MX2013001172A - Formulacion de polvo seco que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una formulación farmacéutica en la forma de un polvo seco inhalable que comprende partículas de un inhibidor de fosfodiesterasa-4 como ingrediente activo. La invención también se relaciona con el proceso para preparar la formulación y con su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria tal como asma y EPOC.

Description

FORMULACION DE POLVO SECO QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE FOSFODIESTERASA Campo de la Invención La invención se relaciona con una formulación de polvo seco apropiada para una administración por inhalación por medio de un inhalador de polvo seco, que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa-4 como ingrediente activo.

La invención también se relaciona con un proceso de preparación del mismo, y con su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma y EPOC.

Antecedentes de la Invención La obstrucción de las vías respiratorias caracteriza numerosas enfermedades respiratorias severas, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Los eventos que conducen a una obstrucción de las vías respiratorias incluyen edema de las paredes de las vías respiratorias, mayor producción de moco e inflamación.

Actualmente, los fármacos empleados para tratar enfermedades respiratorias tales como asma y EPOC se administran por inhalación. Una de las ventajas de la ruta de inhalación ante la vía sistémica es la posibilidad de administrar el fármaco directamente en el sitio de acción, evitando así los efectos secundarios sistémicos, lo cual Ref . : 238645 proporciona una respuesta clínica más rápida y una mayor velocidad terapéutica.

Una clase importante de agentes terapéuticos bajo investigación en vista de sus efectos antiinflámatorios para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias está representada por los inhibidores de las enzimas de fosfodiesterasa (PDE, por sus siglas en inglés) , en particular de la fosfodiesterasa tipo 4 (de aquí en adelante denominada PDE4) .

Se han descrito diversos compuestos que actúan como inhibidores de PDE4. Sin embargo, la utilidad de varios inhibidores PDE4 de la primera generación, tales como rolipram y piclamilast, ha sido limitada debido a sus efectos secundarios indeseables tales como náuseas, secreción de ácido gástrico y emesis por su acción sobre la PDE4 en el sistema nervioso central y por la acción sobre la PDE4 en las células parietales en el intestino.

La causa de los efectos secundarios se ha investigado ampliamente.

Se ha encontrado que PDE4 existe en dos formas distintas que representan conformaciones diferentes, que se designaron como sitio de unión de alta afinidad para rolipram o HPDE4, especialmente presente en el sistema nervioso central y en las células parietales, y sitio de unión de baja afinidad para rolipram o LPDE4 (Jacobitz, S et al., Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899) que se encuentra en las células del sistema inmune y en las células inflamatorias. A pesar que ambas formas parecen exhibir actividad catalítica, ellas difieren con respecto a su sensibilidad a los inhibidores. En particular los compuestos con mayor afinidad por LPDE4 parecen menos propensos a inducir efectos secundarios tales como náuseas, emesis y aumento de la secreción gástrica.

Por lo tanto sería ventajoso proporcionar inhibidores selectivos de la forma LPDE4 , que fueran terapéuticamente eficaces después de su administración por inhalación.

En WO 2009/018909 se describen compuestos con una actividad de inhibición selectiva de LPDE4.

Otros inhibidores adicionales de PDE4 que tienen una gran potencia son el objeto de la solicitud co-pendiente n. La PCT/EP20101000676, en donde se ha encontrado sorprendentemente que la presencia de sustituyentes de sulfonamida sobre el residuo benzoato mejora marcadamente la potencia y que los enantiómeros (-) son más potentes que los correspondientes enantiómeros (+) y racematos .

Aún más, se ha encontrado que podrían actuar de manera sinérgica en combinación con agonistas ß2 de acción prolongada.

Por lo tanto, estos compuestos pueden proporcionar un beneficio terapéutico significativo en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma y EPOC, cuando se administran por inhalación.

Los fármacos se podrían administrar en el tracto respiratorio por inhalación en la forma de un polvo seco por medio de inhaladores apropiados conocidos como inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) .

El objetivo de la presente invención comprende proporcionar una composición de polvo seco inhalable que comprenda un compuesto de la fórmula general (I) que actúa como un inhibidor de PDE4 , como ingrediente activo.

La formulación exhibirá, óptimamente, una buena fluidez, una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo y una estabilidad química y física apropiada en el dispositivo antes de su uso.

También permitirá una buena fracción respirable así como la administración de una dosis terapéuticamente activa apropiada del ingrediente activo.

