TWI697335B - 藥物載體組合、藥物組合物、其用途、其製備方法及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種藥物載體組合、包含其的藥物組合物、其用途、其製備方法及其使用方法。該藥物載體組合包含一第一混合材料及一第二混合材料。該第一混合材料包括親水性高分子材料、三鈣磷酸以及水溶性分散劑。該第二混合材料包括保濕材料以及二價陽離子鹽類。該藥物組合物包含前述藥物載體組合及藥物成分。該藥物組合物用於製備抗發炎藥物或抗生素藥物。該藥物載體組合的製備方法為將該第一混合材料中的各成分混合以及將該第二混合材料中的各成分混合。該藥物載體組合的使用方法為將該第一混合材料與藥物成分混合，再與該第二混合材料混合。透過如上所述之藥物載體組合，可以達到在手術部位有效地釋放藥物的效果。
Description
本發明係關於一種藥物載體組合、藥物組合物、其用途、其製備方法及其使用方法，尤其是一種可以在手術部位有效地釋放藥物的藥物載體組合。
在當前的藥物釋放技術領域中，透過藥物載體的設計來達到所預期的藥物釋放效果為主要研究方向之一，現有技術中大多採用蛋白質、胺基酸及生物高分子等材料來製造藥物載體，其中，生物高分子為較常被採用的材料。生物高分子需具有生物相容性及生物可降解性，「生物相容性」係指材料與生物個體相容且不會產生免疫排斥或病變，同時在使用過程中不會引起或發生心血管栓塞、毒性反應、過敏反應、組織破壞及致癌等風險，「生物可降解性」係指當材料植入於生物體內或使用於生物體時，材料在生物體內環境會產生水解或是氧化作用，導致材料崩解或分解成為其他產物的現象，且材料崩解或分解後的產物可透過生物體的基本代謝作用進一步分解並排出個體外。生物高分子材料可分為天然高分子材料及合成高分子材料，其中常見的天然高分子材料為殼聚醣 (chitosan)、海藻膠(alginate)、幾丁質(chitin)、膠原蛋白(collage)、透明質酸 (Hyaluronic Acid)等材料。
另一方面，在骨科手術當中，藥物釋放也是一項重要的課題。例如，在人工關節置換手術中，術後感染的機率約為2~3%，其中術後感染最大風險在於手術深層感染，若處理不當，將需再進行多次手術，或需長期以抗生素進行治療。為減少深層感染導致發炎機率，目前已有一種方法為在植入的骨填充材料中添加抗生素，進而透過植入的骨填充材料將抗生素釋放至有可能發生深層感染的部位。
然而，透過植入的骨填充材料釋放抗生素來減少深層感染導致發炎機率會產生另一項問題，當在骨填充材料中添加抗生素後，骨填充材料的耐用強度明顯降低，這可能導致恢復後期植入假體產生晃動移位的風險。為解決上述骨填充材料添加抗生素後耐用強度降低的問題，另一種替代方法為採用傳統針劑注射方式來施加抗生素，通常是將抗生素注入患者的手腕靜脈再透過全身血液循環將抗生素傳遞至患部，但此方法使得注入患者體內的抗生素無法完全且有效地傳遞到患部位置。
本發明之目的即針對上述問題，提供一種藥物載體組合，其包含一第一混合材料及一第二混合材料。該第一混合材料包括300至1200重量份的親水性高分子材料、300至1200重量份的三鈣磷酸以及100至600重量份的水溶性分散劑。該第二混合材料包括500至3600重量份的保濕材料以及400至730重量份的二價陽離子鹽類，該保濕材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性。
如上所述的藥物載體組合，該三鈣磷酸可為α相-三鈣磷酸或β相-三鈣磷酸。
如上所述的藥物載體組合，該水溶性分散劑選自由甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素所組成之群。
如上所述的藥物載體組合，該保濕材料選自由玻尿酸、膠原蛋白、明膠及聚葡萄糖所組成之群。
如上所述的藥物載體組合，該二價陽離子鹽類選自由氯化鈣、碳酸鈣、氯化鋇、氯化鉀及氯化鎂所組成之群。
