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TWI654201B - Ｐｄ－１抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 - Google Patents

Ｐｄ－１抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途

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TWI654201B
TWI654201B TW103141751A TW103141751A TWI654201B TW I654201 B TWI654201 B TW I654201B TW 103141751 A TW103141751 A TW 103141751A TW 103141751 A TW103141751 A TW 103141751A TW I654201 B TWI654201 B TW I654201B
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袁紀軍
Jijun Yuan
屈向東
Xiangdong Qu
林菊芳
Jufang LIN
葉鑫
Xin Ye
曹國慶
Guoqing Cao
陶維康
Weikang Tao
張連山
Lianshan Zhang
張蕾
Lei Zhang
楊莉
Li Yang
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大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
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Abstract

本發明涉及PD-1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途。進一步地，本發明涉及包含所述PD-1抗體CDR區的嵌合抗體、人源化抗體，以及包含人PD-1抗體及其抗原結合片段的醫藥組成物，以及其作為抗癌藥物的用途。尤其地，本發明涉及一種人源化的PD-1抗體，在製備用於治療PD-1介導的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

PD-1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
本發明涉及一種PD-1抗體，PD-1的抗原結合片段，包含所述PD-1抗體CDR區的嵌合抗體、人源化抗體，以及包含PD-1抗體及其抗原結合片段的醫藥組成物，以及其作為抗癌藥物的用途。
腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域一個長時間的熱點，其中T細胞的腫瘤免疫治療又處於其核心位置。腫瘤免疫治療是充分利用、調動腫瘤患者體內的殺傷性T細胞，對腫瘤進行殺傷作用，它可能是最有效的也是最安全的治療腫瘤的途徑。與此同時，腫瘤逃逸是腫瘤免疫治療面臨的一個巨大障礙，腫瘤細胞利用其自身對免疫系統的抑制作用促進了腫瘤的快速生長。
腫瘤的免疫逃逸機制與機體對腫瘤的免疫應答之間存在著極為複雜的關係。腫瘤免疫治療早期腫瘤特異性的殺傷性T細胞是有其生物活性的，但隨著腫瘤生長後期失去了殺傷的功能。所以腫瘤免疫治療是為了最大限度的提高患者自身對腫瘤的免疫系統反應，它不但要在 體內啟動原有的免疫系統反應，更要維持免疫系統反應的持續時間和反應強度，才是免疫治療腫瘤的關鍵。
人體內T細胞的活化採取了兩條信號通路的系統，除了需要藉由抗原呈遞細胞遞呈MHC-抗原肽給T細胞提供第一信號外，還需要一系列協同刺激分子提供第二信號，進而才能使T細胞產生正常的免疫應答。這個雙信號通路系統對體內免疫系統的平衡起到著至關重要的作用，它嚴格調控著機體對自身和非自身抗原產生不同的免疫應答。如果缺少協同刺激分子提供的第二信號，將會導致T細胞的無應答或持續特異性免疫應答，從而產生耐受。因此，第二信號通路在機體免疫應答的整個過程中起著非常關鍵的調節作用。
程式性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)是1992年發現的表達在T細胞表面的一個蛋白受體，參與到細胞的凋亡過程之中。PD-1屬於CD28家族，與細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T Lymphocyte antigen 4,CTLA-4)具有23%的胺基酸同源性，但其表達卻與CTLA不同，主要表達在活化的T細胞、B細胞和髓系細胞上。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1的主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。而PD-L2的表達相對較侷限，主要表達在抗原呈遞細胞上，如活化的巨噬細胞和樹突狀細胞。
新的研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、 腎癌、黑素瘤等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1蛋白的表達，且PD-L1的表達水準和患者的臨床及預後緊密相關。由於PD-L1起到著第二信號通路抑制T細胞增殖的作用，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結合成為了腫瘤免疫治療領域一個非常有潛力的新興靶點。
目前有多家跨國制藥公司在研發針對PD-1的單純株抗體，它藉由阻斷PD-L1/PD-1之間結合，最大限度的提高患者自身對腫瘤的免疫系統反應，從而達到對腫瘤細胞進行殺傷的目的。如WO2009114335。BMS公司和Merck公司的PD-1單純株抗體在臨床結果中，在非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌中都看到了一定的回應率，而且響應率和腫瘤PD-L1的表達有很高的關聯性。這表明PD-1抗體對腫瘤有著積極療效。
本發明提供有著高親和力，高選擇性，高生物活性的PD-1抗體。
