SI22092A - Postopek za pripravo olmesartan medoksomila - Google Patents
Postopek za pripravo olmesartan medoksomila Download PDFInfo
- Publication number
- SI22092A SI22092A SI200500221A SI200500221A SI22092A SI 22092 A SI22092 A SI 22092A SI 200500221 A SI200500221 A SI 200500221A SI 200500221 A SI200500221 A SI 200500221A SI 22092 A SI22092 A SI 22092A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- olmesartan medoxomil
- preparation
- solvent
- methyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 54
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 claims description 77
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims description 77
- -1 4- [2 (triethyltetrazol-5-yl) phenyl] -benzyl bromide Chemical compound 0.000 claims description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 33
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 24
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 19
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 18
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 18
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 7
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PSFJJUXSEHXDFN-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-prop-1-en-2-yl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)=C)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C PSFJJUXSEHXDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 5
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical class C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCCCC1 DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N Phthalsaeure-butylester-octylester Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- FGNZLMSSFOUSCW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound N1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC1=C(C)OC(=O)O1 FGNZLMSSFOUSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2-ethoxy-2-oxoethyl) 1-o-ethyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC PZBLUWVMZMXIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical group N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical class CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1 FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N Butyl phthalyl butylglycolate Chemical compound CCCCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC GOJCZVPJCKEBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N Di-n-decyl phthalate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCC PGIBJVOPLXHHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182559 Natural dye Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) adipate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SAOKZLXYCUGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) nonanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC ZDWGXBPVPXVXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N dioctyl nonanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N ditridecyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCCCCCCC YCZJVRCZIPDYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxy methanesulfonate Chemical group CS(=O)(=O)OOS(C)(=O)=O XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozeni izum se nanasa na izboljsan postopek za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot ucinkovine zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj.
Description
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soh in estrov kot učinkovin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj.
Tehnični problem
Olmesartan medoksomil s formulo (I) je kemično opisan kot (5-metil-2-okso-l,3dioksolen-4-il)metil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5il)fenil]fenil}metilimidazol-5-karboksilat. Zaradi njegove sposobnosti, da inhibira encim, ki pretvori angiotenzin, se na široko uporablja za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj. Z olmesartan medoksomilom kot angiotenzin II receptorskim antagonistom se izognemo stranskim učinkom kalcijevih antagonistov, ima pa visoko stabilnost in očitne kurativne učinke.
(I)
Kot je tukaj spodaj navedeno, bi bilo zelo koristno, da zagotovimo skrajšan in bolj ekonomičen tehnološki postopek za pridobivanje olmesartan medoksomila.
Ozadje izuma
V EP O 503 785 BI opisujejo primeri 61, 70, 78 in 18 pripravo olmesartan medoksomila. V primeru 61 pripravijo olmesartan medoksomil z reakcijo (5-metil-2-okso-1,3 -dioksolen-4-il)metil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propilimidazol5-karboksilata in 4-[2-tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromida v A^V-dimetilacetamidu in v prisotnosti kalijevega karbonata ter v primeru 18 etil 4-(l-hidroksi- l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilat in 4-[2-tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromid presnovijo v /V,/V-dimetilformamidu in v prisotnosti natrijevega hidrida kot baze. Primer 70 opisuje alkiliranje etil 4-[l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata s 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom v Λζ/V-dimetilacetamidu in v prisotnosti kalijevega /-butoksida. Hiba teh postopkov je, da je treba uporabiti kolonsko kromatografijo, da dobijo zadovoljivo čistoto alkiliranega produkta. V primeru 78 dobljeni produkt nadalje hidrolizirajo s pomočjo alkalijskega hidroksida, sol izolirajo in nadalje zaestrijo, da dobijo medoksomil ester. V zadnji stopnji odstranijo tritilno zaščitno skupino z reakcijo tritil medoksomil estra v ocetni kislini. Hiba tega postopka je, da izvedejo dodatno dve izolaciji in da je treba uporabiti kolonsko kromatografijo, da dosežejo želeno čistoto. Nadalje, če kot topilo v zadnji reakcijski stopnji uporabijo ocetno kislino, je potrebna nadaljnja kristalizacija, ker lahko sicer ta vodi do tvorbe trdovratnih nečistot med postopkom sušenja in jo je tudi težko odstraniti iz farmacevtsko aktivne spojine, kadar je prisotna kot rezidualno topilo.
V J. Med. Chem., 1996, 39, 323-338 izvedejo alkilacijsko stopnjo med 4-[2tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom ali njegovimi analogi in imidazolnim intermediatom tudi v A,yV-dimetil acetamidu in v prisotnosti kalijevega /-butoksida. Hiba opisanega postopka je spet, daje treba reakcijski zmesi dodati EtOAc in vodo in da je treba produkt ekstrahirati v EtOAc. Čiščenje produkta dosežejo z uporabo flash kolonske kromatografije (EtOAc/heksan, 1:2) in po želji z dodatno kristalizacijo iz IPE, heksana, EtOAc ali njihovih zmesi.
V patentu EP O 796 852 BI je opisana varnejša in lažja priprava 5-substituiranih tetrazolov brez uporabe Bu3SnN3. Postopek obsega reakcijo nitrila z anorgansko azidno soljo v aromatskem ogljikovodičnem topilu v prisotnosti aminske soli.
V WO 2004/085428 je opisan nov postopek za pripravo olmesartan medoksomila. Pri postopku pride do razklenitve obroča 4,4-dimetil-2-propil-l-{4-[2-(trifenil metil terc.azol-5-il)fenil]fenil}metil-4,6-dihidrofuran[3,4d]imidazol-6-ona, dobljeno 4-(lhidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(trifenil-metil terc.azol-5il)fenil]fenil}metilimidazol-5-karboksilno kislino nato kondenzirajo s 4-bromo(ali kloro)metil-5-metil-2-oksi-l,3-dioksiheterociklopentenom ob učinku alkalije in po deprotekciji trifenilmetilne zaščitne skupine dobijo olmesartan medoksomil.
