=7.2Hz,2H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),4.61(d,J=4.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.21-3.28(m,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.70(s,3H),1.34(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：556.0(M+H)+ 。
實例503.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲 基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例503.0. 標題化合物為經OD管柱溶離之第二峰。其由在如實例500.0 中所述之SFC條件下經OD管柱由499.0 之第二階段純化獲得。1 H NMR(500MHz,CD3 CN)δ 8.53(s,2H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.75-6.82(m,3H),4.67(d,J=5.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.70-3.73(m,3H),3.52-3.60(m,1H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.66(s,3H),1.11(d,J=7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：556.0(M+H)+ 。
實例504.0：製備(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺.
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺，實例504.0. 標題化合物遵循實例B 中之程序使用2.0 及10.05 來製備。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 13.50(s,1H),8.96(d,J =0.7Hz,2H),8.49(d,J =1.7Hz,1H),8.22(d,J =2.0Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.46-7.55(m,1H),6.83(d,J =8.6Hz,2H),3.71(s,6H),2.30(d,J =1.7Hz,3H),2.26(s,3H),1.84(d,J =1.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：525.8(M+H)+ 。
實例505.0：製備(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺.
(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺，實例505.0. 標題化合物遵循實例B 中之程序使用2.2 及10.05 來製備。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 13.42(s,1H),8.95(d,J =0.7Hz,2H),7.81(dd,J =8.3,7.6Hz,1H),7.60(dd,J =7.3,0.7Hz,1H),7.41(t,J =8.4Hz,1H),6.84(d,J =7.8Hz,1H),6.79(d,J =8.6Hz,2H),3.65(s,6H),3.11(s,3H)2.30(d,J =1.5Hz,3H)1.82(d,J =1.5Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：541.8(M+H)+ 。
實例506.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺，實例506.0. 標題化合物遵循實例B 中之程序使用2.0 及10.3 來製備。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ 8.43-8.58(m,3H)8.25(s,1H)8.04(s,1H)7.43(t,J =8.56Hz,1H),6.64(t,J =8.80Hz,2H),3.69(s,3H),3.70(s,3H),3.42-3.59(m,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),1.26(t,J =7.34Hz,6H)。LCMS-ESI(+),m/z：523.9(M+H)+ 。
實例507.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺.
507.0
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺，實例507.0. 標題化合物遵循實例B 中之程序使用2.2 及10.3 來製備。1 H NMR(500MHz,CD2 Cl2 )δ 8.64(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.76(m,2H),7.44(t,J =8.4Hz,1H),6.59-6.84(m,3H),3.75(m,6H),3.47-3.66(m,2H),3.19(s,3H),2.65(s,3H),1.39(d,J =9.2,Hz,3H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：539.9(M+H)+ 。
實例508.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例508.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用5.0 及3-甲氧基-5-甲基-吡嗪甲醛(可購自ACES Pharma,Inc.,Princeton,NJ)來製備。如以下實例中所述分離主要及次要非對映異構體。
實例509.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例509.0. 標題化合物為使實例508.0 之主要非對映異構體之混合物經IC管柱溶離之第一峰。IC管柱分離條件如下。經Thar 80 SFC，用 250×21mm IC管柱，用41mL/min MeOH(20mM NH3 )+34g/min CO2 ，55%共溶劑在75g/min下操作。溫度=35℃，出口壓力=100巴，波長=299nm。注射1.5mL溶解於20mL MeOH：DCM 3：1中之110mg樣品；c=5.5mg/mL及8.25mg/注射。循環時間=3.75min，操作時間8min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.01(s,1H),7.73(dd,J =8.2,7.5Hz,1H),7.63(dd,J =7.6,0.7Hz,1H),7.42(t,J =8.6Hz,1H),6.72-6.81(m,3H),5.58(d,J =2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.59-3.66(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：572.3(M+H)+ 。
實例510.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例510.0. 標題化合物為以實例509.0 中所述之條件經IC管柱溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.01(s,1H),7.73(dd,J =8.2,7.5Hz,1H),7.63(dd,J =7.6,0.7Hz,1H),7.42(t,J =8.6Hz,1H),6.72- 6.81(m,3 H)5.58(d,J =2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),,3.64-3.60(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：572.3(M+H)+ 。
實例511.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例511.0. 分離來自實例508.0 之次要非對映異構體之混合物。標題化合物為在以下條件下經CC4管柱溶離之第一峰。經Thar 200 SFC，用250×30mm CC4管柱，用66mL/min MeOH(20mM NH3 )+54g/min CO2 ，55%共溶劑在120g/min下操作。溫度=30℃，出口壓力=100巴，波長=296nm。注射3.0mL溶解於20mL MeOH中之116mg樣品；c=5.8mg/mL及17.4mg/注射。循環時間=9min，操作時間=15min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.02(s,1H),7.67-7.76(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.41(t,J =8.6Hz,1H),6.77(dd,J =8.6,2.5Hz,2H),6.73(d,J =8.3Hz,1H),5.20(d,J =8.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.73- 3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.07(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：572.1(M+H)+ 。
實例512.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例512.0. 標題化合物為如實例511.0 中所述經CC4管柱溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.02(s,1H),7.78-7.70(m,1H),7.64(m,1H),7.43(t,J =8.4Hz,1H),6.82-6.74(m,3H),5.18(d,J =8.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.72(m,1H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.09(d,J =6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：572.2(M+H)+ 。
實例513.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷 磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例513.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用5.0 及3-甲氧基-5-甲基-吡嗪甲醛(可購自ACES Pharma,Inc.,Princeton,NJ)來製備。乙醚形成遵循實例22.0 中所述之程序來實現。將產物分離為主要非對映異構體之混合物。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.09(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.54-7.69(m,2H),7.32(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =7.5,1.6Hz,1H),6.61(dt,J =4.7,4.0Hz,2H),5.20(d,J =4.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.62(qd,J =7.0,4.7Hz,1H),3.24-3.30(m,3H),3.17(s,3H),2.45(s,3H),1.40(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：586.2(M+H)+ 。
實例514.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例514.0. 進一步溶離實例513.0 中所述之反應物得到呈次要非對映異構體之混合物之標題化合物。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.07(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.63(dd,J =7.5,0.9Hz,1H),7.43(t,J =8.6Hz,1H),6.80(d,J =8.6Hz,2H),6.76(dd,J =8.3,0.7Hz,1H),4.89(d,J =8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.69-3.74(m,1H),3.19(s,3H),3.08(s,3H),2.48(s,3H),1.03(d,J =7.09Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：586.1(M+H)+ 。
實例515.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例515.0. 標題化合物為513.0 經受以下條件使用CC4管柱溶離之第一峰。經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用36mL/min MeOH(20mM NH3 )+44g/min CO2 ，45%共溶劑在80g/min下操作。溫度=38℃，出口壓力=100巴，波長=296nm。注射1.0mL溶解於30mL 1：1 MeOH：DCM中之110mg樣品；c=3.7mg/mL及3.7mg/注射。循環時間7min，操作時間13min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.04(s,1H),7.57-7.66(m,2H),7.32(t,J =8.6Hz,1H),6.71(dd,J =7.5,1.6Hz,1H),6.61(dd,J =8.6,4.2Hz,2H),5.20(d,J =4.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.68(s,3H),3.63(qd,J =7.0,4.5Hz,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.40(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：586.2(M+H)+ 。
實例516.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯 胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例516.0. 標題化合物為如實例515.0 中所述經CC4管柱溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.04(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.32(t,J =8.5Hz,1H),6.71(dd,J =7.6,1.4Hz,1H),6.61(dd,J =8.5,4.3Hz,2H),5.20(d,J =4.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.61-3.66(m,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.40(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：586.2(M+H)+ 。
實例517.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例517.0. 標題化合物為514.0 經受以下條件經IC管柱溶離之第一峰。經Thar 80 SFC，用250×21mm IC管柱，用21mL/min MeOH(20mM NH3 )+39g/min CO2 ，35%共溶劑在60g/min下操作。溫度=28℃，出口壓力=100巴，波長=215nm。注射0.3mL溶解於15mL 2：1 MeOH：DCM中之66mg樣品；c=4.4mg/mL及1.3mg/注射。循環時間9min，操作時間19min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.05(s,1 H),7.56-7.69(m,2 H),7.32(t,J=8.44Hz,1 H),6.70(dd,J=7.34,1.96Hz,1 H),6.56-6.66(m,2 H),4.91(d,J=8.07Hz,1 H),3.97(s,3 H),3.86(quin,J=7.34Hz,1 H),3.78(s,3 H),3.71(s,3 H),3.18(s,3 H),3.16(s,3 H),2.48(s,3 H),1.16(d,J=7.09Hz,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：586.2(M+H)+ 。
實例518.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例518.0. 標題化合物為如實例517.0 中所述經IC管柱溶離之第二峰。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(br.s,1 H),7.60-7.62(m,2 H),7.31(t,J=8.44Hz,1 H),6.70((br.s,1 H),6.61(t,J=8.7Hz,2 H),4.91(d,J=7.8Hz,1 H),3.98(s,3 H),3.86-3.89(m,1 H),3.77(s,3 H),3.70(s,3 H),3.18(s,6 H),2.47(s,3 H),1.17(br.s,3 H)。 LCMS-ESI(+),m/z：586.1(M+H)+ 。
實例519.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例519.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用4.0 及5-氯噻唑-2-甲醛(可購自Acros Organics)來製備。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 7.70-7.76(m,1H),7.63(dd,J =7.6,0.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(t,J =8.4Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),5.31(dd,J =9.4,2.3Hz,1H),3.68-3.75(m,7H),3.30-3.36(m,2H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：553.0(M+H)+ 。
實例520.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
520.0
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例520.0. 標題化合物由實例519.0 之對映異構混合物獲得且為自IC管柱使用以下SFC條件溶離之第一異構體。經Thar 80 SFC，用250×21mm IC管柱，用26.25mL/min EtOH(20mM NH3 )+48.7g/min CO2 ，35%共溶劑在75g/min下操作。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射1.0mL溶解於15mL MeOH之133mg樣品；c=8.9mg/mL及8.9mg/注射。循環時間6min，操作時間9min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 7.63-7.68(m,2H),7.52(s,1H),7.38(t,J =8.3Hz,1H),6.70-6.79(m,1H),6.64(ddd,J =12.7,8.6,0.7Hz,2H),5.39(dd,J =10.3,1.7Hz,1H),3.80(dd,J =14.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.30(dd,J =14.2,10.3Hz,1H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：553.0(M+H)+ 。
實例521.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯- 1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺，實例521.0. 標題化合物為使用實例520.0 中所述之SFC條件自IC管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 7.63-7.68(m,2H),7.52(s,1H),7.38(t,J =8.3Hz,1H),6.70-6.79(m,1H),6.64(ddd,J =12.7,8.56,0.7Hz,2H),5.39(dd,J =10.3,1.7Hz,1H),3.80(dd,J =14.1,1.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.30(dd,J =14.2,10.3Hz,1H),3.17(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：553.0(M+H)+ 。
實例522.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺及(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例522.0. 標題化合物遵循實例C 中之程序使用4.0 及5-氯噻唑-2-甲醛(可購自Acros Organics)來製備。乙醚形成遵循實例22.0 中所述之程序來實現。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 7.68-7.75(m,1H),7.59-7.64(m,2H),7.40(t,J =8.6Hz,1H),6.75(td,J =8.3,0.7Hz,3H),4.95(dd,J =8.8,3.4Hz,1H),3.72(d,J =2.5Hz,6H),3.51-3.56(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.34(s,3H), 3.16(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：567.0(M+H)+ 。對映異構體藉由實例523.0 中所述之SFC對掌性分離來分離。
實例523.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例523.0. 標題化合物為使522.0 經受以下分離條件溶離之第一異構體。經Thar 80 SFC，用150×20mm AD-H管柱，用60mL/min 15%(2：1)MeOH：ACN(0.1% NH4 OH)/CO2 。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=220nm。注射0.75mL樣品溶液，在5mg/ml(2：1)MeOH：DCM下。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 7.55(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.22(t,J =8.44Hz,1H),6.55(dd,J =8.31,2.93Hz,3H),4.96(dd,J =8.31,3.42Hz,1H),3.71(dd,J =14.18,3.18Hz,1H),3.60(m,6H),3.54(dd,J =14.31,8.44Hz,1H),3.37(s,3H),3.12(s,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：567.0(M+H)+ 。
實例524.0：製備(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺 或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺.
(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺或(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺，實例524.0. 標題化合物為使用實例523.0 中所述之SFC條件自AD-H管柱溶離之第二異構體。
實例525.0：製備(2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之1：1混合物).
(2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-二甲氧基吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之1：1混合物)，實例525.0. 標題化合物遵循實例A 中之程序使用10.1 、2,4-二甲氧基吡 啶-3-胺(可購自SynChem，經由實例1.3 中所述之化學物質轉換為異硫氰酸酯)及6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(可購自Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)來製備。LCMS-ESI(+),m/z：545.1(M+H)+ 。
實例526.0：製備(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之1：1混合物).
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺化合物及(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之1：1混合物)，實例526.0. 在525.0 製備期間獲得呈副產物狀之標題化合物。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.64-8.70(m,2H),7.72-7.79(m,1H),7.68(dd,J =7.3,0.7Hz,1H),7.62(d,J =7.6Hz,1H),6.82(dt,J =8.3,0.7Hz,1H),6.55(dd,J =7.6,2.5Hz,1H),3.89(d,J =4.4Hz,3H),3.79-3.87(m,2H),3.48(d,J =0.7Hz,3H),1.38-1.43(m,3H),1.36(t,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：531.0(M+H)+ 。
實例527.0：製備(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁 烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之混合物).
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺化合物或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例527.0. 標題化合物為526.0 經受以下SFC條件自CC4管柱溶離之第一異構體。經Thar 80 SFC，用250×30mm CC4管柱，用48g/min MeOH(純)+32g/min CO2 ，60%共溶劑在80g/min下操作。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=297nm。注射1.8mL溶解於5mL 4：1 MeOH：DCM中之22mg樣品；c=4.4mg/mL及7.9mg/注射。手動收集溶離份。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.64(d,J =0.7Hz,2H),7.70-7.77(m,1H),7.66(dd,J =7.6,0.7Hz,1H),7.60(d,J =7.6Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.53(d,J =7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.75-3.85(m,2H),3.46(s,3H),1.38(d,J =6.9Hz,3H),1.34(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：531.2(M+H)+ 。
實例528.0：製備(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁 烷-2-磺醯胺(滯轉異構體之混合物).
(2S,3R)-N-(4-((R)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺化合物或(2S,3R)-N-(4-((S)-4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例528.0. 標題化合物為使526.0 經受實例527.0 中所述之SFC條件自CC4管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,2H),7.70-7.77(m,1H),7.66(dd,J =7.3,0.7Hz,1H),7.60(d,J =7.3Hz,1H),6.80(d,J =8.1Hz,1H),6.53(d,J =7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(d,J =6.4Hz,2H),3.47(s,3H),1.38(d,J =6.9Hz,3H),1.33(d,J =6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：531.1(M+H)+ 。
實例529.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例529.1. 向250mL圓底燒瓶中添加於THF(49.5mL)中之N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(3.46g，9.90mmol)。在-78℃下在N2 流下，在攪拌下經由注射器逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，4.36mL，10.89mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物5min且接著在-78℃下在N2 流下，在攪拌下經由注射器逐滴添加於THF(16.50mL)中之5-氯-2-吡啶甲醛(1.40g，9.90mmol)。接著在-78℃下攪拌反應混合物10min，之後移除乾冰浴。在室溫下攪拌反應混合物10min，之後用飽和水溶液NH4 Cl(10mL)淬滅。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用NaCl飽和溶液洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)(金)層析用0-100%於己烷中之EtOAc(具有26%於EtOAc中之EtOH)之梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之增濃物質。將增濃物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)層析用20-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之作為自矽 膠管柱溶離之第一立體異構體之(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(順式異構體，3.16g，6.44mmol，產率65.0%)。LCMS-ESI(+)m/z：491.1(M+H)+ 。第二溶離化合物為來自矽膠管柱之(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，呈淺黃色固體狀之反式異構體1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(反式異構體，1.54g，3.14mmol，產率32%)。LCMS-ESI(+)m/z：491.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例529.2. 向25mL小瓶中添加於THF(64.4mL)中之順式異構體(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(3.16g，6.44mmol)。在-78℃下在N2 下，在攪拌下添加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，9.65mL，9.65mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物60min且接著添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.19mL，19.31mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30min。用NaHCO3 及水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用NaCl飽和溶 液洗滌有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到所需產物；呈淺黃色固體狀之順式異構體(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(3.2g，6.34mmol，產率98%)。LCMS-ESI(+)m/z：505.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺化合物及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例529.3. 向250mL燒瓶中添加於TFA(42.2mL)中之529.2 (3.2g，6.34mmol)及茴香醚(無水，2.75mL,25.3mmol)。在23℃下攪拌反應混合物20h。將反應混合物真空濃縮，得到呈橙色油狀之產物。將獲得之物質吸附於矽膠塞上且經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)層析用0%至100%於DCM中之EtOAc之梯度溶離，獲得呈橙色油狀之增濃物質。將增濃物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc(具有26%於EtOAc中之EtOH)之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.44g，5.44mmol，產率86%)。1H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.56(d,J =2.4Hz,1H),7.91(dd,J =8.6,2.4Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),4.99(d,J =2.7Hz,1H),3.46(qd,J =7.1,2.8Hz,1H),3.41(s,3H),1.22(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：265.0(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例529.0. 標題化合物遵循實例A 中之程序使用1.0、529.3 及菸鹼酸醯肼(可購自Acros Organics)來製備。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.61(br.s.,2H),8.55(dd,J =2.5,0.7Hz,1H),7.83-7.96(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.44(d,J =8.6Hz,1H),6.80(dd,J =8.6,1.5Hz,2H),4.98(d,J =2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.46(m,1H),3.26(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：545.0(M+H)+ 。
實例530.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例530.0. 實例530.0 為529.0 經受以下SFC 條件自AS-H管柱溶離之第一異構體：經Thar 80 SFC，用250×30mm AS-H管柱，用18.9mL/min IPA(+20mM NH3 )+51.1g/min CO2 ，27%共溶劑在70.0g/min下操作。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=216nm。注射0.5mL溶解於5mL MeOH/DCM(4：1)中之32.0mg樣品；c=6.4mg/mL及3.2mg/注射。循環時間18.5min，操作時間20.0min。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.58(br.s.,2H),8.54(d,J =2.4Hz,1H),7.82-7.82(m,1H),7.80-7.92(m,2H),7.49(t,J =8.6Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),6.79(dd,J =8.7,1.1Hz,2H),4.99(d,J =2.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.38-3.45(m,1H),3.26(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：545.3(M+H)+ 。
實例531.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例531.0. 標題化合物為使529.0 經受實例530.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體。L CMS-ESI(+),m/z：545.3(M+H)+ 。
實例532.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)- 5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例532.0. 標題化合物遵循實例A 中之程序使用1.0、529.3 及5-甲基菸鹼酸醯肼(可購自Bellen Chemistry Co,Ltd.,Beijing,China)來製備。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(d,J =2.5Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.40(br.s.,1H),7.83-7.94(m,2H),7.52(t,J =8.6Hz,1H),7.44(d,J =8.6Hz,1H),6.81(dd,J =8.7,1.34Hz,2H),4.98(d,J =2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.41(qd,J =7.1,2.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.35(s,3H),1.13(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：559.0(M+H)+ 。
實例533.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例533.0. 標題化合物為532.0 經受以下SFC條件自AS-H管柱溶離之第一異構體。經Thar 200 SFC，用30×250mm AS-H管柱，用30mL/min IPA(20mM NH3 )+90g/min CO2 ，25%共溶劑在120g/min下操作。溫度=30℃，出口壓力=100巴，波長=271nm。注射1.0mL溶解於20mL 1：1 MeOH：DCM中之178mg樣品；c=8.9mg/mL，亦即8.9mg/注射。循環時間11.5min，操作時間15min(循環時間增加以避免收集樣品中存在之TFA)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.56(d,J =2.5Hz,1H),8.45(br.s.,1H),8.34(s,1H),7.89(dd,J =8.3,2.5Hz,1H),7.74(d,J =0.7Hz,1H),7.51(t,J =8.6Hz,1H),7.46(d,J =8.3Hz,1H),6.77-6.86(m,2H),5.01(d,J =2.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.43(qd,J =7.0,2.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.32(s,3H),1.15(d,J =7.1Hz,3H)。LCMS-ESI(+),m/z：559.0(M+H)+ 。
實例534.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5- 氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例534.0. 標題化合物為使532.0 經受實例533.0 中所述之SFC條件自AS-H管柱溶離之第二異構體。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.56(d,J =2.5Hz,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.34(s,1 H)7.89(dd,J =8.3,2.5Hz,1 H)7.74(d,J =0.7Hz,1 H)7.51(t,J =8.6Hz,1 H)7.46(d,J =8.3Hz,1 H)6.77-6.86(m,2 H)5.01(d,J =2.5Hz,1 H)3.80(s,3 H)3.77(s,3 H)3.43(qd,J =7.0,2.7Hz,1 H)3.28(s,3 H)2.32(s,3 H)1.15(d,J =7.1Hz,3 H)。LCMS-ESI(+),m/z：559.0(M+H)+ 。
實例535.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例535.1. 經由注射器向(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例428.1 (0.175g，0.31mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙醇(0.100mL，0.70mmol)於甲苯(4.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氰基亞甲基三-正丁基磷烷(0.160mL，0.66mmol)。添加後，連接冷凝機以在90℃下在N2 下加熱反應混合物2h。使反應物冷卻至室溫且將溶劑濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(40g二氧化矽，0至4%於DCM中之MeOH)純化，得到呈褐色泡沫狀之(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2- 基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(0.180g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.61-8.70(m,2H),8.43(d,J =1.5Hz,1H),8.35(d,J =1.9Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.60(t,J =8.7Hz,2H),4.66(d,J =6.0Hz,1H),4.31-4.49(m,2H),3.80(s,3H),3.69-3.75(m,3H),3.48-3.61(m,1H),3.27(s,3H),2.30(s,3H),1.37(dd,J =9.6,7.6Hz,2H),1.25(d,J =6.9Hz,3H),0.07-0.14(m,9H)。MS-ESI(+)m/z：659.8(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例535.2. 向(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例535.1 (0.110g，0.17mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)中之溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(0.180g，0.55mmol)及雙(三第三丁基膦)鈀(24.0mg，0.046mmol)。在100℃下在N2 下加熱反應混合物20h。將溶劑真空濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(40g二氧化矽，0至4%於DCM中之MeOH)純化，得到黃色糊狀之(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(0.090g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.67(s,2H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),7.63(s,1H),7.35(t,J =8.5Hz,1H),6.58(t,J =8.3Hz,2H),4.75(d,J =4.8Hz,1H),4.43(dt,J =6.6,5.1Hz,2H),3.76-3.83(m,3H),3.72(s,3H),3.48-3.60(m,1H),3.29(s,3H),2.30(s,3H),2.10(s,3H),1.40(d,J =8.2Hz,2H),1.23(d,J =7.0Hz,3H),0.11(s,9H)。LCMS-ESI(+)m/z：664.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例535.0. 向50mL圓底燒瓶中添加於DMF(3.0mL)中之(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(三甲基矽烷基)乙基)丙烷-2-磺醯胺，實例535.2 (0.090g，0.14mmol)，添加參(二甲基胺基)硫(三甲基矽烷基)二氟化物(0.118g，0.43mmol)。在110℃下在N2 下加熱反應混合物2h。使反應物冷卻至室溫且分配於EtOAc(60mL)與水(30mL)之間。用EtOAc(40mL)、10%於CHCl3 中之iPrOH(2×30mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(40g二氧化矽，5-40%於己烷中之丙酮)純化，得到呈黃色固體狀之(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(0.030g)。1 H NMR(CDCl3 )δ：8.70-8.76(m,2H),8.45(d,J =1.6Hz,1H),8.35(d,J =1.8Hz,1H),8.09(t,J =1.8Hz,1H),7.99(d,J =7.9Hz,1H),7.40-7.49(m,1H),6.60(d,J =8.5Hz,2H),5.01(d,J =4.4Hz,1H),3.69-3.78(m,7H),3.33-3.38(m,3H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),1.37(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：564.0(M+H)+ 。
實例536.0：製備(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯 基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羥基丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羥基丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羥基丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-羥基丁烷-2-磺醯胺536.1. 在-78℃下，將正丁基鋰(4.38mL，10.94mmol)添加至含有N,N-雙(2,4-二甲氧 基苯甲基)乙烷磺醯胺(4.07g，9.95mmol，以與實例12.0 中所述類似方式製備)之THF(99mL)溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物30min。接下來，在-78℃下添加1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(2，9.95mmol)之THF溶液。在-78℃下持續反應且使得緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用氯化銨飽和溶液淬滅反應物且用EtOAc(3×100mL)萃取。濃縮後，反應物經二氧化矽用己烷/EtOAc梯度(0-100%)溶離來純化。接著合併具有536.1 之所需溶離份且真空濃縮，產生標題化合物(45%產率)，LCMS m/z：610.0(M+H)+ 。
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺 實例536.2. 在23℃下，將 DAST(2.052mL，15.53mmol)添加至含有536.1 (4.74g，7.76mmol)之DCM(38.8mL)溶液。在23℃下攪拌所得混合物1h。TLC指示反應完全。添加MeOH(1mL)，且將混合物真空濃縮。反應物經矽膠用己烷/EtOAc梯度(0-100%)溶離來純化。合併含有536.2 之所需溶離份且真空濃縮。(1.4g，產率29%),LCMS m/z：612.0(M+H)+ 。
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺 實例536.3. 在0℃下，將TFA(1.26mL，16.33mmol)添加至含有三乙基矽烷(2.61mL，16.33mmol)之燒瓶及3-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺(536.2,1.0g，1.63mmol)。在0℃下攪拌所得混合物3h。接著用碳酸氫鈉飽和水溶液及DCM分配所得混合物且將有機層真空濃縮。反應物經矽膠用MeOH/DCM逐步梯度(0-20%)溶離來純化。接著合併含有536.3 之所需溶離份且真空濃縮，得到標題化合物(95%)。LCMS m/z：311.9(M+H)+ 。
(2S,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺 實例536.4. 標題化合物遵循實例A 中之程序使用1.0、536.4 及5-甲基菸鹼酸醯肼來製備。反應產物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，50×250mm，10μm，經30min 10-70%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率100mL/min)純化。合併含有536.4之 所需溶離份且凍乾，得到純產物。LCMS m/z：606.0(M+H)+ 。
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺 實例536.0. 玻璃微波反應容器中裝入於2-Me-THF中之536.4 (200mg，0.330mmol)、氰化鋅(0.105mL，1.65mmol)及肆(三苯基膦)鈀(38.1mg，0.033mmol)。攪拌反應混合物且在微波反應器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加熱30min。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併具有536.0 之所需溶離份且凍乾，得到純產物。使用SFC進行最終對掌性分離。分離四種異構體種之僅2者。
實例537.0：製備(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二 甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺，實例537.0. 標題化合物為藉由對掌性分離使用SFC使用管柱AD 35%等度IPA藉由實例536.0 之對掌性分離溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.17(s,2H),8.45(m,1H),8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.46-7.60(m,1H),6.83(d,J =8.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.89(d,J =24.1Hz,3H),1.49(d,J =6.9Hz,3H)。LCMS ESI(+)m/z：553.0(M+H)+ 。
實例538.0：製備(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或 (2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2R,3S)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺或(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟丁烷-2-磺醯胺，實例538.0. 標題化合物為藉由對掌性分離使用SFC使用管柱AD 35%等度IPA藉由實例536.0 之對掌性分離溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.17(s,2H),8.46(d,J =1.4Hz,1H),8.33(d,J =2.0Hz,1H),7.72(m,1H),7.54(t,J =8.5Hz,1H),6.84(d,J =8.6Hz,2H),4.35(dd,J =10.6,7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.32(s,3H),1.88(d,J =24.1Hz,3H),1.49(dd,J =7.0,1.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：553.0(M+H)+ 。
實例539.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2，6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶- 3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例539.0. 在23℃下及在氬氣下，將碘化銅(I)(0.082g，0.430mmol)添加至含有N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.245g，1.721mmol)、1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺11.0 (0.199g，0.86mmol)及2.0 之二噁烷(1.72mL)溶液中。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用EtOAc/水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，50×250mm，10μm，經30min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率100mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。使用SFC進行最終對掌性分離。分離四種異構體種之僅2者。
實例540.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
藉由製備型SFC使用以下條件進行對映異構體之混合物(實例539.0 )之對掌性分離：經Thar 200，用250×30mm AD-H管柱，用43g/min EtOH(無溶劑)及52g/min CO2 ，40%共溶劑在95g/min下操作。波長275nm。注射0.65mL 149mg樣品溶解於13mL(11：2 MeOH：DCM)中之溶液；c=11.5mg/mL，7.5mg/注射。循環時間6.5min，操作時間12min，得到實例540.0 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例540.0. 標題化合物為藉由SFC使用所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz, CD3 OD)δ 8.65(s,2H),8.44(d,J =1.5Hz,1H),8.33(d,J =1.7Hz,1H),7.72(m,1H),7.51(t,J =8.6Hz,1H),6.81(d,J =8.6Hz,2H),5.42(d,J =2.7Hz,1H),3.73-3.77(m,7H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),1.20(m,3H)。MS ESI(+)m/z：526.0(M+H)+ 。SFC：經Thar 200，用250×30mm AD-H管柱，用43g/min EtOH(無溶劑)及52g/min CO2 ,40%共溶劑在95g/min下操作。
實例541.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例541.1. 標題化合物為使用實例540.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.58(s,2H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=1.9Hz,1H),7.66(s,J=3.1Hz,1H),7.40(t,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.07(br.s,1H),3.81-3.91(m,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：526.2(M+H)+ 。SFC：經Thar 200，用250×30mm AD-H管柱，用43g/min EtOH(無溶劑)及52g/min CO2 ,40%共溶劑在95g/min下操作。
實例542.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三 唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例542.0. 在23℃下在氬氣下，將碘化銅(I)(0.178g，0.933mmol)添加至含有N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.531g，3.73mmol)、外消旋1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(0.686g，2.80mmol)及2.0之 二噁烷(3.73mL)溶液中。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用EtOAc/水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃 縮。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，50×250mm，10μm，經30min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率100mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例543.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC對實例542.0 進行最終對掌性解析。對於543.0 及544.0 ，SFC條件AS-H(2×25cm)15% MeOH/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.75mL，10mg/mL MeOH。對於545.0 及546.0 ，IA(2×15cm)15% MeOH/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.75mL，5mg/mL MeOH。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例543.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.67(s,2H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.52(t,J =8.3Hz,1H),6.82(d,J =8.6Hz,2H),5.01(d,J =3.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.58(dd,J =7.0,3.7Hz,1H),3.29(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.26(d,J =4.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。SFC AS-H(2×25cm)15% MeOH/CO2 。
實例544.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例544.0. 標題化合物為使用543.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,2H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.77(s,1H),7.52(dd,J =8.3,8.3Hz,1H),6.82(d,J =8.4Hz,2H),5.01(d,J =3.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.56-3.60(m,1H),3.29(s,3H),2.36(s,3H),2.33(s,3H),1.26(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。SFC AS-H(2×25cm)15% MeOH/CO2 。
實例545.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例545.0. 標題化合物為藉由SFC使用543.0 中所述之條件溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.69(s,2H),8.46(br s,1H),8.35(br s,1H),7.75(s,1H),7.52(dd,J =8.3,8.3Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),4.63(d,J =8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.61-3.69(m,1H),3.12(s,3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J =7.2Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。SFC IA(2×15cm)15% MeOH/CO2 。
實例546.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺 實例546.0. 標題化合物為使用543.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.69(s,2H),8.46(br s,1H),8.34(br s,1H),7.73(s,1H),7.52(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.83(dd,J =8.4,3.1Hz,2H),4.63(d,J =8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.62-3.69(m,1H),3.12(s,3H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,J =7.2Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。SFC IA(2×15cm)15% MeOH/CO2 。
實例547.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例547.0. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序使用1.0 、6-甲氧基吡啶甲醯基)肼甲酸及TFA(0.419mL，5.44mmol)來製備。外消旋尾基使用實例C 中所述之通用程序來製備。
實例548.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC對實例547.0 進行最終對掌性純化(分離4種異構體中之僅2者)。SFC AS-H(2×25cm)20% EtOH/CO2 ，100巴，65mL/min，220nm。注射體積：2mL，3mg/mL 1：1 DCM：MeOH。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例548.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(d,J =0.8Hz,2H),7.73(dd,J =7.4,7.4Hz,1H),7.63(d,J =7.1Hz,1H),7.42(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),5.01(d,J =3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.36(s,3H),1.26(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：556.0(M+H)+ 。SFC AS-H(2×25cm)20% EtOH/CO2 。
實例549.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例549.0. 標題化合物為使用548.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二 峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,2H),7.73(dd,J =7.6,7.6Hz,1H),7.63(d,J =7.0Hz,1H),7.42(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.75-6.79(m,3H),5.01(d,J =3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.62(m,1H),3.29(s,3H),3.20(s,3H),2.36(s,3H),1.26(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：556.0(M+H)+ 。SFC AS-H(2×25cm)20% EtOH/CO2 。
實例550.0：製備2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺.
