ES2963362T3 - Métodos de uso de derivados de amidas cíclicas para tratar la esquizofrenia y sus síntomas - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen composiciones y métodos para tratar la esquizofrenia y los síntomas de la esquizofrenia, incluidos los síntomas negativos de la esquizofrenia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de uso de derivados de amidas cíclicas para tratar la esquizofrenia y sus síntomas

ANTECEDENTES

El trastorno mental esquizofrenia afecta radicalmente la salud y el bienestar de las personas que lo padecen. Las personas con esquizofrenia pueden sufrir una gran variedad de síntomas, y pueden requerir cuidados de custodia importantes y terapia farmacológica y/o conductual continua, lo que genera costes sociales y económicos sustanciales, incluso en ausencia de hospitalización o reclusión.

Los síntomas de la esquizofrenia se dividen en dos grandes clases: síntomas positivos y síntomas negativos.

Los síntomas positivos generalmente implican la experiencia de algo en la conciencia que normalmente no debería estar presente. Por ejemplo, las alucinaciones y los delirios representan percepciones o creencias que normalmente no deberían experimentarse. Además de alucinaciones y delirios, los pacientes con esquizofrenia suelen presentar marcadas alteraciones en el proceso lógico de sus pensamientos. Específicamente, los procesos de pensamiento psicóticos se caracterizan por ser laxos, desorganizados, ilógicos, o extraños. Estas alteraciones en el proceso de pensamiento frecuentemente producen patrones de comportamiento observables que también son desorganizados y extraños. Las graves alteraciones del contenido y del proceso del pensamiento que componen los síntomas positivos suelen ser las características más reconocibles y llamativas de la esquizofrenia.

Además de los síntomas positivos, se ha observado que los pacientes con esquizofrenia presentan importantes déficits de motivación y espontaneidad. Estos síntomas se conocen como síntomas negativos.

Mientras que los síntomas positivos representan la presencia de algo que normalmente no se experimenta, los síntomas negativos reflejan la ausencia de pensamientos y comportamientos que de otro modo se esperarían, y por lo tanto, reflejan una disminución o pérdida de la función normal o la pérdida o ausencia de comportamientos normales. Los síntomas negativos de la esquizofrenia incluyen, por ejemplo, afecto plano o embotado, pensamientos concretos, anhedonia (la incapacidad de experimentar placer), poca motivación, espontaneidad, e iniciativa. La inflexibilidad o rigidez del pensamiento representa un deterioro en la capacidad de pensar de manera abstracta. El embotamiento del afecto se refiere a una reducción general en la capacidad de expresar emociones. El fracaso motivacional y la incapacidad para iniciar actividades representan una fuente importante de discapacidad a largo plazo en la esquizofrenia. La anhedonia refleja un déficit en la capacidad de experimentar placer y reaccionar adecuadamente ante situaciones placenteras.

Los síntomas positivos, tales como las alucinaciones, son responsables de gran parte del sufrimiento agudo asociado con la esquizofrenia. Los síntomas negativos parecen ser responsables de gran parte de la discapacidad crónica y a largo plazo asociada con el trastorno. Los tratamientos actuales para la esquizofrenia han mostrado beneficios limitados en el tratamiento de los síntomas negativos.

Los síntomas negativos de la esquizofrenia se pueden subdividir además en síntomas negativos primarios y secundarios. Los síntomas negativos primarios no incluyen síntomas que se explican mejor por los efectos secundarios de los medicamentos, la depresión pospsicótica o la desmoralización. Más bien, los ejemplos de síntomas negativos primarios incluyen: aplanamiento afectivo (por ejemplo, inmovilidad emocional, falta de respuesta, contacto visual deficiente, y movimiento corporal limitado); alogia (aquí es donde el paciente muestra pobreza del habla, y generalmente se manifiesta dando respuestas breves durante la conversación); abulia (la incapacidad de iniciar y persistir en actividades dirigidas a metas); anhedonia (pérdida de interés o placer); estado de ánimo disfórico (depresión, ansiedad e ira); alteraciones en el patrón de sueño (dormir durante el día, inquietud/actividad nocturna); actividad psicomotora anormal (paseos, balanceo, inmovilidad apática); y falta de percepción.

Los síntomas negativos secundarios, algunos de los cuales ocurren en asociación con síntomas positivos y/o efectos secundarios de la medicación, incluyen, por ejemplo, trastornos del movimiento tales como síntomas extrapiramidales, acatisia y discinesia tardía y desmoralización.

