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TWI645851B - 視黃醇類ｘ受體促效劑之用途 - Google Patents

視黃醇類ｘ受體促效劑之用途 Download PDF

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TWI645851B
TWI645851B TW105129369A TW105129369A TWI645851B TW I645851 B TWI645851 B TW I645851B TW 105129369 A TW105129369 A TW 105129369A TW 105129369 A TW105129369 A TW 105129369A TW I645851 B TWI645851 B TW I645851B
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emphysema
alkenyl
agonist
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金廣有彦
藤井詩子
森近大介
小田尚廣
宮原信明
谷口暁彦
加来田博貴
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國立大學法人岡山大學
旭怡生物股份有限公司
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Abstract

本發明係一種以下述式(1)或下述式(2)所表示之RXR促效劑作為有效成分之用於預防或治療炎性呼吸性疾病的藥物化合物。藉此，可藉由與既有藥不同之作用機制，預防或治療炎症性呼吸器官疾病。
[式中，D為CMe2、N-甲基、N-乙基或N-異丙基；R1為甲基、羥基、甲氧基或乙氧基；R2為H、甲基或乙基；X為N、CH或C-CF3；Y及Z為N或CH；R3為烷基、烯基、炔基或芳基；R4為烷基、烯基、炔基、芳基或烷氧基；W為NR5或CR5 2；R5為氫、烷基、烯基、炔基或芳基；X1、Y1為CH或N；X2、Y2為CH、CR6或N；R6為烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、硝基或胺基；Z1為直接或經由連結基之羧基、羧酸酯或羥肟酸。]

Description

視黃醇類X受體促效劑之用途
本發明係關於一種以針對視黃醇類X受體(retinoid X receptor；RXR)之功能性化合物(以下，稱為「RXR促效劑」)作為有效成分之用以預防或治療肺氣腫、支氣管哮喘、肺纖維化症等炎症性呼吸器官疾病之醫藥組成物。
肺氣腫係於肺局部可見嗜中性球或肺泡巨噬細胞等炎症細胞浸潤，細支氣管之纖維化或肺泡受到破壞之非可逆性疾病，支氣管哮喘係以呼吸道過敏性之亢進、呼吸道狹窄作為特徵之呼吸道之慢性炎症性疾病。又，肺纖維化症係於肺泡上皮之損傷中修復功能異常地發揮作用，於肺間質發生纖維化的進行性難治性疾病。
肺氣腫、支氣管哮喘及肺纖維化症之呼吸道炎症及氣腫化、纖維化之病態生理尚未知曉。
針對肺氣腫，使用作為支氣管擴張劑之吸入長時間作用性抗膽鹼藥或吸入長時間作用性β2刺激藥等，但只不過為對症療法，尚未確立根本性之治療藥。又，作為支氣管哮喘之長期管理，即便藉由吸入類固醇藥及吸入長時間作用性β2刺激藥、白三烯受體拮抗劑、經口類固醇藥等進行最佳之治療，仍存在較多控制不良之難治性哮喘或哮喘致死。進而，迄今為止未開發出針對肺纖維化症之有效之治療藥。
視黃醇類X受體（RXR）係作為調節DNA之轉錄之轉錄因子之一種的核內受體，依賴於配體而調節轉錄。RXR參與基因表現，與同型二聚物、或作為其他核內受體之過氧化物酶體增殖劑響應性受體γ（PPAR-γ）、肝X受體（LXR）、視黃醇類受體（RAR）、維生素D受體（VDR）、NR4等形成異二聚物而發揮作用。
業界報告有RXR完全促效劑於動物實驗中對糖尿病或炎症性疾病有效果。但是，未有呼吸道炎症之報告。
迄今為止報告有藉由將PPAR-γ或NR4進行活化而可誘導控制性T細胞之可能性。因此，若藉由RXR促效劑將上述RXR異二聚物進行活化，則可期待累加或協同作用。
有趣的是，已知藉由RXR促效劑之針對RXR異二聚物之活化依賴於RXR促效劑之結構而產生差異。因此，可能每一RXR局部促效劑對RXR異二聚物之活化能力不同，從而必須嘗試調查化合物各者之藥效。
迄今為止，發現若為RXR促效劑NEt-3IB，則與已知之RXR完全促效劑相比，三酸甘油酯上升等減輕（例如，參照專利文獻1）。RXR促效劑NEt-3IB之結構式如式（5）所示。
