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TWI539948B - 奧美沙坦酯之製造方法 - Google Patents

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TWI539948B
TWI539948B TW099113170A TW99113170A TWI539948B TW I539948 B TWI539948 B TW I539948B TW 099113170 A TW099113170 A TW 099113170A TW 99113170 A TW99113170 A TW 99113170A TW I539948 B TWI539948 B TW I539948B
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柳原繁男
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第一三共股份有限公司
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Description

奧美沙坦酯之製造方法
本發明係關於高純度奧美沙坦酯之製造方法。
為血管加壓素II受體拮抗劑的奧美沙坦酯，作為用於治療或預防高血壓症之醫藥之有效成分為有用(例如，專利文獻1至5，或非專利文獻1或2)。但是，為了將奧美沙坦酯作為醫藥使用，需要有以高純度製造奧美沙坦酯之技術。
奧美沙坦酯係從奧美沙坦經過以下步驟製造，但是，以雜質之形式混入起始原料奧美沙坦、副生成物奧美沙坦酯脫水物等會成為問題。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特公平7-121918號公報(專利第2082519號)
[專利文獻2]美國專利第5616599號公報
[專利文獻3]國際公開第2006/029056號小冊
[專利文獻4]國際公開第2006/029057號小冊
[專利文獻5]國際公開第2006/073519號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Med. Chem.,39,323-338(1996)
[非專利文獻2]Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.(Sankyo Kenkyusho Nempo)55,1-91(2003)
本發明之課題在於提供高純度奧美沙坦酯之製造方法，其係減低奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物等雜質之含量，尤其奧美沙坦酯脫水物含量。
本案發明人等，對於奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物、奧美沙坦內酯等雜質的含量減低之高純度奧美沙坦酯之製造方法努力硏究，結果驚人地發現藉由在三苯甲基化及DMDO酯化步驟中採用認為使反應效率降低之含水溶劑作為反應溶劑，能夠減低奧美沙坦酯脫水物含量，乃完成本發明。
本發明提供一種高純度奧美沙坦酯之製造方法，其特徵在於：包含使用含水溶劑之三苯甲基化及DMDO酯化步驟。
本發明包含下述(1)至(21)。
(1)一種奧美沙坦酯之製造方法，其特徵在於包含以下步驟：使奧美沙坦於溶劑中，鹼存在下，(i)與三苯甲基鹵化物反應，接著，(ii)使與DMDO鹵化物反應，製造三苯甲基奧美沙坦酯；其中，使(i)之三苯甲基化及(ii)之DMDO酯化步驟之反應系中含水。
(2)如(1)之製造方法，其中，藉由將三苯甲基奧美沙坦酯之三苯甲基除去，製造奧美沙坦酯。
(3)如(1)或(2)之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.3(w/w)%以上。
(4)如(1)或(2)之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.3至3.0(w/w)%。
(5)如(1)或(2)之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.3至1.5(w/w)%。
(6)如(1)或(2)之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.4至1.3(w/w)%。
(7)如(1)或(2)之製造方法，其係反應系中，添加相對於奧美沙坦而言為1.0至28(w/w)%之水。
(8)如(1)或(2)之製造方法，其係反應系中，添加相對於奧美沙坦而言為1.0至13(w/w)%之水。
(9)如(1)或(2)之製造方法，其係反應系中，添加相對於奧美沙坦而言為2.0至10(w/w)%之水。
(10)如(1)至(9)中任一項之製造方法，其中，使用相對於奧美沙坦而言為5至20(v/w)倍量之反應溶劑。
(11)如(1)至(10)中任一項之製造方法，其中，反應溶劑為丙酮。
(12)如(1)至(11)中任一項之製造方法，其中，鹼為1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯。
(13)如(1)至(12)中任一項之製造方法，其中，三苯甲基鹵化物及DMDO鹵化物之鹵化物部分為氯化物。
(14)一種奧美沙坦酯，其特徵在於其係依照如(1)至(13)中任一項之方法得到，且含有之0.3%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(15)一種奧美沙坦酯，其特徵在於其係依照如(1)至(13)中任一項之方法得到，且含有0.25%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(16)一種奧美沙坦酯，其特徵在於其係依照如(1)至(13)中任一項之方法得到，且含有0.2%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(17)一種奧美沙坦酯，其特徵在於：含有0.3%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(18)一種奧美沙坦酯，其特徵在於：含有0.25%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(19)一種奧美沙坦酯，其特徵在於：含有0.2%以下之奧美沙坦酯脫水物。