為達上述目的及其他目的，本發明提供一種藥物載體組合用於製備抗發炎、抗生素藥物的用途，其包含如上所述的藥物載體組合。
為達上述目的及其他目的，本發明提供一種藥物載體組合的製備方法，其包含下列步驟：(a) 將300至1200重量份的親水性高分子材料、300至1200重量份的三鈣磷酸以及100至600重量份的水溶性分散劑混合形成一第一混合材料；及(b) 將500至3600重量份的保濕材料以及400至730重量份的二價陽離子鹽類混合形成一第二混合材料，該保濕材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性。
為達上述目的及其他目的，本發明提供一種藥物載體組合的使用方法，其包含下列步驟：(a) 提供如上所述的藥物載體組合的第一混合材料；(b) 將藥物成分與該第一混合材料於水溶液中混合，形成一前驅混合液；(c) 提供如上所述的藥物載體組合的第二混合材料；及(d) 將該第二混合材料與該前驅混合液混合形成一藥物組合物。
為達上述目的及其他目的，本發明提供藥物組合物，其包含如上所述的藥物載體組合及藥物成分。
如上所述的藥物組合物，該藥物成分可為抗發炎成分或抗生素，該抗發炎成分選自由阿達莫單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)、戈利木單抗(Golimumab)、阿巴西普(Abatacept)、托珠單抗(Tocilizumab)、利妥昔單抗（Rituximab）及英利昔單抗(Infliximab)所組成之群，該抗生素選自由慶大黴素(Gentamicin) 、萬古黴素(Vancomycin)、美洛西林(Mezlocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、甲氧西林(Meticillin)、頭孢噻吩(Cephalothin)、林可黴素(Lincomycin)、多粘菌素E(Polymyxin E)、桿菌肽(Bacitracin)及夫西地酸(Fusidic Acid)所組成之群。
藉由如上所述的藥物載體組合、藥物組合物、其用途、其製備方法及其使用方法，可以達到在手術部位有效地釋放藥物的效果，解決習知透過注射方式施加抗生素至病患體內的方法中，無法將藥物有效傳遞到患者的患部的問題。
為充分瞭解本發明之目的、特徵及功效，茲藉由下述具體之實施例，並配合所附之圖式，對本發明做一詳細說明，說明如後：
藥物載體組合製備方法： 在本實施例中，該藥物載體組合是由一第一混合材料及一第二混合材料所組成，並以下列方法製備。
首先，進行製備該藥物載體組合中的第一混合材料的步驟：提供300至1200重量份的親水性高分子材料、300至1200重量份的三鈣磷酸以及100至600重量份的水溶性分散劑，將上述重量份的親水性高分子材料、三鈣磷酸以及水溶性分散劑溶解於水中並加以混合。在此步驟中，親水性高分子材料及三鈣磷酸的均勻混合使得彼此之間產生氫鍵，並透過氫鍵鍵結產生網狀結構，前述的水溶性分散劑可以促使親水性高分子材料及三鈣磷酸混和均勻。上述的親水性高分子材料、三鈣磷酸以及水溶性分散劑混合形成該第一混合材料，後述將該第一混合材料簡稱A劑。A劑製成之後，若要使A劑可以更穩定的保存，還可以藉由乾燥製程將A劑製成呈乾燥棉絮塊狀之材料，但A劑也可以原本的溶液型態保存而不以此為限。
接著，進行製備該藥物載體組合中的第二混合材料的步驟：提供500至3600重量份的保濕材料以及400至730重量份的二價陽離子鹽類，該保濕材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性等特性，將上述重量份的保濕材料以及二價陽離子鹽類溶解於水中並加以混合，在本實施例中，亦可選擇將該保濕材料直接溶解於二價陽離子鹽類溶液當中。
透過上述步驟，即可製成組成該藥物載體組合的第一混合材料及第二混合材料，該藥物載體組合攜帶藥物的方法則於後文再行敘述。
