CN103827111A

CN103827111A - N-杂环取代酰胺衍生物

Info

Publication number: CN103827111A
Application number: CN201280047243.XA
Authority: CN
Inventors: 山野井茂雄; 八田麻都佳; 双木秀纪; 松本康嗣; 吉富智美
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2011-07-29
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2032-07-27
Also published as: TWI529169B; PH12014500251A1; EP2738168B1; TW201309687A; ZA201400407B; EP2738168A4; JPWO2013018675A1; JP5973440B2; CA2843238A1; EP2738168A1; IL230655A0; US20140221437A1; CO6862161A2; MX2014000929A; CA2843238C; RU2014102743A; CN103827111B; HK1198033A1; WO2013018675A1; AU2012291150A1

Abstract

本发明提供具有优异的降血糖作用、保护β细胞或胰腺的作用的化合物或其药学上可接受的盐；以及对因糖代谢异常而产生血糖上升的I型糖尿病、II型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物。通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

N- 杂环取代酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及具有降血糖作用和/或保护β细胞或胰腺的作用的新型N-杂环取代酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、以及含有其作为有效成分的药物组合物。

背景技术

糖尿病是以胰岛素作用不足所致的慢性高血糖状态作为主要特征的代谢性疾病。糖尿病的治疗中，通常是与膳食疗法和运动疗法一起实施药物疗法。作为糖尿病治疗药物之一的口服降血糖剂，使用的是改善胰岛素抗性的双胍制剂或噻唑烷二酮制剂、促进胰腺β细胞分泌胰岛素的磺酰脲制剂或格列奈系(glinides)药剂、抑制糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂等。

但是据报道，双胍制剂具有消化道症状和乳酸酸中毒、噻唑烷二酮制剂具有体重增加和浮肿、磺酰脲制剂和格列奈系药剂具有低血糖和长期使用所致的继发性失效(2次無効)、α-葡萄糖苷酶抑制剂具有腹泻等副作用。因此，期待开发解决了这类问题的口服降血糖剂。

另外近年来，作为具有新结构的口服降血糖剂，还开发有哌啶系化合物等（例如，参照专利文献1～4）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开第2007/116229号小册子

专利文献2 : 国际公开第2007/003960号小册子

专利文献3 : 国际公开第2007/003962号小册子

专利文献4 : 国际公开第2005/061489号小册子

专利文献5 : 国际公开第2011/016469号小册子

专利文献6 : 国际公开第2012/050151号小册子。

发明内容

发明要解决的技术问题

但是，上述专利文献1～4中记载的化合物具有难以获得充分的降血糖作用、保护β细胞或胰腺的作用的问题。而且，上述专利文献1～6对本发明既无记载也无暗示。因此，本发明的目的在于提供具有上述专利文献中既无记载也无暗示的新结构、并且具有优异的降血糖作用、保护β细胞或胰腺的作用的化合物或其药学上可接受的盐，对因糖代谢异常而产生血糖上升的I型糖尿病、II型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物，以及具有保护β细胞或胰腺的作用的药物组合物。

用于解决技术问题的方法

本发明提供，

（1）通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化1]

式中，R¹为

[化2]

，

*为与氮原子键合的位置，

R²为甲基或乙基；

（2）选自以下化合物中的化合物或其药学上可接受的盐：

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，和

4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

（3）药物组合物，其含有前述（1）或（2）所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；

（4）前述（3）所述的药物组合物，其用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；

（5）前述（3）所述的药物组合物，其用于保护β细胞或胰腺；

（6）前述（1）或（2）所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物组合物中的用途；

（7）前述（6）所述的用途，其中，药物组合物用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖，或者用于保护β细胞或胰腺；

（8）治疗疾病的方法，其包括对哺乳动物给予前述（1）或（2）所述的化合物或其药学上可接受的盐；

（9）前述（8）所述的方法，其中，疾病为I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；

（10）保护β细胞或胰腺的方法，其包括对哺乳动物给予前述（1）或（2）所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及

（11）前述（8）所述的方法，其中，哺乳动物为人。

发明效果

根据本发明，可以提供具有优异的降血糖作用和保护β细胞或胰腺的作用的N-杂环取代酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、对引起血糖上升的I型糖尿病、II型糖尿病等具有优异的治疗效果和/或预防效果的药物组合物、以及具有保护β细胞或胰腺的效果的药物组合物。

具体实施方式

本说明书中，“药学上可接受的盐”是指通过使本发明的化合物与酸或碱反应而形成的盐。

作为盐，可举出：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铝盐、铁盐等金属盐；铵盐等无机盐；叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三（羟基甲基）氨基甲烷盐等有机盐等胺盐；甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等。

本发明的化合物例如由于放置于大气中而存在吸收水分、携带吸附水、形成水合物的情形，这类水合物也包含在本发明的盐中。

本发明的化合物有时在其分子内具有不对称碳原子，因而存在光学异构体。这些异构体以及这些异构体的混合物均由单一的式、即通式(I)所示。因此，本发明包含所有通式(I)所示的化合物的光学异构体和该光学异构体的任意比例的混合物。这类光学异构体例如可以通过代替后述制造方法、参考例、实施例中的原料而使用具有光学活性的原料来制造，也可以对参照后述制造方法、参考例、实施例等而制得的化合物使用本领域中公知的光学拆分方法，例如，利用非对映异构体法、酶反应法、色谱法的光学拆分方法等来得到。

另外，本发明还可包含将构成通式(I)所示的化合物的原子的1个以上用该原子的同位素替代而成的化合物。同位素存在放射性同位素和稳定同位素两种，作为同位素的例子，可举出例如：氢的同位素（²H和³H）、碳的同位素（¹¹C、¹³C和¹⁴C）、氮的同位素（¹³N和¹⁵N）、氧的同位素（¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O）、氟的同位素（¹⁸F）等。含有经同位素标记的化合物的组合物可用作例如治疗剂、预防剂、研究试剂、测定试剂、诊断剂、体内图像诊断剂等。经同位素标记的化合物、和经同位素标记的化合物的任意比例的混合物也全部包含于本发明中。经同位素标记的化合物可通过本领域公知的方法来制造，例如，通过代替后述本发明的制造方法中的原料而使用经同位素标记的原料来制造。

另外，本发明还可包含通式（I）所示的化合物的前药。前药是指通式（I）所示的化合物的衍生物，是指在机体内酶促地或化学性地变换为本发明化合物的化合物。

作为前药，可举出分子内的氨基经酰化、烷基化或磷酸化而成的化合物、分子内的羧基经酯化或酰胺化而成的化合物、分子内的羟基经酰化、烷基化或磷酸化而成的化合物等（例如，参照Povl Krogsgaard-Larsen等、“A Textbook of Drug Design and Development”第二版、harwood academic publishers、1996年、351～385页）。这类前药可通过本领域公知的方法由通式（I）所示的化合物来制造。

本发明的化合物可按照后述参考例和实施例而由公知的化合物容易地制造。

用上述方法得到的本发明的化合物或其药学上可接受的盐由于具有优异的降血糖作用，因而可作为下述药物组合物的有效成分使用，该药物组合物可用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、其它原因所致的高血糖症、耐糖量减低（impaired glucose tolerance：IGT）、肥胖、糖尿病相关疾病（例如，高脂血症、高胆固醇血症、脂质代谢异常、高血压症、脂肪肝、代谢综合征、浮肿、心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化症、高尿酸血症、痛风等）或糖尿病合并症（例如，视网膜病、肾病、神经病、白内障、足坏疽、感染症、酮症等）。

另外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由于具有优异的保护β细胞或胰腺的作用，因而可作为下述药物组合物的有效成分使用，该药物组合物可用于保护β细胞或胰腺。

另外，本发明的化合物还可以与本发明的化合物以外的糖尿病治疗药、糖尿病合并症治疗药、高脂血症治疗药、高血压症治疗药等联合使用。

在将含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物给予哺乳动物（例如，人、马、牛、猪等，优选人）时，可全身或局部、口服或胃肠外给药。

本发明的药物组合物可根据给药方法选择适当的形态、通过常用的各种制剂的制备方法来制备。

作为口服用药物组合物的形态，可举出：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、水剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。该形态的药物组合物可根据需要适宜选择通常用作添加剂的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、膨胀助剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、溶解助剂、混悬剂、乳化剂、甜味剂、保存剂、缓冲剂、稀释剂、湿润剂等，按照常规方法进行制造。

作为胃肠外用药物组合物的形态，可举出：注射剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、泥敷剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、喷剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等。该形态的药物组合物可根据需要适宜选择通常用作添加剂的稳定剂、防腐剂、溶解助剂、保湿剂、保存剂、抗氧化剂、香味剂、凝胶化剂、中和剂、缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增粘剂、湿润剂、填充剂、吸收促进剂、混悬剂、粘合剂等，按照常规方法来制造。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐的给药量根据症状、年龄、体重等而不同，在口服给药的情形中，1天1次～数次，成人一人每一次以化合物换算量计为1～2000mg、优选为1～400mg，在胃肠外给药的情形中，1天1次～数次，成人一人每一次以化合物换算量计为0.01～500mg、优选为0.1～300mg。

实施例

以下，列举参考例、实施例、制剂例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明的范围并不受它们的限定。

（参考例1）4-氰基-2-氟苯甲酸叔丁酯

[化3]

在4-氰基-2-氟苯甲酸（100.0g、606mmol）的叔丁醇（1000mL）-四氢呋喃（500mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（145.4g、666mmol）、4-二甲基氨基吡啶（7.40g、60.6mmol），在60℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到粗产物形式的标题化合物。

（参考例2）4-氨基(羟基亚氨基)甲基-2-氟苯甲酸叔丁酯

[化4]

在参考例1所得的化合物（11.0g、66.6mmol）的乙醇（100mL）-四氢呋喃（50mL）溶液中加入50%羟胺水溶液（60mL、100mmol），在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用水洗涤，减压下在40℃干燥2天，由此得到标题化合物（150.0g、收率：98%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:

7.89 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 11, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.60 (9H, s)。

（参考例3）环丙基(4-羟基苯基)甲酮

[化5]

在2N氢氧化钠水溶液（283mL、566mmol）中，在冰冷下分数次加入4-氯丙基(4-羟基苯基)甲酮（25.1g、127mmol）。将反应液升温至室温，搅拌6小时后，在冰冷下加入稀硫酸（1.8N）直至反应液为pH2。用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯＝4：1→2：1、v/v）纯化，由此得到标题化合物（17.7g、收率：86%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:

7.99-7.96 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.16 (1H, s), 2.67-2.61 (1H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.09-0.97 (2H, m)。

（参考例4）(2S)-2-乙酰氧基丁酸

[化6]

在冰冷下，在(2S)-2-氨基丁酸（10.0g、97.0mmol）的乙酸（300mL）溶液中加入乙酸钠（11.9g、146mmol）、亚硝酸叔丁酯（15.0g、146mmol），在60℃搅拌2小时。使反应液为室温后，减压下蒸馏除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，进而用1,4-二噁烷（50mL）使之共沸2次，由此得到标题化合物（8.4g、收率：60%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δppm:

5.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz);

MS (FAB) m/z: 147 [M+H]⁺。

（参考例5）4-{5-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸叔丁酯

[化7]

在参考例4所得的化合物（7.8g、53.0mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（200mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（7.2g、53.0mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺（20.3g、159mmol），在相同温度搅拌30分钟。加入参考例2所得的化合物（13.5g、53.0mmol），搅拌30分钟，进而在100℃搅拌3小时。恢复至室温后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将所得的有机层用水和10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→85∶15、v/v）纯化，由此得到标题化合物（14.7g、收率：76%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

7.96 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz);

MS (FAB) m/z: 365 [M+H]⁺。

（参考例6）2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯

[化8]

在参考例5所得的化合物（14.7g、40.3mmol）的甲醇（100mL）溶液中，在冰冷下加入碳酸钾（8.4g、61mmol），在相同温度搅拌30分钟。在相同温度加入2N盐酸直至反应液为pH6.0，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20、v/v）纯化，由此得到标题化合物（12.9g、收率：84%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.14-1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz);

MS (FAB) m/z: 323 [M+H]⁺。

（参考例7）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯

[化9]

在参考例6所得的化合物（300mg、0.931mmol）和参考例3所得的化合物（150mg、0.925mmol）的四氢呋喃溶液（10mL）中，在室温加入偶氮二甲酸二叔丁酯（260mg、1.11mmol）和三苯基膦（300mg、1.11mmol），在相同温度搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→80∶20、v/v）纯化，由此得到标题化合物（236mg、收率：55%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.00-7.94 (3H, m), 7.90-7.87 (1H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.34-2.25 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.21-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01-0.98 (2H, m);

MS (FAB⁺) m/z: 466 [M+H]⁺。

（参考例8）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸

[化10]

在参考例7所得的化合物（236mg、0.506mmol）的二氯甲烷（1mL）溶液中，在室温加入三氟乙酸（10mL），搅拌40分钟。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用异丙醚洗涤，得到标题化合物（195mg、94%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.89 (4H, m), 7.04 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.35-2.21 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, q, J = 5 Hz), 1.02-0.99 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 411 [M+H]⁺。

（参考例9）2-氟-4-{5-[(1S)-1-羟基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯甲酸叔丁酯

[化11]

在(2S)-2-乙酰氧基丙酸（14.4g、109mmol）的二甲基甲酰胺（540mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（16.7g、109mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺（41.8g、218mmol），在相同温度搅拌30分钟。加入参考例2所得的化合物（27.7g、109mmol），搅拌10分钟，进而在90℃搅拌3小时。恢复至室温后，在反应液中加入水和10%食盐水，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用10%食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→85∶15、v/v）纯化。

在所得4-{5-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-苯甲酸叔丁酯（32.1g、91.6mmol）的甲醇（360mL）溶液中，在冰冷下加入碳酸钾（12.7g、91.6mmol），在相同温度搅拌30分钟。在相同温度加入2N盐酸直至反应液为pH 6.0，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，由所得残渣，使用己烷进行固体化，由此得到标题化合物（26.4g、收率：93%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5 Hz), 5.18 (1H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s);

MS (FAB) m/z: 309 [M+H]⁺。

（参考例10）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯

[化12]

在参考例9所得的化合物（6.00g、19.5mmol）和参考例3所得的化合物（3.47g、21.4mmol）的四氢呋喃溶液（190ml）中，在室温加入三苯基膦（5.62g、21.4mmol）和偶氮二甲酸二叔丁酯（4.93g、21.4mmol），在相同温度搅拌40分钟。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→75∶25、v/v）纯化，由此得到标题化合物（7.65g、收率：87%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.02-7.94 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 2.63-2.59 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.20 (2H, m), 1.01-0.99 (2H, m)。

（参考例11）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸

[化13]

在参考例10所得的化合物（7.65g、16.9mmol）的二氯甲烷（40mL）溶液中，在室温加入三氟乙酸（20mL）的二氯甲烷（20mL）溶液，搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂，由所得残渣，使用己烷∶乙酸乙酯（4:1、v/v）进行固体化，得到标题化合物（4.90g、73%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98-7.96 (1H, m), 7.93-7.90 (1H, m), 7.06 (2H, d, J= 9 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1H, m), 1.92 (3H, d, J= 7 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 397 [M+H]⁺。

（参考例12）(4S)-4-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮

[化14]

在苄基[(3S)-5-氧代四氢呋喃-3-基]氨基甲酸酯（600mg、2.55mmol）的四氢呋喃（6mL）溶液中，在室温加入20w%钯碳（60mg），在氢气流下搅拌2小时。在室温加入甲醇（60μL），在氢气流下搅拌2小时。通过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物，得到标题化合物的四氢呋喃溶液。

（参考例13）(3S,4S)-3-氨基-4-羟基二氢呋喃-2-(3H)-酮

[化15]

在[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]氨基甲酸苄酯（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 325-328.）（94.8mg、0.377mmol）的乙醇（5.0mL）溶液中，在室温加入20%氢氧化钯-碳（9.5mg），在氢气流下、在相同温度搅拌3个半小时。通过硅藻土（Celite）过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到粗制的标题化合物（44.2mg）。

（参考例14）(3S,4R)-3-氨基-4-羟基二氢呋喃-2-(3H)-酮

[化16]

在[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]氨基甲酸苄酯（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 325-328.）（122mg、0.486mmol）的乙醇（5.0mL）溶液中，在室温加入20%氢氧化钯-碳（12.2mg），在氢气流下、在相同温度搅拌3个半小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到粗制的标题化合物（85.4mg）。

（实施例1）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺、和4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化17]

在参考例8所得的化合物（410mg、1.00mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（153mg、1.00mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（383mg、2.00mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3RS,4SR)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（J. Org. Chem. 1997, 62, 4197.）（155mg、1.50mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100、v/v）纯化，由此得到标题化合物（241mg、收率：49%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04-7.95 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 12 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 6.97-6.87 (1H, m), 5.53 (1H, t, J= 6 Hz), 4.44-4.37 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9, 6 Hz), 3.84-3.72 (2H, m), 3.19-3.16 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 1.23-1.10 (5H, m), 1.03-0.96 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 496 [M+H]⁺。

（实施例2）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化18]

在参考例11所得的化合物（396mg、1.00mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（153mg、1.00mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（383mg、2.00mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（J. Org. Chem. 1997, 62, 4197.）（155mg、1.50mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100、v/v）纯化，由此得到标题化合物（393mg、收率：82%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95-6.87 (1H, m), 5.76 (1H, q, J= 7 Hz), 4.44-4.37 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 3.32 (1H, d, J = 2 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.19 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 482 [M+H]⁺。

（实施例3）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化19]

在参考例11所得的化合物（396mg、1.00mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（153mg、1.00mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（383mg、2.00mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（J. Org. Chem. 1997, 62, 4197.）（155mg、1.50mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100、v/v）纯化，由此得到标题化合物（410mg、收率：85%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04-7.97 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 6.97-6.87 (1H, m), 5.76 (1H, q, J= 7 Hz), 4.46-4.38 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 3.21-3.18 (1H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.18 (2H, m), 1.04-0.98 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 482 [M+H]⁺。

（实施例4）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化20]

在参考例8所得的化合物（410mg、1.00mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（153mg、1.00mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（383mg、2.00mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3R)-3-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮盐酸盐（206mg、1.50mmol）和三乙基胺（140μL、1.00mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50、v/v）纯化，由此得到标题化合物（382mg、收率：77%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.96 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.42-7.24 (1H, m), 7.04 (2H, d, J= 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 7 Hz), 4.74-4.71 (1H, m), 4.56 (1H, t, J= 9 Hz), 4.41-4.34 (1H, m), 3.01-2.94 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J= 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 494 [M+H]⁺。

（实施例5）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化21]

在参考例8所得的化合物（410mg、1.00mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（153mg、1.00mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（383mg、2.00mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3S)-3-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮氢溴酸盐（270mg、1.50mmol）和三乙基胺（140μL、1.00mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50、v/v）纯化，由此得到标题化合物（390mg、收率：79%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.96 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.42-7.37 (1H, m), 7.04 (2H, d, J= 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 7 Hz), 4.74-4.71 (1H, m), 4.56 (1H, t, J= 9 Hz), 4.41-4.34 (1H, m), 3.01-2.94 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.40-2.20 (3H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J= 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 494 [M+H]⁺。

（实施例6）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化22]

在参考例8所得的化合物（218mg、0.531mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（81.3mg、0.531mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（204mg、1.06mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入参考例12所得的(4S)-4-氨基二氢呋喃-2(3H)-酮（76mg、0.797mmol）的四氢呋喃溶液，在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→50∶50、v/v）纯化，由此得到标题化合物（88.7mg、收率：34%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.97 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.05-6.96 (3H, m), 5.53 (1H, t, J= 7 Hz), 4.98-4.88 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 18, 8 Hz), 2.67-2.55 (2H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 1.23-1.10 (5H, m), 1.02-0.97 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 494 [M+H]⁺。

（实施例7）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺

[化23]

在参考例8所得的化合物（345mg、0.840mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（129mg、0.840mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（242mg、1.26mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3R)-3-氨基吡咯烷-2-酮（101mg、1.01mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取5次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶10、v/v）纯化，由此得到标题化合物（285mg、收率：69%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.96 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 7.04 (2H, d, J= 9 Hz), 5.98-5.90 (1H, m), 5.53 (1H, t, J= 6 Hz), 4.62-4.55 (1H, m), 3.50-3.45 (2H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.04-0.97 (2H, m);

MS (ESI) m/z: 493 [M+H]⁺。

（实施例8）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺

[化24]

在参考例8所得的化合物（345mg、0.840mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（129mg、0.840mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（242mg、1.26mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮（101mg、1.01mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取5次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶10、v/v）纯化，由此得到标题化合物（225mg、收率：54%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.97 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 7.03 (2H, d, J= 9 Hz), 5.81-5.75 (1H, m), 5.53 (1H, t, J= 6 Hz), 4.63-4.55 (1H, m), 3.51-3.42 (2H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.97 (2H, m);

MS (ESI) m/z: 493 [M+H]⁺。

（实施例9）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化25]

在参考例8所合成的4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸（103mg、0.252mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（46.1mg、0.301mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（57.7mg、0.301mmol），在相同温度搅拌30分钟后，加入参考例13所合成的(3S,4S)-3-氨基-4-羟基二氢呋喃-2-(3H)-酮（44.2mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液，在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70、v/v）纯化，由此得到标题化合物（48.5mg、收率：38%）。　

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.06-7.97 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.64-7.57 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 5.40-5.38 (1H, m), 4.69-4.60 (2H, m), 4.57-4.51 (1H, m), 4.21-4.14 (1H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.36-2.20 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.97 (2H, m);

MS (ES) m/z: 510 [M+H]⁺。

（实施例10）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺

[化26]

在参考例11所得的化合物（355mg、0.896mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（137mg、0.896mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（258mg、1.34mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3R)-3-氨基吡咯烷-2-酮（108mg、1.07mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取5次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶10、v/v）纯化，由此得到标题化合物（14.3mg、收率：3%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.34-7.30 (1H, m), 7.05 (2H, d, J= 9 Hz), 5.78-5.74 (2H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 3.49-3.45 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.64-2.57 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.03-0.97 (2H, m);

MS (ESI) m/z: 479 [M+H]⁺。

（实施例11）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺

[化27]

在参考例11所得的化合物（355mg、0.896mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（137mg、0.896mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（258mg、1.34mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3S)-3-氨基吡咯烷-2-酮（108mg、1.07mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取5次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0→90∶10、v/v）纯化，由此得到标题化合物（257mg、收率：60%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.08-7.96 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.38-7.30 (1H, m), 7.06 (2H, d, J= 9 Hz), 5.90-5.75 (2H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 3.53-3.43 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25-1.17 (2H, m), 1.09-0.96 (2H, m);

MS(ESI) m/z: 479 [M+H]⁺。

（实施例12）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化28]

在参考例8所合成的4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸（99.6mg、0.243mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（44.6mg、0.291mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（55.8mg、0.291mmol），在相同温度搅拌30分钟后，加入参考例13所合成的粗制的(3S,4R)-3-氨基-4-羟基二氢呋喃-2-(3H)-酮（85.4mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.0mL）溶液，在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→30∶70、v/v）纯化，由此得到标题化合物（22.5mg、收率：18%）。　

¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δppm:

8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 12 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, dd J = 7, 6 Hz), 4.09-4.86 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J= 11, 1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11 Hz), 2.64-2.56 (2H, m), 2.36-2.20 (2H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.98 (2H, m);

MS (ES) m/z: 510 [M+H]⁺。

（实施例13）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化29]

在参考例11所得的化合物（343mg、0.864mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（132mg、0.864mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（249mg、1.30mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3R,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（J. Org. Chem. 1997, 62, 4197.）（181mg、1.30mmol）和三乙基胺（181μL、1.30mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100、v/v）纯化，由此得到标题化合物（240mg、收率：58%）。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.96 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.05 (2H, d, J= 9 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.70-4.63 (1H, m), 4.54-4.49 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.29-2.23 (1H, m), 1.92 (3H, d, J= 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 482 [M+H]⁺。

（实施例14）4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺

[化30]

在参考例11所得的化合物（343mg、0.864mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，在室温加入1-羟基苯并三唑一水合物（132mg、0.864mmol）和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（249mg、1.30mmol）。在相同温度搅拌30分钟后，加入(3S,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（J. Org. Chem. 1997, 62, 4197.）（181mg、1.30mmol）和三乙基胺（181μL、1.30mmol），在相同温度进一步搅拌30分钟。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次，将所得有机层用10%食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100、v/v）纯化，由此得到标题化合物（275mg、收率：66%）。　

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δppm:

8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.96 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.05 (2H, d, J= 9 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.70-4.63 (1H, m), 4.54-4.49 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 9, 7 Hz), 2.63-2.57 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 5 Hz), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m);