本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含：抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區至少1個選自如以下序列所示的LCDR：SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8；和抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區至少1個選自如以下序列所示的HCDR：SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：5。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：6所示的LCDR1。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：7所示的LCDR2。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體輕鏈可變區包含如SEQ ID NO：8 LCDR3區。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：3所示的HCDR1。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：4所示的HCDR2。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體重鏈可變區包含如SEQ ID NO：5所示的HCDR3。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其該抗體輕鏈可變區包分別如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其該抗體重鏈可變 區包含分別如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；且其中該抗體重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為鼠源抗體或其片段。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的鼠源抗體或其片段，其抗體輕鏈可變區進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的鼠源抗體或其片段，其進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的鼠源抗體或其片段，其抗體重鏈可變區進一步包含鼠源IgG1,IgG2,IgG3,IgG4或其變體的重鏈FR區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的鼠源抗體或其片段，其進一步包含鼠源IgG1,IgG2,IgG3,IgG4或其變體的重鏈恆定區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本 發明提供的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為嵌合抗體或其片段。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1嵌合抗體或其片段，其中該嵌合抗體輕鏈可變區序列為：SEQ ID NO：10。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1嵌合抗體或其片段，其中該嵌合抗體重鏈可變區序列為：SEQ ID NO：9。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1嵌合抗體或其片段，其進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1嵌合抗體或其片段，其進一步包含人源IgG1,IgG2,IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，或者使用胺基酸突變後無ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用)毒性的IgG1。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為人源化抗體或其片段。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其人源化抗體輕鏈可變區進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發 明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其中該人源化抗體輕鏈可變區上的輕鏈FR區序列，來源於如SEQ ID NO：14所示的人種系輕鏈IGKV1-39和JK4的組合序列；其包含人種系輕鏈IGKV1-39的FR1，FR2，FR3區和JK4的FR4區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：12所示的序列，或其變體。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其中該人源化抗體輕鏈可變區變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化；該人源化抗體輕鏈可變區上的可變區序列變體的胺基酸變化較佳為A43S。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其人源化抗體重鏈可變區進一步包含人源IgG1,IgG2,IgG3,IgG4或其變體的重鏈FR區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其中該人源化抗體重鏈可變區上的重鏈FR區序列，來源於人種系重鏈IgHV3-7和JH6的組合序列：SEQ ID NO：13；包含人種系重鏈IgHV3-7的FR1，FR2，FR3區和JH6的FR4區。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其中該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：11所示的序列，或其變體；所述變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1人源化抗體或其片段，其進一步包含人源IgG1,IgG2,IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區。因為IgG2或IgG4沒有ADCC毒性，或者使用胺基酸突變後無ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用)毒性的IgG1。該變體較佳ADCC效應功能降低或缺失的重鏈恆定區突變，更佳IgG1的N297A，L234A，L235A；IgG2/4chimera，IgG4的F235E，或L234A/E235A突變。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗原結合片段為Fab、Fv、sFv、F(ab’)2。
