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TWI583679B - 使用環醯胺衍生物治療精神分裂症之方法 - Google Patents

使用環醯胺衍生物治療精神分裂症之方法 Download PDF

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TWI583679B
TWI583679B TW100125661A TW100125661A TWI583679B TW I583679 B TWI583679 B TW I583679B TW 100125661 A TW100125661 A TW 100125661A TW 100125661 A TW100125661 A TW 100125661A TW I583679 B TWI583679 B TW I583679B
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雷瑪Ｈ 陸辛吉
羅蘭索 裴雷格勒尼
阿吉瑞斯Ｎ 卡拉貝拉斯
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田邊三菱製藥股份有限公司
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Description

使用環醯胺衍生物治療精神分裂症之方法
本發明大體而言係關於使用環醯胺衍生物治療精神分裂症之方法。
精神障礙精神分裂症會明顯影響患病個體之健康及幸福。患有精神分裂症之個體會出現很多症狀，且可能需要有效的看護及持續的藥物及/或行為療法，即使不需要住院治療或送交專門機構治療，亦產生了相當大的社會及經濟成本。
精神分裂症之症狀分為兩大類：正性症狀及負性症狀。
正性症狀一般涉及意識中體驗在正常情況下不應存在之事物。舉例而言，幻覺及妄想表示在正常情況下不應體驗到的感覺或信念。除幻覺及妄想外，精神分裂症患者的邏輯思維過程常常出現明顯紊亂。詳言之，精神病患者之思維過程以散亂、無組織、不合邏輯或怪異為特徵。思維過程之該等紊亂常常亦產生可觀察到的無組織且怪異之行為模式。構成正性症狀之思維內容及過程嚴重紊亂通常為精神分裂症之最易於識別且最顯著之特徵。
除正性症狀外，亦已注意到精神分裂症患者會展現出嚴重的動機性及自發性缺乏。該等症狀稱為負性症狀。
正性症狀表示存在正常情況下未體驗過的事物，而負性症狀則反映不存在正常情況下所預期之思維及行為，且由此反映正常功能之減退或缺失或者正常行為之缺失或不存在。精神分裂症之負性症狀包括例如感情淡漠或遲鈍；具體思維；快感缺乏(無法體驗愉悅感)；動機性、自發性及主動性缺乏。思想不靈活或刻板表示抽象思維能力損傷。感情遲鈍係指表達感情之能力總體降低。動機性缺乏(motivational failure)及無法開始活動為導致精神分裂症患者長期能力喪失的重要原因。快感缺乏反映體驗愉悅感及對令人愉悅之狀態適當反應之能力的缺乏。
諸如幻覺之正性症狀將引起許多與精神分裂症有關之急性憂傷。負性症狀似乎引起許多與該病症有關的慢性及長期的能力喪失。當前針對精神分裂症之治療在治療負性症狀方面的益處很有限。
精神分裂症之負性症狀可進一步細分為原發性及繼發性負性症狀。原發性負性症狀不包括應更多歸咎於藥物治療副作用、精神病後抑鬱或消沉之症狀。更確切地，原發性負性症狀之實例包括：情感淡漠(例如，情緒無波動、無反應、缺少眼神接觸及有限的身體動作)；失語症(此為患者在交談期間呈現言語貧乏且通常由患者作出簡短答覆來予以表現之情形)；無動機(avolition)(無法開始及堅持有目的之活動)；快感缺乏(喪失興趣或愉悅感)；情緒煩躁不安(抑鬱、焦慮及憤怒)；睡眠模式紊亂(白天睡覺、坐立不安/夜間活動)；異常的精神運動活動(來回走動(pacing)、搖動、冷漠的靜止不動)；以及缺乏自知力。
繼發性負性症狀包括例如運動障礙(諸如錐體外症狀、靜坐不能及遲發性運動不能)以及消沉，其中有一部分與正性症狀及/或藥物治療副作用有關。
仍需要鑑別出可用於治療精神分裂症負性症狀之藥物及方法，以及改進現有療法之功效的治療用組合物及方法。
本發明係關於一種治療或改進個體之睡眠之至少一種障礙或參數的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2。
根據本發明之實施例，該個體未患精神分裂症。
根據本發明之實施例，該個體患有精神分裂症。
本發明係關於一種治療或減輕個體之精神分裂症之至少一種症狀的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2。
根據本發明之實施例，該化合物為：
根據本發明之實施例，該至少一種症狀係選自由以下組成之群：精神分裂症之正性症狀、精神分裂症之負性症狀及精神分裂症之一般症狀。
根據本發明之實施例，該正性症狀係選自由以下組成之群：妄想、幻覺、過度活躍、誇大、猜疑及敵對性。
根據本發明之實施例，該負性症狀係選自由以下組成之群：情感遲鈍(blunted affect)、情感退縮(emotional withdrawal)、情感交流障礙(poor rapport)、被動社交退縮、抽象思維困難、缺乏自發性、刻板思維(stereotyped thinking)、睡眠障礙及受負面影響之睡眠參數或態樣。
根據本發明之實施例，該負性症狀係選自由原發性負性症狀及繼發性負性症狀組成之群。
根據本發明之實施例，該一般症狀係選自由以下組成之群：關注身體健康(somatic concern)、焦慮、負罪感、緊張、作態(posturing)、裝相(mannerism)、抑鬱、動作遲緩、不合作、不尋常思維內容、定向障礙、注意力障礙、缺乏判斷、意志障礙、衝動控制障礙(poor impulse control)、入神(preoccupation)及主動回避社交。
根據本發明之實施例，至少兩種症狀得到治療。
本發明係關於一種治療個體之精神分裂症之至少一種症狀的方法，其包括對有需要之個體投與包括以下各物之組合物：
(a)治療有效量之抗精神病化合物，其不為式(I)化合物；及
(b)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2。
根據本發明之實施例，該式(I)化合物為：
根據本發明之實施例，該抗精神病藥係選自由以下組成之群：典型性抗精神病藥及非典型性抗精神病藥，及其溶劑合物。
