TWI585093B

TWI585093B - 供治療代謝症候群或發炎性疾病的吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物及醫藥組成物

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Publication number: TWI585093B
Application number: TW103145316A
Authority: TW
Inventors: 劉相九; 鄭晉旭; 曹仁根; 林正浩; 姜球錫; 金鎭暎
Original assignee: 格雷森伍股份有限公司
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2014-12-24
Publication date: 2017-06-01
Also published as: CY1121554T1; BR112016011281B1; PT3098224T; CN105849111B; WO2015099392A1; EP3098224A4; HUE043902T2; JP2018135343A; CA2929001A1; CA2929001C; CN105849111A; MX2016008429A; DK3098224T3; PL3098224T3; IL245908A0; IL245908B; MX374944B; US20160272650A1; KR20150075030A; TW201607949A

Description

供治療代謝症候群或發炎性疾病的吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物及醫藥組成物

本發明係關於一種新穎且對預防或治療代謝症候群或發炎性疾病有效的吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物及其用於預防或治療代謝症候群或發炎性疾病之用途的一個或多個示例性的實施例。

人體約有200億或更多的脂肪細胞。若能量的供給極端地超過能量的需求，三酸甘油酯會被儲存於人體的脂肪細胞中。當能量耗竭時，該三酸甘油會被分解為游離的脂肪酸與葡萄糖，作為能量的來源。

肥胖占現今人口的30至40%。肥胖的發生係當過多的能量因上述反應的不平衡而累積，並表現出增加的脂肪細胞大小及數量。因為近年經濟的發展，基本生活及衛生環境得到改善。頻繁地攝取速食產品及改變為攝取較多肉類的飲食習慣，導致身體中累積過多的卡洛里能量。這些現代人飲食習慣的改變以及運動的缺乏，造成肥胖人口有快速增加的趨勢。這種肥胖與代謝症候群緊密相關可用來作為代謝症候群的診斷。

代謝症候群為概念化不同心血管疾病與第二型糖尿病之風險因子群集為一疾病群的術語。代謝症候群是一個有用的觀念，其可廣泛地解釋所有胰島素抗性及其多種複雜代謝病症與臨床觀點，並且將風險因子，例如：肥胖、糖尿病、脂肪肝、以及高三酸甘油脂症的提高一併視為一症候群。相應地，當一個體具有一代謝症候群，其發展為心血管疾病或第二型糖尿病的風險會增加。根據2001年發佈的美國國家膽固醇教育計畫(US National Cholesterol Education Program)成人治療指引第三版(Adult treatment panel III，ATPIII)，當一患者發展下述五個風險因子中的三者或以上時，診斷該患者為代謝症候群患者。風險因子為：男性腰圍為40英吋(102cm)與女性腰圍為35英吋(88cm)之腹部肥胖、三酸甘油脂濃度高於150mg/dL、男性高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度低於40mg/dL或女性高密度脂蛋白膽固醇濃度低於50mg/dL、血壓高於130/85mmHg，以及空腹血糖高於110mg/dL。

胰島素抗性是指即使胰島素在體內正常分泌仍不能有效地誘導葡萄糖正常提供至細胞的現象。因此，葡萄糖留存於血液中而無法進入細胞，便造成高血糖，且細胞因缺乏葡萄糖而無法執行正常的功能，導致代謝症候群的表現。這種糖尿病的症狀發展係分類為第二型糖尿病(T2DM，非胰島素依賴型糖尿病：NIDDM)，其為第一型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)不同。因為這個原因，治療第二型糖尿病最佳的方法為藉由改善胰島素抗性來誘導胰島素以使其執行正常的功能。儘管如此，目前大部分使用或開發用於治療第二型糖尿病的試劑係著重於增加胰島素分泌的量以抵銷因胰島素抗性而產生的胰島素功能喪失。然而，當體內分泌大量的胰島素，肯定會造成肥胖及發炎性疾病，因而導致多種的副作用例如：癌症發生率的增加。因此，除非根本地減輕胰島素抗性的問題，不然只是暫時性的血糖正常化，但最終的結果卻是健康逐漸地惡化。對此，社會上極需一種減輕胰島素抗性以使血糖正常化的第二型糖尿病治療劑。

同時，專利文件1揭露光甘草定(Glabridin)的使用，用於預防或治療代謝症候群，包括高血脂、脂肪肝、葡萄糖代謝異常、糖尿病、以及肥胖。

光甘草定已知不只對代謝症候群包括高血脂、脂肪肝、葡萄糖代謝異常、糖尿病、以及肥胖有效，其亦具有抗發炎反應及抗癌症反應。但是因為光甘草定的化學穩定度低，容易被陽光、濕度、酸、鹼、氧氣、熱等破壞，利用光甘草定開發產品是非常困難的(非專利文件1)。

根據許多至今發表的研究瘦體素(leptin)抗性與胰島性抗性各被視為肥胖以及第二型糖尿病(T2DM)之重要的原因，而造成抗性最具代表性的機制為一瘦體素受器與一胰島素受器(Insulin receptor，IR)之間訊號傳遞出現問題，而該些受器通常與蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatease 1B，PTP1B)密切相關(非專利文件2)。

僅就瘦體素(一種促進食物吸收與能量消耗的訊號傳遞物質)以及胰島素(一種促進碳水化合物攝取與脂質合成的訊號傳遞物質)兩者均為與人體能量累積相關之最重要的荷爾蒙而言，已足以使PTP1B引起眾人的注意而將其作為肥胖與糖尿病治療劑最重要的標靶。此外，自2000年PTP1B的作用機制被清楚地識別後，PTP1B事實上在作為治療肥胖、第二型糖尿病、以及癌症之重要的藥物機制上最為被注重。即，可任意地控制PTP1B活性的PTP1B抑制劑有很高的可能性會被發展成為肥胖以及第二型糖尿病的治療劑，其藉由減輕瘦體素與胰島素抗性以正常化瘦體素與胰島素的作用。(非專利文件3、4)

根據許多近期進行的研究的結果，發現PTP1B不只與肥胖以及糖尿病有密切的關聯，PTP1B更與許多發炎性疾病、心臟病、內質網壓力疾病、乳癌、前列腺癌等相關。如上所述，因為發現PTP1B直接或間接地與許多慢性疾病或典型的成人疾病相關，PTP1B係被強調為治療該些成人疾病之重要的基礎治療劑。從這個角度而言，稱PTP1B為造成疾病最基本及基礎的原因並非言過其實，PTP1B是許多成人疾病的起因。(非專利文件5)

[引用文獻]

[專利文件] WO 07/058480。

[非專利文件]

非專利文件1：M. Ao, Natural Product Communication 5 (2010), 1907~1912。

非專利文件2：D. Popov; Biochem Biophys Res Commun. 410 (2011), 377~381。

非專利文件3：A. P. Combs; J. Med. Chem.53 (2010), 2333~2344。

非專利文件4：T. O. Johnson, J. Ermolieff, M. Jirousek; Nature Reviews 1 (2002), 696~709。

非專利文件5：M. Feldhammer, N. Uetani, D. Miranda-Saavedra, M. L. Tremblay; Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48 (2013) 430~445。

本發明之一個或多個實施例包括一種新穎且具有優異抗肥胖、抗糖尿病、以及抗發炎反應功效的吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物。該吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物不僅在治療高血脂等方面有效，且即便是在酸性或鹼性或一般包括氧氣的條件下，其在化學上亦為穩定。

本發明之一個或多個實施例係包括一種預防或治療代謝症候群或發炎性疾病的醫藥組成物。

其他的方面將在以下描述中部分地闡明，並從描述中部分地得以顯而易見，或者通過實施本實施方式而得以了解。

根據本發明之一態樣，本發明提供一種式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物(solvate)，其中，R₁係一氫原子、一甲基、一甲氧基、或一鹵原子；R₂係一氫原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₄硫烷基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基；以及當R₂係取代的烷基、取代的烷氧基、取代的硫烷基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、或一直鏈或支鏈C₁-C₃硫烷基。

根據本發明之另一態樣，本發明提供一種用於預防或治療代謝症候群或發炎性疾病之含有式(I’)化合物及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物(solvate)的醫藥組成物，其中，R₁係一氫原子、一甲基、一甲氧基、或一鹵原子；R₂係一氫原子、一羥基、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₄硫烷基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基；以及當R₂係取代的烷基、取代的烷氧基、取代的硫烷基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、或一直鏈或支鏈C₁-C₃硫烷基。

一種醫藥組成物，包括根據本發明一示例性實施例之吡喃苯并吡喃基苯酚，其於治療或預防代謝症候群或發炎性疾病有效，且具有化學穩定性。

通過下面結合圖式對示例性實施例的描述，本發明的這些及/或其他方面將變得明顯並被更容易地理解，其中：第1圖係本發明吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物抑制PTP1B之實驗結果；第2a圖係肝臟組織以蘇木素(hematoxylin)與四溴螢光素(eosin)(H&E)染色之顯微鏡圖(放大100倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第2b圖係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物16；第3a圖係肝臟組織以蘇木素與四溴螢光素染色之顯微鏡圖(放大200倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第3b圖係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物；第4a圖係肝臟組織以脂滴包被蛋白染色之顯微鏡圖(放大100倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第4b圖係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物；第5a圖係肝臟組織以脂滴包被蛋白染色之顯微鏡圖(放大200倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第5b圖係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物；第6圖係本發明吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物抗發炎功效之實驗結果；第7圖係本發明吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物於一酸性溶液中的穩定性；以及第8圖係本發明吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物於一鹼性溶液中的穩定性。

現在將參照圖示中所示的示例詳細描述本發明的實施例，在這些圖示中，相似的圖示標記表示相似的元件。就此而言，這些實施方式可具有不同的形式，而不應理解為僅限於本說明書所進行的描述。相應地，下述僅參照圖示來描述各實施方式，以解釋本發明之各方面。

以下將對本發明作更詳細的描述。

除非本文另有明確說明，否則本說明書自始至終所指的技術性用語應解釋成本技術領域常用的以及已知的程度。此外，本說明書中描述的為較佳的方法或範例，而相似或相等的方法或範例亦涵蓋於本發明之範圍。本說明書中所描述所有文獻皆通過引用以其全部內容結合至本說明書。

根據本發明之一態樣，一吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物可由以下式(I)化合物表示：在式(I)化合物中， R₁係一氫原子、一甲基、一甲氧基、或一鹵原子；R₂係一氫原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₄硫烷基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基；以及當R₂係取代的烷基、取代的烷氧基、取代的硫烷基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、或一直鏈或支鏈C₁-C₃硫烷基。

根據本發明一示例性實施例之吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物於預防或治療代謝症候群例如：肥胖、糖尿病、高血脂、以及脂肪肝、或一發炎性疾病具有優異的功效，同時，該吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物亦具有優異的化學穩定性。

根據本發明一示例性實施例，在式(I)化合物中，R₁係一氫原子且R₂係甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、甲氧基甲氧基、以及其類似物。

根據本發明另一示例性實施例，當R₁係一鹵原子時，該鹵原子可為氟、氯、或溴。

根據本發明另一示例性實施例，式(I)化合物可為下述之一或多者。

藥學上可接受之鹽類可以由式(I)化合物與游離的酸所組成的酸加成鹽來表示。該式(I)化合物可藉由公眾皆知典型的方法形成藥學上可接受之酸加成鹽類。就游離的酸而言，可使用有機酸或無機酸；而就無機酸而言，可使用氯化氫、溴酸、硫酸、硫酸、以及其類似物；而就有機酸而言，檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、別馬來酸、蟻酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、安息香酸、葡萄糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、撲酸、麩胺酸、天冬胺酸、以及其類似物為可能使用的酸。

該藥學上可接受之鹽類可以式(I)化合物之無機鹽表示。該式 (I)化合物可藉由公眾皆知典型的方法形成藥學上可接受之無機鹽。無機鹽之例子包括與鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、或鋅所形成之鹽類，但本發明並不限於較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、或鈉鹽。

再者，根據本發明之式(I)化合物不僅可包括藥學上可接受之鹽類，而且該些鹽類皆可由典型的方法及溶劑(包括水合物)備製而得。

式(I)化合物之製備方法並不特定的限制但可由基於本發明之發明人所開發(±)-光甘草定之合成方法製備。(Bull.Korean Chem.Soc. 2007(28)481~484)

在上述反應式中，OBz係一苯甲醯氧基；Me係一甲基；R₁ 及R₂係如上述定義者；P代表一保護基團，例如：一苯甲基、一甲氧甲基、以及一三烷矽基；DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate)。於是當P為一苯基時，在氫化作用的同時進行去保護基反應，無需一個別的去保護反應。

在有機化學領域中具有通常知識者可清楚明暸該式(I)化合物可依反應式1調整其取代基，以及以下實施例所述之製備方法而製備。在本說明書中，該式(I)化合物的製備方法係依據一實施例描述，但有機化學領域中具有通常知識者亦可由與本說明書所述不同的方法並藉由調整合適的起始原料、反應途徑、以及反應條件的方式來製備式(I)化合物。

根據本發明之另一態樣，本發明提供一種用於預防或治療代謝症候群或發炎性疾病之含有式(I’)化合物及其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物的醫藥組成物。

在式(I’)化合物中，R₁係一氫原子、一甲基、一甲氧基、或一鹵原子；R₂係一氫原子、一羥基、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₄硫烷基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基；以及當R₂係取代的烷基、取代的烷氧基、取代的硫烷基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、或一直鏈或支鏈C₁-C₃硫烷基。

根據本發明之一示例性實施例，式(I’)化合物中，R₁係一氫原子，且R₂可為一氫原子、一羥基、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、或一直鏈或支鏈C₁-C₃硫烷基。