2-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺，實例550.0. 玻璃微波反應容器中裝入於DMF(1.0mL)中之2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺(0.30g，0.521mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0.060g，0.052mmol)及氰化鋅(0.245g，2.09mmol)。攪拌反應混合物且於探索型微波反應器(CEM,Matthews,NC)中在120℃下加熱60min。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.79(d,J =1.6Hz,1H),7.85(dd,J =8.0,2.2Hz,1H),7.57-7.65(m,2H),7.31-7.35(m,2H),6.71(d,J =7.5Hz,1H),6.60(d,J =8.4Hz,2H),3.69(m,6H),3.49-3.53(m,2H),3.34-3.38(m,2H),3.16(s,3H)。MS ESI(+)m/z：521.9(M+H)+ 。
實例551.0：製備(1S,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例551.1. 經10min向N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(6.95g，16.97mmol)於 THF(40mL)中之-78℃溶液中逐滴添加n-Buli(2.5M己烷溶液，7mL，17.50mmol)。在添加期間，溫度保持在-68℃以下。攪拌15min後，經3min逐滴添加5-溴-2-甲醯基吡啶(3.2g，17.20mmol)於THF(10mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，使反應物緩慢升溫至室溫隔夜。用NH4 Cl飽和溶液淬滅反應物。接著用EtOAc及氯化銨飽和溶液稀釋混合物。用EtOAc萃取水溶液兩次，且接著用鹽水洗滌合併之有機層且真空濃縮。將獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉有Redi-Sep預裝填矽膠管柱(220g)層析用0%-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離；產物在40與60% EtOAc之間溶離。MS ESI(+)m/z：616.9(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺 實例 551.2. 向551.1 (1.92g，3.22mmol)於DMF(8mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉，60%於礦物油中之分散液(407mg，10.18mmol)。25min後，移除冷卻浴。接下來，添加碘甲烷(1.01ml，16.12mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水淬滅反應物且接著用乙醚稀釋。用乙醚萃取水相三次後，用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且接著真空濃縮。此物質直接進入下一步驟中。
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例551.3. 向551.2 (2.2g)於DCM(15mL)中之溶液中依序添加三乙基矽烷(1.8mL，11.27mmol)、TFA(4mL，51.9mmol)。在室溫下攪拌所得溶液。將反應物真空濃縮且接著在HVAC上乾燥。使獲得之物質分配於碳酸氫鈉飽和溶液與DCM之間。用DCM萃取水層(3次)。合併有機層且真空濃縮。將獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0-8%於DCM中之MeOH之梯度溶離來純化，得到呈黏稠黃色固體狀之551.3 (690mg，2.23mmol，產率69%)。MS ESI(+)m/z：308.9(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)及(1R,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)及(1S,2S)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)及(1S,2R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5- 甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)實例551.4. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序使用1.0、551.3 及3.11 來製備。MS ESI(+)m/z：602.9(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例551.0. 向551.4 (293mg，0.352mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(58.9mg，0.051mmol)及氰化鋅(56.7mg，0.48mmol)。接著氬氣鼓泡通過混合物一分鐘且接著將微波小瓶密封。於微波中在120℃下加熱所得混合物60min。將反應混合物過濾，接著藉由逆相製備型HPLC使用Agilent SB C8管柱，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，經25min梯度10-60%來純化(收集在220nm下可見之峰)。將溶離份凍乾隔夜。
實例552.0：製備(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯 基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC對實例552.0 進行最終對掌性分離。SFC條件(2階段分離)：階段1 IA(2×15cm)；30% IPA/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm；注射體積：1mL，11mg/mL 1：1 DCM：MeOH。階段2，OJ-H(2×25cm)；15% EtOH/CO2 ，100巴；60mL/min，220nm；注射體積：1mL。
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6- 二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例552.0， 標題化合物藉由SFC使用上文所述條件純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.14(s,1H),8.78-8.94(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.24-8.41(m,1H),7.91-8.06(m,1H),7.72-7.81(m,1H),7.60(d,J =8.07Hz,1H),7.43(s,1H),6.57-6.71(m,2H),5.10(d,J =2.69Hz,1H),81s3 3.78(s,3H),3.56-3.63(m,1H),3.36(s,3H),2.31-2.40(m,3H),1.21(d,J =7.09Hz,3H),MS ESI(+)m/z：550.1(M+H)+ 。
實例553.0：製備(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5- 氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例553.0. 標題化合物藉由SFC使用實例552.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.10-11.26(m,1H),8.77-8.95(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.22-8.39(m,1H),7.87-8.00(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.47(t,J =8.44Hz,1H),6.57-6.74(m,2H),4.79(d,J =5.87Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.26(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J =7.09Hz,3H),MS ESI(+)m/z：550.0(M+H)+ 。
實例554.0：製備(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例554.0. 標題化合物藉由SFC使用實例552.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.10-11.26(m,1H),8.77-8.95(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.22-8.39(m,1H),7.87-8.00(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.47(t,J =8.44Hz,1H),6.57-6.74(m,2H),4.79(d,J =5.87Hz,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.68(m,1H),3.26(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J =7.09Hz,3 H)；MS ESI(+)m/z：550.0(M+H)+ 。
實例555.0：製備(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例555.0. 標題化合物藉由SFC使用實例552.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.14(br.s.,1H),8.86(d,J =1.47Hz,1H),8.43-8.60(m,1H),8.27-8.42(m,1H),7.89-8.06(m,1H),7.70-7.81(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.42(s,1H),6.63(t,J =8.31Hz,2H),5.10(d,J =2.69Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.36(s,3H),2.35(s,3H),1.20(d,J =7.09Hz,3H)MS ESI(+)m/z：550.0(M+H)+ 。
實例556.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧 啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例556.0. 在80℃下，將碘化銅(I)(0.065g，0.34mmol)添加至含有外消旋1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺(遵循實例C 使用適當醛及12.0 ，0.181g，0.68mmol製備)、碳酸銫(0.556g，1.71mmol)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.194g，1.365mmol)之二噁烷(1.37mL)溶液中。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用EtOAc/水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。反應物經由 逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例557.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性純化。557.0 及558.0 (階段1)對掌性純化之分離條件(299mg)：經Thar 200 SFC，用250×30mm CC4管柱，用50g/min MeOH(純)+50g/min CO2 ，50%共溶劑在100g/min下操作。溫度=25℃，出口壓力=100巴，波長=270nm。注射0.6mL溶解於10.0mL MeOH中之299mg樣品，c=25mg/mL，亦即15.0mg/注射。循環時間8.0min，操作時間=16min。
559.0 及560.0 (階段2)對掌性純化之分離條件(51.6mg)：經Thar 200 SFC，用250×30mm AS-H管柱，用20.8g/min MeOH(純)+139g/min CO2 ，13%共溶劑在160g/min下操作。溫度=20℃，出口壓力=100巴，波長=270nm。注射1.2mL溶解於8.0mL MeOH中之51.6mg樣品，c=6.45mg/mL，亦即7.74mg/注射。循環時間8min，操作時間=13min。
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例557.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.63(s,2H),8.56(br s,1H),8.43(d,J =1.6Hz,1H),7.99(br s,1H),7.48(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.78(d,J =8.6Hz,2H),4.96(d,J =3.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.50-3.56(m,1H),3.23(s,3H),2.13(s,3H),1.20(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.0(M+H)+ 。SFC，用250×30mm CC4管柱，用50g/min MeOH(無溶劑)+50g/min CO2 ，50%共溶劑，在100g/min下。
實例558.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6- 二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例558.0. 標題化合物為使用557.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.86(s,2H),8.48(br s,1H),8.36(br s,1H),7.76(s,1H),7.52(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.83(d,J =8.3Hz,2H),4.66(d,J =8.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.62-3.69(m,1H),3.14(s,3H),2.33(s,3H),1.09(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：559.9(M+H)+ 。SFC，用250×30mm CC4管柱，用50g/min MeOH(無溶劑)+50g/min CO2 ，50%共溶劑，在100g/min下。
實例559.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)- 5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例559.0. 標題化合物為藉由SFC使用557.0 中所述之條件溶離之第一峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.84(s,2H),8.64(s,1H),8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.51(dd,J =8.3,8.3Hz,1H),6.81(d,J =8.6Hz,2H),4.59(d,J =3.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.62-3.68(m,1H),3.30(s,3H),2.32(s,3H),1.28(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：559.9(M+H)+ 。SFC，用250×30mm AS-H管柱，用20.8g/min MeOH(無溶劑)+139g/min CO2 ，13%共溶劑，在160g/min下。
實例560.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧 基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例560.0. 標題化合物為藉由SFC使用557.0 中所述之條件溶離之第二峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,2H),8.42(s,1H),8.72(s,1H),7.70(s,1H),7.5(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.81(dd,J =8.6,2.9Hz,2H),4.69(d,J =7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.66-3.72(m,1H),3.15(s,3H),2.31(s,3H),1.09(d,J 7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.0(M+H)+ 。SFC，用250×30mm AS-H管柱，用20.8g/min MeOH(無溶劑)+139g/min CO2 ，13%共溶劑，在160g/min下。
實例561.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
561.0
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺，實例561.0. 在80℃下，將碘化銅(I)(0.039g，0.20mmol)添加至含有1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺(遵循實例C 使用適當醛及12.0 (0.103g，0.41mmol)製備)、碳酸銫(0.332g，1.02mmol)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.116g，0.82mmol)及2.0 之二噁烷(0.82mL)溶液中。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用EtOAc及水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例562.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。純化：製備型SFC：AD-H(5μm，21mm×25cm，S/N=3242)用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之IPA。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=213巴，220nm。將所有樣品(約132mg)溶解於12mL MeOH中，約11mg/mL，1.2mL注射液。收集兩個主要峰且分別命名為峰1及峰2。
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺 實例562.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.83(s,2H),8.45(d,J =1.5Hz,1H),8.34(d,J =1.9Hz,1H),7.72(br s,1H),7.52(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.82(d,J =8.7Hz,2H),5.38(d,J =3.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.73-3.78(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.9(M+H)+ 。製備型SFC：AD-H(5μm，21mm×25cm，S/N=3242)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之IPA。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=213巴，220nm。
實例563.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺 實例563.0. 標題化合物為使用562.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.83(s,2H),8.45(d,J =1.5Hz,1H),8.34(d,J =1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.82(d,J =8.5Hz,2H),5.38(d,J =3.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.73-3.78(m,1H),2.32(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.9(M+H)+ 。AD-H(5μm，21mm×25cm，S/N=3242)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之IPA。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=213巴，220nm。
實例564.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及實例564.1. 在-78℃下，將正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，10.25mL，25.6mmol)添加至含有N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(7.46g，21.36mmol)之2-甲基四氫呋喃(107mL)溶液。在-78℃下攪拌所得混合物15min。接下來，在-78℃下添加含有5-甲基-2-吡嗪甲醛(2.66mL，25.6毫莫耳)之2-甲基四氫呋喃溶液，且接著使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。用氯化銨飽和溶液淬滅反應物且進行分配。剩餘殘餘物經二氧化矽用DCM/EtOAc梯度(0-50%)溶離來純化。接著合併所需溶離份且真空濃縮。MS ESI(+)m/z：472.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-乙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例564.2. 在-78℃下，將雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，2.51mL，2.51mmol)添加至含有564.1 (0.987g，2.09mmol)之2-甲基四氫呋喃(20.93mL)溶液。接下來，添加三氟甲烷磺酸乙酯(0.814mL，6.28mmol)且在-78℃下攪拌所得混合物1h。在-78℃下用NH4 Cl飽和溶液淬滅反應物且接著使混合物升溫至室溫，用EtOAc萃取且真空濃縮。反應物經二氧化矽用己烷/EtOAc梯度(0-100%)溶離來純化。接著合併所需溶離份且真空濃縮。MS ESI(+)m/z：500.3(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例564.3. 在23℃下，將TFA(0.086mL，1.12mmol)添加至含有茴香醚(0.122mL，1.12mmol)及564.2 (0.56g，1.12mmol)之DCM溶液。在23℃下攪拌所得混合物隔夜。蒸發溶劑，且物質經矽膠用MeOH/DCM逐步梯度(0-20%)溶離來純化。接著合併所需溶離份且真空濃縮。MS ESI(+)m/z：260.2(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例564.0. 向含有564.3 (0.112g，0.43mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶2.0 (0.194g， 0.52mmol)、碘化銅(I)(0.040g，0.21mmol)、碳酸銫(0.329g，1.01mmol)及反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.129mL，0.82mmol)之小瓶中添加脫氣之無水1,4-二噁烷(0.864mL)。氬氣鼓泡通過反應溶液。15min後，經經預熱攪拌盤在80℃下加熱暗藍色非均質溶液。17h後，LCMS展示反應完成。使反應物冷卻至室溫，接著將硫代硫酸鈉水溶液小心添加至混合物中。用DCM萃取三次後，合併有機相且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮後，殘餘物經矽膠用(0-20%DCM/MeOH)溶離來純化，得到564.0 。
實例565.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)，流動速率：65mL/min，220nm，30.3mg/注射。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例565.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.54(s,1H),8.48(br s,2H),8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.54(dd,J = 8.6,8.6Hz,1H),6.84(dd,J =8.5,4.0Hz,2H),5.09(d,J =3.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.52(m,3H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),1.26(d,J =7.0Hz,3H),1.16(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：554.3(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm，5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)。
實例566.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例566.0. 標題化合物為使用565.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,2H),7.99(s,1H),7.55(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J =8.5,4.0Hz,2H),5.07(d,J =3.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.45-3.55(m,3H),2.55(s,3H),2.30(s,3H),1.25(d,J =7.0,3H),1.15(dd,J =6.9,6.9Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：554.2(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm，5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)。
實例567.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例567.1. 在0℃下向1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺564.1 (2.0g，4.24mmol)於DCM(21.2 mL)中之攪拌溶液中依序添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(1.07mL，4.67mmol)、TEA(0.65mL，4.67mmol)。經1h使混合物升溫至室溫。接著將反應物真空濃縮，且將矽膠用0-100%於己烷中之EtOAc溶離來純化，得到所需化合物567.1 。MS ESI(+)m/z：586.2(M+H)+ 。
(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例567.2. 500mL圓底燒瓶中裝入-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(5.24g，8.94mmol)、茴香醚(4.0mL,36.6mmol)及DCM(20mL)。添加TFA(21mL，273mmol)且在室溫下攪拌混合物直至反應完成。接著將甲苯(10mL)添加至混合物中且使混合物濃縮降至約20mL，且接著分配於碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)與EtOAc(20mL)之間。用氯化鈉飽和水溶液(20mL)洗滌有機相。接著有機相藉由穿過Chem Elute萃取筒柱用EtOAc(2×20 mL)溶離來乾燥。將有機溶液濃縮，得到淡黃色油狀物。黃色油狀物藉由Biotage(SNAP100,Ultra，溶離劑：於己烷中(3：1 EtOAc/EtOH)0-60%)純化。將混合之溶離份再純化(SNAP50,HP，溶離劑：EtOAc/己烷20-80%)。使對應溶離份合併且真空濃縮，得到白色固體(2.82g)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.63(d,J =1.17Hz,1H),8.39(s,1H),5.52(d,J =2.78Hz,1H),4.66(s,2H),3.50(dq,J =2.92,6.97Hz,1H),2.59(s,3H),1.35(d,J =6.87Hz,3H),0.97(s,9H),0.19(s,3H),-0.15(s,3H)。
(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例567.3. 遵循實例C 之程 序。實例567.2 及2.0 混合於脫氣1,4-二噁烷中且於密封管中在80℃下加熱隔夜。接著用水/EtOAc分配反應混合物且將有機物真空濃縮。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物567.3 。MS ESI(+)m/z：640.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例567.0. 在23℃下，將氟化四丁基銨溶液(1.0M THF溶液，1.48mL，1.48mmol)添加至含有567.3 (0.315g，0.49mmol)之THF(4.92mL)中。在23℃下攪拌所得混合物隔夜。接著將反應物濃縮且經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，50×250mm，10μm，經 30分鐘10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率100mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例568.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)，流動速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例568.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J =8.0,8.0Hz,2H),5.43(br s,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.64-3.70(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：526.1(M+H)+ 。SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)，流動速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
實例569.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例569.0. 標題化合物為使用568.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.55(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.85(dd,J =7.6,7.6Hz,2H),5.43(br s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.65-3.71(m,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：526.1(M+H)+ 。SFC方法：管柱：Chiralpak OX-H(250×21mm,5μm)，移動相：60：40(CO2 ：EtOH)，流動速率：70mL/min，220nm，42.8mg/注射。
實例570.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯 基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例570.0. 在80℃下，將碘化銅(I)(0.089g，0.469mmol)添加至含有(1R,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(遵循用以製造564.3之 程序製備，一般來說使用實例C ，使用適當醛及12.0 (0.230g，0.934mmol)、碳酸銫(0.764g，2.34mmol)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.267g，1.88mmol)之1,4-二噁烷(1.88mL)溶液。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。接著用 EtOAc/水分配反應物，用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例571.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。純化：製備型SFC：OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之EtOH。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=200巴，234nm。將所有樣品(約490mg)溶解於17nL MeOH(7mL)/DCM(10mL)中，約30mg/mL，1.2mL注射液。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例571.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),8.48(d,J =1.4Hz,2H),8.36(d,J =2.0Hz,1H),7.75(d,J =3.6Hz,1H),7.54(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.84(d,J =8.6Hz,2H),4.99(d,J =3.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.47-3.54(m, 1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)2.33(s,3H),1.24(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.2(M+H)+ 。製備型SFC：OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳，有機改質劑：無任何氨水之EtOH。
實例572.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例572.0. 標題化合物為使用571.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),8.46(s,2H),8.36(s,1H),7.75(s,1H),7.54(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.85(d,J =8.4Hz,2H),4.98(d,J =3.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H)2.34(s,3H),1.24(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.2(M+H)+ 。製備型SFC：OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳，有機改質劑：無任何氨水之EtOH。
實例573.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺 及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例573.0. 此化合物遵循實例A 之程序且利用1.0 及564.3 中所見之通用程序及6-甲氧基吡啶甲醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純 化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例574.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。純化：製備型SFC：OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之EtOH。F=60mL/min，T=40℃，BPR=100巴，P=200巴，220nm。所有樣品(約260mg)溶解於8mL MeOH/DCM(1/1，v/v)中，約32mg/mL，1.0mL注射液。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例574.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(d,J =1.0Hz,1H),8.43(d,J =1.4Hz,1H),7.75(dd,J =7.8,7.8Hz,1H),7.65(dd,J =7.4,0.8Hz,1H),7.45(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.82(m,3H),4.95(d,J =3.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),1.19(d,J =6.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：556.3(M+H)+ 。OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。 有機改質劑：無任何氨水之EtOH。
實例575.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例575.0. 標題化合物為使用574.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.55(d,J =1Hz,1H),8.43(d,J =1.2Hz,1H),7.75(dd,J =8.2,7.4Hz,1H),7.66(dd,J =7.4,0.8Hz,1H),7.45(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.82(m,3H),4.95(d,J =3.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.44-3.51(m,1H),3.30(s,3H),3.21(s,3H),2.59(s,3H),1.19(d,J =6.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：556.3(M+H)+ 。OX(5μm，21mm×25cm，S/N=2121)，用50%有機改質劑：50%二氧化碳。有機改質劑：無任何氨水之EtOH。
實例576.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4- (2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例576.0. 標題化合物遵循實例A 利用1.0 及564.3 中所見之通用程序及6-甲氧基吡啶甲醯肼來製得。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例577.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，移動相：75：25(CO2 ：MeOH)，流動速率：70mL/min，220nm，32.2mg/注射。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例577.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),8.51(s,1H),7.75(dd,J =7.8,7.8Hz,1H),7.66(d,J =7.4Hz,1H),7.47(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.40(br s,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.58(s,3H),1.19(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：542.2(M+H)+ 。SFC：管柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，移動相：75：25(CO2 ：MeOH)。
實例578.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例578.0. 標題化合物為使用577.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.76(dd,J =7.8,7.8Hz,1H),7.66(d,J =7.4Hz,1H),7.47(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),5.40(br s,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.58(s,3H),1.18(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：542.2(M+H)+ 。SFC：管柱：Chiralpak AS-H(250×21mm，5μm)，移動相：75：25(CO2 ：MeOH)。
實例579.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例579.0. 標題化合物遵循實例A 中之程序利用1.0 及564.3 中所見之通用程序及菸鹼醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例580.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC，用21×250mm，5μm OZ-H管柱。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ， 45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。偵測在272nm下藉由UV執行。將樣品(344mg)溶解於30mL MeOH(11.5mg/mL)中，注射尺寸為1.8mL(亦即20.7mg/注射)。循環時間7min，操作時間11min。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例580.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.62(br s,2H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.89(d,J =8.0Hz,1H),7.54(dd,J =8.3,8.3Hz,1H),7.47(dd,J =6.3,6.3Hz,1H),6.84(d,J =8.6Hz,2H),4.99(d,J =3.1Hz,1H),3.82 9s,3H),3.80(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.32(s,3H),2.59(s,3H),1.24(d,J =6.6Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：526.2(M+H)+ 。製備型SFC，用21×250mm，5μm OZ-H管柱。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ，45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。
實例581.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例581.0. 標題化合物為使用580.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.62(br s,2H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),7.88(d,J =8.0Hz,1H),7.69(d,J =6.7Hz,1H),7.54(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),6.84(d,J =8.6Hz,2H),4.99(d,J =2.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.45-3.51(m,1H),3.31(s,3H),2.59(s,3H),1.24(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：526.1(M+H)+ 。製備型SFC，用21×250mm，5μm OZ-H管柱。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ，45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。
實例582.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例582.0. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序利用1.0 、11.0 及6-甲氧基吡啶甲醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，30×250mm，10μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例583.0：製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 實例583.0. 來自實例582.0 之化合物之混合物使用對掌性分離條件分離，得到實例583.0 。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 8.67(s,2H),7.75(dd,J =7.9,7.9Hz,1H),7.65(d,J =7.2Hz,1H),7.44(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),6.77-.6.79(m,3H),5.44(d,J =2.5Hz,1H),3.76(經遮蔽m,1H),3.75(s,3H),3.35(s,3H),3.21(s,3H),2.37(s,3H),1.21(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：542.0(M+H)+ 。
實例584.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例584.0. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序利用1.0 、外消旋10.0 及菸鹼醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例585.0：製備(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。344mg產物之對掌性分離經ATO DAS Berger MG2「Robogram」製備型SFC用21×250mm，5μm OZ-H管柱進行。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ，45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。偵測在272nm下藉由UV執行。將樣品(344mg)溶解於30mL MeOH(11.5mg/mL)中，注射尺寸為1.8mL(亦即20.7mg/注射)。循環時間7min，操作時間11min。
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺 實例585.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.4(br.s,1H),8.63(br s,2H),8.56(s,2H),7.78(d,J =7.8Hz,1H),7.39(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.6(ddd,J =7.8,7.8Hz,2H),3.88-3.94(m,1H),3.74-3.81(經遮蔽m,1H),3.74(s,3H),2.30(s,3H),1.39(d,J =7.2Hz,3H),1.37(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：510(M+H)+ 。製備型SFC，用21×250mm，5μm OZ-H管柱。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ，45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。
實例586.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺 實例586.0. 標題化合物為使用585.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.38(br s,1H),8.63(br s,2H),8.54(s,2H),7.76(d,J =8.0Hz,1H),7.38(dd,J =8.5,8.5Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.6(dd,J =7.8,7.8Hz,2H),3.87-3.94(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),2.30(s,3H),1.39(d,J =7.0Hz,3H),1；36(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：510(M+H)+ 。製備型SFC，用21×250mm，5μm OZ-H管柱。移動相為27mL/min MeOH(無溶劑)+33g/min CO2 ，45%共溶劑，在60g/min之總流動速率下(206巴背壓)。峰2。
實例587.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例587.0. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序利用1.0、564.3 及6-甲氧基吡啶甲醯肼來製備。反應物經由逆 相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例588.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC方法：管柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，移動相：65：35(CO2 ：MeOH)；流動速率：70mL/min；220nm；200-206巴入口壓力。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例588.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.58-7.63(m,2H),7.31(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J =7.6,1.5Hz,1H),6.6(d,J =8.3Hz,2H),5.1(d,J =3.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.46-3.56(m,3H),3.16(s,3H),2.58(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H),1.14(dd,J =6.8,6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：569.9(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，移動相：65：35(CO2 ：MeOH)；流動速 率：70mL/min。
實例589.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例589.0. 標題化合物為使用588.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.07(br s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.56-7.63(m,2H),7.32(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J =7.8,1.2Hz,1H),6.6(d,J =8.6Hz,2H),5.1(d,J =3.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.47-3.59(m,3H),3.16(s,3H),2.59(s,3H),1.28(d,J =7.1Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。(M+H)+ m/z：569.9(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：OZ-H(250×21mm，5μm)，移動相：65：35(CO2 ：MeOH)；流動速率：70mL/min。
實例590.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4- (2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例590.0. 標題化合物遵循實例A 中之程序利用1.0 、外消旋14.3 (使用實例C 製備)及菸鹼醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，30×250mm，10μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例591.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC 2個階段。方法1：管柱：CC4-NT移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；方法2：管柱：AS；移動相：85：15(CO2 ：MeOH)。
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺 實例591.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰(階段1)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.19(br s,1H),8.72(s,2H),8.64(br s,2H),7.79(d,J =8.1Hz,1H),7.40(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),7.32(br s,1H),6.61(d,J =8.1Hz,2H),4.97(d,J =4.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(br s,3H),3.71(經遮蔽m,1H),3.34(s,3H),1.38(d,J =6,8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.8(M+H)+ 。SFC：方法1：管柱：CC4-NT移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；方法2：管柱：AS；移動相：85：15(CO2 ：MeOH)。
實例592.0：製備(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺 實例592.0. 標題化 合物為藉由SFC使用591.0 中所述之條件溶離之第一峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.72(s,2H),8.62(br s,2H),7.76(d,J =7.9Hz,1H),7.40(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),7.29(經遮蔽m,1H),6.61(m,2H),4.97(d,J =4.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.71(經遮蔽m,1H),3.34(s,3H),1.38(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.9(M+H)+ 。SFC：方法1：管柱：CC4-NT移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；方法2：管柱：AS；移動相：85：15(CO2 ：MeOH)。
實例593.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺 實例593.0. 標題化合物為藉由SFC使用591.0 中所述之條件溶離之第二峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.43(br s,1H),8.74(s,2H),8.63(br s,2H),7.78(d,J =7.1Hz,1H),.40(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),7.30(br s,1H),6.63(d,J =8.6Hz,1H),6.61(d,J =8.3Hz,1H),4.77(d,J =6.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.77(經遮蔽m,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),1.25(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.9(M+H)+ 。SFC：方法1：管柱：CC4-NT移 動相：60：40(CO2 ：MeOH)；方法2：管柱：AS；移動相：85：15(CO2 ：MeOH)。
實例594.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺 實例594.0. 標題化合物為藉由SFC使用591.0 中所述之條件溶離之第三峰(階段1)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.75(s,2H),8.70(br s,2H),8.11(d,J =7.6Hz,1H),7.59(br s,1H),7.45(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.64-6.68(m,2H),4.75(d,J =6.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.79(經遮蔽m,1H),3.76(s,3H),3.26(s,3H),1.27(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：545.8.0(M+H)+ 。SFC純化2個階段：階段1，40% MeOH；CC4-NT。階段2，AS；15% IPA。
實例595.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例595.0. 標題化合物遵循實例A 利用1.0 、外消旋14.3 (使用實例C 製備)及6-甲氧基吡啶甲醯肼，得到所需產物。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，30×250mm，10μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例596.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或 (1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。595.0 之製備型分離條件(107mg)：經Thar 200，用250×30mm CC4管柱，使用88g/min CO2 及42g/min MeOH(無溶劑)，35%共溶劑在130g/min下操作。溫度39℃，壓力100巴，波長297nm。將107mg樣品溶解於12mL MeOH：DCM(2/1，v/v)中，c=8.9mg/mL。注射0.7mL溶液，6.2mg/注射。循環時間11min，操作時間25min。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)- 1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺 實例596.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.72(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.32(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.7(dd,J =7.8,1.2Hz,1H),6.6(d,J =8.6Hz,2H),4.97(d,J =4.9Hz,1H),3.72(經遮蔽m,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.34(s,3H),3.16(s,3H),1.38(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：576.0(M+H)+ 。SFC：250×30mm CC4管柱，使用88g/min CO2 及42g/min MeOH(純)，35%共溶劑，在130g/min下。溫度39℃，壓力100巴，波長297nm。