[化1]
又，作為不會產生如上所述之副作用之新穎之RXR促效劑，本發明者等人創造出下述RXR選擇性局部促效劑（例如，參照專利文獻2～4）。
[化2][先前技術文獻]
[專利文獻] [專利文獻1]日本專利特開2010-111588號公報 [專利文獻2]日本專利特開2013-177329號公報 [專利文獻3]國際公開2008/105386號 [專利文獻4]日本專利特開2014-076953號公報
[發明所欲解決之課題] 本發明之目的在於提供一種針對炎症性呼吸器官疾病，使用可藉由與習知之方法不同之作用機理進行預防或治療之化合物作為有效成分的藥物化合物。 [解決課題之技術手段]
本發明為了解決上述課題而反覆進行努力研究，結果對各種RXR促效劑使用各種炎症性呼吸疾病模型而調查其藥效，從而完成本發明。
即，本發明係一種以RXR促效劑作為有效成分之用於預防或治療炎症性呼吸器官疾病之藥物化合物。
較佳為以為下述式（1）或下述式（2）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分之上述醫藥組成物。
[化3]
式中，D係選自CMe2 、N-甲基、N-乙基或N-異丙基； R1 係選自甲基、羥基、甲氧基或乙氧基； R2 係選自H、甲基或乙基； X係選自N、CH或C-CF3 ； Y、Z係選自N或CH。
[化4]
式中，R3 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基及芳基所組成之群中； R4 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基、芳基及烷氧基所組成之群中； W係選自NR5 或CR5 2 ； R5 係選自氫、直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基及芳基； X1 、Y1 係選自CH或N； X2 、Y2 係選自CH、CR6 或N； R6 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、硝基及胺基所組成之群中； Z1 係選自直接、或經由選自由伸烷基、伸烯基及伸炔基所組成之群中之連結基之羧基、羧酸酯或羥肟酸。
此處，較佳為以為上述式（1）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分，尤佳為以為下述式（3）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分。
[化5]
[式中，X係選自N或C-CF3 ]
又，較佳為以為上述式（2）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分，尤佳為以為下述式（4）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分。
[化6]
本發明之較佳之實施態樣係一種肺氣腫之預防或治療用醫藥組成物。又，本發明之另一較佳之實施態樣係一種用於預防或治療支氣管哮喘之藥物化合物。 [發明之效果]
根據本發明，可獲得對如下炎症性呼吸器官疾病之預防或治療效果：COPD（肺氣腫、慢性支氣管炎）、支氣管哮喘、支氣管哮喘COPD併發症候群、肺纖維化症、嗜酸性球性多發血管性肉芽腫病、囊腫性纖維化症、急性支氣管炎、急性咽喉炎、急性喉頭炎、急性聲門上喉炎、急性扁桃腺炎等急性上呼吸道炎等。
本發明之藥物化合物係用以預防或治療炎症性呼吸器官疾病之組成物，且為以RXR促效劑作為有效成分者。
較佳為以為下述式（1）或下述式（2）所表示之化合物的RXR促效劑作為有效成分之上述藥物化合物。
[化7]
式中，D係選自CMe2 、N-甲基、N-乙基或N-異丙基； R1 係選自甲基、羥基、甲氧基或乙氧基； R2 係選自H、甲基或乙基； X係選自N、CH或C-CF3 ； Y、Z係選自N或CH。
[化8]
式中，R3 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基及芳基所組成之群中； R4 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基、芳基及烷氧基所組成之群中； W係選自NR5 或CR5 2 ； R5 係選自氫、直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基及芳基； X1 、Y1 係選自CH或N； X2 、Y2 係選自CH、CR6 或N； R6 係選自由直線或支鏈狀之未經取代或經取代之烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、硝基及胺基所組成之群中； Z1 係選自直接、或經由選自由伸烷基、伸烯基及伸炔基所組成之群中之連結基之羧基、羧酸酯或羥肟酸。
