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TWI598363B - 拮抗ｃｄ４０之抗體多肽 - Google Patents

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TWI598363B
TWI598363B TW105121984A TW105121984A TWI598363B TW I598363 B TWI598363 B TW I598363B TW 105121984 A TW105121984 A TW 105121984A TW 105121984 A TW105121984 A TW 105121984A TW I598363 B TWI598363 B TW I598363B
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synthetic peptide
antibody polypeptide
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TW201712038A (zh
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安妮許 蘇瑞
史帝芬 薛夫
蘇珊 蘇查德
亞倫 亞尼克
史丹利 克萊史帝克
詹姆士 塔慕拉
詹姆士 布萊森
史帝芬 葛蘭特
菲利浦 德魯
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必治妥美雅史谷比公司
多曼提斯有限公司
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Publication date
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Description

拮抗CD40之抗體多肽
本發明提供靶向CD40且不展現CD40促效劑活性之抗體及其片段、包含前述者之組合物及使用前述者治療涉及CD40活性之疾病的方法。
序列表
本申請案含有ASCII格式之序列表且其據此以全文引用的方式併入本文中。2012年4月17日創建之該ASCII複本被命名為200896WO.txt且大小為1,188,530位元組。
CD40為屬於存在於抗原呈現細胞(antigen presenting cell，APC)(包括樹突狀細胞、B細胞及巨噬細胞)上之腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)受體超家族之協同刺激分子。APC在CD40結合TH 細胞上之其配位體CD154(CD40L)時活化。CD40介導之APC活化涉及多種免疫反應，包括細胞激素產生、協同刺激分子(諸如CD86)之上調及抗原呈現及B細胞增殖增強。CD40亦可由內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞及上皮細胞表現。
CD40活化亦涉及多種與例如自體免疫性、移植排斥反應或過敏反應相關之不當T細胞反應。控制不合乎需要之T細胞反應的一個策略為以拮抗性抗體靶向CD40。舉例而言，先前稱為Chiron 1212之單株抗體HCD122(魯卡木單抗(Lucatumumab))有關治療某些CD40介導之 發炎性疾病目前處於臨床試驗階段。參見網際網路之超文字傳送協定：clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01275209(2011年1月11日最後更新)上之「Study of HCD122(Lucatumumab)and Bendamustine Combination Therapy in CD40+ Rituximab-Refractory Follicular Lymphoma」，Clinical Trials Feeds。然而，單株抗體可顯示促效劑活性。舉例而言，抗CD40抗體Chi220之適用性受限於其弱刺激潛能。參見Adams等人，「Development of a chimeric anti-CD40 monoclonal antibody that synergizes with LEA29Y to prolong islet allograft survival」，J.Immunol .174：542-50(2005)。
在臨床環境中仍需要不具有部分促效劑活性之抗CD40抗體拮抗劑。本發明提供特異性結合人類CD40之新穎抗原決定基之新穎抗體多肽。如由競爭分析及由自抗體多肽與CD40共結晶得到之結構所示，CD40抗原決定基不與Chi220抗原決定基重疊。該等抗體多肽有利的是不展現CD40促效劑活性。該等抗體多肽適用於治療涉及CD40活化之疾病，包括自體免疫疾病、移植排斥反應及過敏反應。該等抗體多肽包含可變域。在一個實施例中，抗體多肽呈含有單一可變域之域抗體(dAb)形式。在另一個實施例中，dAb為包含可結合例如人類血清白蛋白(HSA)之第二可變域之雙特異性試劑。
本發明提供一種包含第一可變域之抗體多肽，其中該抗體多肽特異性結合人類CD40之抗原決定基，其中該抗原決定基包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列，其中該抗體多肽與域抗體(dAb)BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)競爭結合，且其中該抗原決定基包含至少一個選自由Trp109、Leu121、His122、Ser124、Ser156、Ala157、Phe158、Glu159及His162組成之群的CD40胺基酸殘基。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域包含選自由BMS3h- 37、BMS3h-38、BMS3h-56及BMS3h-198組成之系群的抗體多肽之一之胺基酸序列，且其中第一可變域之表觀結合常數為1pM至100nM。進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之表觀結合常數為1pM至10nM。
亦提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列包含(a)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR1區有至多兩個胺基酸不同的CDR1區、(b)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR2區有至多兩個胺基酸不同的CDR2區、(c)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR3區有至多兩個胺基酸不同的CDR3區、(d)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之FR1區有至多兩個胺基酸不同的FR1區、(e)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之FR2區有至多兩個胺基酸不同的FR2區、(f)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之FR3區有至多兩個胺基酸不同的FR3區及(g)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之FR4區有至多兩個胺基酸不同的FR4區。
亦提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列包含(a)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR1區有至多兩個胺基酸不同的CDR1區、(b)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR2區有至多兩個胺基酸不同的CDR2區、(c)與BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之CDR3區有至多兩個胺基酸不同的CDR3區。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列與BMS3h-56-258(SEQ ID NO：10)或BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之胺基酸序列有至多10個胺基酸不同。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列與BMS3h-56-258(SEQ ID NO：10)或BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之胺基酸序列有至多5個胺基酸不同。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列與 BMS3h-56-258(SEQ ID NO：10)或BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之胺基酸序列有兩個胺基酸不同。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列與BMS3h-56-258(SEQ ID NO：10)或BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之胺基酸序列有一個胺基酸不同。
進一步提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽係選自BMS3h-56之系群，且其中第一可變域之胺基酸序列進一步包含：(a)具有序列X1 -Tyr-Glu-Y1 -Trp(SEQ ID NO：1274)之CDR1區，其中X1 為Asp或Gly，且Y1 為Met或Leu；(b)具有序列Ala-Ile-Asn-Pro-X2 -Gly-Y2 -Z2 -Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-A2 -Gly(SEQ ID NO：1275)之CDR2區，其中X2 為Gln、Tyr、Pro、Trp或Ala，Y2 為Thr、Ser、Asn、Gly、Met或Gln，Z2 為Arg、Leu、Tyr、His或Phe，且A2 為Lys或Met；及(c)具有序列X3 -Pro-Y3 -Z3 -Phe-A3 -B3 (SEQ ID NO：1276)之CDR3區，其中X3 為Leu或Pro，Y3 為Phe、Gln、Thr或Met，Z3 為Tyr、Pro、Leu、Thr、Ile、Phe或Met，A3 為Gln、His、Asp、Ser、Lys、Glu或Gly，且B3 為Glu、Asp或Tyr。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域之胺基酸序列包含：(a)具有序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly--Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-X1 -Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Y1 (SEQ ID NO：1277)之FR1區，其中X1 為Leu或Arg，且Y1 為Arg或Ala；(b)具有序列Trp-Val-Arg-X2 -Ala-Pro-Gly-Y2 -Z2 -Leu-Glu-Arg-Val-Ser(SEQ ID NO：1278)之FR2區，其中X2 為Gln或Arg，Y2 為Lys或Arg，且Z2 為Gly或Val；(c)具有序列Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-X3 -Lys-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Y3 -Asp-Thr-Z3 -Val-Tyr-A3 -Cys-B3 -Lys(SEQ ID NO：1279)之FR3區，其中X3 為Thr或Met，Y3 為Glu或Asp，Z3 為Ala或Ser，A3 為Tyr或His，且B3 為Ala或Thr；及 (d)具有序列X4 -Gly-Y4 -Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Z4 (SEQ ID NO：1280)之FR4區，其中X4 為Trp或Arg，Y4 為Gln或Pro，且Z4 為Ser或Asn。
進一步提供一種抗體多肽，其中第一可變域包含BMS3h-56-258(SEQ ID NO：10)或BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)之胺基酸序列。
進一步提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽係選自BMS3h-37之系群，其中第一可變域包含序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-X1 -Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Glu-Trp-Tyr-Glu-Met-Gln-Trp-Val-Arg-Arg-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser-Ala-Ile-Ser-Gly-Asp-Gly-Tyr-Arg-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ala-Lys-Y1 -Leu-Z1 -A1 -Phe-Asp-Tyr-B1 -Gly-Arg-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：1281)；且其中X1 為Gln或Arg；Y1 為Glu或Gly；Z1 為Ala、Leu或Glu；A1 為Phe或Tyr；且B1 為Trp或Arg。
亦提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽係選自BMS3h-38之系群，其中第一可變域包含序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Ala-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-X1 -Phe-Glu-Glu-Glu-Glu-Met-Ile-Trp-Val-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser-Y1 -Ile-Ser-Z1 -A1 -Gly-B1 -C1 -Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Gly-Lys-Glu-Pro-Phe-D1 -Tyr-Asp-Tyr-Trp-Gly-Gln-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：1282)；且其中X1 為Thr或Pro；Y1 為Ala或Ser；Z1 為Arg或Gly；A1 為Arg、Ser、Asn、 Gln、Gly、His或Leu；B1 為Tyr、Phe、Trp或Gly；C1 為Ser或Gly；且D1 為Arg、Met或Pro。
亦提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽係選自BMS3h-198之系群，其中第一可變域包含序列Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Ala-Gly-Try-Glu-X1 -Trp-Trp-Y1 -Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Arg-Val-Ser-Ala-Ile-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Z1 -A1 -Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-B1 -Cys-Ala-C1 -D1 -Pro-Tyr-Ser-E1 -Asp-Tyr-F1 -G1 -H1 -Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser(SEQ ID NO：1283)；且其中X1 為Met或Leu；Y1 為Val或Phe；Z1 為Asp或Asn；A1 為Ser或Thr；B1 為Tyr或His；C1 為Lys或Arg；D1 為Asp或Glu；E1 為Tyr或Phe；F1 為Trp或Arg；G1 為Gly或Arg；且H1 為Gln或His。
進一步提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽為域抗體(dAb)。
進一步提供一種抗體多肽，其中可變域融合至Fc域。
進一步提供一種抗體多肽，其中該抗體多肽進一步包含特異性結合第二抗原之第二可變域，其中該第二抗原為除人類CD40以外之抗原。
亦提供一種抗體多肽，其中第二抗原為分化簇(cluster of differentiation，CD)分子或主要組織相容性複合體(Major Histocompatibility Complex，MHC)II類分子。
亦提供一種抗體多肽，其中第二抗原為血清白蛋白(SA)。
本發明提供一種編碼本文所揭示之抗體多肽的核酸。
本發明亦提供一種包含本文所揭示之核酸的載體。
本發明亦提供一種包含本文所揭示之載體的宿主細胞。
本發明提供一種包含治療有效量之本文所揭示之抗體多肽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明亦提供一種進一步包含免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑之醫藥組合物。
本發明提供一種治療需要該治療之患者的免疫疾病之方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物。本發明亦提供一種方法，其中該醫藥組合物與免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑組合投與。