實例597.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
597.0
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺 實例597.0. 標題化合物為使用實例596.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.72(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.31(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.7(dd,J =7.8,1.5Hz,1H),6.6(d,J =8.6Hz,2H),4.97(d,J =4.9Hz,1H),3.73(經遮蔽m,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.34(s,3H),3.16(s,3H),1.39(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：575.8(M+H)+ 。SFC：250×30mm CC4管柱，使用88g/min CO2 及42g/min MeOH(純)，35%共溶劑，在130g/min下。溫度39℃，壓力100巴，波長297nm。
實例598.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例598.0. 標題化合物為使用實例596.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第三峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.75(s,2H),7.58-7.64(m,2H),7.32(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.70(dd,J =7.6,1.2Hz,1H),6.59-6.62(m,2H),4.78(d,J =6.4Hz,1H),3.79(經遮蔽m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.26(s,3H),3.17(s,3H),1.25(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：575.9(M+H)+ 。製備型分離條件250×30毫米CC4管柱，使用88g/min CO2 及42g/min MeOH(純)，35%共溶劑，在130g/min下。溫度39℃，壓力100巴，波長297nm。
實例599.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)- 5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺 實例599.0. 標題化合物為使用實例596.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第四峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.75(s,2H),7.58-7.63(m,2H),7.32(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),6.7(dd,J =7.6,1.5Hz,1H), 6.59-6.62(m,2H),4.78(d,J =6.4Hz,1H),3.76(經遮蔽m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.25(s,3H),3.17(s,3H),1.25(d,J =7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：575.9(M+H)+ 。製備型分離條件250×30毫米CC4管柱，使用88g/min CO2 及42g/min MeOH(純)，35%共溶劑，在130g/min下。溫度39℃，壓力100巴，波長297nm。
實例600.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯 胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例600.0. 標題化合物遵循實例A 中所述之程序利用1.0、564.3 及菸鹼醯肼來製備。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例601.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。製備型SFC方法：管柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)，移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；流動速率：70mL/min；220nm；200巴入口壓力。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例601.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.19(br s,1H),8.62(br s,2H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),7.75(ddd,J =8.1,1.2,1.2Hz,1H),7.39(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.6(d,J =8.6Hz,2H),5.13(d,J =3.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H), 3.47-3.59(m,3H),2.57(s,3H),1.27(d,J =7.1Hz,3H),1.14(dd,J =7.1,7.1Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)；移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；流動速率：70mL/min；峰1。
實例602.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例602.0. 標題化合物為使用實例601.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.22(br s,1H),8.62(br s,2H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.75(d,J =7.9Hz,1H),7.39(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),7.28(經遮蔽dd,J =5.9,5.9Hz,1H),6.6(d,J =8.6Hz,2H),5.13(d,J =3.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.47-3.59(m,3H),2.57(s,3H),1.27(d,J =6.8Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。製備型SFC方法：管柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)；移動相：60：40(CO2 ：MeOH)；流動速率：70mL/min。
實例603.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)- 1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例603.1. 在-78℃下，將KHMDS(1.0M，5.39mL，5.39mmol)添加至含有1-(5-氯嘧啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(遵循實例C 利用適當醛及12.0 (2.41g，4.90mmol)製備)之2-甲基四氫呋喃(75mL)溶液。在-78℃下攪拌所得混合物5min且接著添加三氟甲烷磺酸乙酯(0.635mL，4.90mmol)。攪拌45min後，LCMS指示反應完成。在-78℃下添加NH4 Cl飽和溶液且使反應物升溫至室溫。接著用EtOAc及水分配反應物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。反應物經二氧化矽用己烷/EtOAc梯度(0-100%)溶離來純化。合併所需溶離份且真空濃縮。接著將殘餘物溶解於茴香醚(2 mL)及DCM(10mL)中且用TFA(10mL)處理。在室溫下攪拌隔夜後，將反應物濃縮至乾燥。殘餘物經二氧化矽用於DCM中之MeOH逐步梯度(0-20%)溶離來純化。接著合併所需溶離份且真空濃縮。MS ESI(+)m/z：280.1(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例603.0. 遵循實例A 利用1.0 、603.1 及菸鹼醯肼得到所需產物。反應物經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例604.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)- 1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。SFC純化方法3個階段：階段1：AS(10μm)；85%CO2 /15% MeOH；70mL/min；220nm。階段2：AD-H；25% MeOH/75%CO2 ；70mL/min；220nm。階段3：OX-H；40% MeOH/60%CO2 ；70mL/min；220nm。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例604.0， 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰(階段1)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.17(br s,1H),8.70(s,2H),8.62(經遮蔽dd,J =5.8,1.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.73(ddd,J =8.1,1.9,1.9Hz,1H),7.39(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),7.26-7.28(經遮蔽m, 1H),6.60(dd,J =8.8,8.8Hz,2H),5.0(d,J =5.9Hz,1H),3.78(經遮蔽m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.45-3.56(m,2H),1.44(d,J =6.8Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.9(M+H)+ 。SFC純化方法3個階段：階段1：AS(10μm)；85%CO2 \15% MeOH；70mL/min；220nm。階段2：AD-H；25% MeOH/75%CO2 ；70mL/min；220nm。階段3：OX-H；40% MeOH/60%CO2 ；70mL/min；220nm。
實例605.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺，實例605.0. 標題化合物為使用實例604.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰(階段3)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.16(br s 1H),8.70(s,2H),8.62(br s,2H),7.75(ddd,J =8.1,1.8,1.8Hz,1H),7.39(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.61(dd,J =8.7,8.7Hz,2H),5.0(d,J =5.9Hz,1H),3.78(經遮蔽m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.46-3.51(m,2H),1.44(d,J =7.1Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.9(M+H)+ 。SFC純化方法3個階段：階段1：AS(10μm)；85%CO2 \15% MeOH；70mL/min；220nm。階段2：AD-H；25% MeOH/75%CO2 ；70mL/min；220nm。階段3：OX-H；40% MeOH/60%CO2 ；70mL/min；220nm。
實例606.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺實例606.0. 標題化合物為藉由SFC使用實例604.0中所述之條件溶離之第一峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.78(br s,1H),8.75(s,2H),8.62(br s,2H),7.73(ddd,J =7.9,1.8,1.8Hz,1H),7.3(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.63(d,J =8.3Hz,1H),6.58(d,J =8.3Hz,1H),4.84(d,J =5.1Hz,1H),3.80(s,3H),7.38(經遮蔽m,1H),3.69(s,3H),3.50-3.56(m,1H),3.38-3.44(m,1H),1.38(d,J =6.8 Hz,3H),1.09(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.9(M+H)+ 。SFC純化方法3個階段：階段1：AS(10μm)；85%CO2 \15% MeOH；70mL/min；220nm。階段2：AD-H；25% MeOH/75%CO2 ；70mL/min；220nm。階段3：OX-H；40% MeOH/60%CO2 ；70mL/min；220nm。
實例607.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺實例607.0. 標題化合物為使用實例604.0 中所述之條件藉由SFC溶離 之第二峰(階段2)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.78(br s,1H),8.75(s,2H),8.62(br s,2H),7.74(d,J =8.1Hz,1H),7.38(dd,J =8.6,8.6Hz,1H),7.28(經遮蔽m,1H),6.63(d,J =8.3Hz,1H),6.58(d,J =8.3Hz,1H),4.84(d,J =5.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(經遮蔽m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.56(m,1H),3.38-3.44(m,1H),1.38(d,J =7.1Hz,3H),1.09(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：560.9(M+H)+ 。SFC純化方法3個階段：階段1：AS(10μm)；85%CO2 \15% MeOH；70mL/min；220nm。階段2：AD-H；25% MeOH/75%CO2 ；70mL/min；220nm。階段3：OX-H；40% MeOH/60%CO2 ；70mL/min；220nm。
實例608.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
608.0
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例608.0. 遵循實例B 利用2.0 及603.1 得到所需產物。殘餘物經矽膠用(0-20% DCM/MeOH)溶離來純化。物質經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)進一步純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例609.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。SFC純化3個階段：階段1，非對掌性管柱製備型SFC方法：管柱：吡啶(250×21mm，5μm)、移動相：89：11(A：B)，A：液體CO2 ，B：MeOH，流動速率：70mL/min，烘箱/管柱溫度：40℃，出口壓力：100巴。階段2，對掌性管柱製備型SFC管柱：Chiralpak AD-H(250×21mm，5μm)，移動相：76：24(A：B)，A：液體CO2 ，B：EtOH，流動速率：70mL/min，烘箱/管柱溫度：40℃，出口壓力：100巴。階段3，對掌性管柱製備型SFC，管柱：Chiralcel OX-H(250×21mm，5μm)，移動相：65：35(A：B)，A：液體CO2 ，B：MeOH，流動速率：70mL/min，烘箱/管柱溫度：40℃，出口壓力100巴。
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺. 實例609.0. 標題化合物藉由SFC使用上文所述條件純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.20(s,1H),8.70(s,2H),8.44(br s,1H),8.32(br s,1H),7.65(s,1H),7.38(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.60(dd,J =8.4,8.4Hz,2H),4.99(d,J =5.9Hz,1H),3.77(經遮蔽m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.56(m,2H),2.30(s,3H),1.43(d,J =7.1Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：574.1 (M+H)+ 。
實例610.0：製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺 實例610.0. 標題化合物藉由SFC使用實例609.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.19(br s,1H),8.70(s,2H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),7.64(s,1H),7.38(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.60(dd,J =8.4,8.4Hz,2H),4.99(d,J =5.9Hz,1H),3.77(經遮蔽m,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.556(m,2H),2.30(s,3H),1.43(d,J =6.8Hz,3H),1.14(dd,J =7.0,7.0Hz,3H).MS ESI(+)m/z：574.1(M+H)+ 。
實例611.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺 實例611.0. 標題化合物藉由SFC使用實例609.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ ppm11.78(br s,1H),8.74(s,2H),8.44(br s,1H),8.33(br s,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J =8.0,8.0Hz,1H),6.63(d,J =8.3Hz,1H),6.58(d,J =7.7Hz,1H),4.84(d,J =5.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(經遮蔽m,1H),3.70(s,3H),3.52(經遮蔽m,1H),3.38-3.44(m,1H),2.30(s,3H),1.37(d,J =7.1Hz,3H),1.09(t,J =6.9Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：574.2(M+H)+ 。
實例612.0：製備(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基丙烷-2-磺醯胺 實例612.0. 標題化合物藉由SFC使用實例609.0 中所述之條件來純化。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.82(br s,1H),8.74(s,2H),8.44(br s,1H),8.33(br s,1H),7.61(s,1H),7.37(dd,J =8.1,8.1Hz,1H),6.62(d,J =8.2Hz,1H),6.58(d,J =8.1Hz,1H),4.83(d,J =5.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(經遮蔽m,1H),3.69(s,3H),3.52(經遮蔽m,1H),3.39-3.43(m,1H),2.30(s,3H),1.36(d,J =7.1Hz,3H),1.09(dd,J =7.0,7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：574.1(M+H)+ 。
實例613.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例613.0 . 遵循實例A 利用1.0、567.2 (使用主要順式非對映異構體)及菸鹼醯肼，得到所需經TBS保護之產物。如下移除TBS保護基。在23℃下，將TBAF(3eq.)添加至含有對應經TBS保護之醇(1eq)的THF溶液(0.5M)中。在23℃下攪拌所得混合物隔夜。接著將物質濃縮且經由逆相HPLC(Agilent SB-C8管柱，30×250mm，5μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。
實例614.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
使用SFC進行最終對掌性分離。SFC方法：25% MeOH，AD-H(250×20mm內徑)，70mL/min，179巴，270-nm。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺，實例614.0. 標題化合物為藉由SFC使用上文所述條件溶離之第一峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.13(br s,1H),8.72(m,2H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),6.75(d,J =8.3Hz,1H),6.66(d,J =8.2Hz,1H),5.56(s,1H),3.87(s,3H),3.77(經遮蔽m,1H),3.76(s, 3H),2.62(s,3H),1.15(d,J =7.0Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：512.2(M+H)+ 。SFC方法：25% MeOH，AD-H(250×20mm內徑)，70mL/min，179巴，270nm。
實例615.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 實例615.0. 標題化合物為使用實例614.0 中所述之條件藉由SFC溶離之第二峰。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.14(br s,1H),8.75(d,J =1.5Hz,1H),8.72-8.74(m,1H),8.70(br s,1H),8.52(br s,1H),8.08(dd,J =8.1,1.7Hz,1H),7.57(dd,J =6.7,6.7Hz,1H),7.51(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.75(d,J =8.3,1H),6.67(dd,J =8.6,0.7Hz,1H),5.56(s,1H),3.88(s,3H),3.78(經遮蔽m,1H),3.76(s,3H),2.63(s,3H),1.15(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：512.2(M+H)+ 。SFC方法：25% MeOH,AD-H(250×20mm內徑)，70mL/min，179巴，270nm。
實例616.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例616.0. 向含有(1R,2S)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(0.188g，0.81mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.352g，0.98mmol)、碘化銅(I)(0.076g，0.40mmol)、碳酸銫(0.620g，1.90mmol)及反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.244mL，1.55mmol)之小瓶中添加脫氣之無水1,4-二噁烷(1.63mL)。氬氣鼓泡通過反應溶液。15min後，經經預熱攪拌盤在80℃下加熱暗藍色非均質溶液。17h後，LCMS指示反應完成。接著使反應物冷卻至室溫且接著將硫代硫酸鈉水溶液小心地添加至混合物中。用DCM萃取三次後，合併有機層且接著經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。反應物經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-C18管柱，30×250mm，10μm，經25min 10-95%水/ACN梯度，具有0.1% TFA，流動速率50mL/min)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到純產物。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 8.66(dd,J =5.0,1.6Hz,1H),8.65(dd,J =2.2,0.7Hz,1H),8.61(s,2H),7.95(d,J =8.1Hz,2H),7.42(dd,J =8.4,8.4Hz,1H),6.67(d,J =8.4Hz,1H),6.62(d,J =8.4Hz,1H),5.57(s,1H),3.84-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J =6.8Hz,3H)。MS ESI(+)m/z：511.9(M+H)+ 。
實例617.0：製備(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇及(1S,2S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇. 向(E)-5-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)嘧啶(5.68g，42.3 mmol)及4-甲基嗎啉-4-氧化物(7.44g，63.5mmol)於丙酮(60mL)及水(6mL)中之溶液中添加四氧化鋨(4wt%水溶液，0.673mL，0.110mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物19h。接著反應混合物流過Varian Chem-Elut濾筒以移除水且真空濃縮。水仍存在，將殘餘物溶解於DCM中，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage 100g超管柱，0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈褐色固體狀之標題化合物617.1 (5.1g，30.3mmol，產率71.6%)。LCMS-ESI(+)m/z：169.1(M+H)+ 。
5-甲基-2-(2R,3R)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶及5-甲基-2-(2S,3S)-3-甲基環氧乙烷-2-基)嘧啶. 經10min向用室溫水浴冷卻之617.1 (5.1g，30.3mmol)及DCM(100mL)溶液中依序逐滴添加1,1,1-三甲氧基乙烷(7.72mL，60.6mmol)、氯三甲基矽烷(7.70mL，60.6mmol)。6.5h後，再添加1,1,1-三甲氧基乙烷(5mL)及氯三甲基矽烷(5mL)。再攪拌反應物17h且LCMS展示約78%轉化。再用1,1,1-三甲氧基乙烷(3mL)及氯三甲基矽烷(3mL)處理反應物且再攪拌24h。將反應物真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(80mL)中且用碳酸鉀(8.38g，60.6mmol)處理。攪拌2h後，濾出形成之固體且將濾液真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(Biotage 100g超管柱，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈澄清淺黃色油狀之617.2 (3.35g，22.3mmol，產率74%)。LCMS-ESI(+)m/z：151.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇及(1S,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-醇. 在0℃下在N2 下向含有617.2 (128mg，0.85mmol)於DCM/iPrOH(1/1,2mL)中之溶液燒瓶中添加BF3 ．OEt2 (0.054mL，0.43mmol)。在0℃下攪拌45min後，使反應物升溫至室溫且接著在40℃下在攪拌下加熱18h。LCMS展示完全轉化為約3：2比率之與所需產物之質量對應之產物，其中如所示主要更具極性之峰為所需1-異丙氧基產物。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且裝載於具有DCM之矽膠塞上，且藉由急驟層析純化(Biotage 50g超管柱，5-80% 3：1 EtOAc：EtOH/己烷)。分離呈白色黏稠固體狀之主要更具極性之產物617.3 (83mg，0.40mmol，產率46%)。LCMS-ESI(+)m/z：211.1(M+H)+ 。
2-(((1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑及2-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)硫基)苯并[d]噻唑. 在0℃下在N2 下向含有於甲苯(0.8mL)中之三苯基膦(160mg，0.61mmol)之燒瓶中添加偶氮二甲酸二乙酯(40wt%之甲苯溶液，270μL，0.59mmol)。攪拌反應混合物10min且添加於甲苯(0.8mL)中之接著617.3 (83mg，0.40mmol)且再攪拌反應物10min。添加苯并[d]噻唑-2-硫醇(99mg，0.59mmol)，且在攪拌下使反應混合物升溫至室溫16小時。將反應物直接裝載於矽膠塞上且藉由急驟管柱層析(Biotage 50g超管柱，0-35% EtOAc：己烷)純化，得到呈澄清無色油狀之617.4 (87mg，0.242mmol，產率61%)。LCMS-ESI(+)m/z：360.2(M+H)+ 。
2-(((1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑及2-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑. 在0℃下用3-氯過氧苯甲酸酸(77最大%，1.54g，6.9mmol)處理617.4 (1.1g，3.1mmol)於DCM(9.5mL)中之溶液。接著在0℃下攪拌反應混合物1h，之後移除冷浴。在室溫下攪拌18h後，用亞硫酸氫鈉飽和水溶液(12mL)溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)溶液淬滅反應物，且接著攪拌反應混合物10min。接著用EtOAc(2×40)萃取反應產物且合併有機層，用NaHCO3 飽和水溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到白色黏稠固體。藉由急驟層析(Biotage100g超管柱，0-100% 3：1 EtOAc：EtOH/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之617.5 (0.81g，2.1mmol，產率68%)LCMS-ESI(+)M/Z：392.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺. 在0℃下用碳酸鉀(0.6g，4.34mmol) 處理2-(((1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑及2-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑(0.85g，2.17mmol)於MeOH(7.2mL)中之溶液。接著在0℃下在N2 下攪拌反應混合物，且接著在攪拌下使其緩慢升溫至室溫隔夜。將反應混合物真空濃縮，且將殘餘物將懸浮於水(15mL)中，之後添加(胺氧基)磺酸(0.491g，4.34mmol)及乙酸鉀(0.213g，2.17mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2h。LC/MS指示呈1：1比率之兩個峰的所需產物形成。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(Biotage 50g超管柱，2-6%於DCM中之MeOH)純化，得到呈無色油狀之617.0 (0.53g，1.93mmol，產率89%)。NMR展示所需產物，但完全差向異構。LCMS ESI(+)m/z：274.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例205.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例622.0：製備(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例622.0. 將含有(2R,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(346mg，1.51mmol)、3- (5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(749mg，2.00mmol)、三氟甲磺酸銅(II)(289mg，0.80mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.48mL,3.04mmol)及碳酸鉀(540mg,3.91mmol)之小瓶脫氣且接著用氮氣回填。將無水1,4-二噁烷(3.0mL)添加至混合物中且接著在80℃下在經預熱攪拌盤上加熱暗藍色非均質溶液且用LC-MS監測。21h後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。將1N HCl之水溶液小心添加至暗藍色均質溶液中以及將pH值調節至pH值為約7。用DCM萃取四次後，合併有機層且接著用1M硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次。在有機層經無水硫酸鎂乾燥之後，過濾且真空濃縮，將藍綠色殘餘物裝載於矽膠管柱(0-70%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上，得到白色固體。自EtOH再結晶固體，得到(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(306mg)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ=13.36(s,1H),8.62-8.56(m,2H),8.47(d,J =1.5Hz,1H),8.19(d,J =2.0Hz,1H),7.62(dt,J =0.9,2.1Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),6.87-6.78(m,2H),3.71-3.63(m,7H),3.63-3.57(m,1H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J =7.1Hz,3H),1.10(d,J =6.8Hz,3H)。MS(+)m/z：524.3(M+H)+ 。
實例623.0：製備(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例623.1. 使N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(14.3g，40.9mmol)與甲苯共沸。添加THF(160mL)且使混合物冷卻至-78℃。逐滴注射正丁基鋰(2.5M己烷溶液，18.01mL，45.0mmol)，且攪拌混合物15min。經15min時段逐滴注射2-溴-4-氟苯甲醛(來自Oakwood Products,Inc.，9.97g，49.1mmol)於THF(40.0mL)中溶液。使混合物保持於在-78℃ 30min且接著移除冷卻浴且持續攪拌1h。使反應混合物再冷卻至-78℃且用飽和NH4 Cl溶液(200mL)淬滅且在-18℃下儲存隔夜。添加DCM(200mL)且分離各層。進一步用DCM(3×50mL)萃取混合物且合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。經330g矽膠管柱用0-100%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之623.1 ，1-(2-溴-4-氟苯基)-1-羥基- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(19.6g，35.5mmol，產率87%)。LCMS-ESI(+)M/Z：574.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例623.2 . 向500mL圓底燒瓶中添加於2-甲基四氫呋喃(50mL)中之623.1 (5.06g，9.16mmol)。在-78℃下在N2 下，在攪拌下逐滴注射於THF中之雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1.0M，10.08mL，10.08mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15min。接著在-78℃下在N2 下，在攪拌下逐滴添加碘甲烷(穩定，0.626mL，10.08mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15min，且接著移除乾冰-丙酮浴。在室溫下攪拌反應物且藉由LCMS監測。2.5h後，用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅反應物且用水(100mL)稀釋且用EtOAc(2×100mL)萃取。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥。將溶液 過濾且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之原始物質。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(330g)層析用0-30%於DCM中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之623.2 1-(2-溴-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(4.75g，8.39mmol，產率92%)。LCMS-ESI(+)m/z：588.0(M+Na)+ 。
(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例623.3. 具有隔板之60mL小瓶中裝入623.2 (1.5g，2.65mmol)、氰化鋅(0.466g，3.97mmol)及DMA(17mL)。將混合物用N2 脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0.61g，0.53mmol)且再將混合物脫氣。接著在100℃下在氮氣下加熱反應混合物19h。使反應混合物冷卻至室溫且接著用水(150mL)及EtOAc(150mL)稀釋。用鹽水(3×150mL)洗滌有機層，經 Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上(40g)，用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離，得到呈淡黃色膠狀之623.3 ；1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(1.35g，2.63mmol，產率99%)。LCMS-ESI(+)m/z：535.2(M+Na)+ 。
(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例623.4. 在室溫下用茴香醚(無水，1.15mL，10.53mmol)及TFA(9.78mL，132mmol)處理實例623.3 (1.35g，2.63mmol)且藉由LCMS監測。4h後，將反應物真空濃縮。將混合物吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0-100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之623.4 (0.68g，2.49mmol，產率95%)。LCMS-ESI(+)m/z：295.1(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺，實例623.0. 在50℃下於40mL小瓶中經旋轉蒸發使623.4 1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺(110mg，0.405mmol)及3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(152mg，0.405mmol)之混合物與甲苯共沸。向混合物中添加1,4-二噁烷(2.03mL)、碳酸銫(330mg，1.01mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(128μL，0.81mmol)。用氬氣脫氣反應物。向混合物中添加碘化銅(I)(77mg，0.401mmol)。在90℃下加熱混合物隔夜。用NH4 Cl飽和水溶液(15mL)淬滅反應物且用DCM(3×15mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0-100%於DCM中之MeOH之梯度溶離來純化，得到原始產物。非對映異構體之混合物藉由逆相製備型HPLC使用Capcell Pak C18(UG120 5μm，30×250mm)，含0.1% TFA之CH3 CN/H2 O，經35min 5-95%之梯度來純化，得到呈灰白色固體狀之一種對分離之非對映異構體623.0 (43mg，TFA鹽)。1 H NMR(400MHz,CD3 CN)δ 1.38-1.55(m,3 H)2.36(s,3 H)3.14(s,3 H)3.67-3.88(m,7 H)4.31(d,J =4.11Hz,1 H)6.79(d,J =8.41Hz,1 H)6.82(d,J =8.61Hz,1 H)7.10(dd,J =9.00,2.74Hz,1 H)7.25(td,J =8.51,2.74Hz,1 H)7.44(dd,J =8.41,5.48Hz,1 H)7.54(t,J =8.61Hz,1 H)7.87(s,1 H)8.45(br.s.,1 H)8.55(br.s.,1 H)。LCMS-ESI(+)M/Z：567.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例631.0：製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-亞基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺或(2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑- 5(4H)-亞基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例631.0 . 向含有於DMF(0.26mL)中之(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(0.054g，0.103mmol)之小瓶中依序添加碘甲烷(6.4mL，0.103mmol)、碳酸銫(0.037g，0.113mmol)。在23℃下攪拌混合物1h且用LC-MS監測。接著將混合物減壓濃縮，且將殘餘物裝載於矽膠管柱上且純化(0-100%於己烷中之(EtOAc/EtOH(3/1)))，得到呈白色固體狀之631.0 (0.019g，0.034mmol，產率33%)。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δ 1.06(d,J =6.89Hz,3 H),1.17(d,J =7.05Hz,3 H),2.27(s,3 H)2.30(s,3 H)3.55-3.68(m,2 H)3.77(s,3 H)3.81(s,3 H),4.03(s,3 H),6.62-6.68(m,2 H)7.42(t,J =8.53Hz,1 H)7.60-7.64(m,1 H)8.34(d,J =1.81Hz,1 H)8.44(m,1 H),8.48(s,2H)。LCMS-ESI(+)m/z：538.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例642.0：製備(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺化合物及(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例642.1 . 在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(3.39g，9.70mmol)於THF(24mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，6.36mL，10.18mmol)。在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘，且逐滴添加3-溴-2-甲基-吡啶-6-甲醛(2.0g，9.70mmol)於THF(8mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌24小時。接著用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅混合物且用EtOAc(80mL×3)萃取所得混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，且殘餘物藉由Isco CombiFlash經120g矽膠管柱使用0-100%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例642.1 (2.87g)。LCMS(+)m/z：550.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺化合物及(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例642.2. 在室溫下向實例642.1 (2.77g，5.04mmol)及茴香醚99%(5.48mL，50.4mmol)之混合物中緩慢添加TFA(14.98mL，202mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24小時。將混合物真空濃縮，且殘餘物藉由Isco CombiFlash經GraceResolv 220g矽膠管柱使用0-100%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化以得到實例642.2 (853mg)。1 H NMR (400MHz,CDCl3 )δ 8.06(d,J =8.2Hz,1H),7.30(d,J =8.4Hz,1H),5.76(br s,2H),5.59(d,J =2.5Hz,1H),5.04(br s,1H),3.55-3.61(m,1H),2.76(s,3H),1.22(d,J =7.3Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：310.0(M+H)+
(1R,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺化合物及(1S,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例642.3. 使用實例642.2 中所述之條件進一步溶離得到實例642.3 (497mg)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.91(d,J =8.0Hz,1H),7.18(d,J =8.2Hz,1H),5.51(br s,3H),4.99(d,J =7.8Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),2.67(s,3H),1.25(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS(+)m/z：310.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例643.0：製備(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-5-甲基嘧啶，實例643.1 . 將於燒瓶中之2-氯-5-甲基嘧啶(1.2g，9.33mmol)、3,4-二氫-2h-哌喃-6-酸頻哪醇酯(2.94mL，14.0mmol)、三環己基膦(0.524g，1.87mmol)及參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.855g，0.93mmol)之混合物脫氣用氬氣回填。向此混合物中添加於水(2.0mL)中之1,4-二噁烷(16mL)及磷酸三鉀(6.45g，28.0mmol)。氬氣流鼓泡再通過所得混合物5分鐘，且在100℃下在氬氣球下攪拌混合物24小時。使混合物冷卻至室溫，過濾，且用EtOAc洗滌。將濃縮真空濾液且殘餘物藉由Isco CombiFlash經RediSep 80g矽膠管柱使用0-100%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例643.1 (1.62g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.48(s,2H),6.26(t,J =4.1,4.1Hz,1H),4.21-4.24(m,2H),2.20-2.26(經遮 蔽m,2H),2.25(s,3H),1.9(dd,J =5.6,4.8Hz,2H)。LCMS(+)m/z：177.1(M+H)+ 。
(2R,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺酸及(2R,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺酸及(2S,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺酸及(2S,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺酸，實例643.2. 在室溫下向實例643.1 (1.62g，9.19mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加亞硫酸氫鈉(7.55g，27.6mmoL)於5mL水中之溶液。接著在80℃下在氬氣球下攪拌所得混合物48小時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。向殘餘物中添加水(30mL)且將混合物調節至pH值為約2。接著用DCM萃取混合物。將水溶液凍乾，白色固體。用EtOH濕磨固體。所得懸浮液經由Celite® 牌過濾劑墊過濾且用EtOH洗滌若干次。濃縮濾液，得到實例643.2 (2.48g)。LCMS(+)m/z：259.0(M=H)+ 。
(2R,3R)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃- 3-磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺 實例643.3). 在室溫下向實例643.2 (1.39g，5.38mmol)於DCM(27mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(1.433mL，16.14mmol)、之後逐滴添加DMF(5滴)。在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，將混合物濃縮，且使殘餘物與甲苯共沸且真空乾燥隔夜。將DCM(26mL)添加至殘餘物中且使混合物冷卻至0℃。接下來，逐滴依序添加4-甲氧基苯甲基胺(2.095mL，16.14mmol)、TEA(3.74mL，26.9mmol)。在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，將混合物濃縮且直接裝載於二氧化矽筒柱上且接著藉由Isco CombiFlash經RediSep 40g矽膠管柱使用0-100%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例643.3 。LCMS(+)m/z：378.0(M+H)+ 。
(2R,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺及(2R,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺及(2S,3R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺及(2S,3S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺，實例643.4). 向實例643.3 (0.449g，1.19mmol)於DCM(6mL)中之溶液中分別添加茴香醚(0.650mL，5.95mmol)及TFA(1.83mL，23.8mmol)。在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成 時，將混合物濃縮且將殘餘物直接裝載於二氧化矽上且接著藉由Isco CombiFlash經RediSep 24g金矽膠管柱使用0-5%於DCM中之MeOH梯度作為溶離劑來純化，得到實例643.4 (244mg)。LCMS(+)m/z：258.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例647.0. 製備(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇及(2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇及(2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇及(2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇，實例647.1 . 向於具有紅色壓力蓋之Chem Glass 15×45mm小瓶中之4-甲基吡唑(0.250mL，3.04mmol)及2,3-二甲基環氧乙烷(0.44g，6.1mmol)於DMF(3.0mL)中之攪拌混合物中逐份添加碳酸銫(1.49g，4.57mmol)。將混合物加蓋且在80℃下攪拌24小時。接著直接將混合物裝載於二氧化矽筒柱上且藉由Isco CombiFlash經RediSep 24g矽膠管柱使用0-10%於DCM中之MeOH梯度作為溶離劑來純化，得到實例647.1 (470mg)。LCMS(+)m/z：155.2(M+H)+ 。
2-(((2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑及2-(((2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑及2-(((2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑及2-(((2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)硫基)苯并[d]噻唑，實例647.2 . 在0℃下在N2 下向三苯基膦(1.2g，4.57mmol)於甲苯(15mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(於甲苯中40%，1.39mL，3.05mmol)。在相同溫度下攪拌混合物10分鐘且添加實例647.1 (0.470g， 3.05mmol)。再攪拌混合物10分鐘且添加於甲苯(5.0mL)中之2-巰基苯并噻唑(0.538mL，4.57mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌24小時。將所得混合物真空濃縮且將殘餘物直接裝載於二氧化矽筒柱上，藉由Isco CombiFlash經40g矽膠管柱使用0-100%於庚烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例647.2 (1.06g)。LCMS(+)m/z：304.0(M+H)+ 。
2-(((2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑及2-(((2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑及2-(((2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑及2-(((2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)磺醯基)苯并[d]噻唑，實例647.3 . 在0℃下向實例647.2 (1.06g，2.1mmol)於DCM(11mL)中之溶液中緩慢添加mCPBA(0.939g，4.19mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物且藉由LCMS監測。完成時，逐份緩慢添加硫代硫酸鈉(3.31g，21.0mmol)以淬滅反應物，且接著在室溫下再攪拌混合物30分鐘。將所得產物直接裝載於二氧化矽筒柱上且殘餘物藉由Isco CombiFlash經RediSep 40g矽膠管柱使用0-100%於己烷中之EtOAc梯度作為溶離劑來純化，得到實例 647.3 (638mg)。LCMS(+)m/z：336.2(M+H)+ 。
(2R,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-磺醯胺，實例647.4 . 在0℃下向647.4 (0.638g，1.90mmol)於MeOH(10mL)中之攪拌溶液中緩慢添加碳酸鉀(0.230mL，3.80mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物濃縮，且殘餘物真空乾燥。將水(9.51mL，1.90mmol)添加至殘餘物中，且攪拌混合物且分別用醯胺基過氧基單硫酸(0.452g，3.99mmol)及乙酸鉀(0.21g，2.09mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物24小時，且接著添加20mL NaCl飽和水溶液。用30%iPrOH/氯仿(30mL×2)及DCM(30mL×2)萃取所得混合物。合併之萃取物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由Isco CombiFlash經RediSep 24g矽膠管柱使用0-10%於DCM中之MeOH作為溶離劑來純化，得到實例647.4 (334mg)。LCMS(+)m/z：218.1(M+H)。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例664.0. 製備(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R ,2S ,M )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R ,2S ,M )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例664. 進行對掌性超臨界流體層析純化實例43.0 (45mg，1：1比率之P及M轉滯異構體)，分離兩種滯轉異構產物。製備型SFC方法：管柱：Chiralpak AD-H(150×21mm，5μm)，移動相：85：15(A：B)，A：液體CO2 ，B：EtOH，流動速率：70mL/min，220nm，213巴入口壓力且得到兩個峰>99.5%ee：第一溶離峰(10mg)為實例664.0 ，(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R ,2S ,M )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺. 1 H NMR(400MHz,CD3 CN)δ 8.59(s,2H),7.71(dd,J =8.3,7.5Hz,1H),7.57(d,J =7.4Hz,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.64-6.80(m,3H),4.82(d,J =4.3Hz,1H),3.98(dq,J =9.7,6.9Hz,1H),3.84(dq,J =9.7,7.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.48-3.60(m,1H),3.21(s,3H),3.17(s,3H),2.28(s,3H),1.20-1.30(m, 3H),1.07-1.13(m,1H),1.02(t,J =6.9Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.2(M+H)+ 。
實例665.0. 製備(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R ,2S ,M )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
第二溶離峰(10mg)為實例665.0，(1R ,2S ,M )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。 1 H NMR(400MHz,CD3 CN)δ 8.61(s,2H),7.69-7.80(m,1H),7.60(d,J =7.4Hz,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),6.66-6.83(m,3H),4.86(d,J =4.3Hz,1H),3.97-4.08(m,1H),3.88(dq,J =9.7,7.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.55(dq,J =7.0,4.3Hz,1H),3.20(s,3H),3.17(s,3H),2.30(s,3H),1.24-1.29(m,3H),1.07-1.11(m,4H)。LCMS-ESI(+)m/z：570.2(M+H)+ 。
實例666.0. 製備(1R ,2S ,P )-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R ,2S ,M)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)- 2-丙烷磺醯胺.