(20)一種醫藥，其含有如(14)至(19)中任一項之奧美沙坦酯作為有效成分。
(21)一種高血壓症治療劑或預防劑，其含有如(14)至(19)中任一項之奧美沙坦酯作為有效成分。
本發明中，奧美沙坦、三苯甲基奧美沙坦酯、奧美沙坦酯、奧美沙坦酯脫水物、三苯甲基鹵化物、及DMDO鹵化物，各代表以上圖[化1]記載之構造式表示之化合物。三苯甲基鹵化物及DMDO鹵化物之構造式中，X獨立而表示如氯、溴、碘之鹵素原子。Tr表示三苯甲基。DMDO表示DMDO鹵化物之構造式中排除X後之部分。三苯甲基奧美沙坦及三苯甲基奧美沙坦酯脫水物，各代表以下圖[化2]記載之構造式表示之化合物。
奧美沙坦、三苯甲基奧美沙坦酯、奧美沙坦酯、奧美沙坦酯脫水物、及DMDO氯化物(DMDO-Cl)之化合物名，於下述實施例中顯示。
依照本發明，可提供高純度奧美沙坦酯，其中奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物等雜質之含量，尤其奧美沙坦酯脫水物含量變低。
 實施發明之形態
本發明之製造方法使用之起始原料奧美沙坦，可依照日本特公平7-121918號公報(專利第2082519號；美國專利第5616599號公報)等記載之方法，輕易地製造。
實施本發明而製造高純度奧美沙坦酯之方法，如下所述。
(三苯甲基化步驟)
本步驟係使奧美沙坦於溶劑中、鹼存在下與三苯甲基鹵化物反應而製造三苯甲基奧美沙坦之步驟。
三苯甲基鹵化物，通常係使用三苯甲基氯化物、三苯甲基溴化物，但宜為三苯甲基氯化物。
使用之溶劑無特別限制，宜為如丙酮、甲乙酮之酮類、如二乙醚、四氫呋喃之醚類、如乙酸甲酯、乙酸乙酯之酯類等容易與水混合之溶劑。其中，酮類為理想的，丙酮為最適。
反應溶劑通常相對於奧美沙坦使用5至20(v/w)倍量，但無特別限制。
使用之鹼無特別限制，宜使用如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)之胺類，DBU為最適。
反應溫度無特別限制，通常於0℃至溶劑之沸點溫度之範圍進行，較佳為20至60℃。
反應終了後，可利用有機合成化學領域通常實行的手法，將三苯甲基奧美沙坦分離。也可不分離，而直接將反應液使用在其次的DMDO酯化步驟中。
(DMDO酯化步驟)
本步驟係使三苯甲基奧美沙坦於溶劑中、鹼存在下與DMDO鹵化物反應而製造三苯甲基奧美沙坦酯之步驟。
DMDO鹵化物，通常使用DMDO氯化物、DMDO溴化物，但是以DMDO氯化物較佳。
使用之溶劑，與先前的三苯甲基化步驟同，以酮類為佳，尤其丙酮較佳。
使用之鹼與先前三苯甲基化步驟同，以DBU較佳。
反應溫度無特別限制，通常於0℃至溶劑之沸點溫度之範圍進行，較佳為20至60℃。
反應終了後，可利用有機合成化學領域通常實行的手法，將三苯甲基奧美沙坦分離。
三苯甲基化步驟與DMDO酯化步驟於含水丙酮中實施時，可藉由在反應液中加入20至40%容量之水並冷卻，而得到三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶。三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶，藉由溶解於溶劑並以吸附劑處理，並在除去吸附劑後加水並結晶化，可取得精製結晶。具體而言，將粗結晶於丙酮中以活性碳處理，並除去活性碳後加水，藉此可取得精製結晶。
本發明之特徵在於：於上述三苯甲基化步驟與DMDO酯化步驟中於反應系中含水。
反應系中含水量，通常可藉由在反應系中加水來調整。水可於三苯甲基化步驟中一次加入，也可在三苯甲基化步驟與DMDO酯化步驟中分次加入。
反應系中加水之量，宜考慮起始原料、反應試劑及溶劑中含有之水分量，而調整為使反應系全體含水分之含量(反應系內之水分含量)為適當量。
反應系內之水分含量，為加總起始原料、反應試劑及反應溶劑中含有之水分量，定義為總水分量(重量)相對於反應混合物全體之總重量而言的比例(w/w)%。
起始原料、反應試劑及反應溶劑中含有之水分量，可利用卡爾費雪水分測定裝置測定。又，關於市售之試劑或溶劑，也可利用依照提供者的添附文書記載之測定值或規格值計算。
反應系內之水分含量，就下限而言通常為0.3(w/w)%以上，較佳為0.4(w/w)%以上，最佳為0.5(w/w)%以上。
就上限而言，通常為3(w/w)%以下，較佳為2(w/w)%以下，最佳為1.5(w/w)%以下。
反應系內之水分含量若增加，則三苯甲基化、DMDO酯化反應之效率降低且與反應時間延長或反應產率降低有關。因此，考慮雜質含量之減低與反應效率兩者時，反應系內之水分含量為1.3(w/w)%以下較佳。
反應系內之水分含量通常為0.3至3.0(w/w)%，較佳為0.3至1.5(w/w)%，更佳為0.4至1.5(w/w)%，最佳為0.4至1.3(w/w)%。
反應系中加水之量，更簡便為以相對於起始原料之奧美沙坦(重量)之比例(w/w)%的形式調整。
起始原料之奧美沙坦，通常使用水分含量為0.3至0.5(w/w)%者。DBU通常使用水分含量約0.5%者。三苯基甲基氯化物(TPC)與DMDO氯化物中，通常幾乎不含水。
溶劑使用丙酮時，通常使用含有約0.2%之水分者。丙酮通常使用相對於奧美沙坦為5至20(v/w)倍量。
以如此之條件進行反應時，添加之水之量，就下限而言，相對於奧美沙坦通常為1.0(w/w)%以上，較佳為2.0(w/w)%以上，最佳為4.0(w/w)%以上。惟，起始原料、試劑及溶劑中所含水分比起上述為多時，反應系中加水之量也可減量。
就上限而言，通常為28(w/w)%以下，較佳為18(w/w)%以下，最佳為13(w/w)%以下。考慮雜質含量之減低與反應效率兩者時，以10(w/w)%以下較佳。
反應系中加水之量，相對於奧美沙坦通常為1.0至28(w/w)%，較佳為1.0至13(w/w)%，更佳為2.0至13(w/w)%，最佳為2.0至10(w/w)%。