更佳為以為下述式（3）或式（4）所表示之化合物的RXR促效劑作為成分之組成物。於本發明中，有時將式（3）中X為N之化合物稱為「CBt-PMN」。又，有時將式（4）所表示之化合物稱為「NEt-4IB」。
[化9]
[式中，X係選自N或C-CF3 ]
[化10]
於本發明中，上述化合物進而可為藥學上所容許之鹽。又，於在上述任一化合物或其鹽中存在異構物（例如光學異構物、幾何異構物及互換異構物）等之情形時，本發明係包含該等異構物，又，包含溶劑合物、水合物及各種形狀之結晶者。
於本發明中，藥學上所容許之鹽可列舉藥理學及製劑學上所容許之一般之鹽。作為此種鹽，具體例示以下。
作為鹼加成鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。
作為酸加成鹽，可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等。
本說明書中使用之用語係單獨具有以下之意義，或者與其他用語一起具有以下之意義。
「烷基」意指碳數1～20、較佳為1～10個之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。較佳為碳數1～6個之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基。
「烯基」意指於上述「烷基」具有1個或其以上之雙鍵之碳數2～20個、較佳為2～8個之直鏈狀或支鏈狀之烯基，例如可列舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
「芳基」意指單環芳香族烴基（苯基）及多環芳香族烴基（例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等）。較佳為可列舉苯基或萘基（1-萘基、2-萘基）。
「炔基」意指於上述烷基具有1個或其以上之三鍵之碳數2～20個、較佳為2～10個之炔基，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
「烷氧基」意指碳數1～20之直鏈狀或支鏈（鏈）狀之烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、十八烷氧基、烯丙氧基等。較佳為碳數1～6個之直鏈狀或支鏈狀之低級烷氧基。
「醯基」意指烷醯基及芳醯基等。作為該烷醯基，例如可列舉具有碳數1～6個、較佳為1～4個之烷基之烷醯基（甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、丁醯基等）。作為芳醯基，例如可列舉碳數7～15個之芳醯基，具體而言，例如可列舉：苯甲醯基、萘甲醯基等。
於本發明中，上述化合物對RXR具有局部促效劑活性。RXR由於為與DNA之轉錄相關之核內受體，故而上述化合物亦可稱為轉錄調節化合物。於本說明書中，「調節」之用語或其類似語必須包含作用之增強或抑制而最廣義地進行解釋。上述化合物是否具有增強作用或抑制作用中之任一者可按照以下所示之實施例中具體地表示之方法而容易地檢驗。
於使用本發明之藥物化合物之情形時，投予量並無特別限定。於併用上述化合物而調節視黃醇類之作用之情形時，或者於不併用包含視黃醇類之醫藥，為了調節活體內已存在之視黃酸之作用而投予本發明之藥劑之情形時等，可於所有投予方法中容易地選擇適當之投予量。例如，於為經口投予之情形時，可於成人每天0.01～1000 mg左右之範圍內使用有效成分。於併用包含視黃醇類作為有效成分之醫藥及本發明之組成物之情形時，可於視黃醇類之投予期間中、及/或之前或之後之期間中之任一期間投予本發明之組成物。
作為以本發明之組成物作為有效成分之醫藥，可直接投予選自上述化合物中之1種或2種以上之物質，較佳為以包含上述化合物之1種或2種以上之經口用或非經口用醫藥組成物之形式投予。經口用或非經口用醫藥組成物可使用業者可利用之製劑用添加物、即藥理學及製劑學上可容許之載體而製造。例如，亦可於對炎症性呼吸器官疾病表現出治療效果之醫藥中調配上述化合物之1種或2種以上，用作所謂合劑之形態之醫藥組成物。具體而言，亦可與吸入類固醇藥、吸入長時間作用性β2刺激藥、白三烯受體拮抗劑、經口類固醇藥等併用而使用。