WO 2004/083213 se nanaša na spojine, kijih predstavlja naslednja formula (II), in na njihove farmacevtsko sprejemljive soli ter na postopek za njihovo pripravo. Uporabljajo se kot intermediati za pripravo angiotenzin II receptorskega antagonista, npr. olmesartan medoksomila.
0 (H)
Gornji smoter rešimo s predloženim izumom.
Povzetek izuma
Pri predloženem izumu gre za izboljšano sintezo za pripravo olmesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot učinkovin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj, ki obsega alkilacijsko stopnjo etil 4-(lhidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-54 il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo.
Prva izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2 -propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra V, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
Druga izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Nepričakovano smo ugotovili, da pri pripravi olmesartan medoksomila vodi alkilacijska stopnja do mnogo višjih dobitkov in nižjega nivoja nečistot, če jo izvedemo v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze namesto ob uporabi Λζ/V-dimetilformamida kot topila, kot je znano v stanju tehnike. Na ta način lahko spustimo ekstrakcijo z drugim topilom, ki se ne meša z vodo, kot tudi čiščenje produkta s kolonsko kromatografijo, ker se je presenetljivo izkazalo, da lahko acetonitril zelo dobro uporabimo kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo. Zlasti zadnja značilnost predstavlja važno prednost za industrijske postopke, ker se čiščenje s kolonsko kromatografijo redko uporablja v industrijskem merilu.
Shema 1:
Kadar alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbomtrilom (IVb), nadomestimo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s cikloadicijsko reakcijo in jo lahko tudi izvedemo pred hidrolizo etil estra in zaestrenjem s 4-substituiranim metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI). Cikloadicijsko reakcijo v tetrazolni del lahko izvedemo po katerikoli proceduri, znani iz stanja tehnike, npr. z uporabo Bu3SnN3, NaN3/ZnCl2, ali kot je opisano v EP 0 796 852 BI. Po želji lahko tudi uporabimo tritilno zaščitno skupino ali katerokoli drugo primemo zaščitno skupino, znano strokovnjaku, da dosežemo čiščenje.
Shema 2:
(Vila) (D
Ί
Pri nadaljnjem vidiku gre pri predloženem izumu tudi za izboljšan postopek za pripravo farmacevtske formulacije, ki vsebuje zelo čist olmesartan medoksomil.
Pri nadaljnjem vidiku gre pri predloženem izumu za olmesartan medoksomil, ki je v bistvu brez dehidro in N-alkiliranih nečistot s strukturnimi formulami
V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe izuma.
Podroben opis izuma
Predloženi izum se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega alkilacijo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer isto topilo uporabimo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacijsko topilo, prednostno kot topilo uporabimo acetonitril.
Pri drugem vidiku predloženega izuma je opisan postopek v eni posodi, ki sledi alkilacijski stopnji, ki obsega hidrolizo etil estra (Va), zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom. Če alkilacijsko reakcijo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb), vključuje drugi vidik predloženega izuma postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Prvi vidik predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
i. alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto topilo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacijsko topilo, in ii. postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
Druga izvedba predloženega izuma se nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
alkilacijsko stopnjo etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto topilo kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo in postopek, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI) in sledečo cikloadicijsko reakcijo ciano dela v tetrazolno skupino.
Kadar alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb), deprotekcijo tritilne zaščitne skupine nadomestimo s cikloadicijsko reakcijo in jo lahko tudi izvedemo pred hidrolizo etil estra in zaestrenjem s 4-substituiranim metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI).
Po želji po tem, ko je alkilacijska stopnja etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVD) končana, organsko topilo delno uparimo, da olajšamo kristalizacijo produkta. Po potrebi lahko alkiliran produkt (Vac) tudi suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz istega topila, kot je uporabljeno v alkilacijski reakciji.
Pri prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na izboljšano sintezo za pripravo olmesartam medoksomila, ki obsega:
i. alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze, da dobimo spojino Va, kjer uporabimo acetonitril kot reakcijsko topilo in kot kristalizacij sko topilo, in ii. postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI), prednostno 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom, in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine izvedemo v EtOAc ter v prisotnosti HCI in so-topila.
Po želji potem, ko je alkilacijska reakcija končana, acetonitril delno uparimo, da olajšamo kristalizacijo produkta (Va). Po potrebi lahko produkt tudi suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz acetonitrila.
Presenetljivo je uporaba istega organskega topila kot reakcijskega in kristalizacijskega topila med alkilacijsko reakcijo med 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) vodila do mnogo višjih dobitkov (88 %) in nižjega nivoja nečistot kljub dejstvu, da smo spustili ekstrakcijsko stopnjo z drugim topilom, ki se ne meša z vodo, kot tudi čiščenje produkta s kolonsko kromatografijo. Prednostno uporabimo acetonitril kot reakcijsko in kristalizacijsko topilo med alkilacijsko stopnjo. Produkta, etil 4-(l-hidroksi-lmetiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} -metil imidazol-5-karboksilat (Va) in etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-cianobifenil}metil imidazol-5karboksilat (Vb), izoliramo s kristalizacijo. Po želji reakcijsko zmes koncentriramo do približno 1/3 originalnega volumna in ohladimo na temperaturo pod 25 °C. Po tem, ko oborjeni produkt filtriramo, ga suspendiramo v vodi, da odstranimo prebitek anorganske baze. Produkt lahko prekristaliziramo iz organskega topila, npr. iz acetonitrila.
Pri drugem vidiku izuma je opisan postopek v eni posodi, ki sledi alkilacijski stopnji, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolenskim derivatom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom. 4-substituiran 5-metil-2-okso-l,3-dioksolenski derivat (VI) je spojina, kjer R predstavlja dobro odhodno skupino, npr. halogen, kot Cl, Br in J, p-toluensulfoniloksi (tozilat), p-bromobenzensulfoniloksi (brozilat), pnitrobenzensulfoniloksi (nozilat) ali metilsulfoniloksi (mezilat) skupino. Pri prednostni izvedbi uporabimo 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolen.
Etil 4-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} -metil imidazol-5-karboksilat (Va) raztopimo v primernem topilu, dodamo prvo bazo in reakcijsko zmes mešamo 24 ur, prednostno 4 do 12 ur, pri temperaturi med 15 °C in 30 °C, prednostno pri sobni temperaturi.
Po tem, ko je hidroliza etilnega dela končana, lahko presenetljivo 4-substituiran metil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenski derivat, prednostno 4-kloro metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolen, preprosto dodamo k reakcijski zmesi skupaj z drugo bazo brez predhodne izolacije nastale soli. Pred dodatkom zmes hladimo pod 5 °C in pri tej temperaturi dodamo oba reagenta. Reakcijsko zmes segrevamo do 5 ur, prednostno 2 uri, pri temperaturi med sobno temperaturo in 100 °C, prednostno pri temperaturi pri 30 °C in 40 °C.
Kot topila za hidrolizno stopnjo in stopnjo zaestrenja lahko uporabimo Ν,Νdimetilacetamid, druga amidna topila, nitrile ali katerokoli drugo polarno topilo, ki se ne meša z vodo. Pri prednostni izvedbi je topilo DMA.
Kot prve baze uporabimo alkalijske hidrokside, kovinske alkokside ali karbonate v količini od 1 do 1,5 ekvivalentov. Pri prednostni izvedbi uporabimo kot prvo bazo natrijev hidroksid.
Kot druge baze uporabimo alkalijske ali zemeljskoalkalijske hidrokside, kovinske alkokside ali karbonate v količini od 0,5 do 1,5 ekvivalentov. Pri prednostni izvedbi uporabimo kot drugo bazo kalijev karbonat.
Pri prednostni izvedbi dobimo pri predloženem izumu olmesartan medoksomil v bistvu brez dehidro in /V-alkiliranih nečistot. Pri predloženem izumu gre tudi za postopek sintetiziranja olmesartan medoksomila, ki obsega količino dehidro in Nalkiliranih nečistot ne več kot 0,2 %, prednostno ne več kot 0,10 %, ki obsega:
analiziranje in izbiro komercialnih kopeli 4-substituiranega metil-5~metil-2okso-l,3-dioksolenskega derivata ali čiščenje 4-substituiranega metil-5-metil2-okso-l,3-dioksolenskega derivata ter analiziranje očiščenega produkta, uporabo šarž dioksolenskega derivata, ki imajo vsebnost več kot 90 %, prednostno več kot 95 %.
Po dokončanju stopnje zaestrenja reakcijsko zmes ohladimo pod 15 °C, reakcijski zmesi dodamo drugo topilo, ki se ne meša z vodo, skupaj z nekaj slanice in ekstrahiramo. Organske frakcije zberemo, izperemo s slanico in sušimo preko desikanta, npr. brezvodnega natrijevega ali magnezijevega sulfata (VI). Ekstrakcije izvedemo pri temperaturi pod 25 °C.
Kot topila za ekstrakcijo, ki se ne mešajo z vodo, lahko izberemo topila z nizko topnostjo za olmesartan medomoksil, kot estre, etre, halogenirane ogljikovodike. Prednostno je topilo, ki se ne meša z vodo, etil acetat.
V stopnji deprotekcije trdilnega dela lahko drugo topilo, ki se ne meša z vodo, ki smo ga dodali po stopnji zaestrenja, delno uparimo, in dodamo kislino, izbrano izmed organske kisline, anorganske kisline, njunih derivatov in njunih zmesi, in so-topilo. So-topilo lahko izberemo izmed alkoholov, ketonov, nitrilov ali vode. Koncentracija so-topila je do 30 % (v/v), prednostno do 20 % (v/v). Prednostno je so-topilo MeOH ali EtOH. Kot topila za stopnjo deprotekcije tritilnega dela uporabimo ista topila kot za ekstrakcijsko stopnjo, omenjeno zgoraj. Prednostno je topilo za stopnjo deprotekcije tritilnega dela etil acetat.
Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 15 in 30 °C, prednostno reakcijo izvajamo pri sobni temperaturi do 5 ur, prednostno 3 ure.
Kislino lahko izberemo izmed HCI, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 ali drugih primernih anorganskih kislin. Prednostno dodamo HCI kot raztopino v vodi ali v organskem topilu ali v plinasti obliki.
Po dokončani deprotekciji reakcijsko zmes ohladimo, prednostno na sobno temperaturo, in nevtraliziramo z raztopino anorganske baze do vrednosti pH do 6, prednostno do vrednosti pH med 3 in 5. Faze ločimo in vodno fazo lahko preekstrahiramo z organskim topilom. Zbrane organske faze posušimo, filtriramo in koncentriramo. Zmes ohladimo in produkt se obori.
Končni produkt (I) filtriramo in zberemo s svežim organskim topilom in stranski produkt reakcije (tritil alkohol) ostane popolnoma raztopljen v filtratu.
Primerne anorganske baze, uporabljene za nevtralizacijo, so NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3 anorganski fosfati. Prednostno uporabimo vodno raztopino NaOH.
Surovi produkt lahko prekristaliziramo iz organskih topil, kot so: acetati, ketoni, alkoholi, nitrili in njihove zmesi. Kristalne oblike produktov, kristaliziranih iz gornjih topil, so bile enake, kot je opisano v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003). Če se raztopina olmesartan medoksomila počasi kristalizira iz izobutanola ali THF, dobimo novo obliko olmesartan medoksomila, ki je označena s talilnim intervalom 182-184 °C. S počasno kristalizacijo je mišljena kristalizacija, kjer pustimo raztopino olmesartan medoksomila kristalizirati več kot 8 ur.
Med kristalizacijskim procesom in med filtracijo se lahko tvorijo solvati olmesartan medoksomila.
Amorfno obliko olmesartan medoksomila pripravimo, kadar raztopino olmesartan medoksomila v organskem topilu, kot etrih, halogeniranih ogljikovodikih in alkoholih, uparimo, razpršilno posušimo ali liofiliziramo, in je označena s temperaturo steklastega prehoda okoli 120-140 °C.
Kadar olmesartan medoksomil kristaliziramo iz organskih topil pri vrednosti pH manj kot 2, izoliramo sol olmesartan metoksomila. To vrednost pH lahko dosežemo z dodatkom anorganskih kislin, kot HCI, H2SO4, H3PO4, HBr, ali močnih organskih kislin, kot CF3COOH, HCOOH, CH3COOH, acetanhidrida itd.
Važno je, da kontroliramo velikost delcev olmesartan medoksomila med njegovo pripravo. Povprečna velikost delcev, uporabljenih pri našem delu, je 10 do 80 pm, prednostno pod 30 pm, ki jih običajno dobimo s kristalizacijo olmesartan medoksomila iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo ob mešanju. Če ne mešamo, utegnemo s kristalizacijo iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo dobiti tudi večje delce, npr. s povprečnim premerom nad 100 pm, ki jih je treba mleti ali predelati na katerikoli drug način, ki zmanjša velikost delcev, pred njihovo uporabo v farmacevtskih formulacijah. Vendar ni dovolj kontrolirati le povprečne velikosti delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev. Definiramo naslednje parametre za kontrolo porazdelitve velikosti delcev:
% delcev manjših kot 20 pm, prednostno manjših kot 15 pm;
% delcev večjih kot 20 pm, prednostno večjih kot 40 pm;
% delcev večjih kot 10 pm, prednostno večjih kot 20 pm.
Povprečna velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev sta pomembni, da zagotovimo, da je tehnološki postopek industrijsko primeren, t.j. da ne povzroči segregacije sestavin zmesi za tabletiranje, če je ne tabletiramo/komprimiramo takoj po pripravi zmesi za tabletiranje.
Formulacije olmesartan medoksomila lahko pripravimo po znanih tehnoloških postopkih, kot je direktno komprimiranje ali mokra granulacija (z vodo ali organskimi topili, npr. MeOH, ali njihovimi zmesmi), suha granulacija ali liofilizacija. Prednostno uporabimo postopek direktnega komprimiranja. Postopek direktnega komprimiranja lahko izvedemo na ta način, da (a) zmesi ekscipientov dodamo učinkovino in komprimiramo ali (b) učinkovino pomešamo skupaj z ekscipienti in komprimiramo.
Trdno dozirno obliko (npr. jedra tablet) lahko po želji obložimo.
Postopek direktnega komprimiranja izvedemo zaradi nizkega odstotka učinkovine v celotni masi tablete. Z odstotki so mišljeni mas.% učinkovine v celotni masi tablete. Z nizkim odstotkom učinkovine je mišljeno manj kot 20 mas.% učinkovine v celotni masi tablete.
Ekscipiente lahko po želji predelamo z mokro granulacijo ob uporabi bodisi vode ali organskega topila ali njune zmesi kot granulacijske tekočine. S predelavo ekscipientov z mokro granulacijo je mišljena homogenizacija ekscipientov in dodatek granulacijske tekočine k njihovi zmesi. Granulacijska tekočina lahko po želji vsebuje vezivo ali veziva, bodisi posamična ali njihove zmesi.
Po želji so lahko v trdno farmacevtsko formulacijo vključeni surfaktanti. Surfaktante lahko izberemo iz skupine neionskih ali ionskih surfaktantov ali njihovih zmesi.
Primerne neionske surfaktante izberemo iz skupine alkilglukozidi, alkilmaltozidi, alkiltioglukozidi, lavni makrogolgliceridi, polioksietilen alkilfenoli, polioksietilen alkiletri, polietilen glikol estri maščobnih kislin, polietilen glikol glicerol estri maščobnih kislin, polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimeri, poligliceril estri maščobnih kislin, polioksietilen gliceridi, polioksietilenska rastlinska olja, polioksietilenska hidrogenirana rastlinska olja, steroli in njihove zmesi. Prednostni neionski surfaktanti so polioksietilen sorbitan estri maščobnih kislin, ki se prodajajo pod trgovskima imenoma Polysorbate ali Tween.
Primerne ionske surfaktante izberemo iz skupine soli maščobnih kislin, žolčne soli, fosfolipidi, estri fosfoijeve kisline, karboksilati, sulfati, sulfonati in njihove zmesi. Prednosten ionski surfaktant je natrijev lavni sulfat.
Farmacevtski sestavek v smislu izuma obsega 0,1 do 10 mas.%, prednostno 0,1 do 5 mas.% surfaktanta.
Primerna mešalna naprava pri direktnem komprimiranju ali po želji mokri granulaciji, kot je opisano zgoraj, je običajna oprema, uporabljena za mešanje učinkovin, ekscipientov ali kombinacije učinkovine (učinkovin) in ekscipientov. Običajna oprema so negibni (pasivni) mešalniki, fluidizirane blazine, difuzij ski, dvokonični difuzijski, dvokonični, turbula, kubični, planetni, Υ-, V-oblikovan mešalnik ali mešalnik z visokim strigom, boben itd. V primeru mokre granulacije, kot je opisano zgoraj, opremo izberemo izmed standardne opreme za sušenje, t.j. sušilnik s fluidizirano blazino, pladnje itd.
Trdna dozirna oblika je lahko npr. dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, hitra talilna dozirna oblika, dozirna oblika s kontroliranim sproščanjem, liofilizirana dozirna oblika, dozirna oblika z zadrževanim sproščanjem, dozirna oblika z podaljšanim sproščanjem, dozirna oblika s pulznim sproščanjem, zmesna dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem in kontroliranim sproščanjem ali njihova kombinacija.
Trdna dozirna oblika je prednostno tabletna formulacija, kije lahko po želji obložena. Trdna dozirna oblika je prednostno dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem, ki nudi prednosti glede na biorazpoložljivost aktivne spojine.
Če izberemo dozirno obliko s takojšnjim sproščanjem, bo strokovnjaku jasno, da bo količina sredstva ali sredstev za kontroliranje sproščanja, bodisi posameznih ali njihove zmesi, ki naj bi jih uporabili pri tvorbi zunanjega dela, določena na osnovi različnih parametrov, kot so želene lastnosti oddajanja, vključno količina učinkovine ali snovi, ki jo je treba oddati, želena hitrost sproščanja učinkovine ali snovi in velikost delcev mikromatriksa.
Farmacevtski sestavek obstoji iz:
do 99 mas.%, prednostno 5-50 mas.%, bolj prednostno 5-15 mas.% olmesartan medoksomila, do 99 mas.%, prednostno 20-99 mas. %, bolj prednostno 50-99 mas.% razredčila, do 90 mas.%, prednostno 1-50 mas.% veziva, do 50 mas.%, prednostno 2-40 mas.% dezintegranta ali superdezintegranta, 0,1 do 10 % maziva,
0,1-10 mas.%, prednostno 0,1—5 mas.% surfaktanta, in po želji 0,1 do 10 % filmskega obložnega sloja.
Ekscipienti, prisotni v sestavku v smislu izuma, so lahko razredčila, kot mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza (brezvodna ali monohidrat), sladkor, ki se da komprimirati, fruktoza, dekstrati, drugi sladkoiji, kot manitol, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali kombinirana razredčila. Prednostno vključujejo ekscipienti vsaj eno razredčilo, izbrano izmed mikrokristalne celuloze in monohidrata laktoze.
Sestavek v smislu izuma lahko tudi obsega veziva, kot povidon, mikrokristalno celulozo, hidroksietil celulozo, hidroksipropil celulozo, nizko substituirano hidroksipropil celulozo (ki obsega od 5 do 16 mas.% hidroksipropilnih skupin), hidroksipropilmetil celulozo ali drug celulozni eter, škrob, predželatiniziran škrob ali polimetakrilat ali zmes veziv. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno vezivo, izbrano izmed mikrokristalne celuloze in nizko substituirane hidroksipropil celuloze.
Nadalje so lahko tudi prisotni dezintegranti in/ali superdezintegranti, kot škrobi (npr. koruzni škrob, krompeijev škrob), modificirani škrobi (natrijev škrobni glikolat), modificirana celuloza (kroskarmeloza, t.j. premrežena natrijeva karboksimetilceluloza), premrežen polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza, Amberlite®, alginska kislina, natrijev alginat, gvar gumi, gellan gumi, Xanthan SM®. Če se uporablja kot dezintegrant, mikrokristalno celulozo prednostno uporabimo v količini 0,5 do 15 mas.%. Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj en dezintegrant ali superdezintegrant, izbran izmed kroskarmeloze, krospovidona in mikrokristalne celuloze.
Nadalje so lahko kot ekscipienti prisotna tudi maziva, kot stearinska kislina, magnezijev stearat, kalcijev stearat, natrijev lavril sulfat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, natrijev stearil fumarat, smukec, makrogoli.
Prednostno je, da ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed magnezijevega stearata, smukca in makrogolov.
Ekscipienti imajo lahko večkratne funkcije, t.j. en ekscipient je lahko razredčilo in dodatno vezivo, vezivo in dezintegrant itd.
Po želji lahko tabletna jedra obložimo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje. Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente: polimer (polimere), mehčalo (mehčala), barvilo (barvila)/pomotnitveno sredstvo (pomotnitvena sredstva), vehikel (vehikle). V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, surfaktantov in voskov. Ogromna večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso, polivinil pirolidon, polivinil alkohol in voskaste materiale.
Tipični celulozni etri so hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilceluloza. Akrilni polimeri obsegajo skupino sintetičnih polimerov z različnimi funkcionalnostmi. Nekatere od njih lahko nadalje modificiramo, da povečamo nabrekanje in permeabilnost z vdelavo materialov, kot so vodotopni celulozni etri in škrobi, da zagotovimo popolno dezintegracijo/raztapljanje filma.
Običajno uporabljena mehčala lahko kategoriziramo v tri skupine: polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski estri (fitalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin) in olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).
Barvila/pomotnitvena sredstva klasificiramo v več skupin: organske barve in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.
Kombinacijo različnih materialov iz vsake skupine lahko kombiniramo v definiranem razmerju. Filmske obložne suspenzije lahko uporabimo kot predpripravljene pripravke, ki so dostopni na tržišču.
Filmsko obložno disperzijo lahko pripravimo z uporabo različnih topil, kot vode, alkoholov, ketonov, estrov, kloriranih ogljikovodikov, prednostno vode.
Posebno prednosten je sestavek obložne suspenzije (preračunano na suh material), ki obsega:
1-99 mas.% polimera, prednostno 1-95 mas.% polimera,
1-50 mas.% mehčala, prednostno 1-40 mas.% meščala,
0,1-20 % barvila/pomotnitvenega sredstva, prednostno 0,1-10 % barvila/pomotnitvenega sredstva.
Dozirna oblika s takojšnjim sproščanjem lahko tudi vključuje material, ki izboljša predelavo sredstva za kontrolo sproščanja. Take materiale na splošno imenujemo mehčala. Prednostna mehčala so acetilirani monogliceridi, butil ftalil butil glikolat, dibutil tartrat, dietil ftalat, dimetil ftalat, etil ftalil etil glikolat, glicerin, etilen glikol, propilen glikol, trietil citrat, triacetin, tripropinoin, diacetin, dibutil ftalat, acetil monoglicerid, polietilen glikoli, ricinovo olje, trietil citrat, polihidrični alkoholi, acetatni estri, glicerol triacetat, acetil trietil citrat, dibenzil ftalat, diheksil ftalat, butil oktil ftalat, diizononil ftalat, butil oktil ftalat, dioktil azelat, epoksidiran talat, triizoktil trimelitat, dietilheksil ftalat, di-n-oktil ftalat, dioktil ftalat, di-i-decil ftalat, di-nundecil ftalat, di-n-tridecil ftalat, tri-2-etilheksil trimelitat, di-2-etilheksil adipat, di-2etilheksil sebacat, di-2-etilheksil azelat, dibutil sebacat, gliceril monokaprilat, glicerol distearat in gliceril monokaprat.
Predloženi izum ilustrirajo naslednji primeri, ne da bi bil nanje omejen.
Tališča smo posneli na Kofflerjevem aparatu za tališča in IR spektre smo posneli na Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR spektrometru.
Primeri
Priprava olmesartan medoksomila
Primer 1
17,3 g (124,8 mmol) K2CO3, 15 g (62,4 mmol) etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2propilimidazol-5-karboksilata (III) in 38,3 g (68,7 mmol) 4-[2-(tritiltetrazol-5il)fenil]-benzil bromida (IVa) suspendiramo v 750 ml acetonitrila. Suspenzijo nato segrevamo pod refluksom, dokler reakcija ni končana (7 ur). 510 ml acetonitrila oddestiliramo in koncentrat ohladimo na 23 do 25 °C. Zmes mešamo pri tej temperaturi preko noči, nato suspenzijo ohladimo na 0 °C in mešamo pri tej temperaturi 1 uro. Surovi produkt (Va) odfiltriramo in 2x izperemo z 20 ml ohlajenega acetonitrila. Moker produkt suspendiramo v 450 ml vode, mešamo 1,5 ure in po tem odfiltriramo. Masa posušenega produkta (Va) je 39,5 g (89 %).
T= 165-169 °C
IR: 1666, 1525, 1291, 1446, 1177, 881, 756, 699, 640
Primer 2
36,0 g (50,3 mmol) etil 4-(l-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tritiltetrazol-5il)fenil]fenil}-metil imidazol-5-karboksilata (Va) in 3,0 g (75,4 mmol) NaOH suspendiramo v 413 ml dimetilacetamida. Suspenzije nato mešamo pri sobni temperaturi 20 ur in potem dodamo 6,9 g (50,3 mmol) K2CO3. Zmes ohladimo na 0 °C in počasi dodamo raztopino 15,4 g (70,4 mmol) 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3dioksolena v 39 ml dimetilacetamida. Zmes počasi segrejemo na 50 °C in mešamo pri tej temperaturi 2 uri. Ko je zaestrenje končano, zmes ohladimo na 10 °C in vlijemo v zmes 625 ml etil acetata in 625 ml 10 % NaCl ter mešamo pri 25 °C 15 minut. Faze ločimo in organsko fazo izperemo 2x s 500 ml 10 % NaCl, sušimo nad Na2SO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo do 1/2 (približno 270 g) pri zmanjšanem tlaku.
Tako dobljeni raztopini dodamo 80 ml etanola in 8,3 ml (100 mmol) konc. HCI ter mešamo 3 ure pri 24-26 °C. K ohlajeni zmesi dodamo 600 ml vode in pH suspenzije naravnamo na 5 z dodatkom 5 M NaOH. Faze mešamo 15 minut in ločimo. Vodno fazo preekstrahiramo s 150 ml etil acetata. Združene organske faze sušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Dodamo 560 ml etil acetata in zmes spet uparimo. Potem dodamo 300 ml etil acetata, zmes ohladimo na 20 °C in mešamo 1 uro, odfiltriramo in izperemo z 20 ml svežega etil acetata. Dobitek produkta (I) je 21 g (75 %).
Kristalizacija olmesartan medoksomila:
Primer 3
1,11 g olmesartan medoksomila raztopimo v 12,5 ml 2-butanona pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na sobno temperaturo in mešamo pri tej temperaturi 20 ur. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo 0,98 g olmesartan medoksomila.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 4
1,2 g olmesartan medoksomila raztopimo v 8,5 ml 2-butanona pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na sobno temperaturo in mešamo pri tej temperaturi 20 ur. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Suspenzijo nato ohladimo na 0 °C in mešamo pri tej temperaturi 2 uri. Produkt filtriramo in sušimo pod zmanjšanim tlakom pri 30-40 °C 3 ure. Dobimo 0,98 g olmesartan medoksomila.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 5
0,5 g olmesartan medoksomila raztopimo v 4 ml izobutanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo na 0 °C in mešamo 3 ure pri tej temperaturi. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo kristalno obliko olmesartan medoksomila (0,45 g).
T= 182-184 °C.
Primer 6 g olmesartan medoksomila raztopimo v 30 ml THF pri temperaturi refluksa. Topilo počasi uparimo pri zmanjšanem tlaku do suhega ostanka. Med tem postopkom olmesartan medoksomil počasi kristalizira. Produkt zberemo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo kristalno obliko olmesartan medoksomila (1,86 g).
T= 182-184 °C.
Primer 7
0,5 g olmesartan medoksomila raztopimo v 18 ml metilen klorida pri temperaturi refluksa. Topilo počasi uparimo pri zmanjšanem tlaku do suhega ostanka. Dobimo amorfno obliko olmesartan medoksomila (0,43 g).
Primer 8 g olmesartan medoksomila raztopimo v 20 ml heptana pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature in pri tej temperaturi mešamo 3 ure. Med tem postopkom se olmesartan medoksomil počasi obori. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo amorfno obliko olmesartan medoksomila (0,45 g).
T = 120-140 °C.