Sumario de la Invención Un aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en la forma de un polvo seco inhalable que comprende partículas micronizadas de un compuesto de la fórmula general (I) como ingrediente activo, y partículas de un vehículo sólido fisiológicamente aceptable, farmacológicamente inerte.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un inhalador de polvo seco que comprende el polvo seco inhalable de la invención.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso del polvo seco inhalable de la invención en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , que comprende administrar por inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del polvo seco inhalable de la invención.

Finalmente la presente invención está dirigida a un envase que comprende una formulación de polvo seco inhalable de la invención y un inhalador de polvo seco.

DEFINICIONES Los términos "fármaco activo", "ingrediente activo", "activo" y "sustancia activa", "compuesto activo" y "agente terapéutico" se usan como sinónimos.

El término "sustancialmente puro" se refiere a un compuesto que tiene una pureza óptica mayor que un 90% en base al peso del compuesto, ventajosamente mayor que un 95% peso/peso, preferiblemente mayor que un 97% peso/peso, más preferiblemente mayor que 97.5% peso/peso.

El término "dosis terapéuticamente eficaz única" significa la cantidad de principio activo administrado de una sola vez por inhalación durante el accionamiento del inhalador.

La dosis se puede administrar en uno o más accionamiento, preferiblemente un accionamiento (disparo) del inhalador .

El término "accionamiento" se refiere a la liberación del ingrediente activo del dispositivo por un único accionamiento (por ejemplo mecánico o respiración) .

En términos generales, el tamaño de las partículas se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro de volumen, por difracción con láser.

El tamaño de partícula también se puede cuantificar midiendo el diámetro de masa por medio de instrumentos conocidos apropiados tales como, por ejemplo, el analizador por tamizado.

El diámetro de volumen (VD, por sus siglas en inglés) se relaciona con el diámetro de masa (MD, por sus siglas en inglés) por la densidad de las partículas (asumiendo una densidad independiente del tamaño para las partículas) .

En la presente solicitud, el tamaño de partícula se expresa en términos del diámetro de masa (MD, por sus siglas en inglés) y la distribución del tamaño de partícula se expresa en términos de: i) la mediana del diámetro de masa (MMD) que corresponde al diámetro del 50 por ciento en peso o volumen, respectivamente, de las partículas y ii) la MD en mieras del 10% y 90% de las partículas, respectivamente.

Los términos MMD y tamaño de partícula promedio se usan como sinónimos.

El término "buena fluidez" se refiere a una formulación que se manipula fácilmente durante el proceso de elaboración y que tiene la capacidad de asegurar una administración exacta y reproducible de la dosis terapéuticamente eficaz.

Las características de fluidez se pueden evaluar midiendo el índice de Carr; un índice de Carr menor que 25 comúnmente se considera indicativo de buenas características de fluidez.

La expresión "buena homogeneidad" se refiere a una formulación en donde, durante el mezclado, la uniformidad del contenido de ingrediente activo, expresada como la desviación estándar relativa (RSD, por sus siglas en inglés) , es menor que un 7.5%, preferiblemente igualo menor que un 5.0%.

La expresión "químicamente estable" se refiere a una formulación que cumple con los requisitos de los Lineamientos Q1A ICH referidos a "Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias activas (y productos medicinales)".

La expresión "físicamente estable en el dispositivo antes del uso" se refiere a una formulación en donde no hay una segregación sustancial de las partículas activas y/o un desprendimiento de la superficie de las partículas de portador durante la elaboración del polvo seco y en el dispositivo de administración antes de su uso.

La tendencia a la segregación se puede evaluar de acuerdo con Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982, y se considera aceptable si la distribución del ingrediente activo en la formulación en polvo después de la prueba, expresada como la desviación estándar relativa ( SD, por sus siglas en inglés) , no cambia significativamente con respecto a la de la formulación antes de la prueba.

La expresión "fracción respirable" se refiere a un índice del porcentaje de partículas activas que alcanzaría los pulmones profundos en un paciente.

La fracción respirable, también denominada fracción de partículas finas, se evalúa usando un aparato in vitro adecuado tal como el impactador en cascada multifase o el impactador en líquido multifase (MLSI, por sus siglas en inglés) de acuerdo con procedimientos informados en f rmacopeas comunes .

Se calcula por la proporción entre la dosis administrada y la masa de partículas finas (anteriormente dosis de partículas finas) .

La dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulada en el aparato, mientras que la masa de partículas finas se calcula a partir de la deposición en la Etapa 3 (S3) al filtro (AF) que corresponde a partículas = 4.7 mieras .