根據本發明之另一示例性實施例，式(I’)化合物中，R₁係一氫原子且R₂可為甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、甲氧基甲氧基、以及其類似物。

根據本發明之又一示例性實施例，當式(I’)化合物中的R₁為鹵原子，該鹵原子可為氟、氯、或溴。

根據本發明之再一示例性實施例，式(I’)化合物可為下述一個或多個化合物：化合物9 化合物10

該代謝症候群可為肥胖、糖尿病、高血脂、以及脂肪肝之一或多者。此外，該糖尿病可為第二型糖尿病(T2DM)。

此外，該代謝症候群可為一第二型糖尿病與肥胖之複合性疾病。

本文中所使用“代謝症候群”一詞意謂一疾病，其患病風險在得到該代謝症候群時會增加，並且該疾病的風險例如：高三酸甘油脂症、脂肪肝、糖尿病、以及肥胖的增加，但本發明並不以此為限。

根據本發明之一示例性實施例，本發明之醫藥組成物可預防或治療第二型糖尿病與肥胖之複合性疾病，故，係為非常理想的醫藥組成物。

再者，該發炎性疾病可為風濕性關節炎、退化性關節炎、以及從氣喘、特異體質過敏症、糖尿病、或心肌梗塞產生的發炎性疾病之一者或多者。

該醫藥組成物可配製成典型的藥學劑型。該劑型包括口服施予配方、注射配方、栓塞劑、皮膚施予配方、以及鼻腔施予配方，但亦可配製成任何種劑型而並不以此為限。然而，劑型較佳地係配製為一口服施予配方以及一注射配方。

在各劑型形成的過程中，該劑型的形成可以加入各劑型所需之藥學上可接受載體的方式製備。本文中所使用“藥學上可接受載體”一詞係意謂任何除具有藥學活性成分外之成分。“藥學上可接受”一詞意謂透過與其他存在於組成物中的成分之間的交互作用(例如：透過載體之間的交互作用或透過具有藥學活性成分與一載體之間的交互作用)而不會造成任何藥學上不良改變之特性。該藥學上可接受載體之選擇可取決於多個因素，例如：一特定劑型的特性與施予方式、以及該載體溶解度與穩定性的效果。

在一示例性實施例中，該口服醫藥組成物所包括之藥學上可接受載體可選自一稀釋劑、一成型劑、一助流劑(或一潤滑劑)、一崩解佐劑、一安定劑、一助溶劑、一甜味劑、一著色劑、以及一調味劑之一者或多者，但並不以此為限。

稀釋劑意謂任何所加入用以增加組成物體積使該組成物被配製成具有一合適尺寸之目標劑型的賦形劑。可能使用的稀釋劑為澱粉(例如：馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、以及預糊化澱粉)、微晶型纖維素(例如：低水合微晶型纖維素)、乳糖(例如：乳糖單水合物、無水乳糖、以及乾燥乳糖)、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、海藻酸鹽、鹼土金屬鹽、土、聚乙二醇、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、二氧化矽、以及其類似物。稀釋劑可為上述之單獨一者或混合，但並不以此為限。在本發明中，可使用賦形劑的範圍為約5wt%至約50wt%(基於該醫藥組成物之總重)，也可為了壓錠以及品質維護使用例如約10wt%至約35wt%(基於該醫藥組成物之總重)之賦形劑。

結合劑意謂在粉末形態時賦予物質黏合性以促進物質壓縮並增進流動性的材料。該結合劑可選自澱粉、微晶型纖維素、高度分散矽石、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如：羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、或低取代羥丙基纖維素)、天然膠、合成膠、聚維酮、共聚維酮、以及明膠之一者或多者，但並不以此為限。在本發明中，可使用約2wt%至約15wt%(基於該醫藥組成物之總重)之結合劑，也可為了壓錠以及品質維護使用例如約1wt%至約3wt%(基於該醫藥組成物之總重)之結合劑。

崩解佐劑意謂加入一固體劑型中以促進其在施予至體內後崩散或崩解的材料。可使用的崩解佐劑為澱粉，例如：羥甲基澱粉鈉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或預糊化澱粉、或改質澱粉；土，例如：皂土、高嶺石、或矽酸鋁鎂；纖維素，例如：微晶型纖維素、羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素；海藻膠，例如：海藻酸鈉、或海藻酸；交聯纖維素，例如：交聯羧甲基纖維素鈉；膠，例如：瓜爾膠、或三仙膠；交聯聚合物，例如：交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)；或起泡劑成分，例如：碳酸氫鈉、或檸檬酸。崩解佐劑可為上述之單獨一者或混合，但並不以此為限。在本發明中，可使用約2wt%至約15wt%(基於該醫藥組成物之總重)之崩解佐劑，也可為了壓錠以及品質維護使用例如約4wt%至約10wt%(基於該醫藥組成物之總重)之結合劑。

助流劑或潤滑劑意謂預防擠壓系統中粉末凝聚以及改善細粒流動性之材料。可使用的助流劑為硬質無水矽酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽(鎂鹽、鈣鹽、或其類似物)、月桂硫酸鈉、氫化植物油、安息香酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、甘油二十二烷酸酯、單硬脂酸甘油酯、或聚乙二醇。助流劑可為上述之單獨一者或混合，但並不以此為限。在本發明中，可使用助流劑的範圍為約0.1wt%至約5wt%(基於該醫藥組成物之總重)，也可為了壓錠以及品質維護使用例如約1wt%至約3wt%(基於該醫藥組成物之總重)之賦形劑。

吸附劑可使用氫化二氧化矽、硬質無水矽酸、膠態二氧化矽、矽酸鋁鎂、微晶型纖維素、乳酸、或交聯聚乙烯吡咯烷酮。吸附劑可為上述之單獨一者或混合，但並不以此為限。

安定劑可選自抗氧化劑(例如：丁基羥基茴香醚、2,6-二叔丁基對甲酚、胡蘿蔔素、視黃醇、抗壞血酸、生育酚、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、或沒食子酸丙酯)、環糖(例如：環糊精、羧乙基環糊精、羥丙基環糊精、或硫代丁基醚環糊精)、有機酸(例如：磷酸、乳酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、別馬來酸、甘醇酸、乙酸、葡萄糖酸、或葡萄糖醛酸)，但並不以此為限。

可選地，可包括公眾皆知的添加劑來改善活性成分的味道以及遮蔽其後味。舉例而言，可加入甜味劑例如：蔗糖素、蔗糖、果糖、赤藻糖醇、乙醯磺胺酸鉀、糖醇、蜂蜜、山梨醇、或阿斯巴甜以更有效地遮蔽苦味並保持配方的穩定性及品質。此外，亦可使用酸化劑例如：檸檬酸、或檸檬酸鈉；天然調味劑例如：日本杏仁調味、檸檬調味、鳳梨調味、或草本調味；天然著色劑例如：果汁、葉綠酸、或黃酮。

口服醫藥組成物可為固體配方、半固體配方、或液體配方供口服施予。口服施予的固體配方的例子包括：錠劑、丸劑、軟或硬膠囊、粉末、細小顆粒、顆粒、溶液或懸浮液脫水粉末、含片、粉片、口服條狀物、糖衣錠、咀嚼型膠、以及其類似物，但並不以此為限。口服施予的液體配方的例子包括：溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、酒精飲料、含香料的水、檸檬水、萃取液、沉澱劑、酊劑、以及油質藥物。半固體配方包括：氣溶膠、乳霜、膠、及其類似物，但並不以此為限。

本發明之醫藥組成物可配製為一注射配方，且當配製為注射配方時，本發明之醫藥組成物可包括一非毒性緩衝溶液，該非毒性緩衝溶液係為等滲透壓而作為一稀釋劑，並包括例如：一pH 7.4的磷酸緩衝溶液、以及其類似物。醫藥組成物亦可包括除了緩衝溶液外其他的稀釋劑或添加劑。

製備用於上述製備方法之載體的方法係可選擇的並且以本領域中眾所皆知的方式來實行；該載體及製備方法可根據最新版Remington’s Science所描述之方法來製備。

劑量及施予時間可取決於年齡、性別、疾病類型、症病狀態、體重、施予途徑、施予頻率、以及藥物類型。每天的劑量約從0.1mg/kg至約1,000mg/kg，較佳為1mg/kg至約100mg/kg。劑量可依據疾病類型、疾病發展、施予途徑、性別、年齡、體重等適當地增加及降低。

為了獲得預防或治療代謝症候群或糖尿病與肥胖之複合性疾病的效果，本發明之醫藥組成物作為一功效性成分可任意地施予多次，例如：基於一成人之每日總劑量約0.1mg/kg至約1,000mg/kg。劑量可依據疾病類型、疾病發展、施予途徑、性別、年齡、體重、健康狀態等適當地增加及附低。

本發明之醫藥組成物可含有基於整個組成物總重量約0.0001wt%至約10wt%的式(I’)化合物，較佳為含有基於整個組成物總重量約0.001wt%至約1wt%的式(I’)化合物。

以下將參照下述實施例與實驗例更詳細地描述本發明。然而，該些實施例以及實驗例僅為提供本發明更佳的理解，本發明之範圍並不因該些實施例以及實驗例而有所限制。

除非另有說明，下述製備例與實施例所使用之試劑係依Sigma-Aldrich Co.,Ltd.制定標準分級之試劑。

製備例1：光甘草定之製備

購置一市面上可取得之光甘草定產品，該光甘草定產品係萃取、純化自甘草至含量為40%，並以矽膠柱層析以獲得純的光甘草定。

製備例2：化合物1之製備

將製備例1所得之光甘草定依文獻(Archives of Pharmacal Research 32(2009)647~654)進行氫化反應，以獲得3”,4”-二氫光甘草定 (3”,4”-dihydroglabridin)(化合物1)。

製備例3：6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-5烯基苯甲酸酯(6-formyl-2,2-dimethyl-2H-chromen-5-yl benzoate)之合成

依[Tetrahedron,57(2001),5335~5338]教示方法製備5-羥基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(5-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyde)，接著將2.04g(10.0mmol)之該化合物溶於20ml二氯甲烷，將溶液於室溫中攪拌5小時並加入1ml之TEA與1.54g(11.0mmol)之苯甲醯氯。加入10ml飽和水性碳酸氫鈉溶液並再攪拌10分鐘，使得一水性層與一有機層分離。將分離的水性層進一步以10ml二氯甲烷萃取，將萃取液與該有機層結合並以硫酸鎂處理以及過濾，過濾液進行濃縮。濃縮之固體以異丙醇(isopropyl alcohol，IPA)再結晶，獲得2.51g(8.1mmol)之純的6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-5烯基苯甲酸酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.92(s,1H),8.25(m,2H),7.71(d,1H),7.68(m,1H),7.55(t,2H)，6.83(d,1H),6.38(d,1H),5.69(d,1H),1.49(s,6H)。

製備例4：(甲基2-甲氧氧甲氧基)苯乙酸酯((methyl 2-methoxymethoxy phenyl)acetate)之合成

將3.04g(20.0mmol)之2-羥苯基乙酸溶於20ml甲醇，並加入1.0ml濃縮硫酸。將反應溶液回流10小時後，減壓蒸餾以濃縮。濃縮液進行管柱層析以獲得2.78g(16.7mmol)之(甲基2-羥苯基)乙酸酯((methyl 2-hydroxyphenyl)acetate)。將此化合物溶於20ml丙酮並加入2.8g(20.0mmol)之碳酸鉀，緩慢地加入2.40g(30.0mmol)之氯甲醚30分鐘並在室溫下猛烈地攪拌並放置隔夜。接著，將反應液過濾以去除固體部分，將過濾液減壓蒸餾以濃縮後，將濃縮液以矽膠管柱層析純化獲得2.56g(12.3mmol)之(2-甲氧基甲氧基苯基)乙酸甲基脂((2-methoxymethoxy phenyl)acetic methyl ester)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.239(t,1H,J=8.0Hz),7.201(d,1H, J=8.0Hz),7.099(d,1H,J=8.0Hz),6.973(t,1H,J=8.0Hz),5.191(s,2H),3.687(s,3H),3.666(s,2H),3.459(s,3H)。

製備例5：(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-methylphenyl)acetate)之合成

將3.01g(20.0mmol)之2’-羥基-4’-甲基苯乙酮(2’-hydroxy-4’-methylacetophenone)溶解於30ml的二氯甲烷，並加入5ml之15%氫氧化鈉水性溶液及1.0g的溴化四丁基銨。猛烈地攪拌反應溶液並加入3.42g(20.0mmol)的溴化苯，之後持續猛烈攪拌並將反應溶液回流隔夜。反應溶液分層後，將水性層進一步以20ml二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層混合，之後將混合液減壓蒸餾以濃縮。將濃縮液層析獲得3.89g(16.2mmol)的2’-苯甲氧基-4’-甲基苯乙酮(2’-benzyloxy-4’-methylacetophenone)。將所收集的化合物充分溶解於20ml甲醇並加入3ml的高氯酸，並在室溫下將兩者充分混合。在室溫下逐滴加入7.33g(16.5mmol)的硝酸鉈(Tl(NO₃)₃．3H₂O)30分鐘並同時猛烈的攪拌，而形成之混合物進一步於室溫下攪拌1小時。接著，將30ml飽和碳酸氫鈉水性溶液加入反應溶液中以進行中和，並且將溶液抽真空蒸餾以去除甲醇。將20ml二氯甲烷加入反應溶液中以萃取有機層，並將有機層濃縮。將濃縮液層析以獲得3.70g(13.7mmol)之(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.088(d,1H,J=8.0Hz),6.767(s,1H)6.761(d,1H,J=8.0Hz),5.065(s,2H),3.644(s,2H),3.625(s,3H),2.334(s,3H)。

製備例6：(甲基2-苯甲氧基-4-乙苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-ethylphenyl)acetate)之合成

將12.2g(100.0mmol)之3-乙酚(3-ethylphenol)溶解於150ml的二氯甲烷，並在攪拌下緩慢地加入15ml的三乙胺。將11.2g(220.0mmol)之乙酐在冰浴下緩慢地加入，並且將溶液猛烈地攪拌2小時。將200ml的飽和食鹽水緩慢地加入，並且將溶液猛烈地攪拌10分鐘之後，分離一有機層並減壓濃縮。將16.7g(110.0mmol)之無水氧化鋁加入另一個準備瓶並將該先前製備的濃縮液在猛烈機械式攪拌下緩慢地加入該瓶，接著將該瓶加熱至165℃，並且維持該狀態1小時。將反應溶液降溫至室溫之後，將500ml之飽和食鹽水緩慢地加入並靜置使得反應混和完全溶解於水。當固體溶解於水並完全消常時，以500ml二氯甲烷進行萃取。將有機層分離並濃縮之後，再一次溶解於150ml二氯甲烷，並且加入25ml的15%氫氧化鈉水性溶液以及3.0g的溴化四丁基銨。在猛烈攪拌下將18.82g(110.0mmol)的溴化苯加入反應溶液中並且回流隔夜。將反應溶液分層並將水性層以50ml二氯甲烷萃取一次之後，收集二氯甲烷層至一混合液並將該混合液初步減壓蒸餾以濃縮。將濃縮液以高真空(約155℃/0.01mmHg至約160℃/0.01mmHg)蒸餾以獲得18.70g(73.6mmol)的2’-苯甲氧基-4’-乙基苯乙酮(2’-benzyloxy-4’-ethylacetophenone)。將該取得的產物充分溶解於10ml甲醇中並加入15ml高氯酸，並將各成分於室溫下充分混合。在室溫下逐滴加入33.33g(75.0mmol)的硝酸鉈60分鐘並同時猛烈的攪拌，而形成之混合物進一步於室溫下攪拌5小時。接著，將30ml飽和碳酸氫鈉水性溶液加入反應溶液中以進行中和，並且將溶液抽真空蒸餾以去除甲醇。將80ml二氯甲烷加入反應溶液中以萃取有機層，並將有機層濃縮。將濃縮液進行膠體管柱層析以獲得17.86g(62.8mmol)之(甲基2-苯甲氧基-4-乙苯基)乙酸酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.116(d,1H,J=8.0Hz),6.787(m,2H),5.078(s,2H),3.649(s,2H),3.627(s,3H),2.630(q,2H,J=8.0Hz),1.228(t,3H,J=8.0Hz)。

製備例7：(甲基2-苯甲氧基-4-丙苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-propylphenyl)acetate)之合成

除使用15.22g(100mmol)3-丙酚代替3-乙酚外，(甲基2-苯甲氧基-4-丙苯基)乙酸酯係以與製備例6相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.109(d,1H,J=8.0Hz),6.764(d,1H,J=8.0Hz)6.763(s,1H),5.073(s,2H),3.650(s,2H),3.627(s,3H),2.561(t,2H,J=4.0Hz),1.628(m,2H),0.936(t,3H,J=7.6Hz)。

製備例8：(甲基2-苯甲氧基-4-丁苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-butylphenyl)acetate)之合成

除使用3-丁酚代替3-乙酚外，(甲基2-苯甲氧基-4-丁苯基)乙酸酯係以與製備例6相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.43(m,5H),7.110(d,1H,J=8.0Hz),6.768(d,1H,J=8.0Hz),6.766(s,1H),5.079(s,2H),3.653(s,2H),3.632(s,3H),2.589(t,2H,J=8.0Hz),1.588(m,2H),1.348(m,2H),0.925(t,3H,J=7.4Hz)。

製備例9：(甲基2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4,5-dimethylphenyl)acetate)之合成

除使用3,4-二甲酚代替3-乙酚外，(甲基2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)乙酸酯係以與製備例6相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.46(m,5H),7.007(s,1H),6.785(s,1H)5.083(s,2H),3.670(s,3H),2.272(s,3H),2.228(s,3H)。

製備例10：(甲基2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate)之合成

將4.9g(21.7mmol)的2’-羥基-4’-甲基苯乙酮(2’-hydroxy-4’-methylacetophenone)溶解於30ml二氯甲烷，並加入5ml之15%氫氧化鈉水性溶液以及1.0g的溴化四丁基銨。在猛烈攪拌下將3.42g(20.0mmol)溴化苯加入反應溶液中，並將反應溶液回流隔夜。將反應溶液分層，並將水性層進一步以20ml二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層並混合之後，將該混合液減壓蒸餾以濃縮。將該濃縮液進行管柱層析以獲得4.27g(15.8mmol)之2’-苯甲氧基-4’-甲基苯乙酮。將上述產物與1.76g(20.0mmol)嗎福啉以及1.5g硫混合並於160℃下再次猛烈攪拌隔夜。將反應溶液降溫至室溫並以矽膠管柱層析以獲得4.24g(11.4mmol)之2-(2-苯甲氧基)-4-甲氧苯基)-1-嗎啉基乙硫酮(2-(2-benzyloxy)-4-methoxyphenyl)-1-morpholinoethanethione)。將上述產物加入30ml飽和乙醇溶液，並將該溶液回流8小時之後，緩慢加入濃縮氯化氫，且降溫至0℃ 以及調整pH至1或更低。將該混合液減壓繷縮蒸餾後獲得之一固體產物溶解於30ml二氯甲烷與20ml水中，使混合液分層。將該水性層進一步以30ml二氯甲烷萃取，收集至一混合液並濃縮。加入20ml甲醇以溶解該濃縮後固體產物，並將混合液回流10小時，同時加入1ml之濃縮硫酸。將反應液溶解於30ml二氯甲烷並以食鹽水沖洗、濃縮之後，以矽膠管柱層析純化以獲得(甲基2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)乙酸酯。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.27~7.43(m,5H),7.100(d,1H,J=8.0Hz),6.511(d,1H,J=2.0Hz),6.461(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),5.040(s,2H),3.763(s,3H),3.619(s,3H),3.605(s,2H)。

製備例11：(甲基2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate)之合成

除使用2’-羥基-4’-乙基苯乙酮(2’-hydroxy-4’-ethoxyacetophenone)代替2’-羥基-4’-甲基苯乙酮外，(甲基2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)乙酸酯係以與製備例10相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.117(d,1H,J=8.0Hz),6.546(d,1H,J=2.4Hz)6.483(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),5.073(s,2H),4.028(q,2H,J=6.8Hz),3.653(s,3H),3.635(s,2H),1.421(t,3H,J=7.8Hz)。

製備例12：(甲基2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate)之合成

除使用2’-羥基-4’-丙基苯乙酮(2’-hydroxy-4’-propoxyacetophenone)代替2’-羥基-4’-甲基苯乙酮外，(甲基2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)乙酸酯係以與製備例11相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.098(d,1H,J=8.0Hz),6.538(d,1H,J=2.4Hz)6.469(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),5.055(s,2H),3.898(t,2H,J=6.4Hz),3.632(s,3H),3.616(s,2H),1.795(m,2H),1.033(t,3H,J=6.8Hz)。

製備例13：(甲基2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)乙酸酯((methyl 2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate)之合成

除使用2’-羥基-4’-丁基苯乙酮(2’-hydroxy-4’-butoxyacetophenone)代替2’-羥基-4’-甲基苯乙酮外，(甲基2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)乙酸酯係以與製備例11相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.083(d,1H,J=8.0Hz),6.518(d,1H,J=2.0Hz)6.456(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),5.040(s,2H),3.925(t,2H,J=6.4Hz),3.618(s,3H),3.602(s,2H),1.746(m,2H),1.475(m,2H),0.975(t,3H,J=7.2Hz)。

製備例14：6-甲醯基-2,2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-烯基苯甲酸酯(6-formyl-2,2-diethyl-2H-chromen-5-yl benzoate)之合成

除使用3-甲基-2-戊烯醛(3-ethylpent-2-enal)代替3-甲基巴豆醛外，6-甲醯基-2,2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-烯基苯甲酸酯係以與製備例3(Tetrahedron,57(2001),5335~5338)所示6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-5烯基苯甲酸酯相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：9.893(s,1H),8.251(m,2H),7.688(d,1H,J=8.4Hz),7.686(m,1H),7.551(t,2H,J=7.2Hz),6.813(d,1H,J=8.4Hz),6.496(d,1H,J=10.2Hz),5.544(d,1H,J=10.2Hz),1.804(m,2H),1.657(m,2H),0.949(t,6H)。

化合物2至化合物23係依下述反應式製備而得：

反應式中，最終氫化反應與去保護反應之順序可依需要而改變。此外，當保護基團為苯甲基或取代的苯甲基時，不需要從反應中區別一有區別的反應，因為該氫化反應與該去保護反應係同時進行的。

實施例1：3-(2-氫苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物2)之合成

(1)2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(2-(2-(methoxymethoxy)-phenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

將一三頸圓形燒瓶於氮大氣下在一乾燥丙酮冰浴中降溫至-78℃。這時，加入45ml的溶於THF之1.0M二異丙基氨基鋰(lithium diisopropylamide，LDA)溶液，再將由製備例4所製備而得的6.30g(30.0mmol)(甲基2-甲氧基甲氧基苯基)乙酸酯((methyl 2-methoxymethoxy phenyl)acetate)溶於100ml之THF所形成之溶液緩慢加入30分鐘並且進一步攪拌30分鐘。

將由9.24g(30.0mmol)5-苯甲醯氧基-2,2-二甲基-6-甲醯基-2H-1-苯并吡喃(5-benzoyloxy-2,2-dimethyl-6-formyl-2H-1-benzopyran)溶牽於20ml THF之溶液緩慢地加入上述反應溶液30分鐘並進一步攪拌30分鐘。將該三頸圓形燒瓶從乾燥丙酮冰浴移走之後，緩慢加熱至該反應溶液之溫度上升0℃。在此狀態下，加入100ml食鹽水至該反應溶液，並將之於室溫下猛烈地攪拌30分鐘。分離有機層之後，將水性層進一步以100ml乙酸乙酯萃取。取該乙酸乙酯萃取之有機層與上述分離之有機層混合，並將該混合液以無水硫酸鈉乾燥，再減壓蒸餾以濃縮。將該濃縮液以矽膠管柱層析而獲得5.16g(13.02mmol)甲基2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-(methoxymethoxy)phenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)(產率：43%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：8.007(s,1H),7.293(td,1H,J=8.0,1.6Hz),7.170(d,1H,J=8.0Hz),7.035(dd,1H,J=7.6,1.6Hz),6.940(t,1H,J=7.6Hz), 6.605(d,1H,J=10.0Hz),6.603(d,1H,J=8.8Hz),6.147(d,1H,J=8.8Hz),6.136(s,1H),5.536(d,1H,J=10.0Hz),5.113(s,2H),3.757(s,3H),3.377(s,3H),1.376(s,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：168.902,155,066,154.906,150.589, 135.977,131.065,130.067,129.723,128.882,128.364,125.824,122.271,116.345,114.951,114.730,109.460,109.101,94.793,76.144,55.986,52.340,27.834。

(2)2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-(methoxymethoxy)phenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propam-1-ol)之製備

將由步驟(1)所得之3.96g(10.0mmol)甲基2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯溶於20mlTHF，加入由60ml之1.0M硼氫化鋰溶於THF所形成之溶液，並將反應溶液回流5小時。在將反應溶液以一冰浴冷卻後，緩慢加入50ml之1N氯化氫，並以100ml二氯甲烷進行萃取。將萃取之有機層以無水硫酸鎂乾燥之後，減壓蒸餾以濃縮。將濃縮液以矽膠管柱層析純化以獲得2.42g(6.53mmol)的2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(產率：65%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.621(b,1H),7.366(td,1H,J=8.0,1.6Hz),7.228(d,1H,J=8.0Hz),7.160(dd,1H,J=7.6,1.6Hz),7.036(t,1H,J=7.6Hz),6.773(d,1H,J=10.0Hz),6.739(d,1H,J=8.0Hz),6.333(d,1H,J=8.0Hz),5.583(d,1H,J=10.0Hz),5.245(s,2H),3.866(dd,1H,J=10.8,4.0Hz),3.810(dd,1H,J=10.8,2.8Hz),3.494(s,3H),3.398(m,1H),3.070(dd,1H,J=14.4,10.4Hz),2.741(dd,1H,J=14.4,4.0Hz),1.433(s,3H),1.420(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：154.418,152.473,150.851,131.444,130.606,128.825,128.015,127.881,122.053,117.835,117.451,114.135,110.286,108.500,94.599,75.540,63.321,56.333,41.798,30.759,27.802,27.585。

(3)3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃{2'-(甲氧基甲氧期)-4'-去氧光甘草定}(3-(2-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromen{2'-(methoxymethoxy)-4'-deoxyglabridin})之製備

將0.995g(3.80mmol)的三苯磷(triphenylphosphine，Ph₃P)加入由步驟(2)取得之1.31g(3.53mmol)2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇溶於10ml THF所形成之溶液中，將該溶液加熱並以THF緩慢回流。在回流期間，緩慢地加入3.8ml之1.0M偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate，DEAD)甲苯溶液，並將該溶液猛烈地攪拌1小時。將該反應溶液降溫至室溫、減壓蒸餾以濃縮後，以矽膠管柱層析純化獲得1.14g(3.24mmol)之3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(產率：92%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.231(td,1H,J=7.2,1.6Hz),7.13~7.17(m,2H),7.010(td,1H,J=7.2,0.8Hz),6.847(d,1H,J=8.0Hz),6.677(d,1H,J=10.0Hz),6.396(d,1H,J=8.0Hz),5.578(d,1H,J=10.0Hz),5.235(s,2H),4.408(ddd,1H,J=10.4,2.4,1.2Hz),4.058(t,1H,J=10.4Hz),3.702(m,1H),3.491(s,3H),3.015(dd,1H,J=15.2,11.2Hz),2.881(ddd,1H,J=15.2,3.6,1.6Hz),1.447(s,3H),1.426(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.027,151.925,149.737,130.100,129.161,128.933,127.885,127.229,121.987,116.912,114.337,114.066,109.896,108.692,94.419,75.557,70.069,56.135,32.114,30.721,27.798,27.511。

(4)3-(2-(羥基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-(hydroxy)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

將步驟(3)取得之7.05g(20.0mmol)3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃溶解於80ml異丙醇並加入0.3ml濃縮氯化氫，攪拌溶液5小時。將反應溶液減壓蒸餾以濃縮，並以矽膠管柱層析以獲得2.82g(9.16mol)的3-(2-(羥基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(產率：46%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.11~7.16(m,2H),6.933(dt,1H,J=7.6, 1.2Hz),6.848(d,1H,J=8.4Hz),6.759(dd,1H,J=8.0,0.8Hz),6.676(d,1H,J=10.0Hz),6.398(d,1H,J=8.4Hz),5.578(d,1H,J=10.0Hz),5.059(s,1H),4.434(ddd,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.087(t,1H,J=10.4Hz),3.607(m,1H),3.037(dd,1H,J=15.2,10.8Hz),2.904(ddd,1H,J=15.2,5.2,1.6Hz),1.449(s,3H),1.431(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.405,151.802,149.721,129.190, 128.943,127.792,127.617,127.557,121.128,116.934,115.417,114.335,109.935,108.720,75.659,69.781,32.202,30.388,27.732,27.490。

(5)3-(2-羥苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

將步驟(4)取得之2.82g(9.16mol)3-(2-(羥基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃加入20ml甲醇溶解並置於一100ml壓力容器，再將該溶液於氫氣2atm下猛烈攪拌15小時，同時與100mg之10%鈀碳催化劑(Pd/C)混合。將該反應溶液過濾以去除催化劑後，用矽膠管柱層析以獲得2.78g(8.97mmol)之3-(2-羥苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物2)(產率：98%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.218(t,1H,J=7.6Hz),6.842(d,1H,8.4Hz),6.813(d,1H,7.6Hz),6.751(dd,1H,J=7.6,2.0Hz),6.652(d,1H,J=2.0Hz),6.419(d,1H,J=8.4Hz),5.330(s,1H),4.366(ddd,1H,J=10.4,3.6,0.4Hz),3.936(t,1H,J=10.4Hz),3.128(m,1H),2.903(d,2H,J=8.4Hz),2.667(m,2H),1.794(t,2H,J=7.2Hz),1.361(s,3H),1.338(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.875,152.714,151.978,143.459,129.903,127.478,119.797,114.227,113.953,112.644,109.480,109.428,74.053,70.774,38.666,32.296,32.034,26.880,26.222,17.116。

實施例2：3-(2-羥基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydro-pyrano[2,3-f]chromene)(化合物3)之合成

(1)3-(2-羥基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物3)之製備

在維持氮大氣狀態下，將45ml溶於THF之1.0M LDA加入至一三頸圓燒瓶，並將燒瓶以乾燥丙酮冰浴降溫至-78℃。將製備例5所得之8.10g(30.0mmol)(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯溶解於150ml THF並緩慢地加入前述備製的溶於THF之1.0M LDA溶液30分鐘，並且進一步攪拌30分鐘。將由製備例3所得之9.24g(30.0mmol)6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-5烯基苯甲酸酯溶解於20ml THF形成一溶液並緩慢地加入前述製備之反應溶液中，並且進一步攪拌30分鐘。將該圓燒瓶從丙酮冰浴中取出後，靜置使反應溶液緩慢地加熱溫至0℃。在此狀態下加入100ml食鹽水，並在室溫下將所得溶液猛烈地攪拌30分鐘。分離一有機層，並以200ml乙酸乙酯萃取一水性層。將以乙酸乙酯萃取而得之有機層與上一個步驟之有機層結合，並以無水硫酸鎂將混合物乾燥後，減壓蒸餾以濃縮。將濃縮液以矽膠管柱層析純化以獲得5.79g(12.70mmol)之甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(產率：42.3%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.879(s,1H),7.26~7.36(m,5H),6.932(d,1H,J=7.6Hz),6.806(s,1H),6.712(d,1H,J=7.6Hz),6.680(d,1H,J=8.4Hz),6.585(d,1H,J=10.0Hz),6.183(d,1H,J=8.4Hz),5.701(s,1H),5.533(d,1H,J=10.0Hz),5.037(s,2H),3.696(s,3H),2.345(s,3H),1.392(s,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：168.893,156,193,154.704,150.259,139.893,136.992,135.674,130.963,130.160,128.842,128.721,127.668,126.965,122.024,121.948,116.543,114.971,113.332,109.470,109.040,76.115,70.023,52.253,27.872,21.790。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-benzyloxy-4-methylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

將4.56g(10.0mmol)甲基2-(2-苯甲氧基-4-苯甲基)-3-(2,2- 二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯溶解於20ml THF，並加入60ml溶於THF之1.0M硼氫化鋰，並將溶液回流5小時。當反應溶液於於冰浴中降溫後，緩慢地加入50ml之1N氯化氫，並使用100ml二氯甲烷進行萃取。將該有機層以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮、並以矽膠管柱層析純化以獲得2.35g(5.47mmol)之2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(產率：54.7%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.687(b,1H),7.33~7.43(m,5H),7.158(d, 1H,J=7.6Hz),6.845(s,1H),6.807(d,1H,J=7.6Hz),6.737(d,1H,J=10.0Hz),6.707(d,1H,J=8.0Hz),6.309(d,1H,J=8.0Hz),5.562(d,1H,J=10.0Hz),5.105(s,2H),3.845(dd,1H,J=10.8,3.6Hz),3.737(dd,1H,J=10.8,2.8Hz),3.323(m,1H),3.118(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.702(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.360(s,3H),1.431(s,3H),1.410(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.793,152.415,150.979,137.841, 136.457,130.688,128.734,128.596,128.429,128.333,128.231,127.633,121.824,118.070,117.591,113.116,110.289,108.436,75.478,70.517,63.463,42.569,30.581,27.910,27.575,21.394。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-methylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

將0.995g(3.80mmol)的三苯磷加入由步驟(2)取得之1.57g(3.65mmol)2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇溶於10ml THF所形成之溶液中，將該溶液加熱並以THF緩慢回流。在回流期間，緩慢地加入3.9ml之1.0M偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液，並將該溶液猛烈地攪拌1小時。將該反應溶液降溫至室溫、減壓蒸餾以濃縮後，以矽膠管柱層析純化獲得1.31g(3.17mmol)之3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(產率：86.8%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32~7.45(m,5H),7.052(d,1H,J=7.2Hz),6.838(d,1H,J=8.0Hz),6.811(s,1H),6.796(d,1H,J=7.2Hz),6.666(d,1H,J=10.0Hz),6.384(d,1H,J=8.0Hz),5.567(d,1H,J=10.0Hz),5.116(s,2H), 4.394(ddd,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.059(t,1H,J=10.0Hz),3.717(m,1H),2.991(dd,1H,J=14.0,6.8Hz),2.894(dd,1H,J=14.0,5.2Hz),2.348(s,3H),1.446(s,3H),1.432(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：156.291,151.838,149.853,137.757, 137.128,129.167,128.775,128.592,127.814,127.112,126.958,121.666,116.989,114.446,112.924,109.849,108.577,75.527,70.115,70.065,31.587,30.704,27.784,27.594,21.426。

(4)3-(2-羥基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

將步驟(3)取得之4.12g(10.0mol)3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃加入50ml甲醇溶解並置於一100ml壓力容器，該溶液於氫氣5atm下猛烈攪拌25小時，同時與150mg之5%鈀碳催化劑(Pd/C)混合。將該反應溶液過濾以去除催化劑後，減壓蒸餾濃縮，並用矽膠管柱層析以獲得2.67g(8.23mmol)之3-(2-羥基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物3)(產率：82%)。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.017(d,1H,J=8.0Hz),6.850(d,1H,J=7.6Hz),6.755(dd,1H,J=7.6,0.4Hz),6.593(d,1H,J=0.4Hz),6.407(d,1H,J=8.0Hz),4.931(s,1H),4.422(ddd,1H,J=10.4,3.6,2.0Hz),4.058(t,1H,J=10.4Hz),3.556(m,1H),3.044(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.890(ddd,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.657(m,2H,J=6.8,2.4Hz),2.294(s,3H),1.809(t,2H,J=6.8Hz),1.351(s,3H),1.337(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.271,152.801,152.130,137.818,127.458,127.414,124.618,121.826,116.214,112.830,109.315,109.274,73.743,69.904,32.337,32.050,30.577,26.807,26.408,20.920,17.132。

實施例3：3-(2-羥基-4-乙基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-ethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydro-pyrano[2,3-f]chromene)(化合物4)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4-ethylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例6所得之(甲基2-苯甲氧基-4-乙苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2之步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl3)：7.889(s,1H),7.26~7.36(m,5H),6.957(d,1H,J=7.6Hz),6.882(s,1H),6.740(d,1H,J=7.6Hz),6.657(d,1H,J=8.4Hz),6.589(d,1H,J=10.0Hz),6.170(d,1H,J=8.4Hz),5.789(s,1H),5.534(d,1H,J=10.0Hz),5.045(s,2H),3.696(s,3H),2.645(q,2H,J=7.6Hz),1.391(s,6H),1.233(t,3H,J=7.6Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：168.965,156,246,154.681,150.298,146.182,137.036,135.651,131.006,130.842,130.202,128.874,128.272,127.674,126.938,122.123,120.702,116.555,115.022,112.147,109.477,109.025,76.132,70.033,52.294,28.988,27.880,15.164。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-benzyloxy-4-ethylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙基苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.33~7.45(m,5H),7.198(d,1H,J=7.6Hz),6.875(s,1H),6.841(d,1H,J=7.6Hz),6.749(d,1H,J=10.0Hz),6.717(d,1H,J=8.0Hz),6.321(d,1H,J=8.0Hz),5.568(d,1H,J=10.0Hz),5.125(s,2H),3.852(dd,1H,J=10.8,3.6Hz),3.733(dd,1H,J=10.8,2.8Hz),3.328(m,1H), 3.132(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.712(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.662(q,2H,J=4.4Hz),1.441(s,3H),1.417(s,3H),1.263(t,3H,J=4.4Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.799,152.370,150.984,144.227, 136.439,130.670,128.711,128.653,128.578,128.355,128.217,127.661,120.499,118.115,117.587,111.897,110.281,108.412,75.465,70.476,63.352,42.565,30.497,28.755,27.899,27.538,15.477。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-ethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32~7.45(m,5H),7.081(d,1H,J=8.0Hz),6.82~6.86(m,3H),6.663(d,1H,J=10.0Hz),6.384(d,1H,J=8.0Hz),5.568(d,1H,J=10.0Hz),5.128(s,2H),4.402(m,1H),4.062(t,1H,J=10.4Hz),3.724(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,10.2Hz),2.890(dd,1H,J=15.6,3.2Hz),2.642(q,2H,J=6.8Hz),1.446(s,3H),1.431(s,3H),1.246(t,3H,J=6.8Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：156.322,151.802,149.827,144.159,137.124,129.167,128.791,128.578,127.807,127.150,127.069,120.340,116.970,114.463,111.727,109.835,108.551,75.526,70.103,70.036,31.571,30.686,28.799,27.772,27.566,15.474。

(4)3-(2-羥基-4-乙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-ethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-乙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-乙苯基)-8,8-二甲基 -2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物4)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.054(d,1H,J=8.0Hz),6.860(d,1H, J=8.0Hz),6.789(d,1H,J=8.0Hz),6.616(s,1H),6.421(d,1H,J=8.0Hz),5.097(s,1H),4.443(m,1H),4.069(t,1H,J=10.4Hz),3.567(m,1H),3.059(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.901(m,1H),2.596(q,2H,J=6.8Hz),1.802(t,2H,J=6.8Hz),1.809(t,2H,J=6.8Hz),1.362(s,3H),1.347(s,3H),1.231(t,3H,J=6.8Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.373,152.716,152.102,144.205, 127.472,127.415,124.773,120.499,114.963,112.898,109.310,109.248,73.795,69.897,32.308,32.054,30.532,28.276,26.784,26.374,17.120,15.308。

實施例4：3-(2-羥基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物5)之合成

(1)2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(2-(2-benzyloxy-4-propylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例7所得之(甲基2-苯甲氧基-4-丙苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.902(s,1H),7.26~7.36(m,5H),6.952(d,1H,J=7.6Hz),6.803(s,1H),6.719(d,1H,J=7.6Hz),6.636(d,1H,J=8.8Hz),6.589(d,1H,J=10.0Hz),6.156(d,1H,J=8.8Hz),5.835(s,1H),5.531(d,1H,J=10.0Hz),5.041(s,2H),3.699(s,3H),2.578(t,2H,J=7.2Hz),1.641(m,2H,J=7.2Hz),1.392(s,6H),0.920(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：169.056,156,132,154.677,150.477,144.567,137.010,135.689,130.894,130.144,128.652,128.542,128.368, 127.617,126.983,122.191,121.353,116.536,115.058,112.732,109.488,108.916,76.091,69.985,52.257,38.120,27.833,24.166,13.678。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-甲苯基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇(2-(2-benzyloxy-4-propylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-甲苯基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.721(s,1H),7.33~7.45(m,5H),7.189(d,1H,J=8.0Hz),6.859(s,1H),6.824(d,1H,J=8.0Hz),6.761(d,1H,J=10.0Hz),6.715(d,1H,J=8.4Hz),6.329(d,1H,J=8.4Hz),5.575(d,1H,J=10.0Hz),5.126(s,2H),3.858(m,1H),3.743(m,1H),3.339(m,1H),3.132(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.728(dd,1H,J=14.0,4.4Hz),2.605(t,2H,J=7.6Hz),1.676(m,2H,J=7.6Hz),1.450(s,3H),1.429(s,3H),0.982(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.670,152.304,150.940,142.630,136.425,130.674,128.675,128.583,128.564,128.192,128.173,127.629,121.125,118.119,117.563,112.389,110.255,108.386,75.452,70.407,63.289,42.432,37.925,30.462,27.859,27.512,24.455,13.840。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-3-(2,2-甲苯基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-甲苯基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32~7.47(m,5H),7.088(d,1H,J=8.0Hz), 6.869(d,1H,J=8.0Hz),8.833(s,1H),6.820(d,1H,J=8.0Hz),6.695(d,1H,J=10.4Hz),6.409(d,1H,J=8.0Hz),5.589(d,1H,J=10.4Hz),5.142(s,2H),4.421(m,1H),4.079(t,1H,J=10.4Hz),3.743(m,1H),3.008(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.914(m,1H,J=15.6,3.2Hz),2.595(t,2H,J=7.2Hz),1.668(m,2H,J=7.2Hz),1.469(s,3H),1.454(s,3H),0.980(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：156.250,151.832,149.850,142.593, 137.148,129.164,128.756,128.563,127.790,127.144,127.031,127.031,121.034,116.993,114.471,112.342,109.836,108.556,75.509,70.122,70.070,38.008,31.627,30.718,27.785,27.583,24.437,13.858。

(4)3-(2-羥基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-propylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物5)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.029(d,1H,J=8.0Hz),6.842(d,1H,J=8.0Hz),6.755(d,1H,J=8.0Hz),6.597(s,1H),6.390(d,1H,J=8.4Hz),4.804(s,1H),4.423(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.046(t,1H,J=10.4Hz),3.537(m,1H),3.042(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.886(m,1H),2.652(m,2H),2.518(t,2H,J=7.6Hz),1.781(t,2H,J=6.8Hz),1.612(m,2H,J=7.2Hz),1.338(s,3H),1.323(s,3H),0.947(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.296,152.802,152.143,142.679,127.463,127.331,124.838,121.188,115.572,112.888,109.322,109.286,73.749,69.933,37.502,32.366,32.149,30.605,26.809,26.411,24.276,17.141,13.846。

實施例5：3-(2-羥基-4-異丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-isopropylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10- hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物6)之製備

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-異丙苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-異丙苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物6)係以與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.058(d,1H,J=8.0Hz),6.853(d,1H,J=8.0Hz),6.812(dd,1H,J=8.0,1.2Hz),6.641(d,1H,J=1.2Hz),6.408(d,1H,J=8.0Hz),4.973(s,1H),4.444(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.060(t,1H,J=10.4Hz),3.552(m,1H),3.056(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.859(m,1H,J=6.8Hz),2.668(m,2H),1.794(t,2H,J=6.8Hz),1.352(s,3H),1.337(s,3H),1.235(d,6H,J=6.8Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.331,152.780,152.123,148.947,127.471,127.408,124.870,119.166,113.559,112.857,109.310,109.268,73.751,69.902,33.597,32.334,32.124,30.566,26.813,26.395,23.853,17.139。

實施例6：3-(2-羥基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-butyl)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物7)之製備

(1)2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(2-(2-benzyloxy-4-butylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例8所得之(甲基2-苯甲氧基-4-丁苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2步驟(1)相同的方法製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.879(s,1H),7.26~7.36(m,5H),6.934(d,1H,J=7.6Hz),6.791(s,1H),6.711(d,1H,J=7.6Hz),6.631(d,1H,J=8.8Hz),6.572(d,1H,J=10.0Hz),6.151(d,1H,J=8.8Hz),5.835(s,1H),5.525(d,1H,J=10.0Hz),5.026(s,2H),3.692(s,3H),2.585(t,2H,J=7.2Hz),1.579(m,2H),1.381(s,6H),1.325(m,2H),0.909(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl3)：169.031,156,107,154.715,150.380, 144.868,136.989,135.667,130.929,130.174,128.689,128.451,128.387,127.656,127.037,122.061,121.309,116.561,114.980,112.704,109.546,108.977,76.146,70.034,52.285,35.796,33.226,27.857,22.300,14.054。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-benzyloxy-4-butylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.422(b,1H),7.33~7.45(m,5H),7.161(d,1H,J=8.0Hz),6.827(s,1H),6.797(d,1H,J=8.0Hz),6.723(d,1H,J=10.0Hz),6.697(d,1H,J=8.4Hz),6.296(d,1H,J=8.4Hz),5.547(d,1H,J=10.0Hz),5.101(s,2H),3.837(m,1H),3.718(m,1H),3.295(m,1H),3.107(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.689(dd,1H,J=14.0,4.4Hz),2.591(t,2H,J=7.6Hz),1.588(m,2H,J=7.6Hz),1.417(s,3H),1.394(s,3H),1.350(m,2H),0.930(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：155.716,152.389,151.010,142.936,136.424,130.671,128.723,128.581,128.275,128.231,127.680,121.140,118.095,117.604,112.428,110.294,108.422,75.476,70.476,63.366,42.697,35.576,33.545,30.468,27.915,27.551,22.360,13.952。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-butylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟 (3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32~7.45(m,5H),7.064(d,1H,J=8.0Hz), 6.837(d,1H,J=8.0Hz),8.808(s,1H),6.798(d,1H,J=8.0Hz),6.667(d,1H,J=10.4Hz),6.381(d,1H,J=8.0Hz),5.567(d,1H,J=10.4Hz),5.124(s,2H),4.402(m,1H),4.057(t,1H,J=10.4Hz),3.728(m,1H),2.996(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.885(m,1H,J=15.6,3.2Hz),2.595(t,2H,J=7.2Hz),1.599(m,2H,J=7.2Hz),1.446(s,3H),1.431(s,3H),1.380(m,2H),0.941(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：156.222,151.797,149.827,142.813, 137.127,129.165,128.773,128.563,127.787,127.146,127.060,127.028,120.952,116.973,114.480,112.247,109.829,108.540,75.517,70.112,70.017,35.609,33.538,31.573,30.693,27.772,27.561,22.368,13.948。

(4)3-(2-羥基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-butylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-丁苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物7)係以與實施例2步驟(4)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.033(d,1H,J=8.0Hz),6.851(d,1H,J=8.0Hz),6.761(d,1H,J=8.0Hz),6.596(s,1H),6.407(d,1H,J=8.4Hz),4.904(s,1H),4.434(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.056(t,1H,J=10.4Hz),3.538(m,1H),3.051(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,1H),2.667(m,2H),2.546(t,2H,J=7.6Hz),1.792(t,2H,J=6.8Hz),1.599(m,2H,J=7.2Hz),1.375(m,2H),1.351(s,3H),1.336(s,3H),0.939(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.256,152.765,152.114,142.906,127.463,127.331,124.724,121.142,115.492,112.866,109.302,109.253,73.751,69.910,35.084,33.380,32.321,32.085,30.565,26.805,26.387,22.351,17.131,13.932。

實施例7：3-(2-羥基-4-正戊苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-n-pentylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物8)之製備

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-正戊苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)外，3-(2-羥基-4-正戊苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物8)係以與實施例2相同的方法製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.033(d,1H,J=8.0Hz),6.850(d,1H,J=8.0Hz),6.761(dd,1H,J=8.0,1.2Hz),6.598(d,1H,J=1.2Hz),6.404(d,1H,J=8.0Hz),4.898(s,1H),4.436(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.054(t,1H,J=10.4Hz),3.551(m,1H),3.048(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.906(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.664(m,2H),2.536(t,2H,J=4.4H),1.790(t,2H,J=6.8Hz),1.599(m,2H),1.35(m,4H),1.348(s,3H),1.333(s,3H),0.908(t,3H,J=7.4Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.255,152.794,152.125,142.957,127.457,127.344,124.740,121.145,115.485,115.485,112.842,109.258,73.726,69.913,35.383,32.934,32.483,32.333,32.103,30.935,30.581,26.811,26.399,22.519,17.134,14.010。

實施例8：3-(2-羥基-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-(2-methoxyethyl)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物9)之製備

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-(2-甲氧基乙基)苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物9)係以與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.043(d,1H,J=8.0Hz),6.843(d,1H,J=8.0Hz),6.773(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.636(d,1H,J=2.0Hz),6.398(d,1H,J=8.0Hz),5.762(s,1H),4.416(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.035(t,1H,J=10.4Hz),3.647(t,2H,J=6.8Hz)3.549(m,1H),3.391(s,3H),3.033(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.864(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.831(t,2H,J=6.8Hz)2.654(m,2H),1.783(t,2H,J=6.8H),1.343(s,3H),1.328(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.701,152.748,152.100,138.669,127.490,127.449,125.554,121.052,115.967,112.828,109.283,109.227,73.716,73.396,69.838,58.624,35.501,32.294,32.062,30.413,26.787,26.381,17.111。

實施例9：3-(2-羥基-3,4-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-3,4-dimethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物10)之製備

除使用(甲基2-苯甲氧基-3,4-二甲苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-3,4-甲苯基)外，3-(2-羥基-3,4-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物10)係以與實施例2相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.901(d,1H,J=8.0Hz),6.857(d,1H,J=8.4Hz),6.790(d,1H,J=8.0Hz),6.411(d,1H,J=8.4Hz),4.834(s,1H),4.430(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.051(t,1H,J=10.0Hz),3.543(m,1H),3.036(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.896(m,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.672(m,2H),2.297(s,3H),2.199(s,3H),1.798(t,2H,J=6.8Hz),1.357(s,3H),1.344(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：152.849,152.105,151.536,136.143,127.431,124.846,124.061,122.329,121.519,112.767,109.275,73.652,69.998,32.353,32.311,30.781,26.811,26.404,20.154,17.124,11.743。

實施例10：3-(2-羥基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物11)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4,5-dimethylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例9所得之甲基2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基乙酸酯代替甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.894(s,1H),7.26~7.36(m,5H),6.795(s, 1H),6.766(s,1H),6.677(d,1H,J=8.4Hz),6.591(d,1H,J=10.0Hz),6.161(d,1H,J=8.4Hz),5.512(d,1H,J=10.0Hz),4.994(s,2H),3.680(s,3H),2.223(s,3H),2.072(s,3H),1.375(s,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：169.257,154,688,154.284,150.592, 137.994,137.204,135.640,131.947,130.210,129.084,128.604,128.387,128.339,127.573,126.895,122.056,116.624,115.140,114.154,109.504,108.956,76.039,70.161,52.294,27.830,27.781,20.240,18.763。

(2)2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-benzyloxy-4,5-dimethylphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之備製

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.43(m,5H),6.999(s,1H),6.792(s,1H),6.721(d,1H,J=10.0Hz),6.699(d,1H,J=8.0Hz),6.293(d,1H,J=8.0Hz),5.528(d,1H,J=10.0Hz),5.054(s,2H),3.800(dd,1H,J=11.2,3.6Hz),3.691(dd,1H,J=11.2,2.8Hz),3.249(m,1H),3.090(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.668(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.232(s,3H),2.188(s,3H),1.406(s,3H),1.385(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：153.764,152.283,150.928,136.498,135.796,130.637,129.835,128.952,128.661,128.528,128.448,128.142,127.587,118.246,117.584,113.911,110.276,108.349,75.432,70.689,63.407,42.833,30.722,27.840,27.480,19.817,18.873。

(3)3-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4,5-dimethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-3-(2,2- 二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.32~7.45(m,5H),6.935(s,1H),6.857(d, 1H,J=8.0Hz),6.810(s,1H),6.697(d,1H,J=10.0Hz),6.407(d,1H,J=8.0Hz),5.591(d,1H,J=10.0Hz),5.115(s,2H),4.414(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.060(t,1H,J=10.0Hz),3.721(m,1H),3.028(dd,1H,J=14.0,6.8Hz),2.877(dd,1H,J=14.0,5.2Hz),2.272(s,3H),2.229(s,3H),1.470(s,3H),1.455(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：154.383,151.764,149.792,137.275, 135.831,129.162,128.772,128.742,128.544,128.519,127.727,127.064,126.960,116.982,114.536,113.786,109.823,108.514,75.504,70.246,70.192,31.530,30.793,27.746,27.536,19.883,18.973。

(4)3-(2-羥基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4,5-dimethylphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyramo[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4,5-二甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物11)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.886(s,1H),6.857(d,1H,J=4.8Hz),6.579(s,1H),6.418(d,1H,J=4.8Hz),4.965(s,1H),4.433(dd,1H,J=6.0Hz),4.053(t,1H,J=6.0Hz),3.534(m,1H),3.067(dd,1H,J=8.8,6.8Hz),2.873(ddd,1H,J=8.8,2.4,0.8Hz),2.680(m,2H),2.203(s,6H),1.803(t,2H,J=4.0Hz),1.364(s,3H),1.348(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：152.711,152.083,151.311,135.979,128.741,128.608,127.462,124.557,116.894,112.952,109.284,109.207,73.761,69.985,32.239,32.018,30.643,26.781,26.368,19.374,18.905, 17.122。

實施例11：3-(2-羥基-4-氟苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-fluorophenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物12)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-氟苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-氟苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物12)係與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.045(dd,1H,J=8.8,6.6Hz),6.834(d,1H,J=8.4Hz),6.620(m,1H,J=8.4,2.4Hz),6.501(dd,1H,J=9.6,2.4Hz),6.396(d,1H,J=8.4Hz),5.400(s,1H),4.379(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.039(t,1H,J=10.0Hz),3.523(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.642(m,2H),1.777(t,2H,J=6.8Hz),1.335(s,3H),1.321(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：163.144,160.705,154.402,152.812,152.061,128.471,127.447,123.663,112.574,109.401,107.644,103.157,73.880,69.704,32.297,31.821,30.520,26.784,26.390,17.103。

實施例12：3-(2-羥基-4-氯苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-chlorophenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物13)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-氯苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-氯苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物13)係以與實施例2相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.026(d,1H,J=8.4Hz),6.888(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.832(d,1H,J=8.4Hz),6.759(d,1H,J=2.0Hz),6.397(d,1H,J=8.4Hz),5.256(s,1H),4.375(m,1H,J=10.0,3.2,2.0Hz),4.047(t,1H,J=10.0Hz),3.532(m,1H),2.988(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.848(m,1H,J=15.6,5.2,2.0Hz),2.637(m,2H),1.775(t,2H,J=6.8Hz),1.333(s,3H),1.320(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：154.027,152.821,152.035,132.695,128.594,127.445,126.551,121.205,115.699,112.435,109.442,109.408,73.892,69.487,32.274,31.905,30.318,26.776,26.393,17.093。

實施例13：3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物14)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(2-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例10所得之(甲基2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2之步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.875(s,1H),7.24~7.36(m,5H),6.958(d,1H,J=8.4Hz),6.697(d,1H,J=8.4Hz),6.598(d,1H,J=10.0Hz),6.551(d,1H,J=2.4Hz),6.426(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.195(d,1H,J=8.4Hz),5.783(s,H),5.536(d,1H,J=10.0Hz),5.030(s,2H),3.777(s,3H),3.700(s,3H),1.395(s,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：169.002,160,933,157.315,154.665,150.202,136.701,135.651,131.736,130.213,128.726,128.489,128.440,127.733,126.958,117.352,116.537,114.996,109.468,109.063,105.279,100.143,76.114,70.097,55.259,52.262,27.855。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇(2-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.617(s,1H),7.33~7.42(m,5H),7.150(d,1H,J=8.0Hz),6.725(d,1H,J=10.0Hz),6.680(d,1H,J=8.4Hz),6.582(d,1H, J=2.4hz),6.488(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.294(d,1H,J=8.4Hz),5.550(d,1H,J=10.0Hz),5.075(s,2H),3.820(m,1H),3.787(s,3H),3.719(m,1H),3.292(m,1H),3.085(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.692(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.407(m,1H),1.416(s,3H),1.398(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.512,156.744,152.398,150.989, 136.245,130.750,128.848,128.768,128.648,128.291,127.616,123.685,118.015,117.588,110.284,108.446,104.573100.232,75.508,70.493,63.479,55.380,42.052,30.536,27.905,27.593。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.45(m,5H),7.047(d,1H,J=8.0Hz),6.821(d,1H,J=8.4Hz),6.642(d,1H,J=10.0Hz),6.544(d,1H,J=2.0Hz),6.476(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.361(d,1H,J=8.0Hz),5.550(d,1H,J=10.0Hz),5.295(s,1H),5.087(s,2H),4.369(m,1H),4.023(t,1H,J=10.0Hz),3.773(s,3H),3.650(m,1H),2.963(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.883(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),1.425(s,3H),1.410(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.505,157.258,151.862149.841,136.860,129.178,128.834,128.647,127.913,127.725,127.152,122.328,116.978,114.469,109.857,108.582,104.588,100.013,75.558,70.196,70.088,55.347,31.315,30.733,27.795,27.579。

(4)3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物14)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.022(d,1H,J=8.4Hz),6.837(d,1H, J=8.0Hz),6.488(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.388(d,1H,J=8.4Hz),6.364(d,1H,J=2.4Hz),5.059(s,1H),4.392(m,1H,J=10.0,2.0Hz),4.024(t,1H,J=10.0Hz),3.768(s,3H),3.488(m,1H),3.017(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.875(m,1H,J=15.6,6.8,2.0Hz),2.645(m,2H),1.778(t,2H,J=6.8Hz),1.335(s,3H),1.321(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.257,154.516,152.772,152.160, 128.184,127.546,120.182,112.994,109.394,109.340,105.957,102.118,73.917,70.069,55.340,32.391,31.811,30.671,26.833,26.459,17.187。

實施例14：3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物15)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例11所得之(甲基2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2之步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.842(s,1H),7.24~7.36(m,5H),6.937(d,1H,J=8.4Hz),6.699(d,1H,J=8.4Hz),6.578(d,1H,J=10.0Hz),6.548(s,1H),6.411(d,1H,J=8.4Hz),6.193(d,1H,J=8.4Hz),5.719(s,H),5.532(d,1H,J=10.0Hz),5.016(s,2H),3.994(q,2H,J=6.8Hz),3.693(s,3H),1.389(s,6H), 1.389(t,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：168.924,160,391,157.312,154.649, 150.070,136.734,135.557,131.731,130.243,128.734,128.692,128.438,127.728,126.969,117.117,116.553,114.983,109.481,109.084,105.879,100.527,76.126,70.096,63.462,52.237,27.863,14.767。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇(2-(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.676(s,1H),7.33~7.42(m,5H),7.139(d,1H,J=8.0Hz),6.734(d,1H,J=10.0Hz),6.692(d,1H,J=8.4Hz),6.594(d,1H,J=2.4hz),6.484(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.303(d,1H,J=8.4Hz),5.559(d,1H,J=10.0Hz),5.077(s,2H),4.019(q,2H,J=7.2Hz),3.826(m,1H),3.729(m,1H),3.291(m,1H),3.096(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.696(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.457(b,1H),1.425(s,3H),1.416(t,3H),1.406(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.871,156.742,152.390,150.988,136.262,130.727,128.823,128.744,128.609,128.261,127.598,123.504,118.006,117.584,110.268,108.422,105.250,100.663,75.481,70.479,63.550,63.495,42.148,30.525,27.897,27.584,14.812。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-8,8-甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基 -4-乙氧苯基)-8,8-甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.45(m,5H),7.047(d,1H,J=8.0Hz), 6.841(d,1H,J=8.4Hz),6.665(d,1H,J=10.0Hz),6.566(d,1H,J=2.0Hz),6.482(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.385(d,1H,J=8.0Hz),5.571(d,1H,J=10.0Hz),5.096(s,2H),4.384(m,1H),4.026(q,2H,J=6.8Hz),4.009(t,1H,J=10.0Hz),3.661(m,1H),2.980(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.878(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),1.446(s,3H),1.430(s,3H),1.411(t,3H,J=6.8Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.825,157.218,151.784,149.811, 136.871,129.153,128.783,128.598,127.850,127.652,127.097,122.093,116.957,114.469,109.814,108.531,105.203,100.385,75.515,70.183,70.013,63.462,31.277,30.706,27.767,27.549,14.809。

(4)3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-乙氧苯基)-8,8-甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-乙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物15)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.989(d,1H,J=8.4Hz),6.825(d,1H,J=8.0Hz),6.458(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.387(d,1H,J=8.4Hz),6.324(d,1H,J=2.4Hz),5.355(s,1H),4.386(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.007(t,1H,J=10.4Hz),3.954(q,2H,J=7.2Hz),3.484(m,1H),3.006(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.852(m,1H,J=15.6,4.8,1.6Hz),2.641(m,2H),1.770(t,2H,J=6.8Hz),1.378(t,2H,J=6.8Hz),1.331(s,3H),1.316(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.552,154.340,152.719,152.091,128.075,127.465,119.882,112.909,109.305,109.248,106.572,102.504,73.798,70.018,63.450,32.311,31.749,30.614,26.776,26.390,17.116, 14.781。

實施例15：3-(2-羥基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物16)之製備

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例12所得之(甲基2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2之步驟(1)相同的方式製備而得。

H-NMR(CDCl₃)：7.816(s,1H),7.24~7.36(m,5H),6.928(d,1H,J=8.4Hz),6.705(d,1H,J=8.4Hz),6.562(d,1H,J=10.0Hz),6.552(d,1H,J=2.0Hz),6.408(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.195(d,1H,J=8.4Hz),5.599(b,H),5.526(d,1H,J=10.0Hz),5.012(s,2H),3.880(t,2H,J=6.4Hz),3.687(s,3H),1.785(m,2H),1.385(s,6H),1.024(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：169.032,160,423,157.356,154.638,150.111,136.730,135.529,131.711,130.229,128.714,128.632,128.426,127.724,126.989,117.177,116.564,114.994,109.488,109.066,105.932,100.492,76.117,70.086,69.489,52.236,27.857,22.534,10.495。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇(2-(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.401(b,1H),7.33~7.42(m,5H),7.128(d, 1H,J=8.0Hz),6.722(d,1H,J=10.0Hz),6.682(d,1H,J=8.4Hz),6.595(d,1H,J=2.4hz),6.480(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.291(d,1H,J=8.4Hz),5.548(d,1H,J=10.0Hz),5.070(s,2H),3.899(t,2H,J=6.8Hz),3.816(m,1H),3.706(m,1H),3.282(m,1H),3.085(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.687(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.432(b,1H),1.798(2H,m),1.415(s,3H),1.396(s,3H),1.035(t,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.071,156.734,152.376,150.986, 136.252,130.727,128.818,128.740,128.600,128.264,127.621,123.437,118.025,117.586,110.267,108.415,105.290,100.625,75.480,70.480,69.615,63.494,42.178,30.515,27.895,27.571,22.555,10.529。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.45(m,5H),7.045(d,1H,J=8.0Hz),6.834(d,1H,J=8.4Hz),6.664(d,1H,J=10.0Hz),6.575(d,1H,J=2.0Hz),6.498(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.380(d,1H,J=8.0Hz),5.562(d,1H,J=10.0Hz),5.097(s,2H),4.376(m,1H),4.0346(t,1H,J=10.0Hz),3.899(t,2H,J=6.4Hz),3.663(m,1H),2.982(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.874(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),1.785(m,2H),1.444(s,3H),1.429(s,3H),1.041(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.044,157.236,151.790,149.823,136.889,128.784,128.598,127.855,127.647,127.124,122.042,116.967,114.482,109.821,108.532,105.286,100.380,75.523,70.199,70.036,69.553,31.287,30.720,27.773,27.560,22.549,10.525。

(4)3-(2-羥基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-propoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物16)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.976(d,1H,J=8.4Hz),6.817(d,1H,J=8.0Hz),6.452(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.392(d,1H,J=8.4Hz),6.316(d,1H,J=2.0Hz),5.600(s,1H),4.380(d,1H,J=10.0Hz),4.000(t,1H,J=10.0Hz),3.812(t,2H,J=6.4Hz),3.488(m,1H),2.997(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.837(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),2.640(m,2H),1.782(t,2H,J=6.8Hz),1.765(m,2H),1.329(s,3H),1.314(s,3H),0.994(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.678,154.412,152.596,152.054,128.015,127.483,119.827,113.016,109.299,109.226,106.588,102.460,73.888,70.014,69.537,32.287,31.702,30.552,26.728,26.349,22.453,17.096,10.458。

實施例16：3-(2-羥基-4-異丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-isopropoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物17)之製備

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-異丙氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-異丙氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物17)係以與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.000(d,1H,J=8.4Hz),6.845(d,1H,J=8.0Hz),6.472(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.404(d,1H,J=8.4Hz),6.344(d,1H,J=2.4Hz),5.333(s,1H),4.450(m,1H,J=6.0Hz),4.409(m,1H,J=10.4,3.2,2.0Hz),4.026(t,1H,J=10.4Hz),3.498(m,1H),3.026(dd,1H,J=15.2,11.2Hz),2.871(m,1H,J=15.2,4.8,1.6Hz),2.669(m,2H),1.789(t,2H,J=6.8Hz),1.378(t, 2H,J=6.8Hz),1.349(s,3H),1.331(s,3H),1.324(d,6H,J=6.0Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：157.519,154.443,152.755, 152.116,128.071,127.463,119.886,112.931,109.311,109.266,107.931,103.837,73.778,70.102,70.044,32.349,31.818,30.655,26.787,26.401,22.044,17.128。

實施例17：3-(2-羥基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-butoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物18)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-beuzopyran-6-yl)acrylate)之製備

除使用製備例13所得之(甲基2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2之步驟(1)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.836(s,1H),7.24~7.36(m,5H),6.928(d,1H,J=8.4Hz),6.698(d,1H,J=8.4Hz),6.577(d,1H,J=10.0Hz),6.546(d,1H,J=2.0Hz),6.407(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.188(d,1H,J=8.4Hz),5.726(b,H),5.523(d,1H,J=10.0Hz),5.010(s,2H),3.918(t,2H,J=6.4Hz),3.683(s,3H),1.752(m,2H),1.468(m,2H),1.383(s,6H),0.986(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：169.062,160,539,157.338,154.664,150.278,136.737,135.556,131.694,130.196,128.667,128.450,128.405,127.968,126.968,117.138,116.575,115.049,109.499,109.022,105.911,100.487,76.090,70.061,67.676,52.223,31.263,28.050,19.191,13.802。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇(2-(2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇係以與實施例2步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.401(b,1H),7.33~7.42(m,5H),7.128(d, 1H,J=8.0Hz),6.723(d,1H,J=10.0Hz),6.682(d,1H,J=8.4Hz),6.588(d,1H,J=2.4hz),6.479(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.291(d,1H,J=8.4Hz),5.547(d,1H,J=10.0Hz),5.068(s,2H),3.940(t,2H,J=6.8Hz),3.814(m,1H),3.704(m,1H),3.280(m,1H),3.084(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.681(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.43(b,1H),1.767(2H,m),1.489(m,2H),1.415(s,3H),1.396(s,3H),0.977(t,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.068,156.721,152.360,150.973, 136.220,130.726,128.799,128.729,128.596,128.249,127.611,123.425,118.039,117.579,110.259,108.407,105.271,100.606,75.473,70.464,67.782,63.477,42.119,31.286,30.521,27.884,27.566,19.228,13.838。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8-tetrahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)1-丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例2步驟(3)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.30~7.45(m,5H),7.022(d,1H,J=8.0Hz),6.813(d,1H,J=8.4Hz),6.640(d,1H,J=10.0Hz),6.548(d,1H,J=2.0Hz),6.465(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),6.357(d,1H,J=8.0Hz),5.544(d,1H,J=10.0Hz),5.075(s,2H),4.359(m,1H),4.012(t,1H,J=10.0Hz),3.919(t,2H,J=6.4Hz),3.641(m,1H),2.956(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.856(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),1.739(m,2H),1.473(m,2H),1.422(s,3H),1.407(s,3H),0.964(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.063,157.233,151.793,149.826,136.896,128.782,128.600,127.856,127.644,127.126,122.031,116.970,114.483,109.823,108.534,105.279,100.378,75.521,70.201,70.038,67.725,31.291,30.723,27.774,27.561,19.231,13.833。

(4)3-(2-羥基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-butoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-丁氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物18)係以與實施例2步驟(4)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.009(d,1H,J=8.4Hz),6.847(d,1H,J=8.0Hz),6.482(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.408(d,1H,J=8.4Hz),6.355(d,1H,J=2.0Hz),5.313(s,1H),4.407(m,1H,J=10.0Hz),4.027(t,1H,J=10.0Hz),3.906(t,2H,J=6.4Hz),3.503(m,1H),3.027(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.874(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),2.662(m,2H),1.70~1.90(m,4H),1.482(m,2H),1.351(s,3H),1.337(s,3H),0.977(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.793,154.331,152.721,152.092,128.047,127.461,119.777,112.909,109.299,109.248,106.628,102.511,73.786,70.023,67.738,32.317,31.756,31.227,30.626,26.777,26.390,19.193,17.117,13.807。

實施例18：3-(2-羥基-4-正戊氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-n-pentoxyphenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物19)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-正戊氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-正戊氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物19)係以與實施例2相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.008(d,1H,J=8.0Hz),6.847(d,1H, J=8.0Hz),6.482(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.409(d,1H,J=8.0Hz),6.355(d,1H,J=2.4Hz),5.324(s,1H),4.408(m,1H,J=10.4Hz),4.029(t,1H,J=10.4Hz),3.897(t,2H,J=6.4Hz),3.494(m,1H),3.028(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.875(m,1H,J=15.6,4.4Hz),2.663(m,2H),1.71~1.88(m,4H),1.35~1.50(m,4H),1.353(s,3H),1.338(s,3H),0.941(t,3H,J=7.2Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.726,154.374,152.646,152.062, 128.017,127.468,119.767,112.957,109.290,109.222,106.546,102.460,73.833,70.016,68.022,32.287,31.706,30.571,28.862,28.121,26.750,26.362,22.403,17.102,13.997。

實施例19：3-(2-羥基-4-(3-甲基丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-(3-methylbutoxy)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物20)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-(3-甲基丁氧基苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-(3-甲基丁氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物20)係以與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.001(d,1H,J=8.4Hz),6.833(d,1H,J=8.4Hz),6.477(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.381(d,1H,J=8.4Hz),6.352(d,1H,J=2.4Hz),4.852(s,1H),4.387(m,1H,J=10.4,2.0,1.2Hz),4.015(t,1H,J=10.4Hz),3.939(t,2H,J=6.4Hz),3.470(m,1H),3.014(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.866(m,1H,J=15.6,3.6,1.6Hz),2.659(m,2H),1.802(m,1H),1.774(t,2H,J=6.4Hz),1.654(q,2H,J=6.4Hz),1.331(s,3H),1.317(s,3H),0.951(d,6H,J=6.4Hz)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.881,154.197,152.861,152.137,128.120,127.459,119.736,112.789,109.298,109.284,106.724,102.561,73.700,70.031,66.431,37.940,32.345,31.805,30.710,26.839,26.434,25.031,22.573,17.150。

實施例20：3-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡 喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-(methoxymethoxy)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物21)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物21)係以與實施例2相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.023(d,1H,J=8.4Hz),6.839(d,1H,J=8.4Hz),6.615(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.524(d,1H,J=2.4Hz),6.396(d,1H,J=8.4Hz),5.443(s,1H),5.142(s,2H),4.400(m,1H,J=10.4,3.2,2.4Hz),4.028(t,1H,J=10.4Hz),3.514(m,1H),3.487(s,3H),3.020(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.892(m,1H,J=15.6,5.2,1.6Hz),2.653(m,2H),1.783(t,2H,J=6.8Hz),1.342(s,3H),1.327(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：156.730,154.424,152.790,152.106,128.178,127.448,121.402,112.808,109.314,109.295,108.608,103.952,94.398,73.752,69.932,55.957,32.337,31.833,30.573,26.783,26.405,17.123。

實施例21：3-(2-羥基-4-(2-甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)phenyl)-8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物22)之合成

除使用(甲基2-苯甲氧基-4-(2-甲氧基甲氧基)苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯外，3-(2-羥基-4-(2-甲氧基甲氧基)苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物22)係以與實施例2相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：6.976(d,1H,J=8.4Hz),6.833(d,1H,J=8.4Hz),6.489(d,1H,J=2.4Hz),6.433(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.386(d,1H,J=8.4Hz),6.170(s,1H),4.388(m,1H,J=10.4,2.4Hz),4.083(t,2H,J=4.4Hz),3.997(t,1H,J=10.4Hz),3.784(t,2H,J=4.4Hz),3.500(m,1H),3.475(s,3H),3.006(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.853(m,1H,J=15.6,3.6Hz),2.650(t,2H),1.777(t,2H,J=6.8Hz),1.336(s,3H),1.322(s,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：158.296,154.797,152.783,152.137,127.862,127.448,120.507,112.917,109.274,109.231,105.465,103.206,73.683,71.131,66.834,59.012,32.346,31.791,30.559,26.802,26.410,17.130。

實施例22：3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8-diethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)(化合物23)之合成

(1)甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯(methyl 2-(2-benzyloxy-4-methoxylphenyl)-3-(2,2-diethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)aerylate)之製備

除使用製備例10所得之甲基(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)乙酸酯代替(甲基2-苯甲氧基-4-甲苯基)乙酸酯、使用製備例14所得之6-甲醯基-2,2-二乙基-2H-苯并吡喃-5-烯基苯甲酸酯代替6-甲醯基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-5-烯基苯甲酸酯外，甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯係以與實施例2相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.857(s,1H),7.24~7.36(m,5H),6.973(d,1H,J=8.4Hz),6.677(d,1H,J=10.0Hz),6.675(d,1H,J=8.4Hz),6.550(d,1H,J=2.4Hz),6.441(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.172(d,1H,J=8.4Hz),5.620(s,H),5.412(d,1H,J=10.0Hz),5.022(s,2H),3.783(s,3H),3.700(s,3H),1.699(m,2H),1.602(m,2H),0.901(t,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：168.950,160,945,157.335,155.775,150.135,136.737,135.601,131.781,130.240,128.438,128.128,127.719,126.973,126.210,117.719,117.451,114.573,109.176,108.622,105.334,100.176,81.856,70.123,55.273,52.218,32.165,7.907。

(2)2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇(2-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(2,2-diethyl-5-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)propan-1-ol)之製備

除使用步驟(1)所得之甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯代替甲基2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)丙烯酸酯外，2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇係以與實施例13步驟(2)相同的方式製備而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.547(s,1H),7.33~7.42(m,5H),7.181(d, 1H,J=8.0Hz),6.829(d,1H,J=10.0Hz),6.680(d,1H,J=8.0Hz),6.599(d,1H,J=2.4hz),6.508(dd,1H,J=8.0,2.4Hz),6.295(d,1H,J=8.0Hz),5.452(d,1H,J=10.0Hz),5.086(s,2H),3.817(m,1H),3.800(s,3H),3.741(m,1H),3.311(m,1H),3.083(dd,1H,J=14.0,10.4Hz),2.696(dd,1H,J=14.0,4.0Hz),2.427(b,1H),1.721(m,2H),1.666(m,2H),0.953(t,3H),0.938(t,3H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.490,156.750,153.281,150.879, 136.250,130.632,128.794,128.736,128.381,128.248,127.598,123.780,118.861,117.559,109.991,107.937,104.604,100.237,81.040,70.494,63.501,55.350,42.006,31.828,31.773,30.589,8.051,7.920。

(3)3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-8,8-diethyl-2,3,4,8-tetra-hydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(2)所得之2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二乙基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇代替2-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-3-(2,2-二甲基-5-羥基-2H-1-苯并吡喃-6-烯基)-1丙醇外，3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃係以與實施例13步驟(3)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.28~7.45(m,5H),7.095(d,1H,J=8.0Hz),6.846(d,1H,J=8.0Hz),6.789(d,1H,J=10.0Hz),6.598(d,1H,J=2.0Hz),6.531(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),6.400(d,1H,J=8.0Hz),5.482(d,1H,J=10.0Hz),5.134(s,1H),5.087(s,2H),4.412(m,1H),4.061(t,1H,J=10.0Hz),3.817(s,3H),3.702(m,1H),3.002(dd,1H,J=15.6,10.8Hz),2.899(dd,1H,J=15.6,4.4Hz),1.65~1.83(m,4H),0.96~1.02(m,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.490,157.254,152.699,149.752, 136.848,129.098,128.615,127.877,127.684,127.134,126.304,122.359,118.237,113.980,109.504,108.073,104.606,100.012,81.135,70.175,70.077,55.300,31.834,31.825,31.334,30.742,8.029,7.965。

(4)3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,8-diethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano[2,3-f]chromene)之製備

除使用步驟(3)所得之3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃代替3-(2-苯甲氧基-4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-2,3,4,8-四氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃外，3-(2-羥基-4-甲氧苯基)-8,8-二乙基-2,3,4,8,9,10-六氫吡喃[2,3-f]苯并吡喃(化合物23)係以與實施例13步驟(4)相同的方式備製而得。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.027(d,1H,J=8.4Hz),6.843(d,1H,J=8.4Hz),6.493(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),6.422(d,1H,J=8.4Hz),6.357(d,1H,J=2.4Hz),5.184(s,1H),4.398(m,1H,J=10.4,2.0,1.2Hz),4.026(t,1H,J=10.4Hz),3.766(s,3H),3.498(m,1H),3.022(dd,1H,J=15.6,11.2Hz),2.896(m,1H,J=15.6,6.8,2.0Hz),2.619(m,2H),1.787(t,2H,J=6.8Hz),1.55~1.75(m,4H),0.88~0.95(m,6H)。

¹³C-NMR(CDCl₃)：159.248,154.383,152.918,152.031,128.137,127.390,120.145,112.642,109.810,109.416,105.987,102.114,77.969,70.004,55.290,31.826,30.665,28.123,27.794,27.458,16.489,7.592。

實驗例1：PTP1B抑制實驗

關於PTP1B，本實驗例係比較光甘草定與化合物1(製備例2)、化合物3(實施例2)、化合物4(實施例3)、化合物5(實施例4)、化合物14(實施例13)、化合物15(實施例14)、化合物16(實施例15)、化合物18(實施例17)、化合物19(實施例18)、化合物21(實施例20)之抑制程度(IC₅₀：最大抑制濃度的一半)。為了這個目的，使用2mM對硝基苯基磷酸酯(p-nitrophenyl phosphate，p-NPP)作為一反應物以測量去磷酸化作用程度來研究PTP1B之活性抑制程度。首先，在30℃下，將以蒸餾水稀釋之PTP1B與2mM對硝基苯基磷酸酯(p-NPP，0.1M氯化鈉，1mM EDTA，50mM檸檬酸pH 6.0，與1mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol，DTT))以及不同濃度之化合物1反應30分鐘之後，以1N氫氧化鈉溶液中止反應。依據化合物1的濃度，測量所得溶液樣本之吸光值以證實PTP1B之抑制程度。除光甘草定外，化合物3、化合物4、化合物5、化合物14、化合物15、化合物16、化合物18、化合物19、化合物21亦得相同的測量。結果如表1以及第1圖所示。

如表1與第1圖所示，本發明之化合物證實較光甘草定更能抑制PTP1B達5至10倍。

實驗例2：對飲食誘導肥胖小鼠之抗肥胖效果

購買五週齡的雌性C57BL/6小鼠(Narabio Co.,Ltd.)並以僅含高油脂的飲食餵食至少10週以產生飲食誘導肥胖的小鼠。將製備例1(光甘草定)與本發明各實施例之化合物(化合物1至5、7、9、11、14至16、21、以及23)依施予劑量加入錐形離心管(Falcon tube)並加入3ml之0.5%甲基纖維素水性溶液，使用振盪混合器溫和地將各成分初步混合，使用均化器(30,000rpm，Ultra-Turrax^® T10 Basic，IKA)處理3分鐘同時加入1.5ml之0.5%甲基纖維素水性溶液。使用拋棄式塑膠針筒將所得之樣本以口服灌胃小鼠一天一次持續28天(4週)。以此方式飼養該些飲食誘導肥胖小鼠並測量該些飲食誘導肥胖小鼠之體重。所得的數據依以下述定義之公式計算抗肥胖效果(%)。

抗肥胖效果={(控制組之體重)-(實驗組之體重)}/(控制組之體重)×100

依上述方式所得之結果如表2所示。

如表2所示，本發明之吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物顯然較光甘草定具有較佳的抗肥胖活性。

在進行如上所述實驗28天(4週)後，最終將實驗動物安樂死，取其血液，摘除各器官(肝、心、腎、胰、脂肪組織等)秤重，並觀察特殊的情形。

劑量：施予劑量

BMI：身體質量指數

肝：肝臟的重量

脂肪：附睪以及腎臟周圍去除之脂肪的重量

AST：天冬胺酸轉胺酶(Aspartate aminotransferase)

ALT：丙胺酸轉胺酶(Alanine aminotransferase)

LDL：低密度脂蛋白

FFA：游離脂肪酸

表3中的{}、()等係用以區別在不同期間進行的實驗。未以括號表示的實驗係以相同條件同時進行。

如表3所示，在施予本發明之吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物的期間，清楚地觀察到飲食誘導肥胖小鼠的體重下降，其與脂肪組織重量的下降密切相關，證實各生化指數改善，同時該些飲食誘導肥胖小鼠的BMI亦下降。

實驗例3：C ₂ C ₁₂ 肌纖維細胞之葡萄糖吸收

關於C₂C₁₂肌纖維細胞之葡萄糖吸收能力，本發明係比較實施例14所得之化合物15與現有用於作為糖尿病治療劑的羅格列酮(Rosiglytazone)以及邁胰妥(Metformin)。將C₂C₁₂肌纖維細胞培養於含有10%胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)、青黴素(penicillin，120單位/ml)、鏈黴素(streptomycin，75μg/m)之基礎培養基(Dulbecco’s modified eagle medium，DMEM)。使用另一含有1%馬血清之基礎培養基作為區別用的培養基。C₂C₁₂肌纖維細胞係培養於基礎培養基中4天。將化合物15加入一低葡萄糖、不含血清且含有螢光衍生物葡萄糖(2-[N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino]-2-deoxy-d-glucose，2-NBDG)之培養基，並用其處理所培養之細胞24小時，使用一螢光偵測器測量一激發波長為485nm與一發散波長為535nm之葡萄糖吸收。對羅格列酮與邁胰妥亦進行同樣的實驗。結果如表4所示。

如表4所示，證實化合物15具有較現有糖尿病治療劑更佳的促進葡萄糖吸收能力。

實驗例4：db/db-小鼠之抗糖尿病功效

購買5週齡的雄性C57BLKS/J-db/db小鼠(Central Lab.Animal Inc.)並讓其適應環境2週之後，用於實驗。將本發明實施例4與15所得之化合物(化合物5及16)依施予劑量加入錐形離心管。將一原本儲存於冰箱中的0.5%甲基纖維素水性溶液置於室溫下以使該賦形劑加溫至室溫，並將16ml之該賦形劑加入50ml錐形離心管中。使用振盪混合器溫和地將各成分初步混合，得到一懸浮液。使用均化器(30,000rpm，CPT-1600E，Kinemtica，Switzerland)均化該懸浮液3分鐘之後，進行超音波處理30分鐘。使用裝備有一探測器的拋棄式塑膠針筒將所得之樣本以口服灌胃小鼠一天一次持續42天(6週)。

在飼養db/db小鼠的同時亦測量糖化血紅素(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。使用一測量糖化血紅素的儀器(SD AlcCare,SD Biosensor,Inc.,Korea)分別測量分組前2天、施予4週後、以及施予6週後之糖化血紅素。所測得之結果係如表5所示。

如表5所示，可證實本發明之吡喃苯并吡喃基苯酚衍生物控制血液中葡萄糖程度於一接近正常的範圍(正常範圍：糖化血紅素為6.0或更低)。

在本實驗例中，施予化合物16為期6週之小鼠最終被安樂死並解剖以摘取肝臟。將所摘取之肝臟以蘇木素、四溴螢光素、與脂滴包被蛋白抗體染色。使用顯微鏡觀察所染色的組織，結果如第2圖至第5圖所示。圖中顯示施予化合物16之顯微鏡圖(第2a圖、第3a圖、第4a圖、以及第5a圖)，與未施予藥物之控制組的顯微鏡圖(第2b圖、第3b圖、第4b圖、以及第5b圖)。

第2a圖係以蘇木素與四溴螢光素染色之顯微鏡圖(放大100 倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第2b圖則係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物16。第3a圖係肝臟組織以蘇木素與四溴螢光素染色之顯微鏡圖(放大200倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第3b圖則係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物。第4a圖係肝臟組織以脂滴包被蛋白染色之顯微鏡圖(放大100倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第4b圖則係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物。第5a圖係肝臟組織以脂滴包被蛋白染色之顯微鏡圖(放大200倍)，該肝臟組織係取自施予本發明化合物16持續6週之小鼠安樂死並解剖後；第5b圖則係控制組之顯微鏡圖，控制組不施予化合物。

如第2圖至第5圖所示，施予化合物16之肝臟組織含有小且緊密的脂肪細胞，這與控制組肝臟組織含有許多大脂肪細胞與死亡細胞的情形不同，說明施予化合物16之小鼠一般而言是健康的。

實驗例5：BV2小神經膠質細胞之一氧化氮(NO)檢測(證實抗發炎功效)

以1 x 10⁴細胞/孔之濃度培養BV2小神經膠質細胞於96孔盤中24小時，並進行前處理。前處理係使用3種濃度。前處理若使用光甘草定，則濃度為5uM、10uM、以及20uM；前處理若使用化合物4、化合物5、化合物15、化合物16、以及化合物18，則濃度為2.5uM、5uM、以及10uM。該前處理濃度不會抑制細胞增殖3小時。前處理之後，進一步加入0.5mg/ml的MTT(Sigma,M2128)反應劑。在以5% CO₂培養箱培養細胞後，去除上清液，加入150μl DMSO並搖盪30分鐘之後，使用一ELISA微盤讀取儀(Bio Rad Laboratories Inc.,California,USA,Model 680)測量波長為540nm的吸光值。所有實驗數值皆以三個重複的實驗值計算細胞保護平均值，各化合物於各種濃度皆未顯示細胞毒性。

以5 x 10⁵細胞/孔之濃度培養BV2小神經膠質細胞於24孔盤中24小時，並於24小時後除去培養基，並進行前處理。前處理使用三種濃度，前處理若使用光甘草定，則濃度為5uM、10uM、以及20uM；前處理若使用化合物4、化合物5、化合物15、化合物16、以及化合物18，則濃度為2.5uM、5uM、以及10uM。該前處理濃度不會抑制細胞增殖3小時。前處理之後，以內毒素(LPS，1μg/ml)處理。經過24小時後，將自細胞分泌至培養基的NO以Griess試劑(0.1%(w/v)N-(1-萘基)-乙二酸二鹽酸鹽(N-(1-naphathyl)-ethylenediamine)以及溶於5%(v/v)磷酸之1%(w/v)苯礦胺(sulfanilamide))反應之後，使用一ELISA微盤讀取儀(Bio Rad Laboratories Inc.,California,USA,Model 680)測量波長為540nm的吸光值。抑制率係由控制組產生NO的量與實驗組產生NO的量之間的差異來計算，結果如表6以及第6圖所示，本發明化合物4、5、15、16、18等皆具有優異的抑制NO產生的效果，且該抑制NO產生的效果較光甘草定更佳，達約5至9倍。

實驗例6：RAW265.7巨噬細胞之一氧化氮檢測(證實抗發炎功效)

以1 x 10⁴細胞/孔之濃度培養RAW264.7巨噬細胞於96孔盤中24小時後，進行前處理。前處理若使用光甘草定，則3種濃度為10uM、20uM、以及40uM；前處理若使用化合物4、化合物5、化合物15、化合物16、以及化合物18，則濃度為5uM、10uM、以及20uM。該前處理濃度不會抑制細胞增殖3小時。前處理之後，進一步加入0.5mg/ml的MTT試劑(Sigma,M2128)。在以5% CO₂培養箱培養細胞4小時後，去除上清液，加入150μl DMSO並搖盪30分鐘之後，使用一ELISA微盤讀取儀(Bio Rad Laboratories Inc.,California,USA,Model 680)測量波長為540nm的吸光值。所有實驗數值皆以三個重複的實驗值計算細胞保護平均值，並以一不具有細胞毒性的濃度進行各化合物抑制NO產生的實驗。

以5 x 10⁵細胞/孔之濃度培養RAW264.7巨噬細胞於24孔盤中24小時，並於24小時後除去培養基，並進行前處理。前處理使用三種濃度，前處理若使用光甘草定，則濃度為10uM、20uM、以及40uM；前處理若使用化合物4、化合物5、化合物15、化合物16、以及化合物18，則濃度為5uM、10uM、以及20uM。該前處理濃度不會抑制細胞增殖3小時。前處理之後，以內毒素(LPS，1μg/ml)處理。經過24小時後，將自細胞分泌至培養基的NO以Griess試劑(0.1%(w/v)N-(1-萘基)-乙二酸二鹽酸鹽以及溶於5%(v/v)磷酸之1%(w/v)苯礦胺)反應之後，使用一ELISA微盤讀取儀(Bio Rad Laboratories Inc.,California,USA,Model 680)測量波長為540nm的吸光值。抑制率係由控制組產生NO的量與實驗組產生NO的量之間的差異來計算，結果如表7所示，本發明化合物4、5、15、16、18等皆具有優異的抑制NO產生的效果。

實驗例7：比較化學穩定性

本實驗例比較製備例1之光甘草定與化合物4(實施例3)、化合物5(實施例4)、化合物15(實施例14)相互之間的相對化學穩定性。秤取剛好50mg之光甘草定、化合物4、化合物5、以及化合物15並將其溶解於50ml之溶於甲醇的1%氯化氫以及10ml之溶於甲醇的1%氫氧化鈉，並使用HPLC測量各化合物於0、8、12、24、48、以及72小時之濃度。在這些時間下，殘留於溶於甲醇的1%氯化氫以及溶於甲醇的1%氫氧化鈉中的化合物濃度係以一內部標準決定(實施例13之化合物14)，即，秤取剛好10mg的化合物14並溶解於100ml乙腈，再將9ml之該溶液與1ml上述各時間點取的溶液混合，並以HPLC分析。該化合物於該內部標準以及在上述樣本中之濃度係以與其初始值相比而決定。

在各時間點殘留在溶於甲醇的1%氯化氫中的化合物濃度係如表8以及第7圖所示；而各時間點殘留在溶於甲醇的1%氫氧化鈉中的化合物濃度係如表9以及第8圖所示。

表8與表9中超過100%的數值顯示較初始測量值微高的濃度，這是因為測量的平均值未考慮測量期間產生的統計誤差。因為所測得值約為95%或以上者可視為實際上未有濃度改變，本發明之化合物具有優異的化學穩定性。

如表8與表9所示，證實本發明之化合物4、化合物5、以及化合物15，與光甘草定不同，即使在溶於甲醇的1%氯化氫以及溶於甲醇的1%氫氧化鈉的條件下3天(72小時)後，仍非常穩定。

應當理解，本說明書中描述的示例性實施例應當被認為僅是出於描述的意義，而不是出於限制之目的。在每個實施例內的特徵或方面的描述通常應當被認為適用於其他實施例中的類似特徵或方面。

雖然已經藉由圖示描述了本發明之一個或多個實施方式，但本領域中具有通常知識者將能理解，在不偏離如所附申請專利範圍請求限定的本發明之精神和範圍的情況下，其中可作出各種形式和細節上的改變。

Claims

一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中，R₁係一氫原子或一甲基；R₂係一氫原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基，且當R₁係氫原子時，R₃及R₄為甲基，R₂非為甲氧基；以及當R₂係取代的烷基或取代的烷氧基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中該R₁係一氫原子，且R₂係一氫原子、一直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第2項所述之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中該R₁係一氫原子，且R₂係甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、或甲氧基甲氧基。
如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中該式(I)化合物係下述任一化合物：
一種含有式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類的醫藥組成物，其中，R₁係一氫原子或一甲基；R₂係一氫原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基，且當R₁係氫原子時，R₃及R₄為甲基，R₂非為甲氧基；以及當R₂係取代的烷基或取代的烷氧基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中在該式(I)化合物中，該R₁係一氫原子，且R₂係一氫原子、一直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中在該式(I)化合物中，該R₁係一氫原子，且該R₂係甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、或甲氧基甲氧基。
如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中該式(I)化合物係下述一個或多個化合物：
一種含有下述化合物1或其藥學上可接受之鹽類的醫藥組成物，
一種下述式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類之用途，其係用於製備一抗發炎或預防或治療一代謝症候群的醫藥組成物：其中，R₁係一氫原子或一甲基；R₂係一氫原子、一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、一鹵原子、或一取代或未取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷氧基；R₃及R₄各獨立地係一氫原子、或一C₁-C₂烷基，且當R₁係氫原子時，R₃及R₄為甲基，R₂非為甲氧基；以及當R₂係取代的烷基或取代的烷氧基時，該取代基係一直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、一鹵原子、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第10項所述之用途，其中在該式(I)化合物中，該R₁係一氫原子，且R₂係一氫原子、一直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、或一直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基。
如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該式(I)化合物係下述一個或多個化合物：
如申請專利範圍第10項所述之用途，其中在該式(I)化合物中，該R₁係一氫原子，且該R₂係甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、或甲氧基甲氧基。
一種下述化合物1或其藥學上可接受之鹽類之用途，其係用於製備一抗發炎或預防或治療一代謝症候群的醫藥組成物。
如申請專利範圍第10項或第14項所述之用途，其中該代謝症候群係肥胖、糖尿病、高血脂、及脂肪肝之一者或多者。
如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該糖尿病係第二型糖尿病。