1-(二氟甲氧基)-2-異硫氰基-3-甲氧基苯. 實例666.1.
步驟1：3-甲氧基-2-硝基酚. 在N2 下向含有1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(1.00g，5.84mmol，Apollo Scientific)及2-(甲磺醯基)乙醇(0.77g，6.19mmol，Aldrich)之燒瓶中添加DMSO(5mL)及第三丁醇鉀(6.19mL，6.19mmol，1.0M THF溶液)。在室溫下在N2 下攪拌反應物20h。再添加一份2-(甲磺醯基)乙醇(0.77g，6.19mmol)及第三丁醇鉀(6.19mL，6.19mmol)，且再攪拌反應物3.5h。接著用1N HCl(20mL)淬滅反應物至pH<1，且用EtOAc(2×25mL)萃取。用1N NaOH(2×50mL)洗滌經合併之有機溶離份，且合併水層且用5N HCl酸化至pH 1，且用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，且濃縮，得到呈橙色油狀之產物。藉由自動化急驟層析(40g SiO2 ，0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈暗橙色狀之3-甲氧基-2-硝基酚(0.88g，5.20mmol，產率89%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.42(t,J =8.5Hz,1H),6.73(dd,J =8.5,1.2Hz,1H),6.56(dd,J =8.5,1.0Hz,1H),3.96(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：170.2(M+H)+ ；m/z：152.2(M-H2 O)+ 。
步驟2：1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯 . 向含有3-甲氧基-2-硝基苯酚(310mg，1.833mmol)之圓底燒瓶中添加DMF(5mL)、碳酸銫(1194mg，3.67mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(559mg，3.67mmol)。在N2 下於100℃油槽中加熱反應物4h。接著使反應物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋且用EtOAc(3×25mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由急驟層析(80g SiO2 0-100% EtOAc/己烷)純 化，得到呈橙色油狀之1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯(398mg，1.82mmol，產率99%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.43(t,J =8.6Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),6.55(t,J =72.5Hz,1H),3.94(s,3H)。
步驟3：2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺 . 向含有1-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯(398mg，1.816mmol)之圓底燒瓶中添加鐵粉(507mg，9.08mmol)及氯化銨(97mg，1.816mmol)。添加EtOH(20mL)及H2 O(2mL)，且在油浴中在80℃下在N2 下加熱所得混合物2h。將懸浮液過濾且濃縮濾液。藉由自動化急驟層析(12g SiO2 ，0-40% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)純化，得到呈澄清無色油狀之2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺(260mg，1.38mmol，產率76%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.75-6.64(m,3H),6.48(t,J =74.6Hz,1H),3.88(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：190.1(M+H)+ 。
步驟4：1-(二氟甲氧基)-2-異硫氰基-3-甲氧基苯. 在室溫下向具有於DCM(10mL)中之2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯胺(260mg，1.375mmol)之50mL圓底燒瓶中添加1,1'-硫羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)(319mg，1.38mmol)。在室溫下在N2 下攪拌反應物20h。接著將反應混合物濃縮，得到橙色固體實例666.1， 其未經進一步純化即使用。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例671.0. 製備(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(E)-丁-2-烯-2-基酸，實例671.1. 在室溫下向(E)-2-丁烯-2-酸頻哪醇酯(5.0g，0.0274mol)於丙酮(25.0mL)及水(25.0mL)中之攪拌溶液中添加高碘酸鈉(5.87g，0.027mol)及乙酸銨(2.11g，0.0274mol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。接著將反應物經部分真空濃縮以移除丙酮且用MTBE(50.0mL)稀釋。將所得兩相分離且用MTBE(2×25.0mL)萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到產率44%之所需產物(E)-丁-2-烯-2-基酸，實例671.1.
(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，實例671.2. 圓底燒瓶中裝入IPA(600mL)且在25-30℃下用氬氣吹掃1-2h。將2-氯-5-甲基嘧啶(30.0g，0.233mol)裝入燒瓶中，且攪拌混合物5-10min，之後添加磷酸三鉀(98.9g，466mol)、(E)-丁-2-烯-2-基酸實例671.1 (34.9g，0.349mol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯(4.2g，8.8mmol)及Pd2 (dba)3 (2.13g，2.32mmol)。在氬氣氛圍下攪拌反應物10-15min且接著加熱至75-80℃維持12-16h。使反應物冷卻至0-5℃。接著緩慢添加水(300.0mL)及MTBE(180.0mL)。分離水層及有機層。用MTBE(60.0mL)萃取水層。用鹽水(60.0mL)洗滌合併之有機層兩次。將有機層真空濃縮，得到原始產物，其用庚烷(150.0mL)及MTBE(75.0mL)稀釋。用鹽酸水溶液萃取以上混合物三次。用庚烷(30.0mL)洗滌合併之水層，用氫氧化鈉溶液使得成鹼性直至獲得pH 10，且用庚烷(90.0mL)萃取。分離水層及有機層且用庚烷(30.0mL)萃取水層。用鹽水(60.0mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到產率68%之(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，實例671.2 。
(Z)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺，實例671.3 . 此化合物根據實例10.02至10.05 中所述之程序以類似方式以(Z)-2-(丁-2-烯-2-基)-5-甲基嘧啶，實例671.2 為起始物質製備，總產率22%。LCMS-ESI(+)m/z：228.3(M+H)+ 。
(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例671.4. 帕爾震盪器燒瓶中裝入MeOH(30.0mL)及(Z)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺，實例671.3 (0.5g，1.0eq)。用氮氣吹掃所得澄清溶液，之後添加10%鈀/碳(0.05g)。在50psi氫氣壓力下將反應物氫化8h。接著反應混合物經由短Celite®牌助濾劑墊過濾且真空濃縮濾液，得到呈外消旋混合物狀之標題化合物(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例671.4， 產率20%。LCMS-ESI(+),m/z：230.2(M+H)+ 。
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒，實例671.5 . 使(2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例671.4 (88mg，0.38mmol)之外消旋混合物與2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯，中間物1.0 (76mg，0.38mmol)、碳酸銫(150mg，0.46mmol)及NMP(6.0mL)組合。於設定為45℃之熱量區塊中加熱混合物。17小時後，再添加一部 分碳酸銫(100mg，0.31mmol)且將加熱區塊設定為60℃。再加熱1小時45分鐘後，使反應物冷卻至室溫，之後一次性添加5-甲基菸鹼醯肼(65.3mg，0.422mmol)、EDCI(88mg，0.461mmol)。攪拌反應物2h，之後再添加一定量之5-甲基菸鹼醯肼(65mg，0.42mmol)及EDCI(88mg，0.46mmol)。在室溫下攪拌17h後，添加水(10mL)且用磷酸將反應物之pH值調節至pH 4且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層濃縮且藉由RediSep-Sep預裝填矽膠管柱層析用5-20%MeOH/EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒，實例671.5 (130mg，0.24mmol，產率63%)。LCMS-ESI(+)m/z：542.2(M+H)+ 。
(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例671.0. 將IPA(0.5mL)及水(0.5mL)添加至(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2R,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)-N-(((2S,3S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-基)磺醯基)肼甲脒，實例671.5 (0.055g，0.102mmol)中。向所得漿液中添加1N NaOH水溶液(0.122mL，0.122mmol)，得到黃色溶液，轉移至小瓶中且用螺旋頂蓋密封。將加蓋小瓶置放於設定為70℃之加熱套中。28h 後，使小瓶冷卻至室溫。添加2M檸檬酸水溶液(0.036mL，0.072mmol)，且過濾白色沈澱，用水洗滌且乾燥，得到呈外消旋混合物狀之標題化合物(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例671.0 (0.028g，0.053mmol，產率53%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 11.87(br.s.,1 H),8.54(s,2H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.39(t,J =8.20Hz,1 H),6.61(dd,J =8.61,3.33Hz,2 H),3.76(s,3 H),3.75(s,3 H),3.52-3.64(m,2 H),2.32(s,3 H),2.30(s,3 H),1.52(d,J =6.65Hz,3 H),1.26(d,J =6.65Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：524.2(M+H)+ 。
實例672.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽.
(2S,3R)-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例672.1 . 圓底燒瓶中裝入(2S,3R)-3-(5-氟嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(575mg，2.47mmol，實例10.1 )、MeOH(7mL)及碳酸鉀(679mg，4.91mmol)。在室溫下攪拌反應物。48h後，將反應物加熱至50℃且攪拌24h。接著使溫度升高至65℃，且攪拌混合物48h。將反應物冷卻至室溫且過濾。用MeOH(2×5mL)沖洗固體。將濾液真空濃縮且吸附於矽膠塞上且經由RediSep®預裝填矽膠管柱(金，24g)層析用0-40%於庚烷中之EtOAc：EtOH(3：1)溶離。層析溶劑由水污染。將來自若干溶離份之有 機層真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之起始物質及標題化合物之混合物(56mg，0.23mmol，產率9%)。將具有水層之溶離份合併且用NaCl使水層飽和且用CHCl3 ：IPA(9：1，3×15mL)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮，又得到標題化合物(114mg)。該物質按原樣繼續。LCMS-ESI(+)m/z：246.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例674.0. 製備(1R,2S,P)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2- 吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽及(1R,2S,M)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽.
1-氟-2-異硫氰基-3-甲氧基苯，實例674.1 . 向2-氟-6-甲氧基--苯胺(240mg，1.7mmol，Indofine Chemical Co.)及DCM(15mL)之溶液中添加1,1'-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(434mg，1.87mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。16h後，將反應物濃縮至1/2體積，且吸附於矽膠塞上且經由GraceResolv矽膠管柱(12g)層析，用0-20%於庚烷中之EtOAc溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(340mg，1.86mmol，產率109%)由此獲得之物質未經進一步純化即向下一步推進。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 7.36(q,J =8.1Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),3.92(s,3H)。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例676.0. 製備N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽.
2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺醯氯，實例676.1. 向2-(5-氟嘧啶-2-基)乙烷磺酸(1.71g，8.30mmol，實例7.02 )於DCM(30mL)中之懸浮液中添加乙二醯氯(2M DCM溶液，6.22mL，12.45mmol)。在室溫下攪拌 懸浮液。攪拌3d後，由此獲得之物質未經任何進一步表徵用於下一步驟中。
4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺，實例676.2. 實例676.2 以與實例2.04 類似之方式使用6-甲氧基吡啶甲醯肼(實例3.18 )來製備。
N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽，實例676.0 . 向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(39mg，0.12mmol，實例676.2 )於DCM(30mL)中之懸浮液中添加TEA(0.066mL，0.48mmol)。向此溶液中添加2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺醯氯(50mg，0.22mmol)。在室溫下攪拌懸浮液。24h後，再用2-(5-氟嘧啶-2-基)乙磺醯氯(50mg)及TEA(0.100mL)處理反應物。再過24h後，將反應物傾入水中且用DCM(10mL)萃取。將合併之DCM層真空濃縮且藉由逆相製備型HPLC(Shimadzu)經Phenomenex Luna管柱(5micron，C18，110Å，Axia，150×21.2mm)用經20min 30-60%於水(0.1%TFA)中之MeCN(0.1%TFA)之線性梯度以30mL/min溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2mg，1.91μmol，產率2%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.53(s,2H),7.58-7.66(m,2H),7.30-7.36 (m,1H),6.72(dd,J =7.7,1.5Hz,1H),6.61(d,J =8.6Hz,2H),3.71(m,6H),3.57-3.64(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.18(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：516.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例695.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.2. 經由注射器向695.1 (以與實例18.0類似之方式製備，4.14g，7.1mmol)於THF(90mL)中之溶液中添加TBAF(1.0M THF溶液，7.8mL，7.8mmol)。攪拌所得淺黃色溶液2.5h，其後再經由注射器添加TBAF(1.0M THF溶液，3.5mL，3.5mmol)。再過2.25h後，用1N HCl溶液(50mL)淬滅反應混合物且用EtOAc萃取(2次)。用水洗滌合併之有機層(8次)，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經35min時段30%於己烷中之EtOAc漸變為純EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之695.2 (1.76g，產率53%)。LCMS-ESI(+)m/z：472.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(烯丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.2. 經由注射器向695.2 (1.76g，3.7mmol)於THF(40mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，5.0mL，5.0mmol)。7min後，經由注射器緩慢添加烯丙基溴(1.3mL，15.0mmol)。在-78℃下攪拌所得亮黃色溶液6min，且接著升溫至0℃且再攪拌40min。用氯化銨飽和水溶液及水之5.5：1混合物(65mL)淬滅反應混合物，且接著用EtOAc萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經40min時段5%於己烷中之EtOAc漸變至75%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈淡黃色油狀之695.3 (1.33g，產率70%)。LCMS-ESI(+)m/z：512.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.4. 向695.3 (1.33g，2.6mmol)於丙酮(45mL)及水(15mL)之混合物中之溶液中依序添加催化量之四氧化鋨、4-甲基嗎啉-N-氧化物 (1.07mg，9.1mmol)。在室溫下攪拌所得棕色溶液24h且接著經旋轉蒸發器部分濃縮以移除丙酮。用水稀釋殘餘物水溶液且用DCM萃取(7次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段純DCM漸變至10%於DCM中之MeOH)純化，得到呈褐色固體狀之695.4 (1.32g，產率93%)。LCMS-ESI(+)m/z：546.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(2-羥基乙氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.5. 向695.4 (1.32g，2.4mmol)於THF(30mL)及水(10mL)之混合物中之溶液中添加高碘酸鈉(1.44g，6.8mmol)。在室溫下攪拌所得黃色漿液3.75h且接著過濾，用DCM沖洗濾液。混合物經旋轉蒸發器部分濃縮以移除有機溶劑，且接著用水稀釋且用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈粉紅色固體狀之醛。向醛於MeOH(60mL)中之冰冷卻之溶液中添加硼氫化鈉(728mg，19.2mmol)。觀察到氣體逸出。在0℃下攪拌所得黃色溶液2h。接著用1N HCl溶液(35mL)淬滅混合物。接著將 混合物經旋轉蒸發器部分濃縮，以移除MeOH且接著用DCM萃取(4次)。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經40min時段純DCM漸變至15%於DCM中之MeOH)純化，得到呈褐色固體狀之695.5 (965mg，產率78%)。LCMS-ESI(+)m/z：516.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.6. 經由注射器向695.5 (964mg，1.87mmol)於THF(50mL)中之-78℃溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.0M THF溶液，3.93mL，3.93mmol)。在-78℃下攪拌10min後，使反應物升溫至-40℃且再攪拌8min。接著使反應物再冷卻至-78℃且經由注射器緩慢添加三氟甲烷磺酸甲酯(307μL，2.0mmol)。在-78℃下攪拌所得紅色溶液25min且接著用氯化銨飽和水溶液及水之2：1混合物(30mL)淬滅。用DCM萃取混合物(4次)且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經40min時段純DCM漸變至12%於DCM中之MeOH)純化，得到呈橙色油狀之695.6 (376mg，產率38%)。LCMS-ESI(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.7. 將化合物695.6 (1.39g，2.7mmol)溶解於TFA(5mL)中且接著經由注射器添加茴香醚(170μL，1.5mmol)。在室溫下攪拌所得橙色溶液7h且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(溶離劑：經45min時段純DCM漸變至7%於DCM中之MeOH)純化，得到呈淺黃色固體狀之695.7 (143mg，產率70%)。LCMS-ESI(+)m/z：290.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例695.0. 遵循實例B中之程序，將實例B，695.7 (44.7mg，0.15mmol)及中間物2.2 (85mg，0.22mmol)偶合，得到695.0 (82.5mg，產率89%)。1 H NMR(500MHz,CDCl33 )δ 8.64(s,2H),7.56-7.64(m,2H),7.26-7.35(m,1H),6.69(d,J =8.8Hz,1H),6.59(dd,J =8.4Hz,5.5Hz,2H),5.13(d,J =4.9Hz,1H),3.81-3.89(m,1H),3.71(s,3H),3.71(s,3H),3.69-3.77(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.47-3.54(m,1H),3.35(s,3H),3.17(s,3H),2.34(s,3H),141(d,J =7.0Hz,3H)。LCMS- ESI(+)m/z：600.0(M+H)+ 。
實例696.0. 製備(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例696.1. 壓力容器中裝入(E)-3-(5-氯嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺(以與10.05 類似之方式以2-氯-5-氯嘧啶為起始物質製備，70g，283mmol，1.0當量)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦(4.54g，7.06mmol，0.025當量，Solvias)、四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(i)(2.295g，5.65mmol，0.02當量，Combi Block)及三氟甲烷磺酸鋅(20.55g，56.5mmol，0.2當量，Sigma Aldrich)於MeOH(1283.3mL，18.33mL/g)中之溶液。用氬氣吹掃反應器且用氫氣回填三次。在室溫下在氫氣氛圍(50psi)下攪拌反應混合物96h。接著反應混合物經由Celite® 牌過濾劑塞過濾，減壓濃縮且用IPA(500mL)攪拌固體15分鐘且過濾，得到標題化合物(38g，90% ee)。再結晶：在70℃下將實例696.1 (38g，90% ee)溶解於異丙醇(400mL)中。使均質混合物冷卻至室溫且靜置12h。將由此獲得之白色固體過濾且乾燥，得到實例696.1 (31g，95% ee)。再用此物質重複相同程序，得到實例696.1 (29.0g，100% ee)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.93-8.85(m,2H),6.86(d,J =4.0Hz,2H),3.73-3.59(m,2H),1.31(dt,J =7.3,2.4Hz,3H),1.25-1.19(m,3H)。MS(ESI陽離子)m/z：250.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起 始物質合成。
實例697.0. 製備(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺，實例697.0. 將(2S,3R)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-磺醯胺(686.0 ，0.020g，0.037mmol)、甲磺酸根基(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II)(0.016g，0.018mmol)(可購自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)、甲磺酸根基(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II)(0.015g，0.018 mmol)(可購自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)、甲磺酸根基[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃][2'-胺基-1,1'-聯二苯]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.019g，0.018mmol)(可購自Strem Chemicals,Inc.Newburyport,MA,USA)及氰化鋅(4.32mg，0.037mmol)(可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)添加至配備有磁性攪拌棒之有螺旋蓋小瓶。用有螺旋蓋隔膜密封性容器後，用氬氣吹掃容器。接著藉由注射器將DMA(0.2mL)添加至反應管中。將小瓶加熱至80℃且攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫，且接著所得混合物經由針筒過濾器過濾。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0至100%於庚烷中之(3：1 EtOAc：EtOH)之梯度溶離來純化，得到(2S,3R)-3-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丁烷-2-磺醯胺(697.0 ，0.010g，0.019mmol，產率51%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.93(s,2H),8.56(br s,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.45(t,J =8.5Hz,1H),6.61-6.72(m,2H),3.90(quin,J =7.0Hz,1H),3.79-3.82(m,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.44(s,3H),1.39(d,J =5.5Hz,3H),1.38(d,J =5.6Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：535.2(M+H)+ 。
實例698.0. 製備(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2S)-1-(5-氯噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯噻唑-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例698.1. 標題化合物由N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺12.0 及5-氯噻唑-2-甲醛(可購自Acros Organics)使用實例11.0 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：271.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例703.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺 .
(1S,2R)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-羥基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例703.1. 標題化合物由N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺12.0 及5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(可購自Frontier Scientific,Inc.)使用實例11.0 中所述之程序來製備。LCMS-ESI(+)m/z：269.9(M+Na)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例704.0. 製備(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺及(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺及(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺.