Sigue existiendo la necesidad de identificar medicamentos y métodos para uso en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, y además, composiciones y métodos de tratamiento que mejoren la eficacia de las terapias existentes.

Descripción detallada de la invención

Los sitios de unión/receptor sigma del cerebro son dianas importantes para el desarrollo de fármacos antipsicóticos que están libres de los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos tradicionales, o que tienen efectos secundarios reducidos de los fármacos antipsicóticos tradicionales que tienen actividad antagonista sobre el receptor D2 de dopamina (véase, por ejemplo, JM Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).

El sitio de unión sigma 1 se ha caracterizado por tener alta afinidad por haloperidol, di-o-tolilguanidina (DTG) y (+)-benzomorfanos tales como (+)-pentazocina. El sitio de unión sigma 2 se caracteriza por tener alta afinidad por haloperidol y DTG, pero tiene baja afinidad por (+)-benzomorfano.

Los ligandos sigma 1 pueden actuar sobre el sistema gastrointestinal. El sitio sigma 1 puede mediar en la supresión de la respuesta del receptor muscarínico de acetilcolina/fosfoinosítido por los ligandos sigma. El sitio de unión sigma 1 está presente no sólo en los cerebros, sino también en las células del bazo (Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58: 143 154, 1995), y tales ligandos sigma pueden suprimir el sistema inmunológico (HH Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).

El sitio de unión sigma 2 es abundante en hígados (A. E. Bruce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), riñones (W. D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456) y corazón (M. Dumont y S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). El sitio de unión sigma 2 en el cerebro está presente en el hipotálamo, el cerebelo, la protuberancia medular y el bulbo raquídeo. En el hipocampo, el lóbulo frontal y el lóbulo occipital en cerebros de rata está presente de forma más abundante que el sitio de unión sigma 1. En los sinaptosomas del hipocampo de cobayas hay un sitio de unión sigma 2 que está marcado selectivamente con [3H] BIMU (D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). La relación entre el sitio de unión sigma 2 y el córtex, así como el sistema límbico, respalda la utilidad de los compuestos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales.D. C. Mash y C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992). Se ha creído que el sitio de unión sigma 2 está implicado en las funciones de motilidad, especialmente en la distonía; sin embargo, no se han encontrado pruebas que demuestren tal acción en modelos de primates de trastornos funcionales del tracto extrapiramidal (LT Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961 -967, 1992).

El haloperidol, un agente antipsicótico dopaminérgico clínicamente eficaz, muestra una alta afinidad por ambos subtipos de sigma 1 y 2. Sin embargo, un metabolito reducido de haloperidol que actúa sobre el sistema nervioso central tiene mayor afinidad y selectividad por el receptor sigma 2 que por dopamina D2, en comparación con el haloperidol (J. C. Jaen et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).

La patente de Estados Unidos 7.166.617 divulga derivados de amida cíclicos que tienen alta afinidad por el sitio de unión sigma 2. Determinados compuestos divulgados en esta patente también tienen alta afinidad por el sitio de unión del ligando sigma y baja constante de inhibición Ki para sigma 1 y/o sigma 2, así como perfiles de unión selectiva completamente diferentes a los de los compuestos convencionales conocidos. Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse terapéuticamente y/o preventivamente mediante la función de control nervioso de los ligandos sigma. Sin embargo, en la patente de Estados Unidos 7.166.617 no se han divulgado propiedades y características de derivados específicos. El equivalente europeo de esta patente es EP 1260512.

P. F. Buckley et al. (Acta Psych. Scand., vol. 115, núm. 2, 93-100, 2007) es una revisión que informa sobre el uso de antipsicóticos de segunda generación para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Stephen R. Marder et al. (Schizophrenia research, vol. 61, núm. 2-3, 123-136, 2003) describen el uso de aripiprazol en el tratamiento de la esquizofrenia.

En la presente descripción, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I tienen propiedades útiles para tratar la esquizofrenia y/o uno o más síntomas de esquizofrenia. En un aspecto, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I son útiles para tratar uno o más síntomas negativos de la esquizofrenia. Por lo tanto, la descripción proporciona composiciones para tratar diversos aspectos de la esquizofrenia.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "esquizofrenia" abarca el espectro completo de trastornos esquizofrénicos conocidos por los expertos. Estos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide, residual e indiferenciada; trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.

El término "receptor", tal como se utiliza en el presente documento, significa un receptor de tipo de unión a membrana, así como otros sitios de unión. Por ejemplo, se conoce la existencia de al menos dos subtipos de receptores sigma, es decir, sigma 1 y sigma 2, y se ha propuesto la clasificación de los sitios de unión sigma (R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992).