上述步驟得到之三苯甲基奧美沙坦酯，可經由脫三苯甲基化步驟(將三苯甲基除去之步驟)而衍生為高純度奧美沙坦酯。亦即，本發明之奧美沙坦酯之製造方法，係包含將上述步驟得到之三苯甲基奧美沙坦酯利用脫三苯甲基化步驟而得到奧美沙坦酯之步驟者。本發明之特徵為：使奧美沙坦酯脫水物之含量降低。脫三苯甲基化步驟，例如專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻1、非專利文獻2記載之方法，但無特別限定。
依照本發明之製造方法得到之奧美沙坦酯，特徵在於：含有0.3%以下，較佳為0.25%以下，更佳為0.2%以下之奧美沙坦酯脫水物。其含量係以依照液體層析法測定之面積百分率(%)表示，例如可依照後述「奧美沙坦酯及雜質含量之測定方法」項目記載之方法決定。
本發明得到之高純度奧美沙坦酯作為醫藥使用時，投予量可依患者之症狀、年齡、體重等各種條件變化。其投予量視症狀、年齡等而異，但是經口投予時，每日的下限為0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)，上限為10mg/kg(較佳為1mg/kg)，可將其依症狀一日投予1至6次。
對成人使用時，通常1日1次經口投予5至40mg，最佳為1日1次經口投予含有選自5mg、10mg、20mg、40mg中之投予量之錠劑。
本發明得到之含有高純度奧美沙坦酯之醫藥，例如對於高血壓症或來自於高血壓症之疾病(更具體而言，為高血壓症、心臟疾病[狹心症、心肌梗塞、心律不整、心臟衰竭或心肥大]、腎臟疾病[糖尿病性腎症、腎絲球體腎炎或腎硬化症]或腦血管性疾病[腦梗塞或腦出血])等之預防或治療有效。
[實施例]
以下以實施例等對於本發明更詳細說明，但本發明不限於此等。
(實施例1)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](20g)、丙酮(155ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](22.6g)及三苯基甲基氯化物[TPC](16.2g)混合，加水(0.4ml)，於30.5℃攪拌1小時，再於48～52℃攪拌2小時。將反應液冷卻至15℃，加水(0.6ml)，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](14.67g)，於28～30℃攪拌3小時，再於48～52℃攪拌3.5小時。
(2)取得三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，注加水(64ml)，於15～25℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，以丙酮水(98ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(47.45g)。
(3)取得三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶
將丙酮(174.6ml)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(42.75g)、活性碳(0.77g)混合，於50℃攪拌45分鐘。從混合液過濾活性碳，以丙酮(17.4ml)清洗。於濾洗液中於30℃注加水(58ml)後，於28～32℃攪拌30分鐘，再注加水(6.7ml)，冷卻至0～5℃。將析出之結晶過濾，以丙酮水(88ml)、水(88ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶]濕品(38.56g)。(4)將三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶濕品(34.71g)進行脫三苯甲基反應，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[高純度奧美沙坦酯結晶](18.23g)。
(實施例2)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](20g)、丙酮(155ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](18.4g)、三苯基甲基氯化物[TPC](16.28g)之混合物中，加水(0.4ml)，於31.8℃攪拌1小時後，於48～52℃反應2小時。將反應液冷卻至15℃，加入水(0.6ml)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](12.12g)，於28～30℃反應3小時，再於48～52℃反應3.5小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，注加水(64ml)，於15～25℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃。將析出之結晶過濾，以丙酮水(98ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(49.36g)。
(3)三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶
將丙酮(174.6ml)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(44.46g)、活性碳(0.77g)之混合物，於48～52℃攪拌50分鐘。將活性碳過濾，並以丙酮(17.4ml)清洗。於濾洗液中於30℃注加水(58ml)後，於28～32℃攪拌30分鐘，再注加水(6.7ml)，冷卻至0～5℃。將析出之結晶過濾，以丙酮水(88ml)、水(88ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶]濕品(38.17g)。
(4)將三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶濕品(34.37g)進行脫三苯甲基反應，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[高純度奧美沙坦酯結晶](18.18g)。
