[go: up one dir, main page]

ES2904317T3 - Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos - Google Patents

Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos Download PDF

Info

Publication number
ES2904317T3
ES2904317T3 ES18766543T ES18766543T ES2904317T3 ES 2904317 T3 ES2904317 T3 ES 2904317T3 ES 18766543 T ES18766543 T ES 18766543T ES 18766543 T ES18766543 T ES 18766543T ES 2904317 T3 ES2904317 T3 ES 2904317T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nra1ra1
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
2nra1ra1
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18766543T
Other languages
English (en)
Inventor
Dharmpal S Dodd
Brian E Fink
Yong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2904317T3 publication Critical patent/ES2904317T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

El compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que cada X es independientemente O o S; X1, X2, X3 y X4 son cada uno O; R1 es **(Ver fórmula)** y R2 es **(Ver fórmula)** Z1 es N o CRa; Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, - NRa1C(O)Ra1Ra1,-NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, - S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Ra1 es H o alquilo C1-3; R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH; R5 es H, halógeno, alquilo C1-3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, - S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; R6 es H, halógeno, alquilo C1-3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1,-OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, - NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, - S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; R8 es H, halógeno, alquilo C1-3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, - S(O)NRa1Ra1,-S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Y es CR5 o N; o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
Campo de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y para usar, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de determinados cánceres y para su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La inmunoterapia es un área de tratamiento médico en rápida expansión en la que el sistema inmunitario de un paciente se activa, se suprime o de otro modo se modula deliberadamente para un efecto terapéutico positivo. Los agentes de inmunoterapia incluyen cosas tales como células, antígenos, anticuerpos, ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, ligandos de origen natural y moléculas preparadas sintéticamente. Las citocinas son moléculas de glucoproteínas pequeñas conocidas por su papel en causar la respuesta inmunitaria a través de redes de señalización complejas. Las citocinas se han estudiado como agentes de inmunoterapia pero su administración directa está dificultada por muchos factores, que incluyen su corta semivida en la sangre, que puede compensarse solo con dosis frecuentes y a menudo elevadas. Un enfoque altamente prometedor es la inducción de citocinas, en la que el paciente se trata con un agente inmunomodulador que desencadena la producción de una o más citocinas terapéuticamente beneficiosas en su cuerpo.
Un agente en la producción de citocinas es la proteína adaptadora STING (estimuladora de genes de interferón; forma siglada de STimulator of /A/terferon Genes; también conocida como MPYS, TMEM173, MITA y ERIS). STING es un receptor intracelular situado en el retículo endoplasmático. La unión a STING por un agonista activa una ruta de señalización que culmina en la inducción de IFN de tipo I, que se secretan y protegen la secreción y las células cercanas. STING puede activarse mediante dos rutas diferentes, implicando cada una un tipo diferente de un agonista de dinucleótido cíclico ("CDN"). En la primera ruta, el agonista es un CDN exógeno utilizado por patógenos bacterianos como un segundo mensajero (Burdette et al. 2013). En la segunda ruta, la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) detecta ADN citosólico y en respuesta, sintetiza un CDN que funciona como un agonista de STING endógeno (Ablasser et al. 2013; Gao et al. 2013; Sun et al. 2013).
La activación de STING da como resultado la regulación positiva de las rutas de IRF3 y NF-kB que conducen a la inducción de interferón-p y otras citocinas. STING es crucial para respuestas al ADN citosólico de origen patógeno o del hospedador.
Dos CDN agonistas de STING bacterianos exógenos son 3'3'-cGAMP y c-GMP. El CDN agonista de STING endógeno hecho por cGAS es 2'3'-cGAMP. Los CDN bacterianos se caracterizan por dos puentes fosfodiéster 3'5', si bien el CDN producido por cGAS se caracteriza por un puente fosfodiéster 2'5' y uno 3'5'. Como forma abreviada, los CDN anteriores se denominan CDN de 3'3' y los últimos como CDN de 2'3'. Por razones históricas, los CDN de 3'3' se denominan también como la forma "canónica" y los CDN de 2'3' se denominan como la forma "no canónica".
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000003_0001
Además, para proteger un organismo contra una infección patógena, se ha notificado también la activación de STING como beneficiosa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y en un área de interés particular actual, el cáncer. La administración de CDN sintético junto con la vacuna contra el cáncer STINGVAX demostró una eficacia antitumoral potenciada en modelos terapéuticos múltiples (Fu et al. 2015). Se ha notificado que la administración de agonistas de STING individualmente muestra eficacia inmunitaria antitumoral potente en un modelo de ratón (Corrales et al. 2015a). Para revisiones sobre el papel de STING en la infección, inflamación y/o cáncer, véanse Ahn et al. 2015; Corrales et al. 2015b y 2016; y Barber 2015.
Se desvelan dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING en los documentos 2017/123657 A1 y WO 2016/120305 A1.
La presente invención, por tanto, proporciona dinucleótidos cíclicos nuevos que pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer.
Sumario de la invención
Se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0002
en donde
cada X es independientemente O o S;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000003_0003
y R2 es
Figure imgf000004_0001
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1', -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1,-S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más transportadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporciona un activador de STING (de Formula I) para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
en donde
cada X es independientemente O o S;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000005_0001
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1 Rb es H, alquilo C1.6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1,-OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
X es S;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) en donde
X es O;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000005_0002
en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000005_0003
y R2 es
Figure imgf000006_0001
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000006_0002
en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000006_0003
y R2 es
Figure imgf000006_0004
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000007_0001
en donde
X es S;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000007_0002
y R2 es
Figure imgf000007_0003
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000008_0001
en donde
X es O;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000008_0002
y R2 es
Figure imgf000008_0003
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1 Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es
H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000009_0001
y R2 es
Figure imgf000009_0002
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1 Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1 Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1 Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En el aspecto 24° de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000009_0003
en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
y R2 es
Figure imgf000010_0001
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1 Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Rb es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1,-NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000010_0002
en donde
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1,-OC(O)NRa1Ra1, -NRa1 Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1; Ra1 es H o alquilo C1-3;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1 COORa1,-NRa1 C(O)NRa1 Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1 Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1 Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1 COORa1,-NRa1 C(O)NRa1 Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1 Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1 Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1 COORa1,-NRa1 C(O)NRa1 Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1 Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1 Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000011_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000011_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000012_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000012_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000012_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la formula
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados dentro del alcance del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto que es
(1R,3R,6R,8R,9R,10R,12R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.l0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3S,6R,8R,9R, 10R, 12S, 15R, 17R, 18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1 H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,l3,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.l0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3S,6R,8R,9R,10R,12R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,1l,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.l0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3R,6R,8R,9R,10R,12S,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,1l,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.l0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona; o (1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-9-amino-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[l3.2.1.0610]octadecano-3,12-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la invención proporciona uno o más compuestos de la invención, individualmente o de forma opcional, junto con otro compuesto de la invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para usar en el tratamiento y/o profilaxis de diversos tipos de cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis.
En otra realización, la presente invención incluye el tratamiento y/o profilaxis de diversos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, cáncer de vejiga, carcinoma esofágico, carcinoma gástrico, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, cánceres de mama, carcinoma urinario, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA; en inglés, ALL), leucemia linfática crónica (LLC; en inglés, CLL), leucemia mieloide aguda (LMA; en inglés, AML), leucemia mieloide crónica (LMC; en inglés, CML), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, tumores estromales gastrointestinales, mesotelioma y otros tumores sólidos u otros cánceres hematológicos
En otra realización, la invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de diversos tipos de cáncer, incluyendo, sin limitación, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin y cáncer de vejiga.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en terapia.
En otra realización, la invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para un uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los dinucleótidos cíclicos de la invención inducen interferones de tipo I y/o citocinas proinflamatorias in vitro en células humanas, células animales y sangre humana. La actividad inductora de citocinas de estos CDN requiere la presencia de STING, según lo confirmado por experimentos in vitro en células humanas o animales.
Los CDN de la invención son agonistas del receptor STING.
El término "agonista" se refiere a cualquier sustancia que active un receptor biológico in vitro o in vivo para provocar una respuesta fisiológica.
"STING" es una abreviatura de "estimulador de genes de interferón", que también se conoce como "estimulador de interferón del retículo endoplásmico (ERIS; forma siglada de endoplasmic reticulum interferon stimulator)", "mediador de la activación de IRF3 (MITA; forma siglada de mediator of IRF3 activation)", "MPYS" o "proteína transmembrana 173 (TM173; forma siglada de transmembrane protein 173)". STING es una proteína receptora transmembrana que en seres humanos está codificada por el gen TMEM173. La activación de STING por dinucleótidos cíclicos (CDN) conduce a la activación de las rutas de IRF3 y NF-kB y, en consecuencia, a la inducción de interferones de tipo I y de citocinas proinflamatorias, respectivamente.
Otro objeto de la presente invención son los dinucleótidos cíclicos de la Fórmula (I), para usar en un tratamiento terapéutico en seres humanos o en animales. En particular, los compuestos de la presente invención pueden usarse para aplicaciones terapéuticas o de diagnóstico en la salud humana o animal.
La expresión "agente terapéutico" se refiere a una o más sustancias que se administran a un ser humano o animal para lograr algún tipo de efecto terapéutico en ese ser humano o animal, incluyendo prevenir, curar o mitigar los efectos de la infección o enfermedad y/o para mejorar la salud de ese ser humano o ese animal.
El término "monoterapia" se refiere al uso de una sola sustancia y/o estrategia para tratar a un ser humano o a un animal en cualquier contexto clínico o médico, a diferencia del uso de múltiples sustancias y/o estrategias para tratar a un ser humano o a un animal en el mismo contexto clínico o médico, independientemente de si las múltiples sustancias y/o estrategias se usan secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente.
La expresión "agente quimioterapéutico" en el presente documento se refiere a una o más sustancias químicas que se administran a un ser humano o a un animal para destruir tumores o ralentizar o detener el crecimiento de tumores y/o ralentizar o detener la división de células cancerosas y/o prevenir o ralentizar la metástasis. Los agentes quimioterapéuticos se administran con frecuencia para tratar el cáncer, pero también están indicados para otras enfermedades.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento médico de un ser humano o de un animal con uno o más agentes quimioterapéuticos (véase la definición anterior).
El término "quimioinmunoterapia" se refiere al uso combinado, ya sea secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente, de sustancias y/o estrategias de quimioterapia y sustancias y/o estrategias de inmunoterapia. La quimioinmunoterapia se emplea con frecuencia para tratar el cáncer, pero también puede emplearse para tratar otras enfermedades.
La expresión "sistema inmunitario" se refiere al conjunto o a uno cualquiera o más componentes, de las moléculas, sustancias (por ejemplo, líquidos corporales), estructuras anatómicas (por ejemplo, células, tejidos y órganos) y procesos fisiológicos implicados en la prevención de infecciones en el cuerpo, en la protección del cuerpo durante una infección o enfermedad y/o en la asistencia al cuerpo para recuperarse después de una infección o enfermedad. Una definición completa de "sistema inmunitario" está más allá del alcance de esta patente; sin embargo, esta expresión debe ser entendida por cualquier profesional habitual en este campo.
La expresión "agente inmunitario" se refiere a cualquier sustancia endógena o exógena que pueda interactuar con uno o más componentes del sistema inmunitario. La expresión "agente inmunitario" incluye anticuerpos, antígenos, vacunas y sus componentes constituyentes, ácidos nucleicos, fármacos sintéticos, compuestos orgánicos naturales o sintéticos, citocinas, células naturales o modificadas, análogos sintéticos de los mismos y/o fragmentos de los mismos.
El término "antagonista" se refiere a cualquier sustancia que inhibe, contrarresta, regula negativamente y/o insensibiliza un receptor biológico in vitro o in vivo para provocar una respuesta fisiológica.
El término "inmunoterapia" se refiere a cualquier tratamiento médico en el que uno o más componentes del sistema inmunitario de un ser humano o de un animal se modulan deliberadamente para lograr directa o indirectamente algún beneficio terapéutico, incluyendo efectos sistémicos y/o locales y efectos preventivos y/o curativos. La inmunoterapia puede implicar la administración de uno o más agentes inmunitarios (véase la definición anterior), ya sea solos o en cualquier combinación, a un sujeto humano o animal por cualquier vía (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, dérmica, mediante inyección, por inhalación, etc.), ya sea de manera sistémica, local o ambas.
La "inmunoterapia" puede implicar provocar, incrementar, disminuir, detener, prevenir, bloquear o modular de otro modo la producción de citocinas y/o activar o desactivar citocinas o células inmunitarias y/o modular los niveles de células inmunitarias y/o suministrar una o más sustancias terapéuticas o de diagnóstico a una localización particular en el cuerpo o a un tipo particular de célula o tejido y/o destruir células o tejidos particulares. La inmunoterapia se puede usar para lograr efectos locales, efectos sistémicos o una combinación de ambos.
El término "inmunodeprimido" describe el estado de cualquier sujeto humano o animal cuyo sistema inmunitario está funcionalmente disminuido, desactivado o comprometido de otro modo o en el que uno o más componentes inmunitarios están funcionalmente disminuidos, desactivados o comprometidos de otro modo.