根據本發明之實施例，該抗精神病藥係選自由以下組成之群：利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)及奧氮平(olanzapine)。
根據本發明之實施例，該抗精神病藥對精神分裂症之一或多種正性症狀具有較強功效。
根據本發明之實施例，該抗精神病藥具有低QT延長傾向。
本發明係關於一種增進對目前接收一或多種用於治療精神分裂症之化合物之個體的精神分裂症之治療的方法，該方法包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2，其中在該個體之治療增進之前，該個體之治療不包括投與式(I)化合物。
根據本發明之實施例，該化合物為：
本發明係關於一種治療或改進個體之睡眠之至少一種障礙或參數的方法，其包括對有需要之個體投與包括以下各物之組合物：
(a)治療有效量之抗精神病化合物，其不為式(I)化合物；及
(b)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2，其中不為式(I)化合物之抗精神病化合物之治療有效量低於不存在該式(I)化合物之情況下之治療有效量。
根據本發明之實施例，該化合物係以介於0.1 mg與128 mg之間的劑量投與。
根據本發明之實施例，該化合物係以介於8 mg與32 mg之間的劑量投與。
根據本發明之實施例，該化合物係按介於每日1次與每日4次之間的頻率投與。
根據本發明之實施例，該化合物每日投與2次。
本發明係關於一種治療個體之精神分裂症相關性認知技能的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2。
本發明係關於一種治療個體之精神分裂症或者治療或減輕個體之精神分裂症之至少一種症狀的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；m表示1或2，另外，其中該化合物具有如下受體結合型態：對於5-HT2A之Ki值小於10 nmol/L；對於α1腎上腺素能受體之Ki值小於20 nmol/L；及對於σ2受體之Ki值小於10 nmol/L。
腦部的σ受體/結合位點為用於開發對多巴胺D2受體具有拮抗活性且無傳統抗精神病藥之副作用或副作用比傳統抗精神病藥少之抗精神病藥的重要標靶(例如參見J. M. Walker等人,Pharmacological Reviews,42:355-402,1990)。
σ1結合位點之特徵在於，對氟哌啶醇(haloperidol)、二鄰甲苯胍(DTG)，及諸如(+)-噴他佐辛(pentazocine)之(+)-苯并嗎喃((+)-benzomorphane)具有高親和力。σ2結合位點之特徵在於，對氟哌啶醇及DTG具有高親和力，但對(+)-苯并嗎喃之親和力較低。
σ1配位體可對胃腸道起作用。σ1位點可藉由σ配位體介導對類蕈毒鹼乙醯膽鹼受體/磷酸肌醇反應之抑制。σ1結合位點不僅存在於腦中，還存在於脾細胞上(Y. Lin等人,J. Neuroimmunol.,58:143-154,1995)，且該等σ配位體可抑制免疫系統(H. H. Garza等人,J. Immunol.,151:4672-4680,1993)。
σ2結合位點在肝(A. E. Bruce等人,Neurosci. Abstr.,16:370,1990)、腎(W. D. Bowen等人,Soc. Neurosci. Abstr.,18:456)及心臟(M. Dumont及S. Lemaire,Eur. J. Pharmacol.,209:245,248,1991)中含量豐富。腦中的σ2結合位點存在於下丘腦、小腦、橋腦延腦及延髓中。在大鼠腦之海馬區、額葉及枕葉中，σ2結合位點之含量比σ1結合位點豐富。在天竺鼠之海馬突觸體中，存在選擇性標記[3H] BIMU之σ2結合位點(D. W. Bonhaus等人,J. Pharmacol. Exp. Ther.,267:961-970,1993)。σ2結合位點與腦皮質以及大腦邊緣系統之間的關係將支持用於治療精神病之化合物之有用性(D. C. Mash及C. P. Zabetian,Synapse,12:195-205,1992)。咸信σ2結合位點與運動功能有關，尤其肌張力障礙；然而，在靈長類動物錐體外徑路功能障礙模型中未發現證實這一作用之證據(L. T. Meltzer等人,Neuropharmacology,31:961-967,1992)。
氟哌啶醇(一種臨床上有效之多巴胺激導性抗精神病藥)對σ亞型1及2顯示高親和力。然而，與氟哌啶醇相比較，作用於中樞神經系統之氟哌啶醇的還原代謝物對σ2受體之親和力及選擇性高於多巴胺D2(J. C. Jaen.等人,J. Med. Chem.,36:3929-3936,1993)。
美國專利7,166,617(全文以引用的方式併入本文中)公開了對σ2結合位點具有高親和力之環醯胺衍生物。該專利中公開之某些化合物對σ配位體結合位點亦具有高親和力，且對σ1及/或σ2具有低抑制常數Ki，並且選擇性結合型態完全不同於習知之化合物。該等化合物適用於治療可藉由σ配位體之神經控制功能治療性及/或防治性治療之疾病。然而，美國專利7,166,617中未公開特定衍生物之特性及特徵。
在本發明中，經顯示，式I化合物具有適用於治療精神分裂症及/或精神分裂症一或多種症狀之特性。在一態樣中，經顯示，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀。因此，本發明提供用於治療精神分裂症各種態樣之方法及組合物。
定義
本文中使用之術語「精神分裂症」涵蓋熟習此項技術者已知之所有種類之精神分裂性障礙。該等精神分裂性障礙包括(但不限於)下述：緊張型精神分裂症、混亂型精神分裂症、偏執型精神分裂症、殘留型精神分裂症及未分化型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙及分裂情感性精神障礙。
本文中使用之術語「受體」意謂膜結合型受體以及其他結合位點。舉例而言，已知存在至少兩種σ受體亞型，即σ1及σ2，且已經提出σ結合位點之分類(R. Quirion等人,TiPS,13:85-86,1992)。
術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如(但不限於)人類、小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物。