El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, tales como, pero sin limitación, seres humanos, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates.

El término "tratar" (y los términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye el tratamiento paliativo, restaurador y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere al tratamiento que alivia o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere al tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión, reduce las manifestaciones patológicas o elimina por completo una afección en un sujeto. El tratamiento se puede realizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto, sal o composición que provoca la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto buscada por un individuo tal como un investigador, un médico, un veterinario o un clínico.

"PANSS" se refiere a la Escala de Síndrome Positivo y Negativo.

"BACS" se refiere a la prueba de Evaluación Breve de la Cognición en Esquizofrenia.

"HAMD" se refiere a la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton.

"HAMA" se refiere a la Escala de Ansiedad de Hamilton.

"ADAS COG" se refiere a la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer - subescala cognitiva y prueba. "MADRS" se refiere a la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Asberg.

"PSQI" se refiere al Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh.

En la presente invención se proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de al menos un síntoma negativo de la esquizofrenia en un sujeto esquizofrénico que lo necesita mediante un método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz. del compuesto, sal, hidrato o solvato al sujeto, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II),

En un aspecto de la descripción, los compuestos de fórmula I son útiles para aumentar el tratamiento de la esquizofrenia en un sujeto que actualmente recibe uno o más compuestos para el tratamiento de la esquizofrenia. En aún otro aspecto, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia en combinación con uno o más compuestos antipsicóticos adicionales. En todavía otro aspecto, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia en combinación con uno o más compuestos antipsicóticos adicionales, disminuyendo la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos antipsicóticos. En un aspecto, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia en combinación con uno o más compuestos antipsicóticos adicionales disminuyendo la dosis terapéuticamente eficaz del uno o más compuestos antipsicóticos, en el que la dosis del compuesto de fórmula I también disminuye.

En un aspecto, los compuestos de fórmula I son útiles para aumentar el tratamiento de la esquizofrenia en un sujeto que actualmente recibe uno o más compuestos para el tratamiento de la esquizofrenia mediante el tratamiento de uno o más síntomas negativos de la esquizofrenia. En una realización, los compuestos de fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia en combinación con uno o más compuestos antipsicóticos adicionales mejorando al menos un aspecto y/o parámetro del sueño en el sujeto.

En una realización, un compuesto de fórmula I incluye el compuesto expuesto en la fórmula II:

2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona.

En otra realización, un compuesto de fórmula I es el compuesto expuesto en la fórmula III:

En una realización de la invención, el compuesto de fórmula III tiene propiedades y/o actividad similar a un compuesto de fórmula II.

En un aspecto, los compuestos de fórmula I descritos aquí tienen un perfil de unión a receptores que demuestra unión preferente por receptores sigma 2, receptores 5-HT2A, y receptores a<1>adrenérgicos. En otro aspecto, los compuestos de fórmula I tienen un perfil de unión a receptores que comprende afinidad preferente por receptores sigma 2, mientras que demuestran poca o ninguna afinidad por receptores sigma 1. En aún otro aspecto, los compuestos de fórmula I tienen un perfil de unión a receptores que comprende afinidad preferente por receptores sigma 2 que por receptores sigma 1. Sin embargo, se entenderá que ciertos compuestos de fórmula I pueden no tener una unión preferente por el mismo panel de receptores, y en algunos casos, pueden demostrar una unión preferente por uno o más receptores diferentes, incluyendo menos que todos los receptores adrenérgicos sigma 2,<5>-HT<2>A, y a<1>. En otro aspecto, los compuestos descritos aquí pueden tener poca o ninguna afinidad por los receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos o histaminérgicos, y pueden tener afinidades variables por cualquier combinación de esos receptores. En una forma de realización, un compuesto de fórmula II tiene poca o ninguna afinidad por los receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos o histaminérgicos.

En un aspecto de la descripción, un compuesto de fórmula I puede tener un perfil de unión al receptor con un valor Ki de menos de 5 nmol/l, menos de 10 nmol/l, menos de 15 nmol/l, menos de 20 nmol/l, menos de 25 nmol/l, o menos de 50 nmol/l para<5>-HT<2>; un valor de Ki de menos de 10 nmol/l, menos de 15 nmol/l, menos de 20 nmol/l, menos de 25 nmol/l, o menos de 30 nmol/l para receptores adrenérgicos an y un valor de Ki de menos de 5 nmol/l, menos de 10 nmol/l, menos de 15 nmol/l, menos de 20 nmol/l y menos de 25 nmol/l para el receptor sigma 2, o cualquier combinación de los mismos. Como entenderá el experto, puede haber variaciones en las afinidades de unión para un compuesto de fórmula I cuando se analiza frete al mismo receptor de un organismo o especie diferente.