La "inmunosupresión" puede ser la causa, la consecuencia o el subproducto de la enfermedad, infección, agotamiento, desnutrición, tratamiento médico o algún otro estado fisiológico o clínico.
Las expresiones "sustancia que inmunomodula", "sustancia inmunomoduladora", "agente inmunomodulador" e "inmunomodulador", usados aquí como sinónimos, se refieren a cualquier sustancia que, tras su administración a un ser humano o animal, influye directamente en el funcionamiento del sistema inmunitario de ese ser humano o animal. Los ejemplos de inmunomoduladores habituales incluyen, pero sin limitación, antígenos, anticuerpos o fármacos de moléculas pequeñas.
El término "vacuna" se refiere a una preparación biológica administrada a un ser humano o a un animal con el fin de provocar o mejorar una respuesta del sistema inmunológico específica y/o una protección contra uno o más antígenos en ese ser humano o en ese animal.
El término "vacunación" se refiere al tratamiento de un ser humano o de un animal con una vacuna o al acto de administrar una vacuna a un ser humano o a un animal.
El término "adyuvante" se refiere a una sustancia terapéutica secundaria que se administra junto con (ya sea secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente) una sustancia terapéutica primaria para lograr algún tipo de efecto beneficioso complementario, sinérgico o de otro modo que no puede lograrse a través del uso de la sustancia terapéutica primaria individualmente. Un adyuvante puede utilizarse junto con una vacuna, quimioterapia o alguna otra sustancia terapéutica. Los adyuvantes pueden mejorar la eficacia de la sustancia terapéutica primaria, reducir la toxicidad o los efectos secundarios de la sustancia terapéutica primaria o proporcionar algún tipo de protección al sujeto que recibe la sustancia terapéutica primaria, tal como, pero sin limitación, funcionamiento mejorado del sistema inmunitario.
En una realización, el dinucleótido cíclico de Fórmula (I) se puede administrar como inmunoterapia a un ser humano o un animal para inducir la producción in vivo de una o más citocinas que son terapéuticamente beneficiosas para ese ser humano o animal. Este tipo de inmunoterapia podría usarse sola o junto con otras estrategias de tratamiento, ya sea secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. Podría usarse para prevenir, curar y/o mitigar los efectos de la infección o enfermedad en ese ser humano o en ese animal y/o modular el sistema inmunitario de ese ser humano o en ese animal para lograr algún otro beneficio terapéutico.
En una realización particular, los dinucleótidos cíclicos de la presente invención pueden usarse para inmunoterapia de inducción de citocinas de individuos inmunodeprimidos.
En este ejemplo, se administraría un dinucleótido cíclico de Fórmula (I) a un sujeto humano o animal inmunodeprimido para inducir la producción in vivo de una o más citocinas que potencian directa o indirectamente el sistema inmunitario de ese ser humano o de ese animal. Los sujetos que podrían beneficiarse de dicho tratamiento incluyen los que padecen trastornos autoinmunitarios, deficiencias o defectos del sistema inmunitario, infecciones microbianas o víricas, enfermedades infecciosas o cáncer.
La presente divulgación por tanto desvela un método para inducir citocinas en individuos inmunodeprimidos, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite un dinucleótido cíclico de Fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, los dinucleótidos cíclicos de la presente invención pueden usarse para inmunoterapia de inducción de citocinas junto con quimioterapia. En este ejemplo, se administraría un dinucleótido cíclico de fórmula (I) junto con uno o más agentes quimioterapéuticos, secuencialmente en cualquier orden o conjuntamente, a un paciente con cáncer para detener el crecimiento de, reducir y/o destruir tumores en ese paciente. La quimioinmunoterapia resultante de la combinación de la inducción de citocinas, proporcionada por el (los) compuesto(s) de la presente invención y la citotoxicidad, proporcionada por el (los) agente(s) quimioterapéuticos, podrían ser menos tóxicas para el paciente, provocar menos efectos secundarios en el paciente y/o presentar mayor eficacia antitumoral que los agentes quimioterapéuticos cuando se usan como monoterapia.
La presente invención por tanto desvela un agente quimioterapéutico; y
un dinucleótido cíclico de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento del cáncer.
Otro objeto de la presente invención son los dinucleótidos cíclicos de Fórmula (I) para usar en el tratamiento de infección bacteriana, una infección vírica o un cáncer.
Como se utiliza en el presente documento, "cáncer" se refiere a la condición fisiológica en sujetos que se caracteriza por un crecimiento o muerte celulares sin regular o mal regulados. El término "cáncer" incluye tumores sólidos y tumores de difusión hematógena, ya sean malignos o benignos.
En una realización preferida, el cáncer es del siguiente grupo: cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin y cáncer de vejiga.
La presente divulgación por tanto desvela un método para tratar una infección bacteriana, una infección vírica o un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que lo necesite un dinucleótido cíclico de Fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la presente invención son los dinucleótidos cíclicos de la Fórmula (I) para usar en el tratamiento de una patología que puede aliviarse mediante la inducción de una respuesta inmunitaria a través de la ruta de STING.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de fórmula (I), así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse como el compuesto en sí, se presenta más habitualmente como una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Son composiciones de dosificaciones unitarias preferidas las que contienen una dosis o subdosis diaria o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Por tanto, tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día. Las composiciones de dosificación unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administración más de una vez al día), como se ha citado anteriormente en el presente documento o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo.
Los tipos de cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, cánceres de cerebro, cánceres de piel, cánceres de vejiga, cánceres de ovario, cánceres de mama, cánceres gástricos, cánceres pancreáticos, cánceres de próstata, cánceres colorrectales, cánceres de sangre, cánceres de pulmón y cánceres de huesos. Los ejemplos de tales tipos de cáncer incluyen neuroblastoma, carcinoma intestinal, tal como carcinoma de recto, carcinomas de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, carcinoma esofágico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, cánceres nasofaríngeos, cánceres de la cavidad oral, carcinoma de las glándulas salivales, cánceres peritoneales, sarcoma de tejidos blandos, cánceres uroteliales, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma parenquimal de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, carcinoma de testículo, cánceres de mama, que incluyen HER2 negativo, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia/linfoma de linfocitos T de adultos, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG; forma siglada de diffuse large B-cell lymphoma), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, seminoma, osteosarcoma, condrosarcoma, cánceres del conducto anal, carcinoma de la corteza suprarrenal, cordoma, cáncer de las trompas de Falopio, tumores estromales gastrointestinales, enfermedades mieloproliferativas, mesotelioma, cánceres del tracto biliar, sarcoma de Ewing y otros tipos de tumores raros.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de determinados tipos de cáncer en sí mismos o junto con o en coadministración con otros agentes terapéuticos o radioterapia. Por tanto, en una realización, los compuestos de la invención se coadministran con radioterapia o un segundo agente terapéutico con actividad citostática o antineoplásica. Los compuestos quimioterapéuticos citostáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, (i) antimetabolitos; (ii) agentes de fragmentación de ADN, (iii) agentes de reticulación de ADN, (iv) agentes intercalantes (v) inhibidores de la síntesis de proteínas, (vi) venenos de topoisomerasa I, tales como camptotecina o topotecán; (vii) venenos de topoisomerasa II, (viii) agentes dirigidos a microtúbulos, (ix) inhibidores de quinasa (x) agentes de investigación misceláneos (xi) hormonas y (xii) antagonistas de hormonas. Se contempla que los compuestos de la invención pueden ser útiles junto con cualquier agente conocido que quede en las 12 clases anteriores así como cualquier agente futuro que esté actualmente en desarrollo. En particular, se contempla que compuestos de la invención pueden ser útiles junto con tratamientos de referencia actuales así como cualquiera que se desarrolle en el futuro cercano. Las dosificaciones y los regímenes de dosificación específicos se basarían en el conocimiento evolutivo de los médicos y la pericia general en la materia.
Además, en el presente documento se proporcionan realizaciones en donde los compuestos de la invención se administran con uno o más agentes inmunooncológicos. Los agentes inmunooncológicos usados en el presente documento, también conocidos como inmunoterapias de cáncer, son eficaces para mejorar, estimular y/o regular positivamente respuestas inmunitarias en un sujeto. En un aspecto, la administración de un compuesto de la invención con un agente inmunooncológico tiene un efecto sinérgico en la inhibición del crecimiento tumoral.
En un aspecto, el (los) compuesto(s) de la invención se administra(n) secuencialmente antes de la administración del agente inmunooncológico. En otro aspecto, el (los) compuesto(s) de la invención se administra(n) simultáneamente con el agente inmunooncológico. En otro aspecto más, el (los) compuesto(s) se administra(n) secuencialmente después de la administración del agente inmunooncológico.
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden formularse de forma conjunta con un agente inmunooncológico.
Los agentes inmunooncológicos incluyen, por ejemplo, un fármaco de molécula pequeña, anticuerpo u otra molécula biológica. Los ejemplos de agentes inmunooncológicos biológicos incluyen, pero sin limitación, vacunas contra el cáncer, anticuerpos y citocinas. En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En otro aspecto, el anticuerpo monoclonal es humanizado o humano.
En un aspecto, el agente inmunooncológico es (i) un agonista de un receptor estimulante (incluyendo un coestimulante) o (ii) un antagonista de una señal inhibidora (incluyendo un coinhibidor) en linfocitos T, ambos de los cuales dan como resultado la amplificación de respuestas de linfocitos T específicas de antígeno (con frecuencia denominados reguladores de puntos de control inmunitarios).
Determinadas moléculas estimulantes e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF, forma siglada de immunoglobulin super family). Otra familia importante de ligandos unidos a membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia de B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos unidos a membrana que se unen a receptores coestimuladores o coinhibidores es la familia TNF de moléculas que se unen a miembros de la familia del receptor de TNF análogos, que incluye CD40 y CD40L, OX-40, OX-40L, c D70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTpR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, linfotoxina a/TNFp, TNFR2, TNFa, LTpR, linfotoxina a ip2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
En un aspecto, las respuestas de linfocitos T pueden estimularse mediante una combinación de un compuesto de la invención y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de linfocitos T (por ejemplo, inhibidores del punto de control inmunitario), tal como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4 y (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de linfocitos T tal como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD28H.
Otros agentes que pueden combinarse con compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en linfocitos NK o agonistas de receptores activadores en linfocitos NK. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con antagonistas de KIR, tales como lirilumab.
Otros agentes más para terapias combinadas incluyen agentes que inhiben o reducen macrófagos o monocitos, incluyendo, pero sin limitación, antagonistas de CSF-1R, tales como anticuerpos antagonistas de CSF-1R, incluyendo RG7155 (documentos WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (documentos WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden usarse con uno o más agentes agonistas que se ligan con receptores coestimuladores positivos, agentes bloqueantes que atenúan la señalización a través de receptores inhibidores, antagonistas y uno o más agentes que aumentan sistémicamente la frecuencia de linfocitos T antitumorales, agentes que superan distintas rutas supresoras inmunitarias dentro del microentorno tumoral (por ejemplo, bloquear la unión de receptor inhibidor (por ejemplo, interacciones PD-L1/PD-1), disminuir o inhibir Tregs (por ejemplo, usando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (por ejemplo, daclizumab) o mediante agotamiento de perlas anti-CD25 ex vivo), inhiben enzimas metabólicas tales como IDO o invierten/previenen la anergia o el agotamiento de linfocitos T) y agentes que desencadenan activación inmunitaria innata y/o inflamación en sitios tumorales.
En un aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo antagonista de CTLA-4. Los anticuerpos para CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-1. El anticuerpo PD-1 puede seleccionarse de Opdivo (nivolumab), Keytruda (pembrolizumab), PDR001 (Novartis; véase el documento WO2015/112900), MEDI-0680 (AMP-514) (AstraZeneca; véase el documento WO2012/145493), REGN-2810 (Sanofi/Regeneron; véase el documento WO2015/112800), JS001 (Taizhou Junshi), BGB-A317 (Beigene; véase el documento WO2015/35606), INCSHR1210 (SHR-1210) (Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine; véase el documento WO2015/085847), TSR-042 (ANB001) (Tesara/AnaptysBio; véase el documento WO2014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals), AM-0001 (Armo/Ligand) o STI-1110 (Sorrento; véase el documento WO2014/194302). El agente inmunooncológico también puede incluir pidilizumab (CT-011), aunque su especificidad para la unión a PD-1 se ha puesto en duda. Otro enfoque para dirigirse al receptor de PD-1 es la proteína recombinante compuesta del dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionado con la porción Fc de IgG1, denominada AMP-224 En un aspecto,
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo antagonista de PD-L1. El anticuerpo PD-L1 puede seleccionarse de Tecentriq (atezolizumab), durvalumab, avelumab, STI-1014 (Sorrento; véase el documento WO2013/181634) o CX-072 (CytomX; véase el documento WO2016/149201).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo antagonista de LAG-3. Los anticuerpos para LAG3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (documentos WO10/19570, WO14/08218) o IMP-731 o IMP-321 (documentos WO08/132601, WO09/44273).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo agonista de CD137. Los anticuerpos para CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (documento WO12/32433).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo agonista de GITR. Los anticuerpos de GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (documentos WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (documento WO11/028683).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de IDO. Los antagonistas de IDO adecuados incluyen, por ejemplo, INCB-024360 (documentos WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximod o NLG-919 (documentos WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo agonista de OX40. Los anticuerpos para OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un antagonista de OX40L, tal como un anticuerpo antagonista de OX40. Los antagonistas de OX40L adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (documento WO06/029879).