術語「治療」包括個體之緩解性、復原性及防治性(「預防性」)治療。術語「緩解性治療」係指使個體病況之影響或強度減輕或減弱，但不治癒該病況之治療。術語「防治性治療」(及對應的術語「預防性治療」)係指防止個體之病況發生之治療。術語「復原性治療」(「治癒」)係指停止個體病況之進展、減輕該病況之病理表現或完全消除該病況之治療。治療可以用治療有效量可引發諸如研究者、醫生、獸醫或臨床醫師之個體所尋求之組織、系統或個體的生物或醫學反應之化合物、鹽或組合物進行。
「PANSS」指正性症狀及負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale)。
「BACS」指精神分裂症簡明認知評估測試(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)。
「HAMD」指漢密爾頓抑鬱等級量表(Hamilton Depression Rating Scale)。
「HAMA」指漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale)。
「ADAS COG」指阿茲海默氏病評估量表-認知分量表及測試(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale and test)。
「MADRS」指蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱等級量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)。
「PSQI」指匹茨堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index)。
在本發明一個態樣中，經顯示，式I化合物具有適用於治療精神分裂症及/或精神分裂症之一或多種症狀之特性。在一個態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時不影響精神分裂症之一或多種正性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時亦治療精神分裂症之一或多種正性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時亦治療精神分裂症之一或多種一般症狀。在又一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種正性症狀。
在另一態樣中，式I化合物適用於增進對於目前接收一或多種用於治療精神分裂症之化合物之個體的精神分裂症之治療。在又一態樣中，式I化合物可與一或多種其他抗精神病化合物組合用於治療精神分裂症。在另一態樣中，式I化合物可與一或多種其他抗精神病化合物組合，藉由降低該一或多種抗精神病化合物之治療有效劑量來用於治療精神分裂症。在一態樣中，式I化合物可與一或多種其他抗精神病化合物組合，藉由降低該一或多種抗精神病化合物之治療有效劑量來用於治療精神分裂症，其中該式I化合物之劑量亦降低。
在一態樣中，式I化合物適用於增進對於目前接收一或多種藉由治療精神分裂症之一或多種負性症狀來治療精神分裂症之化合物之個體的精神分裂症之治療。在一實施例中，式I化合物可與一或多種其他抗精神病化合物組合，藉由改進個體睡眠之至少一種態樣及/或參數來用於治療精神分裂症。
在一實施例中，式I化合物包括式II所述之化合物：
2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基]甲基]異吲哚啉-1-酮。
在另一實施例中，式I化合物為式III所述之化合物：
在本發明一個實施例中，式III化合物具有類似於式II化合物之特性及/或活性。
在一態樣中，本文公開之式I化合物具有呈現優先結合σ2受體、5-HT2A受體及α1腎上腺素能受體之受體結合型態。在另一態樣中，式I化合物之受體結合型態包含優先對σ2受體具有親和力，而對σ1受體呈現極低或不呈現親和力。在另一態樣中，式I化合物之受體結合型態包含相比σ1受體，優先對σ2受體具有親和力。然而，應瞭解，某些式I化合物可能不優先結合同一組受體，且在一些情況下，可能優先結合一或多種不同之受體，包括σ2受體、5-HT2A受體及α1腎上腺素能受體中之一部分。在另一態樣中，本文中公開之化合物可對多巴胺激導性受體、蕈毒鹼受體、膽鹼能受體或組胺能受體具有極低或不具有親和力，且可能對該等受體之任何組合具有不同的親和力。在一個實施例中，式II化合物對多巴胺激導性受體、蕈毒鹼受體、膽鹼能受體或組胺能受體具有極低或不具有親和力
如實驗實例2中所述，式II所述之化合物CYR-101之受體結合型態為：對於5-HT2A之Ki值小於10 nmol/L；對於α1腎上腺素能受體之Ki值小於20 nmol/L；及對於σ2受體之Ki值小於10 nmol/L。在本發明一個態樣中，式I化合物之受體結合型態可為：對於5-HT2之Ki值小於5 nmol/L、小於10 nmol/L、小於15 nmol/L、小於20 nmol/L、小於25 nmol/L或小於50 nmol/L；對於α1腎上腺素能受體之Ki值小於10 nmol/L、小於15 nmol/L.、小於20 nmol/L、小於25 nmol/L或小於30 nmol/L；且對於σ2受體之Ki值小於5 nmol/L、小於10 nmol/L、小於15 nmol/L、小於20 nmol/L且小於25 nmol/L，或其任何組合。熟習此項技術者應瞭解，當針對來自不同生物體或物種之同種受體進行分析時，式I化合物之結合親和力可發生變化。
在一實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代的單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基。
在式I中，B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；且m表示1或2。
精神分裂症之負性症狀、正性症狀、一般症狀及相關症狀