本發明進一步提供一種編碼如上該PD-1抗體或其抗原結合片段的DNA分子。
本發明進一步提供一種含有如上該DNA分子的表達載體。
本發明進一步提供一種用如上該表達載體轉化的宿主細胞。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明提供的宿主細胞，其中該宿主細胞為細菌，較佳為大腸桿菌。
在本發明一個較佳的實施方案中，本發明提供的宿主細胞為酵母菌，較佳為畢赤酵母。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其含有根據本發明所述的PD-1抗體或其抗原結合片段和可藥用的賦形劑、稀釋或載體。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的PD-1抗體或其抗原結合片段、或包含其的的醫藥組成物，在製備用於治療PD-1介導的疾病或病症的藥物中的用途；其中該疾病較佳為癌症；更佳為表達PD-L1的癌症；該癌症最佳為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤；最佳為非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌。
本發明進一步提供一種治療和預防PD-1介導的疾病或病症的方法，該方法包括給予所需患者治療有效量的根據本發明所述的PD-1抗體或其抗原結合片段、或包含其的的醫藥組成物；其中該疾病較佳為癌症；更佳為表達PD-L1的癌症；該癌症最佳為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤、非小細胞肺癌；最佳為非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌。
第1圖：人外周血單個核細胞增殖試驗。顯示待測PD-1 抗體mAb005可以有效的刺激人外周血單個核細胞的增殖，EC50為83ng/ml。
第2圖：人外周血單個核細胞細胞因子IFN-γ分泌試驗。顯示待測PD-1抗體mAb005可以在刺激PBMC增殖的同時，有效的刺激其細胞因子IFN-γ的分泌，EC50為13ng/ml。
第3圖：本發明PD-1抗體H005-1對膠質瘤細胞生長的抑制效果。
第4圖：治療後的腫瘤體積變化圖。
第5圖：治療後的小鼠體重變化圖。
一、術語
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本檔中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
本發明所述的抗體指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM，IgD，IgG，IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈，δ鏈γ，α鏈， ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中的每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
在本發明中，本發明所述的抗體輕鏈可變區可進一步包含輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本發明中，本發明所述的抗體重鏈可變區可進一步包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含人源或鼠源的IgG1,2,3,4或其變體。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為可變區(V區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區(C區)。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(LCVR)和重鏈可變區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1，LCDR2，和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1，HCDR2和HCDR3。發明所述的抗體或抗原結合片段的LCVR區和HCVR區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則(LCDR1-3，HCDE2-3)，或者符合kabat和chothia的編號規則(HCDR1)。
術語“鼠源抗體”在本發明中為根據本領 域知識和技能製備的對人PD-1的單純株抗體。製備時用PD-1抗原注射試驗物件，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。在本發明一個較佳的實施方案中，該鼠源PD-1抗體或其抗原結合片段，可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區，或進一步包含鼠源IgG1,IgG2,IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要選建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從小鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因，再要據需要選殖人抗體的恆定區基因，將小鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入人載體中，最後在真核工業系統或原核工業系統中表達嵌合抗體分子。在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1嵌合抗體的抗體輕鏈可變區進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區，抗體輕鏈可變區序列如SEQ ID NO：10所示。該PD-1嵌合抗體的抗體重鏈可變區進一步包含鼠源IgG1,IgG2,IgG3,IgG4或其變體的重鏈FR區，抗體重鏈可變區序列如SEQ ID NO：9所示。人抗體的恆定區可選自人源IgG1,IgG2,IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，或者使用胺基酸突變後無ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用)毒性的IgG1。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA資料庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列資料庫(在網際網路www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體小鼠的CDR序列選自SEQ ID NO：3，4，5，6，7，8。人的抗體可變區框架經過設計選擇，其中所述抗體輕鏈可變區上的輕鏈FR區序列，來源於人種系輕鏈IGKV1-39和JK4的組合序列：SEQ ID NO：14，包含人種系輕鏈IGKV1-39的FR1，FR2，FR3區和JK4的FR4區；其中所述抗體重鏈可變區上的重鏈FR區序列，來源於人種系重鏈IgHV3-7和JH6的組合序列：SEQ ID NO：13；包含人種系重鏈IgHV3-7的FR1，FR2，FR3區和JH6的FR4區。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區可進行最少反向突變，以保持活性。