在本實施例中，該親水性高分子材料可選自由海藻酸鈉(Sodium Alginate)、海藻酸丙二醇酯(Propylene glycol alginate, PGA)、幾丁質(Chitin)及幾丁聚醣(Chitosan)所組成之群，但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的親水性高分子材料具有類似性質的親水性高分子材料，而不以本實施例為限。該親水性高分子材料的重量份可為300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200，但該親水性高分子材料的重量份不以上述特定數值為限。
在本實施例中，三鈣磷酸可為α相-三鈣磷酸(α-Tricalcium phosphate)或β相-三鈣磷酸(β- Tricalcium phosphate )。該三鈣磷酸的重量份可為300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200，但該三鈣磷酸的重量份不以上述特定數值為限。
在本實施例中，該水溶性分散劑選自由甲基纖維素(Methyl cellulose)、乙基纖維素(Ethylcellulose)、羧甲基纖維素(Carboxymethylcellulose)、羥乙基纖維素(Hydroxyethyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl Methylcellulose)所組成之群，但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的水溶性分散劑具有類似性質的水溶性分散劑，而不以本實施例為限。該水溶性分散劑的重量份可為100、200、300、400、500或600，但該水溶性分散劑的重量份不以上述特定數值為限。
在本實施例中，該保濕材料選自由玻尿酸(Hyaluronic acid)、膠原蛋白（collagen）、明膠 (Gelatin)及聚葡萄糖（dextran）所組成之群，但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的保濕材料具有類似性質的保濕材料，而不以本實施例為限。該保濕材料的重量份可為500、600、800、1000、1200、1500、1600、1700、1900、2100、2300、2500、2700、2900、3100、3300、3500或3600，但該保濕材料的重量份不以上述特定數值為限。
在本實施例中，該二價陽離子鹽類選自由氯化鈣(Calcium chloride)、碳酸鈣(Calcium carbonate)、氯化鋇(Barium chloride)、氯化鉀(Potassium chloride)及氯化鎂(Magnesium chloride) 所組成之群，但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的二價陽離子鹽類具有類似性質的二價陽離子鹽類，而不以本實施例為限。該二價陽離子鹽類的重量份可為400、450、500、550、600、650、700或730，但該二價陽離子鹽類的重量份不以上述特定數值為限。
藥物載體樣本1-3製備： 在本實施例中，參照上述藥物載體組合製備方法製備藥物載體樣本1-3的A劑及B劑，具體製備過程如下所述。在下列描述中，係以樣本1為示例說明藥物載體樣本的製備過程，藥物載體樣本2、3的製備過程與樣本1相同，差別僅在於製備過程中所使用的A劑及B劑的組成比例不同，並且藥物載體樣本1-3製備過程中所使用的A劑及B劑的組成比例將揭示於下列表格中。
首先，進行製備樣本1的A劑的步驟：提供如下表1中所列出的重量份的海藻酸鈉、三鈣磷酸以及作為分散劑之用的甲基纖維素溶解於水中並加以混合。
表1：藥物載體樣本1-3之A劑各成份重量份
單位：重量份
接著，進行製備樣本1的B劑的步驟：提供如下表2中所列出的重量份的玻尿酸及氯化鈣（呈體積百分濃度為3%的氯化鈣溶液型態）並加以混合，使玻尿酸溶解於氯化鈣溶液中。
