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TWI586654B - 製備含全氟烷基之吡唑羧酸酯類之方法 - Google Patents

製備含全氟烷基之吡唑羧酸酯類之方法 Download PDF

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TWI586654B
TWI586654B TW102128024A TW102128024A TWI586654B TW I586654 B TWI586654 B TW I586654B TW 102128024 A TW102128024 A TW 102128024A TW 102128024 A TW102128024 A TW 102128024A TW I586654 B TWI586654 B TW I586654B
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諾貝特 路易
阿恩德 尼夫
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拜耳作物科學股份有限公司
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Description

製備含全氟烷基之吡唑羧酸酯類之方法
本發明係關於一種製備氟烷基吡唑-或雙全氟烷基吡唑羧酸酯類之新穎方法，其包含全氟烷基酮酯類與肼類之環化。
N-烷基-3-全氟烷基-5-氟吡唑羧酸酯類是用於製備農藥活性成分(特別是殺真菌劑)的重要中間體。對應N-烷基-3-全氟烷基-5-氟吡唑羧酸酯類係描述(例如)於殺真菌有效性吡唑甲醯胺衍生物的合成中(參見例如WO 2010130767)，或於殺真菌有效性芳基烷基吡唑甲醯胺衍生物和類似物的合成中(參見例如WO 2011151370)。
通常為3-全氟烷基-5-氟吡唑羧酸酯類係經由多步驟變換從乙醯乙酸酯開始製備。從5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛製備5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-羰基氯類之方法係描述於WO 2011061205中。
從此先前技術著手，本發明之目的為提供一種用於製備氟烷基吡唑-或雙全氟烷基吡唑羧酸酯類衍生物之改良一步驟方法，其較佳可容易且符合成本效益地進行。使用此所要方法可獲得之氟烷基吡唑-或雙全氟烷基吡唑羧酸酯類獲得應為以高產率和高純度獲得。特別是，所要方法應允許獲得所要目標化合物，而不需要複雜的純化方法。
此目的藉由一種製備氟烷基吡唑-或雙全氟烷基吡唑羧酸酯類之新穎方法達成。
本發明因此關於一種製備式(I)之吡唑羧酸酯類之新穎方法(A) 其中R1為氫、C1-C6烷基、芳烷基或苯甲基，R2為C1-C5-鹵烷基，R3為C1-C10烷基、或C1-C10-鹵烷基，R4為Cl、F或C1-C5-鹵烷基，其特徵在於式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯類 其中R2和R3係如上述所定義，及R5為C1-C6-鹵烷基，係與式(III)之肼反應R1-NHNH2 (III)其中R1係如上述所定義。
根據本發明之方法(A)可以下式流程1說明： 其中R1、R2、R3、R4和R5係如上述所定義。
在此等式(III)和(I)中之R1基較佳地表示氫原子或C1-C5-烷基。
在此等式(II)和(I)中之R2基較佳地表示HCF2、CF3或C2F5，及更佳地表示HCF2。
在此等式(II)和(I)中之R3基較佳地表示C1-C5-烷基。
在此式(I)中之R4基較佳地表示F或C1-C5-鹵烷基，及更佳地表示F或HCF2。
在此式(II)中之R5基較佳地表示CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3、CF2CF2H、更佳地表示CCl2F、CF3、CF2CF2H，及甚至更佳地表示CF3。
非常特佳者為根據本發明之方法用於製備下列化合物的用途： 其中R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，較佳為C1-C5-烷基。
一些式II之酮酯類(R2=CF2H，R5=CF3)為已知(參見Tetrahedron Letters，2002 43(43)，7731-7734)。
1,3-二羰基化合物(R2=烷基)與CF3I在Fenton試劑(/FeSO4/H2O2)存在下於二甲亞碸中之直接三氟甲基化係描述於Tetrahedron Letters，2012，68(12)，2636-2649中。1,3-二酮類，3-側氧羧酸酯類和3-側氧甲醯胺類係在二個側氧基之間的亞甲基碳上三氟甲基化。用以獲得2-(三氟甲基)-1,3-二羰基化合物的肼衍生物之環加成提供氟化吡唑類。
先有技術中沒有描述具有R2=鹵烷基之化合物的製備且彼等利用於製備式(I)之吡唑類為已知的。
我們發現：式(II)之酮酯可用於經由與肼類之反應製備式(I)之吡唑類。