本發明中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab’片段，F(ab’)2片段，以 及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本發明所述抗體的選自SEQ ID NO：3至SEQ ID NO：8中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位元點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本發明的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本發明的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本發明抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本發明中所述的“ADCC”，即antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，是指表達Fc受體的細胞藉由識別抗體的Fc段直接殺傷被抗體包被的靶細胞。可藉由對IgG上Fc段的修飾，降低或消除抗體的ADCC效應功能。該修飾指在抗體的重鏈恆定區進行突變，如選自IgG1的N297A，L234A，L235A；IgG2/4chimera，IgG4的F235E，或L234A/E235A突變。
本發明中所述的融合蛋白是一種藉由DNA重組，得到的兩個基因共表達的蛋白產物。重組PD-1胞外區Fc融合蛋白藉由DNA重組，把PD-1胞外區和人抗體Fc片段共表達的融合蛋白。該PD-1胞外區，是指PD-1蛋白表達在細胞膜以外的部分，序列見下面SEQID NO：1劃 線區。
生產和純化抗體和抗原結合片段的方法在現有技術中熟知和能找到，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。如，小鼠可以用人PD-1或其片段免疫，所得到的抗體能被複性，純化，並且可以用常規的方法進行胺基酸測序。抗原結合片段同樣可以用常規方法製備。發明所述的抗體或抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或多個人FR區。人FR種系序列可以從ImMunoGeneTics(IMGT)的網站http：//imgt.cines.fr得到，或者從免疫球蛋白雜誌，2001ISBN012441351上獲得。具體的，本發明所述的抗體或抗原結合片段所用的輕鏈FR種系包括A3和O2。本發明所述的抗體或抗原結合片段所用的具體的種系重鏈FR包括VH3-21和VH3-23。
本發明工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如，編碼重鏈(SEQ ID NO：11)和輕鏈(SEQ ID NO：12)的cDNA序列，可以選殖並重組至GS表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在FC區的高度保守N端。藉由表達與人PCSK9特異性結合的抗體得到穩定的純株。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化。比如，用含調整過的緩衝液的A或G Sepharose FF柱進行過柱。洗去非特異性結合的組分。再用PH梯度法洗脫結 合的抗體，用SDS-PAGE檢測抗體片段，收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩，離子交換。得到的產物需立即冷凍，如-70℃，或者凍乾。
本發明的抗體指單純株抗體。本發明所述的單純珠抗體或mAb，指由單一的純株細胞株得到的抗體，該細胞株不限於真核的，原核的或噬菌體的純株細胞株。單純株抗體或抗原結合片段可以用如融合瘤技術、重組技術、噬菌體展示技術，合成技術(如CDR-grafting)，或其他現有技術進行重組得到。
“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組合物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，諸如包含本發明的任一種結合化合物的組合物，該患者具有一種或多種疾病症狀，而已知所述治療劑對這些症狀具 有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，無論是藉由誘導這類症狀退化還是抑制這類症狀發展到任何臨床可測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其他專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。盡本發明的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個患都有的目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra核對總和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
“保守修飾”或“保守置換或取代”是指具有類似特徵(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構象和剛性等)的其他胺基酸置換蛋白中的胺基酸，使得可頻繁進行改變而不改變蛋白的生物學活性。本領域技術人員知曉，一般而言，多肽的非必需區域中的單個胺基酸置換基本上不改變生物學活性(參見例如Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.，第224頁，(第4版))。另外，結構或功能類似的胺基酸的置換不大可能破壞生物學活性。