Una fracción respirable mayor que un 30% es un indicio de buenos rendimientos de inhalación.

La expresión "dosis terapéuticamente activa exacta del ingrediente activo" se refiere a una formulación en donde la variación entre la media de la dosis diaria administrada y la media de la dosis emitida es igual o menor que 15%, preferiblemente menor que 10%.

Descripción Detallada de la Invención Las composiciones de la invención son formulaciones f rmacéuticas en la forma de un polvo seco inhalable, que comprende, como enantiómero (-), partículas micronizadas de un compuesto de la fórmula general (I) (I) en donde : n es 0 ó 1; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; OR3 en donde R3 es un alquilo (C!-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o grupos ciclóalquilo C3-C7; y HNS02R4 en donde R4 es un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, en donde por lo menos uno de Rx y R2 es HNSO2R4 ; y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable.

En el contexto de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se usan en la forma del enantiómero (-) sustancialmente puro.

De acuerdo con una modalida preferida, el compuesto de la fórmula general (I) es seleccionado de los compuestos Cl, C2, C3, C4 , C5 y C6 que se muestran a continuación.

En una modalidad, el compuesto preferido es Cl . En otra es C2. En modalidades adicionales preferidas, el compuesto podría ser C3 , C4, C5 o C6.

Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden el ingrediente activo en una cantidad tal que, en el caso de una administración por inhalación con inhaladores, la dosis individual terapéuticamente eficaz (de aquí en adelante la dosis individual) de un compuesto de la fórmula general (I) comprende ventajosamente entre 10 pg y 2000 yg, más ventajosamente entre 20 yg y 1000 g, preferiblemente entre 50 ig y 800 pg, más preferiblemente entre 80 y 700 yg y aún más preferiblemente entre 100 y 600 yg.

De acuerdo con una modalidad preferida, la dosis individual puede comprender entre 100 y 300 yg, en tanto de acuerdo con otra modalidad preferida, la dosis individual puede comprender entre 200 y 800 µg, más preferiblemente entre 300 y 600 \ig .

En otras modalidades, la dosis individual puede ser de 100 ug, 200 ug, 400 ug o 600 .

La dosis individual dependerá del tipo y la severidad de la enfermedad y de las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente y se administrará una o más veces por día, preferiblemente una o dos veces por día.

La dosis diaria de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (I) comprenderá entre 100 ig y 1600 \ig, preferiblemente entre 200 ug y 800 u9 y más preferiblemente entre 200 u_J Y 600 ig.

En una modalidad, la dosis diaria se puede alcanzar con una administración simple o doble.

En otra modalidad preferida, la dosis diaria se puede lograr con una sola administración y administrar con un accionamiento del inhalador.

En otra modalidad preferida, la dosis diaria se puede lograr con una sola administración y se puede administrar con más accionamientos del inhalador, preferiblemente dos.

En otra modalidad preferida, la dosis diaria se puede lograr con una administración doble y administrar con un accionamiento del inhalador.

En otra modalidad preferida, la dosis diaria se puede lograr con una administración doble y se puede administrar con más accionamientos del inhalador, preferiblemente dos.

Las partículas de un compuesto de la fórmula general (I) en la formulación de acuerdo con la invención se deben encontrar en una forma finamente dividida (micronizada) , en este caso, su diámetro mediano de masa generalmente debe ser igual o menor que 10 mieras, preferiblemente menor que 60 mieras, más preferiblemente debe comprender entre 1 y 6 mieras .

En determinadas modalidades de la invención, el tamaño de partícula puede cumplir con los siguientes requerimientos: i) no más del 10% de las partículas tiene un diámetro de masa menor que 0.8 mieras; ii) no más del 50% de las partículas tiene un diámetro de masa menor que 1.7 mieras, preferiblemente comprende entre 1.8 y 2.5 mieras ; y iii) por lo menos un 90% de las partículas tiene un diámetro de -masa menor que 6 mieras.

El ingrediente activo se puede producir con el tamaño de partícula deseado usando métodos conocidos, por ejemplo molienda, precipitación directa, secado por aspersión, liofilización o fluidos supercríticos .

Las partículas portadoras se pueden elaborar con cualquier material o combinación de materiales farmacológicamente inertes, fisiológicamente aceptables, apropiados para su uso en inhalaciones .