(2R,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺及(2S,3S)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例704.1. 704.1 遵循實例10.0 中之程序使用2-溴-5-甲氧基吡嗪(可購自Ark Pharm,Inc.)合成。LCMS-ESI(+)m/z：246.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例711.0. 製備(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例711.1. 實例711.1 藉由(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺化合物及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例529.3 之SFC對掌性分 離來製備。標題化合物為經AD管柱得到之第二(後峰相對於其相反對映異構體)峰。經Thar 80 SFC，用250×30mm AD-H管柱，用14.4mL/min EtOH(+20mM NH3 )+65.6g/min CO2 ,18%共溶劑在80g/min下操作。溫度=29℃，出口壓力=100巴，波長=271nm。注射1.0mL溶解於36.0mL EtOH：MeOH：DCM 22：6：8中之360mg樣品；c=10mg/mL及10mg/注射。循環時間5.8min，操作時間15min。LCMS-ESI(+)m/z：265.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例719.0. 製備(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1- 環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例719.0. 719.0 遵循實例A 中所述之程序使用1.0 、3.11 及24.0 來製備。由此得到實例719.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ 11.02(br.s.,1H),8.44(d,J =1.46Hz,1H),8.33(d,J =1.90Hz,1H),7.64(d,J =0.73Hz,1H),7.38(t,J =8.55Hz,1H),6.60(d,J =8.48Hz,2H),3.84(dd,J =1.53,8.84Hz,1H),3.75(s,3H),3.75(s,3H),3.33(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.39(d,J =7.89Hz,1H),2.30(s,3H),2.04-2.16(m,1H),1.70-2.00(m,5H),1.27(d,J =7.02Hz,3H)。 LCMS-ESI(+)m/z：502.0(M+H)+ 。
實例720.0. 製備(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
3,3-二氟環丁烷甲醛，實例720.1. 250mL圓底燒瓶中裝入(3,3-二氟環丁基)甲醇(0.513g，4.20mmol，Advanced Chemblocks Inc.)及DCM(20mL)。逐份添加戴斯-馬丁(1.83g，4.32mmol)且在室溫下攪拌混合物。4h後，用水(3×20mL)洗滌混合物且流過Chem Elute萃取筒柱用DCM(2×10mL)溶離。將有機層小心濃縮，得到呈產物之澄清液體(0.54g)。此物質未經純化即用於隨後反應中。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 9.79(t,J =1.7Hz,1H),3.13-2.96(m,1H),2.94-2.70(m,4H)。
(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例720.2. 實例720.2 遵循實例264.0 中所述之程序使用5.0 及720.1 來製備。由此得到實例720.2 。LCMS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例720.0. 標題化合物720.0 為720.2 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：AD-H(21×150mm)管柱，具有20mM NH3 /CO2 之 20% MeOH，100巴，70mL/min，波長=220nm。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 7.66-7.75(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.41(t,J =8.48Hz,1H),6.69-6.81(m,3H),4.02-4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,3H),2.90-3.02(m,1H),2.37-2.64(m,3H),2.17-2.35(m,2H),1.27(d,J =7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
實例721.0. 製備(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6- 二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例721.0. 721.0 由720.2 藉由以下兩種後續SFC純化來製備：第二及第三溶離峰之混合物藉由720.0中所述之720.2之 第一純化獲得。峰之混合物藉由第二SFC純化進一步純化：OZ-H(21×150mm)管柱，具有20mM NH3 /CO2 之25% MeOH，100巴，70mL/min，波長=220nm。721.0為第二純化之第二溶離峰。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 7.66-7.75(m,1H),7.54-7.63(m,1H),7.40(t,J =8.48Hz,1H),6.66-6.81(m,3H),3.85-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,4H),2.30-2.61(m,5H),1.24(d,J =7.16Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
實例722.0：製備(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例722.0. 實例722.0 為720.0 之對映異構體。722.0 為720.2 經受720.0 中所述之SFC條件溶離之後異構體。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 7.67-7.75(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.41(t,J =8.48Hz,1H),6.70-6.80(m,3H),4.03-4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,3H),2.90-3.02(m,1H),2.49(dt,J =6.36,12.61Hz,3H),2.16-2.33(m,2H),1.27(d,J =7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
實例723.0：製備(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺及或(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基丙烷-2-磺醯胺，實例723.0. 723.0 由720.2 藉由以下兩種後續SFC純化來製備：第二及第三溶離峰之混合物藉由720.0 中所述之720.2 之第一純化獲得。峰之混合物藉由第二SFC純化進一步純化：OZ-H(21×150mm)管柱，具有20mM NH3 /CO2 之25% MeOH，100巴，70mL/min，波長=220nm。723.0 為第二純化之第一溶離峰。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 7.64-7.73(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.39(t,J =8.48Hz,1H),6.67-6.80(m,3H),3.85-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),3.17(s,4H),2.30-2.64(m,5H),1.25(d,J =7.02Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：540.0(M+H)+ 。
實例724.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(3,3-二甲基環丁基)甲醇，實例724.1. 在0℃下經10min向3,3-二甲基環丁烷甲酸(1.00g，7.80mmol，Parkway Scientific)於THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LAH(2.0M THF溶液，4.3mL，8.60mmol)。攪拌混合物且冷浴到期時緩慢升溫至室溫。3h後，藉由添加0.33mL水，接著0.33mL15% NaOH以及接著1.0mL水淬滅反應物。攪拌混合物15min且接著一部分流過Chem Elute萃取筒柱用TBME(3×20mL)溶離。其餘部分經由紙過濾器過濾。將有機相小心濃縮以獲得1.16g澄清油。此物質未經純化即用於下一反應中。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.58(d,J =6.72Hz,2H),2.34-2.53(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.52(dd,J =8.77,11.98Hz,2H),1.16(s,3H),1.06(s,3H)。
3,3-二甲基環丁烷甲醛，實例724.2. 此化合物如720.1 之製備中所述自724.1 製備。由此獲得之724.2 物質未經純化即用於下一反應。
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例724.3. 實例724.3 以與實例24.01 中所述類似之方式使用實例724.2 製備且純化第一溶離峰產生724.3 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.13-7.23(m,4H),6.87(d,J =8.62Hz,4H),4.48(d,J =15.20Hz,2H),4.10(d,J =15.35Hz,2H),3.79-3.90(m,8H),2.93(t,J =7.31Hz,1H),2.48(dt,J =6.58,8.62Hz,1H),1.67-1.83(m,4H),1.13-1.19(m,6H),1.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：484.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例724.4. 純化724.3 之 第二溶離峰產生724.4 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.23(d,J =8.62Hz,4H),6.89(d,J =8.77Hz,4H),4.35-4.44(m,2H),4.20-4.30(m,2H),4.05(d,J =9.35Hz,1H),3.82(s,7H),2.73-2.85(m,2H),2.24(q,J =8.62Hz,1H),1.87-1.99(m,1H),1.68(dd,J =8.48,11.25Hz,1H),1.21(d,J =7.16Hz,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：484.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例724.5. 實例724.5 以與實例24.03 中所述類似之方式使用724.3 來製備。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.19-7.24(m,4H),6.85-6.89(m,4H),4.47(d,J =15.26Hz,2H),4.12(d,J =15.26Hz,2H),3.79-3.85(m,6H),3.53-3.57(m,1H),3.31(s,3H),3.14(dq,J =3.42,7.07Hz,1H),2.63-2.73(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.77(d,J =9.00Hz,2H),1.67-1.72(m,1H),1.12-1.18(m,6H),1.03(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：498.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例724.6. 實例724.6 以與實例24.0 中所述類似之方式使用724.5 來製備。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 4.52-4.87(m,2H),3.51(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.05-3.15(m,1H),2.58-2.80(m,1H),1.65-1.86(m,4H),1.39(d,J =7.16Hz,3H),1.17(s,3H),1.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：258.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例724.7. 724.7 遵循實例A 中所述之程序使用1.0、3.11 及724.6 來製備。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例724.0. 標題化合物724.0 為724.7 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：AD-H(21×250mm)管柱，20-80% iPrOH/CO2 ，186巴，70mL/min，波長=220nm。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.01(br.s.,1H),8.44(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J =8.55Hz,1H),6.61(t,J =7.75Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.60(dd,J =3.22,4.38Hz,1H),3.36(s,3H),3.25-3.35(m,1H),2.62(dt,J =4.46,8.81Hz,1H),2.30(s,3H),1.59-1.89(m,4H),1.22(d,J =7.16Hz,3H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
實例725.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例725.0. 實例725.0 為724.7 經受724.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 10.99(br.s.,1H),8.44(d,J =1.61Hz,1H),8.32(d,J =1.75Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(t,J =8.48Hz,1H),6.61(t,J =7.75Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.56-3.64(m,1H),3.36(s,3H),3.31(s,1H),2.62(dt,J =4.68,8.84Hz,1H),2.30(s,3H),1.59-1.90(m,4H),1.22(d,J =7.16Hz,3H),1.07(s,3H),0.99(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
實例726.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N- (4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
實例726.1：(1R,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺. 實例726.1 以與724.6 類似之方式使用724.4 製備。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.51(br.s.,2H),3.93(d,J =9.39Hz,1H),3.43(s,3H),3.07(q,J =6.85Hz,1H),2.28-2.43(m,1H),2.05(t,J =11.54Hz,1H),1.81-1.92(m,1H),1.67-1.78(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.35(d,J =7.04Hz,3H),1.18(s,3H),1.07(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：258.0(M+Na)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例726.2. 實例726.2 遵循實例A 中所述之程序使用1.0 、3.11 及726.1 來製備。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環 丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例726.0. 標題化合物726.0 為726.2 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：AD-H(21×250mm)管柱，20-80% iPrOH/CO2 ，186巴，70mL/min，波長=220nm。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.03(br.s.,1H),8.44(d,J =1.61Hz,1H),8.33(d,J =1.75Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(t,J =8.48Hz,1H),6.60(d,J =8.62Hz,2H),3.83(dd,J =1.32,8.92Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.30(m,4H),1.85-1.97(m,1H),1.59-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J =7.02Hz,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
實例727.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例727.0. 實例727.0 為實例726.0 之對映異構體。實例727.0 為726.2 經受726.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.03(br.s.,1H),8.44(d,J =1.46Hz,1H),8.33(d,J =1.90Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(t,J =8.55Hz,1H),6.60(d,J =8.62Hz,2H),3.83(dd,J =1.32,8.92Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.83-2.93(m,1H),2.30(m,4H),1.91(ddd,J =3.87,7.64,11.14Hz,1H),1.58-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J =7.16Hz,3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
實例728.0. 製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N- (4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺.
(R)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(R)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例728.1. 向150mL圓底燒瓶中裝入383.2 (0.266g，0.58mmol)及DCM(5mL)。添加TEA(0.100mL，0.72mmol)且在0℃下攪拌淺黃色溶液。經1min逐滴添加三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基酯(0.150mL，0.653mmol)且在0℃下攪拌混合物10min。接著移除冷浴且在室溫下攪拌混合物。3小時後，添加TEA(0.20mL)，之後逐滴添加三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基酯(0.15mL)。在室溫下攪拌混合物14h。接著用EtOAc(20mL)稀釋混合物且用氯化鈉飽和水溶液(2×20mL)洗滌。有機相藉由穿過Chem Elute萃取筒柱(5mL)用EtOAc(2×10mL)溶離來乾燥。將有機材料濃縮且所得產物藉由矽膠管柱層析(25g，溶離劑：0-50%於己烷中之EtOAc)來純化，得到呈澄清油狀之728.1 (0.33g，產率98%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.57(s,2H),7.20(d,J =8.77Hz,4H),6.85(d,J =8.62Hz,4H),5.41(dd,J =5.48,6.94Hz,1H),4.15-4.30(m,4H),3.81(s,6H),3.69-3.78(m,1H),3.38(dd,J =5.41,13.59Hz,1H),2.32(s,3H),0.80-0.89(m,9H),0.12(s,3H),-0.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：572.0(M+H)+ 。
(R)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例728.2. 728.2 以與實例15.0 中所述類似之方式使用728.1 來製備。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.59(s,2H),5.41-5.49(m,1H),4.97-5.16(m,2H),3.71-3.82(m,1H),3.58-3.68(m,1H),2.34(s,3H),0.86(d,J =1.32Hz,9H),0.09(s,3H),-0.06(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：332.0(M+H)+ 。
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺及(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例728.3. 實例728.3 遵循實例A 中所述之程序使用1.0 、3.11 及728.2 來製備。由此得到實例728.3 。LCMS-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
728.0
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例728.0. 標題化合物728.0 為728.3 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：OZ-H(21×250mm)管柱，45% MeOH/CO2 ，100巴，60mL/min，波長=220nm。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.14(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(d,J =1.61Hz,1H),8.34(d,J =1.90Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(t,J =8.48Hz,1H),6.61(dd,J =1.10,8.55Hz,2H),5.35(d,J =9.21Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.71-3.81(m,7H),3.51(dd,J =9.28,14.25Hz,1H),2.32(d,J =6.58Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
實例729.0. 製備(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺.
(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺或(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)乙烷磺醯胺，實例729.0. 實例729.0 為728.3 經受728.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.14(br.s.,1H),8.58(s,2H),8.45(d,J =1.61Hz,1H),8.34(d,J =1.90Hz, 1H),7.64(s,1H),7.39(t,J =8.48Hz,1H),6.61(dd,J =1.10,8.55Hz,2H),5.35(d,J =9.21Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.71-3.81(m,7H),3.51(dd,J =9.28,14.25Hz,1H),2.32(d,J =6.58Hz,6H).LCMS-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
實例730.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺及 (1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例730.1. 實例730.1 遵循實例A 中所述之程序使用1.1 、3.11 及726.1 來製備。由此得到實例730.1 。LCMS-ESI(+)m/z：548.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例730.0. 標題化合物730.0 為730.1 經受以下SFC條件溶離之第一異構體：IE(21×150mm)管柱，具有20mM NH3 /CO2 之30% MeOH，70mL/min，波長=220nm。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 10.99(br.s.,1H),8.44(s,1H),7.61-7.69(m,2H),6.71-6.80(m,1H),3.93(s,6H),3.85(dd,J =1.46,8.92Hz,1H),3.34(s,3H),3.24(s,3H),2.91(dd,J =1.53,7.09Hz,1H),2.21-2.39(m,1H),1.87-1.99(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.46-1.56(m,1H),1.27(d,J =7.02Hz,3H), 1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：548.0(M+H)+ 。
實例731.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例731.0. 實例731.0 為730.1 經受730.0 中所述之SFC條件溶離之第二異構體。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 10.99(br.s.,1H),8.44(s,1H),7.61- 7.71(m,2H),6.72-6.81(m,1H),3.93(s,6H),3.85(dd,J =1.32,8.92Hz,1H),3.34(s,3H),3.24(s,3H),2.86-2.97(m,1H),2.22-2.40(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.63-1.79(m,2H),1.54(d,J =9.79Hz,1H),1.27(d,J =7.02Hz,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：548.0(M+H)+ 。
實例732.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例732.0. 在<5℃下向含有於DMF(1mL)中之NBS(436mg，2.45mmol)之小瓶中添加(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例263.0)(300mg，0.57mmol)於DMF(1mL)中之非均質溶液。完成添加時，使混合物升溫至23℃且用LCMS-ESI監測。19小時後，於冰浴中冷卻混合物。20分鐘後，再逐份添加NBS(421mg，2.37mmol)以試圖且推動反應完成。NBS添加完成時，使混合物升溫至23℃且用LCMS-ESI監測。總計91小時後，用EtOAc稀釋混合物且接著用氯化鈉飽和水溶液洗滌三次。將洗液水溶液彙集且接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且接著過濾且減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(0-60%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶- 2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例732.0 )(199mg，0.29mmol，產率51%)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 13.80(s,1H),8.57(s,2H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J =1.5Hz,1H),7.71(s,1H),3.72(s,3H),3.72(s,3H),3.70-3.62(m,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.24(d,J =6.8Hz,3H),1.16(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS-ESI(+)m/z：682.1(M+H)+ 。
實例733.0. 製備(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例733.1. 在氮氣流動下900mL壓力反應器中裝有(E)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺，實例10.05 (40.00g，0.1760mol，1當量)、三氟甲烷磺酸鋅(12.79g，0.0352mol，0.2當量，Aldrich)、四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(1.43g，0.00352mol，0.02當量，Stream Chemicals,Inc.)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦(2.60g，0.00405mol，0.023當量，Solvias)及MeOH(520mL)。用氮氣吹掃混合物且接著用氫氣吹掃，且在3-4巴氫氣下攪拌混合物20小時。藉由HPLC監測反應且展示完全轉化。用氮氣吹掃反應器，且在35℃下在工業真空下濃縮所得懸浮液，得到橙色固體。使由此獲得之物質與EtOH(742mL)混合，且在20-25℃下攪拌所得懸浮液40分鐘。將固體過濾，用EtOH(2×97mL)洗滌且在40℃下真空乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(產率85.2%，99% ee)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.61(s,2H),6.84(s,2H),3.69(tt,J =12.4,4.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.32 (d,J =6.9Hz,3H),1.20(d,J =7.0Hz,3H)。MS(ESI，陽離子)m/z；230.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例734.0. 製備(2S,3R)-N-(5-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(5-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例734.0 . 將(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例733.0 )(110mg，0.19mmol)懸浮於1,4-二噁烷(0.6mL)及水(0.06mL)中。接著將環丙基三氟硼酸鉀(84mg，0.57mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) 與DCM之複合物(48mg，0.06mmol)及碳酸鉀(109mg，0.79mmol)添加至小瓶中。氮氣鼓泡通過混合物10分鐘且接著將混合物加熱至90℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫且接著裝載於矽膠管柱(20-85%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之(2S,3R)-N-(5-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例734.0 )(63mg，0.11mmol，產率61%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 13.35(s,1H),8.59(d,J =0.8Hz,2H),8.50(d,J =2.1Hz,1H),8.34(d,J =2.1Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.09(t,J =2.2Hz,1H),6.83(dd,J =2.4,8.6Hz,2H),3.74-3.65(m,7H),3.59(dd,J =3.2,6.9Hz,1H),2.23(s,3H),1.96-1.88(m,1H),1.24(d,J =7.3Hz,3H),1.10(d,J =6.8Hz,3H),1.01-0.94(m,2H),0.48-0.42(m,2H)。質譜(+)m/z：550.2(M+H)+ 。
實例735.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.1. 在-78℃下向 N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(實例12.0 )(1.0g，2.9mmol)於THF(9.5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，1.3mL，3.15mmol)。5分鐘後，經5分鐘逐滴添加咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(460mg，3.15mmol)於THF中之溶液。添加完成時，使混合物維持於-78℃且用LCMS-ESI監測。3小時後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。用EtOAc萃取三次後，將有機物彙集且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾且減壓濃縮後，深棕色殘餘物經矽膠用0-60%於庚烷中之(3：1 EtOAc：EtOH)溶離來純化，得到以下化合物(按次序離開管柱)：(1S,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.1 (0.5g，1.01mmol，產率35%)。
(1S,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.2. 在735.1 中所述之條件下進一步溶離得到實例735.2 (0.39g，0.79mmol，產率28%)。
(1S,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.3 . 向含有(1S,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例735.1 )(1.01g，2.02mmol)之燒瓶中添加DCM(5mL)。接著添加茴香醚(0.9mL，8.15mmol)。在23℃下攪拌非均質溶液。2分鐘後，將TFA(5.3mL，69mmol)逐滴添加至反應溶液中。在23℃下攪拌均質反應物且用LCMS-ESI監測。19小時後，將反應物減壓濃縮。淺黃色殘餘物鑑別為(1S,2R)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺之TFA鹽(實例735.3 ,746mg，2.02mmol，產率100%)，其未經純化即可使用。質譜(+)m/z：256.2(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.4. 標題化合物735.4 由735.3 (746mg，2.02mmol)使用實例A 中所述之程序來製備。由此得到呈淺黃色薄膜狀之實例735.4 (100mg，0.19mmol)。質譜(+)m/z：536.2(M+H)+ 。
735.0
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例735.0. 純化實例735.4 產生作為在以下SFC條件下溶離之第一異構體之標題化合物735.0 ：AD-H(2×25cm)45%異丙醇(0.2% DEA)/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.5mL，10mg/mL，實例735.4 之MeOH溶液。(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺 .1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.68-8.51(m,2H),8.40(td,J =1.1,6.8Hz,1H),7.85(td,J =1.9,8.0Hz,1H),7.77(d,J =0.8Hz,1H),7.55-7.41(m,3H),7.30(ddd,J =1.3,6.7,9.2Hz,1H),6.90(dt,J =1.1,6.8Hz,1H),6.83-6.76(m,2H),5.63(dd,J =1.1,1.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.68-3.60(m,1H),1.23-1.19(m,3H)。質譜(+)m/z：536.2(M+H)+ 。
實例736.0：製備(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例736.0. 純化實例735.4 產生作為在以下SFC條件下溶離之第二異構體之標題化合物736.0 ：AD-H(2×25cm)45%異丙醇(0.2% DEA)/CO2 ，100巴，60mL/min，220nm。注射體積：0.5mL，10mg/mL，實例735.4 之MeOH溶液。(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65-8.53(m,2H),8.39(td,J =1.2,6.7Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.76(s,1H),7.55-7.39(m,3H),7.28(ddd,J =1.2,6.8,9.1Hz,1H),6.89(dt,J =1.1,6.8Hz,1H),6.83-6.75(m,2H),5.62(dd,J =1.1,1.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.76-3.72(m,3H),3.63(dq,J =1.8,7.0Hz,1H),1.22-1.17(m,3H)。質譜(+)m/z：536.2(M+H)+ 。
實例737.0：製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例737.1. 純化實例15.0 產生作為在以下SFC條件下溶離之第二異構體之標題化合物737.1 ：AD-H(250×21cm)，12% EtOH/CO2 ，165-172巴入口壓力，70mL/min，220nm。(1S,2R)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例737.1 )1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.73-8.60(m,2H),6.74(s,2H),4.97-4.85(m,1H),3.61-3.37(m,3H),2.36-2.23(m,3H),1.36-1.24(m,3H),1.14-1.06(m,3H)。質譜(+)m/z：260.1(M+H)+ 。
(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺或(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例737.0 . 標題化合物737.0 由737.1 (207mg，0.8mmol)使用實例A 中所述之程序來製備。由此得到呈白色固體狀之實例737.0 (35mg，0.07mmol)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 13.72(s,1H),8.63(d,J =0.6Hz,2H),8.53(d,J =1.5Hz,1H),8.25(d,J =1.9Hz,1H),7.80-7.69(m,1H),7.66(s,1H),7.43(dt,J =4.3,8.9Hz,2H),4.96(d,J =3.7Hz,1H),3.44-3.25(m,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.17(d,J =7.0Hz,3H),0.93(t,J =6.9Hz,3H)。質譜(+)m/z：530.2(M+H)+ 。
實例738.0：製備(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
5-甲基嘧啶-2-甲腈，實例738.1. 用N2 脫氣2-氯-5-甲基嘧啶(500g，3889mmol，1.0當量)於DMF(5000mL)中之溶液20min，且接著將dppf(108g，194mmol，0.05當量)及Pd2 (dba)3 (178g，194mmol，0.05當量)添加至反應混合物。添加Zn(CN)2 (685g，5834mmol，1.5當量)，且在100℃加熱反應混合物16小時。用水(5000mL)淬滅反應物，且攪拌10min。反應混合物經由Celite® 牌過濾劑墊過濾。濾液用水(4000mL)稀釋且用EtOAc(2×4000mL)萃取。合併之有機層用鹽水(4000mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到原始產物，其藉由管柱層析使用矽膠(60-120目)及0-10%於己烷中之EtOAc進一步純化，以獲得呈灰白色固體狀之實例738.1 (330g，71%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(s,2H),2.39(s,3H)。
N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例738.2. 在0℃下向實例12.0 (293g，839mmol，2.0當量)於THF(2000mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂(420mL，839mmol，2.0當量，2.0M乙醚溶液)。在25℃下攪拌反應混合物3h。在0℃下向反應混合物中添加於THF(100mL)中之5-甲基嘧啶-2-甲腈(738.1 ，50g，420mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌2h。用1.5N HCl(500mL)、水(2000mL)淬滅反應物且攪拌10min。用EtOAc(2×1000mL)萃取混合物，且合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。將有機層減壓濃縮，得到原始化合物，其藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)及0-50%於己烷中之EtOAc作為溶離劑來純化，以獲得棕色液體狀之實例738.2 (60g，產率30%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90(s,2H),7.15-7.09(m,4H),6.85-6.80(m,4H),4.34-4.18 (m,5H),3.71(s,6H),2.39(s,3H),1.50(d,J =6.9Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z：(M+H)+ ：470.0。
(E)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-1-烯-2-磺醯胺，實例738.3. 向實例738.2 (120g，256mmol，1.0當量)於DMF(1200mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(129mL，1278mmol，5.0當量)及碳酸鉀(70.6g，511mmol，2.0當量)。在60℃下攪拌反應混合物14h。用水(1000mL)淬滅反應物，攪拌10min且接著用EtOAc(2×1000mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1000mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到原始物質。由此獲得之產物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)及0-50%於己烷中之EtOAc作為溶離劑來純化，以獲得呈灰白色固體狀之實例738.3 (75g，產率57.4%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.72(s,2H),7.09(d,J =8.3Hz,4H),6.86(d,J =8.3Hz,4H),4.16(s,4H),3.73(d,J =1.1Hz,6H),3.71-3.67(m,1H),2.31(s,3H),1.87(s,3H),1.19-1.16(m,6H)。MS(ESI陽離子)m/z：(M+H)+ ：512.1
(1S,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例738.4. 向實例738.3(180g，352mmol，1.0當量)於MeOH(1800mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸鋅(256g，704mmol，2.0當量)且添加(S)-RuCl[(對異丙基甲苯(BINAP)]Cl(6.54g,7.04mmol，0.02當量)，且在60℃下在H2 壓力(60psi)下加熱混合物16h。接著將反應混合物減壓濃縮，得到原始產物，其藉由管柱層析使用矽膠(60-120目)及0-50%於DCM中之EtOAc作為溶離劑進一步純化，以獲得呈灰白色固體狀之實例738.4 (140g，77%，92% ee)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(s,2H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.75(m,4H),4.82(dd,J =7.8,1.8Hz,1H),4.39(d,J =15.6Hz,2H),4.13(d,J =15.7Hz,2H),3.82(qd,J =8.5,7.9,6.0Hz,1H),3.65(s,6H),3.41-3.35(m,1H),2.27(s,3H),1.12(dd,J =6.2,1.8Hz,3H),1.02(dd,J =7.1,2.0Hz,3H),0.96(dd,J =6.3,1.8Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z：(M+H)+ ：514.2。
(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例 738.5. 在0℃下向實例738.4 (140.0g，273mmol，1.0當量)於DCM(500mL)中之溶液中添加TFA(250mL)。接著在室溫下攪拌所得混合物16h。接下來，將反應混合物減壓濃縮，提供原始物質，將其溶解於DCM(1000mL)中且用飽和水溶液NaHCO3 溶液(1000mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到原始產物，藉由管柱層析使用矽膠(60-120目)及0-2%於DCM中之MeOH進一步純化，得到呈灰白色固體狀之實例738.5 (72g，產率97%，90% ee)。將實例738.5 (72g，90% ee)懸浮於異丙醇(500mL)中且加熱至70℃，直至混合物變均質。一旦溶液變均質，使混合物冷卻至室溫隔夜。將由此獲得之白色固體過濾，真空乾燥以獲得-6(30g，>99% ee)。將母液濃縮，且遵循相同程序將獲得之固體再結晶。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.70(d,J =2.3Hz,2H),6.45(d,J =2.4Hz,2H),4.68(dd,J =8.8,2.5Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),3.48(ddd,J =9.7,7.4,4.9Hz,1H),2.29(d,J =2.6Hz,3H),1.13(dd,J =6.1,2.5Hz,3H),0.93(dd,J =7.1,2.5Hz,3H),0.88(dd,J =6.3,2.5Hz,3H)。MS(ESI陽離子)m/z：[M+1]：274.1。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例741.0：製備(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
3-異硫氰基-2-甲氧基吡啶，實例741.1 . 在23℃下經20min向含有1,1'-硫羰基二-2(1h)-吡啶酮(2.58g，11.1mmol)於無水DCM(20mL)中之燒瓶中添加3-胺基-2-甲氧基吡啶(1.24g，10.0mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液。30min後，將反應物減壓濃縮至體積約10mL。接著將此裝載於矽膠管柱(0-30%於庚烷中之EtOAc)上。將含有純產物之溶離份合併且減壓濃縮，得到無色液體3-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(實例741.1 )(1.34g，8.0mmol，產率80%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.14-8.09(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.03(tdd,J =1.2,5.0,7.6Hz,1H),4.01-3.96(m,3H)。質譜(+)m/z：167.1(M+H)+ 。
(Z)-N-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼甲脒，實例741.2. 向含有中間物14.0 (253mg，1.03mmol)之小瓶中添加ACN(4mL)。10分鐘後，小心地逐份添加實例741.1 (188mg，1.13mmol)。於冰浴中冷卻混合物，且接著小心地逐份添加碳酸銫(439mg，1.35mmol)。碳酸銫添加完成時，使混合物升溫至23℃。19小時後，於冰-水浴中冷卻混合物。20分鐘後，小心地依序逐份依序添加6-甲氧基-吡啶-2-甲酸醯肼(174mg，1.04mmol)、硝酸銀(365mg，2.15mmol)。此為放熱反應，且在升溫至室溫中反應物變為亮橙色且接著深棕色。使混合物升溫至23℃。25分鐘後，將混合物直接裝載於Biotage SNAP超管柱上且純化(25-90%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)。將含有純產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到白色泡沫(Z)-N-(((1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(6-甲氧基吡啶甲醯基)-N'-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼甲脒(實例741.2 )(471.0mg，0.865mmol，產率84%)，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：545.0(M+H)+ 。
(1R,2S,P)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及 (1R,2S,M)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺，實例741. 向含有於異丙醇(2mL)及水(1mL)中之實例741.2 (471mg，0.86mmol)之小瓶中小心地逐滴添加NaOH 1.0N溶液(1.1mL，1.1mmol)至反應混合物。1N NaOH添加完成時，在80℃下經經預加熱攪拌盤上加熱混合物。8天後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。逐滴添加1N HCl將pH值小心地調節至pH值為約7。用DCM萃取反應混合物三次。將有機層彙集且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾且減壓濃縮後，將殘餘物裝載於Biotage Snap超矽膠管柱(25-75%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到薄膜，用EtOH濕磨，得到白色固體(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例741.0 )(223mg，0.423mmol，產率49.0%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 13.53-13.33(m,1H),8.65(dd,J =0.7,3.0Hz,2H),8.27(ddd,J =1.7,5.1,10.5Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),7.64(ddd,J =0.7,2.0,7.4Hz,1H),7.19(ddd,J =5.0,7.6,17.7Hz,1H),6.91-6.83(m,1H),4.84(dd,J =3.3,15.8Hz,1H),3.72(d,J =3.9Hz,3H),3.51-3.36(m,2H),3.17-3.07(m,3H),3.04(d,J =4.8Hz,3H),2.26(s,3H),1.22-1.10(m,3H)。質譜(+)m/z：527.0(M+H)+ 。
實例742.0：製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺.