整個說明書和權利要求書中使用的術語 “基本上由……組成”或其變形表示包括所有所述元件或元件組，並且視需要包括與所述元件類似或不同性質的其他元件，所述其他元件非顯著改變指定給藥方案、方法或組合物的基本性質或新性質。作為非限制性例子，基本上由所提及的胺基酸序列組成的結合化合物還可以包括一種或多種胺基酸，其不顯著影響結合化合物的性質。
“有效量”包含足以改善或預防醫治病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“外源性”指根據背景在生物、細胞或人體外產生的物質。“內源性”指根據背景在細胞、生物或人體內產生的物質。
“同源性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸單體亞基佔據時，例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時，那麼該分子在該位置是同源的。兩個序列之間的同源性百分率是兩個序列共有的匹配或同源位置數除以比較的位置數×100的函數。例如，在序列最佳比對時，如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或同源，那麼兩個序列為60%同源。一般而言，當比對兩個序列而得到最大的同源性百分率時進行比較。
本文使用的表述“細胞”、“細胞系”和“細胞培養物”可互換使用，並且所有這類名稱都包括後代。因此，單詞“轉化體”和“轉化細胞”包括親代受試細胞和由其衍生的培養物，而不考慮轉移數目。還應當理解的是，由於故意或非有意的突變，所有後代在DNA含量方面不可能精確相同。包括具有與最初轉化細胞中篩選的相同的功能或生物學活性的突變後代。在意指不同名稱的情況下，其由上下文清楚可見。
本文使用的“聚合酶鏈式反應”或“PCR”是指其中微量的特定部分的核酸、RNA和/或DNA如在例如美國專利號4,683,195中所述擴增的程式或技術。一般來說，需要獲得來自目標區域末端或之外的序列資訊，使得可以設計寡核苷酸引子；這些引子在序列方面與待擴增範本的對應鏈相同或相似。2個引子的5’末端核苷酸可以與待擴增材料的末端一致。PCR可用於擴增特定的RNA序列、來自總基因組DNA的特定DNA序列和由總細胞RNA轉錄的cDNA、噬菌體或質體序列等。一般參見Mullis等(1987)Cold Spring Harbor Symp.Ouant.Biol.51：263；Erlich編輯，(1989)PCR TECHNOLOGY(Stockton Press,N.Y.)。本文使用的PCR被視為用於擴增核酸測試樣品的核酸聚合酶反應法的一個實例，但不是唯一的實例，該方法包括使用作為引子的已知核酸和核酸聚合酶，以擴增或產生核酸的特定部分。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所 描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要包含1-3個抗體重鏈可變區”意味著特定序列的抗體重鏈可變區可以但不必須存在。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載劑和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，如冷泉港的抗體技術實驗手冊，分子選殖手冊；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例1：抗體的製備
生成針對人PD-1的鼠源單純株抗體，用純化的重組PD-1胞外區Fc融合蛋白(PD-1 Fc)(SEQ ID NO：1)；或PD-1(SEQ ID NO：2)轉染的CHO細胞作為抗原，免疫Balb/C小鼠和SJL小鼠。人PD-1抗原購自ORIGENE，貨號SC117011，NCBI Reference Sequence：NM_005018.1。PD-1 Fc，重組PD-1胞外區Fc融合蛋白(SEQ ID NO：1)：
PD-1，轉染細胞的PD-1抗原(SEQ ID NO：2)：
對於使用PD-1胞外區Fc融合蛋白的免疫，使用的純化抗原分別為高劑量(50ug)和低劑量(10ug)，0.5-1×107個細胞的PD-1轉染的CHO細胞免疫。用完全弗氏佐劑分別於第0、14、35天進行3次免疫，藉由眼窩後放血監測免疫應答。藉由ELISA篩選血漿，獲取有抗PD-1人免疫球蛋白效價的小鼠。於第56天，對有最高的抗PD-1人免疫球蛋白效價的小鼠進行加強免疫。3天後，處死小鼠並取出脾來進行融合。融合後的融合瘤細胞進行抗體篩 選，得到鼠單抗mAb005。鼠單抗mAb005的重鏈和輕鏈可變區序列如下：
mAb005 HCVR SEQ ID NO：9
mAb005 LCVR SEQ ID NO：10
其含有下列CDR序列：
實施例2：抗體的篩選 PD-1抗體體外ELISA結合實驗：
PD-1抗體是藉由和PD-1胞外區的結合，從 而阻斷PD-1和其配體的信號通路。體外的ELISA實驗被用來檢測PD-1抗體的結合特性。生物素標記的PD-1胞外區FC融合蛋白(PD-1 FC)藉由和中和親和素的結合，包被到96孔板中，抗體加入後信號的強弱被用於判斷抗體和PD-1的結合特性。
用PBS緩衝液將用於和生物素結合的中和親和素稀釋至1μg/ml，以100μl/孔的體積加於96孔板中，於4℃放置16h至20h。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST(PH7.4 PBS含0.05% tweeen20)緩衝液洗板1次後，加入120μl/孔PBST/1% milk，室溫孵育1h進行封閉。移去封閉液，用PBST緩衝液洗板1次後，加入用PBST/1% milk稀釋的1μg/ml的生物素標記PD1-FC，置室溫孵育1h。移去封閉液，用PBST緩衝液洗板3次後，加入用PBST/1% milk稀釋至合適濃度的待測PD-1抗體，置室溫孵育1.5h。移去反應體系，用PBST洗板3次後，以100μl/孔加入用PBST/1% milk稀釋HRP標記的抗鼠抗體二次抗體(The Jackson Laboratory)，室溫孵育1h。用PBST洗板3次後，加入100μl/孔TMB，於室溫孵育5至10min。加入100μl/孔1M H2SO4終止反應。用NOVOStar酶標儀在450nm處讀取吸收值，計算ELISA結合EC50值。
結合結果顯示抗體mAb005對人源PD-1 Fc(human PD-1)和食蟹猴PD-1 Fc(cyno PD-1)都有著非常高的結合活性。
PD-1抗體體外PD-1配體結合阻斷實驗：
腫瘤細胞表面的PD-L1藉由和T細胞表面的PD-1的結合，從而對T細胞的增殖起到抑制的效果。PD-1的抗體能藉由和PD-1的結合，而阻斷PD-L1/PD-1的信號通路，進而刺激T細胞的增殖。PD-1/PD-L1的結合阻斷實驗用於檢測PD-1抗體對於信號通路的阻斷活性。