在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，提供之方法中之化合物為式II所述之化合物。在另一實施例中，提供之方法中之化合物為式III所述之化合物。
在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療。在一個實施例中，至少一種原發性負性症狀得到治療。在另一實施例中，至少一種繼發性負性症狀得到治療。在一個實施例中，至少一種睡眠障礙得到治療。在另一實施例中，患者睡眠之至少一個態樣或參數得到改進。在一個實施例中，精神分裂症患者之睡眠得到改進。
在一個態樣中，至少一種睡眠障礙或參數之擾亂與精神分裂症有關。在一個實施例中，至少一種睡眠障礙或參數之擾亂為精神分裂症之負性症狀。在另一實施例中，至少一種睡眠障礙或參數之擾亂並非精神分裂症之正性症狀及負性症狀，而是僅與精神分裂症相關。本發明提供對於至少一種睡眠障礙或參數之治療，不管該睡眠障礙或受影響之參數如何出現。
在一個實施例中，未患精神分裂症之患者的睡眠得到改進。在一個態樣中，至少一種睡眠障礙或參數得到治療及/或改進。在一個態樣中，提供一種用於改進睡眠之至少一種態樣之方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。可得到治療之睡眠之各個態樣包括(但不限於)入睡潛伏期、持續睡眠潛伏期及整個睡眠週期時間內慢波睡眠之分佈，或者睡眠週期時間之一或多個部分。在一個態樣中，總睡眠時間減少。在一個態樣中，睡眠效率指數(sleep efficiency index，SEI)降低2.4%。在一個態樣中，入睡後覺醒(wake after sleep onset，WASO)之持續時間增加。在一個態樣中，在前三分之一之睡眠週期時間(first third of sleep period time，SPT1)內，慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)增加。在一個態樣中，在後三分之一之SPT(SPT3)內，SWS減少。
在一個實施例中，提供一種用於治療或改進認知之方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供一種用於治療或改進睡眠之至少一個態樣或參數之方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該個體患有精神分裂症。在一個態樣中，睡眠障礙得到治療。
精神分裂症之負性症狀包括(但不限於)情感遲鈍(例如，情緒反應減少，以面部表情、感覺調節及體態語言減少為特徵)、情感退縮(例如，對生活事件缺乏興趣、參與及情感投入)、情感交流障礙(poor rapport)(例如，缺乏人際交往中之感情投入(interpersonal empathy)、交談時不夠坦率、親密感或興趣缺乏、人際關係疏遠以及語言及非語言交流減少)、被動/冷漠的社交退縮(例如，因被動、冷漠、缺乏精力或缺乏意志力引起之社會交往的興趣及主動性下降；人際投入減少及對日常生活之忽視)、抽象思維困難(例如，抽象-象徵性思維模式之使用受損，表現在分類、概括及解決問題時進行超越具體或自我中心之思維困難)、交談缺乏自發性及流暢性(例如，交流之正常流暢性下降，伴有冷漠、缺乏意志力、防衛或認知缺損、語言交流過程中流暢性及創造性下降)、刻板思維(例如，思維之流暢性、自發性及靈活性下降，表現在刻板、重複或空洞之思維內容)。
其他負性症狀及其實例可見於例如PANSS量表中，其為臨床上用於對精神分裂症之疾病負擔分級之工具。完整的PANSS量表可見於www.tepou.co.nz/file/information-programme/panss.pdf(2010年6月14日存取)。
在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療，另外，其中精神分裂症之至少一種正性症狀未得到治療。在另一實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療，另外，其中精神分裂症之至少一種正性症狀亦得到治療。
精神分裂症之正性症狀包括(但不限於)妄想(無事實根據、與現實不符、特異之信念)、概念上的混亂(例如，思維過程混亂，其特徵為思維的目的性連貫性破壞，例如贅述、離題、聯想散漫、不連貫、顯著的不合邏輯或思維中斷)、幻覺(例如，語言表達或行為表明感覺並非由客觀刺激產生，且可以聽覺、視覺、嗅覺或軀體感覺之形式出現)、過度活躍及興奮(例如，動作行為加速、對刺激之反應增強、高度警覺或過度情緒不穩)、誇大(例如，誇張己見及不現實之優勢信念，包括一些妄想，如非凡的能力、財富、知識、名望、權利及道德正義)、猜疑/被害(例如，不現實或誇大的被害觀念，表現在防衛、不信任態度、多疑之高度戒備，或認為他人對其有傷害之明顯妄想)及敵對性(例如，語言及非語言表達出憤怒及怨恨，包括譏諷、被動攻擊行為、辱駡及攻擊)。其他正性症狀及其實例可見於例如上文提及之PANSS量表中。
在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療，另外，其中精神分裂症之一般症狀未得到治療。在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療，另外，其中精神分裂症之至少一種一般症狀得到治療。
精神分裂症之一般症狀包括(但不限於)關注身體健康(例如，訴說軀體不適或堅信有軀體疾病或機能失常)、焦慮(例如，主觀體驗到神經緊張、擔憂、憂懼或坐立不安，其範圍由對現在或將來之過分關心至驚恐感覺)、自罪感(例如，為過去真實或想像之過失而後悔或自責的感覺)、緊張(例如，因恐懼、焦慮及激越而表現明顯的軀體症狀，諸如僵直、震顫、大量出汗及坐立不安)、裝相及作態(例如，不自然的動作或姿勢，特徵為笨拙、做作、混亂或古怪表現)、抑鬱(例如，悲傷、沮喪、無助及悲觀厭世的感覺)、動作遲緩(例如，動作之能動性減退，表現在動作及言語減慢或減少、對刺激之反應減退及身體張力降低)、不合作(例如，主動拒絕按照重要人物之意願行事，包括會談者、醫院工作人員或家屬，可能伴有不信任、防衛、頑固、否定、抵制權威、敵對或好鬥)、不尋常思維內容(例如，以奇怪、幻想式或古怪念頭為特徵之想法，其範圍自離譜或不典型至歪曲、不合邏輯及明顯荒謬之想法)、定向障礙(例如，與環境聯繫之意識喪失，包括人物、地點及時間，可能由意識混亂或戒斷引起)、注意力障礙(例如，警覺集中障礙，表現為注意力不集中、受內外刺激而分散注意力，以及駕馭、維持或轉移注意力到新刺激時存在困難)、判斷及自知力缺乏(例如，對自身精神狀況及生活處境之認識或理解力受損)、意志障礙(例如，意志之開始、維護及對思維、行為、動作及言語之控制障礙)、衝動控制障礙(例如，對內在衝動反應之調節及控制障礙，導致不顧後果的、突然的、無法調節的、武斷的或誤導的緊張及情緒宣洩)、入神(例如，專注於內在產生之思維及感覺，且因內向體驗而損害現實定向及適應性行為)及主動回避社交(例如，社交參與減少，伴有不當恐懼、敵對或不信任)。其他一般症狀及其實例可見於例如上文提及之PANSS量表中。熟習此項技術者應瞭解，可以使用PANSS量表來鑑別及/或量測精神分裂症之一般症狀、正性症狀及負性症狀。