本發明提供一種治療免疫疾病之方法，其中該免疫疾病為自體免疫疾病或移植相關疾病。本發明進一步提供一種治療免疫疾病之方法，其中該免疫疾病係選自由以下組成之群：艾迪森氏病(Addison's disease)、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫性耳病、自體免疫性眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睪炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏徵候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應、全身性紅斑狼瘡、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應、血管炎、AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風病、精神分裂症、遺傳性抑鬱症、組織及器官之移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟氏現象(Arthus's phenomenon)、全身性過敏反應、酒精成癮及藥物成癮。
本發明亦提供一種使用特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序 列的人類CD40之抗原決定基的第一可變域靶向CD40之方法，其中抗體多肽與域抗體(dAb)BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)競爭結合。
本發明提供抗體多肽或其醫藥學上可接受之鹽的醫學用途，該抗體多肽包含特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的人類CD40之抗原決定基的第一可變域，其中該抗體多肽與域抗體(dAb)BMS3h-56-201(SEQ ID NO：9)競爭結合。
本發明提供抗體多肽或其醫藥學上可接受之鹽的用途，該抗體多肽包含特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的人類CD40之抗原決定基的第一可變域，其中該抗體多肽與域抗體(dAb)BMS3h-56-201(SEQ ID NO：9)競爭結合，該用途係用於製備用以治療免疫疾病之藥劑。在一些實施例中，醫藥組合物與免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑組合投與。在其他實施例中，免疫疾病為自體免疫疾病或移植相關疾病。在其他實施例中，該免疫疾病係選自由以下組成之群：艾迪森氏病、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫性耳病、自體免疫性眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏病、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睪炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏徵候群、橋本氏病、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應、全身性紅斑狼瘡、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應、血管炎、AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風病、精神分裂症、遺傳性抑鬱症、組織及器官之移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟氏現象、全身性過敏反應、酒精成癮及藥物成癮。
本發明提供一種抗體多肽或其醫藥學上可接受之鹽，該抗體多肽 包含特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的人類CD40之抗原決定基的第一可變域，其中該抗體多肽與域抗體(dAb)BMS3h-56-201(SEQ ID NO：9)競爭結合，該抗體多肽或其醫藥學上可接受之鹽係用於製備用以治療免疫疾病之藥劑。該藥劑可例如與免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑組合投與。免疫疾病可為例如自體免疫疾病或移植相關疾病。免疫疾病亦可選自由以下組成之群：艾迪森氏病、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫性耳病、自體免疫性眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏病、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睪炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏徵候群、橋本氏病、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應、全身性紅斑狼瘡、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應、血管炎、AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風病、精神分裂症、遺傳性抑鬱症、組織及器官之移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟氏現象、全身性過敏反應、酒精成癮及藥物成癮。
圖1展示人類CD40(SEQ ID NO：1)之兩種不同共晶體結構之結合模式，一者具有dAb BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)及一者具有Chi220抗體之Fab'。BMS3h-56-5及Chi 220 Fab'分子顯示為包含β-股(在dAb中以箭頭表示)及非重複二級結構(在dAb中以環表示)之草圖。亦顯示互補決定區(CDR)，CD40亦顯示為包含人類CD40之BMS3h-56-5抗原決定基殘基之草圖。亦顯示Chi220抗原決定基殘基。亦顯示雙硫鍵。標記CD40之N端(N)及C端(C)。
圖2展示接觸人類CD40(SEQ ID NO：1)之BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)之空間填充模型，其以草圖顯示。顯示接觸CD40之dAb BMS3h-56-5之表面殘基。標記BMS3h-56-5 CDR3區及FR-2殘基Leu45、Arg47、Arg56及Phe99。在此圖中使用Kabat編號(Kabat等人，Sequences of Immunological Interest ，第5版，美國健康與人類服務部(U.S.Dept.Health & Human Services),Washington,D.C.(1991))，且與順序編號之不同之處在於使用插入殘基來保持β-股之殘基編號相同。因此，對於BMS3h-56-5，順序殘基53變為殘基52A，順序殘基84、85及86分別變為82A、82B、82C，且Kabat殘基編號100缺失(其將介於順序殘基103與104之間)；CD40亦以包含非重複二級結構及BMS3h-56-5抗原決定基之草圖表示。在人類與長尾獼猴(Macaca fascicularis )(食蟹獼猴(cynomolgus monkey))之間不同的CD40殘基Ala115、Phe99、Ser126、His162、Leu121及Trp109以棒圖示法顯示。作為BMS3h-56-5抗原決定基之一部分的在人類與食蟹獼猴之間不同的CD40殘基為Trp109、Leu121及His162。CD40殘基Trp109及Leu121處於BMS3h-56-5 CDR3與FR-2之間的間隙中。Trp109之突變大大降低或消除BMS3h-56-5活性。
圖3展示來自人類及靈長類動物物種之血液樣品上聚乙二醇化抗人類CD40 dAb BMS3h38-2C-P40Br之結合。圖3A顯示BMS3h38-2C-P40Br結合至人類及獼猴B細胞；圖3B顯示BMS3h38-2C-P40Br結合至人類、恆河猴及黑猩猩B細胞。
圖4、圖5、圖6及圖7顯示分別來自譜系BMS3h-56、BMS3h-37、BMS3h-38及BMS3h-198之代表性域抗體多肽之ClustalW2比對。
專利或申請案檔案含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要的費用後，專利局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複 本。
本發明提供特異性結合至人類CD40之抗體多肽。該等抗體多肽不展現CD40促效劑活性，且該等抗體多肽適用於治療涉及CD40活化之疾病，諸如自體免疫疾病。該等抗體多肽可使用利用細胞結合分析之初步篩檢，隨後進行一或多輪易錯或簡併寡核苷酸定向親和力成熟來選擇。結果，提供一類特異性結合單一CD40抗原決定基之抗體多肽。
「譜系」為如以下實例中所揭示由常見前驅體藉由易錯或簡併寡核苷酸定向親和力成熟而製備且預期結合相同CD40抗原決定基之一組相關抗體多肽。使用抗體多肽之命名表示各種譜系。舉例而言，命名「BMS3h-56」係指針對人類CD40所產生之譜系56之抗體多肽。「譜系BMS3h-56」抗體多肽包括BMS3h-56-1直至BMS3h-56-33及BMS3h-56-202直至BMS3h-56-288。
因此，在一個態樣中，抗體多肽包含特異性結合人類CD40之可變域，其中該抗體多肽與表3中所列之任一域抗體(dAb)競爭結合。舉例而言，dAb可能屬於選自由以下組成之群的譜系：例如BMS3h-37、BMS3h-38、BMS3h-41、BMS3h-43、BMS3h-56、BMS3h-131、BMS3h-198及BMS3h-202，諸如dAb BMS3h-56-5、BMS3h-56-201或BMS3h-56-258。在另一個態樣中，抗體多肽特異性結合與表3中所列之任一dAb相同之人類CD40抗原決定基。舉例而言，抗體多肽可包含特異性結合與例如dAb BMS3h-56-5、BMS3h-56-201或BMS3h-56-258相同之人類CD40抗原決定基的可變域。如下文所揭示，人類CD40抗原決定基可包含例如SEQ ID NO：1之胺基酸殘基Trp109。
抗體多肽可為含有單一可變域之域抗體。抗體多肽亦可包含其他結構域，諸如Fc域。舉例而言，抗體多肽可包含特異性結合人類血清白蛋白(HSA)之第二可變域。舉例而言，該等雙特異性抗體多肽可具 有增加之半衰期。
在序列表中，SEQ ID NO：1為人類CD40之胺基酸序列；SEQ ID NO：2為長尾獼猴CD40之胺基酸序列。域抗體BMS3h-56-5之胺基酸序列為SEQ ID NO：321。
如本文所用，「特異性結合」係指抗體多肽結合抗原之解離常數(Kd )如例如藉由表面電漿子共振所量測，為約1μM或1μM以下。適當分析系統包括BIAcoreTM 表面電漿子共振系統及BIAcoreTM 動力學評估軟體(例如2.1版)。特異性結合相互作用之親和力或Kd 可為約500nM或500nM以下或約300nM或300nM以下。
術語「約」將為一般熟習此項技術者所瞭解且在使用其之情形下將有一定程度之變化。一般而言，約涵蓋加上/減去提及值之10%的數值範圍。
根據此實施方式，以下縮寫及定義適用。須注意，除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「抗體」包括複數個該等抗體，且提及「劑量」包括提及一或多個為熟習此項技術者所知之劑量及其等同量等。
1. CD40及CD40活性
提供結合人類CD40之抗體多肽。CD40亦稱為B細胞表面抗原CD40、Bp50、CD40L受體、CDw40、CDW40、MGC9013、p50、TNFRSF5及腫瘤壞死因子受體超家族成員5。人類CD40之相關結構資訊可例如以UniProt寄存編號P25942、Q9BYU0及Q53GN5找到。「人類CD40」係指包含以下胺基酸序列之CD40： (SEQ ID NO：1)。
亦已在小家鼠(Mus musculus )、野豬(Sus scrofa )、歐洲牛(Bos taurus )、雞(Gallus gallus )、家犬(Canis familiaris )、長尾獼猴(食蟹獼猴)、綿羊(Ovis aries )、家馬(Equus caballus )及褐家鼠(Rattus norvegicus )中對CD40測序。
本發明抗體多肽與CD40之結合拮抗CD40活性。「CD40活性」包括(但不限於)T細胞活化(例如誘導T細胞增殖或細胞激素分泌)、巨噬細胞活化(例如誘生巨噬細胞中之活性氧物質及氧化氮)及B細胞活化(例如B細胞增殖、抗體同型轉換或分化成漿細胞)。CD40活性可藉由與其他分子相互作用來介導。「CD40活性」包括CD40與以下分子之間的功能相互作用，該等分子以其Uniprot寄存編號於括號內標識：CALR (P27797)；ERP44 (Q9BS26)；FBL (P22087)；POLR2H (P52434)；RFC5 (P40937)；SGK1 (O00141)；SLC30A7 (Q8NEW0)；SLC39A7 (Q92504)；TRAF2 (Q5T1L5)；TRAF3 (Q13114)；TRAF6 (Q9Y4K3)；TXN (Q5T937)； UGGT1 (Q9NYU2)；及USP15 (Q9Y4E8)。
舉例而言，CD40「活性」包括與TRAF2之相互作用。CD40/TRAF2相互作用活化NF-κB及JNK。參見Davies等人，Mol.Cell Biol .25：9806-19(2005)。因此，此CD40活性可利用CD40依賴性細胞NF-κB及JNK活化相對於參照組來測定。
如本文所用，術語「活化(activate)」、「活化(activates)」及「活化(activated)」係指既定可量測CD40活性相對於參照組增加至少10%，例如至少10%、25%、50%、75%或甚至100%或100%以上。若活性相對於不存在拮抗劑之情況降低至少10%，且在一個例示性實施例中降低至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%或甚至100%(亦即無可偵測活性)，則CD40活性被「拮抗」。舉例而言，抗體多肽可拮抗一些或所有CD40活性，而不活化CD40。在一個實施例中，抗體多肽不活化B細胞增殖。在另一個實施例中，抗體多肽不活化T細胞之細胞激素分泌，其中細胞激素為至少一種選自由以下組成之群的細胞激素：IL-2、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α、IFN-γ。
2. CD40抗原決定基
使用人類CD40(SEQ ID NO：1)與dAb BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)之間的複合物之X射線結晶學來揭示由本發明之抗體多肽所識別之抗原決定基。針對電子密度資料擬合CD40及BMS3h-56-5之結構模型以產生七種模型或型式之CD40/BMS3h-56-5複合物，其來自三種呈一種晶形之結晶學獨立複合物及四種呈第二晶形之結晶學獨立複合物。該等型式之主鏈原子之真實空間相關係數(real space correlation coefficient)為約0.92且側鏈原子之真實空間相關係數為0.80。在七種型式中CD40分子具有一定量之可撓性，但所有型式中均保留 CD40/BMS3h-56-5相互作用之總體性質。該等型式在CD40殘基Trp109與BMS3h-56-5 Trp103(Kabat編號，參見下文)之間的相互作用不同。BMS3h-56-Trp103與一種型式之CD40 Trp109形成邊對面相互作用，而與其他型式形成置換堆疊(亦即面對面)相互作用。
七種型式之形狀互補性統計值Sc在0.70至0.77之範圍內，此顯示與典型抗體抗原複合物相比形狀互補性之程度較高。舉例而言，此等值可與四種蛋白酶/蛋白質抑制劑複合物之0.71至0.76之範圍、五種寡聚界面之0.70至0.74之範圍及六種抗體/抗原複合物之0.64至0.68之範圍比較。參見Lawrence等人，「Shape Complementarity at Protein/Protein Interfaces」，J.Mol.Biol .234：946-950(1993)。
圖1中顯示人類CD40/BMS3H-56-5複合物模型。一個BMS3h-56-5 dAb結合於一個CD40分子。BMS3h-56-5抗原決定基不與Chi220 Fab'片段抗原決定基重疊。所有型式之複合物界定一組接觸BMS3h-56-5之CD40殘基：Trp109、Leu121、His122、Ser124、Ser156、Ala157、Phe158、Glu159及His162(參考SEQ ID NO：1)。一些型式之複合物中接觸BMS3h-56-5之CD40殘基為Pro85、Asn86、Leu87、Gly88、Glu106、Glu107、Gly108、His110、Thr112、Cys119、Val120、Gln133、Ile134、Ala135、Thr136、Ser155及Lys160。在所有型式中Val154為內埋CD40殘基。在一些型式中內埋之其他CD40殘基為Ser118、Arg123、Thr141、Phe151、Asp153、Cys161及Pro163。
如本文所用，術語「接觸」係指原子間距離，其最大值決定於如Sheriff等人，J.Mol.Biol .197：273-296(1987)及Sheriff,Immunomethods 3：191-196(1993)所定義之原子型距離依賴性。
如本文所用，術語「內埋」係指一殘基具有至少一個具有由程式MS(Connolly,J.Appl.Crystallogr .16：548-558(1983))所定義之表面積、1.7Å之探針球及如Sheriff,Immunomethods 3：191-196(1993)所定 義之原子型依賴性凡得瓦爾半徑(Van der Waals radii)的原子。
圖2顯示包括接觸殘基及內埋殘基之BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)之表面。CD40(SEQ ID NO：1)表示為帶狀圖，橙色表示非重複二級結構且洋紅色表示抗原決定基殘基。在各種非人類靈長類動物序列中所顯示之CD40殘基Trp109、Ala115、Leu121、Ser126及His162不同。CD40殘基Ala115及Ser126位於BMS3h-56-5結合位點之對側。Trp109及Leu121在位於BMS3h-56-5之CDR3與FR-2(殘基Leu45及Arg47)之間的間隙中結合。His162與BMS3h-56-5之CDR2中之殘基，尤其Lys 56相互作用。總之，CD40抗原決定基包含一或多個表1中所列之殘基，參考SEQ ID NO：1中所用之編號。
BMS3h-56-5，如表3中所列之其他dAb，係使用人類CD40作為抗原藉由下文更詳細描述之篩檢及親和力成熟方法來製備。預期由常見前驅dAb藉由親和力成熟產生之dAb將結合相同人類CD40抗原決定基。舉例而言，下文所述之競爭研究指示由常見前驅dAb藉由親和力成熟產生之dAb彼此競爭結合於人類CD40。然而，相同競爭研究顯示dAb不與至少Chi220或G28-5抗體競爭。
3. 抗體多肽
抗體多肽包含可變域。在一個實施例中，抗體多肽呈含有單一可變域之dAb形式。抗體多肽可為包含藉由雙硫鍵互連之兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈之全長抗CD40免疫球蛋白分子。在此實施例中，各鏈之胺基末端部分包括主要經由其中所含之互補決定區(CDR)負責抗原識別的約100至110個胺基酸之可變域(VL 或VH )。各重鏈之羧基末端「半 部」界定主要負責效應功能之恆定區(Fc)。
抗體多肽亦可為包含含特異性結合CD40之可變域的全長抗CD40免疫球蛋白分子之一部分的「片段」。因此，術語「抗體多肽」包括例如抗原結合重鏈、輕鏈、重鏈-輕鏈二聚體、Fab片段、F(ab')2 片段、Fv片段、單鏈Fv(scFv)及dAb。因此，術語「抗體多肽」包括藉由重組工程改造及表現而產生之多肽，以及藉由天然重組及融合瘤細胞純系分泌所產生之單株抗體。
輕鏈係分類為κ或λ，且如此項技術中所知其特徵在於特定恆定區CL 。重鏈係分類為γ、μ、α、δ或ε，且將抗體之同型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。對於IgG、IgD及IgA，重鏈恆定區包含三個結構域(CH1、CH2及CH3)；且對於IgM及IgE，包含四個結構域(CH1、CH2、CH3及CH4)。抗CD40抗體可具有選自任一免疫球蛋白類別(IgA、IgD、IgG、IgM及IgE)之重鏈恆定區。
各輕鏈可變域(VL )及重鏈可變域(VH )由三個CDR及四個構架區(FR)構成，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈之三個CDR被稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」，且重鏈之三個CDR被稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」。
如本文所用，術語「Fc域」係指包含CH2及CH3恆定域之恆定區抗體序列，如Kabat等人，Sequences of Immunological Interest ，第5版，美國健康與人類服務部(U.S.Dept.Health & Human Services),Washington,D.C.(1991)所界定。Fc區可源自例如IgG1或IgG4 Fc區。可變域可融合至Fc域。在此情況下，可變域(VL 或VH 域，包括dAb)之羧基末端可連接或融合至Fc CH2域之胺基末端。或者，可變域之羧基末端可連接或融合至CH1域之胺基末端，CH1域之胺基末端本身融合至Fc CH2域。蛋白質可包含CH1與CH2域之間的鉸鏈區整體或部分。
CDR含有大部分與抗原形成特異性相互作用之殘基。如圖2中所示，例如CDR2及CDR3加上FR4殘基Trp103形成CD40與dAb BMS3h-56-5之間的大部分接觸。舉例而言，抗體多肽之可變域包含具有與表3中所列之dAb之一的CDR1、CDR2及CDR3區相同之胺基酸序列或各與CDR1、CDR2及CDR3區有一或兩個胺基酸不同之CDR1、CDR2及CDR3區。舉例而言，抗體多肽可包含具有與例如BMS3h-56-5、BMS3h-56-258或BMS3h-56-201之CDR1、CDR2及CDR3區相同之胺基酸序列的CDR1、CDR2及CDR3區。
「域抗體」(dAb)包含能夠特異性及單價結合抗原(諸如CD40)之單一可變(VL 或VH )域。舉例而言，dAb可具有駱駝科動物dAb所特有之VHH 結構。如本文所用，「VH 域」意謂包括VHH 結構。在另一個實施例中，本發明之VH 域(包括作為本文之實施例呈現的所有特徵及特徵之組合)不為VHH 域。dAb可在溶液中形成均二聚體或雜二聚體。咸信二價抗CD40抗體由於能夠交聯結合細胞表面上之CD40分子而展現促效劑活性。儘管不受任何特定理論限制，但咸信單價dAb不活化CD40，因為該等dAb不與CD40交聯。
如本文所用，術語「可變域」係指由Kabat等人，Sequences of Immunological Interest， 第5版，美國健康與人類服務部，Washington,D.C.(1991)所定義之免疫球蛋白可變域。可變域內CDR胺基酸殘基之編號及定位係根據熟知Kabat編號約定確定。舉例而言，在表2中比較BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)之Kabat編號與依序編號之相同序列。在Kabat編號中，BMS3h-56-5具有插入殘基52A、82A、82B、82C，且殘基100。在兩種編號系統中，給予作為表現構築體之一部分的N端之Ser及Thr負編號。
表2
術語「人類」在應用於抗體多肽時意謂抗體多肽具有源自人類免疫球蛋白之序列，例如FR及/或CH域。當序列係：(a)自人類個體或自人類個體之細胞或細胞株分離而得；(b)自經選殖之人類抗體基因序列或人類抗體可變域序列之文庫分離而得；或(c)藉由自一或多個以上多肽突變及選擇而多樣化時，該序列係「源自」人類免疫球蛋白編碼序列。如本文所用，「經分離」之化合物意謂該化合物已與在自然界中與該化合物天然締合之至少一種組分分離。
可將抗體多肽投與人類患者，同時基本上避免通常藉由投與來自其他物種(例如小鼠)之抗體而引起的抗抗體免疫反應。舉例而言，鼠類抗體可根據此項技術中熟知之程序藉由將鼠類CDR移植於人類可變域FR上而「人類化」。然而，如本文所揭示之人類抗體可在不需要鼠類抗體序列之基因操控之情況下產生。
可變域可包含一或多個具有與由人類生殖系抗體基因區段編碼之相應構架區相同之胺基酸序列的構架區(FR)。舉例而言，域抗體可包含VH 生殖系基因區段DP47、DP45或DP38、Vκ 生殖系基因區段 DPK9、JH 區段JH4b或Jκ 區段Jκ 1。
可改變抗體多肽序列，同時保留特異性結合CD40之能力。特定言之，抗體多肽(例如dAb)可包含保留特異性結合與dAb BMS3h-56-5相同之CD40抗原決定基的功能之變異型可變域。參見表1。亦即，變異型可變域可結合包含SEQ ID NO：1之Trp109、Leu121、His122、Ser124、Ser156、Ala157、Phe158、Glu159及His162中之至少一者的人類CD40抗原決定基。在一個實施例中，變異型可變域抗原決定基可包含Trp109、Leu121、His122、Ser124、Ser156、Ala157、Phe158、Glu159及His162。或者，變異型可變域可特異性結合包含CD40殘基Trp109之CD40抗原決定基。在又一個實施例中，變異型可變域可與BMS3h-56-5競爭特異性結合於CD40。如以下實例中所揭示，易錯親和力成熟提供一種製造及鑑別具有特異性結合相同CD40抗原決定基之變異型序列的抗體多肽之例示性方法。
舉例而言，變異型可變域與表3中所列之可變域之一可有至多10個或其間之任何整數值個胺基酸不同，其中該變異型可變域特異性結合CD40。或者，變異型可變域相對於本發明序列表中所列之序列可具有至少90%序列一致性(例如至少92%、95%或98%序列一致性)。在兩個序列之間不同的非一致胺基酸殘基或胺基酸可表示胺基酸取代、添加或缺失。當兩個序列藉由諸如BLAST之任何適當胺基酸序列比對演算法比對時，在兩個序列之間不同之殘基以非一致位置呈現。
其限制條件為可對個別FR區進行胺基酸取代，以便一或多個FR相對於由人類生殖系抗體基因區段編碼之相應FR之胺基酸序列包含至多兩個胺基酸差異。其限制條件進一步為變異型可變域在一或多個CDR中可含有一或兩個胺基酸取代。特異性結合CD40之代表性可變域列於表3中。
來自譜系BMS3h-56、BMS3h-37、BMS3h-38及BMS3h-198之抗體 多肽之代表性可變域之間的ClustalW2比對分別示於圖4、圖5、圖6及圖7中。通常，相關蛋白質序列之比對中胺基酸之保守程度與胺基酸位置對蛋白質功能之相對重要性成比例。亦即，所有相關序列中共有之胺基酸可能起重要作用且不能輕易被取代。另一方面，序列之間不同的位置可能經其他胺基酸取代或以其他方式修飾，同時維持蛋白質之活性。示於圖4、圖5、圖6及圖7中之比對以及例如由圖1及圖2確定之結構關係可引導特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的人類CD40之抗原決定基的變異型抗體多肽之建構，其中該抗體多肽與dAb BMS3h-56-201(SEQ ID NO：9)競爭結合。該等變異型抗體多肽包括(但不限於)具有對應於關於表3中所列之任一可變域的取代、插入或缺失之胺基酸修飾的變異型抗體多肽。變異型抗體多肽亦包括具有對應於表3中所列序列之間保守之胺基酸修飾的胺基酸修飾之變異型抗體多肽。
關於重鏈及輕鏈基因之VL 或VH 域之邊界的資訊可用於設計PCR引子以擴增來自編碼已知結合CD40之抗體多肽的經選殖之重鏈或輕鏈編碼序列之可變域。使用此項技術中熟知之技術，可將擴增之可變域插入適當表現載體(例如pHEN-1)(Hoogenboom等人，(1991)Nucleic Acids Res.19：4133-4137)中且使其單獨地或以與另一多肽序列之融合物形式表現。基於所揭示之胺基酸及聚核苷酸序列，可產生融合蛋白且僅使用普通技術於任何適當哺乳動物宿主細胞株(諸如CHO、293、COS、NSO及其類似細胞株)中來純化，隨後使用一種方法或方法之組合來純化，該等方法包括蛋白質A親和層析法、離子交換法、逆相技術或其類似方法。
在一個態樣中，抗體多肽為包含特異性結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的人類CD40之第一可變域的「雙特異性」抗體多肽。雙特異性抗體多肽包含特異性結合除人類CD40以外之第二抗原之第二 可變域。
在另一個實施例中，第二抗原可為例如免疫效應細胞之細胞表面分子或可溶性分子(諸如細胞激素)。雙特異性抗體多肽之結合可用於拮抗CD40且拮抗第二抗原之生物活性。免疫效應細胞之細胞表面分子包括分化簇(CD)分子。代表性CD標記列於網際網路之超文字傳送協定en.wikipedia.org/wiki/List_of_human_clusters_of_differentiation上(2012年2月22日進行最後修改)。免疫效應細胞之細胞表面分子亦包括主要組織相容性複合體(MHC)II類分子。針對此等細胞表面分子之抗體在此項技術中為已知的且可作為可變域來源用於構築雙特異性抗體多肽。
在一個實施例中，雙特異性配位體之抗體多肽可藉由「胺基酸連接子」或「連接子」連接。舉例而言，dAb可融合至胺基酸連接子之N端，且另一dAb可融合至連接子之C端。儘管胺基酸連接子可為任何長度且由胺基酸之任何組合組成，但連接子長度可能相對較短(例如五個或五個以下胺基酸)以降低所連接結構域之間的相互作用。亦可調節連接子之胺基酸組成以減少具有龐大側鏈之胺基酸或可能引入二級結構中之胺基酸的數目。適當胺基酸連接子包括(但不限於)長度為至多3、4、5、6、7、10、15、20或25個胺基酸之胺基酸連接子。代表性胺基酸連接子序列包括(GGGGS)n (SEQ ID NO：4)，其中n可為1與5之間的任何整數。其他適當連接子序列可選自由以下組成之群：AST(SEQ ID NO：5)、TVAAPS(SEQ ID NO：6)、TVA(SEQ ID NO：7)及ASTSGPS(SEQ ID NO：8)。
第二抗原之結合可增加抗體多肽之活體內半衰期。舉例而言，雙特異性抗體多肽之第二可變域可特異性結合血清白蛋白(SA)，例如人類血清白蛋白(HSA)。經形式設計而可結合HSA之抗體多肽相對於相同的未經形式設計之抗體多肽可具有增加之活體內t-α(「α半衰期」) 或t-β(「β半衰期」)半衰期。t-α及t-β半衰期量度物質分佈於身體內且自身體內消除有多快。舉例而言，鍵聯至HSA可藉由抗體多肽與能夠特異性結合HSA之第二可變域之融合來實現。抗人類血清白蛋白抗體在此項技術中為熟知的。參見例如在網際網路之超文字傳送協定www.abcam.com/index.html上可獲知之Abcam®：人類血清白蛋白抗體ab10241、ab2406及ab8940，或在網際網路之超文字傳送協定www.genwaybio.com上可獲知之GenWay ALB抗體。特異性結合HSA之可變域可獲自任一此等抗體，且接著使用此項技術中熟知之重組技術融合至本發明之抗體多肽。
或者，抗體多肽連接至HSA可藉由使用熟練技術者熟知之技術使抗體多肽序列直接稠合至HSA編碼序列來實現。HSA編碼序列可藉由PCR使用源自例如可以GenBank寄存編號NM000477獲得之cDNA序列之引子來獲得。
在一個實施例中，經HSA連接之域抗體組合物之tα半衰期增加10%或10%以上。在另一個實施例中，經HSA連接之域抗體組合物之tα半衰期在0.25小時至6小時之範圍內。在另一個實施例中，經HSA連接之域抗體組合物之tβ半衰期增加10%或10%以上。在另一個實施例中，經HSA連接之域抗體組合物之tβ半衰期在12小時至48小時之範圍內。
在另一個實施例中，可藉由聚乙二醇化對抗體多肽進行形式設計以增加其活體內半衰期。在一個實施例中，將PEG共價連接。在另一個實施例中，將PEG連接至抗體多肽之半胱胺酸或離胺酸殘基。在又一個實施例中，經PEG連接之抗體多肽之流體動力學尺寸為至少24kD。在又一個實施例中，總PEG尺寸為20kD至60kD且包括20kD及60kD。在又一個實施例中，經PEG連接之域抗體之流體動力學尺寸為至少200kD。
聚乙二醇化可使用若干PEG連接部分達成，該等PEG連接部分包括(但不限於)N-羥基丁二醯亞胺活性酯、丙酸丁二醯亞胺酯、順丁烯二醯亞胺、乙烯碸或硫醇。PEG聚合物可連接至抗體多肽之預定位置，或可任意地連接至域抗體分子。聚乙二醇化亦可經由連接至域抗體之肽連接子介導。亦即，PEG部分可連接至融合至抗體多肽之肽連接子，其中該連接子提供用於PEG連接之位點(例如游離半胱胺酸或離胺酸)。聚乙二醇化抗體之方法在此項技術中熟知，例如如Chapman等人，「PEGylated antibodies and antibody fragments for improved therapy：a review」，Adv.Drug Deliv.Rev .54(4)：531-45(2002)中所揭示。
抗體多肽亦可經設計以形成二聚體、三聚體、四聚體或其他多聚體。抗體多肽(例如dAb)可藉由此項技術中已知之若干方法(包括(但不限於)以融合蛋白形式表現單體、兩個或兩個以上單體經由單體之間的肽連接子鍵聯)、或藉由在轉譯之後彼此直接或藉由雙硫鍵經由連接子以化學方式接合單體、或藉由鍵聯至二價、三價或多價連接部分(例如多臂PEG)來連接以形成多聚體。在一個實施例中，多聚體可結合單一CD40分子。
4. 醫藥組合物及治療方法
醫藥組合物包含治療有效量之一或多種抗體多肽及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑包括例如水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物以及其組合。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含極少量之可增加融合蛋白之儲存期限或效用之助劑物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。組合物可經調配以在投與之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。適當醫藥組合物及其製備方法在此項技術中為熟知的。參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro等人 編，第21版，Mack Publishing Co.(2005)。
醫藥組合物進一步可包含免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑。治療需要該治療之患者的免疫疾病之方法可包含向患者投與治療有效量之醫藥組合物。拮抗CD40介導之T細胞活化可抑制例如自體免疫性、移植排斥反應或過敏反應期間發生之不當T細胞反應。抑制CD40介導之T細胞活化可減緩此等疾病之進展及/或嚴重程度。
如本文所用，「患者」意謂動物，例如哺乳動物，包括人類。患者可經診斷患有免疫疾病。「治療(Treatment)」或「治療(treat)」或「治療(treating)」係指涉及減輕症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度之方法。「免疫疾病」係指與個體中顯現免疫反應，包括細胞及/或體液免疫反應相關之任何疾病。免疫疾病之實例包括(但不限於)發炎、過敏症、自體免疫疾病或移植相關疾病。自體免疫疾病可選自由全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、糖尿病、牛皮癬、硬皮病、動脈粥樣硬化、發炎性腸病及潰瘍性結腸炎組成之群。
可藉由投與醫藥組合物治療之疾病可選自由以下組成之群：艾迪森氏病、過敏症、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、自體免疫性耳病、自體免疫性眼病、自體免疫肝炎、自體免疫腮腺炎、結腸炎、冠心病、克羅恩氏病、糖尿病(包括1型及/或2型糖尿病)、附睪炎、絲球體腎炎、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏徵候群、橋本氏病、溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、對重組藥品之免疫反應(例如血友病患者中之因子VII)、全身性紅斑狼瘡、男性不育症、多發性硬化症、重症肌無力、天疱瘡、牛皮癬、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群、脊椎關節病、甲狀腺炎、移植排斥反應及血管炎。自體免疫介導之病狀包括(但不限於)受影響之組織為主要目標，且在一些情況下為次要目標之病狀。該等病狀包括(但不限於)AIDS、異位性過敏症、支氣管哮喘、濕疹、麻風病、精 神分裂症、遺傳性抑鬱症、組織及器官之移植、慢性疲勞症候群、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心肌梗塞、中風、自閉症、癲癇症、阿瑟氏現象、全身性過敏反應、酒精成癮及藥物成癮。
醫藥組合物可單獨或以與免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑之組合療法投與(亦即同時或依序)。不同免疫疾病可能需要使用適用於治療免疫疾病之特定助劑化合物，此可根據患者對患者之基準來確定。舉例而言，醫藥組合物可與一或多種例如細胞激素(例如IL-10及IL-13)或其他免疫刺激劑(例如趨化因子、腫瘤相關抗原及肽)之適當佐劑組合投與。適當佐劑在此項技術中為已知的。
可使用任何適當方法或途徑來投與抗體多肽或醫藥組合物。投藥途徑包括例如經口、靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內投與。投與之抗體多肽之治療有效劑量視許多因素而定，包括例如所治療之免疫疾病之類型及嚴重程度、組合療法之用途、抗體多肽或醫藥組合物之投藥途徑及患者之體重。域抗體之治療有效量之非限制性範圍相對於患者之體重為0.1mg/kg至20mg/kg，且在一個態樣中，為1mg/kg至10mg/kg。在疾病病況之活體外及/或活體內模型中，抗體多肽之劑量可由為CD40拮抗作用所需之抗體多肽之量進一步引導。代表性模型描述於下文及實例中。
5. 活體外及活體內模型
可在若干可獲得之活體外或活體內模型系統中之一者中測試本發明之抗體多肽拮抗CD40之能力。適當動物及細胞模型系統描述於下文。其他細胞分析系統描述於實例中。
5.1. 發炎性腸病(IBD)模型 ：
IBD為不明病因之多因性免疫病症。類似IBD之若干黏膜發炎小鼠模型提供了有關控制正常與病理性黏膜免疫功能之機制的理解。IBD模型包括使用De Winter等人，Am.J.Physiol .276：G1317-1321 (1999)之黏膜免疫及發炎系統。在一個態樣中，將CD4(+)T淋巴細胞之子集(亦即CD4(+)CD45RBhigh細胞)注射至免疫缺陷小鼠中會引起腸發炎。發病機理部分係歸因於促炎性細胞因子之分泌。結腸炎之誘發可藉由共轉移另一CD4(+)亞群(亦即CD4(+)CD45RBlow T細胞)來預防。就獲取活化標記及返回宿主腸而言，此群體之行為類似於CD4(+)CD45RBhigh群體。然而，活化時其淋巴介質概況不同，且CD4(+)CD45RBlow T細胞分泌及/或誘導之消炎細胞激素會預防結腸炎。De Winter等人提供有關過繼性轉移模型及促進及預防結腸炎發病機理之因素的描述。
5.2. 自發性關節炎模型 ：
Kouskoff等人，Cell 87：811-822(1996)提供由全身性自體免疫性引起之器官特異性疾病之模型。類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)為慢性關節病，其特徵為白血球侵襲及滑膜細胞活化，隨後為軟骨及骨破壞。Kouskoff等人揭示藉由T細胞受體(T cell receptor，TCR)轉殖基因系與NOD系雜交產生之自發性小鼠RA模型。所有子代均顯現極易令人想起人類RA之關節病。鼠類病症之觸發為由轉殖基因TCR機會性識別NOD源性主要組織相容性複合體(MHC)II類分子；關節炎之進展涉及CD4+ T細胞、B細胞及可能存在之骨髓細胞。
5.3. 膠原蛋白誘發之關節炎(Collagen Induced Arthritis，CIA)模型 ：
Brand等人，Methods Mol.Med .102：295-312(2004)提供膠原蛋白誘發之關節炎之小鼠模型。膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)為可在齧齒動物(大鼠及小鼠)及非人類靈長類動物之易感染系中藉由用II型膠原蛋白(CII)(亦即關節軟骨之主要成分蛋白質)免疫接種而引發的自體免疫疾病。在免疫接種後，動物顯現與RA共有若干臨床及組織特徵之 自體免疫多發性關節炎。在齧齒動物中容易感染CIA與主要組織相容性複合體(MHC)II類分子有關，且對CII之免疫反應之特徵在於刺激膠原蛋白特異性T細胞及產生高效價之對免疫原(異源CII)與自身抗原(小鼠CII)具特異性之抗體。在組織學上，鼠類CIA之特徵在於與關節炎之臨床發作一致之嚴重滑膜炎。由於CIA與RA之間具有病理相似性，故此實驗資料適用於評估CIA。
5.4. 抗原誘發之T細胞增殖活體內模型 ：
使用T細胞受體(TCR)-轉殖基因T細胞之過繼性轉移為抗原誘發之T細胞增殖提供活體內模型。Pape等人，Immunol.Rev .156：67-78(1997)揭示均一地表現具有已知肽/MHC特異性之可識別TCR的TCR-轉殖基因T細胞之過繼性轉移。可使用該模型來監測抗原特異性T細胞之活體內行為。未處理T細胞最初在次級淋巴組織之T細胞區內活化以按B7依賴性方式增殖。若此時期內存在佐劑或發炎性細胞激素，則T細胞積聚數目增多，遷移至富B細胞之小囊中且獲得產生IFN-γ之能力且有助於B細胞產生IgG2a。若發炎得以有效拮抗，則大部分最初活化之抗原特異性T細胞會消失而不進入小囊中，且倖存者為IL-2及IFN-γ之不良產生者。
實例
表3列出適用於本發明抗體多肽之代表性抗人類CD40可變域胺基酸序列。表4揭示編碼表3中所列之可變域序列之代表性核酸。如此項技術中所熟知，多個密碼子可編碼同一胺基酸。因此，編碼蛋白質序列之核酸包括具有密碼簡併性之核酸。表3中所示之抗體多肽特異性結合CD40且使用以下實例中所述之反覆初始/初步篩檢及親和力成熟方法來製造。
表3抗人類CD40可變域胺基酸序列
實例1
經由BMS3h-225產生人類抗CD40可變域BMS3h-1
以下實例描述經由BMS3h-225產生一系列命名為BMS3h-1之抗人類CD40可變域。在噬菌體表面上重組表現單一免疫球蛋白可變域譜系之後，藉由使噬菌體譜系與固定目標抗原接觸，洗滌以移除未結合之噬菌體且傳播結合之噬菌體來進行選擇。此方法通常稱為「淘選」。其適用於篩檢單一免疫球蛋白可變域以及可在呈現文庫上表現 之其他抗體片段，例如scFv、Fab及Fab'。或者，可藉由針對僅藉由摺疊成員結合之固定通用配位體(例如蛋白質A或蛋白質L)淘選來預先選擇表現適當摺疊之成員變異體之噬菌體。此有如下優勢：降低非功能成員之比例，由此增加可能結合目標抗原之成員的比例。舉例而言，WO 99/20749中教示用通用配位體進行預先選擇。舉例而言，Harrison等人，Meth.Enzymol .267：83-109(1996)大體描述了噬菌體抗體文庫之篩檢。
篩檢通常使用固定於固體支撐物(例如塑膠管或孔)或層析基質(例如SepharoseTM (Pharmacia))上之純化抗原來執行。篩檢或選擇亦可在諸如細胞表面之複合抗原上執行(Marks等人，BioTechnology 11：1145(1993)；de Kruif等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：3938(1995))。另一替代方法涉及藉由結合溶液中之經生物素標記之抗原來選擇，隨後捕捉於塗佈抗生蛋白鏈菌素之珠粒上。
純系BMS3h-1至BMS3h-69 ：
使用遞減濃度之抗原(第1輪100nM；第2輪10nM；第3輪1nM)針對經生物素標記之人類CD40單體(由BMS供應，每莫耳CD40 1.5莫耳生物素)與經生物素標記之人類CD40-Ig(由BMS供應，每莫耳CD40-Ig 3.3莫耳生物素)並行進行三輪選擇。在起始選擇之前，如下組合來自未處理4G及6G Domantis dAb文庫之噬菌體：
1)4G+6G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
2)4G+6G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
3)4G+6G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
4)4G VK
5)6G VK
各輪選擇涉及將所要濃度之抗原添加至750μl來自未處理文庫池之一之噬菌體或後續選擇輸出之噬菌體與750μl PBS+2% Marvel(含 有2%(w/v)Marvel[Premier Foods,UK]之磷酸鹽緩衝鹽水)之混合物中且在室溫下藉由翻滾混合來培育1小時。接著藉由添加100μl再懸浮Dynabeads® M-280抗生蛋白鏈菌素[Invitrogen,UK]來捕捉經生物素標記之抗原噬菌體複合物，且在室溫下藉由翻滾混合來培育5分鐘。接著使用KingFisher磁力分離器[Thermo Fisher Scientific,UK]回收Dynabeads®且用7×1ml PBS+0.1%吐溫20(含有0.1%(v/v)聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[Sigma-Aldrich,UK]之PBS，PBST)，隨後用1×1ml PBS洗滌。藉由與500μl胰蛋白酶-PBS(50μl溶解於50mM Tris-HCl(pH 7.4)、1mM CaCl2 中之10mg/ml胰蛋白酶[Sigma-Aldrich,UK]添加至450μl PBS中)一起培育來溶離保留在經洗滌Dynabeads®上之結合噬菌體。回收含有噬菌體之溶液，且在37℃下使用250μl感染1.75ml對數生長期大腸桿菌(E.coli )TG1(OD600 為0.4)30分鐘。在微量離心機中在11,600g下離心大腸桿菌TG1噬菌體感染之培養物1分鐘。使所得細胞集結粒再懸浮於1ml 2xTY(1公升中有16g胰蛋白腖、10g酵母萃取物及5g NaCl，在121℃下用高壓釜處理15分鐘)中且接種於含有補充有15μg/ml四環素之TY的9cm皮式培養皿(Petri dish)上。在37℃下培育培養盤隔夜。接著將2ml補充有15%甘油之2xTY添加至各培養盤中，並用玻璃散佈器分散該等細胞且充分混合。使用50μl刮落細菌接種50ml補充有15μg/ml四環素之2xTY，且在37℃下在250rpm振盪下生長隔夜。在3,300g下離心隔夜培養物15分鐘以集結細菌。為了沈澱析出噬菌體，將10ml PEG/NaCl(20%聚乙二醇8000，2.5M NaCl)添加至40ml上清液中。混合噬菌體/PEG溶液且靜置於冰上1小時，接著在4℃下在3,300g下離心30分鐘，且去除上清液。使集結粒再懸浮於2ml PBS中且在微量離心機中在11,600g下離心10分鐘，移除剩餘細菌碎片。含有噬菌體之所得上清液接著用於下一輪針對適當經生物素標記之CD40抗原之選擇。
在第2輪及第3輪選擇之後，進行單株噬菌體ELISA。使用3次250μl PBST之洗滌，隨後3次250μl PBS之洗滌執行所有洗滌。在4℃下，用每孔50μl 1μg/ml中性鏈親和素(Thermo Scientific,UK)於0.2M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物塗佈培養盤隔夜。洗滌培養盤，且接著在室溫下用2% MPBS(含2% w/v Marvel脫脂奶粉[Premier Foods]之PBS)阻斷1小時。接著洗滌培養盤且與每孔50μl 0.7μg/ml經生物素標記之人類CD40於2% MPBS中之混合物一起培育。洗滌培養盤，且將噬菌體上清液添加至等體積之2% MPBS中。接著在室溫下培育培養盤1小時。洗滌培養盤且用用2% MPBS以1：5000稀釋之抗M13-HRP結合物(GE Healthcare,UK)偵測結合噬菌體，且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤，且使用SureBlue單組分TMB MicroWell過氧化酶溶液(KPL Inc,USA)進行ELISA顯色。藉由與塗有中性鏈親和素但無生物素標記CD40之培養盤相比較來鑑別特異性噬菌體。使用MidiPrep自pDOM4(Domantis)第2輪及第3輪輸出分離dAb V-基因，且選殖至pDOM5(Domantis)中。WO 2007/085815中所揭示之pDOM4為Fd噬菌體載體之衍生物，其中基因III信號肽序列經酵母醣脂錨定表面蛋白(yeast glycolipid anchored surface protein，GAS)信號肽置換(WO 2005/093074)。pDOM4亦在前導序列與基因III之間含有c-myc標籤，此將基因III放回框架中。
如下鑑別結合dAb。在37℃下，在Costar 96孔細胞培養集群(Corning Incorporated,USA)中在250rpm振盪下自各輸出選取96個個別菌落(於pDOM5中)至200μL含有OnEx自體誘導介質(Novagen,UK)之Terrific培養液中隔夜。離心培養物以集結細胞，且藉由CD40結合dAb之抗原結合ELISA分析上清液。在4℃下用每孔50μl 1μg/ml中性鏈親和素於0.2M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物塗佈MaxiSorp 96孔免疫培養盤(Nunc,USA)隔夜。所有洗滌係如噬菌體 ELISA所述。在室溫下用200μl含有1%吐溫20之PBS阻斷培養盤1小時。接著洗滌培養盤且與每孔50μl 0.7μg/ml經生物素標記之人類CD40於0.1% MPBS中之混合物一起培育。將澄清之含有dAb之培養物上清液添加至具有等體積0.1% PBS之TELISA培養盤中。在室溫下培育培養盤1小時且接著洗滌。使用兩步方法偵測結合dAb：首先在室溫下添加用0.1% PBST以1：2000稀釋之9E10(抗myc IgG，Sigma-Aldrich,UK)持續1小時，接著洗滌，隨後在室溫下添加用0.1% PBST以1：2000稀釋之抗小鼠Fc-HRP(Sigma-Aldrich,UK)持續1小時。洗滌培養盤，且使用SureBlue單組分TMB MicroWell過氧化酶溶液(KPL Inc,USA)進行ELISA顯色。允許顯色，且藉由添加等體積1M HCl中止比色反應。在450nm下讀取ELISA培養盤。藉由與塗有中性鏈親和素但無生物素標記CD40之培養盤相比較來鑑別特異性噬菌體。
在基於珠粒或基於ELISA之受體結合分析(receptor-binding assay，RBA)中測試對CD40具特異性之純系以評估CD40配位體結合之抑制。在B細胞增殖分析中，且接著在多種其他活體外細胞分析中測試在RBA中顯示抑制作用之域抗體。下文更詳細描述此等分析。
BMS3h-106至BMS3h-225：
BMS3h-106至BMS3h-225係自針對如關於BMS3h-1至BMS3h-69所述但具有以下修飾之生物素標記CD40或生物素標記CD40-Fc之選擇來分離。在起始選擇之前，如下組合來自未處理4G及6G文庫之噬菌體：
6)4G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
7)4G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
8)4G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
9)6G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
10)6G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
11)6G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
12)4G VK
13)6G VK
對於CD40-Fc在160nM之抗原濃度下執行第1輪，且對於CD40在100nM下執行。輸出效價在2.0×104 至9.0×107 TU/ml之範圍內(功能病毒效價)。
對於第2輪，來自第1輪之富集噬菌體在用於選擇之前被成對組合：
1)4G+6G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間(來自第1輪之池1+池4)。
2)4G+6G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間(來自第1輪之池2+池5)。
3)4G+6G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間(來自第1輪之池3+池6)。
4)4G+6G VK(來自第1輪之池7+池8)
在100nM之抗原濃度下進行選擇，且使用與中性鏈親和素(Thermo Fisher Scientific,UK)偶合之M-280甲苯磺醯基活化Dynabeads®(Invitrogen)捕捉抗原-噬菌體複合物。輸出效價在6.5×107 TU/ml至7.5×108 TU/ml之範圍內。
在20nM之抗原濃度下且在CD40-Fc選擇之情況下，在6.7μM游離人類Fc尾(BMS)存在下執行第3輪。輸出效價在4.3×107 TU/ml至1.6×109 TU/ml之範圍內。
如關於第2輪所述但在2nM之抗原濃度下且在存在及不存在500倍過量未標記CD40-Fc之情況下執行第4輪。在最初使噬菌體與生物素標記抗原一起培育1小時之後添加此競爭劑，且接著如前所述培育混合物隔夜。包括此競爭步驟，目的在於增強對具有較慢解離速率之 dAb之選擇。在無競爭之情況下輸出效價在1.8×107 TU/ml至4.4×107 TU/ml之範圍內，且在有競爭之情況下在1.8×106 TU/ml至2.3×107 TU/ml之範圍內。
為了監測選擇之進展，在第2輪及第3輪之後進行單株噬菌體ELISA。如關於BMS3h-1至BMS3h-69所述執行此等操作。如關於BMS3h-1至BMS3h-69所述鑑別結合dAb，其中例外為在VK文庫篩檢之情況下，包括最終濃度為0.8μg/ml之蛋白質L。添加蛋白質L會藉由使dAb交聯而增加信號強度。
BMS3h-70至BMS3h-105：
BMS3h-70至BMS3h-105係自針對已被動吸附至免疫管之抗原的選擇來分離。在起始選擇之前，如下組合來自未處理4G及6G Domantis dAb文庫之噬菌體：
1)4G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
2)4G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
3)4G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
4)6G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
5)6G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
6)6G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
7)4G VK
8)6G VK
對於第一輪選擇，將1ml 10μg/ml人類CD40-Fc融合物(BMS)於0.2M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物添加至Nunc MaxiSorp免疫管中且接著在4℃下，在滾動下培育隔夜。接著排空該管且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌三次。接著藉由用MPBS填充至滿且在室溫下培育1小時來阻斷該管。接著排空該管且用PBS洗滌三次。將含文庫噬菌體之4ml MPBS添加至該管中且在室溫下，在旋轉翻滾 下培育1小時。
排空該管且用PBST(具有0.1%(v/v)吐溫20之PBS)洗滌10次。在室溫下，藉由在旋轉翻滾下與500μl胰蛋白酶-PBS(50μl溶解於50mM Tris-HCl(pH 7.4)、1mM CaCl2 中之10mg/ml胰蛋白酶[Sigma-Aldrich,UK]添加至450μl PBS中)一起培育10min來溶離保留在經洗滌管上之結合噬菌體。回收含有噬菌體之溶液，且在37℃下使用250μl感染1.75ml對數生長期大腸桿菌TG1(OD600 為0.4)30分鐘。在微量離心機中在11,600g下離心大腸桿菌TG1噬菌體感染之培養物1分鐘，且使所得細胞集結粒再懸浮於1ml 2xTY(1公升中有16g胰蛋白腖、10g酵母萃取物及5g NaCl，該懸浮液在121℃下以高壓釜處理15分鐘)中且接種於含有補充有15μg/ml四環素之LB瓊脂之9cm皮式培養皿中。在37℃下培育培養盤隔夜。接著將2ml補充有15%甘油之2xTY添加至各培養盤中，且用玻璃散佈器分散該等細胞且充分混合。
使用50μl刮落細菌接種50ml補充有15μg/ml四環素之2xTY，且在37℃下在250rpm振盪下生長隔夜。在3,300g下離心隔夜培養物15分鐘以集結細菌。為了沈澱析出噬菌體，將10ml PEG/NaCl(20%聚乙二醇8000，2.5M NaCl)添加至40ml上清液中。混合噬菌體/PEG溶液且靜置於冰上1小時。接著在4℃下在3,300g下離心溶液30分鐘，且去除上清液。使集結粒再懸浮於2ml PBS中且在微量離心機中在11,600g下離心10分鐘，移除剩餘細菌碎片。含有噬菌體之所得上清液接著用於下一輪針對CD40-Fc抗原之選擇。第1輪之輸出效價在7.5×104 TU/ml至1.5×107 TU/ml之範圍內(每毫升之感染單位)。
使用自第一輪選擇回收之富集噬菌體執行第二輪選擇。如上所述精確執行此操作且輸出效價在2.5×107 TU/ml至1.2×108 TU/ml之範圍內。
使用自第二輪選擇回收之富集噬菌體執行第三輪選擇。如上所述 但在1μg/ml之抗原濃度下執行此等操作。輸出效價在5.1×107 TU/ml至7.5×108 TU/ml之範圍內。
為了監測選擇之進展，在第2輪及第3輪之後進行單株噬菌體ELISA。將個別菌落之樣品選取至200μL補充有15μg/ml四環素之2xTY中，且在37℃下，在Costar 96孔細胞培養集群(Corning Incorporated,USA)中在250rpm振盪下培育隔夜。離心培養物以集結細胞，且藉由CD40結合噬菌體dAb之抗原結合ELISA分析上清液。使用3次250μl PBST之洗滌，隨後3次250μl PBS之洗滌執行所有洗滌。在4℃下用每孔50μl 0.5μg/ml CD40-Fc(BMS)於0.2M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物塗佈MaxiSorp 96孔免疫培養盤(Nunc,USA)隔夜。洗滌培養盤，且接著在室溫下用250μl 2% MPBS阻斷1小時。洗滌培養盤，且將噬菌體上清液添加至等體積2% MPBS中且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤且用用2% MPBS以1：5000稀釋之抗M13-HRP結合物(GE Healthcare,UK)偵測結合噬菌體，且在室溫下培育1小時。洗滌培養盤，且使用SureBlue單組分TMB MicroWell過氧化酶溶液(KPL Inc,USA)進行ELISA顯色。藉由與塗有游離Fc之培養盤相比較來鑑別特異性噬菌體dAb。
將來自以上第2輪及第3輪選擇輸出中之每一者之dAb基因以池形式次選殖至大腸桿菌菌株HB2151中之可溶性表現載體pDOM5中。此載體允許在大腸桿菌中表現具有c-myc標籤之游離dAb(Roche Diagnostics GmbH)且分泌至上清液中。
如下鑑別來自被動選擇之CD40結合dAb。在37℃下，在Costar 96孔細胞培養集群(Corning Incorporated,USA)中在250rpm振盪下自各輸出選取96個個別菌落(於pDOM5中)至200μL含有OnEx自體誘導介質(Novagen,UK)之Terrific培養液中隔夜。離心培養物以集結細胞，且藉由CD40結合dAb之抗原結合ELISA分析上清液。在4℃下用每孔 50μl 0.5μg/ml CD40-Fc(BMS)於0.2M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物塗佈MaxiSorp 96孔免疫培養盤(Nunc,USA)隔夜。所有洗滌係如噬菌體ELISA所述。在室溫下用250μl含有1%吐溫20之PBS(PBST)阻斷培養盤1小時。將澄清之含有dAb之培養物上清液添加至具有等體積0.1% PBST之ELISA培養盤中。在室溫下培育培養盤1小時且接著洗滌。使用兩步方法偵測結合dAb：首先在室溫下添加用0.1% PBST以1：5000稀釋之生物素標記9E10(抗myc IgG，Sigma-Aldrich,UK)持續1小時，接著洗滌，隨後在室溫下添加用0.1% PBST以1：5000稀釋之抗生蛋白鏈菌素-HRP(Bender MedSystems,Austria)持續1小時。洗滌培養盤且使用SureBlue單組分TMB進行ELISA顯色。藉由與塗有游離Fc之培養盤相比較來鑑別特異性dAb。
在基於珠粒或基於ELISA之受體結合分析(RBA)中測試對CD40具特異性之純系以評估CD40配位體結合之抑制。表5中給出自RBA獲得之效能量測(初步篩檢工作)。在B細胞增殖分析中，且接著在多種其他活體外細胞分析中測試在RBA中顯示抑制作用之域抗體。
BMS3h-210至BMS3h-225
BMS3h-210至BMS3h-225係自針對完整細胞之選擇來分離。在起始選擇之前，如下組合來自未處理4G及6G Domantis dAb文庫之噬菌體：
1)4G+6G VH CDR3長度在7至9個胺基酸之間。
2)4G+6G VH CDR3長度在10至12個胺基酸之間。
3)4G+6G VH CDR3長度在13至15個胺基酸之間。
4)4G and 6G VK
在第1輪中，將用細胞表面表現之人類CD40(由BMS供應)穩定轉染之DG44 CHO細胞株用作抗原。在針對此等細胞作選擇之前，使上文所述之文庫池與未經轉染之CHO細胞一起培育以去除其對除CD40 以外之細胞表面抗原具特異性之噬菌體呈現dAb。藉由在評估存活力之前與凡爾生(Versene)(Invitrogen)一起培育來收集兩種類型之細胞。使六百萬個活的未經轉染之CHO細胞再懸浮於4ml具有2%(w/v)BSA之PBS(PBS/BSA)中且在4℃下旋轉翻滾1小時以進行阻斷。除非另外說明，否則在4℃下執行所有後續步驟。在185g下離心細胞5分鐘，且將含有經去除之文庫噬菌體之上清液轉移至新鮮管中。向此管中添加含6×106 個活CHO-CD40細胞之1ml PBS/BSA，且旋轉混合物1小時。接著藉由在185g下離心5分鐘來洗滌該等細胞5次，且再懸浮於10ml PBS/BSA中。在最終洗滌後，如先前集結細胞且接著再懸浮於0.5ml 1mg/ml牛胰腺之XIII型胰蛋白酶(Sigma Aldrich,UK)於補充有5mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1mM CaCl2 之PBS中的混合物中，且轉移至微量離心管中。在室溫下旋轉細胞10分鐘，隨後在16000g下離心5分鐘。使用上清液中之溶離之噬菌體感染大腸桿菌，且輸出噬菌體效價經測定在5.1×105 TU/ml與2.7×106 TU/ml(每毫升之感染單位)之間。
使用自第一輪選擇回收之富集噬菌體執行第二輪選擇。如上所述但無初始去除(去選擇)步驟且使用RAMOS人類B細胞(ATCC)替代CHO-CD40來執行此等操作。輸出效價在2.3×105 TU/ml至7.5×105 TU/ml之範圍內。
如第二輪般執行第三輪選擇。輸出效價在1.9×108 TU/ml至3.5×108 TU/ml之範圍內。
將來自以上第2輪及第3輪選擇輸出中之每一者之dAb基因以池形式次選殖至大腸桿菌菌株HB2151中之可溶性表現載體pDOM5中。此載體允許在大腸桿菌中表現具有c-myc標籤之游離dAb且分泌至上清液中。
在CHO細胞受體結合分析(RBA)中測試對CD40具特異性之純系以評估CD40配位體結合之抑制。在B細胞增殖分析中，且接著在多種其 他活體外細胞分析中測試在RBA中顯示抑制作用之域抗體。
藉由易錯PCR進行親和力成熟
構築13個在下文實例6中所述之B細胞增殖分析中顯示中和活性之BMS3h dAb的易錯噬菌體文庫(參見表17)。此係藉由使用Mutazyme II聚合酶(來自Agilent Technologies之GeneMorph II套組之一部分)在擴增期間藉由聚合酶鏈反應(PCR)將錯誤任意引入dAb基因中來執行。在GAS1前導序列控制下將突變dAb基因以與fd噬菌體基因III蛋白質之基因融合物形式選殖至pDOM4載體中，該載體含有為產生感染性噬菌體粒子所必需之所有fd基因。此等文庫之尺寸為約1×108 個CFU(菌落形成單位)，每個dAb基因之錯誤率為2至5個胺基酸。
使由此等文庫產生之噬菌體經受三輪針對可溶性生物素標記人類CD40之選擇。第一輪噬菌體選擇係藉由將噬菌體文庫與2% MPBS(補充有2%(w/v)Marvel乾脫脂奶粉之磷酸鹽緩衝鹽水)預混合且添加生物素標記人類CD40(BMS)至最終濃度為於1ml之最終體積中20nM來執行。在室溫下，在翻滾混合下培育混合物至少1小時。接著使用50μl M-280抗生蛋白鏈菌素Dynabeads®(Invitrogen)捕捉抗原-噬菌體複合物且用1ml PBST洗滌7次，隨後用1ml PBS洗滌一次。藉由與0.5ml 1mg/ml來自牛胰腺之XIII型胰蛋白酶(Sigma Aldrich,UK)於補充有5mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.1mM CaCl2 之PBS中的混合物一起培育而自抗原/珠粒複合物溶離洗滌之噬菌體。使用溶離之噬菌體感染大腸桿菌，且輸出噬菌體效價經測定在2×105 TU/ml與9×107 TU/ml(每毫升之感染單位)之間。
使用自第一輪選擇回收之富集噬菌體用最終濃度之2nM生物素標記CD40執行第二輪選擇，隨後如上所述使用抗生蛋白鏈菌素珠粒捕捉。輸出效價在3×104 TU/ml至5×106 TU/ml之範圍內。
使用2nM生物素標記CD40進行第三輪選擇，隨後使用抗生蛋白 鏈菌素珠粒捕捉。溶離之噬菌體效價在8×104 TU/ml至4×106 TU/ml之範圍內。
BIAcore TM 篩檢
將來自以上第3輪選擇輸出各自之dAb基因以池形式次選殖至大腸桿菌HB2151中之可溶性表現載體pDOM13(Domantis)中。pDOM13載體亦稱為pDOM33且揭示於WO/2008/149143中。此載體允許在大腸桿菌中表現游離dAb且分泌至上清液中。在37℃下，在Costar 96孔細胞培養集群(Corning Incorporated,USA)中在250rpm振盪下自各輸出選取47個個別菌落且在200μl含有Novagen隔夜表現自體誘導介質(Merck Chemicals,UK)之Terrific培養液(TB)中表現隔夜。在相同培養盤中，用表現適當親本(野生型)dAb之大腸桿菌接種單一孔。離心培養物以集結細胞，且用BIAcoreTM 3000儀器(GE Healthcare)篩檢上清液與親本dAb相比「解離速率」(亦即解離速率常數，k d )之改良。
將約1600個反應單位(RU)之生物素標記人類CD40(BMS)固定於抗生蛋白鏈菌素(SA)BIAcoreTM 晶片之一個流槽上。將未固定有任何配位體之第二流槽用作參比流槽進行線內參比。用HBS-EP緩衝液(具有0.15M NaCl、3mM EDTA及0.005% v/v界面活性劑P20之0.01M HEPES(pH 7.4)，GE Healthcare)以1：3稀釋各待分析之dAb上清液。使用儀器之KINJECT功能將10微升各dAb上清液注射於串聯之固定CD40之流槽及參比流槽上，線內減去來自參比槽之信號。在25℃及10μl/min之HBS-EP流速下執行實驗。各注射完成後，允許在緩衝液中自配位體解離dAb 120秒，隨後由注射5μl 10mM甘胺酸(pH 2.0)而再生。使用BIAevaluation 4.1軟體(GE Healthcare)自各分析物跡線減去參比流槽跡線。使用同一軟體來近似擬合分析物跡線之解離階段的1：1(朗繆爾(Langmuir))動力學模型。此模型產生各純系之近似解離速率常數(「解離速率」或k d )且允許與野生型dAb進行相對比較。
鑑別除BMS3h-129及BMS3h-197外之所有譜系的解離速率改良之純系。如上所述，在基於珠粒或基於ELISA之受體結合分析(RBA)中測試解離速率改良之純系以對效能之改良進行評估。在標註為「易錯成熟之純系」的表中給出由RBA獲得之效能量測結果。隨後在B細胞增殖分析中測試在RBA中更有效之純系以評估生物效能之提高，且表17中給出所獲得之此等量測結果。亦在多種其他活體外細胞分析中測試在B細胞增殖分析中效能改良之域抗體。
藉由三聯體掃描多樣化進行親和力成熟
選擇自易錯成熟分離的5種效能改良之dAb，亦即BMS3h-37-2、BMS3h-38-2、BMS3h-56-2、BMS3h-193-25及BMS3h-217-23，以藉由三重掃描多樣化進一步親和力成熟。基於如上針對易錯文庫所述之此等親本構築噬菌體文庫，其中例外為替代使用易錯PCR，使用一系列重疊簡併三聯寡核苷酸來多樣化各dAb之互補決定(CDR)區。對於待親和力成熟之各dAb，使用含有NNS密碼子三聯體之寡核苷酸(參見Arkin等人(1992)Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 89：7811-7815)藉由重疊延伸拼接(slicing by overlap extension，SOE)PCR製得各CDR之許多文庫。利用寡核苷酸針對兩個密碼子重疊之既定CDR使三聯體多樣化，每個CDR產生2至4個文庫。BMS3h-37-2文庫中多樣化之胺基酸殘基在位置30、31、32、33、35、50、52、53、55、56、95、96、97及98(Kabat編號)。BMS3h-38-2文庫中多樣化之殘基如同BMS3h-37-2一般，但添加了位置100。BMS3h-56-2文庫中多樣化之殘基如同BMS3h-37-2一般，但添加了位置100及101。BMS3h-193-25及BMS3h-217-23文庫中多樣化之殘基在位置27、28、30、31、32、34、49、50、51、53、89、91、92、93、94及96。
由此等文庫產生之噬菌體藉由CDR混合且如上所述執行選擇，其中例外為對於BMS3h-37-2、BMS3h-38-2、BMS3h-56-2及BMS3h-193- 25，第1輪、第2輪及第3輪所用抗原之濃度分別為10nM、1nM及0.1nM。對於BMS3h-217-23，第1輪、第2輪及第3輪之所用抗原之濃度分別為20nM、2nM及0.2nM。對於對獼猴CD40具交叉反應性之BMS3h-193-25，亦並行地針對獼猴CD40執行選擇。另外，分別在存在或不存在100倍或1000倍過量之未標記CD40之情況下執行第2輪及第3輪選擇。在最初使噬菌體與生物素標記抗原一起培育1小時之後添加此競爭劑，且接著如前所述再培育混合物1小時。包括此競爭步驟，目的在於增強對具有較慢解離速率之dAb之選擇。第1輪效價在1.4×106 至1.4×109 之範圍內。在無競爭之情況下第2輪之效價為1.3×105 至4.0×108 ，且在有競爭之情況下為8.6×104 至1.3×108 。在無競爭之情況下第3輪中之效價為1.2×105 至1.9×108 ，且在有競爭之情況下為6.0×105 至1.2×108 。
如關於易錯親和力成熟所述次選殖且篩檢此等選擇輸出。鑑別除BMS3h-193-25外之所有譜系的解離速率改良之純系。在ELISA受體結合分析(RBA)中測試解離速率改良之純系以對效能改良進行評估。在標註為「進一步成熟之純系」的表中給出由RBA獲得之效能量測結果。隨後在B細胞增殖分析中測試在RBA中更有效之純系以評估生物效能之提高，且表17中給出所獲得之此等量測結果。亦在多種其他活體外細胞分析中測試在B細胞增殖分析中效能改良之域抗體。
實例2
使用受體結合分析(RBA)進行篩檢
使用若干活體外受體結合分析(RBA)測定實例1中產生之抗人類CD40可變域胺基酸序列之CD40親和力。使用三種RBA格式：(1)珠粒RBA、(2)ELISA RBA及(3)CHO細胞RBA。
珠粒RBA：
經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌之Sphero抗生蛋白鏈菌素聚苯乙烯 粒子(Saxon Europe,UK)用0.5μg/ml生物素標記人類IZ-CD40L(BMS)塗佈。塗佈之後，用PBS洗滌生物素標記CD40L粒子且用含0.1%(w/v)胎牛血清白蛋白(BSA)(Sigma-Aldrich,UK)之PBS分析緩衝液以1：10稀釋。在384孔透明底黑色壁培養盤(Applied Biosystems)中，等量組合稀釋範圍之純化dAb、0.25μg/ml人類CD40(BMS,CY24FEB06-01)、1/5000小鼠抗人類IgG(Fc)mAb純系GG-7(Sigma-Aldrich,UK)、0.25μg/ml山羊抗小鼠ALEXA Fluor 647(Invitrogen,Molecular probes,UK)及生物素標記CD40L聚苯乙烯粒子且在無光存在下在室溫下培育6小時。培育之後，使用相對螢光用AB8200細胞偵測機制(Applied Biosystems)評估dAb相對於人類CD40與生物素標記CD40L粒子之競爭性結合。
ELISA RBA：
在4℃下用25μl 1μg/ml中性鏈親和素於0.2M碳酸鹽碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.4)中之混合物塗佈透明壁高結合384孔培養盤(Corning,UK)隔夜。第二天，用0.1%(v/v)吐溫PBS緩衝液洗滌分析培養盤，在室溫下用含1%(w/v)BSA之PBS阻斷1小時且再次洗滌。在移除過量洗滌緩衝液之後，在室溫下使25μl 1μg/ml生物素標記人類IZ-CD40L(BMS)與該等分析培養盤一起培育1小時。同時，稀釋範圍之純化dAb與1μg/ml人類CD40(BMS,CY24FEB06-01)以1：1之比率複合。在洗滌分析培養盤之後，在室溫下，在輕微攪動下，在分析培養盤中培育dAb：人類CD40複合物2小時。在1/5000小鼠抗人類IgG(Fc)mAb純系GG-7(Sigma-Aldrich,UK)，隨後1/10,000辣根過氧化物酶(horse radish peroxidase，HRP)結合之山羊抗小鼠IgG(Fc)第二偵測抗體(Sigma-Aldrich,UK)相繼培育下，偵測dAb相對於人類CD40與生物素標記CD40L之競爭性結合。在用1M HCl溶液中和之後，使用SpectraMax M5e 培養盤讀取器(Molecular Devices)在450nm下量測吸 光度信號。
細胞分析：CD40 CHO細胞RBA：
使用凡爾生(Invitrogen)自細胞培養燒瓶分離穩定轉染之表現人類CD40之CHO-DG44細胞或天然CHO-DG44細胞(皆為BMS)。將每孔4萬個細胞於具有稀釋範圍之dAb、0.25μg/ml生物素標記人類IZ-CD40L(BMS)及0.25μg/ml抗生蛋白鏈菌素Alexa Fluor 647(Invitrogen,Molecular probes,UK)之0.1%(w/v)BSA PBS分析緩衝液中接種至96孔高結合黑色壁透明底培養盤(Corning,UK)中。在無光存在下培育混合物6小時。培育之後，使用相對螢光用AB8200細胞偵測機制(Applied Biosystems)評估dAb相對於人類CD40 CHO細胞與可溶性生物素標記IZ-CD40L之競爭性結合。
表5至表7分別顯示測試之抗人類CD40 dAb之初步篩檢工作(「未處理純系」)及後續各輪親和力成熟(「易錯成熟之純系」及「進一步成熟之純系」)的結果。
實例3
CD40結合動力學
測定初步篩檢工作(「未處理純系」)及後續各輪親和力成熟(「易錯成熟之純系」)中所鑑別之抗人類CD40 dAb的結合動力學。所用之方法直接量測dAb對CD40之親和力。
使用BIAcoreTM 3000儀器(GE Healthcare)分析CD40特異性dAb與CD40之結合動力學。將約600個反應單位(RU)之生物素標記人類CD40(BMS)固定於抗生蛋白鏈菌素(SA)BIAcoreTM 晶片之一個流槽上。將未固定有任何配位體之第二流槽用作參比流槽進行線內參比。用HBS-EP緩衝液(具有0.15M NaCl、3mM EDTA及0.005% v/v界面活性劑P20之0.01M HEPES(pH 7.4)，GE Healthcare)製備一系列適當二倍稀釋之各待分析之dAb。使用儀器之KINJECT功能一式兩份注射180μl各dAb。將各dAb注射於串聯之固定CD40之流槽及參比流槽上，線內減去來自參比槽之信號。在25℃及30μl/min之HBS-EP流速下執行實驗。在各注射完成後，允許在緩衝液中自配位體解離dAb 300秒，隨後由注射10μl 10mM甘胺酸(pH 2.0)而再生。亦在相同條件下注射HBS-EP緩衝液空白參比注射劑(不包含分析物)，以用作自各分析物跡線減去之第二參比。使用BIAevaluation 4.1軟體(GE Healthcare)自各分析物跡線減去參比流槽跡線與緩衝液空白跡線。使用同一軟體同時整體擬合分析物稀釋液系列跡線之締合及解離階段的1：1(朗繆爾)動力學模型。此模型產生相互作用之締合及解離速率常數(分別為k a 及k d )及平衡解離常數(K D )；此等常數詳示於表8及表9中。
表8
實例4
生物物理表徵
藉由生物物理參數之分析進一步表徵初步篩檢工作(「未處理純系」)及後續各輪親和力成熟(「易錯成熟之純系」及「進一步成熟之純系」)中所鑑別之抗人類CD40 dAb。為了量測dAb之相對穩定性，藉由差示掃描熱量測定法(differential scanning calorimetry，DSC)測定其熔點。具有較高熔融溫度之dAb更穩定。為了測定dAb是否在溶液中形成多聚聚集體，藉由尺寸排阻層析法/多角雷射光散射(size exclusion chromatography/multiangle laser light scattering，SEC-MALLS)分析dAb。結果示於表10至表12中。
實例5
競爭分析
使用BIAcoreTM 3000儀器(GE Healthcare)分析CD40特異性dAb是否結合相同CD40抗原決定基。將約600個反應單位(RU)之生物素標記人類CD40(BMS)固定於抗生蛋白鏈菌素(SA)BIAcoreTM 晶片之一個流槽上。將未固定有任何配位體之第二流槽用作參比流槽進行線內參比。用HBS-EP緩衝液(具有0.15M NaCl、3mM EDTA及0.005% v/v界面活性劑P20之0.01M HEPES(pH 7.4)，GE Healthcare)製備適當稀釋之各待分析之dAb或Fab。所選稀釋液為在如下文所述注射時對於特定抑制劑(典型地為1μM至10μM)產生>80%之最大可能結合RU的稀釋液。接著，製備與上文(在相同最終濃度下)相同之dAb或Fab與待進行競爭分析之第二dAb或Fab的混合物。使用儀器之COINJECT功能將60μl單一抑制劑稀釋液注射於串聯之固定CD40之流槽及參比流槽上，隨後立即注射60μl兩抑制劑混合物。藉由儀器之控制軟體線內減去來自參比槽之信號。在25℃及30μl/min之HBS-EP流速下執行實驗。各次共注射完成後，允許在緩衝液中自配位體解離抑制劑60秒，隨後由注射10μl 10mM甘胺酸(pH 2.0)而再生。記下獲得之第二注射劑(兩抑制劑之混合物)之最大RU且表示為單獨注射時獲得之相同抑制劑的RU之百分比。
若第二抑制劑保留在單獨注射其時通常結合之RU的至少100%，則此表示兩種抑制劑結合至個別抗原決定基。若觀測到第二抑制劑之結合小於100%，則此指示兩種抑制劑之間結合至CD40的競爭。此競爭存在若干可能原因：兩種抑制劑可結合至同一或重疊抗原決定基， 可能存在結合之空間抑制，或第一抑制劑之結合可能誘發能阻止或減少第二抑制劑結合之抗原構形變化。
測試來自各譜系之實例純系(BMS3h-217除外)與重疊群組中之其他dAb之競爭。如表13及表14中所示，所有所測試之dAb似乎會彼此競爭結合於CD40。此資料表明所有選自由譜系BMS3h-37、BMS3h-38、BMS3h-41、BMS3h-43、BMS3h-56、BMS3h-131、BMS3h-198及BMS3h-202組成之群的抗體多肽應與來自任一此等譜系之dAb與人類CD40的結合競爭。
類似地，如表15及表16中所示，測試各種dAb與Chi220 Fab'之競爭。在此情況下，所有dAb不與Chi220 Fab'競爭，其中例外為BMS3h-217，其顯示競爭。在結合之Chi220或G28-5 Fab'存在下，BMS3h-56-5及BMS3h-193-12 dAb以至少100%之單一dAb RU結合，從而表明Fab'結合與dAb不同之抗原決定基。Chi220 Fab'顯示在G28-5存在下結合RU降低。在相反次序之結合中觀測到相同之結果。此表明G28-5 Fab'結合與Chi220 Fab'相同之抗原決定基。
實例6
CD40活性分析
功能上分析抗人類CD40 dAb拮抗CD40活性之能力。所測試之CD40活性為藉由hCD40L驅動之初級人類單核細胞衍生之樹突狀細胞(dendritic cells，DC)活化進行之B細胞增殖及細胞激素產生。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(fetal calf serum，FCS)之RPMI培養基中執行。使用各種分析得到之結果示於表17中。
可溶性IZ-hCD40L驅動之初級人類B細胞增殖：
在96孔圓底培養盤中以每孔200μl之最終體積用0.6μg/ml IZ-hCD40L以及不同滴定量之抗體多肽培育1×105 個扁桃體人類B細胞。在37℃下培育培養盤72小時，接著添加胸腺嘧啶核苷(3 H；0.5μci/孔)6小時。基於胸腺嘧啶核苷併入法定量B細胞增殖。
CHO-hCD40L驅動之初級人類B細胞增殖：
用人類CD40L轉染CHO細胞以產生以較高CD40L表現程度表現於細胞表面上之穩定細胞株。以10,000拉德(Rad)照射CHO-CD40L細胞，隨後用人類B細胞培育。在96孔圓底培養盤中以每孔200μl之最終體積用1×103 個CHO-CD40L細胞(CHO-CD40L：人類B細胞之比率為1：100)以及不同滴定量之抗體多肽培育1×105 個扁桃體人類B細胞。在37℃下培育培養盤72小時，隨後添加3 H-胸腺嘧啶核苷(0.5μci/孔)6小時。基於胸腺嘧啶核苷併入法定量B細胞增殖。
可溶性IZ-hCD40L驅動之獼猴脾人類B細胞增殖：
在96孔圓底培養盤中以每孔200μl之最終體積用0.5μg/ml IZ- hCD40L以及不同滴定量之抗體多肽培育1×105 個獼猴脾B細胞。在37℃下培育培養盤72小時，隨後添加3 H-胸腺嘧啶核苷(0.5μci/孔)6小時。基於胸腺嘧啶核苷併入法定量B細胞增殖。
初級T細胞驅動之人類B細胞增殖：
自人類周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)分離T細胞且使用綿羊紅血球(sheep red blood cell，SRBC)花結法富集。藉由將扁桃體組織均質化於單細胞懸浮液中分離人類扁桃體B細胞。藉由菲科爾分離(ficoll separation)獲得白血球，接著使用SRBC花結法被動選擇B細胞且藉由去除花結細胞來富集。
在37℃下用PM-LCL(EBV轉化B細胞株；以10,000拉德照射)以5：1之比率(T：LCL)培養富集人類T細胞6天以產生同種異體T細胞群。在第6天，分離擴增之T細胞且以3000拉德照射，且接著在塗有抗CD3 mAb(OKT3)之96孔平底培養盤中，用初級人類扁桃體B細胞(每孔1×105 個B細胞)以1：2之比率培養(每孔5×104 個T細胞)。將不同滴定量之抗體多肽添加至各孔中；各孔之最終體積為200μl。在37℃下培育測試培養盤3天。在最後18小時內經由添加3 H-胸腺嘧啶核苷(0.5μci/孔)至培養物中測定人類B細胞增殖。
CHO-hCD40L驅動之初級人類單核細胞衍生之樹突狀細胞(DC)活化：
藉由經由SRBC花結法去除T細胞來使人類PBMC富集單核細胞。在37℃，下在6孔培養盤中用10ng/ml GM-CSF及5ng/ml IL-4培養富集單核細胞之PBMC 6天。在第2天及第5天用新鮮培養基(具有GM-CSF及IL-4)補充所培養之培養盤。在細胞分析中在第6天使用未成熟樹突狀細胞(DC)。在96孔平底培養盤中，用4×103 個CHO-hCD40L細胞(以10,000拉德照射)以及不同滴定量之抗體多肽培養8×104 個未成熟DC。24小時後，收集上清液且測試各種細胞激素(IL-12、TNF、IL- 23)之存在。DC活化藉由細胞激素之產生量來測定。
實例7
結合CD40及血清白蛋白之雙特異性dAb
構築特異性結合CD40及人類血清白蛋白(HSA)或獼猴血清白蛋白(CSA)之雙特異性dAb且在基於細胞之分析中測試其活性。白蛋白特異性dAb稱為「AlbudAb」。在此實例中，AlbudAb融合物包含結合CD40之BMS3h dAb及識別HSA之另一域抗體DOM7h。將兩種dAb在 框架中融合至胺基酸連接子之胺基及羧基末端以形成串聯融合(inline fusion，ILF)多肽。ILF多肽以重組方式表現為單一融合蛋白。表明AlbudAb ILF之活性的RBA描述於下文，且結果示於表18中。表19概述所測試AlbudAb ILF中所用之連接子序列。藉由BIAcoreTM 分析測定之動力學結合資料示於表20中。
在上清液中偵測dAb之人類CD40 CHO細胞ELISA：
使用0.25%胰蛋白酶EDTA自細胞培養燒瓶分離穩定轉染之表現人類CD40之CHO-DG44細胞或天然CHO-DG44細胞(皆為BMS)，且將每孔100,000個細胞於生長培養基中接種至96孔組織培養物處理之培養盤(NUNC)中。在37℃、5% CO2 下，在濕潤氛圍中使細胞黏附隔夜。分析當天，用PBS洗滌細胞片，隨後用2%三聚甲醛(Sigma-Aldrich)固定20分鐘。固定之後，再用PBS洗滌細胞片，隨後用含15%胎牛血清(FBS，PAA)之PBS阻斷1小時。再洗滌培養盤一次，隨後添加每孔100μl dAb上清液且在室溫下培育2小時。用細胞培育dAb上清液之後，洗滌培養盤且視dAb為VH 或VL 域而定由培育辣根過氧化物酶(HRP)結合物抗蛋白質A或L來偵測dAb結合。在用1M HCl中和之後，使用SpectraMax M5e 培養盤讀取器(Molecular Devices)在450nm下量測吸光度信號。
ICAM-1上調細胞分析：
使用凡爾生(Invitrogen)自細胞培養燒瓶分離穩定轉染之表現人類CD40L之COS細胞。將每孔20,000個細胞於分析緩衝液(無酚紅(Sigma-Aldrich,UK)+1%青黴素/鏈黴素+10% FBS Gold(皆來自PAA Laboratories,UK)之RPMI 1640)中接種至96孔高結合黑壁透明底培養盤(Corning,UK)中。在37℃及5% CO2下，在濕潤氛圍中使細胞黏附隔夜。第二天，用100μl新鮮分析緩衝液補充含有非附著細胞之廢分析緩衝液。為此，除稀釋範圍之dAb之外，在分析緩衝液中添加每孔 20,000個RAMOS細胞。將分析培養盤再放回37℃及5% CO2 下之濕潤氛圍中24小時。對於陰性對照孔，不添加RAMOS細胞。dAb抑制RAMOS細胞之細胞表面上的ICAM-1響應暴露於COS細胞之細胞表面上的CD40L而上調之能力藉由添加0.5μg/ml小鼠抗人類ICAM-1抗體(R&D systems)及0.2μg/ml山羊抗小鼠ALEXA flour 647(Invitrogen,Molecular probes,UK)來評估。在無燈存在下3小時培育期之後，如由AB8200細胞偵測平台(Applied Biosystems)所量測來偵測相對螢光。
結合至血清白蛋白之串聯融合(ILF)動力學分析
使用BIAcoreTM 3000儀器(GE Healthcare)分析抗CD40-AlbudAb ILF對人類及獼猴血清白蛋白之結合動力學。使用胺偶合套組(GE Healthcare)將約400反應單位(RU)之人類血清白蛋白(HSA)或獼猴血清白蛋白(CSA)固定於CM5 BIAcoreTM 晶片之流槽上。將未固定有任何配位體之第二流槽用作參比流槽進行線內參比。用HBS-EP緩衝液(具有0.15M NaCl、3mM EDTA及0.005% v/v界面活性劑P20之0.01M HEPES(pH 7.4)，GE Healthcare)製備一系列適當二倍稀釋之各待分析之dAb。使用儀器之KINJECT功能一式兩份注射兩種100微升各ILF。在串聯之固定血清白蛋白之流槽及參比流槽上進行注射，線內減去來自參比槽之信號。在25℃及40μl/min之HBS-EP流速下執行實驗。各注射完成後，允許在緩衝液中自配位體解離dAb 120秒，隨後由注射10μl 10mM甘胺酸(pH 2.0)而再生。亦在相同條件下注射HBS-EP緩衝液空白參比注射劑(不包含分析物)，以用作自各分析物跡線減去之第二參比。使用BIAevaluation 4.1軟體(GE Healthcare)自各分析物跡線減去參比流槽跡線與緩衝液空白跡線。使用同一軟體同時整體擬合分析物稀釋液系列跡線之締合及解離階段的1：1(朗繆爾)動力學模型。此模型產生相互作用之締合及解離速率常數(分別為k a 及k d )及平衡解離常數(K D )。參數值示於表20中。
表21列出可特異性結合CD40及HSA或CSA之代表性AlbudAb ILF之胺基酸序列。各ILF之名稱鑑別特定連接子序列：「GxS」意謂連接子具有「x」個甘胺酸殘基之後為絲胺酸，且「(GxS)y」意謂連接子具有y個GxS之重複單元。表22揭示編碼表21中所列之ILF序列之代表性核酸。如此項技術中所熟知，多個密碼子可編碼同一胺基酸。因此，編碼蛋白質序列之核酸包括具有密碼簡併性之核酸。
表22編碼雙特異性dAb之聚核苷酸(表22揭示分別如SEQ ID NO 5至7、1207至1209及8所示之「AST」、「TVAAPS」、「TVA」、「G4S」、「(G4S)3」、「(G4S)5」及「ASTSGPS」)
實例8
抗獼猴CD40 dAb
本文所揭示之產生特異性結合人類CD40之抗體多肽之方法可用以產生特異性結合其他物種之CD40之抗體多肽。舉例而言，可使用目前揭示之方法產生抗獼猴CD40(anti-cynomolgus/anti-cyno)抗體多肽。舉例而言，可使用相同之初始/初步篩檢及親和力成熟流程產生抗獼猴CD40抗體多肽，作為抗人類CD40 dAb。且以下表23中揭示獲得抗獼猴CD40 dAb之方法且提供抗獼猴CD40 dAb之代表性實例。
ELISA RBA：
在4℃下，透明壁高結合384孔培養盤(Corning,UK)用25μl 1μg/ml中性鏈親和素於碳酸鹽緩衝液中之溶液塗佈隔夜。第二天，用0.1%吐溫PBS緩衝液洗滌分析培養盤，在室溫下用含1% BSA之PBS阻斷1小時，且再次洗滌。移除過量洗滌緩衝液之後，在室溫下用分析培養盤培育25μl 1μg/ml生物素標記人類IZ-CD40L(BMS,1.2mg/ml儲備液濃度)1小時。同時，稀釋範圍之純化dAb與1μg/ml獼猴CD40(BMS)以1：1之比率複合。洗滌分析培養盤之後，在室溫下，在輕微攪動下，在分析培養盤中培育dAb：獼猴CD40複合物2小時。用辣根過氧化物酶(HRP)結合之抗人類(Fc)二次抗體(Sigma-Aldrich,UK)偵測dAb相對於獼猴CD40與生物素標記CD40L之競爭性結合。在用1M HCl中和之後，在450nm下，使用Spectromax M5e 培養盤讀取器(Molecular Devices)量測吸光度信號。
使用AB8200 FMAT之獼猴CD40 CHO細胞RBA：
使用凡爾生(Invitrogen)自細胞培養燒瓶分離穩定轉染之表現獼猴CD40之CHO-DG44細胞或天然CHO-DG44細胞(BMS)。將每孔40,000個細胞於具有稀釋範圍之dAb、0.25μg/ml生物素標記人類IZ-CD40,000L(BMS，1.2mg/ml儲備液濃度)及0.25μg/ml抗生蛋白鏈菌素Alexa Fluor 647(Invitrogen,Molecular probes,UK)之0.1% BSA PBS 分析緩衝液中接種至96孔高結合黑色壁透明底培養盤(Corning,UK)中。在無光存在下培育混合物6小時。培育之後，如用AB8200細胞偵測平台(Applied Biosystems)所量測，使用相對螢光評估dAb相對於獼猴CD40 CHO細胞與可溶性生物素標記IZ-CD40L之競爭性結合。
CHO-hCD40L驅動之初級人類B細胞增殖：
用人類CD40L轉染CHO細胞(ATCC)以產生以較高CD40L表現程度表現於細胞表面上之穩定細胞株。以10,000拉德照射CHO-CD40L細胞，隨後用人類B細胞培育。在96孔圓底培養盤中以每孔200μl之最終體積用1×103 個CHO-CD40L細胞(CHO-CD40L：人類B細胞之比率為1：100)以及不同滴定量之dAb或單株抗體培育1×105 個扁桃體人類B細胞。在37℃下培育培養盤72小時，隨後添加胸腺嘧啶核苷(3 H；0.5μci/孔)6小時。基於胸腺嘧啶核苷併入法定量B細胞增殖。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。
可溶性IZ-hCD40L驅動之獼猴脾B細胞增殖：
在96孔圓底培養盤中以每孔200μl之最終體積用0.5μg/ml IZ-hCD40L以及不同滴定量之dAb或mAb培育1×105 個自食蟹獼猴脾臟分離之B細胞。在37℃下培育培養盤72小時，在此之後添加3 H-胸腺嘧啶核苷(μci/孔)6小時。基於胸腺嘧啶核苷併入法定量B細胞增殖。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。
實例9
抗人類CD40 dAb不結合獼猴CD40
如同人類CD40中，但獼猴CD40具有Leu109殘基替代Trp109。以下複製長尾獼猴CD40之胺基酸序列： (SEQ ID NO：2)
使用流式細胞測量方法測試抗人類CD40 dAb與食蟹獼猴、恆河猴及黑猩猩血液中B細胞及來自狨猿血液之淋巴細胞之交叉反應性。 以下詳述之程序概述用於多個實驗中偵測CD40 dAb之方法。表24中所示之結果表明抗人類CD40 dAb不結合獼猴CD40。此情況與上文所揭示之跡象(參見圖1及圖2)一致，人類CD40中之Trp109(獼猴CD40中不存在)對於dAb與人類CD40之間的複合物形成十分重要。
方法：
在37℃下用旋轉器使聚乙二醇化抗人類CD40 dAb(BMS3h-56-5C-40L及BMS3h38-2C-P40Br)或生物素結合dAb(BMS3h38-2-生物素) 與人類及靈長類動物血液樣品一起培育1小時。將100μl各血液樣品等分至12×75mm管中且用FACS緩衝液(0.5% FBS/PBS/0.1%疊氮化鈉)洗滌3次。在1500rpm下將管離心5分鐘，且在洗滌之間傾析上清液。洗滌之後，將管置於冰上且與人類IgG一起培育5分鐘以經由Fc受體阻斷非特異性結合。
對於聚乙二醇化dAb偵測，將抗PEG抗體(純系CH-2074，Silver Lake Research，或純系2-2，Open Biosystems)添加至管中且培育30分鐘。用FACS緩衝液洗滌樣品一次，接著在冰上用APC標記CD20抗體(純系2H7，BD Biosciences)及PE標記抗小鼠IgG(具Fcγ1特異性；Calbiochem)再培育30分鐘。
對於生物素結合dAb偵測，將PE標記抗生蛋白鏈菌素(Invitrogen)及APC標記CD20抗體(純系2H7，BD Biosciences)添加至管中且在室溫下培育30分鐘。
另外，為量測人類及靈長類動物血液之CD40含量，在室溫下用與靈長類動物物種(純系5C3，BD Biosciences)交叉反應之APC標記CD20抗體(純系2H7，BD Biosciences)及PE標記抗人類CD40抗體培育各血液樣品之等分試樣30分鐘。
為在偵測抗體培育之後溶解紅血球且固定白血球，將FACS溶解溶液(BD Biosciences)添加至所有管中，且在室溫下培育樣品15分鐘。離心樣品且再懸浮於FACS溶解溶液中，且經BD FACSCantoTM 藉由流式細胞測量術分析，對CD20+ B細胞設門進行分析。對於狨猿樣品，CD20抗體不具有交叉反應性；因此對如前向及側向散射特性(尺寸)所鑑別之所有淋巴細胞執行分析。
結果：
根據上文方法，在人類及靈長類動物血液樣品中測試聚乙二醇化及生物素標記抗人類CD40 dAb之結合。偵測到抗人類CD40 dAb結合 至人類血液樣品中之CD20+ B細胞。相反，在獼猴、恆河猴或黑猩猩血液樣品中之CD20+ B細胞上或在狨猿血液樣品中之淋巴細胞上未偵測到聚乙二醇化及生物素標記dAb之結合。BMS3h-38-2C-P40Br dAb之結果示於圖3畫面A及畫面B中。其他dAb獲得類似結果。使用與靈長類動物CD40交叉反應之抗人類CD40抗體確定人類及靈長類動物物種之B細胞上CD40之可比含量。此等資料指示來自BMS3h-56及BMS3h-38譜系之人類CD40 dAb不能結合靈長類動物物種中之CD40。該等資料與CD40與抗CD40 dAb之間形成複合物中Trp109殘基之重要性一致，如圖1及圖2中所示。
實例10
CD40與dAb BMS3h-56-5之間的複合物之X射線結晶學
資料收集及處理：
在人類CD40(SEQ ID NO：1)/BMS3h-56-5(SEQ ID NO：321)複合物之結構測定期間分析兩種不同晶體形式。自CD40/BMS3h56-5複合物之晶體收集資料，驟冷且維持於100K，且安裝於Rigaku AFC-9測角器上。X射線源為使用具有MicroMaxTM 共焦光學器件及Saturn 92偵測器之銅目標的Rigaku FR-E。在極高冗餘度下收集資料以增加硫反常繞射信號，希望使用彼信號以使資料分階段。用HKL2000處理資料(HKL Research；Otwinowski等人，InMethods Enzymol.Macromolecular Crystallography 第A部分，Carter等人編，第276卷，第307-326頁，Academic Press,Inc.,New York,NY(1997))。此晶體之資料收集統計概述於下文及表24中：空間群：I222；單位晶胞：a=156.6Å；b=158.3Å；c=200.7Å；鑲嵌度為0.59至0.84；排斥觀測：1028；0.06%。
表24
由驟冷至100K且安裝於Rayonix MX-225偵測器上之晶體在加拿大光源束線CMCF1(Canadian Light Source beamline CMCF1)(08-ID-1)下收集第二晶形，且波長為0.9793Å。此等資料藉由夏姆洛克結構(Shamrock Structures)(R.Walter及G.Ranieri)收集且用HKL2000處理。此晶體之資料收集統計概述於下文及表25中：空間群：C2；單位晶胞：a=199.3Å；b=48.7Å；c=138.8Å；β=118.2°；鑲嵌度為0.62至0.71；排斥觀測：70；0.08%。
分子置換模型：
dAb之模型BMS3h-56-5係源自PDB ID 2VYR鏈E殘基1至124，其中與CDR 31至35、50至57及99至111對應之連續殘基藉由SPLIT_PDB(其與kabat編號31至35、50至56及95至100G)對應移除，且接著穿過MUTATE且最終藉由RENUMBER重新編號。MUTATE使非一致殘基變為最小一致，亦即通常Ala或Gly，但例如Tyr→Phe及Phe→Tyr將產生Phe。其不會建立任何原子，但對於Thr→Val、Val→Thr、Cys→Ser及Ser→Cys，其將取代適當原子名稱，而不會改變位置。RENUMBER將編號變為Kabat編號(Kabat等人，Sequences of Immunological Interest，第 5版，美國健康與人類服務部，Washington,D.C.(1991))， 其為直接描述CDR及構架殘基之抗體之標準編號系統。
使用phenix.ensembler(University of Cambridge,UK)，自PDB IDs 1JMA(鏈B)、1NCF(鏈A)、1TNR(鏈R)、2HEV(鏈R)、2HEY(鏈R，T)及2UWI(鏈A、B)構築CD40模型，產生結構集合。此等分子之N端(殘基24至78)加6個殘基區段(殘基95至100)可與Cα原子之可接受之均方根距離重疊，且用作CD40之N端區之模型。
分子置換方法：
使用程式PHASER(McCoy等人，J.Appl.Crystallogr. 40：658-674(2007))進行分子置換。監測轉譯功能Z分數(translation function Z-score，TFZ)及對數似然增益增加，判定是否存在實際溶液。8及8以上之TFZ分數一般表示溶液。較小之TFZ分數伴隨對數似然增益之實質增加(>50)亦為可接受之指示。
模型建立、密度改良及結晶改進方法：
用於分子圖形之模型建立手段包括COOT程式(Emsley等人，Acta Crystallogr Sect.D 60：2126-2132(2004)；Emsley等人，「Features and Development ofCoot 」，Acta Crystallogr Sect.D 66：486-501(2010))。使用已知密度改良程式及計算分子之間的歐拉角(Eulerian angle)及平移的其他程式執行使用非結晶對稱圖平均法之密度改良。使用自動BUSTER進行改進(GlobalPhasing,Ltd.：Bricogne等人，Acta Crystallogr.Sect.D 60：2210-2221(2004)；Tronrud等人，Acta Crystallogr.Sect.A 43：489-501(1987))。
域抗體編號系統：
用於域抗體之殘基編號系統遵循Kabat。以下比較BMS3h-56-5之Kabat編號與直順序編號：
在Kabat編號中，BMS3h-56-5具有插入殘基52A、82A、82B、82C，且遺漏殘基100。在兩種編號系統中，給予作為表現構築體之一部分的N端之Ser及Thr負編號。
測定CD40/BMS3h-56-5複合物之結構：
PHASER能夠將4個BMS3h-56-5 dAb分子定位於I222晶形中且將3個BMS3h-56-5 dAb分子定位於C2晶形中。在I222晶形中，TFZ分數在7.6至41.0之範圍內，且對數似然增益之增加在77至446之範圍內。用於BMS3h-56-5 dAb分子之此等溶液經由I222晶體形成螺旋狀dAb分子行，其藉由大通道與其他行分離。在C2晶形中，TFZ分數在7.7至16.5之範圍內，且對數似然增益之增加在110至150之範圍內。將dAb包裝於此晶形中並不重複或對稱。
使用CD40 N端結構域之集合模型，可將CD40之N端結構域之4個 分子置於I222晶形中，其中TFZ分數在5.7至8.5之範圍內，且對數似然增益之增加在83至389之範圍內。I222晶形中CD40之4個N端結構域在4行dAb分子之間的正中心形成凝塊。然而，其不會觸碰BMS3h-56-5 dAb分子。在C2晶形中置放CD40之N端結構域之3個分子，其中TFZ分數在5.8至12.1之範圍內，且對數似然增益之增加在100至198之範圍內。在此晶形中，N端結構域亦不接觸BMS3h-56-5 dAb分子。
在I222晶形中，可將來自CD40/Chi220 Fab複合物之CD40之N端結構域及來自2UWI之N端結構域重疊於CD40 N端結構域上。將N端與特定BMS3h-56-5 dAb關聯之能力允許使用非結晶對稱(NCS)圖平均法。NCS平均法之起始相關係數得到非對角值為0.71至0.81。最終非對角值為0.88至0.92。接近於N端區之電子密度是清楚的，且可追蹤BMS3h-56-5 dAb之CDR3之路徑。將來自CD40/Chi220 Fab'複合物之殘基82至94及101至121重疊於2UWI上之相應殘基上，且接著使用COOT手動改良擬合。接著將CD40之第二結構域(殘基82至94及101至121)之此位置變換至其他三個N端結構域上。
進行一個改進週期，其中自由剩餘值(R-free)由0.437降至0.380且加工剩餘值(R-work)由0.447降至0.381，與理想之均方根鍵及角偏差有所改良。所得電子密度圖顯示殘基109具有與Trp一致之側鏈，且顯示CD40之C端70個殘基中之至少一些殘基所存在之密度。
因為CD40具有小二級結構，從而證明使C端約70個殘基與電子擬合困難，所以搜索結構生物學合作研究協蛋白質資料庫(Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Base)之適當模型以有助於引導鏈追蹤。44個中有16個一致及44個中有24個匹配之前兩個採樣數為2AW2及1JMA，其具有相同序列：
一致殘基以適當單一字母碼記錄於共同序列線上，且類似殘基以星號記錄於共同序列線上。此情況與CD40之N端結構域之殘基41至84具有相同殘基段：
一致殘基以適當單一字母碼記錄於共同序列線上，且類似殘基以星號記錄於共同序列線上。
匹配雙硫鍵：
比較CD40之殘基41至84及125至168中之雙硫鍵
括弧中之殘基不屬於序列重複中之殘基範圍。
以1JMA/2AW2模型作為指導，使用COOT程式擬合一個CD40鏈。接著將此擬合模型重疊於其他3個CD40鏈中之一者上。然而，似乎在其他兩個CD40鏈中此新穎殘基段之位置定向不用，且此時其不能擬合。進行一個改進週期，其中自由剩餘值由0.393降至0.366且加 工剩餘值由0.400降至0.349，與理想之均方根鍵及角偏差有相當大改良。
將來自I222晶形中之一個分子的BMS3h-56-5 dAb重疊於C2晶形中之3個dAb中之每一者上。使用彼變換矩陣定向I222晶形之第二及C端結構域。使用COOT程式重建該模型。進行一個改進週期，其中自由剩餘值由0.361降至0.334且加工剩餘值由0.375降至0.306，與理想之均方根鍵及角偏差有所改良。所得電子密度圖對置放更多CD40殘基提供指導。進行另一改進週期，其中自由剩餘值由0.302降至0.287且加工剩餘值由0.299降至0.270，與理想之均方根鍵及角偏差有所改良。
接著使用習知模型建立及改進完成結構測定。若干輪最佳化產生具有以下統計量之最終改進：自由剩餘值0.260，加工剩餘值0.228，均方根鍵0.010Å，均方根角1.4°。主鏈原子之真實空間相關係數為約0.92且側鏈原子之真實空間相關係數為0.80。最終模型具有13個水分子。
使用來自C2晶形之C端結構域之模型作為指導，使I222晶形中之CD40模型進一步改進。若干週期使用COOT程式建立模型及用自動BUSTER程式改進產生以下統計量：自由剩餘值0.323，加工剩餘值0.292，均方根鍵0.011Å，均方根角1.5°。主鏈原子之真實空間相關係數為0.91且側鏈原子之真實空間相關係數為0.80。該模型不包含水分子。
CD40/BMS3h-56-5複合物之整體結構：
一個BMS3h-56-5 dAb結合至一個CD40分子。如圖1中所示，BMS3h-56-5結合至不同於抗體Chi220之抗原決定基，其在N末區中結合。CD40殘基(SEQ ID NO：1)顯示為綠色，抗原決定基殘基除外。Chi220之CD40抗原決定基殘基顯示為藍色；BMS3h-56-5 dAb抗原決 定基殘基顯示為青色。Chi220 Fab及BMS3h-56-5 β-股顯示為紅色，CDR殘基顯示為洋紅色，且其他環顯示為橙色。具有硫原子之CD40、Chi220及BMS3h-56-5分子之雙硫鍵顯示為黃色。
I222晶形含有4個結晶學獨立CD40/BMS3h-56-5複合物，且C2晶體含有3個結晶學獨立CD40/BMS3h-56-5複合物。CD40分子具有一定量之可撓性，且結構域以7種唯一複合物型式不同地排列，但在所有情況下均保留相互作用之總體性質。
BMS3h-56-5 dAb抗原決定基殘基：
BMS3h-56-5之最小CD40抗原決定基定義為含有至少一個與BMS3h-56-5原子之凡得瓦爾或氫鍵接觸之原子的CD40殘基。所有複合物中之最小抗原決定基含有以下關於SEQ ID NO：1之CD40殘基：Trp109、Leu121、His122、Ser124、Ser156、Ala157、Phe158、Glu159及His162。在一些複合物中以下其他殘基以凡得瓦爾或氫鍵接觸：Pro85、Asn86、Leu87、Gly88、Glu106、Glu107、Gly108、His110、Thr112、Cys119、Val120、Gln133、Ile134、Ala135、Thr136、Ser155、Lys160。
最大CD40抗原決定基定義為含有藉由1.7Å探針球內埋之原子的殘基。此等殘基包括以上所有殘基加所有複合物中之Val 154。在一些複合物中，其他內埋殘基為：Ser118、Arg123、Thr141、Phe151、Asp153、Cys161及Pro163。
具有接觸殘基之BMS3h-56-5之表面的描述示於圖2中。顯示接觸BMS3h-56-5殘基。亦顯示內埋殘基。CD40表示為用橙色表示非重複二級結構且用洋紅色表示抗原決定基殘基之草圖。亦顯示為棒(呈青色之碳原子)的是CD40殘基Trp109、Ala115、Leu121、Ser126及His162，其為人類與食蟹獼猴(長尾獼猴)之間不同之七種殘基中之五者。Ala115及Ser126位於CD40之BMS3h-56-5結合位點之相對側。 Trp109及Leu121在位於CDR-3與FR-2(BMS-3h-56-5殘基Leu45及Arg47)之間的BMS-h-56-5之間隙中結合。CD40之His162與BMS3h-56-5 dAb之CDR-2之Arg56相互作用。Trp109之突變會顯著降低或消除BMS3h-56-5活性。
視結晶學獨立複合物而定，660至740Å2 之CD40表面積由16至21個接觸殘基(更精確地表示為46至67個接觸原子)內埋。對於BMS3h-56-5，660至780Å2 之表面積由14至17個接觸殘基(更精確地表示為48至62個接觸原子)內埋。視結晶學獨立複合物而定，此等接觸產生3至7個氫鍵及111至142凡得瓦爾作用力。
實例11
鑑別CD40上之dAb結合抗原決定基
為了鑑別CD40上之dAb結合抗原決定基，針對七種在殘基76、109或121處含有特定胺基酸殘基取代之CD40-Fc融合蛋白測試dAb結合。此等CD40-Fc融合蛋白包括野生型人類CD40(wt-hCD40)、野生型食蟹獼猴CD40(wt-cCD40)及特定胺基酸殘基突變為來自食蟹獼猴CD40(M1、M2、M4、M5)或黑猩猩CD40(M3)之序列之相應殘基的五種突變型人類CD40蛋白(M1至M5)。胺基酸取代列於表26中。
野生型人類CD40細胞外域(1至193)之序列係來自REFSEQ：寄存編號NM_001250.3。在表26所示之位置使用野生型序列之定點突變誘發產生獼猴及突變型構築體。細胞外域與凝血酶可裂解連接子DPGGGGGRLVPRGFGTGDP(SEQ ID NO：1273)融合，該凝血酶可裂解連接子與人類IgG1 Fc融合。該等蛋白質表現於用TIG-pYD7-GATE Durocher表現載體轉染之HEK-293-6E細胞中。五天之後收集上清液。使用蛋白質A速流層析自條件培養基純化各CD40蛋白質。管柱用PBS(20mM磷酸鈉、0.15M NaCl，pH 7.2)洗滌，且接著使用80mM乙酸鈉(pH 3)溶離至五分之一體積之1M Tris-HCl(pH 8)中。溶離液於PBS 中流過Superdex-200管柱。
分析來自3h217、3h37、3h38及3h56譜系之代表性dAb與表26中所列之CD40-Fc融合蛋白的結合。用BioRad ProteOn XPR36 SPR儀器執行分析。SPR表面係藉由在乙醇胺阻斷下使用標準乙基(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)/N-羥基丁二醯亞胺(NHS)化學反應，將8μg/ml抗人類IgG(Fc)抗體(Biacore/GE Healthcare)於10mM乙酸鈉(pH 4.5)中之混合物固定於BioRad GLC感測器晶片上來製備。用於固定及動力學結合分析之操作緩衝液為10mM磷酸鈉、130mM氯化鈉、0.05%吐溫20，pH 7.1。在此等表面上經由Fc尾在垂直方向上捕捉濃度為20μg/ml之CD40-Fc融合蛋白，且將缺乏CD40-Fc蛋白之參比表面用於參比減去。藉由在25℃下，使用240秒締合時間及420秒解離時間，以30μl/min之流速使405、135、45、15及5nM dAb分析物水平方向流經捕捉之CD40-Fc表面來執行動力學實驗。該等表面用30秒脈衝之3M MgCl2 ，隨後用操作緩衝液以60μl/min流過在水平與垂直方向再生。雙重參比感測器圖譜資料，且接著使用BioRad ProteOn Manager V.2.1.0.38軟體擬合成1：1朗繆爾模型，以測定締合速率常數 (ka )、解離速率常數(kd )及平衡解離常數(KD )。
發現3h-37、3h-38及3h-56譜系之所有dAb以高親和力(KD <10-8 M)結合至含有人類CD40殘基W109及L121之CD40-Fc融合蛋白，但與具有來自食蟹獼猴CD40(L109、P121)或黑猩猩CD40(R109)之相應殘基之CD40-Fc融合蛋白的結合顯著降低或不可偵測到。此情況指示來自3h37、3h38及3h56-譜系各者之dAb特異性結合至包括人類CD40之殘基109及121之抗原決定基。相反，3h-217譜系之所有測試成員以類似親和力結合至所有所測試CD40-Fc融合蛋白，指示3h-217譜系之成員結合至不包括殘基76、109或121之CD40上之位點。因此，3h-217譜系結合至與3h-37、3h-38及3h-56譜系不同之抗原決定基。表27概示使用SPR用ProteOn XPR36儀器針對dAb結合至CD40-Fc融合蛋白所測定之KD 值。表27中之「X」意謂沒有任何證據表明在此等條件下存在結合。
表28顯示使用SPR用ProteOn XPR36儀器針對dAb結合至CD40-Fc融合蛋白所測定之締合速率常數(ka )、解離速率常數(kd )及平衡解離常數(KD )。表28中之「X」意謂沒有任何證據表明在此等條件下存在結合。
實例12
構築Fc融合多肽
如本文所揭示，可構築各種組態之包含dAb之抗體多肽。在此實例中，各種dAb與Fc域融合產生抗人類CD40可變域構築體之Fc融合多肽，諸如3h37-202、3h37-235、3h37-258及3h37-202。
在一個代表性實例中，dAb BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)與經修飾之IgG1(IgG1*)Fc域(SEQ ID NO：1284)融合。在dAb-IgG1* Fc域融合多肽中，dAb BMS3h-56-269之C端融合至具有序列Ala-Ser-Thr之連接子三肽，其又與IgG1*Fc域(SEQ ID NO：1284)融合。IgG1*Fc域含有修飾C5S，係指SEQ ID NO：1284中之位置編號。IgG1 Fc域之C5通常與IgG分子之輕鏈中之Cys殘基形成雙硫鍵。IgG1*Fc域亦含有C11S及C14S突變以消除IgG1鉸鏈區中之鏈間雙硫鍵。最終，IgG1*Fc域含有P23S突變以降低Fc域效應功能。dAb-IgG1*Fc融合多肽具有以下序列，其中Ala-Ser-Thr連接子呈粗體且Fc域之修飾呈粗斜體： (SEQ ID NO：1286)
SEQ ID NO：1286中所示之dAb-IgG1*Fc融合多肽為計算分子量為39,127Da之單體。其可形成計算分子量為78,254Da之二聚體。
或者，dAb BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)與人類IgG4 Fc域(SEQ ID NO：1285)融合。dAb BMS3h-56-269之C端又融合至Ala-Ser-Thr連接子，該Ala-Ser-Thr連接子與IgG4 Fc域(SEQ ID NO：1285)融合。IgG4 Fc域含有修飾S10P，係指SEQ ID NO：1285中之位置編號。BMS3h-56-269-IgG4 Fc融合多肽具有以下序列，其中Ala-Ser-Thr連接子呈粗體且S10P修飾呈粗斜體：(SEQ ID NO：1287)
SEQ ID NO：1287中所示之BMS3h-56-269-IgG4 Fc融合多肽為計算分子量為38,867Da之單體。其可形成計算分子量為77,734Da之二聚體。
下文比對BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)、BMS3h-56-269-IgG1*Fc融合多肽(SEQ ID NO：1286)及BMS3h-56-269-IgG4 Fc融合多肽(SEQ ID NO：1287)之序列，其中Fc域之起始用箭頭標出：
使用實例11中所揭示之細胞培養方法表現Fc融合多肽。管柱用PBS(20mM磷酸鈉、0.15M NaCl，pH 7.2)洗滌，且接著使用80mM乙酸鈉(pH 3)溶離至五分之一體積之1M Tris-HCl(pH 8)中。溶離液於PBS中流過Superdex-200管柱。
實例13
CD40 Fc融合多肽活性分析
功能上分析抗人類CD40 Fc融合多肽拮抗CD40活性之能力。所測試之CD40活性為藉由hCD40L驅動之初級人類單核細胞源性樹突狀細胞(DC)活化發生之B細胞增殖及細胞激素產生。使用實例6中所揭示之分析量測B細胞增殖及細胞激素產生。除非另外說明，否則所有分析均在補充有10%胎牛血清(FCS)之RPMI培養基中執行。dAb-Fc域融合多肽展示CD40依賴性活化之有效抑制作用(亦即拮抗作用)。注意到在任何人類CD40特異性dAb-Fc域融合多肽中無促效特性。使用各種分析得到之結果示於表29中。使用實例11中所揭示之分析來分析3h56-269-IgG4與固定之人類CD40之結合。對於3h56-269-IgG4，在30pM、25℃下及在40pM、37℃下量測結合固定之人類-CD40的表觀親合力影響之Kd 值。
表29
儘管已根據上文實例詳細描述了本發明實施例，但應瞭解在不背 離此等實施例之精神的情況下可作出各種修改，且將易於為習此相關技藝之人士所知。
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<221> misc_feature
<222> (1)..(25)
<223> 此序列可涵蓋1至5個「Gly Gly Gly Gly Ser」重複單元
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1269
<210> 1270
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1270
<210> 1271
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1271
<210> 1272
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1272
<210> 1273
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1273
<210> 1274
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Asp或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Met或Leu
<400> 1274
<210> 1275
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Gln、Tyr、Pro、Trp或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Thr、Ser、Asn、Gly、Met或Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Arg、Leu、Tyr、His或Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Lys或Met
<400> 1275
<210> 1276
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Leu或Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Phe、Gln、Thr或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Tyr、Pro、Leu、Thr、Ile、Phe或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Gln、His、Asp、Ser、Lys、Glu或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Glu、Asp或Tyr
<400> 1276
<210> 1277
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Leu或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Arg或Ala
<400> 1277
<210> 1278
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Gln或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Lys或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Gly或Val
<400> 1278
<210> 1279
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Thr或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Ala或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Tyr或His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Ala或Thr
<400> 1279
<210> 1280
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Trp或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln或Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Ser或Asn
<400> 1280
<210> 1281
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Gln或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (99)..(99)
<223> Glu或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (101)..(101)
<223> Ala、Leu或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> Phe或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (106)..(106)
<223> Trp或Arg
<400> 1281
<210> 1282
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Thr或Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (50)..(50)
<223> Ala或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (53)..(53)
<223> Arg或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (54)..(54)
<223> Arg、Ser、Asn、Gln、Gly、His或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> Tyr、Phe、Trp或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (57)..(57)
<223> Ser或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> Arg、Met或Pro
<400> 1282
<210> 1283
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> Met或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Val或Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (76)..(76)
<223> Asp或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (77)..(77)
<223> Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (97)..(97)
<223> Tyr或His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (100)..(100)
<223> Lys或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (101)..(101)
<223> Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (105)..(105)
<223> Tyr或Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Trp或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (109)..(109)
<223> Gly或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (110)..(110)
<223> Gln或His
<400> 1283
<210> 1284
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1284
<210> 1285
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1285
<210> 1286
<211> 351
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1286
<210> 1287
<211> 348
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 1287

Claims (28)

  1. 一種包含第一可變域之抗體多肽，其中該第一可變域包含：(a)由BMS3h-56-269之CDR1區(SEQ ID NO：417之胺基酸31至35)組成之CDR1區，(b)由BMS3h-56-269之CDR2區(SEQ ID NO：417之胺基酸50至66)組成之CDR2區，(c)由BMS3h-56-269之CDR3區(SEQ ID NO：417之胺基酸99至105)組成之CDR3區，其中該抗體多肽為可結合CD40之域抗體，且其中該抗體多肽與CD40之結合拮抗CD40活性。
  2. 如請求項1之抗體多肽，其中該第一可變域包含BMS3h-56-269(SEQ ID NO：417)。
  3. 如請求項1之抗體多肽，其中該第一可變域由SEQ ID NO：417之胺基酸序列組成。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗體多肽，其中該抗體多肽為包含該第一可變域及Fc域之融合多肽。
  5. 如請求項4之抗體多肽，其中該融合多肽包含IgG4 Fc域。
  6. 如請求項4之抗體多肽，其中該融合多肽包含IgG1 Fc域。
  7. 如請求項4之抗體多肽，其中該抗體多肽包含SEQ ID NO：1286之BMS3h-56-269-IgG1*Fc融合多肽。
  8. 如請求項4之抗體多肽，其中該抗體多肽由SEQ ID NO：1286之胺基酸序列組成。
  9. 如請求項4之抗體多肽，其中該抗體多肽包含SEQ ID NO：1287之BMS3h-56-269-IgG4 Fc融合多肽。
  10. 如請求項4之抗體多肽，其中該抗體多肽由SEQ ID NO：1287之胺 基酸序列組成。
  11. 如請求項1至3中任一項之抗體多肽，其中該抗體多肽進一步包含特異性結合第二抗原之第二可變域，其中該第二抗原為除人類CD40以外之抗原。
  12. 如請求項11之抗體多肽，其中該第二抗原為分化簇(cluster of differentiation，CD)分子或主要組織相容性複合體(Major Histocompatibility Complex，MHC)II類分子。
  13. 如請求項11之抗體多肽，其中該第二抗原為血清白蛋白(SA)。
  14. 一種核酸，其編碼如請求項1至13中任一項之抗體多肽。
  15. 一種載體，其包含如請求項14之核酸。
  16. 一種經分離之宿主細胞，其包含如請求項15之載體。
  17. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至13中任一項之抗體多肽及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，其中該抗體多肽由SEQ ID NO：1286之胺基酸序列組成。
  20. 如請求項17之醫藥組合物，其中該抗體多肽由SEQ ID NO：1287之胺基酸序列組成。
  21. 一種如請求項1至13中任一項之抗體多肽之用途，其係用以製備用於治療需治療之患者的免疫疾病之藥物，其中該免疫疾病係選自由以下組成之群：發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)。
  22. 如請求項21之用途，其中該抗體多肽係與免疫抑制/免疫調節劑及/或消炎劑併用。
  23. 如請求項21之用途，其中該抗體多肽包含SEQ ID NO：1286之 BMS3h-56-269-IgG1*Fc融合多肽。
  24. 如請求項23之用途，其中該免疫疾病為發炎性腸病。
  25. 如請求項23之用途，其中發炎性腸病為潰瘍性結腸炎。
  26. 如請求項23之用途，其中發炎性腸病為克羅恩氏病(Crohn's disease)。
  27. 如請求項23之用途，其中該免疫疾病為全身性紅斑狼瘡。
  28. 如請求項23之用途，其中該免疫疾病係休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)。
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