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo agonista de CD40. En otra realización más, el agente inmunooncológico es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo antagonista de CD40. Los anticuerpos para CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo agonista de CD27. Los anticuerpos para CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
En otro aspecto, el agente inmunooncológico es MGA271 (para B7H3) (documento WO11/109400).
La terapia de combinación pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o de al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una forma de dosificación individual que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en múltiples formas de dosificación individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier vía adecuada, incluidas, pero sin limitación, vías orales, vías intravenosas, vías intratumorales, vías intramusculares y la absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa, si bien los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por inyección intravenosa. La terapia de combinación también puede incluir la administración de los agentes terapéuticos tal como se ha descrito anteriormente junto con principios biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o tratamiento radiológico). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado, siempre que se consiga un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos adecuados, el efecto beneficioso todavía se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y DOSIFICACIÓN
La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I, formulados junto con uno o más transportadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente. Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los dirigidos a la absorción bucal, sublingual y sistémica, inyecciones en embolada, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intratumoral, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o aerosol para aplicación a la piel; o por vía intratumoral.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que están, comprendidas dentro del alcance del criterio médico reconocido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y de animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable.
La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en el presente documento se refiere a un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, un adyuvante de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco magnesio, estearato de calcio o zinc o ácido estérico) o un material encapsulante disolvente, implicado en portar o transportar el compuesto objeto de un órgano o parte del organismo, a otro órgano o parte del organismo. Cada transportador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente.
Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para la administración oral, intratumoral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosificación individual variarán dependiendo del paciente a tratar y del modo particular de administración. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosificación individual generalmente será esa cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, de un cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente un 0,1 por ciento a aproximadamente un noventa y nueve por ciento de principio activo, aproximadamente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, lo más preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento.
En determinadas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado entre el grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo, ácidos biliares y portadores poliméricos, por ejemplo, poliésteres o polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, una formulación mencionada anteriormente hace que un compuesto de la presente invención sea biodisponible por vía oral.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el transportador y opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral puede estar en forma de cápsulas, obleas, píldoras, comprimidos, grageas (utilizando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos o en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite o en forma de un elixir o jarabe o en forma de pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga) y/o en forma de colutorios y similares, que contienen cada uno una cantidad determinada de un compuesto de la presente invención como un principio activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención junto con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco mediante inyección subcutánea, intratumoral o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables pueden prepararse formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre el fármaco y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que con compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y a animales, pueden administrarse tal cual o en forma de una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1 al 99% (más preferentemente, del 10 al 30%) de principio activo junto con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles reales de dosificación de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variarse para obtenerse una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado o el éster, la sal o la amida de las mismas, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados junto con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las materias médicas.
Un médico o veterinario que tenga experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica necesaria. Por ejemplo, el médico o el veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores que los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente variarán desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal al día.
Si bien es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición).
Definiciones
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o a uno o más.
Salvo que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dados abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros. Salvo que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios elaborados con los mismos son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutra) como de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se
Figure imgf000021_0001
Con fines de claridad y según convención estándar en la técnica, el símbolo
Figure imgf000021_0002
se usa en fórmulas y tablas para mostrar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al centro/núcleo de la estructura.
Adicionalmente, por razones de claridad, donde un sustituyente tiene un guion (-) que no está entre dos letras o símbolos; este se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
Adicionalmente, por razones de claridad, cuando no se muestra un sustituyente al final de una línea continua, esto indica que hay un grupo metilo (CH3) conectado al enlace.
Adicionalmente, el grupo fosforotioato puede representarse como
Figure imgf000021_0003
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente, tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ donde n = 0-4 y m = 0-4) y similares.
La expresión "grupo captador de electrones" (EWG, forma siglada de electrón withdrawing group) se refiere a un sustituyente que polariza un enlace, atrayendo la densidad de electrones hacia sí mismo y lejos de otros átomos enlazados. Los ejemplos de EWG incluyen, pero sin limitación, CF3, CF2CF3, CN, halógeno, haloalquilo, NO2, sulfona, sulfóxido, éster, sulfonamida, carboxamida, alcoxi, alcoxiéter, alquenilo, alquinilo, OH, C(O)alquilo, CO2H, fenilo, heteroarilo, -O-fenilo y -O-heteroarilo. Los ejemplos preferidos de EWG incluyen, pero sin limitación, CF3, CF2CF3, CN, halógeno, SO2(alquilo C1-4), CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo ^ -4)2 y heteroarilo. Los ejemplos más preferidos de EWG incluyen, pero sin limitación, CF3 y CN.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la técnica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina que sea estable a un agente reductor de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclación. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P. G. M. y Greene, T. W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitación, los siguientes: (1 ) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromático, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifático, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato cíclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6 ) trialquilsilano, tal como trimetilsilano; (7) los tipos que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo; y (8 ) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2 ,2 ,2 -tricloroetilo, 2 -feniletilo, y f-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se utiliza en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R, a continuación, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, a continuación, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, a continuación, dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de hidrógeno se pueden indicar como 1H (hidrógeno), 2H (deuterio) y 3H (tritio). Habitualmente también se indican como D para deuterio y T para tritio. En la solicitud, CD3 representa un grupo metilo en donde todos los átomos de hidrógeno son deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica para hacer sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico y similares.
Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev.,Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); y
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), vol. 47, Wiley-VCH, 2011.
Los compuestos que contienen un grupo carboxi forman ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para proporcionar compuestos de fórmula I por sí mismos. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, R.U. (2a edición, reproducido en 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a edición, Academic Press, San Diego, California (2008).
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" se refiere a organismos que se tratan mediante los métodos de la presente invención. Tales organismos incluyen, preferentemente, pero sin limitación, mamíferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, cánidos, felinos y similares) y lo más preferentemente, se refiere a seres humanos.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" indica la cantidad de fármaco o agente farmacéutico, es decir, un compuesto de la invención, que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o especialista clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto secundario o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosis y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particular. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similar o que mejora un síntoma del mismo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un principio activo con un transportador, inerte o activo, haciendo a la composición especialmente adecuada para su uso diagnóstico o terapéutico in vivo o ex vivo.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoniaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo C1-4 y similares.
Para un uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se consideran como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Todos las referencias citadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. También, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la técnica. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y por tanto, deben usarse métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro a fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley and Sons, 2007).
Los compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra allí, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de Fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución adecuada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Figure imgf000025_0001
Un método para la preparación de los ejemplos de la presente divulgación se describe en el Esquema 1. El método comienza a partir de un ribonucleósido (i), en donde la nucleobase (R1 o R2) está protegida adecuadamente (PG2 o PG3), tal como con un grupo benzoílo y el grupo 5'-hidroxi está protegido adecuadamente (PG1), tal como con un DMTr éter y la posición 3' es una funcionalidad de fosforamidita. En la etapa 1, el tratamiento con reactivos adecuados, tales como trifluoroacetato de piridina seguido de butilamina, proporciona e1H-fosfonato (ii). La posterior retirada del grupo protector 5'- OH en la etapa 2, en condiciones ácidas (PG1 = DMTr) forma compuestos de la fórmula iii. El compuesto resultante de la fórmula iii puede hacerse reaccionar con una 2'-fosforamidita (iv) totalmente protegida en la etapa 3 y a continuación, tiolarse inmediatamente, por ejemplo, con DDTT (X = S), para proporcionar compuestos de la fórmula v. Como alternativa, el tratamiento con un oxidante, tal como t-butil hidroperóxido proporciona compuestos de la fórmula v, donde X = O. La eliminación del grupo protector de 5' del segundo ribonucleósido en la etapa 4, en condiciones ácidas (PG1 = DMTr) forma compuestos de la fórmula vi. El tratamiento de los compuestos vi con un reactivo de ciclación adecuado en la etapa 5, tal como DMOCP, proporciona compuestos de la fórmula vii. A continuación, este material puede tiolarse inmediatamente con un reactivo adecuado, tal como 3H-1,2-benzoditiol-3-ona para proporcionar compuestos de la fórmula viii en la etapa 6. Los compuestos de la fórmula viii se pueden tratar con un reactivo adecuado para eliminar los grupos protectores de la nucleobase, por ejemplo, NH4OH/MeOH (PG2 y PG3 = benzoílo) para proporcionar compuestos de la fórmula ix.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse en la etapa 8 mediante la eliminación del grupo protector restante del 3'-OH de los compuestos ix con, por ejemplo, anión fluoruro, donde PG4 = un grupo protector sililo.
Ejemplos
La invención se define además en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. A partir del análisis anterior y los ejemplos, un experto en la materia puede discernir las características esenciales de la invención. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en la sección de ejemplos más adelante y en cualquier otro sitio en el presente documento:
Figure imgf000026_0002
Ejemplos 1-1,1-2,1-3,1-4
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-3,12-disulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-17-il]-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000026_0001
Diastereoisómero 1 (1-1)
Diastereoisómero 2 (1- 2)
Diastereoisómero 3 (1- 3)
Diastereoisómero 4 (1- 4)
Preparación del Intermedio 1A:
A una solución que contenía (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-(4-nitrofenetoxi)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (J. Org. Chem. 2014, 79, 3311) (5,5 g, 12,72 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió tampón de NH4OAC/AcOH (pH 4,5) (50 ml, 12,72 mmol) y se calentó la mezcla durante 24h a 35 °C. Aproximadamente 2/3 del disolvente se eliminó al vacío y la reacción se neutralizó con bicarbonato de amonio sólido a pH 7. Se añadió acetonitrilo (~200 ml), dando como resultado la precipitación del producto como un sólido de color blanco. El sólido se filtró y se aclaró con acetonitrilo y se secó para dar ~2 g de producto puro. El filtrado se reconcentró para dar una suspensión. La suspensión se diluyó con acetonitrilo adicional (100 ml) y una pequeña cantidad de MeOH (10 ml), se filtró y se aclaró con acetonitrilo. Los sólidos se combinaron para dar el Intermedio 1A (3,4 g, 7,45 mmol, 58,6 % de rendimiento), m/z (557, M+H).
Preparación del Intermedio 1B:
Figure imgf000027_0001
Una solución que contenía el Intermedio 1A (2,4 g, 5,26 mmol) en piridina (40 ml) se azeotropó (2X) utilizando el rotavapor y a continuación, se volvió a disolver en piridina (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se trató con 4,4'-cloro(fenil)metileno) bis(metoxibenceno) (2,23g, 6,57 mmol) en porciones pequeñas. La reacción se agitó durante 20h y a continuación, se añadió MeOH (2 ml) y a continuación, se concentró la reacción en el rotavapor (temperatura del baño de agua ~40 °C). El residuo se recogió en DCM (100 ml) y se lavó con solución de KHPO41,5 M acuosa y se concentró. El residuo se purificó en una columna ISCO de 40g que se trató con TEA al 1 % en DCM y se eluyó con TEA al 1 % en DCM/MeOH (2 % a 20 %) para dar el Intermedio 1B (3,1 g, 4,09 mmol, 78 % de rendimiento), m/z (759, M+H).
Preparación del Intermedio 1C:
Figure imgf000027_0002
A una solución que contenía el Intermedio 1B (3,8 g, 5,01mmol) se añadió TBDMS-Cl (0,830 g, 5,51 mmol) seguido de la adición de imidazol (1,364 g, 20,03 mmol). La reacción se agitó durante 20h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos se combinaron y se lavaron con LiCl ac. al 10% (2 x 50 ml) y solución ac. sat. de NaCl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en una columna ISCO de 330 g, que se había equilibrado previamente con Dc M que contenía TEA al 0,25 %, gradiente de DCM al 2 % a 45 % (TEA al 0,25 %)/acetato de etilo para proporcionar 2g del Intermedio 1C, m/z (873, M+H).
Preparación del Intermedio 1D:
Figure imgf000028_0001
El Intermedio 1C (800 mg, 0,916 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió 1H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo (119 mg, 1,008 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de 3-((bis(diisopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrilo (0,604 ml, 1,833 mmol). La reacción se agitó durante 20h, se diluyó con DCM adicional (50 ml), se vertió en un embudo separador y se lavó con solución de NaHCO3 al 10 % ac. (25 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (20 ml), combinada con el otro extracto, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 24g que se había equilibrado con TEA al 0,25 % en DCM y se purificó utilizando el sistema ISCO de Teledyne, eluyendo en un gradiente durante 15 min de 0 %-50 % de t Ea al 0,25 % en DCM/etilacetato para dar el Intermedio 1D (905 mg, 0,843 mmol, 92% de rendimiento), como mezcla de diastereoisómeros, m/z (990/991, M+H).