En un aspecto, se proporciona un uso en un método para tratar la esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una salfarmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en el que X representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido con arilo, un grupo alquenilo sustituido con arilo, un grupo alquinilo sustituido con arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo amino sustituido o no sustituido; Q representa un grupo representado por --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH<2>)-- o-C(=NR8)--, en el que R<7>representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo acilo, y R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino, o un grupo alcoxicarbonilamino; n representa un número entero de 0 a 5; R<1>y R<2>representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.

En la fórmula I, B representa los siguientes grupos:

en los que R<3>, R<4>, R<5>y R6 representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano; y m representa 1 o 2

En un aspecto, un compuesto de fórmula I no demuestra actividad inhibidora y/o moduladora del citocromo P4502D6 ("2D6"). En otro aspecto, un compuesto de fórmula I demuestra una actividad inhibidora y/o moduladora mínima de 2D6, de modo que el compuesto sigue siendo útil por cuanto no disminuye significativamente la eficacia del tratamiento previsto.

Síntomas negativos, positivos, generales y asociados de la esquizofrenia

En una realización, se proporciona un uso en un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente. En una realización, se proporciona un uso en un método, en el que el compuesto es el compuesto expuesto en la fórmula II. En otra realización, se proporciona un uso en un método, en el que el compuesto es el compuesto expuesto en la fórmula III.

En una realización, se proporciona un uso en un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata al menos un síntoma negativo. En una realización, se trata al menos un síntoma negativo primario. En otra realización, se trata al menos un síntoma negativo secundario. En una realización, se trata al menos un trastorno del sueño. En otra realización, se mejora al menos un aspecto o parámetro del sueño en un paciente. En una realización, el sueño mejora en un paciente esquizofrénico.

En un aspecto, la alteración de al menos un trastorno o parámetro del sueño está asociada con la esquizofrenia. En una realización, la alteración del al menos un trastorno o parámetro del sueño es un síntoma negativo de esquizofrenia. En otra realización, la alteración del al menos un trastorno o parámetro del sueño no es un síntoma positivo ni negativo de la esquizofrenia, sino que está simplemente asociada con la esquizofrenia. La presente descripción proporciona el tratamiento de al menos un trastorno o parámetro del sueño independientemente de cómo surge el trastorno o parámetro afectado del sueño.

En un aspecto, el sueño mejora en un paciente que no tiene esquizofrenia. En un aspecto, se trata y/o mejora al menos un trastorno o parámetro del sueño. En un aspecto, se proporciona un método para mejorar al menos un aspecto del sueño, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente. Se pueden tratar diversos aspectos del sueño, incluyendo, pero sin limitarse a, la latencia de inicio del sueño, la latencia del sueño persistente, y la distribución del sueño de ondas lentas a lo largo del período de sueño, o uno o más segmentos del período de sueño. En un aspecto, el tiempo total de sueño disminuye. En un aspecto, el índice de eficiencia del sueño (SEI) se reduce en un 2,4%. En un aspecto, aumenta la duración de la vigilia después del inicio del sueño (WASO). En un aspecto, el sueño de ondas lentas (SWS) aumenta en el primer tercio del período de sueño (SPT1). En un aspecto, SWS disminuye en el último tercio del SPT (SPT3).

En un aspecto, se proporciona un uso en un método para tratar o mejorar la cognición, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone aquí. Como se entenderá basándose en la descripción aquí, la modificación de los parámetros del sueño puede mejorar la cognición. A modo de ejemplo no limitativo, la mejora y/o un aumento del SWS mejora la cognición. En un aspecto, la cognición mejora en general. En otro aspecto, se mejoran uno o más aspectos de la cognición, incluyendo, entre otros, la consolidación de la memoria, las funciones ejecutivas, la memoria verbal y la fluidez verbal.

En un aspecto, se proporciona un uso en un método para tratar o mejorar al menos un aspecto o parámetro del sueño, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se ha expuesto anteriormente, en el que el sujeto padece esquizofrenia. En un aspecto, se trata un trastorno del sueño.