作為適於經口投予之醫藥用組成物，例如可列舉：錠劑、膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、液劑及糖漿劑等，作為適於非經口投予之醫藥組成物，例如可列舉：注射劑、點滴劑、栓劑、吸入劑、滴鼻劑、軟膏劑、乳霜劑及貼附劑等。作為上述醫藥組成物之製造中所使用之藥理學及製劑學上可容許之載體，例如可列舉：賦形劑、崩解劑或崩解助劑、結合劑、潤滑劑、塗佈劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑或增溶劑、等張劑、pH調節劑、穩定劑、噴射劑及黏著劑等。
以下，具體地說明本發明之組成物之各種藥理作用以及製造方法。藉由適當修飾或改變作為本發明之有效成分之化合物之製造方法中所使用的起始原料及試劑、以及反應條件等，可製造本發明之組成物中所包含之所有化合物。作為本發明之組成物之化合物之製造方法並不限定於實施例中具體地說明者。 [實施例]
實施例1 ＜肺氣腫小鼠之製作、藥效評價＞ 按以下之順序製作肺氣腫小鼠，進行藥效評價。
[順序1] 針對BALB/c雌性小鼠，於戊巴比妥或異氟醚之投予之麻醉下向呼吸道內投予豬胰彈性蛋白酶（day 0），製作肺氣腫模型。 [順序2] 自Day-4起餵食調配有作為RXR局部促效劑之CBt-PMN（式（3）所表示之化合物）及NEt-4IB（式（4）所表示之化合物）之飼料。又，作為對照，餵食調配有作為既有藥之RXR完全促效劑之貝瑟羅汀（bexarotene）之飼料。 [順序3] 於Day 4及day 14，再次於戊巴比妥或甲苯噻嗪/氯胺酮之投予之麻醉下切開氣管後，於氣管內插入導管，使用呼吸功能測定裝置（Flexiware，SIREQ公司）進行靜態肺順應性之測定以評價氣腫性變化。靜態肺順應性表示肺組織之伸展難易性，於作為伴隨肺泡區域之組織破壞之疾病之肺氣腫中，靜態肺順應性上升。 [順序4] 於順序3後，使小鼠出血安樂死，進行支氣管肺泡清洗後，取出肺組織，進行肺氣腫之評價。 [順序5] 作為非治療群，餵食通常之飼料之群亦同樣地引起肺氣腫，進行靜態肺順應性之測定及氣腫性變化之評價。 [順序6] 對所獲得之資料進行Anova之有意義差檢驗，對非治療非肺氣腫群以*表示p＜0.05。又，對非治療肺氣腫群以#表示P＜0.05。
將所獲得之結果示於圖1～6。圖1係CBt-PMN投予時之肺氣腫模型小鼠之靜態肺順應性評價之圖表。圖2係NEt-4IB投予時之肺氣腫模型小鼠之靜態肺順應性評價之圖表。與非治療群相比，於投予作為RXR局部促效劑之CBt-PMN或NEt-4IB之群中可見靜態肺順應性之顯著之改善效果。又，關於CBt-PMN投予群，與NEt-4IB投予群相比改善效果稍大。
圖3係肺氣腫模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之細胞成分之細胞數的圖表。為了評價急性期之呼吸道炎症，針對彈性蛋白酶投予後第4天之小鼠，於氣管內插管下實施支氣管肺泡清洗，進行支氣管肺泡清洗之細胞成分之評價。與非治療群相比，於RXR局部促效劑NEt-4IB投予群中，可見總細胞數、嗜中性球數之抑制效果。於總細胞數以及巨噬細胞中，RXR局部促效劑NEt-4IB投予群與藥物非投予群相比可見顯著之減少，其效果與RXR完全促效劑之貝瑟羅汀相比亦較為明顯。
圖4係評價CBt-PMN投予時之肺氣腫模型小鼠之肺組織中之平均肺泡間距離的圖表。圖5係評價NEt-4IB投予時之肺氣腫模型小鼠之肺組織中之平均肺泡間距離的圖表。將肺組織進行福馬林固定後進行HE染色，測定平均肺泡壁以評價肺氣腫。與非治療群相比，於投予作為RXR局部促效劑之CBt-PMN或NEt-4IB之群中可見氣腫性變化之改善效果。又，關於CBt-PMN投予群，與NEt-4IB投予群相比改善效果較大。於圖6中表示肺氣腫模型小鼠之肺組織之HE染色圖像之照片。關於肺氣腫小鼠（PPE/賦形劑），與非疾病誘發群（PBS/賦形劑）相比，可見肺泡腔之擴大。於肺組織之病理組織學研究中，與非治療群（PPE/賦形劑）相比，於RXR局部促效劑CBt-PMN投予群（PPE/CBt-PMN）中可見肺泡腔擴大之顯著之改善效果。
實施例2 ＜支氣管哮喘小鼠之製作、藥效評價＞ 按以下之順序製作支氣管哮喘小鼠，按下述之順序進行藥效評價。