Preparación del Intermedio 1E:
Figure imgf000028_0002
Una solución de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il 2-cianoetil diisopropilfosforamidita (Sigma-Aldrich, 2 g, 2,3 mmol) en ACN (5 ml) se trató con agua (0,05 ml, 2,7 mmol), seguido de trifluoroacetato de piridina (0,53 g, 2,7 mmol). La solución incolora se agitó durante 10 min y a continuación, se concentró al vacío para proporcionar una espuma rosa clara. El sólido resultante se disolvió en MeCN (5 ml) y se concentró hasta la sequedad. El material resultante se disolvió de nuevo en MeCN (5 ml). Se preparó una solución de DBU (2,75 ml, 18,3 mmol) en ACN (6 ml) y nitrometano (1 ml, 18,3 mmol). A esta solución de DBU se añadió la solución de ACN a partir de lo anterior en una porción y la mezcla se agitó durante 20 min. A continuación, la reacción se vertió en una solución acuosa al 15 % en peso de KH2PO4 (25 ml) y 2-MeTHF (20 ml) y se agitó. La capa acuosa se extrajo con 2-MeTHF (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 15 % en peso de KH2PO4 (2 x 20 ml), a continuación, una solución de salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El gel resultante se secó mediante destilación azeotrópica con 2-MeTHF (30-40 ml/g total, cargado en cantidades de 8-10 ml). A continuación, el material en bruto se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió metanol (1 ml), seguido de ácido dicloroacético (0,8 ml, 10,8 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. Se añadió piridina (2 ml, 27 mmol) a esta mezcla y a continuación, la mezcla se concentró al vacío hasta un residuo similar a un gel. Se añadió dimetoxi etano (10 ml) y precipitó un sólido de color blanco. Los sólidos se recogieron por filtración y se resuspendieron en DME (2,5 ml/g) y se agitaron cuidadosamente con una espátula sobre el filtro. Los sólidos se filtraron de nuevo y el proceso se repitió dos veces más para proporcionar el Intermedio 1E como un polvo de color blanco. (1 g, 72 %).
Preparación del Intermedio 1F:
Figure imgf000029_0001
Una solución del Intermedio 1D (890 mg, 0,829 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) para proporcionar un aceite espeso. El aceite obtenido se azeotropó una segunda vez a partir de acetonitrilo (5 ml) y se concentró hasta un aceite espeso. A este aceite se añadió una tercera porción de acetonitrilo (5 ml). Una solución del Intermedio 1E (453 mg, 1,037 mmol) en piridina (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C). El procedimiento se repitió dos veces con porciones adicionales de piridina (5 ml). Se añadieron piridina trifluoroacetato (192 mg, 0,995 mmol) y una pequeña barra de agitación y el compuesto se azeotropó de nuevo con piridina (5 ml). Se añadió DMF (2,5 ml) para formar una solución ligeramente turbia. Esta se agitó según la solución preparada previamente del acetonitrilo (5 ml) del Intermedio 1D se añadía con una jeringuilla. El matraz se aclaró con acetonitrilo adicional (0,5 ml) para una transferencia cuantitativa. La mezcla se agitó durante 3h con la adición de ((dimetilamino-metilideno)amino)-3H-1,2,4-ditiazolina-3-tiona (213 mg, 1,037 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos y la solución de color amarillo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se transfirió a un embudo separador que contenía bicarbonato sódico acuoso al 6 % (m/v) (0,6 g disueltos en 10 ml de agua, 50 ml/g). La capa orgánica se lavó adicionalmente con solución ac. de LiCl al 10 % (1 x 10 ml) y solución ac. sat. de NaCl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Al intermedio bruto se añadió diclorometano (15 ml), a continuación, MeOH (700 pl, 17 mmol) y finalmente, ácido dicloroacético gota a gota (350 pl, 4,24 mmol). La reacción se inactivó con piridina (1006 pl, 12,44 mmol) y se concentró al vacío (~ 40 °C). El aceite resultante se azeotropó con ACN (2 x 20 ml) y se volvió a disolver en ~2 ml de ACN (95 %)/H2O (5 %, NH4OAc al 0,1 %), se cargó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 150 g y se eluyó de B al 0% a B al 100% (Disolvente A (agua al 90%, CH3 al 10%CN, NH4OAc 5 mmol), Disolvente B (agua al 10%, CH3CN al 90%, NH4OAC 5 mmol. Las fracciones que contenían la mezcla diastereomérica deseada se recogieron concentradas para proporcionar el Intermedio 1f (375 mg, 0,329 mmol, 39,7 % de rendimiento), m/z (1139, M+H).
Preparación del Intermedio 1G:
Figure imgf000029_0002
Se disolvió el Intermedio 1F (115 mg, 0,099 mmol) en piridina anhidra (12 ml) y se concentró en el rotavapor. El aceite se volvió a disolver en piridina anhidra adicionalmente (12 ml) y de nuevo se concentró a un aceite. El procedimiento se repitió una vez más y el aceite resultante se volvió a disolver en piridina anhidra (12 ml) y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (55,0 mg, 0,298 mmol) en piridina (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -5 °C en un baño de granizado de hielo/NaCl. A esta solución enfriada se añadió la solución de piridina del Intermedio 1F a través de una jeringuilla durante 30 min (adición lenta gota a gota). La reacción se agitó durante 30 min más, se calentó a temperatura ambiente (20 min) y se añadió (E)-N,N-dimetil-N'-(3-tioxo-3H-1,2,4-ditiazol-5-il)formimidamida (26,5 mg, 0,129 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la reacción se trató con agua (0,10 ml), se agitó durante 30 min y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ACN (3 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 50 g. Disolvente A agua al 95 %/ACN al 5 %/NH4OAc 0,01 mM; disolvente B ACN al 95 %/agua al 5 %/NH4OAc 0,01 mM. Gradiente: parada de B al 0 % para 3 volúmenes de columna y B al 0 % a B al 50 % en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían los cuatro diastereoisómeros se recogieron, se combinaron y se liofilizaron para dar el Intermedio 1G (80 mg, 70 % de rendimiento), m/z (1153, M+H).
Preparación del Intermedio 1H:
Figure imgf000030_0001
En un vial que contenía nitrometano (0,075 ml, 1,388 mmol) y DBU (0,209 ml, 1,388 mmol) en piridina (1,5 ml) que se había envejecido durante 10 min se añadió una solución que contenía el Intermedio 1G (80 mg, 0,07 mmol) disuelto en piridina (1 ml). La reacción se agitó durante 10h y a continuación, se concentró hasta un aceite viscoso de color marrón. El aceite se azeotropó con MeOH (2 x 5 ml) y se suspendió en amoniaco metanólico (7 N en MeOH) (2,5 ml, 17,50 mmol) y se calentó en un vial precintado a 35 °C durante 12h. La reacción se concentró hasta la sequedad, para dar una mezcla de cuatro diastereoisómeros. El residuo se disolvió en ACN (3 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 50 g. Disolvente A agua al 95 %/ACN al 5 %/n H4OAc 0,01 mM; disolvente B ACN al 95 %/agua al 5 %/NH4OAc 0,01 mM. Gradiente: parada de B al 0 % para 3 volúmenes de columna y B al 0 % a B al 50 % en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían los cuatro diastereoisómeros se recogieron y se combinaron y liofilizaron para dar la mezcla de diastereoisómeros Intermedio 1H (40 mg, 62 %), m/z (847, M+H).
Ejemplo 1-1, 1-2, 1-3,1-4
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-3,12-disulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-17-il]-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-4-ona
Figure imgf000030_0002
Diastereoisómero 1 (1-1)
Diastereoisómero 2 (1- 2)
Diastereoisómero 3 (1- 3)
Diastereoisómero 4 (1- 4)
La mezcla de diastereoisómeros del Intermedio 1H (80 mg, 0,094 mmol) se disolvió en piridina (2 ml) y TEA (0,658 ml, 4,72 mmol) y se trató con trietilamina trihidrofluoruro (0,231 ml, 1,417 mmol). La reacción se calentó a 44 °C durante 6 h. A continuación, la reacción se concentró al vacío y se resuspendió en ACN/H2O (5 %/95 %) conteniendo (acetato de amonio 0,01M) (2 ml) y se sometió a purificación por HPLC.
El material en bruto se purificó a través de una CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Agilent Bonus RP, 21,2 x 150 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-40 % de B durante 20 minutos, a continuación, una parada durante 4 minutos de B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de una evaporación por centrifugación.
Ejemplo 1-1: 6,7 mg. Tiempo de retención: 1,7 min: (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 |jm; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0 % durante 1 min, a continuación, de B al 0 % a B al 100 % durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,2
Ejemplo 1-2: 7,0 mg. Tiempo de retención: 1,81 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 jm ; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0 % durante 1 min, a continuación, de B al 0 % a B al 100 % durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min al 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,2.
Ejemplo 1-3: 12,2 mg. Tiempo de retención: 1,78 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 jm ; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0 % durante 1 min, a continuación, de B al 0 % a B al 100 % durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,16.
Ejemplo 1-4: 10,2 mg. Tiempo de retención: 1,9 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 jm ; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0 % durante 1 min, a continuación, de B al 0 % a B al 100 % durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,23.
Ejemplo 2
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purm-1-M}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatncido[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona
Figure imgf000031_0001
Preparación del Intermedio 2A:
Figure imgf000031_0002
El Intermedio 1D (250 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) hasta un aceite espeso utilizando un rotavapor y a continuación, se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. El aceite obtenido se azeotropó una segunda vez con acetonitrilo (5 ml) y se concentró hasta un aceite espeso. A este aceite se añadió una tercera porción de acetonitrilo (2,5 ml) y se permitió que asentara esta solución, tapada en una atmósfera de nitrógeno. Por separado, el Intermedio 1E (122 mg, 0,28 mmol) en piridina (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) y se almacenó en atmósfera de nitrógeno. El procedimiento se repitió dos veces con piridina seca (5 ml), se añadió trifluoroacetato de piridina (50 mg, 0,260 mmol) y se azeotropó el compuesto de nuevo a partir de piridina (5 ml) hasta un aceite espeso. Al aceite espeso se añadió CH3CN seco (1 ml), dando como resultado una solución turbia. A esta suspensión se añadió la solución anterior del Intermedio 1D a través de una jeringuilla y se lavó con acetonitrilo adicional (0,5 ml) para una transferencia cuantitativa. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se monitorizó mediante CLEM (en inglés, LCMS). A continuación, a la mezcla de reacción se añadió 2-hidroxiperoxi-2-metilpropano (0,050 ml, 0,30 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos y se añadió bisulfito sódico (120 mg, 1,17 mmol) en agua (0,1 ml). La solución se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C). El residuo resultante se suspendió en agua al 5 % en acetonitrilo (~2 ml) y se purificó en una columna de SCO C18 HP Gold de 50 g utilizando la Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0 % para 2 volúmenes de columna, B al 0-100 % en 15 volúmenes de columna. La fracción que contenía el producto deseado se combinó y liofilizó para dar el Intermedio 2A (280 mg, 0,192 mmol). CLEM, [M+H]+ = 1426.
Preparación del Intermedio 2B:
Figure imgf000032_0001
El Intermedio 2A (280 mg, 0,196 mmol) se disolvió en DCM (6 ml) y MeOH (0,08 ml) y se trató con ácido 2,2-dicloroacético (0,08 ml, 0,98 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y a continuación, se inactivó con piridina (0,1 ml, 1,18 mmol) y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C18 de 50 g, Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente de B al 0-100% para proporcionar el Intermedio 2B (160 mg, 0,138 mmol) como un sólido de color blanco después de la liofilización. CLEm , [M+H]+ = 1123,5.
Preparación del Intermedio 2C:
Figure imgf000032_0002
Se disolvió el Intermedio 2B (160 mg, 0,142 mmol) en piridina (5 ml) y se concentró hasta la sequedad a 37 °C utilizando un rotavapor. El procedimiento de azeotropar se repitió secuencialmente dos veces más. El material semisólido se disolvió en piridina (5 ml) y se permitió que asentara, tapado en una atmósfera de nitrógeno. En otro reacción se disolvió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (79 mg, 0,427 mmol) en piridina seca (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -5 °C, y se añadió a esta solución enfriada la solución anterior del Intermedio 2B a través de una jeringuilla durante 30 min. La reacción se agitó durante 30 min más a -5 °C y a continuación, se permitió que llegara a temperatura ambiente (20 min). La reacción se enfrió de nuevo a -5 °C y se trató con agua (0,050 ml, 2,85 mmol), seguido inmediatamente con cristales de yodo (54,2 mg, 0,21 mmol). La reacción se agitó durante 30 min y a continuación, se trató con una solución de tiosulfato de sodio (113 mg, 0,71 mmol) en agua (0,1 ml) y se concentró hasta cerca de la sequedad en un rotavapor. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó en una columna de fase inversa ISCO HP C18 Gold de 50 g utilizando la Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0 % para 2 volúmenes de columna y B al 0-100 % en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y liofilizaron para dar el Intermedio 2C (150 mg, 0,134 mmol). CLEM, [M+H]+ = 1121,5.