劑型及劑量
對於根據本發明進行治療性投藥，所用式I化合物可呈其游離鹼之形式，但較佳以醫藥學上可接受之鹽(通常鹽酸鹽)之形式使用。
由式I化合物與醫藥學上可接受之酸形成之其他鹽亦可用於治療性投藥中，例如衍生自功能性游離鹼及酸之鹽，該等酸包括(但不限於)棕櫚酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、甲烷磺酸及對甲苯磺酸。
本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之衍生物的所有溶劑合物及所有其他物理形式，包括(但不限於)其他結晶形式、非晶形形式及多晶型，亦在本發明之範疇內，且所有本文中提到之式I化合物均包括其所有醫藥學上可接受之鹽，以及所有溶劑合物及其他物理形式。
對於治療性投藥，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如式II化合物，可以純淨形式投與，但較佳將其調配成可在體內提供有效量活性成分之任何適合的醫藥學上可接受且有效之組合物。
較佳形式包括(但不限於)儲槽式調配物(例如結晶、乳液)、適於肌肉內或皮下注射之儲槽式調配物、控制釋放形式(包括控制釋放錠劑)、經皮系統(例如貼片)、經頰形式(例如膜劑、錠劑)、發泡錠及皮下糖衣錠(trochy)。在一個實施例中，儲槽式調配物包含式I化合物之棕櫚酸鹽。
在一個態樣中，投與式I化合物之方法可包括將化合物調定至預定量。在一個實施例中，按指定量(例如，2 mg每日兩次(b.i.d.)、4 mg每日兩次、8 mg每日兩次、16 mg每日兩次)使用化合物。在一個實施例中，將化合物調定至預定劑量(例如，調定至16 mg每日兩次、32 mg每日兩次、64 mg每日兩次等)。
出於本文所述任何目的以本文所述任何形式或組合投與化合物可包括投與劑量介於10 ng至1 g之間、100 ng至750 mg之間、500 ng至500 mg之間、10 μg至200 mg之間、15 μg至190 mg之間、25 μg至180 mg之間、50 μg至170 mg之間、75 μg至160 mg之間、100 μg至150 mg之間、250 μg至140 mg之間、400 μg至130 mg之間，介於500 μg至128 mg之間、600 μg至100 mg之間、750 μg至75 mg之間、900 μg至50 mg之間，或劑量介於1 mg至64 mg之間的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。精神分裂症之治療可包括投與劑量<1 g、<500 mg、<200 mg、<150 mg、<100 mg、<50 mg、<40 mg、<30 mg、<20 mg、<10 mg、<9 mg、<8 mg、<7 mg、<6 mg、<5 mg、<4 mg、<3 mg、<2 mg、<1 mg、<0.5 mg、<0.25 mg、<0.1 mg、<0.05 mg或者<0.01 mg、<0.005 mg或<0.001 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。劑量可按每週1劑、隔日1劑、每日1劑、每日2次、每日3次、每日4次、每日5次或更高頻率投與。在一個實施例中，每日2次投與劑量介於8 mg至32 mg之間的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽獨立於任何其他藥物投與。
化合物之共投藥
在另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥物組合投與。該等其他藥物可以此項技術中已知之形式及劑量投與或共投與，或者在其他情形中，如上文關於式I化合物之投與所述之形式及劑量投與或共投與。
式I化合物，例如式II所述化合物，或其任一者之醫藥學上可接受之鹽，宜與至少一種精神安定劑(例如，典型性或非典型性抗精神病藥)組合投與，以改進對精神分裂症負性症狀、精神分裂症正性症狀、精神分裂症一般症狀之任何組合的治療或精神分裂症本身之治療。本發明治療之組合、使用及方法亦可為對其他已知治療無法作出適當反應或具抗性之患者的治療提供益處。
在一個實施例中，可將式I化合物投與已經歷至少一種精神安定劑(例如典型性或非典型性抗精神病藥)之治療的患者，以改進對精神分裂症負性症狀、精神分裂症正性症狀、精神分裂症一般症狀之任何組合的治療或精神分裂症本身之治療。
非典型性抗精神病藥包括(但不限於)奧氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)、伊潘立酮(iloperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、舍吲哚(sertindole)、胺磺必利(amisulpride)、氯噻平(clotiapine)、莫沙帕明(mosapramine)哌羅匹隆(perospirone)、舒必利(sulpiride)及佐替平(zotepine)。典型抗精神病藥包括(但不限於)氟哌啶醇、苯哌利多(benperidol)、洛沙平(loxapine)、嗎茚酮(molindone)、匹莫齊特(pimozide)、硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、替沃噻噸(thiothixene)、氯普噻噸(chlorprothixene)、氟奮乃靜(fluphenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、奮乃靜(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氟哌利多(droperidol)及珠氯噻醇(zuclopenthixol)。