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.1 . 在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(實例12.0 )(3.0g，8.6mmol)於THF(43mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，3.8mL，9.5mmol)。5分鐘後，經5分鐘逐滴添加5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(1.19g，8.6mmol)於無水THF(14mL)中之溶液。添加完成時，使混合物維持於-78℃且用LCMS-ESI監測。1小時後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。用EtOAc萃取三次後，彙集有機層且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾及減壓濃縮後，深棕色殘餘物經矽膠用20-100%於庚烷中之EtOAc溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之以下化合物(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例742.1 )(1.98g，4.06mmol，產率47%)。質譜(+)m/z：488.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.2. 使用實例742.1 中所述之條件進一步溶離，得到呈淺黃色固體狀之742.2 (0.83g，1.70mmol，產率 20%)。質譜(+)m/z：488.2(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.3. 向含有於無水甲苯(16mL)中之(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例742.2 ，2.00g，4.12mmol)及異丙基碘(5.8mL，58mmol)之小瓶中小心地逐份添加氧化銀(I)(1.9g，8.3mmol)。添加氧化銀完成時，使反應物避光且加熱至70℃。24小時後，使混合物冷卻至室溫且接著經由Chemglass一次性過濾器過濾，用EtOAc沖洗過濾器。將濾液減壓濃縮。殘餘物經矽膠管柱(0-50%於庚烷中之EtOAc)純化。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到暗黃色膠狀物(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.3 (776mg，1.47mmol，產率36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.33(d,J =1.5Hz,1H),8.28(d,J =1.2Hz,1H),7.21-7.15(m,4H),6.89-6.84(m,4H),4.81(d,J =7.3Hz,1H),4.34(d,J =15.3Hz,2H),4.15(d,J =15.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.75-3.70(m,7H),3.39(quin,J =6.1Hz,1H),1.13(d,J =6.0Hz,3H),1.03(d,J =7.0Hz,3H),0.99(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/z：530.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及外消旋(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.4. 將茴香醚(0.64mL，5.86mmol)添加至含有(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例742.3 ，776mg，1.46mmol)及DCM(3.6mL)之小瓶中。於冰-水浴中使均質溶液冷卻。15分鐘後，將TFA(3.6mL，47mmol)逐滴添加至反應溶液中。TFA添加完成時，使反應物升溫至23℃。20小時後，將淺棕色反應溶液減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(5-75%於庚烷中之EtOAc)上。將含有產物之溶離份減壓濃縮，得到灰白色固體(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例742.4 )，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：290.0(M+H)+ 。
(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒(實例742.5). 向含有(1S,2S)- 1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.4 (302mg，1.04mmol)之小瓶中添加ACN(4.1mL)。10分鐘後，小心地逐份添加2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯，中間物1.0(207mg，1.06mmol)。於冰浴中冷卻混合物且接著小心地逐份添加碳酸銫(444mg，1.36mmol)至均質溶液中。碳酸銫添加完成時，使混合物升溫至23℃。19小時後，於冰-水浴中冷卻混合物。20分鐘後，小心地逐份依序添加5-甲基菸鹼酸醯肼(161mg，1.06mmol)、硝酸銀(388mg，2.28mmol)。此為放熱反應，其在升溫至室溫中變為亮橙色且接著變為深棕色。使混合物升溫至23℃。再過25分鐘後，將混合物直接裝載於Biotage SNAP超管柱上且純化(25-90%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到淺粉色薄膜(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒，實例742.5 (361.5mg，0.601mmol，產率57.5%)，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：602.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.6. 向含有於異丙醇(1.6mL)及水(0.8mL)中之(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)- N-(((1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒及(Z)-N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒，實例742.5 (361mg，0.60mmol)之小瓶中小心地逐滴添加1.0N NaOH溶液(0.73mL，0.73mmol)。1N NaOH添加完成時，經經預加熱攪拌盤在80℃下加熱混合物且用LCMS-ESI監測。23小時後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。逐滴添加1N HCl將pH值小心地調節至pH值為約7。用DCM萃取反應混合物三次。將有機物彙集且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾且減壓濃縮後，將殘餘物裝載於Biotage Snap超矽膠管柱(15-60%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈白色泡沫狀之(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例742.6 (137mg，0.23mmol，產率39%)。質譜(+)m/z：584.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循所述之程序來純化。
實例744.0：製備(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺或 (1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例744.1. 在-78℃下向N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(實例12.0 )(3.46g，9.90mmol)於THF(49mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，4.4mL，10.9mmol)。5分鐘後，經5分鐘逐滴添加5-氯-2-吡啶甲醛(1.4g，9.9mmol)於無水THF(16.5mL)中之溶液。添加完成時，使混合物維持於-78℃且用LCMS-ESI監測。1小時後，用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。用EtOAc萃取三次後，將有機物彙集且接著經無水硫酸鎂乾燥。過濾且減壓濃縮後，深棕色殘餘物經矽膠用0-100%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之(1R,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例744.1 )(3.16g，6.44mmol，產率65.0%)。質譜(+)m/z：491.1(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷- 2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例744.2. 使用實例744.1 中所述之條件進一步溶離，得到呈淺黃色固體狀之(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例744.2 )(1.54g，3.14mmol，產率31.7%)。質譜(+)m/z：491.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，實例744.3. 向含有於無水甲苯(13mL)中之(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，(實例744.2 ，1.6g，3.3mmol)及異丙基碘(4.6mL，46mmol)之小瓶中小心地逐份添加氧化銀(I)(1.57g，6.77mmol)。添加氧化銀完成時，使反應物避光且加熱至70℃。24小時後，使混合物冷卻至室溫且接著經由Chemglass一次性過濾器過濾，用EtOAc沖洗過濾器。將濾液減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(0-50%於庚烷中之EtOAc)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到暗黃色膠狀物(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例744.3 )(660.3mg，1.239mmol，產率38.0%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.62(dd,J =0.6,2.5Hz, 1H),7.98(dd,J =2.6,8.4Hz,1H),7.52(d,J =8.5Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,4H),4.77(d,J =7.3Hz,1H),4.33(d,J =15.3Hz,2H),4.19-4.11(m,2H),3.73(s,6H),3.73-3.68(m,1H),3.37(td,J =6.1,12.2Hz,1H),1.12(d,J =6.0Hz,3H),1.01(m,6H)。質譜(+)m/z：533.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例744.4 . 將茴香醚(0.54mL，4.94mmol)添加至含有(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例744.3 ，660mg，1.24mmol)及DCM(3.1mL)之小瓶中。於冰-水浴中使均質溶液冷卻。15分鐘後，將TFA(3.2mL，41mmol)逐滴添加至反應溶液中。TFA添加完成時，使反應物升溫至23℃。20小時後，將淺棕色反應溶液減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(10-40%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份減壓濃縮，得到褐色固體(1S,2S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺(實例744.4 ，312.6mg，1.07mmol，產率86%)，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：293.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
表40
實例746.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯膠或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例746.1. 向含有於無水甲苯(35mL)中之(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(4.16g，8.81mmol)及異丙基碘(12.3mL，123mmol)之燒瓶中小心地逐份添加氧化銀(I)(4.17g，18.0mmol)。氧化銀添加完成時，使反應物避光且加熱至內部溫度為72℃。60小時後，使混合物冷卻至室溫且接著經由Chemglass一次性過濾器過濾，用EtOAc沖洗過濾器。將濾液減壓濃縮。將深棕色殘餘物裝載於矽膠管柱(10-55%於庚烷中之EtOAc)上。將含有產物之溶離份合併且接著減 壓濃縮，得到呈深棕色油狀之(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例746.1 ，1.52g，2.97mmol，產率34%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.58(d,J =1.5Hz,1H),8.54(d,J =0.8Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,4H),4.81(d,J =7.0Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.76-3.71(m,7H),3.39(quin,J =6.1Hz,1H),2.51(s,3H),1.13(d,J =6.0Hz,3H),1.05(d,J =7.3Hz,3H),0.99(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/z：514.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例746.2. 將茴香醚(1.3mL，11.9mmol)添加至含有(1S,2S)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例746.1 ，1.5g，3mmol)及DCM(7.5mL)之燒瓶中。於冰-水浴中使均質溶液冷卻。15分鐘後，將TFA(7.6mL，99mmol)逐滴添加至反應溶液中。TFA添加完成時，使反應物升溫至23℃。20小時後，將淺棕色反應溶液減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(15-85%於庚烷中之EtOAc)上。將含有產物之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例746.2 ，714mg，2.6mmol，產率88%)。質譜(+)m/z：274.0(M+H)+ 。
製備(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例746.3. (1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例746.2 ，714mg，2.6mmol)藉由製備型SFC使用以下條件來純化：管柱：IC(2×25cm)，移動相：70：30(A：B)，A：液體CO2 ，B：iPrOH，得到峰1(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺 (實例746.3， 293mg，1.07mmol，產率36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.60(d,J =1.5Hz,1H),8.53(d,J =0.8Hz,1H),6.52(s,2H),4.77(d,J =7.0Hz,1H),3.56-3.45(m,2H),1.15(d,J =6.0Hz,3H),1.05(d,J =7.0Hz,3H),0.96(d,J =6.2Hz,3H)。(經遮蔽CH3 於DMSO峰中)。質譜(+)m/z：274.2(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例746.4. 在實例746.3 中所述之條件下進一步溶離得到第二溶離峰(1R,2R)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-異丙氧基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例746.4 ，303mg，1.11mmol，產率37%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.60(d,J =1.5Hz,1H),8.53(d,J =1.0Hz,1H),6.52(s,2H),4.77(d,J =7.0Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),1.27-1.14(m,3H),1.05(d,J =7.0Hz,3H),1.00-0.91(m,3H)。(經遮蔽CH3 於DMSO峰中)。質譜(+)m/z：274.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例748.0. 製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.1 . (1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例11.05 ，41g，88mmol)藉由製備型SFC方法純化：管柱：IC-H(50×250mm)，移動相：50：50(A：B)，A：液體CO2 ，B：MeOH，得到峰1(1S,2S)-1-羥 基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.1 (18.6g，39.4mmol)。質譜(+)m/z：472.1(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.2. 在實例748.1 中所述之條件下進一步溶離，得到峰2(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.2 (19.1g，40.5mmol)。質譜(+)m/z：472.1(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.3. 於冰水浴中使含有於無水DCM(2.5mL)中之(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(748.2 ，243mg，0.52mmol)之小瓶冷卻至0℃且接著小心地逐滴添加TEA(0.08mL，0.57mmol)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(0.14mL，0.61mmol)。TEA添加完成時，使反應物 升溫至23℃。1小時後，將反應物減壓濃縮，得到殘餘物，將其裝載於矽膠管柱(5-50%於庚烷中之EtOAc上)。將含有產物之溶離份合併且減壓濃縮，得到呈無色薄膜狀之(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例748.3 ，236mg，0.40mmol，產率78%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.67(d,J =0.8Hz,2H),7.18-7.12(m,4H),6.89-6.83(m,4H),5.10(d,J =6.6Hz,1H),4.35(d,J =15.3Hz,2H),4.12(d,J =15.3Hz,2H),3.74-3.69(m,7H),2.27(s,3H),1.05(d,J =7.3Hz,3H),0.81-0.76(m,9H),0.01--0.02(m,3H),-0.19--0.23(m,3H)。質譜(+)m/z：586.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.4. 將茴香醚(0.18mL，1.65mmol)添加至含有實例748.3 (236mg，0.40mmol)及DCM(1mL)之小瓶。於冰-水浴中使均質溶液冷卻。15分鐘後，將TFA(1mL，13mmol)逐滴添加至反應溶液中。TFA添加完成時，使反應物升溫至23℃。41小時後，將淺棕色反應溶液減壓濃縮。殘餘物經矽膠管柱(5-35%於庚烷中之(3：1)EtOAc：EtOH)純化。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈無色薄膜狀之實例748.4 (134mg，0.39mmol，產率97%)，其未經進一步純化即使用。質譜(+)m/z：346.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例748.0 . 將含有(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例748.4 ，134mg，0.39mmol)、3-(5-溴-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-甲基吡啶(中間物2.0 ，220mg，0.59mmol)、碘化銅(I)(48mg，0.25mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.13mL，0.82mmol)及碳酸銫(326mg，1.0mmol)之小瓶脫氣且接著用氮氣回填。重複排出及回填三次。接著將無水1,4-二噁烷(0.8mL)添加至混合物中且經經預熱攪拌盤在80℃下加熱暗藍色非均質溶液。21小時後，使反應物冷卻至室溫且接著用水稀釋。小心添加1N HCl水溶液以將暗藍色均質溶液調節至pH值約7。用DCM萃取四次後，將有機物彙集，且接著用1M硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次。有機層經無水MgSO4 乾燥後，過濾且減壓濃縮，將藍綠色殘餘物裝載於矽膠管柱(5-40%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到無色薄膜。於冰浴中使含有於無水THF(0.55mL)中之(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(143mg，0.22mmol)之小瓶冷卻至0℃。20分鐘後，小心地逐滴添加TBAF(1.0M THF溶液，0.22mL，0.22mmol)。TBAF溶液添加完成時，使混合物升溫至23℃。20小時後，將混合物小心地減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(25-85%於庚烷中之(3：1)EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈無色薄膜狀之(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例748.0 ，52mg，0.10mmol，產率45%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 13.48(br.s.,1H),8.64(d,J =0.6Hz,2H),8.47(d,J =1.5Hz,1H),8.20(d,J =1.9Hz,1H),7.62(td,J =1.1,2.0Hz,1H),7.50(t,J =8.6Hz,1H),6.83(dd,J =1.3,8.6Hz,2H),5.13(br.s.,1H),4.79(d,J =7.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.46(quin,J =7.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),0.93(d,J =7.0Hz,3H)。質譜(+)m/z：526.0(M+H)+ 。
實例749.0. 製備(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例749.0 . 向50mL圓底燒瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例428.1 (0.050g，0.089mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.060g，0.286mmol)、磷酸鉀(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、氯化1,1-雙[(二第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.70mL)。所得混合物連接冷凝器且在85℃下在N2 下加熱2h。接著使反應物冷卻至室溫且分配於水(10mL)與10%於CHCl3 中之iPrOH(20mL)之間。用10%於CHCl3 中之iPrOH(20mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(24g二氧化矽，0至5%於DCM中之MeOH)純化，得到呈淺黃色固體狀之(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺(0.036g)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.22(br.s.,1H),8.64-8.87(m,2H),8.44(d,J=1.3Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.58-7.69(m,1H),7.38(t,J=8.5Hz,1H),6.61(d,J=8.5Hz,2H),6.30(d,J=1.5Hz,1H),4.99(d,J=4.7Hz,1H),4.36(q,J=2.6Hz,2H),3.96(t,J=5.5Hz,2H),3.66-3.84(m,7H),3.36(s,3H),2.53(dd,J=4.3,2.7Hz,2H),2.30(s,3H),1.33-1.46(m,3H),1.33-1.46(m,3H),1.33-1.46(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：608.0(M+H)+ 。
實例750.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例750.0. 向(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例421.1 (0.100g，0.185mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.070g，0.57mmol，J&W Pharmlab,Levittown,PA)、二異丙基乙基胺(0.100mL，0.58mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、原甲酸三乙酯(0.130mL，0.782mmol，Aldrich,St.Louis,MO)及2滴AcOH。在室溫下在N2 下攪拌所得混合物18h。向此反應物中添加硼氫化鈉(0.021g，0.56mmol，Aldrich,St.Louis,MO)及MeOH(0.5mL)，且在室溫下攪拌所得混合物20min。接著用水(3mL)淬滅反應物。使所得混合物分配於水(15mL)與DCM(30mL)之間。用10%於CHCl3 中之iPrOH(3×30mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(40g二氧化矽，0至8%於DCM中之MeOH)純化，以獲得(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6- 二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例750.0 )。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.62(s,2H),7.54-7.66(m,2H),7.28-7.35(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.56-6.64(m,2H),4.20(d,J=6.0Hz,1H),3.97-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.65-3.74(m,4H),3.52-3.64(m,2H),3.18(d,J=4.2Hz,6H),3.01(t,J=6.6Hz,1H),2.94(t,J=6.4Hz,1H),2.31-2.37(m,3H),1.28(s,3H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例751.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例751.0. 在實例750.0 中所述之條件下進一步溶離，得到(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡 啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例751.0 )。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.60(s,2H),7.56-7.66(m,2H),7.28-7.35(m,1H),6.66-6.73(m,1H),6.60(dd,J=8.5,2.6Hz,2H),4.22(d,J=7.0Hz,1H),3.91-4.01(m,1H),3.75-3.84(m,2H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),3.39-3.51(m,1H),3.14-3.20(m,6H),3.01-3.12(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J=7.2Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例752.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例752.0. 向50mL圓底燒瓶中添加(1R,2S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基丙烷-2-磺醯胺，實例428.1 (0.050g，0.089mmol)、3-吡啶酸頻哪醇酯(0.060g，0.293mmol，Oakwood Products,West Columbia,SC)、磷酸鉀(0.060g，0.283mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、(AmPhos)氯化1,1-雙[(二第三丁基-對甲胺基苯基]鈀(II)(8.0mg，0.011mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.70mL)。所得混合物用Ar鼓泡幾分鐘，連接冷凝器，且在85℃下在N2 下加熱混合物20h。接著使反應混合物冷卻至室溫且分配於水(20mL)與10%於CHCl3 中之iPrOH(40mL)之間。用10% iPrOH(2×40mL)萃取水層。合併之 有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(12g二氧化矽，0至10%於DCM中之MeOH)純化，得到呈淺黃色固體狀之(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(0.015g)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.18(br.s.,1H),8.99(s,2H),8.88(d,J=1.8Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),7.91(dt,J=8.2,1.8Hz,1H),7.61-7.68(m,1H),7.47(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),7.39(t,J=8.5Hz,1H),6.61(d,J=8.6Hz,2H),5.06(d,J=4.8Hz,1H),3.79-3.89(m,1H),3.75(d,J=7.7Hz,6H),3.40(s,3H),2.31(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：602.9(M+H)+ 。
實例753.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
步驟1：(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例753.1. 向(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例11.05 (5.0g，10.6mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(4.95g，11.7mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。所在室溫下在N2 下攪拌所得混合物7h。添加水(20mL)及DCM(40mL)。分離各層用DCM (40mL)、10%於CHCl3 中之iPrOH(4×40mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(220g二氧化矽，10至40%於己烷中之丙酮)純化，以獲得呈淡黃色泡沫狀之實例753.1 (4.9g)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.74(s,2H),7.13-7.19(m,4H),6.74-6.82(m,4H),5.98(q,J=7.0Hz,1H),4.26-4.36(m,4H),3.74-3.86(m,7H),2.44(s,3H),1.70(d,J=7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z：470.0(M+H)+ 。
步驟2：(S)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例753.2. 向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺(4.9g，10.44mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加茴香醚(5.3mL，48.8mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。反應混合物於冰浴中冷卻且經由加料漏斗用TFA(30.0mL)逐滴處理。添加後，於冰浴中攪拌所得混合物一小時且接著升溫至室溫。在室溫下攪拌所得混合物2天。接著將反應混合物濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(330g二氧化矽，5至50%於己烷中之丙酮)純化，以獲得呈白色泡沫狀之實例753.2 (1.9g)。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.80(s,2H),5.97(q,J=7.1Hz,1H),4.86(br.s.,2H),2.37-2.55(m,3H),1.76(d,J=7.0Hz,3H)。MS-ESI(+)m/z：230.0(M+H)+ 。
步驟3：(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例753.3. 遵循實例A 中所述之通用程序，實例753.2 、6-甲氧基吡啶甲醯肼(實例3.18 )及異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0) 反應得到實例753.3 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.67-8.76(m,2H),7.47(dd,J=8.3,7.5Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),6.56-6.68(m,3H),6.43-6.54(m,1H),4.41(q,J=6.9Hz,1H),3.75-3.80(m,3H),3.67-3.75(m,3H),3.12(s,3H),2.40-2.48(m,3H),1.38(d,J=7.0Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。MS-ESI(+)m/z：539.9(M+H)+ 。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例753.0. 向(S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺及(R)-N-(4-(2,6-二甲 氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1-側氧基丙烷-2-磺醯胺，實例753.3 (0.200g，0.38mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加甲胺(33wt%無水EtOH溶液，0.401mL，3.82mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、原甲酸三乙酯(0.30mL，1.80mmol，Aldrich,St.Louis,MO)及2滴AcOH。在室溫下在N2 下攪拌所得混合物20h。向此反應混合物中添加硼氫化鈉(0.050g，1.32mmol，Aldrich,St.Louis,MO)及MeOH(0.5mL)。攪拌反應混合物20分鐘且接著用水(3mL)淬滅。使所得混合物分配於水(15mL)與DCM(30mL)之間。用10%於CHCl3 中之iPrOH(3×30mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(40g二氧化矽，0至4%於DCM中之MeOH)純化，以獲得(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例753.0 )。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.58(s,2H),8.44(d,J =1.6Hz,1H),8.34(d,J =1.8Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),6.53-6.70(m,2H),4.60(d,J =3.1Hz,1H),3.62-3.82(m,8H),2.36(s,3H),2.31(d,J =6.9Hz,6H),1.23-1.33(m,4H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。
實例754.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
754.0
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例754.0. 在實例753.0 中所述之條件下進一步溶離，得到實例754.0 。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.56-8.62(m,2H),8.44(d,J =1.6Hz,1H),8.35(d,J =1.8Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =8.6,2.0Hz,2H),4.10(d,J =8.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3 H)3.65-3.71(m,2H),2.28-2.37(m,6H),2.21(s,3H),1.08-1.17(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。未觀察到一個可交換質子。
實例755.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例755.0 .實例753.0 之外消旋混合物使用製備型SFC(OX管柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含50%液體CO2 之50%MeOH，在100mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物， 大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.58(s,2H),8.44(s,1H),8.33(d,J =1.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(t,J =8.5Hz,1H),6.61(t,J =8.7Hz,2H),4.60(d,J =2.9Hz,1H),3.69-3.81(m,7H),2.42(s,3H),2.32(d,J =7.3Hz,8H),1.33(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。
實例756.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例756.0 .實例753.0之 外消旋混合物使用製備型SFC(OX管柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含50%液體CO2 之50%MeOH，在100mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第二溶離峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1- (5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.59(s,2H),8.44(s,1H),8.33(s,1H),7.65(s,1H),7.39(t,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =11.1,8.3Hz,2H),4.61(s,1H),3.77(s,3 H),3.74(s,3 H),.47(br.s.,3H),2.32(d,J =8.5Hz,8H),1.37(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。未觀察到一個可交換質子。
實例757.0. 製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例757.0 . 外消旋混合物實例754.0 使用製備型SFC(OX管柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含50%液體CO2 之50%MeOH，在100mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶 -2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.57(s,2H),8.43(d,J =1.6Hz,1H),8.34(d,J =1.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(t,J =8.5Hz,1H),6.61(dd,J =8.6,1.7Hz,2H),4.08(d,J =8.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.59-3.71(m,1H),2.31(d,J =9.1Hz,6H),2.16-2.22(m,3H),1.13-1.15(m,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。
實例758.0. 製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例758.0 . 外消旋混合物實例754.0 使用製備型SFC(OX管柱(5μm，30mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含50%液體CO2 之50% MeOH，在100mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第二溶離峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.53-8.62(m,2H),8.43(d,J =1.6Hz,1H),8.34(d,J =1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.33-7.45(m,1H),6.52-6.68(m,2H),4.07(d,J =8.9Hz,1H),3.72-3.83(m,6H),3.61-3.71(m,1H),2.31(d,J =8.8Hz,6H),2.18(s,3H),1.10(d,J =2.9Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：539.0(M+H)+ 。
實例759.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例759.0. 外消旋混合物(實例750.0 )使用製備型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N=402121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含55%液體CO2 之45% MeOH，在70mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧 啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.62(s,2H),7.54-7.68(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.60(dd,J =8.5,4.4Hz,2H),4.20(d,J =6.0Hz,1H),3.96-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.58(dd,J =13.3,6.6Hz,2H),3.18(d,J =4.1Hz,6H),3.01(t,J =6.7Hz,1H),2.94(br.s.,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J =7.0Hz,4H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例760.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例760.0. 外消旋混合物(實例750.0 )使用製備型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N=402121常規方向)用具有0.2%異丙胺之含55%液體CO2 之45% MeOH，在70mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第二溶離峰得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2- 基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.62(s,2H),7.56-7.67(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.65-6.73(m,1H),6.60(dd,J =8.5,4.4Hz,2H),4.21(d,J =5.8Hz,1H),3.97-4.09(m,1H),3.76(s,3H),3.71(s,3H),3.58(dd,J =13.4,6.8Hz,2H),3.18(d,J =4.1Hz,6H),3.01(t,J =6.7Hz,1H),2.90-2.98(m,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J =7.0Hz,4H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例761.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例761.0. 外消旋混合物(實例751.0 )使用製備型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N=711051常規方向)用具有0.2%異丙胺之含85%液體CO2 之15% MeOH，在70mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一 溶離峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.60(s,2H),7.56-7.65(m,2H),7.29-7.35(m,1H),6.69(dd,J =7.0,2.0Hz,1H),6.59(dd,J =8.0,6.0Hz,2H),4.16(d,J =7.3Hz,1H),3.93(quin,J =5.9Hz,1H),3.79(t,J =7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.37(t,J =5.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.15(s,3H),2.98-3.09(m,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J =7.2Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例762.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺，實例762.0. 外消旋混合物(實例751.0 )使用製備 型SFC(OX管柱(5μm，21mm×25cm，5μm S/N=711051常規方向)用具有0.2%異丙胺之含85%液體CO2 之15% MeOH，在70mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第二溶離峰得到(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.55-8.65(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.29-7.36(m,1H),6.66-6.74(m,1H),6.54-6.64(m,2H),4.16(d,J =7.2Hz,1H),3.93(quin,J =6.0Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.31-3.43(m,1H),3.31-3.43(m,1H),3.16(d,J =8.5Hz,6H),3.03(dt,J =9.2,6.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.50(d,J =7.2Hz,3H)。未觀察到一個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：611.0(M+H)+ 。
實例763.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例763.0. 遵循實例A 中所述之通用程序，使用雙(二氟甲氧基)-2-異氰酸酯基苯(中間物1.5),(2S,3R)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例10.0 )，得到(2S,3R)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 11.91(br.s.,1H),8.54(s,2H),8.50(d,J =1.6Hz,1H),8.32(d,J =1.9Hz,1H),7.61-7.67(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.19(d,J =8.3Hz,2H),6.19-6.80(m,2H),3.75-3.90(m,1H),3.64(quin,J =6.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),1.35-1.40(m,6H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：595.8(M+H)+ 。
實例764.0. 製備(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺及(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺.