Preparación del Intermedio 2D:
Figure imgf000033_0001
El Intermedio 2C (150 mg, 0,132 mmol) se disolvió en piridina (0,5 ml) y se trató con una solución de DBU (0,30 ml, 2 mmol) y nitrometano (0,11 ml, 2 mmol) en piridina (1 ml) que se había envejecido durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se trató con amoniaco (7 N en MeOH, 4 ml, 28,0 mmol), se selló en un envase a presión y se calentó a 45 °C durante 4 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold de 150 g y se eluyó utilizando las siguientes condiciones: Caudal: 40 ml/min, disolvente A: agua (95 %) / ACN (5 %), acetato de amonio (10mM) como aditivo y disolvente B: ACN (95 %) /agua con acetato de amonio 10 mM como aditivo. Gradiente de elución de B al 0 %, parada para 2 volúmenes de columna, B al 0-50 % en 14 volúmenes de columna para dar el Intermedio 2D. CLEM, [M+H]+ = 815
Ejemplo 2
Figure imgf000033_0002
El Intermedio 2D se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con trihidrofluoruro de trietilamina (0,22 ml, 1,32 mmol) y se agitó durante 5 h. La reacción se agitó al vacío, se disolvió en acetato de amonio ac. (1 ml, 4M) y se purificó utilizando una columna RediSep C18 de 150g utilizando las siguientes condiciones: Caudal: 40 ml/min, Disolvente A: agua (95 %) / ACN (5 %) con acetato de amonio (10 mM) como aditivo y disolvente B: Acetonitrilo (95 %) / agua con acetato amónico 10 mM como aditivo. Gradiente de elución de B al 0 %, parada para 4 volúmenes de columna, B al 0-25% en 10 volúmenes de columna para dar el producto semipuro. Este material se purificó adicionalmente utilizando las condiciones cromatográficas de HPLC preparativa: Instrumento: Waters Autopure; Columna: Columna OBD XSelect RP Prep C18, 5 pm, 19 X150 mm; Caudal: 20,0 ml/min; Fase móvil A: NH4OAc 20mM (pH 6,5); Fase móvil B: Acetonitrilo; Gradiente B al 0-8 % durante 8 min, 8-95 % de B durante 1 min, 95-0 % de B durante 1 min; Detección: 260 nm para dar el Ejemplo 2 (20 mg). CLEM, [M+H]+ = 701. Tiempo de retención = 5,85 min, Condiciones cromatográficas de HpLC analítica: Instrumento: Agilent 1290; Columna: Columna Xselect CSH C18, 3,5 pm, 3,0 X 150 mm; Caudal: 0,5 ml/min; Fase móvil: A: NH4OAc 20mM (pH 6,5); B: Acetonitrilo; Gradiente B al 0­ 25 % durante 15 min, 25-95 % de B durante 1 min.
Ejemplo 3
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-9-amino-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1 -N}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona Preparación del Intermedio 3A:
Figure imgf000034_0001
A una solución de 9-((2R,3R,4S,5R)-3-azido-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)tetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters, 55(45), 6204-6207; 2014, 1,2 g, 2,34 mmol) en DCM (6 ml) se añadió piridina (6 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y a continuación, se añadió cloruro de benzoílo (0,59 ml, 5,1 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a 0 °C, se añadió amoniaco acuoso (27 % en agua, 0.6 ml) gota a gota, seguido de MeOH (~ 15 ml). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante ~1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. A continuación, el producto en bruto (~ 1,5 g) se recogió en acetonitrilo (6 ml) y se añadió TBAF (1 M en THF, 6 ml). La reacción se calentó a 40 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió a TA y se concentró. El residuo resultante se purificó en una columna ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, MeOH al 0-20 %/DCM) para dar el Intermedio 3A (0,80g, 2,02 mmol). CLEM, [M+H]+= 397,4
Preparación del Intermedio 3B:
Figure imgf000034_0002
A una solución del Intermedio 3A (0,9g, 2,27 mmol) en piridina (10 ml) se añadió DMTr-Cl (0,77 g, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. A continuación, se añadió difenil fosfonato (1,06 g, 4,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se añadió Et3N/H2O (1:1, 1 ml) y la agitación se continuó durante 20 min. A continuación, la mezcla se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (sulfato sódico) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó en una columna ISCO (EtOAc al 0-100 %/DCM con Et3N al 0,25%, a continuación, se lavó abundantemente con MeOH al 10% / DCM) para proporcionar el Intermedio 3B (1,5 g, 87 % de rendimiento). CLEM, [M+H]+ = 763.
Preparación del Intermedio 3C:
Figure imgf000035_0001
A una solución del Intermedio 3B (70 mg, 0,077 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadieron ácido 2,2-dicloroacético (99 g, 0,77 mmol) y agua (14 pl, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación, se añadió piridina (4 ml) y a reacción se concentró al vacío y se secó a alto vacío durante una noche para proporcionar el Intermedio 3C, CLEM, [M+H]+= 460,9.
Preparación del Intermedio 3D:
Figure imgf000035_0002
Una mezcla del Intermedio 3C y de IH-tetrazol (5,38 mg, 0,077 mmol) se evaporó conjuntamente en un rotavapor con ACN (2 x 3 ml), colocado en nitrógeno y suspendido en ACN (0,5 ml). A continuación, a la solución se añadió una solución del Intermedio 1D (91 mg, 0,084 mmol) en ACN (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación, se añadió hidroperóxido de ferc-butilo (84 pl, 0,46 mmol). Después de la agitación durante 30 min, se añadió Na2S2O5 al 5 % acuoso y se continuó la agitación durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. A continuación, el bruto se recogió en DCM (0,5 ml), se añadió ácido 2,2-dicloroacético (63 pl, 0,77 mmol), seguido de agua (14 pl, 0,77 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna ISCO de fase inversa C18 de 50 g, Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0-100 % B para dar Intermedio 3D (35 mg). CLEM, [M+H]+ = 1146,4.
Preparación del Intermedio 3E:
Figure imgf000035_0003
El Intermedio 3E se preparó a partir del Intermedio 3D (35 mg, 0,031 mmol) siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Intermedio 2C para proporcionar el producto aislado Intermedio 3E (22 mg), CLEM, [M+H]+ = 1144,5.
Preparación del Intermedio 3F:
Figure imgf000036_0001
El Intermedio 3F se preparó a partir del Intermedio 3E (22 mg, 0,019 mmol) siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Intermedio 2d para proporcionar el producto aislado Intermedio 3F (12 mg), CLEM, [M+H]+ = 838.
Preparación del Intermedio 3G:
Figure imgf000036_0002
El Intermedio 3G se preparó a partir del Intermedio 3F siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2. CLEM, [M+H]+ = 724,2.
Ejemplo 3
Figure imgf000036_0003
A una solución del Intermedio 3G (5 mg, 6,9 |jmol) en EtOH/H2O (2:1, 1 ml) se añadió Pd/C al 10 % (3 mg). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y a continuación, se agitó durante 48 h en un globo de hidrógeno. A continuación, la reacción se filtró y se concentró para dar el Ejemplo 3 (2,3 mg, 3,13 jmol). CLEM, [M+H]+ = 698. Tiempo de retención = 0,17 min, Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = 95 % de agua / acetonitrilo al 5 % con acetato de amonio; Disolvente B = 95 % de acetonitrilo / agua al 5 % con acetato de amonio; Gradiente = B al 5-95 % durante 1 minuto, a continuación, una parada durante 0,5 minutos de B al 100 %; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm).
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Protocolo de ensayo del indicador de STING THP1
Las células THP1-Dual™ se derivaron de la línea celular de monocitos THP-1 humanos mediante la integración estable de dos construcciones indicadoras inducibles. Para este fin, las células THP1-Dual™ permiten el estudio simultáneo de la ruta de NF-kB, mediante el control de la actividad de SEAP y la ruta de IRF mediante el cálculo de la actividad de una luciferasa secretada (Lucia). Ambas proteínas indicadoras son fácilmente medibles en el sobrenadante de cultivo celular cuando se utiliza QUANTI-Blue™, un reactivo de detección de SEAP y QUANTI-Luc™, un reactivo de detección de luciferasa.
Las células de THP1-Dual™ inducen la activación de NF-kB en respuesta a los agonistas de STING. También desencadenan la ruta de IRF tras la estimulación con los agonistas de STING, tales como cGAMP. En este punto, las células THP-1-Dual se utilizaron para evaluar los aglutinantes de STING para la función en el nivel celular.
Se añadieron diluciones en serie de compuestos en DMSO a placas de 384 pocillos de bajo volumen a 100nl/pocillo, utilizando un dispensador acústico ECHO (Labcyte, modelo 550) para lograr una concentración de partida final de 100 |jM en suspensión celular. Se añadieron células indicadoras STING THP-1 Dual™ (Invivogen, Dual cells n.° de cat. THPD-nfis) a las placas con compuestos a 15.000 células en 10 j l por pocillo en medios de RPMI (Gibco, n.° de cat. 11875) que contienen plasma humano al 10 % en una placa de cultivo tisular de fondo transparente de paredes negras de 384 pocillos de bajo volumen (Corning, n.° de cat. 3542) para ensayo de SEAP y una placa blanca sólida de bajo volumen (Corning, n.° de cat. # 3826) para el ensayo de luciferasa. Una columna de la placa se reservó para el tratamiento con cGAMP a 100 jM para el cálculo de activación al 100 % y una columna para la activación basal sin tratamiento (solo DMSO). Las placas se incubaron en un incubador de 37 °C en CO2 al 5 % durante 20 horas.
En el ensayo de SEAP, se añaden 5 j l de 2x QuantiBlue (Invivogen, n.° de cat. Rep-qb2) a placas negras de 384 pocillos sembradas con células THP1 e incubadas a 37 °C durante 2 horas. Las placas se leyeron en el Envision (Perkin Elmer) a una longitud de onda de 620 nm (DO620). En el ensayo de luciferasa, se añaden 5 j l de Quantiluc (Invivogen, Rep-qlc2) a las placas de 384 pocillos blancas sembradas con células THP1 y se leyeron a los 5 minutos en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un protocolo de luminiscencia (RLU). Para ambas líneas celulares, la activación al 100 % se determinó mediante el valor (RLU) de células STING THP-1 Dual estimuladas con cGAMP 100 jM (Invivogen, n. de cat. TLRL-NACGA23-5).
ENSAYOS DE UNIÓN STING HTRF
Se utilizó un ensayo de unión de competición basado en FRET resuelto en el tiempo para evaluar la unión del artículo de ensayo a STING WT y STING AQ. Se incubó el dominio citoplasmático de STING marcado con His (WT o AQ) a una concentración de 20 nM con anticuerpo anti-His marcado con Tb 2,5 nM, compuesto de ensayo y la sonda análoga de cGAMP marcada con fluoresceína (BioLog n.° de cat. C195) a una concentración de 200 nM (STING WT) o 40 nM (STING AQ) en PBS que contenía Tween-20 al 0,005 % y BsA al 0,1 % durante una hora. La fluorescencia se midió a 495 nm y 520 nm utilizando un lector de microplacas EnVision para cuantificar la FRET entre el anticuerpo anti-His marcado con Tb y la sonda marcada con fluoresceína. El fondo se definió como la señal obtenida en ausencia de la proteína STING y las relaciones de FRET menos el fondo se normalizaron respecto a la señal máxima obtenida en ausencia del compuesto de ensayo. Estos valores se convirtieron en una inhibición en porcentaje. La inhibición en porcentaje se determinó para los compuestos de ensayo a 11 concentraciones. La CI50, definida como la concentración del compuesto de ensayo de competición necesaria para reducir la unión específica de la sonda en un 50 %, se calculó utilizando la ecuación logística de 4 parámetros para ajustar los datos STING WT: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-H232R
MGS SHHHHHHS S GETVRFQGHMS V AHGL AWS YYIGYLRLILPELQ ARIRT
YNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGD
RAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSR
EDRLEQ AKLF CRTLEDIL AD APES QNNCRLI AY QEP ADD S SF S LS QEVLRH
LRQEEKEEV (SEQ ID NO:l)
STING AQ: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGS SHHHHHHS S GETVRFQGHMS V AHGL AWS YYIGYLRLILPELQ ARIRT
YNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTAD
RAGIKDRV Y SNSIYELLEN GQRAGT C VLEY ATPLQTLF AMS Q Y S Q AGF SR
EDRLEQ AKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRH
LRQEEKEEV (SEQ ID NO:2)
Figure imgf000037_0001
continuación
Figure imgf000038_0001
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" indica la cantidad de fármaco o agente farmacéutico, es decir, un compuesto de la invención, que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o especialista clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto secundario o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosis y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particular. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, minimizar, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similar o que mejora un síntoma del mismo.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un principio activo con un transportador, inerte o activo, haciendo a la composición especialmente adecuada para su uso diagnóstico o terapéutico in vivo o ex vivo.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoniaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo C1-4 y similares.