(實施例3)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](20.33g)、丙酮(160ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](18.41g)、三苯基甲基氯化物[TPC](16.56g)之混合物中，加水(0.4ml)，於48～52℃反應2.5小時。將反應液冷卻至15～20℃，注加水(0.6ml)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](12.2g)後，於28～30℃反應3小時，再於48～52℃反應3小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，注加水(66ml)，於15～25℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。將析出之結晶過濾，以丙酮水(100ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(44.8g)。
(3)三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶
將丙酮(180ml)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(40.32g)、活性碳(1.58g)之混合物，於45～55℃攪拌36分鐘。將活性碳過濾，以丙酮(18ml)清洗。於濾洗液中於23.4℃注加水(60ml)後，於15～35℃攪拌30分鐘，再注加水(6.8ml)，冷卻至0～5℃。將結晶過濾，以丙酮水(90ml)、水(90ml)清洗，並且減壓乾燥直到40℃。取得(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶](30.04g)。
(4)將三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶(27.04g)進行脫三苯甲基反應，取得(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[高純度奧美沙坦酯結晶](18.29g)。
(實施例4)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](10.53g)、丙酮(80ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](11.6g)、三苯基甲基氯化物[TPC](8.22g)之混合物中，加入水(0.185ml)，於30～35℃攪拌35分鐘後，於48～52℃反應2.5小時。將反應液冷卻至15℃，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3二唑-2-酮[DMDO-Cl](7.45g)後，於30℃反應2.5小時，再於50℃反應3小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，於反應液中注加水(33ml)，於20℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。將析出之結晶過濾，以丙酮水(50ml)清洗後，真空乾燥得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶](17.79g)。
(實施例5)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於丙酮(1633.4L)、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](210kg)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](237kg)、三苯基甲基氯化物[TPC](168kg)之混合物中，加入水(4.2kg)，於48～54℃反應2小時後，冷卻至10～20℃，注加水(6kg)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](154kg)後，於28～32℃反應3小時。再於48～52℃反應3.5小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，注加水(672L)，於15～25℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，攪拌30分鐘。將結晶離心過濾，以丙酮水(765L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品。
(3)三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶
將丙酮(2039.9L)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(全量)、活性碳(7.2kg)之混合物，於45～55℃攪拌1小時。將活性碳過濾，以丙酮(204.7L)清洗。於濾洗液中於25～35℃注加水(678L)後，於25.4℃注加水(78L)，冷卻至0～5℃。將結晶離心過濾，以丙酮水(873L)清洗，再以水(873L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶]濕品(405.2kg)。
(4)將三苯甲基奧美沙坦酯精製結晶濕品(405.2kg)進行脫三苯甲基反應，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[高純度奧美沙坦酯結晶](227.81kg)。