表2：藥物載體樣本1-3之B劑各成份重量份
單位：重量份
最後，當將前述製備完成的樣本1的A劑及B劑進行混合並混合均勻之後，便會形成呈膠體狀態的樣本1。樣本2及3的製備過程如同前述的樣本1的製備過程，故不再贅述。
參見圖1，圖1係示出針筒內容物中呈膠體狀態的藥物載體樣本1的外觀，藥物載體樣本1呈乳白色膠體狀，藥物載體樣本2及3的外觀亦與藥物載體樣本1的外觀相同。
參見圖2，圖2示出以倒立式顯微鏡(ECLIPSE Ts2, NIKON)在目鏡10倍X物鏡20倍的倍率下所觀察到的膠體狀態藥物載體樣本1的微觀粒子型態，由圖2可見到，藥物載體樣本1中的粒子係呈均勻分散的狀態。
藥物載體生物相容性試驗：
首先，以前述製備方法製備膠體狀態藥物載體樣本1-3，同時準備四個6孔盤，各個6孔盤的三個孔中分別注入2ml NIH/3T3細胞培養液（以DMEM培養液進行培養，NIH/3T3細胞濃度為1×10
5cells/ml）作為細胞測試樣本，接著，在第一個6孔盤的三個細胞測試樣本中分別加入藥物載體樣本1作為實驗組1，藥物載體樣本1與各細胞測試樣本的細胞培養液的體積比為1：100，並且，依照前述在第一個6孔盤加入藥物載體樣本1的方式，在第二個6孔盤及第三個6孔盤中分別加入藥物載體樣本2及3以作為實驗組2及實驗組3，第四個6孔盤中則不加入任何藥物載體樣本以作為對照組。最後，將實驗組1-3及對照組的6孔盤放入細胞培養箱中，於37℃環境下培養48小時，並且在進行培養後第24小時以及在第48小時，分別從實驗組1-3及對照組其各自的三個細胞測試樣本中取出100μl的細胞測試樣本以四甲基偶氮唑鹽溶液(MTT, 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)進行MTT試驗，基於MTT試驗結果計算出實驗組1-3及對照組的平均細胞存活率。
圖3係示出藥物載體生物相容性試驗的細胞存活率結果，由圖3中可見，加入藥物載體樣本1-3的實驗組1-3在經過24小時的培養之後，實驗組1-3的細胞數皆相較於對照組有所增加，並且，因為經過24小時的培養之後實驗組1-3的細胞液中因細胞濃度上升，使得細胞液中細胞存活環境惡化，因此，經過48小時的培養之後，實驗組1-3的細胞液中細胞數相較於經過24小時培養的細胞數反而下降，但實驗組1-3的細胞數皆高於對照組，由此可知，本實施例的藥物載體具有高度生物相容性且不具生物毒性，並且本實施例的藥物載體更具有促使細胞生長的效果。
藥物組合物製備方法： 在本實施例中，進一步提供一種包含前述的藥物載體組合及藥物成分的藥物組合物，並以下列方法製備。
首先，依據前述的藥物載體組合製備方法製備一第一混合材料，即A劑，接著提供30至300重量份所要使用的藥物成分，並將A劑與該藥物成分在水溶液狀態下均勻混合形成一前驅混合液；接著，依據前述的藥物載體組合製備方法製備一第二混合材料，即B劑；最後將該前驅混合液與B劑混合，即可形成藥物組合物。由於A劑中的親水性高分子材料與三鈣磷酸會透過氫鍵形成一網狀結構，使得藥物成分可被分散地纏繞在該網狀結構之中，再藉由B劑中二價陽離子鹽類所提供的二價陽離子與前述的網狀結構進行交聯反應（此交聯反應是由親水性高分子材料與二價陽離子進行離子鍵結而形成）而有效地包覆住藥物。透過上述該藥物成分與該藥物載體結合的方式，便可讓該藥物載體能夠攜帶藥物並且最終在人體中釋放。
在本實施例中，為使該藥物載體能夠更有效地包覆該藥物成分，因此先以A劑與該藥物成分進行混合並反應，再與B劑進行混合並反應，但在其他實施例中，亦可依據製程需求而選擇將A劑、B劑與該藥物成分一起混合並反應，而不以本實施例為限。