Para un uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se consideran como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Todos las referencias citadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. También, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la técnica. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y por tanto, deben usarse métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro a fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley and Sons, 2007).
Los compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra allí, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de Fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución adecuada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
Figure imgf000039_0001
Un método para la preparación de los ejemplos de la presente divulgación se describe en el Esquema 1. El método comienza a partir de un ribonucleósido (i), en donde la nucleobase (R1 o R2) está protegida adecuadamente (PG2 o PG3), tal como con un grupo benzoílo y el grupo 5'-hidroxi está protegido adecuadamente (PG1), tal como con un DMTr éter y la posición 3' es una funcionalidad de fosforamidita. En la etapa 1, el tratamiento con reactivos adecuados, tales como trifluoroacetato de piridina seguido de butilamina, proporciona e1H-fosfonato (ii). La posterior retirada del grupo protector 5'- OH en la etapa 2, en condiciones ácidas (PG1 = DMTr) forma compuestos de la fórmula iii. El compuesto resultante de la fórmula iii puede hacerse reaccionar con una 2'-fosforamidita (iv) totalmente protegida en la etapa 3 y a continuación, tiolarse inmediatamente, por ejemplo, con DDTT (X = S), para proporcionar compuestos de la fórmula v. Como alternativa, el tratamiento con un oxidante, tal como t-butil hidroperóxido proporciona compuestos de la fórmula v, donde X = O. La eliminación del grupo protector de 5' del segundo ribonucleósido en la etapa 4, en condiciones ácidas (PG1 = DMTr) forma compuestos de la fórmula vi. El tratamiento de los compuestos vi con un reactivo de ciclación adecuado en la etapa 5, tal como DMOCP, proporciona compuestos de la fórmula vii. A continuación, este material puede tiolarse inmediatamente con un reactivo adecuado, tal como 3H-1,2-benzoditiol-3-ona para proporcionar compuestos de la fórmula viii en la etapa 6. Los compuestos de la fórmula viii se pueden tratar con un reactivo adecuado para eliminar los grupos protectores de la nucleobase, por ejemplo, NH4OH/MeOH (PG2 y PG3 = benzoílo) para proporcionar compuestos de la fórmula ix. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse en la etapa 8 mediante la eliminación del grupo protector restante del 3'-OH de los compuestos ix con, por ejemplo, anión fluoruro, donde PG4 = un grupo protector sililo.
Ejemplos
La invención se define además en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se dan a modo de ilustración solamente. A partir del análisis anterior y los ejemplos, un experto en la técnica puede determinar las características esenciales de la invención y sin apartarse del espíritu y del alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas a la presente.
Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en la sección de ejemplos más adelante y en cualquier otro sitio en el presente documento:
Figure imgf000040_0002
Ejemplos 1-1,1-2,1-3,1-4
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-3,12-disulfanilideno-,4,7,11,13,l6-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-l7-N]-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purm-4-ona
Figure imgf000040_0001
Diastereoisómero 1 (1-1)
Diastereoisómero 2 (1- 2)
Diastereoisómero 3 (1- 3)
Diastereoisómero 4 (1- 4)
Preparación del Intermedio 1A:
Figure imgf000041_0001
A una solución que contenía (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-(4-nitrofenetoxi)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (J. Org. Chem. 2014, 79, 3311) (5,5 g, 12,72 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió tampón de NH4OAC/AcOH (pH 4,5) (50 ml, 12,72 mmol) y se calentó la mezcla durante 24h a 35 °C. Aproximadamente 2/3 del disolvente se eliminó al vacío y la reacción se neutralizó con bicarbonato de amonio sólido a pH 7. Se añadió acetonitrilo (~200 ml), dando como resultado la precipitación del producto como un sólido de color blanco. El sólido se filtró y se aclaró con acetonitrilo y se secó para dar ~2 g de producto puro. El filtrado se reconcentró para dar una suspensión. La suspensión se diluyó con acetonitrilo adicional (100 ml) y una pequeña cantidad de MeOH (10 ml), se filtró y se aclaró con acetonitrilo. Los sólidos se combinaron para dar el Intermedio 1A (3,4 g, 7,45 mmol, 58,6 % de rendimiento), m/z (557, M+H).
Preparación del Intermedio 1B:
Figure imgf000041_0002
Una solución que contenía el Intermedio 1A (2,4 g, 5,26 mmol) en piridina (40 ml) se azeotropó (2X) utilizando el rotavapor y a continuación, se volvió a disolver en piridina (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se trató con 4,4'-cloro(fenil)metileno) bis(metoxibenceno) (2,23g, 6,57 mmol) en porciones pequeñas. La reacción se agitó durante 20h y a continuación, se añadió MeOH (2 ml) y a continuación, se concentró la reacción en el rotavapor (temperatura del baño de agua ~40 °C). El residuo se recogió en DCM (100 ml) y se lavó con solución de KHPO41,5 M acuosa y se concentró. El residuo se purificó en una columna ISCO de 40g que se trató con TEA al 1 % en DCM y se eluyó con TEA al 1 % en DCM/MeOH (2 % a 20 %) para dar el Intermedio 1B (3,1 g, 4,09 mmol, 78 % de rendimiento), m/z (759, M+H).
Preparación del Intermedio 1C:
Figure imgf000042_0001
A una solución que contenía el Intermedio 1B (3,8 g, 5,01mmol) se añadió TBDMS-Cl (0,830 g, 5,51 mmol) seguido de la adición de imidazol (1,364 g, 20,03 mmol). La reacción se agitó durante 20h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos se combinaron y se lavaron con LiCl ac. al 10% (2 x 50 ml) y solución ac. sat. de NaCl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en una columna ISCO de 330 g, que se había equilibrado previamente con Dc M que contenía TEA al 0,25 %, gradiente de DCM al 2 % a 45 % (TEA al 0,25 %)/acetato de etilo para proporcionar 2g del Intermedio 1C, m/z (873, M+H).
Preparación del Intermedio 1D:
Figure imgf000042_0002
El Intermedio 1C (800 mg, 0,916 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió 1H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo (119 mg, 1,008 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de 3-((bis(diisopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrilo (0,604 ml, 1,833 mmol). La reacción se agitó durante 20h, se diluyó con DCM adicional (50 ml), se vertió en un embudo separador y se lavó con solución de NaHCO3 al 10 % ac. (25 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (20 ml), combinada con el otro extracto, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se purificó en una columna de gel de sílice ISCO de 24g que se había equilibrado con TEA al 0,25 % en DCM y se purificó utilizando el sistema ISCO de Teledyne, eluyendo en un gradiente durante 15 min de 0 %-50 % de t Ea al 0,25 % en DCM/etilacetato para dar el Intermedio 1D (905 mg, 0,843 mmol, 92% de rendimiento), como mezcla de diastereoisómeros, m/z (990/991, M+H).
Preparación del Intermedio 1E:
Figure imgf000043_0001
Una solución de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il 2-cianoetil diisopropilfosforamidita (Sigma-Aldrich, 2 g, 2,3 mmol) en ACN (5 ml) se trató con agua (0,05 ml, 2,7 mmol), seguido de trifluoroacetato de piridina (0,53 g, 2,7 mmol). La solución incolora se agitó durante 10 min y a continuación, se concentró al vacío para proporcionar una espuma rosa clara. El sólido resultante se disolvió en MeCN (5 ml) y se concentró hasta la sequedad. El material resultante se disolvió de nuevo en MeCN (5 ml). Se preparó una solución de DBU (2,75 ml, 18,3 mmol) en ACN (6 ml) y nitrometano (1 ml, 18,3 mmol). A esta solución de DBU se añadió la solución de ACN a partir de lo anterior en una porción y la mezcla se agitó durante 20 min. A continuación, la reacción se vertió en una solución acuosa al 15 % en peso de KH2PO4 (25 ml) y 2-MeTHF (20 ml) y se agitó. La capa acuosa se extrajo con 2-MeTHF (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 15 % en peso de KH2PO4 (2 x 20 ml), a continuación, una solución de salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El gel resultante se secó mediante destilación azeotrópica con 2-MeTHF (30-40 ml/g total, cargado en cantidades de 8-10 ml). A continuación, el material en bruto se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió metanol (1 ml), seguido de ácido dicloroacético (0,8 ml, 10,8 mmol). La reacción se agitó durante 3 h. Se añadió piridina (2 ml, 27 mmol) a esta mezcla y a continuación, la mezcla se concentró al vacío hasta un residuo similar a un gel. Se añadió dimetoxi etano (10 ml) y precipitó un sólido de color blanco. Los sólidos se recogieron por filtración y se resuspendieron en DME (2,5 ml/g) y se agitaron cuidadosamente con una espátula sobre el filtro. Los sólidos se filtraron de nuevo y el proceso se repitió dos veces más para proporcionar el Intermedio 1E como un polvo de color blanco. (1 g, 72 %).
Preparación del Intermedio 1F:
Figure imgf000043_0002
Una solución del Intermedio 1D (890 mg, 0,829 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) para proporcionar un aceite espeso. El aceite obtenido se azeotropó una segunda vez a partir de acetonitrilo (5 ml) y se concentró hasta un aceite espeso. A este aceite se añadió una tercera porción de acetonitrilo (5 ml). Una solución del Intermedio 1E (453 mg, 1,037 mmol) en piridina (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C). El procedimiento se repitió dos veces con porciones adicionales de piridina (5 ml). Se añadieron piridina trifluoroacetato (192 mg, 0,995 mmol) y una pequeña barra de agitación y el compuesto se azeotropó de nuevo con piridina (5 ml). Se añadió DMF (2,5 ml) para formar una solución ligeramente turbia. Esta se agitó según la solución preparada previamente del acetonitrilo (5 ml) del Intermedio 1D se añadía con una jeringuilla. El matraz se aclaró con acetonitrilo adicional (0,5 ml) para una transferencia cuantitativa. La mezcla se agitó durante 3h con la adición de ((dimetilamino-metilideno)amino)-3H-1,2,4-ditiazolina-3-tiona (213 mg, 1,037 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos y la solución de color amarillo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se transfirió a un embudo separador que contenía bicarbonato sódico acuoso al 6 % (m/v) (0,6 g disueltos en 10 ml de agua, 50 ml/g). La capa orgánica se lavó adicionalmente con solución ac. de LiCl al 10 % (1 x 10 ml) y solución ac. sat. de NaCl, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Al intermedio bruto se añadió diclorometano (15 ml), a continuación, MeOH (700 pl, 17 mmol) y finalmente, ácido dicloroacético gota a gota (350 pl, 4,24 mmol). La reacción se inactivó con piridina (1006 pl, 12,44 mmol) y se concentró al vacío (~ 40 °C). El aceite resultante se azeotropó con ACN (2 x 20 ml) y se volvió a disolver en ~2 ml de ACN (95 %)/H2O (5 %, NH4OAc al 0,1 %), se cargó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 150g y se eluyó de B al 0 % a B al 100 % (Disolvente A (agua al 90 %, CH3 al 10 %CN, NH4OAc 5 mmol), Disolvente B (agua al 10%, CH3CN al 90%, NH4OAC 5 mmol. Las fracciones que contenían la mezcla diastereomérica deseada se recogieron concentradas para proporcionar el Intermedio 1F (375 mg, 0,329 mmol, 39,7% de rendimiento), m/z (1139, M+H).
Preparación del Intermedio 1G:
Figure imgf000044_0001
Se disolvió el Intermedio 1F (115 mg, 0,099 mmol) en piridina anhidra (12 ml) y se concentró en el rotavapor. El aceite se volvió a disolver en piridina anhidra adicionalmente (12 ml) y de nuevo se concentró a un aceite. El procedimiento se repitió una vez más y el aceite resultante se volvió a disolver en piridina anhidra (12 ml) y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (55,0 mg, 0,298 mmol) en piridina (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -5 °C en un baño de granizado de hielo/NaCl. A esta solución enfriada se añadió la solución de piridina del Intermedio 1F a través de una jeringuilla durante 30 min (adición lenta gota a gota). La reacción se agitó durante 30 min más, se calentó a temperatura ambiente (20 min) y se añadió (E)-N,N-dimetil-N'-(3-tioxo-3H-1,2,4-ditiazol-5-il)formimidamida (26,5 mg, 0,129 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la reacción se trató con agua (0,10 ml), se agitó durante 30 min y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ACN (3 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 50 g. Disolvente A agua al 95 %/ACN al 5 %/NH4OAc 0,01 mM; disolvente B ACN al 95 %/agua al 5 %/NH4OAc 0,01 mM. Gradiente: parada de B al 0 % para 3 volúmenes de columna y B al 0 % a B al 50 % en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían los cuatro diastereoisómeros se recogieron, se combinaron y se liofilizaron para dar el Intermedio 1G (80 mg, 70 % de rendimiento), m/z (1153, M+H).