增進症狀及精神分裂症之治療
在一個實施例中，可將式I化合物與至少一種精神安定劑組合投與患者，或投與已經歷至少一種精神安定劑之治療的患者，以改進對精神分裂症負性症狀、精神分裂症正性症狀、精神分裂症一般症狀之任何組合的治療或精神分裂症本身之治療。在一個實施例中，投與式I化合物將降低達到精神安定劑之治療有效量所需之精神安定劑的濃度。在一個態樣中，式I化合物對精神安定劑提供協同作用。
在一個實施例中，可將式I化合物與至少一種精神安定劑組合投與患者，或投與已經歷至少一種精神安定劑之治療的患者，其中精神安定劑不延長QT間隔。該等精神安定劑包括(但不限於)利培酮、喹硫平、阿立哌唑及奧氮平，及其醫藥學上可接受之鹽，包括(但不限於)棕櫚酸鹽。在一個態樣中，式I化合物，諸如式II所述之化合物，將與一或多種具有較低QT延長傾向之抗精神病化合物配伍。熟習此項技術者尤其根據本文所述之指導，將易於瞭解如何選擇、鑑別及/或表徵抗精神病藥之QT延長傾向。
在一個實施例中，可將式I化合物與至少一種精神安定劑組合投與患者，或投與已經歷至少一種精神安定劑之治療的患者，其中式I化合物之投藥將進一步增進對精神分裂症至少一種負性症狀之治療。在另一實施例中，可將式I化合物與至少一種精神安定劑組合投與患者，或投與已經歷至少一種精神安定劑之治療的患者，其中式I化合物之投藥將進一步增進對精神分裂症至少一種負性症狀、精神分裂症至少一種正性症狀、精神分裂症至少一種一般症狀之任何組合或精神分裂症本身的治療。
在一個實施例中，提供一種用於治療個體之精神分裂症之至少一種負性症狀的方法，其包含對有需要之個體投與治療有效量之如上文所述之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該至少一種負性症狀得到治療，另外，其中精神分裂症相關性認知得到改進。認知技能包括(但不限於)動作速度、語言記憶及語言流暢性。
實驗實例
實例1：CYR-101之臨床研究
使用式II化合物進行研究，以檢查其對精神分裂症及精神分裂症症狀之治療的功效。本研究為利用式II化合物針對DSM-IV精神分裂症患者進行之多中心、住院且非臥床患者之2期、雙盲、隨機化、安慰劑對照之概念證明研究。本研究使用了跨三個不同國家之21個中心。
本研究設計用於測試式II化合物對精神分裂疾病之全方位(例如，正性症狀、負性症狀及一般症狀、認知、睡眠、情緒及焦慮)的治療功效。本研究亦檢查式II化合物(本文中亦稱為CYR-101)投藥劑量之安全性，包括心臟復極化(即，QT間隔)、體重改變、不良事件、泌乳素及錐體外症狀。
本研究進行三個月時間。該時間段足以使化合物呈現全部治療潛力，尤其對認知參數之影響。
本研究之目的包括以下各項：
在進食狀態下，每日2次投與CYR-101的8 mg口服持續釋放(sustained release，SR)錠劑，經口投予1、2或4粒(8 mg、16 mg或32 mg CYR-101)。在劑量調整期間，一天2次在早間及晚間經口投予CYR-101，按16 mg日劑量持續2天，隨後每2天調定劑量分別達到32 mg及64 mg。在固定劑量期間，投與針對每一患者評價之最佳調整劑量或最大日劑量64 mg之CYR-101。在本研究一個態樣中，將化合物之劑量調定至32 mg(每日兩次)。在某些情況下，使用劑量調定來使可能由化合物之α-1腎上腺素能活性引起之起立性低血壓效應減至最小。
在導入(lead-in)期間，一天2次經口投予1粒安慰劑SR錠劑，持續3天。在劑量調整及固定劑量期間，如針對測試產品所進行的一般，每日2次經口投予1、2或4粒安慰劑SR錠劑。
按以下三種方式中之一種分析由此得到之資料：1.)安全性集；2.)全分析集，其中每一患者在功效分析中所包括之治療開始後進行至少一次PANSS評價。使用LOCF方法；及3.)符合方案集(Per protocol set)，其中某些分析包括完成了3個月治療之所有患者。在每一時間點時，依次應用ANCOVA及對比分析，且在一些情況下，使用非參數魏氏測試(non-parametric Wilcoxon test)。
所用評價標準如下：
1.主要標準：1個月治療後之PANSS總評分及分項評分
2.次要標準：3個月治療後之PANSS總評分及分項評分、CGI-S評分、DAI-10評分、PSQI評分、BACS測試評分、MADRS總評分及HAMA總評分、出院準備調查表(Readiness of Discharge Questionnaire，RDQ)。
3.探索性(Exploratory)標準：在分組患者中，多相睡眠持續性(polysomnographic sleep continuity)及睡眠結構參數。
4.安全性：12導聯ECG、不良事件(adverse event，AE)記錄、生命體征、身體檢查、體重及腰圍、安全實驗室測試、錐體外症狀評價(藉由辛普森-安格斯量表(Simpson and Angus scale)量測)及泌乳素含量。
5.藥物動力學：血漿中CYR-101、BFB-520及BFB-999含量。
所用統計學方法如下：
1.主要功效變數：在1個月治療後，依據全分析集(FAS)上PANSS總評分及分項評分相對於基線之變化進行之互變異分析(Analysis of Covariance，ANCOVA)，以治療及中心作為固定效應且基線值作為互變量。
2.次要功效變數：用於全分析集(FAS)上3個月治療之PANSS總評分及分項評分、BACS、DAI-10、MADRS、HAMA及PSQI的相同方法。用於缺失資料插補(missing data imputation)之最近一次觀察之結轉(Last Observation Carried Forward，LOCF)程序。在14天時進行之針對出院準備調查表(RDQ)之方差分析(ANOVA)。針對CGI-S之魏氏秩和測試。針對FAS上相對基線之變化的描述統計學及圖示。另外依據符合方案集進行之功效分析(ANCOVA)。在不進行缺失資料插補情況下，在FAS上使用基於似然性之縱向混合效應模型，對PANSS進行支持性探索性分析(Supportive exploratory analysis)。對於患者之分測試，使用針對相對基線之變化的描述統計學及ANCOVA分析多相睡眠(PSG)記錄參數。