本實驗中，將胞外區與FC融合的PD-1蛋白(PD-1-FC)包被96孔板後，加入待測的PD-1抗體，進行孵育反應；稍後再加入生物素標記的PD-L1，孵育反應。洗板後，檢測生物素標記的PD-L1結合量，計算得到PD-1抗體對配體PD-L1結合阻斷的IC50值。
用PH 9.6 CB緩衝液(1.59g Na2CO3和2.93g NaHCO3溶於1L蒸餾水)將PD-1-FC稀釋至1μg/ml，以100μl/孔的體積加於96孔板中，於4℃放置16h至20h。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST(PH7.4 PBS含0.05% tweeen20)緩衝液洗板1次後，加入120μl/孔PBST/1% milk，室溫孵育1h進行封閉。移去封閉液，用PBST緩衝液洗板1次後，加入90μl用樣品稀釋液(PH7.4 PBS含5%BSA，0.05% Tween20)稀釋至合適濃度的待測PD-1抗體，置4℃預孵育1h。以10μl/孔的體積加入10×濃度的生物素標記PD-L1(北京義翹神州生物技術有限公司)(10μg/ml)，在振盪器上振 盪、混勻後，置37℃孵育1h。移去反應體系，用PBST洗板6次後，加入100ul/孔用PBST緩衝液1：400稀釋的鏈黴素-過氧化酶聚合物(Streptavidin-Peroxidase Polymer)，室溫振盪孵育50分鐘。用PBST洗板6次後，加入100μl/孔TMB，於室溫孵育5-10min。加入100μl/孔1M H2SO4終止反應。用NOVOStar酶標儀在450nm處讀取吸收值，計算PD-1抗體對配體PD-L1結合阻斷的IC50值。
實驗結果顯示抗體mAb005能非常有效的阻斷PD-L1與PD-1之間的結合。
實施例3：PD-1抗體體外結合選擇性實驗
為檢測PD-1抗體對於PD-1同一家族其他蛋白的特異結合活性，human CTLA4,human CD28被用於進行結合檢測。同時，為了檢測PD-1抗體對於人/猴以外的不同種屬的差異性，小鼠的PD-1也進行了結合檢測。
用PBS緩衝液將選擇性結合蛋白：human PD-1,human ICOS，human CTLA4,human CD28,mouse PD-1，(北京義翹神州生物技術有限公司)，稀釋至1μg/ml，以100μl/孔的體積加於96孔板中，於4℃放置16h-20h。將96孔板中PBS緩衝液吸掉，用PBST(PH7.4 PBS含0.05% tweeen20)緩衝液洗板1次後，加入120μl/孔PBST/1% milk， 室溫孵育1h進行封閉。移去封閉液，用PBST緩衝液洗板3次後，加入待測PD-1抗體，置室溫孵育1.5h。移去反應體系，用PBST洗板3次後，以100μl/孔加入用PBST/1% milk稀釋HRP標記的抗鼠抗體二次抗體(The Jackson Laboratory)，室溫孵育1小時。用PBST洗板3次後，加入100μl/孔TMB，於室溫孵育5-10min。加入100μl/孔1M H2SO4終止反應。用NOVOStar酶標儀在450nm處讀取吸收值。
結果顯示，抗體mAb005對PD-1家族的其他蛋白沒有特異的結合活性。同時，mAb對鼠源的PD-1也沒有種屬交叉活性。
實施例4：PD-1抗體體外細胞結合實驗
FACS(fluorescence-activated cell sorter螢光活性細胞分選)是一個用於檢測蛋白和細胞結合的試驗方法。本測試用於檢測本發明的PD-1抗體和細胞表面表達的天然PD-1結合活性。本測試所用的細胞為PD-1高表達的CHO細胞(見實施例1中，PD-1(SEQ ID NO：2)轉染的CHO細胞)。
將PD-1高表達的CHO細胞以1000rpm的轉速離心5分鐘，收集沉澱並用10-15ml的預冷的流式緩衝液懸浮，細胞計數。用50ml的離心管中以1000rpm的 轉速離心5分鐘收集細胞，丟掉上清，沉澱用預冷封閉緩衝液重懸，密度為0.5-1.0×107細胞/毫升。於4℃孵育30分鐘後，重懸以每孔100μl加入到96孔板。96孔板在1500rpm的轉速下離心5分鐘後，棄上清。向每個孔加入100μl一次抗體，將細胞重懸，4℃避光孵育60分鐘。離心棄上清，加入100μl的1：400稀釋的FITC標記二次抗體(BD Biosciences)。將細胞重懸，4℃避光孵育60分鐘。用流式緩衝液洗兩次細胞，並用1%的多聚甲醛重懸細胞進行固定，進行流式檢測。
結果顯示抗體mAb005同樣可以結合細胞表面的PD-1。
實施例5：體外結合親和力和動力學實驗
Biacore方法是一個公認的客觀檢測蛋白相互間親和力和動力學的檢測方法。我們藉由Biacore(GE)分析本發明待測PD-1抗體表徵親和力及結合動力學。
利用由Biacore提供的試劑盒，採用標準胺基偶聯法將本發明待測PD-1抗體共價連接至CM5(GE)晶片上。然後將將稀釋於同樣緩衝液中的一系列濃度梯度的PD-1 His蛋白(北京義翹神州生物技術有限公司)於前後各個循環進樣，進樣後均以試劑盒內配再生試劑再生。追蹤 抗原-抗體結合動力學3分鐘並追蹤解離動力學10分鐘。使用GE的BIAevaluation軟體以1：1(Langmuir)結合模型分析所得數據，以此法測定的ka(kon)、kd(koff)和KD值顯示於下表。
結果顯示抗體mAb005對PD-1的結合達到了Kd 3.57nM。
實施例6：體外細胞學實驗
新鮮人外周血單個核細胞(PBMC)在抗體作用下的增殖試驗，用來對抗體mAb005進行細胞活性的檢測。
新鮮人PBMC調整細胞密度為2×106/ml，每孔2ml接種於6孔板，37℃，5%CO2培養箱中放置6小時，將懸浮細胞吸走，向貼壁細胞中加入2ml含有100ng/ml GM-CSF(粒細胞集落刺激生物因子)和100ng/ml IL-4的RPMI1640培養基，培養2天後每孔再加入1ml含有100ng/ml GM-CSF和100ng/ml IL-4的RPMI1640培養基，繼續培養2天後，每孔加入100ng/ml TNF-α(腫瘤壞死因子-a)，繼續培養2天得到成熟樹突細胞。將上述樹突細胞及同種異體的T細胞分別離心重懸成濃度為1×106/ml和1×105/ml，於96孔板中每孔各加入100μl，抗體用PBS按一定倍數稀釋成不同濃度梯度96孔板中每孔加入20μl，37℃，5%CO2培養箱中培養5天，取100μl用CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay試劑盒檢測細胞增殖，結果見第1圖，顯示待測PD-1抗體mAb005可以有效的刺激人外周血單個核細胞的增殖，EC50為83ng/ml。剩餘樣品檢測細胞因子IFN-γ的分泌，結果見第2圖，顯示待測PD-1抗體mAb005可以在刺激PBMC增殖的同時，有效的刺激其細胞因子IFN-γ的分泌，EC50為13ng/ml。
實施例7：小鼠抗體人源化實驗
參照mAb005的抗體輕鏈可變區序列(mAb005 LCVR，SEQID NO：10)和重鏈可變區序列(mAb005 HCVR，SEQID NO：9)，在Germline資料庫中選取與其非CDR區匹配最好的人源化模版。其中抗體重鏈的模版為IgHV3-7/JH6，選擇人種系輕鏈IGKV1-39的FR1，FR2，FR3，和JK4的FR4區，序列為SEQ ID NO：13；輕鏈的模版為IGKV1-39/JK4，選擇人種系輕鏈IGKV1-39的FR1，FR2，FR3，和JK4的FR4，序列為SEQ ID NO：14。
人種系重鏈模版(SEQ ID NO：13)：
人種系輕鏈模版(SEQ ID NO：14)：
將鼠源抗體CDR區移植到選擇的人源化模 版上，替換人源模版的CDR區，再與IgG4恆定區重組，得到人源化的抗體H005-1。然後，以鼠源抗體的三維結構為基礎，對包埋殘基、與CDR區有直接相互作用的殘基，以及對VL和VH的構象有重要影響的殘基進行回復突變，得到人源化之後的抗體H005-2，H005-3，H005-4，序列見下表。
抗體表達
H005-1 HC SEQ ID NO：11
H005-1 LC SEQ ID NO：12
鼠源CDR區移植的人源化抗體H005-1的HC序列為(SEQ ID NO：11)，人源化抗體LC序列為(SEQ ID NO：12)。對可能影響抗體活性的位點進行點突變，其序列為：
根據各人源化抗體輕鏈和重鏈的胺基酸序列(SEQ ID NO 11,SEQ ID NO 12及其變體)合成cDNA，用BamHI和XhoI消化後，將cDNA片段藉由BamHI/XhoI酶切位點插入到pcDNA3.1表達載體(Life Technologies Cat.No.V790-20)中。將表達載體和轉染試劑PEI(Polysciences,Inc.Cat.No.23966)以1：2的比例轉染HEK293細胞(Life Technologies Cat.No.11625019)，並置於CO2孵育箱中孵育4-5天。表達的抗體藉由離心回收後，按常規方法進行抗體純化，得到本發明的人源化抗體。
實施例8：人源化抗體活性數據
對人源化的抗體在體外進行了ELISA結合實驗(方法步驟同實施例2)，配體結合阻斷實驗(方法步驟同實施例2)，親和力動力學實驗(方法步驟同實施例5)，結果顯示於下表：
試驗結果顯示人源化的抗體H005-1,H005-2,H005-3,H005-4都保持了和PD-1的結合活性，它們的親和力動力學KD分別為2.79，2.98,2.45,3.89nM。同時所有人源化抗體也能有效的對PD-L1/PD-1通路產生阻斷活性。
實施例9：PD-1抗體對腫瘤細胞生長的抑制
一、實驗材料：
U87MG細胞(膠質瘤細胞)：購自中科院細胞庫，貨號TCHu138；PBMC細胞(外周血單個核細胞)來自上海血液中心；CD3：購自Miltenyi Biotec貨號130-093-387；CD28：購自Miltenyi Biotec貨號130-093-375； Cell Counting Kit-8：購自同仁化學，貨號CK04；mIgG(陰性對照)：購自SANTA CRUZ貨號：sc-2025；使用濃度為1660ng/ml。
二、實驗方法：
1. U87MG細胞培養在含有10% FBS、1% P/S的EMEM培養基中，96孔板中每孔加入1×104個細胞。
2. 抗體H005-1用PBS按一定倍數稀釋成不同濃度梯度(如第3圖橫坐標所示)，96孔板中每孔加入10ul，37℃、5%CO2培養箱中培養4小時。
3. 細胞貼壁後每孔加入80ul PBMC細胞懸液，細胞密度為2×104個/孔，每孔分別加入10ul CD3和CD28抗體，CD3和CD28抗體終濃度均為500ng/ml。
4. 37℃，5% CO2培養箱中培養72小時，每孔加入10ul CCK8顯色，2小時後檢測OD450。
三、實驗結果：
結果如第3圖所示，與mIgG(陰性對照)相比，不同濃度PD-1抗體(H005-1)對U87MG細胞生長有明顯的抑制效果，最高濃度抑制率約為30%。
實施例10：H005-1對結核菌素刺激的PBMC增殖活性
對人源化的抗體H005-1在體外對結核菌素刺激的PBMC的增殖活性進行檢測。
取15ml新鮮PBMC細胞，約3×107個，加入20μl結核菌素(上海碧優生物科技，cat#97-8800)，37 ℃、5% CO2培養箱培養5天。第6天，取上述培養的細胞離心，重懸至新鮮的培養基中，調整密度為5×105個/ml。在96孔細胞培養板中加入190μl重懸後的細胞，將人源化抗體H005-1加入上述96孔細胞培養板的對應孔中，每孔10μl，對照組和空白組分別加入10μl PBS。細胞培養板置於37℃，5% CO2培養箱孵育72小時後檢測PBMC細胞增殖(Promega，cat#G7571)和IFN-γ的分泌(Neo Bioscience，cat#EHC102g)。結果如下： 受試樣品對結核菌素刺激的PBMC增殖和IFN-γ分泌的啟動作用
實驗結果顯示人源化的抗體H005-1可以很好的啟動外源結核菌素刺激下的PBMC的增殖以及IFN-γ的分泌。
實施例11：H005-1對U-87MG皮下移植瘤抑制實驗
將U87細胞(5×106個)100ul接種於SCID-Beige小鼠右肋部皮下，待7-10d腫瘤長至80-100mm3後，去除體重、腫瘤過大和過小的，按腫瘤體積將小鼠隨機分為H005-1 10mg/kg組和Human IgG 10mg/kg組，每組7隻(D0)。將經CD3抗體刺激3天的兩種PBMC以1：1比例混 合，以5×105cells/60ul量注射到腫瘤組織中，並開始皮下注射抗體，7天一次，共給藥3次。每週測2次瘤體積，稱鼠重，記錄數據。腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b2；其中a、b分別表示長、寬。
結果見第4圖：治療後的腫瘤體積變化圖，和第5圖：治療後的鼠重變化圖，顯示抗體H005-1可以很好的抑制腫瘤U87MG的生長，而且對小鼠的體重沒有任何的影響。
<110> 上海恆瑞醫藥有限公司、江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
<120> PD-1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
<130> 740033CPCT
<160> 14
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 399
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重組PD-1胞外區Fc融合蛋白
<400> 1
<210> 2
<211> 288
<212> PRT
<213> 人
<400> 2
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠HCDR1
<400> 3
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠HCDR2
<400> 4
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠HCDR3
<400> 5
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠LCDR1
<400> 6
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠LCDR2
<400> 7
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠LCDR3
<400> 8
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 小鼠vVH
<400> 9
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠VL
<400> 10
<210> 11
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化PD-1抗體H005-1重鏈
<400> 11
<210> 12
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化PD-1抗體H005-1輕鏈
<400> 12
<210> 13
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人種系重鏈模版
<400> 13
<210> 14
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人種系輕鏈範本
<400> 14

Claims (25)

  1. 一種PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含：抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；和抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為鼠源抗體或其片段。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體或其片段。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該嵌合抗體輕鏈可變區序列為：SEQ ID NO：10。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該嵌合抗體重鏈可變區序列為：SEQ ID NO：9。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為人源化抗體或其片段。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體輕鏈可變區上的輕鏈FR區序列，來源於如SEQ ID NO：14所示的人種系輕鏈IGKV1-39和JK4的組合序列；其包含人種系輕鏈IGKV1-39的FR1，FR2，FR3區和JK4的FR4區。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：12所示的序列或其變體，其中該變體在輕鏈可變區具有A43S的胺基酸變化。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體重鏈可變區進一步包含人源IgG1,IgG2,IgG3或IgG4或其變體的重鏈FR區。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體重鏈可變區進一步包含人源IgG2或IgG4重鏈FR區。
  11. 如申請專利範圍第6項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體重鏈可變區上的重鏈FR區序列，來源於如SEQ ID NO：13所示的人種系重鏈IgHV3-7和JH6的組合序列；其包含人種系重鏈IgHV3-7的FR1，FR2，FR3區和JH6的FR4區。
  12. 如申請專利範圍第6項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：11所示的序列或其變體，其中該變體在重鏈可變區具有G44R的胺基酸變化。
  13. 一種編碼如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段的DNA分子。
  14. 一種含有如申請專利範圍第13項所述的DNA分子的表達載體。
  15. 一種用如申請專利範圍第14項所述的表達載體轉化的宿主細胞。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的宿主細胞，其中該宿主細胞為細菌。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的宿主細胞，其中該宿主細胞為大腸桿菌。
  18. 如申請專利範圍第15項所述的宿主細胞，其中該宿主細胞為酵母菌。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的宿主細胞，其中該宿主細胞為畢赤酵母。
  20. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段和可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
  21. 一種使用如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段或如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物在製備用於治療PD-1介導的疾病或病症的藥物的用途。
  22. 一種申請專利範圍第21項所述的用途，其中該疾病或病症為癌症。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該癌症為表達PD-L1的癌症。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該癌症為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤、非小細胞肺癌。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中該癌症為非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌。
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