Preparación del Intermedio 1H:
Figure imgf000044_0002
En un vial que contenía nitrometano (0,075 ml, 1,388 mmol) y DBU (0,209 ml, 1,388 mmol) en piridina (1,5 ml) que se había envejecido durante 10 min se añadió una solución que contenía el Intermedio 1G (80 mg, 0,07 mmol) disuelto en piridina (1 ml). La reacción se agitó durante 10h y a continuación, se concentró hasta un aceite viscoso de color marrón. El aceite se azeotropó con MeOH (2 x 5 ml) y se suspendió en amoniaco metanólico (7 N en MeOH) (2,5 ml, 17,50 mmol) y se calentó en un vial precintado a 35 °C durante 12h. La reacción se concentró hasta la sequedad, para dar una mezcla de cuatro diastereoisómeros. El residuo se disolvió en ACN (3 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C-18 de 50 g. Disolvente A agua al 95 %/ACN al 5 %/n H4OAc 0,01 mM; disolvente B ACN al 95 %/agua al 5 %/NH4OAc 0,01 mM. Gradiente: parada de B al 0 % para 3 volúmenes de columna y B al 0 % a B al 50 % en 10 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían los cuatro diastereoisómeros se recogieron y se combinaron y liofilizaron para dar la mezcla de diastereoisómeros Intermedio 1H (40 mg, 62 %), m/z (847, M+H).
Ejemplo 1-1, 1-2, 1-3,1-4
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-3,12-disulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-17-N]-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purm-4-ona
Figure imgf000045_0001
Diastereoisómero 1 (1-1)
Diastereoisómero 2 (1- 2)
Diastereoisómero 3 (1- 3)
Diastereoisómero 4 (1- 4)
La mezcla de diastereoisómeros del Intermedio 1H (80 mg, 0,094 mmol) se disolvió en piridina (2 ml) y TEA (0,658 ml, 4,72 mmol) y se trató con trietilamina trihidrofluoruro (0,231 ml, 1,417 mmol). La reacción se calentó a 44 °C durante 6 h. A continuación, la reacción se concentró al vacío y se resuspendió en ACN/H2O (5 %/95 %) conteniendo (acetato de amonio 0,01M) (2 ml) y se sometió a purificación por HPLC.
El material en bruto se purificó a través de una CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Agilent Bonus RP, 21,2 x 150 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-40 % de B durante 20 minutos, a continuación, una parada durante 4 minutos de B al 100%; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de una evaporación por centrifugación.
Ejemplo 1-1: 6,7 mg. Tiempo de retención: 1,7 min: (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 pm; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0% durante 1 min, a continuación, de B al 0% a B al 100% durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,2
Ejemplo 1-2: 7,0 mg. Tiempo de retención: 1,81 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 pm; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0% durante 1 min, a continuación, de B al 0% a B al 100% durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min al 100 % de B; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,2.
Ejemplo 1-3: 12,2 mg. Tiempo de retención: 1,78 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 pm; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0% durante 1 min, a continuación, de B al 0% a B al 100% durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,16.
Ejemplo 1-4: 10,2 mg. Tiempo de retención: 1,9 min (Columna: Agilent Bonus RP, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1.8 pm; Fase móvil A: agua con acetato amónico 20 mM; Fase móvil B: acetonitrilo. Temperatura: 50 °C; Gradiente: parada en B al 0% durante 1 min, a continuación, de B al 0% a B al 100% durante 4 min, a continuación, una parada de 0,75 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: MS y UV (220 nm). Masa observada: 733,23.
Ejemplo 2
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
Figure imgf000046_0001
Preparación del Intermedio 2A:
Figure imgf000046_0002
El Intermedio 1D (250 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) hasta un aceite espeso utilizando un rotavapor y a continuación, se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. El aceite obtenido se azeotropó una segunda vez con acetonitrilo (5 ml) y se concentró hasta un aceite espeso. A este aceite se añadió una tercera porción de acetonitrilo (2,5 ml) y se permitió que asentara esta solución, tapada en una atmósfera de nitrógeno. Por separado, El Intermedio 1E (122 mg, 0,28 mmol) en piridina (5 ml) se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C) y se almacenó en una atmósfera de nitrógeno. El procedimiento se repitió dos veces con piridina seca (5 ml), se añadió trifluoroacetato de piridina (50 mg, 0,260 mmol) y se azeotropó el compuesto de nuevo a partir de piridina (5 ml) hasta un aceite espeso. Al aceite espeso se añadió CH3CN seco (1 ml), dando como resultado una solución turbia. A esta suspensión se añadió la solución anterior del Intermedio 1D a través de una jeringuilla y se lavó con acetonitrilo adicional (0,5 ml) para una transferencia cuantitativa. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se monitorizó mediante CLEM (en inglés, LCMS). A continuación, a la mezcla de reacción se añadió 2-hidroxiperoxi-2-metilpropano (0,050 ml, 0,30 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos y se añadió bisulfito sódico (120 mg, 1,17 mmol) en agua (0,1 ml). La solución se concentró al vacío (baño de agua de 35 °C). El residuo resultante se suspendió en agua al 5 % en acetonitrilo (~2 ml) y se purificó en una columna de SCO C18 HP Gold de 50 g utilizando la Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0 % para 2 volúmenes de columna, B al 0-100 % en 15 volúmenes de columna. La fracción que contenía el producto deseado se combinó y liofilizó para dar el Intermedio 2A (280 mg, 0,192 mmol). CLEM, [M+H]+ = 1426.
Preparación del Intermedio 2B:
El Intermedio 2A (280 mg, 0,196 mmol) se disolvió en DCM (6 ml) y MeOH (0,08 ml) y se trató con ácido 2,2-dicloroacético (0,08 ml, 0,98 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y a continuación, se inactivó con piridina (0,1 ml, 1,18 mmol) y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold C18 de 50 g, Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente de B al 0-100% para proporcionar el Intermedio 2B (160 mg, 0,138 mmol) como un sólido de color blanco después de la liofilización. CLEM, [M+H]+= 1123,5.
Preparación del Intermedio 2C:
Figure imgf000047_0001
Se disolvió el Intermedio 2B (160 mg, 0,142 mmol) en piridina (5 ml) y se concentró hasta la sequedad a 37 °C utilizando un rotavapor. El procedimiento de azeotropar se repitió secuencialmente dos veces más. El material semisólido se disolvió en piridina (5 ml) y se permitió que asentara, tapada en una atmósfera de nitrógeno. En otro reacción se disolvió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (79 mg, 0,427 mmol) en piridina seca (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -5 °C, y se añadió a esta solución enfriada la solución anterior del Intermedio 2B a través de una jeringuilla durante 30 min. La reacción se agitó durante 30 min más a -5 °C y a continuación, se permitió que llegara a temperatura ambiente (20 min). La reacción se enfrió de nuevo a -5 °C y se trató con agua (0,050 ml, 2,85 mmol), seguido inmediatamente con cristales de yodo (54,2 mg, 0,21 mmol). La reacción se agitó durante 30 min y a continuación, se trató con una solución de tiosulfato de sodio (113 mg, 0,71 mmol) en agua (0,1 ml) y se concentró hasta cerca de la sequedad en un rotavapor. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó en una columna de fase inversa ISCO HP C18 Gold de 50 g utilizando la Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0 % para 2 volúmenes de columna y B al 0-100 % en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y liofilizaron para dar el Intermedio 2C (150 mg, 0,134 mmol). CLEM, [M+H]+ = 1121,5.
Preparación del Intermedio 2D:
Figure imgf000047_0002
El Intermedio 2C (150 mg, 0,132 mmol) se disolvió en piridina (0,5 ml) y se trató con una solución de DBU (0,30 ml, 2 mmol) y nitrometano (0,11 ml, 2 mmol) en piridina (1 ml) que se había envejecido durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se trató con amoniaco (7 N en MeOH, 4 ml, 28,0 mmol), se selló en un envase a presión y se calentó a 45 °C durante 4 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se purificó en una columna ISCO de fase inversa Gold de 150 g y se eluyó utilizando las siguientes condiciones: Caudal: 40 ml/min, disolvente A: agua (95 %) / ACN (5 %), acetato de amonio (10mM) como aditivo y disolvente B: ACN (95 %) /agua con acetato de amonio 10 mM como aditivo. Gradiente de elución de B al 0 %, parada para 2 volúmenes de columna, B al 0-50 % en 14 volúmenes de columna para dar el Intermedio 2D. CLEM, [M+H]+ = 815
Ejemplo 2
Figure imgf000048_0001
El Intermedio 2D se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con trihidrofluoruro de trietilamina (0,22 ml, 1,32 mmol) y se agitó durante 5 h. La reacción se agitó al vacío, se disolvió en acetato de amonio ac. (1 ml, 4M) y se purificó utilizando una columna RediSep C18 de 150g utilizando las siguientes condiciones: Caudal: 40 ml/min, Disolvente A: agua (95 %) / ACN (5 %) con acetato de amonio (10 mM) como aditivo y disolvente B: Acetonitrilo (95 %) / agua con acetato amónico 10 mM como aditivo. Gradiente de elución de B al 0 %, parada para 4 volúmenes de columna, B al 0-25% en 10 volúmenes de columna para dar el producto semipuro. Este material se purificó adicionalmente utilizando las condiciones cromatográficas de HPLC preparativa: Instrumento: Waters Autopure; Columna: Columna OBD XSelect RP Prep C18, 5 pm, 19 X150 mm; Caudal: 20,0 ml/min; Fase móvil A: NH40Ac 20 mM (pH 6,5); Fase móvil B: Acetonitrilo; Gradiente B al 0-8 % durante 8 min, 8-95 % de B durante 1 min, 95-0 % de B durante 1 min; Detección: 260 nm para dar el Ejemplo 2 (20 mg). CLEM, [M+H]+ = 701. Tiempo de retención = 5,85 min, Condiciones cromatográficas de HpLC analítica: Instrumento: Agilent 1290; Columna: Columna Xselect CSH C18, 3,5 pm, 3,0 X 150 mm; Caudal: 0,5 ml/min; Fase móvil: A: NH4OAc 20mM (pH 6,5); B: Acetonitrilo; Gradiente B al 0­ 25 % durante 15 min, 25-95 % de B durante 1 min.
Ejemplo 3
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-9-amino-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purm-1-M}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5difosfatncido[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona
Figure imgf000048_0002
Preparación del Intermedio 3A:
Figure imgf000048_0003
A una solución de 9-((2R,3R,4S,5R)-3-azido-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-5-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)tetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-6-amina (preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters, 55(45), 6204-6207; 2014, 1,2 g, 2,34 mmol) en DCM (6 ml) se añadió piridina (6 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y a continuación, se añadió cloruro de benzoílo (0,59 ml, 5,1 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 2 h. A continuación, la reacción se enfrió a 0 °C, se añadió amoniaco acuoso (27 % en agua, 0.6 ml) gota a gota, seguido de MeOH (~ 15 ml). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante ~1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. A continuación, el producto en bruto (~ 1,5 g) se recogió en acetonitrilo (6 ml) y se añadió TBAF (1 M en THF, 6 ml). La reacción se calentó a 40 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió a TA y se concentró. El residuo resultante se purificó en una columna ISCO (columna de gel de sílice de 40 g, MeOH al 0-20 %/DCM) para dar el Intermedio 3A (0,80g, 2,02 mmol). CLEM, [M+H]+= 397,4
Preparación del Intermedio 3B:
Figure imgf000049_0001
A una solución del Intermedio 3A (0,9g, 2,27 mmol) en piridina (10 ml) se añadió DMTr-Cl (0,77 g, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. A continuación, se añadió difenil fosfonato (1,06 g, 4,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se añadió Et3N/H2O (1:1, 1 ml) y la agitación se continuó durante 20 min. A continuación, la mezcla se recogió en DCM, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (sulfato sódico) y se concentró al vacío.El residuo resultante se purificó en una columna ISCO (EtOAc al 0-100 %/DCM con Et3N al 0,25%, a continuación, se lavó abundantemente con MeOH al 10%/ DCM) para proporcionar el Intermedio 3B (1,5 g, 87 % de rendimiento). CLEM, [M+H]+= 763.
Preparación del Intermedio 3C:
Figure imgf000049_0002
A una solución del Intermedio 3B (70 mg, 0,077 mmol) en DCM (0,5 ml) se añadieron ácido 2,2-dicloroacético (99 g, 0,77 mmol) y agua (14 pl, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación, se añadió piridina (4 ml) y a reacción se concentró al vacío y se secó a alto vacío durante una noche para proporcionar el Intermedio 3C, CLEM, [M+H]+= 460,9.
Preparación del Intermedio 3D:
Figure imgf000050_0001
Una mezcla del Intermedio 3C y de IH-tetrazol (5,38 mg, 0,077 mmol) se evaporó conjuntamente en un rotavapor con ACN (2 x 3 ml), colocado en nitrógeno y suspendido en ACN (0,5 ml). A continuación, a la solución se añadió una solución del Intermedio 1D (91 mg, 0,084 mmol) en ACN (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y a continuación, se añadió hidroperóxido de ferc-butilo (84 pl, 0,46 mmol). Después de la agitación durante 30 min, se añadió Na2S2O5 al 5 % acuoso y se continuó la agitación durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. A continuación, el bruto se recogió en DCM (0,5 ml), se añadió ácido 2,2-dicloroacético (63 pl, 0,77 mmol), seguido de agua (14 pl, 0,77 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna ISCO de fase inversa C18 de 50 g, Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 0,01M; Gradiente: B al 0-100 % B para dar Intermedio 3D (35 mg). CLEM, [M+H]+= 1146,4.