3.　安全性：針對有關暴露程度、不良事件記錄、安全實驗室測試、12導聯ECG參數、生命體征及身體檢查、體重及腰圍、錐體外症狀、泌乳素含量之安全性集的描述統計學。
結果概述
結果顯示，對於錐體外症狀之出現或惡化而言，CYR-101組與安慰劑組之間沒有顯著差異。存在3個統計學顯著之不良事件(SAE)，其中兩個出現在安慰劑組中。根據患者之病史，在活性劑治療組中發生的一個SAE不太可能與CYR-101有關。
立即觀察到負性症狀之改進，且其在整個治療過程中持續存在。化合物之這一效應係令人驚訝的。直至前4週之治療之後，正性症狀才得到改進。此外，正性症狀及負性症狀之改進持續超過12週。這一結果亦令人驚訝，因為其他抗精神病藥通常僅顯示為期6週之改進。
另外，應注意，CYR-101對精神分裂症患者之認知具有積極作用。經顯示，在患者用CYR-101開始治療後，認知迅速得到改進。藉由BACS平均值評估之認知效能顯示，在FAS上，安慰劑組與CYR-101組之間無差異，但代幣運動(Token motor task)除外。在PPC上，第84天時，描述性資料顯示，對於代幣運動、清單學習任務(list learning task)及語言流暢性以及處理速度而言，CYR-101組與安慰劑組略有差異，CYR-101組較佳。該等差異不具有統計學顯著性。然而，相比較而言，應注意，大部分其他抗精神病治療對認知具有明顯負面影響。
在每日兩次投與32 mg劑量之CYR-101後，觀察到QT間隔增加。然而，所觀察之增加隨時間保持穩定，且沒有跨越臨床上可接受之限值(例如，10毫秒至15毫秒或更少)。
概括起來，CYR-101誘導對於精神分裂症患者之負性症狀及一些紊亂之認知功能的令人驚訝且超出預期之即時且持續的作用。CYR-101對正性症狀亦具有某些作用，但需要較長治療期才能開始觀察到與安慰劑之差異。上文提到之所有作用均伴隨情緒、焦慮及睡眠之部分改進，從而使CYR-101成為治療精神分裂症及精神分裂症症狀並具有極少副作用，且對負性症狀及認知具有適宜、即時且有益作用之療法的理想基礎。
結果詳述
1個月治療後(第28天)之PANSS總評分相對於基線之變化為主要功效標準。第28天時，在FAS上，安慰劑組與CYR-101組之PANSS總評分、PANSS綜合精神病理學分項評分及PANSS陽性症狀分項評分均降低，且兩組之間無治療差異。
第28天時，在PPC上，安慰劑組與CYR-101組之PANSS總評分、PANSS綜合精神病理學分項評分及PANSS陽性症狀分項評分顯示統計學顯著之降低，且兩組之間無治療差異。
第28天時PANSS負性症狀分項評分之FAS結果呈現CYR-101優於安慰劑之有利趨勢，其中安慰劑與CYR-001分別出現-1.7(p<0.05)及-1.9(p<0.01)之統計學顯著降低。PPC結果證實了FAS分析中所示之模式。第28天時PANSS負性症狀分項評分呈現CYR-101優於安慰劑之更有利優勢，其中安慰劑與CYR-001分別出現-4.2(p<0.0010)及-4.7(p<0.0010)之統計學顯著降低。
與1個月治療後之結果類似，第84天時，在FAS上，安慰劑組與CYR-101組之PANSS總評分、PANSS綜合精神病理學分項評分及PANSS正性症狀分項評分相對於基線之變化未顯示出顯著治療差異。相比FAS上之結果，PPC上之結果顯示出CYR-101優於安慰劑之有利趨勢，其中第56天時之PANSS總評分、第70天之PANSS綜合精神病理學分項評分以及第56天與第70天之間的PANSS陽性症狀分項評分發生明顯轉變。
第84天時PANSS負性症狀分項評分之FAS結果呈現CYR-101優於安慰劑之有利趨勢，其中相對於安慰劑，僅CYR-101呈現統計學顯著之降低：安慰劑及CYR-101之點估計降低(point estimate decrease)分別為-1.2(p=0.126)及-2.3(p<0.01)。
第84天時PANSS負性症狀分項評分之PPC分析有力地支持了此CYR-101優於安慰劑之有利趨勢。對於兩個組而言，該降低為統計學顯著的，且CYR-101更為明顯，其中安慰劑及CYR-101之改進分別為-3.4(p=0.0077)及-5.8(p<0.001)。此外，此優勢顯示出有利於CYR-101之接近統計學顯著(p=0.0581)之治療差異。
CGI-S評分顯示，第28天及第84天時，在FAS上，CYR-101與安慰劑之間無顯著差異。在PPC上，自第56天至第84天，CGI-S平均差異評分出現不顯著但有利於CYR-101之有趣轉變。
在FAS及PPC上，第28天及第84天時之DAI-10總評分相對於基線之變化顯示，兩個組之間無統計學顯著之差異。
FAS上之PSQI結果表明，在研究結束時，兩個組之睡眠品質均變好。與安慰劑組(-1.4個點±6.6)相比較，在CYR-101組(-4個點±4.9)中出現之此改進更佳。與FAS結果相同，PPC資料表明，在研究結束時，兩個組之睡眠品質均變好。與安慰劑組(-1.2個點±6.2)相比較，在CYR-101組(-4.6個點±4.3)中出現之此改進更佳。
藉由BACS平均值評估之認知效能顯示，在FAS上，安慰劑組與CYR-101組之間無差異，但代幣運動除外。在PPC上，第84天時，描述性資料顯示，對於代幣運動、清單學習任務及語言流暢性而言，CYR-101組與安慰劑組略有差異，CYR-101組較佳。該等差異不具有統計學顯著性。
在FAS及PPC上，第28天及第84天時觀察到兩個組之MADRS總變化評分降低。該等差異不具有統計學顯著性。
在FAS上，第28天及第84天時，結果顯示兩個組之HAMA總評分略有降低，且相對於基線無統計學顯著之變化。PPC上之時程模式則不同，如在第28天時，儘管兩個組之間無統計學顯著之治療差異，但資料顯示安慰劑及CYR-101分別呈現-1.6(p=0.1000)及-1.0(p=0.2920)之顯著降低。第84天時，存在有利於CYR-101之轉變。兩個組顯示，與安慰劑組相比較，CYR-101組之數字降低值較大：-2.2(p=0.1523)及-2.9(p=0.0642)。
多相睡眠(PSG)記錄資料顯示，睡眠維持參數表明無顯著治療作用。對比分析揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使總睡眠時間(total sleep time，TST)縮短13.7分鐘，且使睡眠效率指數(sleep efficiency index，SEI)降低2.4%且入睡後覺醒(WASO)之持續時間增加26.6分鐘。該等差異未達到統計學顯著程度。
分期分佈參數(stages distribution parameter)之分析表明無顯著治療作用。對比分析揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使總清醒時間(Total Time Awake，TTA)、慢波睡眠(SWS)及非REM睡眠(NREM)增加，同時其使第1期(ST1)、第2期(ST2，分鐘)及REM睡眠(REM)縮短。該等差異未達到統計學顯著程度，但REMTST(p<0.05)除外。在前三分之一及後三分之一之睡眠週期時間(SPT)內，出現了針對慢波睡眠分佈之兩個顯著之治療作用(p<0.05)。顯著性對比分析(p<0.05)揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使前三分之一之SPT(SWS-SPT1)中之SWS增加23.6%，同時其在後三分之一之SPT(SWS-SPT3)期間使SWS降低22.1%。經發現，REM睡眠在前三分之一之SPT(REM_SPT1)中略有增加(增加1.4%)且此後略有降低(SPT2中及SPT3中降低3.03%)。該等結果不具有統計學顯著性。兩個非顯著潛伏期之對比結果顯示，利用CYR-101，SWS出現得較快且REM睡眠出現得較晚。
實例2：CYR-101之受體結合型態
有關CYR-101之受體結合特性的研究說明，相對於σ1受體位點，CYR-101優先結合σ2受體位點。
實例3：CYR-101對睡眠之影響
有關CYR-101對睡眠之影響的研究表明，CYR-101將改進精神分裂症患者之睡眠，且可更常用於治療睡眠障礙。
對一小組患者進行多相睡眠記錄。第-1天在習慣性夜間後(基線情形)以及在第14天記錄自11:00 pm至7:00 am之睡眠。探索性分析睡眠持續性、分期分佈及分期型態參數。使用第14天之值，用ANOVA以及以國家及治療作為主效應且基線作為互變量之ANCOVA，來分析該等睡眠參數中每一者之治療差異。
使在隨訪導入第-1天進行了PSG記錄之33位患者中的19位接收安慰劑，且14位接收研究治療。其中，7位患者在基線及/或治療夜間經歷技術問題及/或失眠，並因此自分析中排除。最終，20位患者被納入ANOVA分析集中，且19位患者被納入ANCOVA分析集中，且根據SAP，僅考慮ANCOVA結果，並在下一部分中進一步論述。
針對入睡參數進行之ANCOVA的結果表明無顯著治療作用。然而，可觀察到入睡潛伏期以及持續睡眠潛伏期之改進趨勢。針對睡眠維持參數進行之ANCOVA的結果表明無顯著治療作用。對比分析揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使總睡眠時間(TST)縮短13.7分鐘，且使睡眠效率指數(SEI)降低2.4%，且入睡後覺醒(WASO)之持續時間增加26.6分鐘。該等差異未達到統計學顯著程度。
針對分期分佈參數進行之ANCOVA的結果表明無顯著治療作用。對比分析揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使總清醒時間(TTA)、慢波睡眠(SWS)及非REM睡眠(NREM)增加，同時其使第1期(ST1)、第2期(ST2，分鐘)及REM睡眠(REM)減少。該等差異未達到統計學顯著程度，但REM-TST(p<0.05)除外。
針對睡眠型態參數進行之混合模型的結果表明針對前三分之一及後三分之一之睡眠週期時間(SPT)內慢波睡眠分佈之兩個顯著治療作用(p<0.05)。顯著性對比分析(p<0.05)揭露，與安慰劑相比較，CYR-101使前三分之一之SPT(SWS-SPT1)中之SWS增加23.6%，同時其在後三分之一之SPT(SWS-SPT3)期間使SWS降低22.1%。經發現，REM睡眠在前三分之一之SPT(REM_SPT1)中略有增加(增加1.4%)且此後略有降低(SPT2中及SPT3中降低3.03%)，但該等結果無統計學顯著性。兩個非顯著潛伏期之對比結果顯示，利用CYR-101，SWS出現得較快且REM睡眠出現得較晚。
本研究之結果表明，除慢波睡眠分佈外，CYR-101對睡眠EEG參數無顯著作用。CYR-101將慢波睡眠分佈自夜間結束移轉至夜間開始：其使夜間前三分之一時間之慢波睡眠顯著增加，且使夜間後三分之一時間之慢波睡眠縮短。結果亦表明，CYR-101可具有睡眠促進作用，因為其可改進(但不顯著)入睡參數。特別值得注意的是，該等結果係在平行組設計中在僅7位患者接收CYR-101之極少患者樣本(N=19)下獲得。此外，精神分裂症患者之睡眠EEG參數之變化程度較高(歸因於疾病異質性及/或同時使用之藥物)。在此上下文中，本研究中觀察到的某些差異可在較大樣本大小下達到統計學顯著程度。
根據本文中之公開內容，熟習此項技術者將瞭解如何治療睡眠障礙或如何改進睡眠參數。此外，根據本文中之公開內容，熟習此項技術者將瞭解如何量測及/或評價睡眠障礙之有效治療或睡眠參數之改進。大體而言，睡眠品質或者自睡眠獲得之有益作用之任何增強或改進均可視為治療或改進。
本文中已參照某些較佳實施例描述本發明。然而，因為根據本文中所述之公開內容，熟習此項技術者將易於瞭解針對本發明之特定修改，所以不應認為本發明侷限於此。本文任一處引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (4)

  1. 一種化合物 或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療或改進個體之睡眠之至少一種障礙或參數的藥物之用途。
  2. 如請求項1之用途，其中該個體未患精神分裂症。
  3. 如請求項1之用途，其中該個體患有精神分裂症。
  4. 一種組合物用於製造供治療或改進個體之睡眠之至少一種障礙或參數的藥物之用途，其中該組合物包含以下各物：(a)治療有效量之第二化合物，其不為化合物 ；及(b)治療有效量之該化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第二化合物之該治療有效量低於不存在該化合物 之情況下之治療有效量。
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