丁-2-炔醛，實例764.1. 向500mL烘箱乾燥之圓底燒瓶中添加氧化錳(IV)(24.8g，285mmol，Aldrich,St.Louis,MO)、粉末分子篩(0.4nm,6g，Aldrich,St.Louis,MO)及DCM(70mL)。向此攪拌溶液中添加2-丁炔-1-醇(2.0g，28.5mmol)。在室溫下在N2 下攪拌所得混合物20h。使反應混合物冷卻至室溫且經由Celite® 牌過濾劑墊過濾。再用DCM沖洗Celite® 牌過濾劑。將濾液蒸餾(50至57℃)，得到呈淺棕色液體狀之丁-2-炔醛(1.3g)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.06-9.27(m,1H),1.95-2.17(m,3H)。
(2S,3R)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺，實例764.2. 向經烘箱乾燥之50mL 3頸圓底燒瓶中添加N,N-雙(4-甲氧基苯 甲基)乙烷磺醯胺(1.4g，4.01mmol，實例12.0 )及THF(12.0mL)。使所得混合物冷卻至-70℃，之後逐滴注射添加正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.0mL，5.00mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。維持溫度低於-70℃。添加後，持續攪拌低於-70℃維持20min。經由加料漏斗將丁-2-炔醛(0.491g，7.21mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。添加後，在-70℃下進一步攪拌反應物2h。接著用飽和NH4 Cl(8mL)淬滅反應物且分配於EtOAc(70mL)與水(40mL)之間。用EtOAc(50mL)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(120g二氧化矽，10至40%於庚烷中之EtOAc)純化，得到(2S,3R)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.13-7.23(m,4H),6.83-6.94(m,4H),4.97(dt,J =4.0,2.0Hz,1H),4.33-4.46(m,2H),4.13-4.26(m,2H),3.83(s,6H),3.17(qd,J =7.1,1.8Hz,1H),3.09(d,J =4.1Hz,1H),1.88(d,J =2.2Hz,3H),1.40-1.49(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：418.2(M+H)+ 。
(2S,3S)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺及(2R,3R)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺，實例764.3. 在實例764.2 中所述之條件下進一步溶離，得到實例764.3 。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.14-7.22(m,4H),6.84-6.92(m,4H),4.75-4.84(m,1H),4.44(d,J=15.2Hz,2H),4.11-4.21(m,2H),3.82(s,6H),3.45(d,J=3.2Hz,1H),3.21(quin,J=7.2Hz,1H),1.85-1.92(m,3H),1.35-1.45(m,3H)。
(2R,3S)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺 . 向(2S,3R)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺及(2R,3S)-3-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)己-4-炔-2-磺醯胺(0.550g，1.317mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加茴香醚(0.70mL，6.44mmol，Aldrich,St.Louis,MO)。於冰浴中使反應混合物冷卻且經由加料漏斗用TFA(5.00mL，Aldrich,St.Louis,MO)逐滴處理。添加後，於冰浴中攪拌所得混合物30min且升溫至室溫且攪拌20h。接下來，將反應混合物濃縮。由此獲得之產物藉由管柱層析(40g二氧化矽，0至5%於DCM中之MeOH)純化，得到呈褐色固體狀之(2R,3S)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺(0.20g)。1 H NMR(CDCl3 )δ 4.91-5.11(m,1H),4.65(br.s.,2H),3.32(qd,J =7.1,2.6Hz,1H),2.52-2.80(m,1H),1.90(d,J =2.3Hz,3H),1.53-1.58(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：200.0(M+Na)+ 。
N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2S,3R)-3-羥基己-4-炔-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒及N'-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((2R,3S)-3-羥基己-4-炔-2-基)磺醯基)-2-(5-甲基菸鹼醯基)肼甲脒，實例764.0. 遵循實例A 中之通用程序，反應使用(2R,3S)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺及(2S,3R)-3-羥基己-4-炔-2-磺醯胺(實例764.4)及異硫氰基-1,3-二甲氧基苯，實例1.0。1 H NMR(CDCl3 )δ 11.00(br.s.,1H),8.46(d,J =1.5Hz, 1H),8.34(d,J =1.8Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.41(t,J =8.6Hz,1H),6.55-6.68(m,2H),5.07(d,J =1.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.72-3.76(m,3H),3.42(d,J =1.8Hz,1H),3.08-3.23(m,1H),2.32(s,3H),1.83(d,J =2.2Hz,3H),1.42-1.53(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：472.0(M+H)+ 。
實例765.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)噠嗪，實例765.1. 遵循實例11.0 中所述之通用程序，使用3-氯-6-甲基噠嗪得到(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)噠嗪。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.8Hz,1H),7.23(d,J =8.6Hz,1H),6.69-6.76(m,2H),2.69(s,3H),1.94-2.03(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：135.2(M+H)+ 。
1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙-1,2-二醇，實例765.2. 遵循實例11.0 於所述之通用程序，使用(E)-3-甲基-6-(丙-1-烯-1-基)噠嗪得到1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙-1,2-二醇。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.46-7.55(m,1H),7.32-7.41(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.13-4.25(m,1H),4.07(br.s.,1H),2.96(br.s.,1H),2.73(s,3H),1.29(d,J =6.4Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z： 169.2(M+H)+ 。
6-甲基噠嗪-3-甲醛，實例765.3. 遵循實例11.0 於所述之通用程序，使用1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙-1,2-二醇得到6-甲基噠嗪-3-甲醛。1 H NMR(CDCl3 )δ 10.21-10.52(m,1H),7.95(d,J =8.5Hz,1H),7.40-7.63(m,1H),2.86(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：123.2(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.4. 遵循實例11.0 中所述之通用程序，6-甲基噠嗪-3-甲醛反應得到(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.61-7.69(m,1H),7.39(d,J =8.6Hz,1H),7.23(d,J =8.3Hz,4H),6.88(d,J =8.3Hz,4H),5.67(s,1H),4.28-4.45(m,4H),4.04-4.15(m,1H),.3.81-3.85(m,7H),2.75(s,3H),1.18(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：472.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙 烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.4. 遵循實例765.4 中所述之程序，進一步溶離得到(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,4H),6.86-6.88(m,4H),5.41(t,J=5.3Hz,1H),4.73(d,J=5.4Hz,1H),4.47(d,J=15.2Hz,2H),4.11(d,J=15.2Hz,2H),3.82(m,6H),3.67-3.76(m,1H),2.74(s,3H),1.17(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：472.0(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.5. 遵循實例11.0 中所述之通用程序，使用實例765.4 得到(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.56(d,J =8.6Hz,1H),7.35(d,J =8.6Hz,1H),7.15(d,J =8.5Hz,4H),6.83(d,J =8.3Hz,4H),5.91(s,1H),4.47(d,J =15.2Hz,2H),4.13(d,J =15.2Hz,2H),3.80(s,6H),3.53-3.65(m,1H),2.71-2.79(m,3H),1.16(d,J =7.0Hz,3H),0.98(s,9H),0.28(s,3H),-0.10(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：586.0(M+H)+ 。
步驟6：(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.6 . 遵循實例11.0 中所述之通用程序，使用實例765.6 得到(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.56(d,J =8.8Hz,1H),7.38(d,J =8.6Hz,1H),5.66(d,J =4.1Hz,1H),4.75(s,2H),3.49-3.62(m,1H),2.74(s,3H),1.39(d,J =6.9Hz,3H),0.94(s,9H),0.20(s,3H),-0.18(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：346.0(M+H)+ 。
步驟7：(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.7. 遵循實例A 中所述之通用程序，使用(1R,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺、5-甲基菸鹼酸醯肼(可購自Bellen Chemistry Co.,Ltd.)、2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0 )得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.0. 將765.8 純化以使用製備型SFC(OX管柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.1%二乙胺之含70%液體CO2 之30% MeOH，在60mL/min之流動速率下溶離)來分離兩種對映異構體，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.37(d,J =17.1Hz,2H),7.62(d,J =9.1Hz,2H),7.38(t,J =8.6Hz,1H),7.31(d,J =8.8Hz,1H),6.62(dd,J =8.5,2.0Hz,2H),5.70(s,1H),3.89(q,J =6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.75(m,3H),2.29(s,3H),1.13(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：526.0(M+H)+ 。
實例766.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例765.0. 在765.0 中所述之條件下進一步溶離，得到第二溶離峰(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.30-8.46(m,2H),7.63(d,J =9.1Hz,2H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),7.31(d,J =8.5Hz,1H),6.62(dd,J =8.3,5.6Hz,2H),5.71(s,1H),3.92(d,J =6.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.70(s,3H),2.29(s,3H),1.15(d,J =6.9Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：526.0(M+H)+ 。
實例767.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例767.1. 遵循實例A 中所述之通用程序，使用實例765.6 、異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0 )及菸鹼醯肼(Alfa Aesar)得到(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例767.0. 實例767.1 使用製備型SFC(OX管柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用具有0.1%二乙胺之含65%液體CO2 之35% MeOH，在60mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.63(s,1H),8.58(d,J =4.7Hz,1H),7.74(d,J =8.0Hz,1H),7.63(d,J =8.6Hz,1H),7.39(t,J =8.6Hz,1H),7.31(d,J =8.6Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),6.62(dd,J =8.5,3.7Hz,2H),5.70 (s,1H),3.85-3.98(m,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),2.66-2.73(m,3H),1.14(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
實例768.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例768.0. 在實例767.0 中所述之條件下進一步溶離，得到第二溶離峰(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.63(s,1H),8.59(d,J =4.7Hz,1H),7.74(d,J =8.2Hz,1H),7.63(d,J =8.6Hz,1H),7.40(t,J =8.5Hz,1H),7.31(d,J =8.5Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),6.62(dd,J =8.4,4.6Hz,2H),5.70(s,1H),3.92(q,J =7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),2.70(s,3H),1.14(d,J =7.0Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：512.0(M+H)+ 。
實例769.0. 製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或 (1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例769.1. 遵循實例11.0 中所述之通用程序，使用實例765.5 及三氟甲烷磺酸(1,1-二甲基乙基)二甲基甲矽烷基酯(Aldrich,St.Louis,MO)得到實例769.1。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.67(d,J =8.6Hz,1H),7.34(d,J =8.6Hz,1H),7.11(d,J =8.5Hz,4H),6.83(d,J =8.2Hz,4H),5.39(d,J =3.5Hz,1H),4.42(d,J =15.1Hz,2H),3.97(d,J =15.2Hz,2H),3.80(s,6H),3.73(dd,J =7.2,3.8Hz,1H),2.69-2.74(m,3H),1.38(d,J =7.0Hz,3H),0.96(s,9H),0.15(s,3H),-0.16--0.09(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：586.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例769.2. 遵循實例11.0 中所述之通用程序，實例769.1 及茴香醚及TFA反應得到(1S,2S)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR (CDCl3 )δ 7.60(d,J =8.8Hz,1H),7.40(d,J =8.6Hz,1H),5.61(d,J =4.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.56-3.70(m,1H),2.74(s,3H),1.28(d,J =7.0Hz,3H),0.93(s,9H),0.19(s,3H),-0.03(s,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：346.0(M+H)+ 。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例769.3. 遵循實例A 中所述之通用程序，使用769.2、 2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(實例1.0 )及甲基菸鹼酸醯肼(可購自Bellen Chemistry Co.,Ltd.)得到(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例769.0. 來自實例769.3之 外 消旋混合物使用製備型SFC(OX管柱(5μm，20mm×25cm，5μm S/N=2121常規方向)用含65%液體CO2 之35% EtOH，在60mL/min之流動速率下溶離)解析，得到兩種產物，大於99.5%對映異構體過量。第一溶離峰為(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.28-8.49(m,2H),7.50-7.71(m,2H),7.41(t,J =8.6Hz,1H),7.30(d,J =8.6Hz,1H),6.56-6.70(m,2H),5.20(d,J =7.2Hz,1H),3.71-3.88(m,6H),3.56(br.s.,1H),2.89-2.99(m,2H),2.71(s,3H),2.30(br.s.,3H),1.14-1.24(m,3H)。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：526.4(M+H)+ 。
實例770.0. 製備(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺，實例770.0. 在實例769.0 中所述之條件下進一步溶離，得到第二溶離峰(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3- 基)丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基噠嗪-3-基)丙烷-2-磺醯胺。1 H NMR(CDCl3 )δ 8.27-8.51(m,2H),7.50-7.71(m,2H),7.41(t,J =8.3Hz,1H),7.31(d,J =8.3Hz,1H),6.58-6.71(m,2H),5.22(br.s.,1H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.55(br.s.,1H),2.71(s,3H),2.30(br.s.,3H),1.18(d,J =6.1Hz,3H)。未觀察到兩個可交換質子。LCMS-ESI-ESI(+)m/z：526.2(M+H)+ 。
實例771.0. 製備(1R,2S,P)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺及(1R,2S,M)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺.
3-異硫氰基-2,4-二甲氧基吡啶，實例771.1 . 2L圓底燒瓶中裝入1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(47.0g，202mmol)且溶解於無水DCM(405mL)中。在室溫下經40分鐘經由加料漏斗向彼溶液中添加溶解於DCM(405mL)中之2,6-二甲氧基苯胺(31g，202mmol)。16小時後，將反應物真空濃縮且經矽膠(0-20%於庚烷中之EtOAc)純化，得到2-異硫氰基-1,3-二甲氧基苯(32g，164mmol，產率81%)。LCMS-ESI(+)m/z：197.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
表42
實例781.0. 製備(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺或(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺.
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛，實例781.11. 三頸圓底燒瓶中裝入1-甲基-1H-1,2,4-三唑(5g，60.2mmol)且用THF(40mL)及乙醚(80mL)稀釋。在氮氣氛圍下使混合物冷卻至-45℃且逐滴添加正丁基鋰(25.3mL，63.2mmol)。在-45℃下攪拌反應混合物90分鐘且接著冷卻至-78℃。在-78℃下，接著逐滴添加於THF(7mL)中之DMF(5.72g，78mmol)。接著使反應物升溫至室溫。14小時後，用1.5N HCl(100mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用1.5N HCl(2×40mL)洗滌有機層。接著用Na2 CO3 水溶液使合併之水層達到pH 9.0且用DCM(3×120mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得呈棕色液體狀之1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(4.5g，40.5mmol，產率67%)。LCMS-ESI(+)m/z：112.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺，實例781.2. 三頸圓底燒瓶中裝入N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)乙烷磺醯胺(15.73g，45.0mmol，實例12.0 )且溶解於THF(150mL)中。使混合物冷卻至-78℃且逐滴添加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，19.80mL，49.5mmol))。五分鐘後，藉由逐滴添加來添加溶解於THF(25mL)中之1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(5.0g，45.0mmol)。10分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。在室溫下10分鐘後，用飽和氯化銨(25mL)淬滅反應混合物。接著添加水(75mL)且用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得棕色液體。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由管柱層析用40%至50%於石油醚中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到(1R,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺(2.23g，4.84mmol，產率11%)。
(1R,2R)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺，實例781.3. 在實例781.2 中所述之條件下進一步溶離，得到(1S,2S)-1-羥基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺(1.95g，4.23mmol，產率9%)。LCMS-ESI(+)m/z：461.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺，實例781.4. 24/40-50-mL兩頸圓底燒瓶中裝入實例781.2 (1.0g，2.171mmol)且溶解於DMF(10mL，10.00mL/g)中。使混合物冷卻至-10℃且添加碳酸銫(1.42g，4.34mmol)。30分鐘後，在-10℃下添加MeI(0.163mL，2.61mmol)。使反應混合物升溫至室溫。16小時後，用冷水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×50mL)萃取。依序用冷水(25mL)、鹽水溶液(25mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到黃色油狀物。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析使用60-120目二氧化矽用40%至45%於石油醚中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之標題化合物(0.52g，1.1mmol，產率51%)。LCMS-ESI(+)m/z：475.1(M+H)+ 。
(1R,2S)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1S,2R)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺 ，實例781.5. 向含有實例781.4 (0.465g，0.980mmol)之小瓶中依序添加DCM(2.58mL)、茴香醚(0.426mL,3.92mmol)。在23℃下攪拌均質溶液。2分鐘後，將TFA(2.55mL，34.3mmol)逐滴添加至反應溶液中。一旦完成，將反應物減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(20-65%於 庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上且純化，得到(1S,2R)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2S)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺(0.23g，0.98mmol，產率100%)。LCMS-ESI(+)m/z：235.1(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例798.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
6-溴-2-異硫氰基-3-甲氧基吡啶，實例798.1 向500mL圓底燒瓶中添加於DCM(132mL)中之6-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(8.04g，39.6mmol)。在室溫下在攪拌下1,1"-硫羰基二-2(1H)-吡啶酮(9.66g，41.6mmol)。在23℃下攪拌反應混合物20小時。接著用水稀釋反應混合物 且用DCM萃取。用水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到橙色固體。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由RediSep-Sep預裝填矽膠管柱(120g)層析用0%至10%於DCM中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之6-溴-2-異硫氰基-3-甲氧基吡啶(8.6g，35.1mmol，產率89%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61(s,2 H)3.93(m,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：244.7(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例799.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例799.1. 壓力容 器中裝入(E)-3-(5-甲基吡嗪-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺(以與10.05 類似之方式以2-溴-5-甲基吡嗪為起始物質製備(23g，101mmol，1.0當量)、(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂鐵基]-乙基-二第三丁基膦(2.276g，3.54mmol，0.035當量，Solvias)、四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(2.66g，3.04mmol，0.03當量，Combi Block)及三氟甲烷磺酸鋅(11.04g，30.4mmol，0.3當量，Aldrich)於MeOH(230mL，10.00mL/g)中之溶液。用氬氣吹掃反應器且用氫氣回填三次。接著在60℃下在氫氣氛圍(150psi)下攪拌反應混合物18h。反應混合物經由Celite® 助濾劑墊過濾且減壓濃縮。所得物質藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(80g)管柱層析用1%至3%於CHCl3 中之MeOH之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22g，產率95%，70% ee)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J =6.5Hz,2H),6.84(s,2H),3.63(qd,J =7.0,4.3Hz,1H),3.44(qd,J =7.0,4.3Hz,1H),2.47(s,3H),1.31(d,J =7.0Hz,3H),1.23(d,J =7.0Hz,3H)。MS(ESI，陽離子)m/z；230.0(M+H)+ 。物質再結晶至大於99% ee，以用於進一步使用。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例802.0. 製備(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例802.1 . 向(E)-2-(5-氯吡啶-2-基)乙烯磺醯胺(10g，40.5mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸鋅(2.95g，8.11mmol)、四氟硼酸雙(1,5-環 辛二烯)銠(I)(0.329g，0.811mmol)及(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂鐵基]-乙基-二-第三丁基膦(0.651g，1.013mmol)。用氬氣及氫氣使反應混合物脫氣三次。接著在室溫下在氫氣(50psi)下於200mL微型釜(Mini-clave)中攪拌反應物16h，之後在65℃下加熱16h。用TLC檢驗反應之完成程度且展示起始物質完全不存在。將反應混合物減壓濃縮，得到原始產物，藉由管柱層析(矽膠60-120目)使用40-45%於石油醚中之EtOAc作為溶離劑來純化，以獲得呈淺棕色固體狀之所需產物(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(9g，36.2mmol，89%)(82% ee)。自i-PrOH再結晶產生>97% ee之物質。1H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.19(d,J=7.05Hz,3 H)1.29(d,J=7.05Hz,3 H)3.46(qd,J=7.08,3.84Hz,1 H)3.63(qd,J=7.08,3.84Hz,1 H)6.82(s,2 H)7.36(d,J=8.50Hz,1 H)7.88(dd,J=8.50,2.70Hz,1 H)8.56(d,J=2.28Hz,1 H)。LCMS-ESI(+)m/z：249.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例803.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例803.1. 向(E)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丁-2-烯-2-磺醯胺(以與10.05 類似之方式以2-溴-5-甲氧基吡嗪為起始物質製備，4.5g，18.50mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸鋅(2.69g，7.40mmol，0.4當量，Sigma Aldrich)、四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(0.446g，1.110mmol，0.06當量，Combi Block)及(S)-1-[(R)-2-(二-1-萘膦基)二茂鐵基]-乙基-二-第三丁基膦(1.189g，1.85mmol，0.1當量，Solvias)。將反應混合物用氬氣及氫氣脫氣三次且在60℃下在氫氣氛圍(50psi)下攪拌80h。接著將反應混合物濃縮且由此獲得之物質藉由矽膠(60-120目)管柱層析使用35-40%於己烷中之EtOAc作為溶離劑來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.2g，13.05mmol，70.5%，93% ee)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(d,J =1.4Hz,1H),8.12(d,J =1.4Hz,1H),6.84(s,2H),3.90(d,J =1.5Hz,3H),3.62(dd,J =7.1,4.3Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),1.32(d,J =1.5Hz,3H),1.23-1.21(m,3H)。MS(ESI陽離子)m/z：246.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例A 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
表48
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例812.0. 製備(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺或(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺.
5-甲氧基吡啶-3-磺醯胺，實例812.2. 在0至23℃下攪拌5-甲氧基 吡啶-3-磺醯氯(可購自Enamine,KIEV,Ukraine)(1.0g，4.82mmol)及氨水(0.5M 1,4-二噁烷溶液，96mL，48.2mmol)之反應混合物30min。LCMS指示反應完成。將反應物過濾且用二噁烷沖洗濾餅。將合併之溶液真空濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.91g，產率100%)，其未經純化即以原樣用於下一步驟中。LCMS-ESI(+)m/z：189.2(M+H)+ 。
5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯，實例812.3 . 用氬氣鼓泡5-甲氧基吡啶-3-磺醯胺(0.9g，4.78mmol)於AcOH(31.9mL)中之溶液2min，之後在氬氣流下添加氧化鉑(IV)(1.09g，4.78mmol)。接著在23℃下在45psi氫氣下攪拌反應混合物38小時。將混合物過濾且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.22g，產率100%)，其以原樣用於下一步驟。LCMS-ESI(+)m/z：195.2(M+H)+ 。
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.4 . 向40mL小瓶(具有壓力釋放隔板)中添加於DMSO(48mL)中之5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺乙酸酯(812.3 ，2.45g，9.62mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(16.75mL，96mmol)及2-氯-5-氟嘧啶(6.37g，48.1mmol)。在100℃下攪拌反應混合物23小時。LCMS指示形成所需產物。用水稀釋反應 混合物且用DCM萃取。用NaCl飽和水溶液、鹽水洗滌有機萃取物且接著經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到橙色油狀物。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由RediSep-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0%至100%於中庚烷之1/3 EtOH/EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物812.4 (0.51g，產率18%)，LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.5. 在實例812.4 中所述之條件下進一步溶離提供呈淺黃色固體狀之812.5 (0.24g，0.832mmol，產率8.65%)。LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.6. 實例812.6 藉由812.4 之SFC對掌性分離使用以下條件獲得：Chiralpak AD-H，具有0.2% DEA之30% MeOH/CO2 。實例812.6 為經Chiralpak AD-H管柱溶離之前峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.65(td,J=12.28,10.88Hz,1 H)2.57-2.72(m,2 H)2.98(dd,J=13.06,11.40Hz,1 H)3.14(ddt,1 H)3.27-3.36(m,1H)3.45(s,3 H)4.97(ddt,1 H)5.17(ddt,1 H)8.32(d, J=0.62Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.7 . 在實例812.6 中所述之條件下進一步溶離，得到實例812.7 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.65(td,J=12.28,10.88Hz,1 H)2.57-2.71(m,2 H)2.94-3.04(m,1 H)3.14(ddt,1 H)3.31-3.36(m,1 H)3.45(s,3 H)4.97(ddt,1 H)5.17(ddt,1 H)8.32(s,2 H)。LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.8. 實例812.8 藉由812.4 之SFC對掌性分離使用以下條件獲得：Chiralpak AD-H，具有0.2% DEA之25% MeOH/CO2 。812.8 為經Chiralpak AD-H管柱溶離之前峰。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.98(ddd,J=13.42,12.39,3.01Hz,1 H)2.41-2.51(m,1 H)2.98(dd,J=14.31,1.66Hz,1 H)3.10(dd,J=13.06,11.20Hz,1 H)3.29-3.36(m,1 H)3.32(s,3H)3.66-3.71(m,1 H)4.98(dq,J=14.38,2.19Hz,1 H)5.18(ddt,1 H)8.29(d,J=0.83Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲氧基哌啶-3-磺醯胺，實例812.9 . 在實例812.7 中所述之條件下進一步溶離，得到實例812.9 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.96(ddd,J =13.39,12.45,2.93Hz,1 H)2.44(dt,J =13.48,1.89Hz,1 H)2.97(dd,J =14.33,1.58Hz,1 H)3.08(dd,J =13.01,11.14Hz,1 H)3.28-3.35(m,1 H)3.32(s,3H)3.60-3.72(m,1 H)4.87-5.00(m,1 H)5.16(dt,J =13.02,1.91Hz,1 H)8.27(d,J =0.67Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)m/z：291.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例820.0. 製備(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺或(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺.
5-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺，實例820.1. 向5-羥基吡啶-3-磺醯胺(1.1g，6.32mmol)於THF(16mL)及異丙醇(16mL)中之懸浮液中添加三苯基膦(1.99g，7.58mmol)。用氬氣鼓泡混合物3min，之後在0℃ 下在N2 流下逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.49mL，7.58mmol)。接著在0℃至室溫下攪拌反應物15小時。將反應混合物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由RediSep-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0%至100%於己烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到增濃產物溶離份，將其合併且用1N HCl萃取。於酸性水溶液中使所需產物增濃，其接著藉由NaHCO3 飽和水溶液改質至pH>8。接著用DCM萃取鹼性水溶液。用鹽水洗滌有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。將溶液過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之820.1 ，5-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(0.95g，產率70%)。LCMS-ESI(+),m/z：217.2(M+H)+ 。
(3S,5R)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5R)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3S,5S)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5S)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.2. 用氬氣鼓泡820.1， 5-異丙氧基吡啶-3-磺醯胺(1.8g，8.32mmol)於AcOH(41.6mL)中之溶液2min，之後在氬氣流下添加氧化鉑(IV)(1.89g，8.32mmol)。在23℃下在45psi氫氣下攪拌反應混合物兩天。接下來，將Celite® 牌過濾劑(5g)添加至反應混合物中。在23℃下攪拌混合物10min。將混合物過濾且將溶液真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之產物混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS-ESI(+),m/z：223.3(M+H)+ 。
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.3. 向40mL小瓶(具有壓力釋放隔板)中添加(3S,5R)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5R)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3S,5S)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺及(3R,5S)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺(2.0g，4.96mmol)及2-氯-5-氟嘧啶(3.29g，24.79mmol)。在90℃下攪拌反應混合物21小時。LCMS指示反應完成。接下來，將反應混合物真空濃縮。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由RediSep-Sep預裝填矽膠管柱(40g)層析用0%至100%於中庚烷之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之呈非對映異構體之混合物形式之820.3 (0.5g，1.6mmol，產率32%)。LCMS-ESI(+),m/z：319.2(M+H)+ 。
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.4. 820.3 藉由SFC經Chiralpak AS-H管柱使用15%MeOH/CO2 分離。820.4 及820.5 為一對對映異構體，820.4 為經AS-H管柱得到之4種異構體中之第二峰(前峰相對於其相反對映異構體)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.96(ddd,J =13.39,12.45,2.93Hz,1 H)2.44(dt,J =13.48,1.89Hz,1 H)2.97(dd,J =14.33,1.58Hz,1 H)3.08(dd,J =13.01,11.14Hz,1 H)3.28-3.35(m,1 H)3.60-3.72(m,1 H)4.87-5.00(m,1 H)5.16(dt,J =13.02,1.91Hz,1 H)8.27(d,J =0.67Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)M/Z：319.2(M+H)+ 。
(3S,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.5. 在實例820.4 中所述之條件下進一步溶離，得到作為第三峰之820.5 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.96(ddd,J =13.39,12.45,2.93Hz,1 H)2.44(dt,J =13.48,1.89Hz,1 H)2.97(dd,J =14.33,1.58Hz,1 H)3.08(dd,J =13.01,11.14Hz,1 H)3.28-3.35(m,1 H)3.60-3.72(m,1 H)4.87-5.00(m,1 H)5.16(dt,J =13.02,1.91Hz,1 H)8.27(d,J =0.67Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)M/Z：319.2(M+H)+ 。
820.6
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.6. 820.6 及820.7 為一對對映異構體(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺或(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺。820.6 為經AS-H管柱在實例820.4 中所述之條件下得到之4種異構體中之第二峰(前峰相對於其相反對映異構體)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 0.92(d,J =6.12Hz,3 H)1.08(d,J =6.01Hz,3 H)1.98(ddd,J =13.19,12.15,2.95Hz,1 H)2.33(dtdd,J =13.26,3.68,3.68,1.97,1.87Hz,1 H)3.01(dd,J =14.10,1.66Hz,1 H)3.13(dd,J =13.06,10.99Hz,1 H)3.33-3.45(m,1 H)3.74(dt,J =12.13,6.06Hz,1 H)3.86-3.93(m,1 H)4.77-4.83(m,1 H)5.11(ddt,J =13.05,3.69,1.79,1.79Hz,1 H)8.27(d,J =0.62Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)M/Z：319.2(M+H)+ 。
(3R,5R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺或(3S,5S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-異丙氧基哌啶-3-磺醯胺，實例820.7. 在實例820.4 中所述之條件下進一步溶離，得到作為第四峰之820.7 。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 0.92(d,J =6.12Hz,3 H)1.08(d,J =6.01Hz,3 H)1.98(ddd,J =13.19,12.15,2.95Hz,1 H)2.33(dtdd,J =13.26,3.68,3.68,1.97,1.87Hz,1 H)3.01(dd,J =14.10,1.66Hz,1 H)3.13(dd,J =13.06,10.99Hz,1 H)3.33-3.45(m,1 H)3.74(dt,J =12.13,6.06Hz,1 H)3.86-3.93(m,1 H)4.77-4.83(m,1 H)5.11(ddt,J =13.05,3.69,1.79, 1.79Hz,1 H)8.27(d,J =0.62Hz,2 H)。LCMS-ESI(+)M/Z：319.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例827.0. 製備(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺.
(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺及(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)丙烷-2-磺醯胺(實例827.1). 向含有於無水甲苯(26mL)中之實例735.2 (3.24g，6.54mmol)及異丙基碘(9.2mL，92mmol)之燒瓶中小心地逐份添加氧化銀(I)(3.12g，13.5mmol)。氧化銀添加完成時，使反應物避光且加熱至75℃。70小時後，使混合物冷卻至室溫且接著過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物裝載於矽膠管柱(用15-75%於庚烷中之EtOAc溶離)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀之實例827.1 (1.68g，3.1mmol，產率4.8%)，其未經進一步純化即使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.54(td,J =1.2,6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(dd,J =0.7,9.0Hz,1H),7.23(ddd,J =1.3,6.7,9.1Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),6.92-6.84(m,5H),4.87(d,J =7.7Hz,1H),4.41(d,J =15.5Hz,2H),4.12(d,J =15.5Hz,2H),3.79-3.71(m,7H),3.44(spt,J =6.1Hz,1H),1.12(d,J =6.0Hz,3H),1.09(d,J =7.3Hz,3H),1.00(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/e：538.2(M+H)+ 。
(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽及(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽，實例827.2. 將茴香醚(1.4mL，12.8mmol)添加至含有實例827.1 (1.68g，3.1mmol)及DCM(8mL)之小瓶。於冰-水浴中使均質溶液冷卻。15分鐘後，將TFA(8mL，104mmol)逐滴添加至反應溶液中。TFA添加完成時，使反應物升溫至23℃。20小時後，將淺棕色反應溶液減壓濃縮。用3：1 EtOAc：EtOH溶液稀釋殘餘物且接著裝載於矽膠管柱(用25-100%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH溶離)上。將含有產物之溶離份減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之827.2 (1.08g，2.6mmol，產率84%)，使其經受對掌性純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.82(d,J =6.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.34(t,J =6.6Hz,1H),6.76(br.s.,2H),5.11(d,J =6.4Hz,1H),3.64(spt,J =6.1Hz,1H),3.58-3.48(m,1H),1.18(d,J =6.0Hz,3H),1.16(d,J =7.0Hz,3H),1.05(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/e：298.1(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例827.3. 實例827.2 (1.08g，2.6mmol)藉由製備型SFC使用以下方法純 化：管柱：AD-H；移動相：75：25(A：B)，A：液體CO2 ，B：具有0.2% DEA之iPrOH，得到作為實例827.3 之第一溶離峰(336.5mg，1.132mmol，產率43.5%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.53(td,J =1.2,6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J =0.7,9.0Hz,1H),7.24(ddd,J =1.3,6.8,9.1Hz,1H),6.90(dt,J =1.2,6.7Hz,1H),6.52(s,2H),4.85(d,J =7.3Hz,1H),3.57(quin,J =6.1Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),1.15(d,J =6.0Hz,3H),1.03(d,J =7.0Hz,3H),1.00(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/e：298.0(M+H)+ 。
(1R,2R)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺或(1S,2S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-異丙氧基丙烷-2-磺醯胺，實例827.4. 在實例827.3 中所述之條件下進一步溶離，得到具有任意指定立體化學結構之第二溶離峰實例827.4 (336.9mg，1.133mmol，產率43.6%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ=8.53(td,J =1.1,6.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.54(dd,J =0.8,9.1Hz,1H),7.24(ddd,J =1.2,6.7,9.1Hz,1H),6.90(dt,J =1.0,6.7Hz,1H),6.52(s,2H),4.86(d,J =7.3Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.53-3.46(m,1H),1.15(d,J =6.0Hz,3H),1.04(d,J =7.0Hz,3H),1.00(d,J =6.2Hz,3H)。質譜(+)m/e：298.0(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
表53
實例830.0. 製備(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺.