在本實施例中，該藥物成分可為抗發炎成分或抗生素，該抗發炎成分選自由阿達莫單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、阿巴西普、托珠單抗、利妥昔單抗及英利昔單抗所組成之群；該抗生素選自由慶大黴素、萬古黴素、美洛西林、氯唑西林、甲氧西林、頭孢噻吩、林可黴素、多粘菌素E、桿菌肽及夫西地酸所組成之群。但在其他實施例中，也可選擇與前述群組中的藥物成分具有類似性質的藥物成分，而不以本實施例為限。該藥物成分的重量份可為30、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280或300，較佳的重量份範圍為80-200，但不以此為限。
藥物組合物之藥物釋放率測試：
首先，將總量為3ml的A劑與B劑溶液(重量份比為海藻酸鈉：三鈣磷酸：甲基纖維素：玻尿酸：氯化鈣 = 36 : 36 : 15 : 80 : 20 )與50mg的慶大黴素混合製成一種可作為抗發炎、抗菌藥物的藥物組合物樣本，並將該藥物組合物樣本裝入透析袋中。
接著，準備一500ml的燒杯，倒入300ml 磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)溶液，再將裝有藥物組合物樣本的透析袋置於PBS溶液中，並將裝有該透析袋及PBS溶液的燒杯在37℃環境下使其輕微搖晃，讓透析袋中的藥物成分能夠釋放於PBS溶液中。
最後，從裝有該透析袋及PBS溶液的燒杯開始輕微搖晃起，在經過下列時間點的時候，從該燒杯中的PBS溶液中取出3ml的PBS溶液以高效能液相層析儀(HPLC)分析PBS溶液中的慶大黴素濃度，亦即，檢測由該透析袋中釋放出的藥物成分含量。並且，當在每個時間段從該燒杯中的PBS溶液中取出3ml的PBS溶液時，同時加入新鮮的3ml的PBS溶液到該燒杯中。取出PBS溶液的時間點如下所列：15分鐘、30分鐘、45分鐘、30分鐘、75分鐘、90分鐘、105分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘、1天、2天。
圖4係示出藥物組合物的藥物釋放率，由圖4中可見，在約第15分鐘至約第180分鐘的時間點，該PBS溶液中的慶大黴素濃度都相當一致，一直到經過1天之後，該PBS溶液中的慶大黴素濃度才顯著提升，因此，本實施例中的藥物組合物能夠延長藥物成分在人體內的釋放時間及停留時間，因此，當將含有上述藥物載體的藥物組合物施加於人體中時（例如，塗佈於患者的手術患部），便能夠更有效地發揮藥物的效果並可有效地將藥物傳遞到患部，進而解決習知透過注射方式施加抗生素至病患體內的方法中，無法將藥物有效傳遞到患者的患部的問題，該藥物組合物並且不影響患者的患部周邊或植入患者體內的假體與骨組織的整合恢復，從而達到較高的人體安全性。
此外，本實施例的藥物組合物可以直接施加於病患其進行骨科手術的患部，也可以將該藥物組合物塗布於於骨科手術過程中所使用的植入性醫療器材、植入假體、金屬植入材料及相關骨科植入性固定醫療器材的表面。將該藥物組合物塗布於上述醫療器材的方法可為，透過將塗布於有該藥物組合物上述醫療器材浸泡於1.0%~3.0%之二價陽離子鹽類（例如：氯化鈣）水溶液，加強藥物載體與藥物成分的交聯強度。
上述的藥物載體透過該親水性高分子材料與三鈣磷酸所形成的網狀結構，使得藥物成分可被分散地纏繞在該網狀結構之中，再藉由B劑中二價陽離子鹽類所提供的二價陽離子與前述的網狀結構進行交聯反應，進而有效地將包覆住藥物，另一方面，由於該藥物載體的保濕材料具有生物可降解性且該藥物載體的其他成分亦具有生物相容性，因此，該藥物載體可以在一定時間內降解並排出人體外，且不會影響人體的健康。同時，以該藥物載體攜帶藥物成分的藥物組合物便能延長藥物成分在人體內的釋放時間及停留時間，提高藥物在人體內的作用時間，進而解決習知透過注射方式施加抗生素至病患體內的方法中，無法將藥物有效傳遞到患者的患部的問題，該藥物組合物並且不影響患者的患部周邊或植入患者體內的假體與骨組織的整合恢復，從而達到較高的人體安全性。