Primer 9 g olmesartan medoksomila raztopimo v 45 ml izopropanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature in mešamo pri tej temperaturi 3 ure. Med tem postopkom se olmesartan medoksomil počasi obori. Produkt filtriramo in sušimo 18 ur pri sobnih pogojih. Dobimo 1,96 g olmesartan medoksomila.
Povprečna velikost delcev: 40 pm.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Primer 10 g olmesartan medoksomila raztopimo v 140 ml etanola pri temperaturi refluksa. Raztopino počasi ohladimo do sobne temperature brez mešanja. Zmes pustimo pri sobni temperaturi preko noči (18 ur). Produkt filtriramo in sušimo 3 ure v vakuumskem sušilniku. Dobimo 7,3 g olmesartan medoksomila.
Povprečna velikost delcev: 253 pm.
Kristalna oblika produkta je enaka, kot je opisana v Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003).
Farmacevtska formulacija olmesartan medoksomila
Primer 11 g olmesartan medoksomila, 104 g mikrokristalne celuloze, 230 g monohidrata laktoze in 40 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze homogeniziramo. Končno primešamo 6 g magnezijevega stearata, da pripravimo komprimimo zmes. Komprimimo zmes komprimiramo v jedra s teoretsko maso 210 mg. Jedra obložimo s filmsko obložno suspenzijo, ki vsebuje (preračunano na suh del filmske obložne suspenzije) hidroksipropilcelulozo (43,75 mas.%), hidroksipropilcelulozo (37,5 mas.%), smukec (6,25 mas.%) in titanov dioksid (12,5 mas.%). Teoretska masa filmsko obložene tablete je 218 mg.
Primer 12
Jedra primera 1 obložimo s predpripravljeno filmsko obložno suspenzijo, ki vsebuje (preračunano na suh del filmske obložne suspenzije) delno hidroliziran polivinilalkohol (40 mas.%), titanov dioksid (25 mas.%), makrogol (20,2 mas.%) in smukec (14,8 mas.%). Teoretska masa filmsko obložene tablete je 218 mg.
Primer 13 g mikrokristalne celuloze, 114 g monohidrata laktoze, 20 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze in 2 g natrijevega lavrilsulfata homogeniziramo in razpršimo z očiščeno vodo v granulatorju s fluidizirano blazino. Granulat presejemo. Granulatu dodamo 40 g olmesartan medoksomila, 52 g mikrokristalne celuloze, 114 g monohidrata laktoze in 20 g nizko substituirane hidroksipropilceluloze in mešamo. Končno dodamo 6 g magnezijevega stearata, da pripravimo komprimimo zmes. Komprimimo zmes komprimiramo v jedra s teoretsko maso 210 mg.
Jedra obložimo z obložno suspenzijo primera 11 ali 12
Claims (27)
1. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega alkilacijsko reakcijo med etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5-karboksilatom (III) in 4-[2(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzil bromidom (IVa) ali 4'-bromometilbifenil-2karbonitrilom (IVb) v organskem topilu in v prisotnosti baze, kjer uporabimo isto organsko topilo kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, da dobimo spojino s formulo (V); in pretvorbo dobljene spojine (V) v olmesartan medoksomil.
2. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer je organsko topilo, uporabljeno kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, acetonitril.
3. Postopek po zahtevku 1, kjer alkilacijsko stopnjo izvedemo s 4'-bromometilbifenil2-karbonitrilom (IVb), čemur sledi cikloadicijska reakcija v tetrazolni del, in kjer lahko cikloadicijsko reakcijo izvedemo pred ali po hidrolizi etil estra in zaestrenju s 4substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskim derivatom (VI).
4. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer organsko topilo, ki se uporablja kot reakcijsko in kristalizacij sko topilo, delno oddestiliramo.
5. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevkih 1 in 2, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l -hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (II) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) kristaliziramo iz reakcijske zmesi.
6. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l -hidroksi- l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) po filtraciji suspendiramo v vodi in prekristaliziramo iz istega topila, kot je uporabljen v alkilacijski reakciji.
7. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 1 ali 2, kjer je uporabljena baza kalijev karbonat.
8. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 7, kjer produkt alkilacijske reakcije med etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilatom (III) in 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) ali 4'bromometilbifenil-2-karbonitrilom (IVb) suspendiramo v vodi po filtraciji in prekristaliziramo iz acetonitrila.
9. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra (V), zaestrenje s 4-substituiranim metil-5-metil-2-okso-l,3dioksolenom (VI), prednostno 4-klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
10. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, ki obsega:
i. ) alkilacijsko stopnjo etil 4-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5karboksilata (III) s 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzil bromidom (IVa) v acetonitrilu in v prisotnosti kalijevega karbonata kot baze, in ii. ) postopek v eni posodi, ki obsega hidrolizo etil estra, zaestrenje s 4klorometil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom in sledečo deprotekcijo tritilne zaščitne skupine brez kakršnihkoli izolacij med postopkom.
11. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer hidrolizo etil estra in zaestrenje s 4-klorometil5-metil-2-okso-l,3-dioksolenom izvedemo v dimetilacetamidu.
12. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s tritil olmesartan medoksomila izvedemo v prisotnosti kisline, izbrane izmed organske kisline, anorganske kisline, njihovih derivatov in njihovih zmesi, in so-topila.
13. Postopek po zahtevku 12, kjer lahko so-topilo izberemo izmed alkoholov, ketonov, nitrilov ali vode.
14. Postopek po zahtevku 13, kjer je koncentracija so-topila do 30 % (v/v), prednostno do 20 % (v/v).
15. Postopek po zahtevkih 10 in 12, kjer deprotekcijo tritilne zaščitne skupine s tritil olmesartan medoksomila izvedemo v etil acetatu in v prisotnosti klorovodikove kisline.
16. Postopek za pripravo olmesartan medoksomila, označen s tem, da po končani deprotekciji tetrazolnega dela v etil acetatu reakcijsko zmes ohladimo, prednostno do sobne temperature, in nevtraliziramo z vodno raztopino anorganske baze do vrednosti pH do 6, prednostno do vrednosti pH med 3 in 5, in produkt izoliramo.
17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da faze topila ločimo, kjer lahko vodno fazo preekstrahiramo z organskim topilom, prednostno etil acetatom, zbrane organske faze koncentriramo in ohladimo ter izoliramo oboijeni olmesartan medoksomil.
18. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da tritil alkohol ostane raztopljen v reakcijski zmesi in se ne obori.
19. Postopek po zahtevkih 9 in 10, kjer reakcijsko zmes po deprotekciji nevtraliziramo do pH 6.
20. Olmesartan medoksomil v bistvu brez dehidro in /V-alkiliranih nečistot.
21. Olmesartan medoksomil po zahtevku 20, kjer je količina dehidro olmesartan medoksomila in količina A-alkiliranih nečistot manj kot 0,2 %, prednostno manj kot 0,1 %.
22. Uporaba 4-substituiranega metil-5-metil-2-okso-l,3-dioksolenskega derivata z vsebnostjo več kot 90 %, prednostno več kot 95 %, za pripravo olmesartan medoksomila po zahtevku 20 in 21.
23. Nova oblika olmesartan medoksomila, označena s talilnim intervalom 182-184 °C.
24. Postopek za pripravo nove oblike olmesartan medoksomila po zahtevku 23, označen s tem, da olmesartan medoksomil počasi kristaliziramo iz izobutanola ali THF.
25. Amorfna oblika olmesartan medoksomila, označena s temperaturo steklastega prehoda okoli 120-140 °C.
26. Postopek za pripravo amorfne oblike olmesartan medoksomila po zahtevku 25, označen s tem, da raztopino olmesartan medoksomila v organskem topilu, kot etrih, halogeniranih ogljikovodikih in alkoholih, uparimo, razpršilno sušimo ali liofiliziramo.
27. Postopek po zahtevku 26, označen s tem, da raztopino olmesartan medoksomila v metilen kloridu ali heptanu uparimo.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
| EA200800147A EA014026B1 (ru) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Способ получения олмесартан медоксомила |
| US11/997,133 US7943779B2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| CA002616466A CA2616466A1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| CNA2006800277643A CN101238119A (zh) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | 用于制备奥美沙坦酯的方法 |
| EP06776466.2A EP1910343B1 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| UAA200801032A UA96575C2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
| PCT/EP2006/007453 WO2007017135A2 (en) | 2005-07-29 | 2006-07-27 | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22092A true SI22092A (sl) | 2007-02-28 |
Family
ID=37774952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200500221A SI22092A (sl) | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101238119A (sl) |
| SI (1) | SI22092A (sl) |
| UA (1) | UA96575C2 (sl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2298763B1 (en) | 2008-06-09 | 2015-03-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing 1-biphenylmethylimidazole compound |
| JP5697593B2 (ja) * | 2009-04-28 | 2015-04-08 | 第一三共株式会社 | 新規溶媒和物結晶 |
| US8933241B2 (en) | 2009-04-28 | 2015-01-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing olmesartan medoxomil |
| CN102050816A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种合成奥美沙坦酯的方法 |
| CN102206208A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-10-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN102558161B (zh) * | 2011-12-07 | 2016-07-06 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 |
| CN103880825B (zh) * | 2014-03-14 | 2019-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 |
| CN104447715B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-06-20 | 山东新华制药股份有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN107311990B (zh) * | 2017-07-25 | 2021-09-03 | 浙江华海致诚药业有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
| CN109761966A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-17 | 浙江省食品药品检验研究院 | 一种奥美沙坦酯晶体及其制备方法 |
| CN112321575B (zh) * | 2020-11-18 | 2023-07-21 | 福建天泉药业股份有限公司 | 一种适合工业化生产的奥美沙坦酯精制方法 |
| CN115887393B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-05-24 | 修正药业集团股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 |
-
2005
- 2005-07-29 SI SI200500221A patent/SI22092A/sl not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-27 UA UAA200801032A patent/UA96575C2/ru unknown
- 2006-07-27 CN CNA2006800277643A patent/CN101238119A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA96575C2 (en) | 2011-11-25 |
| CN101238119A (zh) | 2008-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7943779B2 (en) | Process for the preparation of olmesartan medoxomil | |
| EP2334668B1 (en) | Process for preparing olmesartan medoxomil intermediate | |
| SI22092A (sl) | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila | |
| CN100509789C (zh) | 替米沙坦的晶体钠盐及其作为血管紧张素的拮抗药的用途 | |
| WO2006025070A2 (en) | Nebivolol and its pharmaceutically acceptable salts, process for preparation and pharmaceutical compositions of nebivolol | |
| US6737432B2 (en) | Crystalline form of telmisartan sodium | |
| KR20220009414A (ko) | N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3r)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1h-피라졸-5-일)피리딘-3-카복사미드의 결정질 형태 | |
| EP3229791A2 (en) | Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| EP2714676B1 (en) | A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib | |
| EP2303866B1 (en) | Crystalline forms of rabeprazole sodium | |
| EP1816131A1 (en) | Process for the preparation of olmesartan medoxomil | |
| JP6657223B2 (ja) | 医薬調製物用の（ｓ）−ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド組成物 | |
| US20180153899A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| SG188376A1 (en) | Solid state forms of a potent hcv inhibitor | |
| WO2008149160A1 (en) | Amorphous olmesartan medoxomil | |
| SI22383A (sl) | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli | |
| EP1945629B1 (en) | Process for the preparation of candesartan cilexetil | |
| EP2832723B1 (en) | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin | |
| WO2012005709A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising valsartan | |
| ZA200401780B (en) | Crystalline sodium salt of telmisartan and the use of the same as an angiotensin antagonist | |
| KR20090060672A (ko) | 결정형의 지프라시돈 무기산 염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20060327 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100308 |