Por ejemplo, las partículas portadoras pueden estar compuestas por uno o más materiales seleccionados de alcoholes de azúcares; polioles, por ejemplo sorbitol, manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, incluyendo monosacáridos y disacáridos; sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales orgánicas tal como lactato de sodio; y otros compuestos orgánicos tal como urea, polisacáridos, por ejemplo almidón y sus derivados; oligosacáridos, por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas.

Ventajosamente, las partículas portadoras son de un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido tal como glucosa o arabinosa, o un disacárido tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa.

Preferiblemente, las partículas portadoras son de lactosa, más preferiblemente de alfa-lactosa monohidratada.

En una modalidad de la invención, la formulación en polvo se puede encontrar en la forma de partículas esferonizadas aglomeradas, también conocidas como pelotillas blandas, en donde tanto las partículas de un compuesto de la fórmula general (I) como las partículas portadoras se encuentran en una forma finamente dividida, es decir su diámetro mediano de masa generalmente es menor que 10 mieras, preferiblemente es de entre 1 y 6 mieras.

Las formulaciones se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos.

En general, el proceso comprende los pasos de: i) micronizar, juntos, el ingrediente activo y el portador; ii) someter la mezcla co-micronizada resultante a aglomeración y esferonización.

Como alternativa, el proceso comprende los siguientes pasos de : i) micronizar por separado el ingrediente activo y el portador; ii) mezclar los componentes micronizados ; y iii) someter la mezcla resultante a aglomeración y esferonización.

En otra modalidad de la invención, la formulación comprende partículas gruesas de un portador junto con el fármaco en la forma finamente dividida, un tipo de formulación conocido en el arte previo como una mezcla ordenada .

Ventajosamente, las partículas gruesas portadoras tienen un diámetro de masa (MD, por sus siglas en inglés) de por lo menos 50 mieras, más preferiblemente mayor que 80 mieras. Preferiblemente, el MD comprende entre 90 mieras y 500 mieras .

En determinadas modalidades de la invención, el MD puede comprender entre 90 y 150 mieras.

En otras modalidades, el MD puede comprender entre 150 y 400 mieras, con una MMD preferiblemente mayor que 175 mieras, y más preferiblemente el MD puede comprender entre 210 y 355 mieras .

El tamaño de partícula deseado se puede obtener por tamizado de acuerdo con métodos conocidos.

Cuando su MD está comprendido entre 150 y 400 mieras, las partículas gruesas portadoras tienen preferiblemente una superficie fisurada relativamente grande, es decir, hay grietas y valles y otras regiones de huecos sobre las mismas, denominadas en la presente colectivamente fisuras.

Las partículas gruesas "relativamente muy fisuradas" se pueden definir en términos del índice de fisura o coeficiente de rugosidad como se describe en WO 01/78695 y WO 01/78693, incorporadas en la presente a modo de referencia, y se pueden caracterizar de acuerdo con la descripción informada en las mismas .

Las partículas gruesas portadoras también se pueden caracterizar en términos de densidad compactada o volumen de intrusión total medido como se informa en WO 01/78695.

La densidad compactada de las partículas gruesas portadoras ventajosamente es menor que 0.8 g/cm3, preferiblemente entre 0.8 y 0.5 cm3.

El volumen de intrusión total es de por lo menos 0.8 g/cm3, preferiblemente por lo menos 0.9 cm3.

Cuando la formulación de la invención se encuentra en la forma de la mezcla ordenada mencionada previamente, ventajosamente puede comprender un material aditivo capaz de promover la liberación de las partículas activas de las partículas portadoras al accionar el dispositivo inhalador, y por lo tanto puede mejorar la fracción respirable.

El material aditivo, que preferiblemente está unido a la superficie de las partículas gruesas de vehículo, es de un material diferente que el de las partículas de vehículo.

Ventajosamente, el material aditivo es un aminoácido, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartame o acesulfame K.

En una modalidad de la invención las partículas de aditivo consisten sustancialmente de leucina, venta osamente L- leucina.

Como alternativa, el material aditivo puede incluir o consistir de uno o más materiales tensioactivos solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja.

En una modalidad de la invención, el material aditivo puede incluir o consistir de uno o más lubricantes seleccionados del grupo que consiste de ácido esteárico y sales del mismo tal como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, alcohol estearílico, monopalmitato de sacarosa.

Otros materiales aditivos posibles incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio y dióxido de silicio.

Ventajosamente, las partículas de aditivo tienen un tamaño de partícula promedio de partida menor que 35 mieras. Preferiblemente, tienen un tamaño de partícula promedio no mayor que 15 mieras, más preferiblemente no mayor que 10 mieras .

La cantidad óptima de material aditivo dependerá de la composición química y otras propiedades del material aditivo.

En general, la cantidad de aditivo no comprenderá más que un 10% en peso, en base al peso total de la formulación.

Sin embargo, se cree que para la mayoría de los aditivos, la cantidad de material aditivo no debe ser mayor que 5%, preferiblemente no mayor que 2% o incluso no mayor que 1 % en peso o no mayor que 0.5% en base al peso total de la formulación. En general, la cantidad de material aditivo es de por lo menos 0.01 % en peso en base al peso total de la formulación.

En una de las modalidades preferidas de la invención, el material aditivo es estearato de magnesio.

La cantidad de estearato de magnesio generalmente comprende entre 0.01 y 2%, preferiblemente entre 0.02 y 1 %, más preferiblemente entre 0.1 % y 0.5% en peso en base al peso total de la formulación.

En algunas modalidades, el estearato de magnesio puede recubrir la superficie de las partículas de vehículo de manera tal que el grado de recubrimiento de la superficie molecular es de por lo menos de 5%, preferiblemente más que 10%, más preferiblemente más de 15%, aún más preferiblemente igual o mayor que 25%.

El grado de recubrimiento de la superficie molecular, que indica el porcentaje de superficie total de las partículas portadoras recubiertas por estearato de magnesio, se puede determinar con una medición del ángulo de contacto con agua según se informa en WO 00/53157 o en la solicitud copendiente EP 10158951.3.

En el caso de grados muy elevados de recubrimiento de la superficie, es decir mayor que 60%, el recubrimiento se puede lograr usando el proceso que se describe en la Solicitud copendiente EP 10158951.3, citada anteriormente.

El grado de recubrimiento de la superficie de las partículas de lactosa con estearato de magnesio también se puede determinar por microscopía de barrido electrónico (SEM, por sus siglas en inglés) , una técnica analítica versátil bien conocida en el arte previo.

El microscopio puede estar equipado con un analizador EDX (un analizador de rayos X dispersor de electrones) , que puede producir una imagen selectiva de determinados tipos de átomos, por ejemplo átomos de magnesio. De este modo es posible obtener un conjunto de datos claro sobre la distribución de estearato de magnesio sobre la superficie de partículas portadoras.

Como alternativa, la SEM se puede combinar con IR o espectroscopia de Raman para determinar el grado de recubrimiento, de acuerdo con procedimientos conocidos.

Otra técnica analítica que se puede usar ventajosamente es la espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS, por sus siglas en inglés) , que ha permitido calcular el grado de recubrimiento y la profundidad de la película de estearato de magnesio alrededor de las partículas de lactosa.

Las mediciones de XPS se pueden efectuar con instrumentos disponibles comercialmente, tal como el instrumento Axis-Ultra de Kratos Analytical (Manchester, RU) , típicamente usando radiación Al Ka monocromática de acuerdo con procedimientos conocidos .

Las formulaciones de la invención en la forma de una mezcla ordenada también pueden comprender partículas finas de un material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable con una mediana del diámetro de masa (MMD, por sus siglas en inglés) igual o menor que 15 mieras, preferiblemente igual o menor que 10 mieras, aún más preferiblemente igual o menor que 6 mieras .

El porcentaje de partículas finas del material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable comprende ventajosamente entre 0.1 y 40% de la cantidad total de la formulación.

Pre eriblemente, las partículas gruesas y las partículas finas están constituidas del mismo material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable.

En una modalidad preferida de la invención, en particular cuando la dosis individual del ingrediente activo es igual o menor que 300 pg, preferiblemente igual o menor que 200 µ , la formulación se encuentra en la forma de gránulos duros de acuerdo con la enseñanza de WO 01/78693.

La formulación comprende: i) partículas de un compuesto de la fórmula general (I) en una forma micronizada ii) una fracción de micropartículas constituida por una mezcla compuesta por partículas de una material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable y partículas de un material aditivo, en donde las micropartículas tienen una M D igual o menor que 10 mieras; preferiblemente igual o menor que 6 mieras; y iii) una fracción de partículas de un material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable que tiene una superficie altamente fisurada y un diámetro de masa (MD) que comprende entre 150 mieras y 400 mieras, preferiblemente entre 212 y 355 mieras.

Ventajosamente, la fracción de micropartículas está compuesto por 90 a 99.5% en peso del material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable y entre 0.5 y 10% en peso del material aditivo, y la relación entre la fracción de micropartículas y la fracción de partículas gruesas comprende entre 1:99 y 40:60% en peso, preferiblemente entre 5:95 y 30:70% en peso, aún más preferiblemente entre 10:90 y 20:80% en peso.

Preferiblemente, el material inerte fisiológicamente aceptable es a- lactosa monohidratada y el material aditivo es estearato de magnesio.

En una modalidad más preferida, la fracción de rnicroparticulas está compuesta por entre 98 y 99% en peso de O-lactosa monohidrato y entre 1 y 2% en peso de estearato de magnesio y la relación entre la fracción de micropartículas y la fracción de partículas gruesas que son de O-lactosa monohidrato es de 10:90% en peso, respectivamente.

La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final comprende ventajosamente entre 0.01 y 1.0% en peso, preferiblemente entre 0.05 y 0.5% en peso, más preferiblemente entre 0.1 y 0.4% en peso con respecto al peso total de la formulación.

La formulación en la forma de una mezcla ordenada de acuerdo con la invención se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos.

Los métodos comprenden el paso de mezclar las partículas gruesas portadoras, las partículas portadoras finas opcionales y las partículas de aditivo, y finalmente agregar el compuesto finamente dividido, farmacéuticamente activo a la mezcla resultante.

La formulación particularmente preferida de acuerdo con la invención se puede preparar de acuerdo con los métodos informados en WO 01/78693.

Entre los métodos descritos en la publicación, la formulación se prepara preferiblemente de acuerdo con un proceso que comprende los siguientes pasos de: a) preparar micropartículas constituidas por una mezcla compuesta por partículas que son de un material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable y partículas del aditivo, en donde el material inerte y el aditivo se mezclan primero y después se co-micronizan; b) mezclar las micropartículas del paso a) con las partículas gruesas de un material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable de manera tal que las micropartículas se adhieren a la superficie de las partículas gruesas ; c) agregar con mezclado las partículas activas en la forma micronizada a las partículas del paso b) .

El paso de co-micronización se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, por ejemplo, los informados en WO 02/00197.

Ventajosamente, el paso es conducido por molienda, más preferiblemente mediante el uso de un molino de chorro de acuerdo con las condiciones informadas en WO 01/78693.

En una modalidad particular, las micropartículas del paso a) obtenidas por co-micronización, pueden ser sometidas a un paso de acondicionamiento de acuerdo con las condiciones divulgadas en la Solicitud co-pendiente EP 10160565.7.

Ventajosamente, durante el paso a) el aditivo se puede embeber en las micropartículas formadas o, como alternativa, en el caso de un lubricante tal como estearato de magnesio, el aditivo puede recubrir la superficie de las partículas de vehículo de manera tal que el grado de recubrimiento de la superficie molecular es de por lo menos 5%, preferiblemente más de 10%, más preferiblemente más de 15%, aún más preferiblemente más de 35%.

El grado de recubrimiento de la superficie molecular indica el porcentaje de- superficie total de partículas potadoras recubiertas por estearato de magnesio.

La presencia de material aditivo embebido en las micropartículas se puede detectar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, por microscopía por barrido de electrones acoplada a microcalorimetría .

Por el contrario, como se informó previamente, el grado de recubrimiento de la superficie molecular se puede determinar mediante una medición del ángulo de contacto con agua como se informa en WO 00/53157 o mediante otras herramientas conocidas.

Las formulaciones de la invención pueden comprender además otros agentes terapéuticos que son de utilidad para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria, por ejemplo agonistas beta2, tales como salbutamol, salmeterol y vilanterol; corticosteroides tales como propionato o furoato de fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, rofleponida y ciclesonida; agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, oxibutinina y combinaciones de los mismos.

La formulación de polvo seco descrita en la presente, se puede usar en todos los inhaladores de polvo seco comunes, tales como inhaladores de dosis unitaria o de múltiples dosis.

Por ejemplo, la formulación de la invención se puede llenar en cápsulas de gelatina dura, cargadas a su vez en un inhalador de dosis unitaria, tal como el Aerolizerl™. Como alternativa, la formulación en la forma de un polvo se puede llenar en un inhalador de múltiples dosis que comprende un reservorio de polvo como se describe en WO 2004/012801.

La administración de las formulaciones de la invención puede ser indicada para la prevención y/o el tratamiento de síntomas crónicos, agudos severos, moderados o leves, o para el tratamiento profiláctico de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Otros trastornos respiratorios caracterizados por la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado de una inflamación y la presencia de moco, tales como bronquiolitis obstructiva crónica y bronquitis crónica, también se pueden beneficiar con la formulación de la invención.