MS (FAB) m/z: 482 [M+H]⁺。

（制剂例）

将实施例所得的化合物5g、乳糖90g、玉米淀粉34g、结晶纤维素20g和硬脂酸镁1g用混合机混合后，用压片机压片，由此得到片剂。

（试验例1）小鼠oGTT（oral glucose tolerance test，口服葡萄糖耐量试验）试验

化合物的给药液是在使用0.5w/v%甲基纤维素溶液，以玛瑙乳钵粉碎的同时制备为1mg/mL的浓度的混悬液。动物是雄性C57/BL6J小鼠（日本チャールスリバー株式会社），在6周龄至8周龄购入，在9周龄至13周龄使用。以试验日前一天的17点至18点之间为基准开始禁食，在16小时至17小时左右的禁食下开始试验。各组使用5只。由尾静脉进行采血后，以10mg/kg的方式口服给予化合物混悬液。阴性对照组中给予0.5w/v%甲基纤维素溶液。口服给药25分钟后由尾静脉进行采血，在口服给药30分钟后以10mL/kg口服给予30w/v%葡萄糖溶液。在葡萄糖负荷15分钟、30分钟、60分钟、120分钟后由尾静脉进行采血。离心采集的血液并分离血浆，用Glucoroder-GXT（株式会社エイアンドティー）测定血浆血糖值（mg/dL）。对于每个个体，使用糖负荷5分钟前、糖负荷15分钟、30 分钟、60分钟、120分钟后的血糖值算出AUC（mg/dL・min）。算出每组的AUC平均值，与阴性对照组相比算出AUC降低率（%），作为药效的指标。

其结果是，实施例3、8、10、13的化合物显示出5%以上且小于15%的AUC降低率，实施例1、2、4～7、9、11、12、14的化合物显示出15%以上的AUC降低率。

（试验例2）大鼠oGTT试验例和血中化合物浓度测定试验

称量化合物，并以1～10mg/mL的浓度在溶剂（0.5w/v%甲基纤维素或20w/v%环糊精）中混悬，制备给药液。分派化合物的用量时，将制备的给药液使用前述溶剂依次稀释来制备给药液。动物使用Zucker 肥胖大鼠（日本チャールスリバー）或Zucker 糖尿病肥胖(ZDF) 大鼠（日本チャールスリバー）雄性10～18周龄。试验2天前测定血糖值、体重、血中胰岛素值，以各参数均等的方式分配为各组n=5至8。在试验实施日的前一天15点左右进行禁食。试验当天，以1～5mL/kg对大鼠口服给予通过前述方法制备的化合物给药液，在给药30分钟后以4mL/kg口服给予25～50w/v%葡萄糖溶液。采血是在化合物给药前、葡萄糖给药5分钟前、葡萄糖给药30、60、120和180分钟后由大鼠尾静脉进行。所得血液离心后分离血浆，用Glucoroder-GXT（株式会社エイアンドティー）测定血浆血糖值。算出各组的葡萄糖给药后的血糖值的AUC，将相对于载体(vehicle)给药组的血糖值AUC的降低率（%）作为化合物的药效来表示。

将上述方法所得的血浆用于测定被测化合物的血中浓度。另外，为了测定被测化合物的血中浓度，在给药后4小时至8小时进行采血，而且在24小时后也进行采血。对血浆进行脱蛋白处理后，供至液相色谱-质谱仪，算出血中化合物浓度。

（试验例3）β细胞（胰腺）的保护试验

可参照Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol.65, No.12 pp.1287-1296 (1999) 中记载的方法来确认被测化合物的β细胞（胰腺）保护作用。

产业实用性

本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为下述药物组合物的有效成分有用，该药物组合物用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、其它原因所致的高血糖症、耐糖量减低、糖尿病相关疾病、糖尿病合并症等，用于保护β细胞或胰腺。

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化1]

式中，R¹为

[化2]

，

　*为与氮原子键合的位置，

　R²为甲基或乙基。

2.选自以下化合物中的化合物或其药学上可接受的盐：

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-5-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4R)-4-羟基-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺；和

　4-(5-{(1R)-1-[4-(环丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺。

3.药物组合物，其含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

4.权利要求3所述的药物组合物，其用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖。

5.权利要求3所述的药物组合物，其用于保护β细胞或胰腺。

6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物组合物中的用途。

7.治疗疾病的方法，其包括对哺乳动物给予权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7所述的方法，其中，哺乳动物为人。