本發明在上文中已以較佳實施例揭露，然熟習本項技術者應理解的是，該實施例僅用於描繪本發明，而不應解讀為限制本發明之範圍。應注意的是，舉凡與該實施例等效之變化與置換，均應設為涵蓋於本發明之範疇內。因此，本發明之保護範圍當以申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為針筒內容物中呈膠體狀態的藥物載體樣本的外觀示意圖。 圖2為膠體狀態藥物載體樣本的微觀粒子型態示意圖。 圖3為藥物載體生物相容性試驗的細胞存活率結果圖。 圖4為藥物組合物的藥物釋放率的結果圖。
無
Claims (11)
- 一種藥物載體組合，包含：一第一混合材料，包括：300至1200重量份的親水性高分子材料；300至1200重量份的三鈣磷酸；以及100至600重量份的水溶性分散劑；及一第二混合材料，包括：500至3600重量份的保濕材料，該保濕材料具有高細胞相容性、高含水率及可降解性；以及400至730重量份的二價陽離子鹽類。
- 如請求項1所述的藥物載體組合，其中該親水性高分子材料選自由海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、幾丁質及幾丁聚醣所組成之群。
- 如請求項1所述的藥物載體組合，其中該三鈣磷酸可為α相-三鈣磷酸或β相-三鈣磷酸。
- 如請求項1所述的藥物載體組合，其中該水溶性分散劑選自由甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素所組成之群。
- 如請求項1所述的藥物載體組合，其中該保濕材料選自由玻尿酸、膠原蛋白、明膠及聚葡萄糖所組成之群。
- 如請求項1所述的藥物載體組合，其中該二價陽離子鹽類選自由氯化鈣、碳酸鈣、氯化鋇、氯化鉀及氯化鎂所組成之群。
- 一種藥物載體組合用於製備抗發炎或抗生素藥物的用途，該藥物載體組合係包含如請求項1至6中任一項所述的藥物載體組合。
- 一種藥物載體組合的製備方法，其包含下列步驟：(a)將300至1200重量份的親水性高分子材料、300至1200重量份的三鈣磷酸以及100至600重量份的水溶性分散劑混合形成一第一混合材料；及(b)將500至3600重量份的保濕材料以及400至730重量份的二價陽離子鹽類混合形成一第二混合材料，該保濕材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性。
- 一種藥物載體組合的使用前之處理方法，其包含下列步驟：(a)提供如請求項1至6中任一項所述的藥物載體組合的第一混合材料；(b)將藥物成分與該第一混合材料於水溶液中混合反應，形成一前驅混合液；(c)提供如請求項1至6中任一項所述的藥物載體組合的第二混合材料；及(d)將該第二混合材料與該前驅混合液混合反應形成一藥物組合物。
- 一種藥物組合物，包含：如請求項1至6中任一項所述的藥物載體組合；及藥物成分。
- 如請求項10所述的藥物組合物，其中該藥物成分可為抗發炎成分或抗生素，該抗發炎成分選自由阿達莫單抗、賽妥珠單抗、依那西 普、戈利木單抗、阿巴西普、托珠單抗、利妥昔單抗及英利昔單抗所組成之群，該抗生素選自由慶大黴素、萬古黴素、美洛西林、氯唑西林、甲氧西林、頭孢噻吩、林可黴素、多粘菌素E、桿菌肽及夫西地酸所組成之群。
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-
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Díaz-Rodríguez P, et al. " Controlled release of indomethacin from alginate-poloxamer-silicon carbide composites decrease in-vitro inflammation.", Int J Pharm. 2015 Mar 1;480(1-2):92-100. * |
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