La invención se ilustra mejor en los siguientes ejemplos.

E emplos Ejemplo 1: Formulación de polvo seco inhalable que comprende el compuesto C2 (formulación 1) Una formulación en polvo de acuerdo con la invención tiene la composición reportada en la Tabla 1: Tabla 1 Se preparó 1 kg de tamaño de lote de la formulación de polvo seco como se describe a continuación.

Se micronizó 1- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -2- (3 , 5-dicloro-l-oxi-piridin-4-il) -etil éster del ácido ( - ) -3 -ciclopropilmetoxi-4-metansulfonilamino-benzoico cristalino (compuesto C2) mediante métodos conocidos en el arte previo, para preparar la sustancia activa en la forma de partículas que tienen un tamaño de partícula típico apropiado para inhalación.

Se micronizaron partículas de a-lactosa monohidratada con un tamaño de partícula promedio menor que 250 mieras, y partículas de estearato de magnesio con un tamaño de partícula promedio menor que 35 mieras en una proporción de 98:2 por ciento en peso por molienda en un molino de chorro operado bajo nitrógeno para obtener la fracción de partículas co-micronizadas indicada como partículas co-micronizadas .

Las partículas co-micronizadas se mezclaron con partículas gruesas fisuradas de OÍ-lactosa monohidratada que tienen un diámetro de masa comprendido entre 212 y 355 mieras, y que se obtuvieron por tamizaje, en una proporción de 90:10 por ciento en peso.

El mezclado se realizó en un mezclador Turbula durante 4 horas .

A una parte de la mezcla obtenida, se agregó el compuesto C2 micronizado y la mezcla resultante se tamizó a través de una malla de 250 µp?.

Se agregó la parte restante de la mezcla anterior y se mezcló en un mezclador Turbula por 90 minutos a 32 r.p.m para obtener la formulación final.

La formulación final se llenó en cápsulas de gelatina dura y se cargó en el inhalador Aerolizer™.

Los rendimientos del aerosol se evaluaron usando un impactador en líquido multifase (MSLI) de acuerdo con el procedimiento que se describe en la Farmacopea Europea, 2a edición, 1995, parte V.5.9.1, páginas 15-17.

Los resultados, en términos de dosis administrada (DO) , masa de partículas finas (FPM) , fracción de partículas finas (FPF) y diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD) , se informan en la Tabla 2.

Tabla 2 Se podrá apreciar que la formulación que comprende C2 como ingrediente activo puede conducir a una excelente fracción de finos respirables (FPF) .

De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden a los compuestos Cl, C3 , C4 , C5 o C6.

Ejemplo 2: Formulación de polvo seco inhalable que comprende C2 (formulación 2) Se preparó una formulación de polvo de una composición similar a la del Ejemplo 1 pero que tiene la composición unitaria, en este caso, la composición por disparo del inhalador, como se reporta en la Tabla 3.

Tabla 3 La formulación se llenó en el inhalador de polvo seco de múltiples dosis que se describe en WO 2004/012801.

Los rendimientos del aerosol se determinaron como se reporta en el Ejemplo 1.

Los resultados se reportan en la Tabla 4.

Tabla 4 En este caso, la FPF también resultó ser excelente, lo cual indica que el tipo de formulación tiene la capacidad de proporcionar buenos rendimientos de aerosol independientemente del inhalador utilizado.

Ejemplo 3: Formulaciones de polvo seco inhalables que comprenden el compuesto C2 (formulaciones 3, 4, 5 y 6) Las formulaciones de polvos con una composición similar a la del Ejemplo 1 o del Ejemplo 2 se preparan usando diferentes fuerzas y porcentajes de partículas co-micronizadas .

Las composiciones se reportan en la Tabla 5.

Las formulaciones finales se llenan en cápsulas de gelatina dura y se cargan en el inhalador Aerolizer™.

De manera similar, se preparan formulaciones de polvo con la misma composición porcentual relativa pero para una dosis unitaria de 10 mg y se introducen en el inhalador de polvo seco de múltiples dosis que se describe en O 2004/012801.

Tabla 5 De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden a los compuestos Cl, C3, C4, C5 o C6.

Ejemplo 4: Formulaciones de polvo seco inhalables que comprenden el compuesto C2 (formulaciones 7 y 8) Se preparan otras formulaciones de polvos de acuerdo con la invención con las composiciones reportadas en las Tablas 6 y 7.