Preparación del Intermedio 3E:
Figure imgf000050_0002
El Intermedio 3E se preparó a partir del Intermedio 3D (35 mg, 0,031 mmol) siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Intermedio 2C para proporcionar el producto aislado Intermedio 3E (22 mg), CLEM, [M+H]+ = 1144,5.
Preparación del Intermedio 3F:
Figure imgf000050_0003
El Intermedio 3F se preparó a partir del Intermedio 3E (22 mg, 0,019 mmol) siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Intermedio 2D para proporcionar el producto aislado Intermedio 3F (12 mg), CLEM, [M+H]+ = 838.
Preparación del Intermedio 3G:
Figure imgf000051_0001
El Intermedio 3G se preparó a partir del Intermedio 3F siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2. CLEM, [M+H]+ = 724,2.
Ejemplo 3
Figure imgf000051_0002
A una solución del Intermedio 3G (5 mg, 6,9 |jmol) en EtOH/H2O (2:1, 1 ml) se añadió Pd/C al 10 % (3 mg). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y a continuación, se agitó durante 48 h en un globo de hidrógeno. A continuación, la reacción se filtró y se concentró para dar el Ejemplo 3 (2,3 mg, 3,13 jmol). CLEM, [M+H]+ = 698. Tiempo de retención = 0,17 min, Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrómetros; Disolvente A = 95 % de agua / acetonitrilo al 5 % con acetato de amonio; Disolvente B = 95 % de acetonitrilo / agua al 5 % con acetato de amonio; Gradiente = B al 5-95 % durante 1 minuto, a continuación, una parada durante 0,5 minutos de B al 100 %; Caudal: 0,8 ml/min; Detección: UV a 220 nm).
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Protocolo de ensayo del indicador de STING THP1
Las células THP1-Dual™ se derivaron de la línea celular de monocitos THP-1 humanos mediante la integración estable de dos construcciones indicadoras inducibles. Para este fin, las células THP1-Dual™ permiten el estudio simultáneo de la ruta de NF-kB, mediante el control de la actividad de SEAP y la ruta de IRF mediante el cálculo de la actividad de una luciferasa secretada (Lucia). Ambas proteínas indicadoras son fácilmente medibles en el sobrenadante de cultivo celular cuando se utiliza QUANTI-Blue™, un reactivo de detección de SEAP y QUANTI-Luc™, un reactivo de detección de luciferasa.
Las células de THP1-Dual™ inducen la activación de NF-kB en respuesta a los agonistas de STING. También desencadenan la ruta de IRF tras la estimulación con los agonistas de STING, tales como cGAMP. En este punto, las células THP-1-Dual se utilizaron para evaluar los aglutinantes de STING para la función en el nivel celular.
Se añadieron diluciones en serie de compuestos en DMSO a placas de 384 pocillos de bajo volumen a 100nl/pocillo, utilizando un dispensador acústico ECHO (Labcyte, modelo 550) para lograr una concentración de partida final de 100 jM en suspensión celular. Se añadieron células indicadoras STING THP-1 Dual™ (Invivogen, Dual cells n.° de cat. THPD-nfis) a las placas con compuestos a 15.000 células en 10 j l por pocillo en medios de RPMI (Gibco, n.° de cat. 11875) que contienen plasma humano al 10 % en una placa de cultivo tisular de fondo transparente de paredes negras de 384 pocillos de bajo volumen (Corning, n.° de cat. 3542) para ensayo de SEAP y una placa blanca sólida de bajo volumen (Corning, n.° de cat. # 3826) para el ensayo de luciferasa. Una columna de la placa se reservó para el tratamiento con cGAMP a 100 jM para el cálculo de activación al 100 % y una columna para la activación basal sin tratamiento (solo DMSO). Las placas se incubaron en un incubador de 37 °C en CO2 al 5 % durante 20 horas.
En el ensayo de SEAP, se añaden 5 j l de 2x QuantiBlue (Invivogen, n.° de cat. Rep-qb2) a placas negras de 384 pocillos sembradas con células THP1 e incubadas a 37 °C durante 2 horas. Las placas se leyeron en el Envision (Perkin Elmer) a una longitud de onda de 620 nm (DO620). En el ensayo de luciferasa, se añaden 5 j l de Quantiluc (Invivogen, Rep-qlc2) a las placas de 384 pocillos blancas sembradas con células THP1 y se leyeron a los 5 minutos en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un protocolo de luminiscencia (RLU). Para ambas líneas celulares, la activación al 100 % se determinó mediante el valor (RLU) de células STING t Hp- 1 Dual estimuladas con cGAMP

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto de la fórmula
Figure imgf000055_0001
en la que
cada X es independientemente O o S;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno O;
R1 es
Figure imgf000055_0002
y R2 es
Figure imgf000055_0003
Z1 es N o CRa;
Ra es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)Ra1Ra1,-NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Rb es H, alquilo C1.6 sustituido con 0-6 R5, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-6 R5, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Ra1 es H o alquilo C1-3;
R3 y R4 son independientemente H, CH3, halógeno, NH2 u OH;
R5 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R6 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1,-OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
R8 es H, halógeno, alquilo C1.3, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1,-S(O)2Ra1 o S(O)2NRa1Ra1;
Y es CR5 o N;
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000056_0001
en la que
X es S;
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000056_0002
en la que
X es O;
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000056_0003
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000056_0004
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000057_0001
en la que
X es S;
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000057_0002
en la que
X es O;
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000057_0003
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000057_0004
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000058_0001
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000058_0002
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000058_0003
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
Figure imgf000058_0004
o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
Figure imgf000059_0001
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
(1R,3R,6R,8R,9R,10R,12R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3S,6R,8R,9R, 10R, 12S, 15R, 17R, 18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3S,6R,8R,9R, 10R, 12R, 15R, 17R, 18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,3R,6R,8R,9R, 10R, 12S, 15R, 17R, 18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3.12- diona,
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona; o (1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-9-amino-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,12,18-trihidroxi-17-{4-oxo-1H,4H,5H-imidazo[2,1-b]purin-1-il}-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Un producto farmacéutico de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en terapia.
19. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del (los) mismo(s) para usar en el tratamiento del cáncer.
20. El uno o más compuestos o la sal farmacéuticamente aceptable del (los) mismo(s) para usar de acuerdo con la reivindicación 19 en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, linterna de Hodgkin, cáncer de vejiga, carcinoma esofágico, carcinoma gástrico, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello uterino, carcinoma pancreático, carcinoma de próstata, cánceres de mama, carcinoma urinario, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crónica (LLC), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC), carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, tumores estromales gastrointestinales, mesotelioma y otros tumores sólidos u otros cánceres hematológicos.
21. Los uno o más compuestos o la sal farmacéuticamente aceptable del (los) mismo(s) para usar de acuerdo con la reivindicación 20 en donde el cáncer es cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin o cáncer de vejiga.
22. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita,
junto con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes inmunooncológicos.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anticanceroso que es un anticuerpo o una porción de unión a antígeno del mismo que se unen específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1 para usar en el tratamiento del cáncer.
24. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anticanceroso para usar de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab.
25. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anticanceroso para usar de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab.
ES18766543T 2017-08-31 2018-08-30 Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos Active ES2904317T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762552680P 2017-08-31 2017-08-31
PCT/US2018/048666 WO2019046500A1 (en) 2017-08-31 2018-08-30 CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2904317T3 true ES2904317T3 (es) 2022-04-04

Family

ID=63529007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18766543T Active ES2904317T3 (es) 2017-08-31 2018-08-30 Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10953032B2 (es)
EP (1) EP3676279B1 (es)
JP (1) JP7208225B2 (es)
KR (1) KR102674630B1 (es)
CN (1) CN111051328B (es)
ES (1) ES2904317T3 (es)
WO (1) WO2019046500A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
CN111344297B (zh) 2017-10-10 2023-10-20 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的环二核苷酸
PH12020550585A1 (en) 2017-11-10 2021-04-19 Takeda Pharmaceuticals Co Sting modulator compounds, and methods of making and using
US11685761B2 (en) * 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
US10519187B2 (en) * 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP7250808B2 (ja) * 2018-03-08 2023-04-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
JP7335277B2 (ja) 2018-06-01 2023-08-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 膀胱がんの治療のための方法
US11161864B2 (en) 2018-10-29 2021-11-02 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
CN114206898B (zh) 2019-07-25 2024-06-25 百济神州有限公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
AU2021374958A1 (en) 2020-11-09 2023-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
CN101212967A (zh) 2005-05-10 2008-07-02 因塞特公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其用法
ES2540561T3 (es) 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CA2663057C (en) 2006-09-19 2015-12-08 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
AU2008275589B2 (en) 2007-07-12 2013-11-21 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2227233B1 (en) 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
IN2012DN01920A (es) 2009-09-03 2015-07-24 Schering Corp
ES2601226T3 (es) 2009-10-28 2017-02-14 Newlink Genetics Corporation Derivados de imidazol como inhibidores de IDO
CN105218672A (zh) 2009-12-10 2016-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途
EP2982380B1 (en) 2010-03-04 2021-09-01 MacroGenics, Inc. Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
CN102918061B (zh) 2010-03-05 2016-06-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 针对人csf-1r的抗体及其用途
RU2617971C2 (ru) 2010-03-05 2017-04-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против csf-1r человека и их применение
CN112480256A (zh) 2010-05-04 2021-03-12 戊瑞治疗有限公司 结合csf1r的抗体
DK2614082T3 (en) 2010-09-09 2018-11-26 Pfizer 4-1BB BINDING MOLECULES
NO2694640T3 (es) 2011-04-15 2018-03-17
PT2699264T (pt) 2011-04-20 2018-05-23 Medimmune Llc Anticorpos e outras moléculas que ligam b7-h1 e pd-1
CA2853889A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
WO2013119716A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for using csf1r inhibitors
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
JP2015517490A (ja) 2012-05-11 2015-06-22 ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法
US9175082B2 (en) 2012-05-31 2015-11-03 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
BR112015004426A2 (pt) 2012-08-31 2018-08-28 Five Prime Therapeutics, Inc. método para reduzir o nível, tratar uma condição, tratar uma condição inflamatória, tratar distúrbio de cd16+, tratar um respondente inadequado de metotrexate, tratar um respondente inadequado de inibidor de tnf, indentificar um sujeito, predizer responsividade e métodos para tratar uma condição inflamatória
CA2908154C (en) 2013-04-29 2023-11-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling
ES2845609T3 (es) 2013-05-02 2021-07-27 Anaptysbio Inc Anticuerpos dirigidos contra muerte programada-1 (PD-1)
CN105188373B (zh) 2013-05-18 2017-09-22 艾杜罗生物科技公司 抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法
CU24377B1 (es) 2013-05-18 2018-12-05 Aduro Biotech Inc Dinucléotidos de purina cíclicos y composiciones de los mismos útiles para inducir la producción de interferón de tipo i dependientes de sting
JP6563906B2 (ja) 2013-05-31 2019-08-21 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−１に結合する抗原結合蛋白質
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
EP3071209A4 (en) 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
HUE046249T2 (hu) 2013-12-12 2020-02-28 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd PD-1 antitest, antigén-kötõ fragmense, és gyógyászati alkalmazása
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EA035817B1 (ru) 2015-03-10 2020-08-14 Адуро Байотек, Инк. Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона"
IL292449B2 (en) 2015-03-13 2024-02-01 Cytomx Therapeutics Inc Nucleic acids encoding anti-pdl1 antibodie and methods of producing same
JP6596146B2 (ja) 2015-08-13 2019-10-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド化合物
CN108430503A (zh) 2015-10-28 2018-08-21 艾杜罗生物科技公司 用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
CR20180286A (es) 2015-12-03 2018-07-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purina cíclicos como moduladores de sting
CA3007311A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Opi Vi - Ip Holdco Llc Compositions of antibody construct-agonist conjugates and methods of use thereof
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
WO2017123657A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN111051328A (zh) 2020-04-21
US10953032B2 (en) 2021-03-23
KR20200042938A (ko) 2020-04-24
KR102674630B1 (ko) 2024-06-11
JP7208225B2 (ja) 2023-01-18
EP3676279B1 (en) 2021-12-01
JP2020532529A (ja) 2020-11-12
WO2019046500A1 (en) 2019-03-07
EP3676279A1 (en) 2020-07-08
US20200253997A1 (en) 2020-08-13
CN111051328B (zh) 2023-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2904317T3 (es) Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
ES2997757T3 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
ES2945140T3 (es) Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
US11667663B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
KR102885797B1 (ko) 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
ES2980374T3 (es) Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos