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TWI529169B - Ｎ－雜環取代醯胺衍生物 - Google Patents

Ｎ－雜環取代醯胺衍生物 Download PDF

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TWI529169B
TWI529169B TW101127098A TW101127098A TWI529169B TW I529169 B TWI529169 B TW I529169B TW 101127098 A TW101127098 A TW 101127098A TW 101127098 A TW101127098 A TW 101127098A TW I529169 B TWI529169 B TW I529169B
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cyclopropylcarbonyl
phenoxy
fluoro
benzamide
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TW101127098A
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山野井茂雄
八田麻都佳
雙木秀紀
松本康嗣
吉富智美
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第一三共股份有限公司
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Description

N-雜環取代醯胺衍生物
本發明係關於一種新穎的N-雜環取代醯胺衍生物或其藥學上可容許的鹽，其具有降血糖作用及/或β細胞或胰臟保護作用，以及含有此等作為有效成分之醫藥組成物。
糖尿病係一種代謝性疾病，其主要特徵為由於胰島素作用不足所致的慢性高血糖狀態。糖尿病之治療一般而言係與飲食療法及運動療法一起施予藥物療法。作為糖尿病治療藥之一種的經口降血糖劑，一般使用改善胰島素抵抗性的雙胍類(biguanides)劑或噻唑烷二酮(thiazolidinedione)劑、促進胰島素自胰臟β細胞分泌的磺醯尿素劑或格列奈(glinide)系藥劑、抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制劑等。
然而，雙胍類劑有消化器官症狀及乳酸酸中毒、噻唑烷二酮劑有體重增加及浮腫、磺醯尿素劑及格列奈系藥劑有低血糖或由於長期使用的2次無效、α-葡萄糖苷酶抑制劑有下痢等之副作用已被報告。因此，解決如此問題的經口降血糖劑之開發正被冀望。
又，近年，亦已開發哌啶系化合物等作為具有新構造的經口降血糖劑(例如，參照專利文獻1~4)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2007/116229號小冊
專利文獻2 國際公開第2007/003960號小冊
專利文獻3 國際公開第2007/003962號小冊
專利文獻4 國際公開第2005/061489號小冊
專利文獻5 國際公開第2011/016469號小冊
專利文獻6 國際公開第2012/050151號小冊
然而，上述專利文獻1~4所記載的化合物有難以獲得充分的降血糖作用、β細胞或胰臟之保護作用的問題。而且，上述專利文獻1~6亦未記載或暗示本發明。因此，本發明之目的係提供一種未被上述專利文獻記載或暗示之具有新構造且具有優異的降血糖作用、β細胞或胰臟之保護作用的化合物或其藥學上可容許的鹽；具有對由於糖代謝異常而產生血糖上升的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異的治療效果及/或預防效果的醫藥組成物；以及具有β細胞或胰臟保護作用的醫藥組成物。
本發明係提供：(1)一種通式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許的鹽：
(式中，R1為 ＊為與氮原子之結合位置，R2為甲基或乙基)；(2)一種選自以下組成之群組的化合物或其藥學上可容許的鹽：4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺； 4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺； 4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；及4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；(3)一種醫藥組成物，其含有前述(1)或(2)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分；(4)如前述(3)記載之醫藥組成物，其係用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖；(5)如前述(3)記載之醫藥組成物，其係用於保護β細胞或胰臟；(6)一種如前述(1)或(2)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物；(7)如前述(6)記載之用途，其中醫藥組成物係用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖，或用於保護β細胞或胰臟；(8)一種治療疾病之方法，其包含將前述(1)或(2)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽投與哺乳動物；(9)如前述(8)記載之方法，其中疾病為1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖； (10)一種保護β細胞或胰臟之方法，其包含將前述(1)或(2)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽投與哺乳動物；以及(11)如前述(8)記載之方法，其中哺乳動物為人類。
依據本發明，可提供具有優異的降血糖作用或β細胞或胰臟之保護作用的N-雜環取代醯胺衍生物或其藥學上可容許的鹽、對引起血糖上升的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異的治療效果及/或預防效果的醫藥組成物、以及具有β細胞或胰臟之保護效果的醫藥組成物。
[用以實施發明之形態]
於本說明書，「藥學上可容許的鹽」係指藉由使本發明之化合物與酸或鹼反應所形成的鹽。
就鹽而言，可舉例氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽等之鹵化氫酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低級鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍 鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苄基伸乙二胺鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機鹽等之胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽等。
本發明之化合物有例如經由放置於大氣中吸收水分而附有吸附水，成為水合物的情形，如此的水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之化合物因於其分子內具有不對稱碳原子的情形，故存有光學異構物。此等異構物、及此等異構物之混合物全部以單一式，即通式(I)所表示。因此，本發明包含通式(I)所表示之化合物之光學異構物、及此光學異構物之任意比率之混合物全部。如此光學異構物，例如，亦可使用具有光學活性的原料來替代後述之製造方法、參考例、實施例中的原料來製造，參照後述之製造方法、參考例、實施例等而被製造的化合物亦可使用本領域周知之光學分割方法而獲得，例如，非對映異構物法、酵素反應法、層析法之光學分割方法等。
又本發明可包含構成通式(I)所表示之化合物的原子之1個以上以其原子之之同位素取代的化合物。同位素係存有放射性同位素及安定同位素2種類，就同位素之例而言，例如，可舉例氫之同位素(2H及3H)、碳之同位素(11C、13C及14C)、氮之同位素(13N及15N)、氧之同位素(15O、17O及18O)、氟之同位素(18F)等。包含經同位素 標識的化合物的組成物，有用於作為例如，治療劑、預防劑、研究試藥、分析試藥、診斷劑、活體內影像診斷劑等。經同位素標識的化合物及經同位素標識的化合物之任意比率之混合物亦全部包含於本發明。經同位素標識的化合物藉由本項技術領域周知之方法，例如，可藉由使用經同位素標識的原料替代後述之本發明之製造方法中的原料來製造。
又本發明可包含通式(I)所表示之化合物之前藥。前藥係指通式(I)所表示之化合物之衍生物，於活體內被酵素性地或化學地轉換為本發明之化合物的化合物。
就前藥而言，可舉例分子內之胺基為醯基化、烷基化或磷酸化的化合物、分子內之羧基經酯化或醯胺化的化合物、分子內之羥基經醯基化、烷基化或磷酸化的化合物等(例如，參照Povl Krogsgaard-Larsen等人，「A Textbook of Drug Design and Development」第二版，Harwood academic publishers，1996年，351~385頁)。如此前藥可藉由本項領域周知之方法，由通式(I)所表示之化合物被製造。
本發明之化合物係可由周知之化合物，依據後述的參考例及實施例而容易地製造。
上述方法所獲得的本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽因具有優異的降血糖作用，可使用作為醫藥組成物之有效成分，該醫藥組成物可使用於1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由於其他要因所致的高血糖症、耐糖能不全(impaired glucose tolerance：IGT)、肥胖、 糖尿病相關疾病(例如，高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病合併症(例如，網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壊疽、感染症、酮病等)之治療及/或預防。
又，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽因具有優異的β細胞或胰臟保護作用，可使用作為用以保護β細胞或胰臟可使用的醫藥組成物之有效成分。
又本發明之化合物亦可與本發明之化合物以外之糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用來使用。
含有本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽的醫藥組成物於投與哺乳動物(例如，人類、馬、牛、豬等，較佳為人類)的情形，可全身性地或局部地經口或非經口投與。
本發明之醫藥組成物可因應投與方法而選擇適當形態，藉由通常使用的各種製劑之調製法而調製。
就經口用之醫藥組成物之形態而言，可舉例錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、漿劑、酏劑等。該形態之醫藥組成物可因應必要適宜選擇通常使用的賦形劑、結合劑、崩壊劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等作為添加劑，可依據常法而被製造。
就非經口用之醫藥組成物之形態而言，可舉例注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。該形態之醫藥組成物可因應必要適宜選擇通常使用的安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等作為添加劑，可依據常法被製造。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽之投與量依症狀、年齡、體重等而異，經口投與的情形，以1日1~數次，成人一人每一次，化合物換算量為1~2000mg，較佳為1~400mg，非經口投與的情形，以1日1~數次，成人一人每一次，化合物換算量為0.01~500mg，較佳為0.1~300mg。
[實施例]
以下，列舉參考例、實施例、製劑例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未受限於此等例。
(參考例1)4-氰基-2-氟苯甲酸第三丁基酯
於4-氰基-2-氟苯甲酸(100.0g、606mmol)之第三丁基醇(1000mL)-四氫呋喃(500mL)溶液中添加二碳酸二- 第三丁基酯(145.4g、666mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7.40g、60.6mmol)，於60℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，藉由矽藻土(Celite)過濾去除不溶物，減壓下餾除溶媒而獲得為粗生成物之標題化合物。
(參考例2)4-胺基(羥基亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸第三丁基酯
於參考例1獲得的化合物(11.0g、66.6mmol)之乙醇(100mL)-四氫呋喃(50mL)溶液中添加50%羥基胺水溶液(60mL、100mmol)，並於80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣以水洗淨，減壓下經使於40℃乾燥2日，獲得標題化合物(150.0g、收率：98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.89(1H,t,J=8 Hz),7.44(2H,dd,J=8,2 Hz),7.39(2H,dd,J=11,2 Hz),4.90(2H,s),1.60(9H,s).
(參考例3)環丙基(4-羥基苯基)甲酮
於2N氫氧化鈉水溶液(283mL、566mmol)，冰冷下將4-氯丙基(4-羥基苯基)甲酮(25.1g、127mmol)分數次添加於其中。使反應液上升至室溫，並攪拌6小時後，冰 冷下，添加稀硫酸(1.8N)至反應液成為pH2。以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→2：1、v/v)純化，獲得標題化合物(17.7g、收率：86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.99-7.96(2H,m),6.93-6.89(2H,m),6.16(1H,s),2.67-2.61(1H,m),1.28-1.18(2H,m),1.09-0.97(2H,m).
(參考例4)(2S)-2-乙醯氧基丁酸
冰冷下，於(2S)-2-胺基丁酸(10.0g、97.0mmol)之乙酸(300mL)溶液中添加乙酸鈉(11.9g、146mmol)、亞硝酸第三丁基酯(15.0g、146mmol)，於60℃攪拌2小時。將反應液作成室溫後，減壓下餾除溶媒並添加水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒而進一步以1,4-二烷(50mL)使共沸2次，獲得標題化合物(8.4g、收率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：5.00(1H,m),2.15(3H,s),1.94-1.90(2H,m),1.03(3H,t,J=7 Hz)；MS(FAB)m/z：147[M+H]+.
(參考例5)4-{5-[(1S)-1-乙醯氧基丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟苯甲酸第三丁基酯
於參考例4獲得的化合物(7.8g、53.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(7.2g、53.0mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(20.3g、159mmol)，於同溫攪拌30分鐘。添加參考例2所獲得的化合物(13.5g、53.0mmol)，攪拌30分鐘，再於100℃攪拌3小時。回到室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以水及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)純化，獲得標題化合物(14.7g、收率：76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.96(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,dd,J=8,2 Hz),7.84(1H,dd,J=11,2 Hz),5.92(1H,t,J=7 Hz),2.21(3H,s),2.16-2.08(2H,m),1.62(9H,s),1.05(3H,t,J=7 Hz)；MS(FAB)m/z：365[M+H]+.
(參考例6)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥基丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲酸第三丁基酯
於參考例5獲得的化合物(14.7g、40.3mmol)之甲醇(100mL)溶液中，冰冷下添加碳酸鉀(8.4g、61mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。於同溫添加2N鹽酸使反應液成為pH6.0，並以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)純化，獲得標題化合物(12.9g、收率：84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97(1H,t,J=8 Hz),7.91(1H,d,J=8 Hz),7.85(1H,d,J=11 Hz),4.98(1H,q,J=6 Hz),2.54(1H,brs),2.14-1.96(2H,m),1.62(9H,s),1.08(3H,t,J=7 Hz)；MS(FAB)m/z：323[M+H]+.
(參考例7)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸第三丁基酯
於參考例6獲得的化合物(300mg、0.931mmol)及參考例3獲得的化合物(150mg、0.925mmol)之四氫呋喃溶液(10mL)中，於室溫添加偶氮二羧酸二-第三丁基酯(260mg、1.11mmol)及三苯基膦(300mg、1.11mmol)，並於同溫攪拌1小時。減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)純化，獲得標題化合物(236mg、收率：55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00-7.94(3H,m),7.90-7.87(1H,m),7.84-7.81(1H,m),7.06-7.04(2H,m),5.52(1H,dd,J=7,6 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.34-2.25(2H,m),1.61(9H,s),1.21-1.18(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.01-0.98(2H,m)；MS(FAB+)m/z：466[M+H]+.
(參考例8)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
於參考例7獲得的化合物(236mg、0.506mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液，於室溫添加三氟乙酸(10mL)並攪拌40分鐘。減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣以異丙基醚洗淨，獲得標題化合物(195mg、94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.14(1H,t,J=8 Hz),8.01-7.89(4H,m),7.04(2H,dd,J=7,2 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.35-2.21(2H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,q,J=5 Hz),1.02-0.99(2H,m)；MS(FAB)m/z：411[M+H]+.
(參考例9)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲酸第三丁基酯
於(2S)-2-乙醯氧基丙酸(14.4g、109mmol)之二甲基甲醯胺(540mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(16.7g、109mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(41.8g、218mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。添加參考例2獲得的化合物(27.7g、109mmol)，攪拌10分鐘，再於90℃攪拌3小時。回到室溫後，於反應液中添加水及10%食鹽水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以10%食鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15、v/v)純化。
於獲得的4-{5-[(1S)-1-乙醯氧基乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟-苯甲酸第三丁基酯(32.1g、91.6mmol)之甲醇(360mL)溶液中，冰冷下添加碳酸鉀(12.7g、91.6mmol)， 並於同溫攪拌30分鐘。於同溫添加2N鹽酸使反應液成為pH 6.0，減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，自獲得的殘渣使用己烷而使固體化，獲得標題化合物(26.4g、收率：93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,d,J=8 Hz),7.84(1H,d,J=5 Hz),5.18(1H,q,J=7 Hz),1.73(4H,d,J=7 Hz),1.60(9H,s)；MS(FAB)m/z：309[M+H]+.
(參考例10)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸第三丁基酯
於參考例9獲得的化合物(6.00g、19.5mmol)及參考例3獲得的化合物(3.47g、21.4mmol)之四氫呋喃溶液(190ml)中，於室溫添加三苯基膦(5.62g、21.4mmol)及偶氮二羧酸二-第三丁基酯(4.93g、21.4mmol)，並於同溫攪拌40分鐘。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25、v/v)純化，獲得標題化合物(7.65g、收率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm： 8.02-7.94(3H,m),7.89(1H,d,J=8 Hz),7.83(1H,d,J=8 Hz),7.05(2H,d,J=8 Hz),5.75(1H,q,J=7 Hz),2.63-2.59(1H,m),1.92(3H,d,J=4 Hz),1.48(9H,s),1.20(2H,m),1.01-0.99(2H,m).
(參考例11)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
於參考例10獲得的化合物(7.65g、16.9mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液，於室溫，添加三氟乙酸(20mL)之二氯甲烷(20mL)溶液並攪拌1小時。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣藉由使用己烷：乙酸乙酯(4：1、v/v)使固體化，獲得標題化合物(4.90g、73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.14(1H,t,J=8 Hz),8.01(2H,d,J=9 Hz),7.98-7.96(1H,m),7.93-7.90(1H,m),7.06(2H,d,J=9 Hz),5.76(1H,q,J=7 Hz),2.64-2.57(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m)；MS(FAB)m/z：397[M+H]+.
(參考例12)(4S)-4-胺基二氫呋喃-2(3H)-酮
於苄基[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺基甲酸酯(600mg、2.55mmol)之四氫呋喃(6mL)溶液中，於室溫添加20w%鈀碳(60mg)，並於氫氣流下攪拌2小時。於室溫添加甲醇(60μL)，並於氫氣流下攪拌2小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物，獲得標題化合物之四氫呋喃溶液。
(參考例13)(3S,4S)-3-胺基-4-羥基二氫呋喃-2-(3H)-酮
於[(3S,4S)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲酸苄基酯(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,325-328.)(94.8mg、0.377mmol)之乙醇(5.0mL)溶液中，於室溫添加20%氫氧化鈀-碳(9.5mg)，並於氫氣流下，於同溫攪拌3小時半。藉由矽藻土過濾去除不溶物，減壓下，經餾除溶媒，獲得粗製之標題化合物(44.2mg)。
(參考例14)(3S,4R)-3-胺基-4-羥基二氫呋喃-2-(3H)-酮
於[(3S,4R)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲酸苄基(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,325-328.)(122mg、0.486mmol)之乙醇(5.0mL)溶液，於室溫添加20%氫氧化鈀-碳(12.2mg)，並於氫氣流下，於同溫攪拌3小時半。藉由矽藻土過濾去除不溶物，減壓下，經餾除溶媒，獲得粗製之標題化合物(85.4mg)。
(實施例1)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺、及4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(410mg、1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(153mg、1.00mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg、2.00mmol)。於同溫，攪拌30分鐘後，添加(3RS,4SR)-4-胺基四氫呋喃-3-醇(J.Org.Chem.1997,62,4197.)(155mg、1.50mmol)，同溫再攪拌30分鐘。於反應液添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)純化，獲得標題化合物(241mg、收率：49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20(1H,t,J=8 Hz),8.04-7.95(3H,m),7.87(1H,d,J=12 Hz),7.04(2H,d,J=9 Hz),6.97-6.87(1H,m),5.53(1H,t,J=6 Hz),4.44-4.37(2H,m),4.22(1H,dd,J=8,6 Hz),4.15(1H,dd,J=9,6 Hz),3.84-3.72(2H,m),3.19-3.16(1H,m),2.63-2.55(1H,m),2.35-2.18(2H,m),1.23-1.10(5H,m),1.03-0.96(2H,m)；MS(FAB)m/z：496[M+H]+.
(實施例2)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(396mg、1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(153mg、1.00mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg、2.00mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3S,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇(J.Org.Chem.1997,62,4197.)(155mg、1.50mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒， 獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)純化，獲得標題化合物(393mg、收率：82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.19(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.97(3H,m),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.05(2H,d,J=9 Hz),6.95-6.87(1H,m),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.44-4.37(2H,m),4.21(1H,dd,J=10,5 Hz),4.15(1H,dd,J=10,5 Hz),3.82(1H,dd,J=10,3 Hz),3.75(1H,dd,J=10,3 Hz),3.32(1H,d,J=2 Hz),2.63-2.57(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.19(2H,m),1.03-0.98(2H,m)；MS(FAB)m/z：482[M+H]+.
(實施例3)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(396mg、1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(153mg、1.00mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg、2.00mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3R,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇 (J.Org.Chem.1997,62,4197.)(155mg、1.50mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)純化，獲得標題化合物(410mg、收率：85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20(1H,t,J=8 Hz),8.04-7.97(3H,m),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.06(2H,d,J=9 Hz),6.97-6.87(1H,m),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.46-4.38(2H,m),4.22(1H,dd,J=10,5 Hz),4.15(1H,dd,J=10,5 Hz),3.82(1H,dd,J=10,3 Hz),3.75(1H,dd,J=10,4 Hz),3.21-3.18(1H,m),2.65-2.56(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.18(2H,m),1.04-0.98(2H,m)；MS(FAB)m/z：482[M+H]+.
(實施例4)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(410mg、1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑 一水合物(153mg、1.00mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg、2.00mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3R)-3-胺基二氫呋喃-2(3H)-酮鹽酸鹽(206mg、1.50mmol)及三乙基胺(140μL、1.00mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50、v/v)純化，獲得標題化合物(382mg、收率：77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.96(3H,m),7.89(1H,dd,J=13,1 Hz),7.42-7.24(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,t,J=7 Hz),4.74-4.71(1H,m),4.56(1H,t,J=9 Hz),4.41-4.34(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.40-2.20(3H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.97(2H,m)；MS(FAB)m/z：494[M+H]+.
(實施例5)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(410mg、1.00mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(153mg、1.00mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(383mg、2.00mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3S)-3-胺基二氫呋喃-2(3H)-酮溴化氫酸鹽(270mg、1.50mmol)及三乙基胺(140μL、1.00mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50、v/v)純化，獲得標題化合物(390mg、收率：79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.22(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.96(3H,m),7.89(1H,dd,J=13,1 Hz),7.42-7.37(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,t,J=7 Hz),4.74-4.71(1H,m),4.56(1H,t,J=9 Hz),4.41-4.34(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.40-2.20(3H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.97(2H,m)；MS(FAB)m/z：494[M+H]+.
(實施例6)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(218mg、0.531mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(81.3mg、0.531mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(204mg、1.06mmol)。同溫下攪拌30分鐘後，添加參考例12獲得的(4S)-4-胺基二氫呋喃-2(3H)-酮(76mg、0.797mmol)之四氫呋喃溶液，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50、v/v)純化，獲得標題化合物(88.7mg、收率：34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.97(3H,m),7.89(1H,dd,J=13,2 Hz),7.05-6.96(3H,m),5.53(1H,t,J=7 Hz),4.98-4.88(1H,m),4.66(1H,dd,J=10,6 Hz),4.37(1H,dd,J=10,4 Hz),3.01(1H,dd,J=18,8 Hz),2.67-2.55(2H,m),2.35-2.19(2H,m),1.23-1.10(5H,m),1.02-0.97(2H,m)；MS(FAB)m/z：494[M+H]+.
(實施例7)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(345mg、0.840mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(129mg、0.840mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(242mg、1.26mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3R)-3-胺基吡咯啶-2-酮(101mg、1.01mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取5次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0→90：10、v/v)純化，獲得標題化合物(285mg、收率：69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.96(3H,m),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.34-7.27(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.98-5.90(1H,m),5.53(1H,t,J=6 Hz),4.62-4.55(1H,m),3.50-3.45(2H,m),2.97-2.89(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.35-2.19(2H,m),2.18-2.05(1H,m),1.23-1.17(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.04-0.97(2H,m)；MS(ESI)m/z：493[M+H]+.
(實施例8)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺
於參考例8獲得的化合物(345mg、0.840mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(129mg、0.840mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(242mg、1.26mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(101mg、1.01mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取5次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0→90：10、v/v)純化，獲得標題化合物(225mg、收率：54%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.03-7.97(3H,m),7.88(1H,dd,J=12,1 Hz),7.34-7.27(1H,m),7.03(2H,d,J=9 Hz),5.81-5.75(1H,m),5.53(1H,t,J=6 Hz),4.63-4.55(1H,m),3.51-3.42(2H,m),2.96-2.88(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.35-2.19(2H,m),2.18-2.05(1H,m),1.23-1.17(2H,m),1.14(3H,t,J=7 Hz),1.03-0.97(2H,m)； MS(ESI)m/z：493[M+H]+.
(實施例9)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8合成的4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(103mg、0.252mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(46.1mg、0.301mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(57.7mg、0.301mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，添加參考例13合成的(3S,4S)-3-胺基-4-羥基二氫呋喃-2-(3H)-酮(44.2mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液添加水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70、v/v)純化，獲得標題化合物(48.5mg、收率：38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.06-7.97(3H,m),7.92(1H,dd,J=13,1 Hz),7.64-7.57(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),5.40-5.38(1H,m),4.69-4.60(2H,m),4.57-4.51(1H,m),4.21-4.14(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.36-2.20(2H,m),1.22-1.18(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.03-0.97(2H,m)；MS(ES)m/z：510[M+H]+.
(實施例10)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(355mg、0.896mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(137mg、0.896mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(258mg、1.34mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3R)-3-胺基吡咯啶-2-酮(108mg、1.07mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取5次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0→90：10、v/v)純化，獲得標題化合物(14.3mg、收率：3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.97(3H,m),7.87(1H, dd,J=12,1 Hz),7.34-7.30(1H,m),7.05(2H,d,J=9 Hz),5.78-5.74(2H,m),4.62-4.54(1H,m),3.49-3.45(2H,m),2.98-2.89(1H,m),2.64-2.57(1H,m),2.17-2.07(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.03-0.97(2H,m)；MS(ESI)m/z：479[M+H]+.
(實施例11)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(355mg、0.896mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(137mg、0.896mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(258mg、1.34mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(108mg、1.07mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取5次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=100：0→90：10、v/v)純化，獲得標題化合物(257mg、收率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm： 8.21(1H,t,J=8 Hz),8.08-7.96(3H,m),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.38-7.30(1H,m),7.06(2H,d,J=9 Hz),5.90-5.75(2H,m),4.64-4.55(1H,m),3.53-3.43(2H,m),2.98-2.89(1H,m),2.68-2.57(1H,m),2.19-2.07(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.25-1.17(2H,m),1.09-0.96(2H,m)；MS(ESI)m/z：479[M+H]+.
(實施例12)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例8合成的4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟苯甲酸(99.6mg、0.243mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(44.6mg、0.291mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55.8mg、0.291mmol)，並於同溫攪拌30分鐘後，添加參考例13合成的粗製之(3S,4R)-3-胺基-4-羥基二氫呋喃-2-(3H)-酮(85.4mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次，獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70、v/v)純化，獲得標題化合物(22.5mg、收率：18%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.20(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.97(3H,m),7.89(1H,d,J=12 Hz),7.35-7.28(1H,m),7.04(2H,d,J=9 Hz),5.53(1H,dd J=7,6 Hz),4.09-4.86(2H,m),4.54(1H,dd,J=11,1 Hz),4.49(1H,d,J=11 Hz),2.64-2.56(2H,m),2.36-2.20(2H,m),1.22-1.17(2H,m),1.15(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.98(2H,m)；MS(ES)m/z：510[M+H]+.
(實施例13)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(343mg、0.864mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(132mg、0.864mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(249mg、1.30mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3R,4R)-4-胺基四氫呋喃-3-醇 (J.Org.Chem.1997,62,4197.)(181mg、1.30mmol)及三乙基胺(181μL、1.30mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)純化，獲得標題化合物(240mg、收率：58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.96(3H,m),7.86(1H,dd,J=12,1 Hz),7.47-7.42(1H,m),7.05(2H,d,J=9 Hz),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.70-4.63(1H,m),4.54-4.49(1H,m),4.22(1H,dd,J=9,8 Hz),4.07(1H,dd,J=10,4 Hz),3.87(1H,dd,J=10,2 Hz),3.72(1H,dd,J=9,7 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.29-2.23(1H,m),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m)；MS(FAB)m/z：482[M+H]+.
(實施例14)4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
於參考例11獲得的化合物(343mg、0.864mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯 并三唑一水合物(132mg、0.864mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(249mg、1.30mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，添加(3S,4S)-4-胺基四氫呋喃-3-醇(J.Org.Chem.1997,62,4197.)(181mg、1.30mmol)及三乙基胺(181μL、1.30mmol)，並於同溫再攪拌30分鐘。於反應液中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，獲得的有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100、v/v)純化，獲得標題化合物(275mg、收率：66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21(1H,t,J=8 Hz),8.02-7.96(3H,m),7.87(1H,dd,J=12,1 Hz),7.47-7.42(1H,m),7.05(2H,d,J=9 Hz),5.76(1H,q,J=7 Hz),4.70-4.63(1H,m),4.54-4.49(1H,m),4.23(1H,dd,J=9,8 Hz),4.07(1H,dd,J=10,4 Hz),3.88(1H,dd,J=10,2 Hz),3.72(1H,dd,J=9,7 Hz),2.63-2.57(1H,m),2.15(1H,d,J=5 Hz),1.92(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m)；MS(FAB)m/z：482[M+H]+.
(製劑例)
將實施例獲得的化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合器混合後，以打錠機打錠而獲得錠劑。
(試驗例1)小鼠oGTT(oral glucose tolerance test)試驗
化合物之投與液係使用0.5w/v%甲基纖維素溶液，一邊以瑪瑙乳鉢粉碎一邊調製成1mg/mL之濃度的懸浮液。動物係使用於6週齡至8週齡取得之雄性C57/BL6J小鼠(日本Charlesriver股份有限公司)，於9週齡至13週齡時使用。於試驗日前日之17時至18時之間為目標開始禁食，16小時至17小時左右之禁食下開始試驗。每組使用5隻。自尾靜脈進行採血後，將化合物懸浮液做成10mg/kg的方式經口投與。陰性對照組則投與0.5w/v%甲基纖維素溶液。經口投與25分鐘後自尾靜脈進行採血，經口投與30分鐘後將30w/v%葡萄糖溶液以10mL/kg經口投與。葡萄糖負荷後15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後，自尾靜脈進行採血。將採取的血液離心，分取血漿，以Glucoroder-GXT(A&D股份有限公司)測量血漿血糖值(mg/dL)。每一個體，使用糖負荷5分前、糖負荷15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後之血糖值而算出AUC(mg/dL‧min)。算出每組中的AUC平均值，與陰性對照群比較算出AUC降低率(%)，作為藥效之指標。
此結果顯示實施例3、8、10、13之化合物為5%以上且小於15%之AUC降低率，實施例1、2、4~7、9、11、12、14之化合物顯示15%以上之AUC降低率。
(試驗例2)大鼠oGTT試驗例及血中化合物濃度測定試驗
秤量化合物，於溶媒(0.5w/v%甲基纖維素或20w/v%環糊精)中懸浮成為1~10mg/mL之濃度，而調製投與液。 變換化合物用量的情形，係將調製的投與液使用前述溶媒依序稀釋來調製投與液。動物為Zucker fatty大鼠(日本Charlesriver)或Zucker daiabetic fatty(ZDF)大鼠(日本Charlesriver)，使用雄性10~18週齡。試驗之2日前測量血糖值、體重、血中胰島素值，使各參數為均等的方式選擇各組n=5至8。試驗實施日之前日15時進行禁食。試驗當日，於大鼠以1~5mL/kg經口投與由前述方法所調製的化合物投與液，30分鐘後，以4mL/kg經口投與25~50w/v%葡萄糖溶液。採血係於化合物投與前、葡萄糖投與5分鐘前、葡萄糖投與30、60、120及180分鐘後，由大鼠尾靜脈進行。離心獲得的血液後將血漿分離，血漿血糖值以Glucoroder-GXT(A&D股份有限公司)測量。算出各組中的葡萄糖投與後之血糖值之AUC，表記相對於媒劑投與組之血糖值AUC的降低率(%)作為化合物之藥效。
將上述方法所獲得的血漿用於被驗化合物之血中濃度之測量。又，為了測量被驗化合物之血中濃度，於投與後4小時至8小時、而且24小時後亦進行採血。血漿去除蛋白質處理後，供給於液體層析法‧質量分析器而算出血中之化合物濃度。
(試驗例3)β細胞(胰臟)之保護試驗
參照Junko Ogawa,et al.,Life Sciences Vol.65,No.12 pp.1287-1296(1999)記載之方法，可確認被驗化合物之β細胞(胰臟)保護作用。
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽有用於作為用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由於其他要因所致的高血糖症、耐糖能不全、糖尿病相關疾病、糖尿病合併症等、用於β細胞或胰臟之保護的醫藥組成物之有效成分。

Claims (6)

  1. 一種通式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許的鹽， (式中，R1為 *為與氮原子的結合位置，R2為甲基或乙基)。
  2. 一種選自以下組成之群組的化合物或其藥學上可容許的鹽，4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺； 4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺； 4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羥基-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；及4-(5-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺。
  3. 一種醫藥組成物，其含有作為有效成分之如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可容許的鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖。
  5. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於保護β細胞或胰臟。
  6. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
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