Tabla 6 Tabla 7 De manera similar, se preparan formulaciones que comprenden a los compuestos Cl, C3, C4 , C5 o C6.

Ejemplo 5: Evaluación de la actividad antiinflamatoria del compuesto C2 Se evaluó in vivo la potencia de uno de los compuestos preferidos de la presente invención en un modelo de inflamación pulmonar aguda utilizando un método descrito en Eur J Pharmacol 2002, 22 de febrero; 437(3): 187-94, con modificaciones menores.

Brevemente, se sensibilizaron ratas macho Brown-Norway (150-200 g) por inyección intraperitoneal de una suspensión que contiene ovalbúmina (OVA, 1 mg/rata) y Al (OH) 3 (100 mg/rata) en 1 mi de salina durante 3 días consecutivos. Dos o tres semanas después se indujo inflamación de las vías respiratorias por antígeno inhalado (OVA, 1 % en salina) . Animales tratados con control de vehículo fueron tratados con un aerosol de salina. La prueba con el aerosol con OVA dio como resultado un incremento estadísticamente significativo en la concentración de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF, por sus siglas en inglés) , que representan todos los elementos distintivos de una inflamación pulmonar aguda en curso. Para la detección de potencia inhibidora, se mezcló el compuesto C2 micronizado con lactosa a diferentes concentraciones y después se administró por la ruta intratraqueal como una dosis individual 2 horas antes del aerosol con antígeno.

Se obtuvo una curva de dosis-respuesta del efecto inhibidor del compuesto de prueba sobre la eosinofilia inducida por OVA en BALF y la dosis de ED50 del compuesto C2 se tomó como una medida de la potencia en este bioensayo. El valor de la dosis de ED50 para el compuesto C2 fue de 0.028 µ????/kg (0.016-0.051) de peso corporal, que debería corresponder a una dosis humana de 100-600 yg diarios.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una formulación de polvo seco inhalable, caracterizada porque comprende, partículas de un compuesto de la fórmula general (I) como el enantiómero (-), en donde : (I) n es 0 ó 1; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; OR3 en donde R3 es un alquilo (Cx-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o grupos cicloalquilo C3-C7; y HNS02R4 en donde R4 es un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, en donde por lo menos uno de Rx y R2 es HNSO2R4 ; y partículas de un portador elaborado con un material farmacológicamente inerte, fisiológicamente aceptable.

2. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se administra a una dosis individual que comprende entre 10 µg y 2000 pg.

3. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis individual comprende entre 20 g y 1000 \xg .

4. El polvo inhalable µg de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis individual comprende entre 50 µg y 800 µg.

5. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la dosis individual comprende entre 100 µg y 600 g.

6. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la dosis individual es de 100 µg o 200 µg 400 µg o 600 g.

7. El polvo inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el portador comprende un azúcar cristalino seleccionado del grupo que consiste de glucosa, arabinosa, maltosa, sacarosa, dextrosa y lactosa o un polialcohol seleccionado del grupo que consiste de manitol, maltitol, lactitol y sorbitol.

8. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el azúcar es lactosa.

9. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el azúcar es a- lactosa monohidratada .

10. El polvo inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el portador se encuentra en la forma de partículas finamente divididas que tienen un diámetro mediano de masa (MMD, por sus siglas en inglés) igualo menor que 10 mieras.

11. El polvo inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el portador se encuentra en la forma de partículas gruesas que tienen un diámetro de masa de por lo menos 50 mieras.

12. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el diámetro de masa es mayor de 80 mieras.

13. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el diámetro de masa comprende entre 150 y 400 mieras.

14. El polvo inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el portador comprende una mezcla de partículas gruesas que tienen un diámetro de masa que comprende entre 150 y 400 mieras y partículas finamente divididas con un MMD igualo menor que 10 mieras .

15. El polvo inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque además comprende uno o más materiales aditivos seleccionados del grupo que consiste de aminoácidos, agentes tensioactivos solubles en agua, lubricantes y deslizantes.

16. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el material aditivo es un lubricante .

17. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el material aditivo es estearato de magnesio.

18. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el estearato de magnesio está presente en una cantidad que comprende entre 0.01 y 2% en peso en base al peso total de la formulación.

19. El polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad de estearato de magnesio comprende entre 0.02 y 1 % peso/peso.

20. Un inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende una formulación de polvo seco inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

21. La formulación de polvo seco inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usarse en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

22. Un envase, caracterizado porque comprende una formulación de polvo seco inhalable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y un inhalador de polvo seco.