TWI597270B - 製備５－氟－１－甲基－３－二氟甲基－１ｈ－吡唑－４－甲醛的方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製備5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)(一種製造殺真菌劑之有用的中間物)的新穎方法。
用氟交換氯的方法(哈萊克斯方法(halex process))係已知，特別是對於5-氯-1,3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯(參考例如WO 2007/031212及EP-A 0 776 889)。自WO 2011/061205亦已知，可藉由在第一步中使5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛與作為氟化試劑之金屬氟化物(如KF)反應以獲得5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛，然後與氯化劑進行第二反應以獲得醯基氯衍生物而製備5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-羰基氯。
現已經發現，在自5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛中出現之氟化作用係可藉由在作為溶劑之二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺中利用選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨之相轉移觸媒而被顯著及出人意料地加快及改進。在該等條件下，可減少用於氟化作用之反應時間及氟化鉀的含量，產生更便宜及更加可持續的方法。
本發明係關於一種製備式(I)5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-
甲醛的方法，
其特徵在於使式(II)5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
與式(III)氟化鉀K+ F- (III)
在選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨之相轉移觸媒(較佳為四丁基硫酸氫銨)的存在下在作為溶劑之二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺中反應。
本發明方法可藉由以下常規流程圖來說明：
其中該氟化作用係在選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨之相轉移觸媒(較佳為四丁基硫酸氫銨)的存在下在作為溶劑之二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺中利用氟化鉀來進行。
5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛係已知或可藉由已知的方法(參考J.Het.Chem.1990,27,243,WO 2006/018725)獲得。
可根據WO 2011/061205製備式(II)5-氯-1-烷基-3-二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛。
氟化鉀為一種已知的合成化學劑。
本發明方法的反應溫度為130℃至160℃，較佳為145℃至155
℃。
反應時間為2至4小時，較佳為3小時。
藉由每莫耳式(II)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛一般利用1至1.5莫耳(較佳為1.1至1.5莫耳)氟化鉀來進行本發明方法。
藉由每莫耳式(II)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛一般利用1至5莫耳%相轉移觸媒來進行本發明方法。
因為KF可在該等反應條件下與玻璃設備反應而產生副產物(H2O)，因此該方法較佳在為非玻璃設備的設備中進行。以鐵氟龍(Teflon)或不鏽鋼設備為較佳。
可在標準大氣壓下或在壓力下(在封閉容器中)進行該方法。
氟化鉀係一般以噴霧乾燥的形式使用。
實例1：5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)在觸媒Bu4N+ HSO4-之存在下在二甲基乙醯胺中之製備
將19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II)初始加入120ml二甲基乙醯胺中。此後，添加6.84g(120mmol)噴霧乾燥之氟化鉀及1g(3莫耳%)Bu4N+ HSO4-，加熱至150℃及在該溫度下隨後攪拌3小時。反應混合物之GC(氣相層析法)顯示100%轉化率。此後，利用甲苯稀釋混合物，過濾並在1毫巴及70℃之真空中除去溶劑，以獲得18.5g具有90w.w.%之純度的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
1H NMR(CD3CN)：δ=9.8(1H,s),6.88(1H,t),3.7(3H,s)ppm。
19F NMR(CD3CN)：δ=-114.75(2F,t),-124.06(1F,s)ppm。
實例2：以類似於實例1而無觸媒Bu4N+ HSO4-的方式進行該反應。在該等條件下，反應混合物之GC顯示3小時後為55%轉化率，6小時後為65%轉化率，9小時後為75%轉化率及15小時後為78%轉化率。
實例3：5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)在觸媒Bu4N+ HSO4-之存在下在二甲基甲醯胺中之製備
將19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)初始加入120ml二甲基甲醯胺中。此後，添加6.84g(120mmol)噴霧乾燥之氟化鉀及1g(3莫耳%)Bu4N+ HSO4-，加熱至150℃及在該溫度下隨後攪拌3小時。反應混合物之GC顯示100%轉化率。此後，利用甲苯稀釋混合物，過濾並在0.5毫巴及70℃之真空中除去溶劑，以獲得18.3g具有92w.w.%之純度的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
實例4：以類似於實例3而無觸媒Bu4N+ HSO4-的方式進行該反應。在該等條件下，反應混合物之GC顯示3小時後為52%轉化率，6小時後為73%轉化率，9小時後為83%轉化率及15小時後為93%轉化率。
實例5：5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)在觸媒Bu4N+ HSO4-之存在下在二甲基甲醯胺中之製備
將19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)初始加入120ml二甲基甲醯胺中。此後，添加6.27g(110mmol)噴霧乾燥之氟化鉀及1g(3莫耳%)Bu4N+ HSO4-，加熱至150℃及在該溫度下隨後攪拌3小時。反應混合物之GC顯示99%轉化率。此後，利用甲苯稀釋混合物，過濾並在1毫巴及70℃之真空中除去溶劑，以獲得
18.1g具有89w.w.%之純度的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
實例6：以類似於實例5而無觸媒Bu4N+ HSO4-的方式進行該反應。在該等條件下，反應混合物之GC顯示3小時後為35%轉化率，6小時後為50%轉化率，及15小時後為65%轉化率。
實例7：5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)在觸媒Bu4N+ Br-之存在下在二甲基甲醯胺中之製備
將19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)初始加入120ml二甲基甲醯胺中。此後，添加6.27g(110mmol)噴霧乾燥之氟化鉀及0.96g(3莫耳%)Bu4N+ Br-，加熱至150℃及在該溫度下隨後攪拌3小時。反應混合物之GC顯示98%轉化率。此後，利用甲苯稀釋混合物，過濾並在0.5毫巴及70℃之真空中除去溶劑，以獲得17.8g具有89w.w.%之純度的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛。
實例8：5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)在二甲基乙醯胺中之製備
將19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)初始加入120ml二甲基乙醯胺中。此後，添加8.55g(150mmol)噴霧乾燥之氟化鉀，加熱至150℃及在該溫度下隨後攪拌3小時。GC僅顯示55%轉化率。
Claims (6)
- 一種製備式(I)5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的方法，
- 如請求項1之方法，其中該相轉移觸媒為四丁基硫酸氫銨。
- 如請求項1或2之方法，其中該反應溫度為130℃至160℃。
- 如請求項1或2之方法，其中該反應時間為2至4小時。
- 如請求項1或2之方法，其中每莫耳式(II)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至1.5莫耳氟化鉀。
- 如請求項1或2之方法，其中每莫耳式(II)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至5莫耳%觸媒。
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