[順序1] 對BALB/c雌性小鼠於day 0及day 14實施由卵白蛋白（OVA）之腹腔內投予（共100μL之含20 g of OVA及2.25 mg氫氧化鋁之乳化液）所引起之全身致敏後，進行藉由超音波噴霧器之OVA吸入暴露（3天進行20分鐘：day 28-30），引起哮喘反應。 [順序2] 自Day 25起餵食調配有RXR促效劑（NEt-4IB）之飼料。於Day 32於戊巴比妥投予之麻醉下實施氣管切開，於氣管內插入導管。與呼吸功能測定裝置連接後，測定呼吸道過敏性（呼吸道阻抗）以評價呼吸道狹窄。 [順序3] 呼吸道過敏性係於OVA吸入且最終暴露48小時後，對氣管內插管之小鼠使用呼吸功能測定裝置（Flexivent，SIREQ公司）進行測定。再者，呼吸道過敏性係因乙醯甲膽鹼吸入而引起。 [順序4] 於順序2後，使小鼠出血安樂死，實施支氣管肺泡清洗。其後，摘除肺組織，進行呼吸道組織之評價。 [順序5] 作為非治療群，餵食通常之飼料之群亦同樣地引起哮喘反應，進行呼吸道過敏性之測定及呼吸道炎症之評價。 [順序6] 又，作為非哮喘對照群，不進行因OVA所引起之致敏而僅進行OVA之吸入暴露之2個群（RXR促效劑調配飼料攝取群、通常飼料攝取群）之呼吸道過敏性及呼吸道炎症的評價亦以相同方式進行。 [順序7] 對所獲得之資料進行Anova之有意義差檢驗，對非治療非哮喘群以**表示p＜0.01，以*表示p＜0.05。又，對非治療哮喘群以#表示P＜0.05。
將所獲得之結果示於圖7～10。圖7係支氣管哮喘模型小鼠之肺呼吸道過敏性評價之圖表。對於哮喘小鼠，隨著乙醯甲膽鹼吸入濃度之上升而可見呼吸道阻抗之增加。與黑方塊（■）所表示之非治療群相比，於黑三角（▲）所表示之RXR局部促效劑投予群中，可見呼吸道過敏性之顯著之改善效果。
圖8係支氣管哮喘模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之細胞成分之細胞數的圖表。與非治療群相比，於RXR局部促效劑NEt-4IB投予群中，可見總細胞數、淋巴球數、嗜酸性球數之抑制效果。
圖9係支氣管哮喘模型小鼠之肺組織之HE染色圖像之照片。將肺組織進行福馬林固定後，進行HE染色。於因OVA而致敏之小鼠中，藉由吸入並暴露OVA，而於肺病理組織中於血管呼吸道周圍可見以嗜酸性球作為中心之炎症細胞浸潤。於肺組織之病理組織學研究中，與非治療群相比，於RXR局部促效劑NEt-4IB投予群中可見呼吸道局部之炎症細胞浸潤之改善效果。
圖10係支氣管哮喘模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之上清液中之細胞激素（IL-5、IL-13）之測定結果的圖表。此處，採集支氣管肺泡清洗液中之上清液，藉由ELISA法測定細胞激素。與非治療群相比，於RXR局部促效劑NEt-4IB投予群中可見作為Th2細胞激素之IL-5、IL-13之抑制效果。
任一動物實驗均接受岡山大學動物實驗委員會之審查而實施。
根據以上之實施例可知，作為RXR局部促效劑之CBt-PMN及NEt-4IB係藉由其反覆經口投予，於肺氣腫模型或支氣管哮喘模型中表現出明顯之抗炎效果。根據以上情況，本發明之組成物可期待作為炎症性呼吸器官疾病之預防及治療之有效成分的作用，可提供有用之醫藥。
無
圖1係CBt-PMN投予時之肺氣腫模型小鼠之靜態肺順應性評價之圖表。 圖2係NEt-4IB投予時之肺氣腫模型小鼠之靜態肺順應性評價之圖表。 圖3係肺氣腫模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之細胞成分之細胞數的圖表。 圖4係評價CBt-PMN投予時之肺氣腫模型小鼠之肺組織中之平均肺泡間距離的圖表。 圖5係評價NEt-4IB投予時之肺氣腫模型小鼠之肺組織中之平均肺泡間距離的圖表。 圖6係肺氣腫模型小鼠之肺組織之HE染色圖像之照片。 圖7係支氣管哮喘模型小鼠之肺呼吸道過敏性評價之圖表。 圖8係支氣管哮喘模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之細胞成分之細胞數的圖表。 圖9係支氣管哮喘模型小鼠之肺組織之HE染色圖像之照片。 圖10係支氣管哮喘模型小鼠之支氣管肺泡清洗液之上清液中之細胞激素（IL-5、IL-13）之測定結果的圖表。
無

Claims (3)

  1. 一種下述式(1)所表示之化合物的視黃醇類X受體(retinoid X receptor；RXR)促效劑之用途，其係用於製造治療慢性阻塞性肺臟疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；COPD)之醫藥組成物，式中，D係CMe2；R1係選自甲基、羥基、甲氧基或乙氧基；R2係選自H、甲基或乙基；X係N；Y係N；Z係CH。
  2. 如請求項1之用途，其係用於製造治療肺氣腫之醫藥組成物。
  3. 如請求項1或2之用途，其中視黃醇類X受體促效劑係下述式(3)所表示之化合物：式中，X係N。
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