(實施例6)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](10.53g)、丙酮(80ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](11.6g)、三苯基甲基氯化物[TPC](8.22g)之混合物中加水(0.185ml)，於30～35℃攪拌1小時後，於50℃反應3小時。將反應液冷卻至15℃，注加水(0.615ml)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](7.45g)後，於30℃反應2.5小時，再於50℃反應4.5小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28℃，於反應液中注加水(33ml)，於20℃攪拌40分鐘後，冷卻至0～5℃，攪拌30分鐘後，進行過濾並真空乾燥，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶](18.09g)。
(實施例7)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
於4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](10.53g)、丙酮(80ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](11.6g)、三苯基甲基氯化物[TPC](8.22g)之混合物中，加水(0.185ml)，於30～35℃攪拌1小時後，於48～52℃反應3小時。將反應液冷卻至15～20℃，注加水(0.95ml)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](7.45g)後，於30℃反應2.5小時，再於50℃反應4.5小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，於反應液中注加水(33ml)，於20℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，攪拌30分鐘後，進行過濾，以丙酮水(50ml)清洗。將結晶真空乾燥，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶](17.54g)。
(參考例1)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](35.6g)、丙酮(280ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](40.56g)、三苯基甲基氯化物[TPC](28.8g)之混合物於48～52℃反應2小時。於反應液中注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](26.1g)，於30℃反應3小時，再於50℃反應3小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，注加水(116ml)，於15～35℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。將析出之結晶過濾，以丙酮水(175ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(74.14g)。
(3)三苯甲基奧美沙坦酯結晶
將丙酮(350ml)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(73.16g)、活性碳(3g)之混合物，於45～55℃攪拌30分鐘。將活性碳過濾，以丙酮(35ml)清洗。於濾洗液中於28.5℃注加水(130ml)後，於15～35℃攪拌30分鐘，之後冷卻至0～5℃後，攪拌30分鐘。將結晶過濾，以丙酮水(175ml)、水(175ml)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯結晶]濕品(82.15g)。
(4)將三苯甲基奧美沙坦酯結晶(80.15g)進行脫三苯甲基反應，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[奧美沙坦酯結晶](36.70g)。
(參考例2)
(1)三苯甲基化及DMDO酯化反應
將丙酮(440.5L)、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦](58.2kg)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](63.8kg)、三苯基甲基氯化物[TPC](44.9kg)之混合物於48～52℃反應2.5小時。將反應液冷卻至25.1℃，注加4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](41.1kg)後，於28～32℃反應3小時，再於48～52℃反應3小時。
(2)三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶
將反應液冷卻至28～32℃，於反應液中注加水(182L)，於15～25℃攪拌30分鐘後，冷卻至0～5℃，並攪拌30分鐘。將結晶離心過濾，以丙酮水(276.1L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯粗結晶[三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶]濕品(110.3kg)。
(3)三苯甲基奧美沙坦酯結晶
將丙酮(550.5L)、三苯甲基奧美沙坦酯粗結晶濕品(110.3kg)、活性碳(4.7kg)之混合物於45～55℃攪拌40分鐘。將活性碳過濾，以丙酮(83.5L)清洗。於濾洗液中於15～35℃注加水(216L)後，攪拌15分鐘，冷卻至0～5℃。將結晶離心過濾，以丙酮水(276.1L)、水(275L)清洗，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[三苯甲基奧美沙坦酯結晶]濕品(107.77kg)。
(4)將三苯甲基奧美沙坦酯結晶濕品(107.72kg)進行脫三苯甲基反應，得到(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[奧美沙坦酯結晶](61.57kg)。
(雜質標品之製造)
(奧美沙坦酯脫水物(化合物B))
於氮氣氣流下，對於脫水處理完畢的N,N-二甲基乙醯胺(80 ml)投入(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[奧美沙坦酯](20.0g)，確認溶解後，注加濃硫酸(3.0 ml)，於約100℃反應2.5小時。反應終了後，將反應液冷卻至約40℃，並注加於冷水(80 ml)中。注加二氯甲烷(80 ml)後，以25%氫氧化鈉調整為pH4.2。進行分液，將有機層以食鹽水(80 ml)清洗後，進行減壓濃縮，得到泡沫狀之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-異丙烯基-2-丙基-1-[[2'-[1H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[粗奧美沙坦酯脫水物]22.58g。
將得到之粗奧美沙坦酯脫水物溶於二氯甲烷(45 ml)，吸附於矽膠(340g)，利用以二氯甲烷、乙醇之混合比為99:1至99:5作為溶劑系之矽膠層析分離並減壓濃縮，得到高品質之奧美沙坦酯脫水物(化合物B) 7.84g。
質譜(FAB)m/z：541(M+H)+1H-NMR頻譜(DMSO-d6)：δppm 0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.53-1.63(2H,m),2.02(3H,s),2.11(3H,s),2.58(2H,t,J=7.6Hz),5.03(2H,s),5.18(1H,s),5.24(1H,s),5.45(2H,s),6.92(2H,d,J=8.1Hz),7.05(2H,d,J=8.1Hz),7.52-7.68(4H,m)
(三苯甲基奧美沙坦酯脫水物(化合物B之三苯甲基體))
將4-異丙烯基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸[奧美沙坦脫水物，記載於J. Med. Chem.,39,323-338(1996)之化合物34b](139.36g)、丙酮(1022.3 ml)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](154.3g)、三苯基甲基氯[TPC](109.6g)混合，於48～52℃攪拌5小時。將反應液冷卻至20℃，加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](99.1g)，於48～52℃攪拌2.5小時。又，於55～58℃攪拌1.5小時。於反應液中加入1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯[DBU](45.4g)、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二唑-2-酮[DMDO-Cl](49.5g)，於56～57℃攪拌5小時。進行減壓濃縮，以乙酸乙酯(3000 ml)、水(1000 ml)溶解，反複4次萃取操作。將得到之有機層減壓濃縮，得到油狀之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二唑-4-基)甲基4-異丙烯基-2-丙基-1-[[2'-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯[粗三苯甲基奧美沙坦酯脫水物]327.83g。
將得到之粗三苯甲基奧美沙坦酯脫水物溶於乙酸乙酯(500ml)，使吸附於矽膠(1700g)，利用以正己烷、乙酸乙酯之混合比為8：2至3：7作為溶劑系之矽膠層析進行分離並減壓濃縮，得到高品質之三苯甲基奧美沙坦酯脫水物(化合物B之三苯甲基體)68.8g。
1H-NMR頻譜(CDCl3)：δppm 0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.60-1.74(2H,m),2.03(3H,s),2.12(3H,s),2.54(2H,t,J=7.8Hz),4.76(2H,2),5.26(1H,s),5.29(1H,s),5.37(2H,s),6.75(2H,d,J=8.1Hz),6.94-6.97(6H,m),7.08(2H,d,J=8.1Hz),7.24-7.52(12H,m),7.87(1H,dd,J=79,1.3Hz)
質譜(FAB)m/z：783(M+H)+
(奧美沙坦酯及雜質含量之測定方法) 測定條件(液體層析法)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：250nm)
分析管柱：於內徑4.6mm、長度10cm之不銹鋼管中充填3.5μm之液體層析用辛基矽基化矽膠。
前導管柱：於內徑4.6mm，長度5cm之不銹鋼管中充填液體層析用充填劑(安裝於緊接於高壓梯度系統之移動相A側之輸液泵浦後)。
管柱溫度：40℃附近之定溫
移動相A：0.015mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.5)/乙腈混 合液(4：1)
移動相B：乙腈/0.015mol/L磷酸鹽緩衝液(pH 3.5)混合液(4：1)
流量：調整成使奧美沙坦酯之滯留時間為約10分鐘(每分約1ml之固定量)。
移動相之輸液：以如下方式改變移動相A及移動相B之混合比而控制濃度梯度。
(三苯甲基奧美沙坦酯及雜質含量之測定方法) 測定條件(液體層析法)
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：225nm)
分析管柱：於內徑4.6mm，長度25cm之不銹鋼管中充填5μm之液體層析用辛基矽基化矽膠。
管柱溫度：40℃附近之定溫
移動相A：0.005mol/L磷酸溶液
移動相B：乙腈
流量：調整成使三苯甲基奧美沙坦酯之滯留時間為約 10分鐘(每分約1ml之固定量)。
移動相之輸液：以如下方式改變移動相A及移動相B之混合比而控制濃度梯度。
OLM含量及雜質含量以前述液體層析法測定之面積百分率(%)表示。
表中，系內水分表示總水分含量相對於三苯甲基化及DMDO酯化反應時之反應混合物的比例(w/w)%。添加水分，表示添加水分相對於三苯甲基化及DMDO酯化反應之起始原料奧美沙坦之比例(w/w)%。
OLM表示奧美沙坦酯，化合物A表示奧美沙坦，化合物B表示奧美沙坦酯脫水物。
＊1表示於三苯甲基化及DMDO酯化反應得到之三苯甲基奧美沙坦酯結晶中之三苯甲基奧美沙坦酯的純度。
＊2表示於三苯甲基化及DMDO酯化反應得到之三苯甲基奧美沙坦酯結晶中之三苯甲基奧美沙坦之含量。
＊3表示於三苯甲基化及DMDO酯化反應得到之三苯甲基奧美沙坦酯結晶中之三苯甲基奧美沙坦酯脫水物之含量。
＊4表示未檢出(檢測界限以下)。
＊5表示未測定。
於實施例1、實施例2、實施例3、實施例5、參考例1及參考例2中，對於奧美沙坦實施三苯甲基化及DMDO酯化反應，並實施經過脫三苯甲基步驟達到奧美沙坦酯之步驟。雜質含量，利用分析最終生成物奧美沙坦酯之純度及雜質含量進行評價。
實施例4、實施例6及實施例7，係實施直到奧美沙坦之三苯甲基化及DMDO酯化反應。此等例子中，藉由分析奧美沙坦酯之製造中間體三苯甲基奧美沙坦酯之純度及雜質含量，估算直到最終生成物時之奧美沙坦酯之純度及雜質含量。在此，製造中間體之三苯甲基奧美沙坦酯、三苯甲基奧美沙坦、三苯甲基奧美沙坦酯脫水物，各相當於最終生成物之奧美沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物。利用脫三苯甲基化反應雖然將三苯甲基除去，但是，由於脫三苯甲基化反應，仍維持奧美沙坦酯脫水物之含量。
於三苯甲基化步驟及DMDO酯化步驟在反應系中添加水之實施例1至7中，比起未添加水之參考例1及2，奧美沙坦酯脫水物(化合物B)之生成量明顯減低。藉由添加水分，雖然有DMDO酯之水解體即奧美沙坦(化合物A)之生成增加之顧慮，但是最適水分含量未認為有顯著的增加。
產業利用性
依照本發明，可得到奧美沙坦、奧美沙坦酯脫水物等雜質之含量，尤其奧美沙坦酯脫水物之含量減低之高純度奧美沙坦酯及其製造方法。

Claims (11)

  1. 一種奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)之製造方法，其特徵在於包含以下步驟：使奧美沙坦於溶劑中，鹼存在下，(i)與三苯甲基鹵化物反應，接著，(ii)使與DMDO[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]鹵化物反應，製造三苯甲基奧美沙坦酯；其中，使(i)之三苯甲基化及(ii)之DMDO酯化步驟之反應系中含水，且反應系內之水分含量為0.3至3.0(w/w)%。
  2. 如申請專利範圍第1項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，藉由將三苯甲基奧美沙坦酯之三苯甲基除去，製造奧美沙坦酯。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.3至1.5(w/w)%。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，反應系內之水分含量為0.4至1.3(w/w)%。
  5. 一種奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)之製造方法，其特徵在於包含以下步驟：使奧美沙坦於溶劑中，鹼存在下，(i)與三苯甲基鹵化物反應，接著，(ii)使與DMDO[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl]鹵化物反應，製造三苯甲基奧美沙坦酯；其中，使(i)之三苯甲基化及(ii)之DMDO酯化步驟之反應系中含水，且於反應系中，相對於奧美沙坦而言，添加1.0至28(w/w)%之水。
  6. 如申請專利範圍第5項之奧美沙坦酯之製造方法，其係於反應系中，相對於奧美沙坦而言，添加1.0至13(w/w)%之水。
  7. 如申請專利範圍第5項之奧美沙坦酯之製造方法，其係於反應系中，相對於奧美沙坦而言，添加2.0至10(w/w)%之水。
  8. 如申請專利範圍第1、2及5至7項中任一項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，相對於奧美沙坦而言，使用5至20(v/w)倍量之反應溶劑。
  9. 如申請專利範圍第1、2及5至7項中任一項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，反應溶劑為丙酮。
  10. 如申請專利範圍第1、2及5至7項中任一項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，鹼為1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯。
  11. 如申請專利範圍第1、2及5至7項中任一項之奧美沙坦酯之製造方法，其中，三苯甲基鹵化物及DMDO鹵化物之鹵化物部分為氯化物。
TW099113170A 2009-04-28 2010-04-27 奧美沙坦酯之製造方法 TWI539948B (zh)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5697593B2 (ja) * 2009-04-28 2015-04-08 第一三共株式会社 新規溶媒和物結晶
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CN103719825A (zh) * 2013-12-19 2014-04-16 芜湖佳诚电子科技有限公司 一种保健香菇粉及其制备方法
CN110082449B (zh) * 2019-05-24 2020-05-19 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美沙坦酯中三苯基氯甲烷的检测方法
CN117024418A (zh) * 2023-07-27 2023-11-10 迪嘉药业集团股份有限公司 一种奥美沙坦酯母液回收方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0282519A (ja) 1988-09-19 1990-03-23 Sanyo Electric Co Ltd 固相エピタキシャル成長方法
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CA2061607C (en) 1991-02-21 1999-01-19 Hiroaki Yanagisawa 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH07121918A (ja) 1993-08-30 1995-05-12 Tdk Corp 光磁気記録媒体
JP3521304B2 (ja) 1996-03-21 2004-04-19 東洋化成工業株式会社 １−（テトラゾリルビフェニルメチル）イミダゾール誘導体の製造方法
JP3671266B2 (ja) 1996-03-21 2005-07-13 東洋化成工業株式会社 ５−置換テトラゾール類の製造方法
JP2004217542A (ja) 2003-01-10 2004-08-05 Fuji Photo Film Co Ltd ４，５−ジアルコキシカルボニルイミダゾールの製造方法
ATE398121T1 (de) 2003-01-16 2008-07-15 Teva Pharma Neue synthese von irbesartan
US20070054948A1 (en) 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
CA2573800A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of olmesartan medoxomil
EP1784398A1 (en) 2004-09-02 2007-05-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Purification of olmesartan medoxomil
JP2006111586A (ja) 2004-10-15 2006-04-27 Nippon Petrochemicals Co Ltd 置換芳香族化合物の酸化方法
EP1716139A1 (en) 2005-01-03 2006-11-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
WO2007017135A2 (en) 2005-07-29 2007-02-15 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
SI22092A (sl) 2005-07-29 2007-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo olmesartan medoksomila
WO2007047838A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil
CZ299902B6 (cs) 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
US8048904B2 (en) * 2006-06-19 2011-11-01 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of olmesartan medoxomil
ITMI20061848A1 (it) * 2006-09-27 2008-03-28 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti feniltetrazolici
AU2007306171B2 (en) * 2006-10-09 2013-02-21 Cipla Limited Process for preparing trityl olmesartan medoxomil and olmesartan medoxomil
JP5685082B2 (ja) 2007-08-08 2015-03-18 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法
EP2036904A1 (en) 2007-08-08 2009-03-18 LEK Pharmaceuticals D.D. A process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP2298763B1 (en) 2008-06-09 2015-03-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing 1-biphenylmethylimidazole compound
EP2334668B1 (en) 2008-09-05 2014-04-02 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing olmesartan medoxomil intermediate
WO2011014611A2 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of olmesartan medoxomil
WO2012001694A1 (en) 2010-06-28 2012-01-05 Hetero Research Foundation Process for olmesartan medoxomil

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