當式(II)之酮酯類與式(III)之肼類的環化根據後來的流程1ab進行時，一般形成含全氟烷基之吡唑羧酸酯類(1a和1b)的二種異構物
令人驚訝的是：我們發現當用經取之肼實現環化時，只有形成一種異構物吡唑(1a)。反應用在位置2之羰基官能和在位置3之多氟烷基R5的參與進行。氟烷基R2保持不變。
根據本發明之另外具體實例，該用肼之環化步驟係在選自醇類(較佳甲醇、乙醇或異丙醇)、腈類(較佳為乙腈或丁腈)、醯胺類(較佳為二甲基甲醯胺、或二甲基乙醯胺)和有機酸類(較佳為甲酸或乙酸)。用於環化之更佳溶劑為甲醇和乙醇、乙酸之不同溶劑中進行。
根據本發明之另外具體實例，該環化係在從20-100℃之溫度範圍，更佳為在從20℃至60℃之溫度範圍下，最佳為從20℃至50℃進行。
反應時間一般不是非常重要的且可取決於反應體積；較佳地其在1-5ħ的範圍內。
式(II)和(III)之化合物的比例可以在很大範圍內變化，較佳地其為每一當量的式(II)之化合物，在0.9和1.5當量內，更佳為介於1至1.2當量之間的肼。
反應可在有機和無機鹼存在下進行。較佳有機鹼為：三乙胺、三丙胺、三乙胺、甲基二異丙胺、N-甲基嗎福林啉、吡啶、烷基吡啶類。
進行該反應之較佳無機鹼為：NaHCO3、K2CO3、NaOH、NaHCO3。
鹼之量係選擇介於1和3當量之間，較佳為介於1和2當量之間，更佳為一當量的鹼用於一當量的式(II)之化合物。
本發明也有關式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯類之用途 其中R2為C1-C5-鹵烷基，較佳為HCF2、CF3或C2F5，及更佳為HCF2；R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，較佳為C1-C5-烷基，及R5為C1-C6鹵烷基，較佳為CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H，更佳表示CCl2F、CF3、CF2CF2H，和甚至更佳地表示CF3。
其係用於製備式(I)之吡唑羧酸酯類 其中R1為氫、C1-C6烷基、芳烷基或苯甲基；較佳為氫或C1-C5烷基；R2和R3係如上述所定義；R4為Cl、F或C1-C5鹵烷基，較佳為F或C1-C5-鹵烷基，及更佳為F或HCF2。
本發也提供一種用於製備式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物之新方法(B) 其中R2、R3和R5係如上述所定義，其特徵在於式(IV)之鹵基衍生物 其中R2和R3係如上所述，及Hal為鹵素，係與全氟烷基銅CuR5反應，其中R5係如上述所定義。
根據本發明之方法(B)可以下式流程2說明： 其中R2、R3和R5係如本文中所定義。
式(IV)之鹵基衍生物為已知且可藉由已知方法獲得(Tetrahedron letters，2009，65(36)，7538-7552，Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya，1984，(5)，1106-14)。2-溴-4,4-二氟-3-側氧丁羧酸乙酯之製備係描述於WO 2004/014847。
CuR5可「原位」從全氟烷碘R5-I和Cu製備(US專利3408411，Tetrahedron 1969，25，5921)。
CF3Cu可從CF3H和CuCl(參見Grushin等人，JACS 2011，133，20901)製備，C2F5Cu從C2F5Si(Me)3和CuCl+KF(Kobayashi等人Tetr.Letter 1969，4095)製備。
Hal/R5交換在選自DMF、DMA或四氫呋喃、乙腈、NMP、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚之不同溶劑中進行。
用於環化之最佳溶劑為乙腈乙腈、DMF、DMA、NMP。
根據本發明另外具體實例，該環化係在從20-130℃之溫度範圍下，更佳為在從20℃至100℃之溫度範圍下，最佳為從20℃至80℃進行。
反應時間一般不是非常重要的且可取決於反應體積，較佳地其為在3和15h的範圍內。
式(IV)之化合物和CuR5的比例可在很大範圍內變化，較佳地其為每一當量的式(IV)之化合物，在0.9和2.5當量內，更佳為介於1至2當量之間，和最佳為1-1,5當量的CuR5。
本發明亦關於式(IV)之鹵基衍生物之用途 其中R2為C1-C5-鹵烷基，較佳為HCF2、CF3或C2F5，更佳為HCF2；R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，較佳為C1-C5-烷基，Hal為鹵素，其用於製備式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2和R3係如上述所定義和R5為C1-C6鹵烷基，較佳為CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H，更佳CCl2F、CF3、CF2CF2H，和甚至更佳地表示CF3。
本發明亦提供一種製備式(I)之吡唑羧酸酯類之新方法(C) 其中R1、R2、R3和R4係如本文中所定義，其特徵在於，在第一步驟中，式(IV)之鹵基衍生物 其中R2、R3和Hal係如上述所定義，係與全氟烷基銅CuR5反應，其中R5係如上所述 以獲得式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2、R3和R5係如上述所定義，且所得式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2、R3和R5係如上述所定義，係與式(III)之肼類反應R1-NHNH2 (III)其中R1係如上述所定義。
根據本發明之方法(C)可以下式流程3說明： 其中R1、R2、R3、R4、R5和hal係如本文中所定義。
本發明進一步係關於如本文中所述之用於製備選自式(Ic)或(Id)之化合物中的式(I)之吡唑羧酸酯類之方法， 其中R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，較佳為C1-C5-烷基。
與本發明相關地，術語鹵素(X或Hal)，除非另有定義，否則包含該等選自由氟、氯、溴和碘所組成群組之元素；較佳使用氟、氯和溴及特佳使用氟和氯。
經適當取代之基團可為經單或多取代，在多取代中之取代基可能為相同或不同。
經一或多個鹵素原子(-X或-Hal)取代之烷基係選自(例如)三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、C2F5、ClCH2、CF2CF2H、CF3CCl2和CHF2CCl2。
與本發明相關之烷基除非另外定義，否則為直鏈、支鏈或環狀烴基，其可視需要地呈現一、二或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子。此外，根據本發明之烷基可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基(-SR’)、胺基(-NR’2)、矽基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或C1-12-烷基，較佳為C2-10-烷基，特佳為C3-8-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C1-C12-烷基包含本文中定義烷基之最大範圍。具體而言，此定義包含(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基之意義。
定義環狀C3-C12-烷基包含本文中定義環狀烷基之最大範圍。具體而言，此定義包含(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基之意義。
與本發明相關之烯基除非另外定義，否則為直鏈、支鏈或環狀烴基，其包含有至少一個單一不飽和(雙鍵)，且可視需要地呈現一、二或多個單一或雙重不飽和或一、二或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子。此外，根據本發明之烯基可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巰基 (-SR’)、胺基(-NR’2)、矽基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或C1-12-烷基，較佳為C2-10-烷基，特佳為C3-8-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C2-12-烯基包含本文中定義烯基之最大範圍。具體而言，此定義包含(例如)乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、異丙烯基(1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基之意義。
與本發明相關之炔基除非另外定義，否則為直鏈、支鏈或環狀烴基，其包含至少一個雙重不飽和(三鍵)且可視需要地呈現一、二或多個單一或雙重不飽和或一、二或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子。此外，根據本發明之炔基可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(X)、烷氧基(OR’)、硫醚或巰基(SR’)、胺基(NR’2)、矽基(SiR’3)、羧基(COOR’)、氰基(-CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或直鏈、支鏈或環狀C1-12-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C2-C12-炔基包含本文中定義炔基之最大範圍。具體而言，此定義包含(例如)乙炔基(乙醯基烯基)、丙-1-炔基及丙-2-炔基之意義。
與本發明相關之芳基除非另外定義，否則為芳族烴基，其可呈現一或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子且可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(X)、烷氧基(OR’)、硫醚或巰基(SR’)、胺基(NR’2)、矽基(SiR’3)、羧基(COOR’)、氰基(CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或C1-12-烷基，較佳為 C2-10-烷基，特佳為C3-8-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C5-18-芳基包含本文中定義具有5至18個原子的芳基之最大範圍。具體而言，此定義包含例如環戊二烯基、苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基之意義。
呈現一、二或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子的定義C5-C18-芳基係選自例如由下列所組成之群組：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基及1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-嗒基、4-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、1,3,5-三-2-基及1,2,4-三-3-基。
與本發明相關之芳基烷基(芳烷基)除非另外定義，否則為經芳基取代之烷基，其可呈現C1-8伸烷基鏈且可於芳基骨架或伸烷基鏈上經一或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子取代，且可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(X)、烷氧基(OR’)、硫醚或巰基(SR’)、胺基(NR’2)、矽基(SiR’3)、羧基(COOR’)、氰基(CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或C1-12-烷基，較佳為C2-10-烷基，特佳為C3-8-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C7-19-芳烷基包含本文中定義骨架及伸烷基鏈中總共具有7至19個原子之芳基烷基之最大範圍。較佳者為該等芳基骨架中包含5或6個碳原子或雜原子和伸烷基鏈中包含1至8個碳原子之C7-C19-芳烷基。具體而言，此定義包含例如苯甲基及苯乙基之意義。
與本發明相關之烷基芳基(烷芳基)除非另外定義，否則為經烷基取代之芳基，其可呈現C1-8伸烷基鏈且可於芳基骨架或伸烷基鏈上經一或多個選自氧、氮、磷及硫之雜原子取代，且可視需要地經選自下列之其他基取代：-R’、鹵素(X)、 烷氧基(OR’)、硫醚或巰基(SR’)、胺基(-NR’2)、矽基(SiR’3)、羧基(COOR’)、氰基(CN)、醯基(-C(=O)R’)及醯胺(-CONR’2)基，R’為氫或C1-12-烷基，較佳為C2-10-烷基，特佳為C3-8-烷基，其可呈現一或多個選自氮、氧、磷及硫之雜原子。
定義C7-C19-烷基芳基包含本文中定義骨架及亞烷基鏈中總共具有7至19個原子之烷基芳基之最大範圍。較佳者為該等芳基骨架中包含5或6個碳原子或雜原子和伸烷基鏈中包含1至8個碳原子之C7-C19-芳烷基。具體而言，此定義包含例如甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基之意義。
該等烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基及芳基烷基此外可呈現一或多個雜原子，其除非另外定義，否則為選自氮、氧、磷及硫。在此方面該等雜原子係置換所指示之碳原子。
根據本發明之化合物若適當可以不同之可能異構物型式的混合物存在，特別是立體異構物，諸如，例如E及Z異構物、蘇及赤異構物，及光學異構物，但若適當亦可為互變異構物。揭示及主張E及Z異構物，以及蘇及赤異構物，以及光學異構物，這些異構物之任何混合物，及可能之互變異構物。
實例： 實例1 4,4-二氟-3-側氧-2-(三氟甲基)丁酸酯
將4,4-二氟-3-側氧-2-丁酸乙酯40g(241mmol)溶解在600ml DMSO中並添加FeSO4(72,3mmol)的水溶液同時將溫度保持於低於40℃。在緩慢氣流中添加98g的CF3I而同時在15min內慢慢加入H2O2(在水中之35%溶液，482mmol)。在添加期間冷卻混合物。在室溫下攪拌混合物30min。發現4,4-二氟-3- 側氧-2-丁酸乙酯之轉化率為86%。將混合物小心倒進在冷卻下的1,5L之水中。將產物用甲基第三丁基醚萃取，用水和鹽水洗滌及經過Na2SO4乾燥。
移除溶劑產生48g的呈二個化合物的混合物之具有90%純度的產物(呈具有水合物的混合物)。
1H NMR(CDCl3)：1,4(t,3H)；4,4(q,CH2)；4,7(q,1H,9Hz),5,9(t,1H,48Hz)ppm。
19 F NMR(CDCl3)：63,5(d,3F),126,9(3't,3F)ppm。
13 C NMR(CDCl3)：
實例2 4,4-二氟-3-側氧-2-(三氟甲基)丁酸酯
將24,5g的2-溴-4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯(根據製備和CuCF3(根據JACS，2011，133，20901-20913中所述之步驟從CF3H製備)一起混合於40ml CH3CN中且混合物在40℃下攪拌10h。GC顯示完全轉化和形成所要的產物。將混合物冷卻並倒在500ml的冰水上。將產物用甲基第三丁基醚萃取，用水和鹽水洗滌及經過Na2SO4乾燥。
移除溶劑產生20g的具有90%純度之產物。該產物係在沒有純化下使用於下一步驟中。
實例3 1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑羧酸乙酯。
將2,34g(0,01mol)的4,4-二氟-3-側氧-2-(三氟甲基)丁酸乙酯和0,46g甲基肼一起混合於10ml乙腈中。將反應混合物於30℃下保持5h。在真空中移除溶劑及經由管柱層析法在SiO2上使用乙酸乙酯己烷分離產物。產率58%。
質譜(ESPI)正m/z 223。
1 H NMR：1,2/t,3H)；3,6(s,3H)；4,16(q,2H)；6,92(t,1H)。
13 C NMR(CD3CN)：
實例4. 1-苯基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑羧酸乙酯。
從4,4-二氟-3-側氧-2-(三氟甲基)丁酸酯和苯肼類似地製備。
產率63%。
13C NMR(CDCl3)。

Claims (10)

  1. 一種製備式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物之方法， 其中R2為C1-C5-鹵烷基，R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，R5為C1-C6鹵烷基，其特徵在於式(IV)之鹵基衍生物 其中R2、R3係如上所述，和Hal為鹵素；係與全氟烷基銅CuR5反應，其中R5係如上所述。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R2為HCP2、CF3或C2F5，R3為C1-C5-烷基及R5為CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中R2為HCF2，R3為C1-C5-烷基和R5為CF3。
  4. 一種式(IV)之鹵基衍生物之用途， 其中R2為C1-C5-鹵烷基， R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，Hal為鹵素，其係用於製備式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2和R3係如上述所定義及R5為C1-C6鹵烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中R2為HCF2、CF3或C2F5，R3為C1-C5-烷基及R5為CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H。
  6. 根據申請專利範圍第4至5項之用途，其中R2為HCF2，R3為C1-C5-烷基和R5為CF3。
  7. 一種製備式(I)之吡唑羧酸酯類之方法， 其中R1為氫、C1-C6烷基、芳烷基或苯甲基；R2為C1-C5-鹵烷基，R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基，R4為Cl、F或C1-C5鹵烷基，其特徵存於，在第一步驟中，式(IV)之鹵基衍生物 其中R2和R3係如上述所定義，和Hal為鹵素，係與全氟烷基銅CuR5反應，其中R5為C1-C6鹵烷基，以獲得式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2、R3和R5係如上述所定義，及所得式(II)之氟烷基乙醯乙酸酯衍生物 其中R2、R3和R5係如上述所定義，係與式(III)之肼反應R1-NHNH2 (III)其中R1係如上述所定義。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中R1為氫或C1-C5-烷基，R2為HCF2、CF3或C2F5，R3為C1-C5-烷基，R4為F或C1-C5-鹵烷基及R5為CCl2F、CF3、CF2Cl、CFCl2、CF2CF3或CF2CF2H。
  9. 根據申請專利範圍第7至8項之方法，其中該式(I)之吡唑羧酸酯係選自式(Ic)或(Id)之化合物中 其中R3為C1-C10烷基或C1-C10-鹵烷基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中R3為C1-C5-烷基。
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