(S)-哌啶-3-磺醯胺鹽酸鹽及(R)-哌啶-3-磺醯胺鹽酸鹽，實例 830.1. 將置放4-氯吡啶-3-磺醯胺(5.0g，25.9mmol)於AcOH(150mL)中之溶液於帕爾瓶中。用氮氣鼓泡所得混合物5分鐘。接著向此溶液中添加氧化鉑(IV)(5.9g，25.9mmol)於AcOH(30mL)中之懸浮液中。接著在氧氣氛圍(50psi)下攪拌反應物72小時。反應混合物經由Celite® 牌過濾劑墊過濾，用MeOH(2×50mL)洗滌Celite® 品牌過濾劑墊。將合併之濾液減壓濃縮，得到呈油狀之實例830.1 (6.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS-ESI(+)m/z：165.0(M+H)+ 。
(S)-3-胺磺醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-胺磺醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯，實例830.2. 在室溫下向實例830.1 (12.0g，59.8mmol)及TEA(41.6mL，298.9mmol)於DCM(215mL)中之混合物中添加第三丁氧羰基酸酐(15.7mL，71.8mmol)於DCM(70mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物16h且接著用水(2×200mL)洗滌。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，以獲得原始物質，其藉由管柱層析(二氧化矽：100-200目；溶離：0-30%於DCM中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之實例830.2 (4.6g，34%(經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CD3 CN)δ 5.30(s,2H),4.36(d,J=11.8Hz,1H),3.94(d,J=13.3Hz,1H),3.01-2.84(m,2H),2.64-2.58(s,1H),2.20(d,J=13.3Hz,1H),1.78(d,J=13.5Hz,1H),1.74-1.57(m,2H),1.43(s,9H)。LCMS-ESI(+/-)m/z：263(M-H)- 。
830.3
(S)-3-(N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(R)-3-(N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，實例830.3. 標題化合物遵循實例741.0 中之程序使用如述之已知起始物質合成：甲氧基吡啶甲醯肼(實例3.18 )、5-異硫氰基-4,6-二甲氧基嘧啶(實例1.1 )及(S)-哌啶-3-磺醯胺鹽酸鹽及(R)-哌啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(實例830.2 )。
(S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽及(R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽，實例830.4. 100mL圓底燒瓶中裝入實例830.3 (643mg，1.115mmol)且溶解於DCM(10mL)中。向彼溶液中添加TFA(1.27g，11.15mmol，0.828mL)。19小時後，LCMS展示起始物質完全耗盡得到極性峰。將反應混合物減壓濃縮，得到(S)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽及(R)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(657mg，產率100%)。LCMS-ESI(+)m/z：477.5(M+H)+ 。
830.5
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺及(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺，實例830.5. 40mL壓力釋放小瓶中裝入實例830.4 (300mg，0.508mmol)且溶解於2-甲基四氫呋喃(5080μl)中。向彼溶液中依序添加惠寧氏鹼(884μl，5.08mmol)、2,5-二氯嘧啶(378mg，2.54mmol)。將小瓶密封且置於預加熱至80℃之反應區塊中。21小時後，LCMS展示起始物質完全耗盡。將小瓶內含物轉移至分液漏斗中且用DCM及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋混合物。分離各層且用水(×1)及鹽水(×1)洗滌有機層。用DCM萃取合併之水層，分析產物且隨後丟棄。有機層經MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由急驟層析純化：50g Biotage SNAP Ultra-CV=85mL，用於庚烷中之EtOAc：EtOH 3：1(v/v)%(2CV)、0-40%(15CV)、40%(2CV)溶離，得到呈白色固體狀之1-(5-氯嘧啶-2-基)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-磺醯胺(149mg，0.253mmol，產率50%)。
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺，實例830.0. 進行外消旋實例830.5 之對掌性超臨界流體層析純化。製備型SFC方法之條件如下：管柱：Chiralpak AS-H(20×150mm)，移動相：40：60(A：B)，A：液體CO2 ，B：iPrOH，流動速率：60mL/min，220nm，149巴入口壓力且得到兩個峰>99.5% ee：第一溶離峰指定為實例830.0，(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 13.65(1 H,s)8.65(1 H,s)8.41(2 H,s)7.86(1 H,t,J=7.85Hz)7.67(1 H,d,J=7.27Hz)6.91(1 H,d,J=8.30Hz)4.93(1 H,br d,J=10.77Hz)4.53(1 H,br d,J=13.23Hz)3.90(3 H,s)3.88(3 H,s)3.17(3 H,s)2.96(1 H,br d,J=11.03Hz)2.84-2.92(1 H,m)2.73-2.80(1 H,m)2.11(1 H,br d,J=12.59Hz)1.79(1 H,br d,J=13.10Hz)1.60(1 H,br dd,J=12.26,3.57Hz)1.38-1.48(1 H,m)。LCMS-ESI(+)M/Z：589.1(M+H)+ 。峰指定藉由分析型SFC確定：Chiralpak AS-H，40%異丙醇，1.30分鐘。
實例831.0. 製備(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺.
(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺，實例831.0. 來自實例830.0 中所述之條件之 第二溶離峰指定為實例831.0，(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺或(3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺。 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 13.65(1 H,s)8.65(1 H,s)8.41(2 H,s)7.86(1 H,t,J=7.85Hz)7.67(1 H,d,J=7.40Hz)6.91(1 H,d,J=8.30Hz)4.93(1 H,br d,J=12.46Hz)4.53(1 H,br d,J=13.23Hz)3.89(3 H,s)3.88(3 H,s)3.17(3 H,s)2.93-3.02(1 H,m)2.84-2.92(1 H,m)2.76(1 H,td,J=12.78,2.47Hz)2.10(1 H,br d,J=12.20Hz)1.75-1.82(1 H,m)1.60(1 H,br dd,J=12.26,3.44Hz)1.43(1 H,dt,J=12.49,3.62Hz)。LCMS-ESI(+)M/Z：589.1(M+H)+ 。峰指定藉由分析型SFC確定：Chiralpak AS-H，40%異丙醇：2.61分鐘。
下表中所闡述之化合物根據實例B 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例833.0. 製備(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺，實例833.0. 使(2S,3R)-N-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(實例733.0)(0.51g，0.87mmol)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中且接著將甲磺酸根基(2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II)(0.37g，0.43mmol，Strem Chemicals,Inc)及氰化鋅(0.102g，0.87mmol，Pfaltz & Bauer Inc)添加至小瓶中。將混合物加熱至80℃。20小時後，使反應物冷卻至室溫且接著裝載於矽膠管柱(0-70%於庚烷中之3：1 EtOAc：EtOH)上。將含有產物之溶離份合併且接著減壓濃縮，得到呈白色固體狀之實例833.0 (0.316g，0.59mmol，產率68%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.55(br s,1 H)8.87(d,J =1.95Hz,1 H)8.82(d,J =2.21Hz,1 H)8.55(s,2 H)8.01(t,J =2.08Hz,1 H)7.44(t,J =8.50Hz,1 H)6.64(t,J =9.08Hz,2 H)3.92(quin,J =6.75Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.75-3.77(m,1 H)3.74(s,3 H)2.31(s,3 H)1.38(dd,J =10.57,7.07Hz,6 H)。LCMS-ESI(+)m/z：535.2(M+H)+ 。
實例834.0. 5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸.
5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶 基)丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸，實例834.0. 向小瓶中添加於EtOH(1.4mL)中之(2S,3R)-N-(5-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例833.0 (0.190g，0.36mmol)及1.0M NaOH水溶液(1.07mL，0.11mmol，Sigma Aldrich)。在80℃下加熱反應混合物20小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且接著用1M檸檬酸水溶液酸化直至pH為約5。形成白色沈澱。將白色沈澱過濾且接著乾燥，得到呈白色固體狀之5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基嘧啶-2-基)丙基磺醯胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)菸鹼酸，實例834.0 (0.17g，0.31mmol，產率86%)。1 H NMR(500MHz,CD3 OD)δ 9.13(d,J =1.95Hz,1 H)8.80(d,J =2.21Hz,1 H)8.56(s,2 H)8.34(t,J =2.01Hz,1 H)7.50(t,J =8.56Hz,1 H)6.80(dd,J =8.43,5.32Hz,2 H)3.79(s,3 H)3.77(s,3 H)3.66-3.77(m,2 H)2.30(s,3 H)1.33(d,J=7.01Hz,3 H)1.29(d,J =6.88Hz,3 H)。LCMS-ESI(+)m/z：554.2(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已知起始物質合成。
實例845.0. 製備(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺.
(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例845.1. 用氬氣鼓泡(2S,3R)-3-(5-氯吡啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(360mg，1.45mmol)、2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯二苯(t-BuBrettPhos，可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(17.54mg，0.036mmol)及甲烷磺酸[(2-二第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)(tBuBrettPhos Pd G3，可購自Sigma-Aldrich Corp,St.Louis,MO,USA)(30.9mg，0.036mmol)於甲苯(3.6mL)中之懸浮液2分鐘，之後在氬氣流下添加甲醇鈉(0.5M MeOH溶液，685μl，4.34mmol)。在40℃下攪拌反應混合物14小時。LCMS分析指示未形成所需產物。接著在80℃下再攪拌反應混合物8小時。LCMS展示形成所需產物。使反應混合物冷卻至室溫。接著用飽和NH4 Cl稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機萃取物真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物。將由此獲得之物質吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0至100%於庚烷中之EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2S,3R)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺(316mg，產率89%)。LCMS-ESI(+)m/z：245.3(M+H)+ 。
下表中所闡述之化合物遵循實例741.0 中之程序使用如所述之已 知起始物質合成。
實例846.0. 製備(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例846.0. 在0℃下在N2 氛圍下用1.0M於甲苯中之二異丁基氫化鋁(1.549mL，1.549mmol，Sigma Aldrich)逐滴處理(2S,3R)-N-(5-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例833.0 (0.276g，0.516mmol)於THF(2.5mL)中之溶液。混合物變成暗橙色。在0℃下1小時後，用幾滴水及幾滴1M檸檬酸水溶液，接著用EtOAc(20mL)處理混合物。乳液經由Celite® 牌過濾劑墊 過濾。濾液經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到原始物質。將由此獲得之物質溶解於MeOH(2.5mL)中且於冰-水浴中冷卻。接著添加硼氫化鈉(0.020g，0.516mmol)，且在環境溫度下持續攪拌1小時。用幾滴1M檸檬酸水溶液處理反應混合物且真空濃縮，得到原始產物。由此獲得之產物吸附於矽膠塞上且藉由Redi-Sep預裝填矽膠管柱(12g)層析用0%至100%於庚烷中之(3：1 EtOAc：EtOH)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺，實例846.0 (20mg，0.037mmol，產率7.2%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 11.61(br s,1H)8.60(s,1H)8.49(s,2H)8.39(s,1H)8.06(s,1H)7.39(t,J =8.50Hz,1H)6.60(t,J =9.02Hz,2H)4.73(s,2H)3.84-3.93(m,1H)3.76-3.80(m,1H)3.74(s,3H)3.71(s,3H)2.83(brs,1H)2.26(s,3H)1.36(d,J =6.49Hz,6H)。LCMS-ESI(+)m/z：540.2(M+H)+ 。
下表所闡述之化合物如上文所述合成。如熟習此項技術者所已知，有機化合物通常可使用各種格式恰當地命名。舉例而言，實例39.0 之化合物可稱為(1R,2S)-N-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺或稱為(1R,2S)-N-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。由旋轉對映異構現象產生之M及P標示不包括於下表中。下表提供實例化合物之替代名稱，但一些名稱可與先前合成部分中所提供相同。此外，在化合物為鹽之情況下，提供中性化合物之名稱。
生物活性 [ 35 S]GTPγS結合
人類APJ受體藉由聚合酶鏈式反應選殖且編碼受體之基因次選殖於Amgen之pFLAG-CMVTM -3表現載體(Sigma,Saint Louis,MO USA)內部中。GTPγS結合分析經由穩定表現人類APJ受體之CHO細胞製備之膜進行。首先確定分析緩衝液中之GDP、MgCl2 及NaCl濃度之最佳實驗條件。分析用分析緩衝液[20mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2 及0.1%(w/v)BSA及200mM NaCl，3μM GDP]及表現人類APJ受體/孔之膜以及WGA PS珠粒進行。反應藉由在多種配位體不存在或存在下添加0.2nM[35 S]GTPγS(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,Waltham USA)起始且在室溫下培育90min。非特異性結合在100μM GTPγS存在下確定且始終小於總結合之0.2%。所有所呈現之結果為若干獨立實驗之平均值且藉由非線性回歸方法使用市售程式Prism(GraphPad,San Diego,CA)進行分析以獲得表58中詳述之EC50 。
使用活體外分析(分離之經灌注大鼠心臟)證明APJ激動劑有與負載無關之肌肉收縮作用
將未處理Sprague Dawley® SD大鼠(Harlan laboratories(Livermore,CA USA))麻醉且切除心臟，之後用Langendorff設備(Harvard apparatus,Holliston,MA USA)經由主動脈進行套管插入。用經改質之氧化Krebs-Henseleit緩衝液對心臟進行逆行灌注(Skrzypiec-SpringM等人，(2007)J.Pharmacol Toxicol Methods 55：113-126)。溶液之壓力使主動脈瓣關閉且接著迫使灌注液進入開口及冠狀血管中。由此使心臟跳動若干小時。將氣球插入至左心室(LV)中以量測dP/dtmax (左心室壓力之導數)作為心肌收縮性之指數。APJ激動劑以劑量相關方式不斷灌注至心臟中以檢查心肌收縮性。投與APJ激動劑顯示肌肉收縮及肌肉鬆弛作用之劑量依賴性增加(圖1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A及6B及表59)。
圖1A展示分離之經灌注大鼠心臟中實例371對與負載無關之收縮性之作用。將實例371以不同濃度灌注且由LV之指數dP/dtmax 量測與負載無關之收縮性且結果表示為相對於媒劑之變化%。圖1B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例371對左心室鬆弛之作用。將實例371以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為相對於媒劑之變化%。對於實例371，資料為平均值+/-SEM(n=8)且對於媒劑為(n=4-6)。圖2A展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例109對與負載無關之收縮性的作用。將實例109以不同濃度灌注且與負載無關之收縮性由LV之指數dP/dtmax 量測且結果表示為相對於媒劑之變化%。圖2B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例109對左心室鬆弛之作用。將實例109以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為相對於媒劑之變化%。對於實例109，資料為平均值+/-SEM(n=8)且對於 媒劑為(n=2)。圖3A展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例586對與負載無關之收縮性的作用。將實例586以不同濃度灌注且與負載無關之收縮性由LV之指數dP/dtmax 量測且結果表示為相對於媒劑之變化%。圖3B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例586對左心室鬆弛之作用。將實例586以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為相對於媒劑之變化%。對於實例586，資料為平均值+/-SEM(n=8)且對於媒劑為(n=5)。圖4A展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例263對與負載無關之收縮性的作用。將實例263以不同濃度灌注且與負載無關之收縮性由LV之指數dP/dtmax 量測且結果表示為變化%。圖4B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例263對左心室鬆弛之作用。將實例263以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為變化%。對於實例263，資料為平均值+/-SEM(n=8)。圖5A展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例27對與負載無關之收縮性的作用。將實例27以不同濃度灌注且與負載無關之收縮性由LV之指數dP/dtmax 量測且結果表示為相對於媒劑之變化%。圖5B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例27對左心室鬆弛之作用。將實例27以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為相對於媒劑之變化%。對於實例27，資料為平均值+/-SEM(n=8)且對於媒劑為(n=5)。圖6A展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例99對與負載無關之收縮性的作用。將實例99以不同濃度灌注且與負載無關之收縮性由LV之指數dP/dtmax 量測且結果表示為變化%。圖6B展示在分離之經灌注大鼠心臟中實例99對左心室鬆弛之作用。將實例99以不同濃度灌注且與負載無關之肌肉鬆弛作用(鬆弛)由LV之指數dP/dtmin 量測，其中結果表示為變化%。對於實例99，資料為平均值+/-SEM(n=8)。
在心臟衰竭大鼠模型中在活體內證明心肌收縮性之改良
根據分離之心臟分析中之活體外研究結果，活體內給藥APJ激動劑以在活體內環境中研究心肌收縮性之轉變。將2-3個月齡之雄性路易斯大鼠(Charles River,USA)用於研究。心臟衰竭藉由左下行冠狀動脈之永久結紮誘發，由此導致射出率<35%之心臟損傷。APJ激動劑以劑量依賴性地劇烈投與30min之時段。投與實例371、109、586、263、27及99導致心肌收縮性增加，如藉由dP/dtmax (左心室壓力之導數)所量測(表59)。
下表包括使用上文針對本文所述實例化合物所述之程序及分析獲得之生物活性資料。
下表包括使用上文針對本文所述實例化合物所述之程序及分析獲得之資料。
a nd意謂不確定
APJ為與在跨膜域中具有50%同源性之血管收縮素II型1受體(AT1R)密切相關的G蛋白偶合之受體。愛帕琳為APJ之已知內源性配位體，且近年來，名為ELABELA之另一配位體已鑑別為APJ受體之另一可能存在之配位體(Tatemoto,K等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,251，第471-476頁(1998)；Pauli,A.等人，Science,343，第1248636頁(2014))。自發現以來，不斷有證明表明愛帕琳-APJ受體在心血管病之病理生理學中之作用。臨床前及臨床研究展示愛帕琳或APJ激動劑之急性輸注會改良心臟衰竭環境下之心臟功能(Berry,M.F.等人，Circulation,110(11)第11187-11193頁(2004)；Japp,A.G.等人，Circulation,121，第1818-1827頁(2010))。
愛帕琳-APJ系統之關鍵新興態樣為其與腎素-血管收縮素系統之交互作用。亦已知愛帕琳會反向調節AngII之血管收縮作用。愛帕琳基因剔除小鼠展示對AngII之血管加壓反應極大增加，指示愛帕琳/APJ系統在活體內針對AngII之加壓作用發揮降血壓效應。另外，愛帕琳活化之APJ路徑會經由與AT1R之交互作用抑制血管收縮素介導之動脈粥樣硬化形成(Chun,H.J.等人，J.Clin.Invest.,118，第3343-3354頁(2008)，Siddiquee,K等人，J.Hypertens.,29，第724-731頁(2011)，Sun,X等人，Hypertens.Res.,34，第701-706頁(2011))。此可藉由彙聚兩個獨立細胞內信號傳導途徑或經由APJ與AT1R之直接生理交互作用介導以形成雜二聚體。Siddiquee等人展示AngII信號傳導經由愛帕琳相關之雜二聚及APJ介導之AT1R功能之負別位調節對抗(Siddiquee,K.等人，Br.J.Pharmacol.,168，第1104-1117頁(2013))。
感興趣的是，應理解若藉由APJ激動劑活化時APJ-AT1R之雜二聚在心臟衰竭患者中在臨床上具有任何有益結果，則認為此等患者中之 大多數接受標準物藥物照護，諸如血管收縮素阻斷劑(血管收縮素II受體拮抗劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB))及血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑。為探究APJ與AT1R受體之間交叉干擾，檢查用APJ激動劑活化時AT1R介導之IP1信號傳導。出人意料且與Siddique等人所發現相反，APJ路徑之活化藉由使其效力偏移至左側以及增加IP反應之療效產生AngII之正協同性(參見下文之方法及結果部分)。相反，藉由諸如洛沙坦之ARB阻斷AT1R受體會降低APJ受體之抑制且上調其信號傳導，此情況在活體外與活體內研究發生協同效應時觀察到。此操作建立APJ與AT1R之間的交叉干擾交互作用/雜二聚之新穎範式，其可對心臟衰竭群體中藥理學干預之途徑具有含義。
乙醯基膽鹼酯酶(ACE2)與愛帕琳生物學生物學之間的交互作用複雜。為研究愛帕琳-APJ與ACE信號傳導途徑之間的交互作用，檢查在活體內在心臟衰竭大鼠中在ACE抑制劑卡托普利存在下APJ小分子激動劑對心臟功能之改良。在急性環境下，單獨卡托普利並不展示收縮性或射出率之極顯著改良。然而，在APJ激動劑存在下，對左側有效力變化，且收縮性及射出率有顯著改良，心跳速率無變化。此等研究結果為理解腎素血管收縮素醛固酮系統(RAAS)之與AT1R信號傳導無關的ACE2之調節提供一種新穎參考獻，且為治療疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)提供新穎之可能藥物目標。此操作顯然會建立APJ受體之激動劑與ARB(諸如洛沙坦)及/或與ACE抑制劑(諸如卡托普利)之組合，其可在為治療心臟衰竭患者，例如改良收縮性及射出率而無心跳速率變化提供較大療效中起重要作用。
使用IP分析證明APJ與AT1R之間的別位交互作用 方法
在用FLAG或紅血球凝集素(HA)標籤標記之CHO K1細胞中針對人類APJ及AT1R受體產生單一及雙重穩定重組細胞株。短暫，將 CHO-K1 APJ/AT1R細胞於DMEM-F12及10% FBS之培養基中以15k/孔之密度接種於96孔板中隔夜。第二天，用不含血清之培養基替換培養基4小時。有或無不同濃度之APJ激動劑之一系列濃度(1pM-10μM)之化合物AngII用刺激緩衝液稀釋且添加至細胞盤中。將盤密封且培育1小時。此後依序將IP-d2結合物、銪穴狀合物抗體結合物添加至孔中。將盤密封，之後在室溫下培育2小時。在2小時後用Envision讀取器量測620nm及665nm之時差式螢光共振能量(TR-FRET)。計算信號比率及△F且所製造之IP1的量與TR-FRET比率665/620nm成反比。
結果
在表現APJ與AT1R受體之細胞中，添加不同濃度之APJ激動劑會增加AngII之最大反應且使效力向左側偏移。IP1反應之增加使效力與Emax達到最大作用，指示作為AT1R與APJ受體之間的別位協同性之標誌的極限作用(圖7)。然而，在APJ或AT1R重組穩定細胞株中未觀察到此協同性作用，指示經由生理交互作用或下游效應子在兩個受體之間存在功能性交叉干擾(圖8及圖9)。根據以上協同性之研究結果，合理地說明若APJ激動劑可誘導APJ與AT1R之雜二聚，則添加小分子激動劑時用洛沙坦阻斷AT1R將增強APJ之活化。觀察到在AngII存在下APJ小分子激動劑誘導正協同性，且添加洛沙坦降低此協同性且引起增強APJ受體之療效的協同效應。此操作顯然會建立APJ受體之激動劑與ARB(諸如洛沙坦)及/或與ACE抑制劑(諸如卡托普利)之組合，其可在為治療心臟衰竭患者提供較大療效中起重要作用。
本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，如同特定且個別地指示各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般，且如同各參考文獻全文加以完全闡述一般。儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易 見，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍之情況下對其進行某些變化及修改。

Claims (78)

  1. 一種式I或式II之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體，或其混合物，其中：R1為未經取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或為經1、2、3或4個R1a取代基取代之吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；R1a在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)-OH、-O-(C1-C6鹵烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)-OH、-O-(C1-C6全鹵烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、- NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(=O)-(C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(=O)-(雜環基)或雜環基，其中該-C(=O)-(雜環基)之該雜環基或雜環基為含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員環；R2選自-H或C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；R3選自未經取代之C1-C10烷基、經1、2或3個R3a取代基取代之C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q之基團、式-NH-(CR3bR3c)-Q之基團、式-(CR3bR3c)-C(=O)-Q之基團、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q之基團、式-(CR3b=CR3c)-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子；R3a在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R3b及R3c獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R3d及R3e獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1- C6烷基)2；R3f及R3g獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R3h在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或側氧基(oxo)；Q為單環或雙環C6-C10芳基、含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳基、C3-C8環烷基，或含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子的3至7員雜環基，其中該C6-C10芳基、雜芳基、環烷基及雜環基未經取代或經1、2、3或4個RQ取代基取代；RQ在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(=O)-(C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-S(=O)2-(C1-C6烷基)、苯基或雜芳基，且該Q雜環基可經1個側氧基取代基取代；R4選自單環或雙環C6-C10芳基、含有1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜芳 基，或含有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S之雜原子的具有5至10個環成員之單環或雙環雜環基，其中該C6-C10芳基、雜芳基或雜環基未經取代或經1、2或3個R4a取代基取代；R4a在各情況下獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-C1-C6全鹵烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6鹵烷基)、-O-(C1-C6全鹵烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(=O)-(C1-C6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6烷基)或-C(=O)N(C1-C6烷基)2，且該雜環基R4可進一步經1個側氧基取代基取代；及進一步其中：若R4為未經取代或經取代之苯環且R3為式-(CR3b=CR3c)-Q之基團，則以下中之至少一者成立：a)R4經至少一個-O-(C1-C6烷基)取代；b)Q不為噁二唑；c)R3b不為-H；d)R3c不為-H；e)R1不為2-吡啶基；或f)R4經兩個或兩個以上-O-(C1-C6烷基)取代。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1為未經取代之吡啶基或為經1或2個R1a取代基取代之吡啶基。
  3. 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1a在各情況下獨立地選自-CH3、- CH2CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH=CH2、-C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CH3)、-OH、OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CF3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-NH2、NHCH3、-N(CH3)2、苯基或下式之基團 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構 體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R1選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  6. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R2為-H。
  7. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4為苯基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、吲哚基、萘基或吡啶基，其中任一者可未經取代或經1、2或3個R4a取代基取代。
  8. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4a在各情況下獨立地選自-CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3或-N(CH3)2。
  9. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  10. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R4為經1或2個R4a取代基取代之苯基。
  11. 如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該1或2個R4a取代基為-O-(C1-C2烷基)。
  12. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3選自式-(CR3bR3c)-Q之基團、式-NH-(CR3bR3c)-Q之基團、式-(CR3bR3c)-C(=O)-Q之基團、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q之基團、式-(CR3b=CR3c)-Q之基團或式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子。
  13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q選自嘧啶基、吡啶基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氫嘧啶酮基、環丙基、環丁基、環己基、嗎啉基、吡咯啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基或氧雜環丁烷基，其中任一者可未經取代或經1、2或3個RQ取代基取代。
  14. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q為含有1或2個選自N、O或S之雜原子的具有5或6個環成員之單環雜芳基且Q未經取代或經1或2個RQ取代基取代。
  15. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中Q選自 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  16. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3為式-(雜環基)-Q之基團，其中該-(雜環基)-Q之雜環基具有5至7個環成員且未經取代或經1、2或3個R3h取代基取代，該等環成員中之1、2或3個為選自N、O或S之雜原子。
  17. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3為式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q之基團。
  18. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  19. 如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中R3具有下式 其中符號在跨越一鍵繪製時指示與分子之其餘部分的連接點。
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；或(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  21. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
  23. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為 (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  24. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  25. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
  26. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
  27. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
  28. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  29. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
  30. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺。
  31. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  32. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
  33. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  34. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  35. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
  36. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺。
  37. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  38. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  39. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  40. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺。
  41. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺。
  42. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺。
  43. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  44. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  45. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺。
  46. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  47. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-胺基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6S)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環己基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4,4-二甲基-2-戊烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-氯-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-氧離子基(oxido)-6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-苯基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-5-異噁唑基)乙烷磺醯胺； (2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-3-異噁唑基)乙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺； (1S,2R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺； (2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2-氰基-4-氟苯基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(5-氯-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-乙基-2-吡啶甲醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲醯 胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N,N-二甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(6-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧 啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(二甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙([2H3])甲氧基)苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-([2H3]甲氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-側氧基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-側氧基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2, 4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-萘基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；3-(3-((((1S,2R)-2-甲氧基-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙基)磺醯基)胺基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯；(1R,2S)-N-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氰基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-N-(5-(5-甲基-3-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-溴苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(3-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,3-二甲基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3,4-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(3-乙醯基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4-(二甲基胺基)苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N'-((1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基)磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷 磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2R)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(((2S)-2-羥基丙基)氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺； (2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(三氟甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-乙基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺； 6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基乙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-氰基-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(6-(1-氮雜環丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-(1-氮雜環丁烷基羰基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1R,2S)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯 胺；6-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-2-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲基丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-2-吡啶甲醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(5-(6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5- 甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氯-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((6R)-3,6-二甲基-2-側氧基四氫-1(2H)-嘧啶基)乙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-側氧基-1,6-二氫-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺； (3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氰基苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-吡嗪基)乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺； (2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氰基-2-(甲磺醯基)苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(2-甲基-5-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (2E)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烯-2-磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-甲基-5-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基- 3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-氟-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；2-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基- 3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧 基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲基-4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙烷磺醯胺；(2R)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯 胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡 啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡 啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2S)-2-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4-氟-2-(甲磺醯基)苯基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷 磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯 胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-苯基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺醯胺；4-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺；或(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-苯基丙醯胺。
  48. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互 變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2R)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-((2S)-1,4-二氧雜環己烷-2-基)-5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基)四氫-2H-哌喃-3-磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺； (2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氯苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(5-氟-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺； (1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氰基-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺； (1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2R,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R,3S)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,4-二甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺； (1R,2S)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-環丁基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(3,3-二氟環丁基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-羥基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)乙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯 胺；(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二甲基環丁基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(3,5-二溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-溴-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-環丙基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙烷-2-磺醯胺；(1R,2S)-1-甲氧基-N-(4-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷 磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶 基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-雙(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2R,3S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺； (2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-羥基-4-己炔-2-磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羥基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-(甲基胺基)-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(6-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-羥基-3-哌啶磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-甲氧基-3-哌啶磺醯胺；(3R,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3S,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3R,5R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(3S,5S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-5-(1-甲基乙氧基)-3-哌啶磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基-1-(1-甲基乙氧基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(3R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺； (3S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-哌啶磺醯胺；1-環丙基-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；5-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-((((1S,2R)-1-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基)丙基)磺醯基)胺基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶甲酸；(2S,3R)-3-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(1S,2S)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(4-(4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-氯-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(1R,2S)-1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲氧基-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丙烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲氧基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4- (四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；(2S,3R)-3-(5-甲氧基-2-吡啶基)-N-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-丁烷磺醯胺；或(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-(羥基甲基)-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺醯胺。
  49. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  50. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其中該化合物為(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺醯胺。
  51. 如請求項1、2、4、5及19至50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其係用於治療心臟血管病狀。
  52. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為心臟衰竭。
  53. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為射出率(ejection fraction)降低之心臟衰竭。
  54. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為射出率正常(preserved ejection fraction)之心臟衰竭。
  55. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。
  56. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
  57. 如請求項51之化合物，其中該心臟血管病狀為高血壓。
  58. 如請求項1、2、4、5及19至50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物，其係用於活化APJ受體或治療需要活化該APJ受體之病狀。
  59. 如請求項58之化合物，其中該病狀為肥胖或糖尿病。
  60. 如請求項58之化合物，其中該病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
  61. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自以下之其他治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流(funny current)之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
  63. 如請求項61之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之其他治療劑。
  64. 一種如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之用途，其係用於製備用以治療心臟血管病狀之藥劑。
  65. 如請求項64之用途，其中該藥劑與選自以下之治療劑組合使用 或進一步包含該治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
  66. 如請求項64之用途，其中該藥劑係與選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑組合使用或進一步包含該治療劑。
  67. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為心臟衰竭。
  68. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為射出率降低之心臟衰竭。
  69. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為射出率正常之心臟衰竭。
  70. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為慢性收縮性心臟衰竭或慢性舒張性心臟衰竭。
  71. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為急性心臟衰竭。
  72. 如請求項64之用途，其中該心臟血管病狀為高血壓。
  73. 一種如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物之用途，其係用於製備用以活化APJ受體或治療需要活化該APJ受體之病狀的藥劑。
  74. 如請求項73之用途，其中該病狀為肥胖或糖尿病。
  75. 如請求項73之用途，其中該病狀為糖尿病性腎病或慢性腎病。
  76. 一種套組，該套組包含：如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、其互變異構體、該互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之立體異構體或其混合物。
  77. 如請求項76之套組，其中該套組進一步包含至少一種選自以下 之額外治療劑：α-阻斷劑、β-阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑、利尿劑、起搏電流之抑制劑、肌凝蛋白活化劑或中性內肽酶(NEP)抑制劑。
  78. 如請求項76之套組，其中該套組進一步包含至少一種選自以下之額外治療劑：血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之治療劑。
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