Los síntomas negativos de la esquizofrenia incluyen, pero no se limitan a, embotamiento del afecto (por ejemplo, disminución de la capacidad de respuesta emocional caracterizada por una reducción de la expresión facial, modulación de los sentimientos, y gestos comunicativos), retraimiento emocional (por ejemplo, falta de interés en, implicación con, y compromiso afectivo con los acontecimientos de la vida), mala relación (por ejemplo, falta de empatía interpersonal, falta de apertura en la conversación, falta de sensación de cercanía o interés, distanciamiento interpersonal, y comunicación verbal y no verbal reducida), retraimiento social pasivo/apático (por ejemplo, disminución del interés y la iniciativa en las interacciones sociales debido a pasividad, apatía, anergia, o abulia; participación interpersonal reducida y abandono de las actividades de la vida diaria), dificultad en el pensamiento abstracto (por ejemplo, deterioro en el uso del modo simbólico abstracto del pensamiento, como lo evidencia la dificultad para clasificar, formar generalizaciones y avanzar más allá del pensamiento concreto o egocéntrico en tareas de resolución de problemas), falta de espontaneidad y fluidez de la conversación (por ejemplo, reducción en el flujo normal de comunicación asociada con apatía, abulia, actitud defensiva, o déficit cognitivo, disminución de la fluidez y productividad del proceso verbal-interaccional), pensamiento estereotipado (por ejemplo, disminución de la fluidez, espontaneidad y flexibilidad del pensamiento, como se evidencia en un contenido de pensamiento rígido, repetitivo, o estéril).

Otros síntomas negativos y ejemplos de los mismos se pueden encontrar, por ejemplo, en la escala PANSS, un instrumento usado clínicamente para evaluar la carga de enfermedad en la esquizofrenia. La escala PANSS completa se puede encontrar en www<dot>tepou<dot>co<dot>nz/file/informationprogramme/panss.pdf (consultado el 14 de junio de 2010).

En una realización, se proporciona un uso en un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata el al menos un síntoma negativo, en el que además no se trata al menos un síntoma positivo de esquizofrenia. En otra realización, se proporciona un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata el al menos un síntoma negativo, en el que además también se trata al menos un síntoma positivo de esquizofrenia.

Los síntomas positivos de la esquizofrenia incluyen, pero no se limitan a, delirios (creencias idiosincrásicas, poco realistas e infundadas), desorganización conceptual (por ejemplo, proceso de pensamiento desorganizado caracterizado por la interrupción de la secuenciación dirigida a objetivos, por ejemplo circunstancialidad, tangencialidad, asociaciones vagas, incongruencias, falta de lógica grave, o bloqueo de pensamiento), alucinaciones (por ejemplo, informe verbal o comportamiento que indica percepciones que no son generadas por estímulos externos y que pueden ocurrir en los ámbitos auditivo, visual, olfativo o somático), hiperactividad y excitación (por ejemplo, comportamiento motor acelerado, mayor capacidad de respuesta a los estímulos, hipervigilancia, o labilidad excesiva del estado de ánimo), grandiosidad (por ejemplo, opinión personal exagerada y convicciones poco realistas de superioridad, incluyendo delirios de habilidades extraordinarias, riqueza, conocimiento, fama, poder, y rectitud moral), suspicacia/persecución (por ejemplo, ideas poco realistas o exageradas de persecución, que se reflejan en cautela, una actitud desconfiada, hipervigilancia sospechosa, o delirios francos de que los demás quieren hacerle daño), y hostilidad (por ejemplo, expresiones verbales y no verbales de ira y resentimiento, incluido el sarcasmo, comportamiento pasivo-agresivo, abuso verbal, y agresividad). Otros síntomas positivos y ejemplos de los mismos se pueden encontrar, por ejemplo, en la escala PANSS, como se mencionó anteriormente.

En una realización, se proporciona un uso en un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata el al menos un síntoma negativo, en el que además no se trata un síntoma general de esquizofrenia. En una realización, se proporciona un uso en un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata el al menos un síntoma negativo, en el que además se trata al menos un síntoma general de esquizofrenia.

Los síntomas generales de la esquizofrenia incluyen, pero no se limitan a, preocupación somática (por ejemplo, quejas físicas o creencias sobre enfermedades o mal funcionamiento del cuerpo), ansiedad (por ejemplo, experiencia subjetiva de nerviosismo, preocupación, aprehensión, o excitación, que oscilan desde una preocupación excesiva por el presente o futuro hasta sentimientos de pánico), sentimientos de culpa (por ejemplo, sensación de remordimiento o culpa por fechorías reales o imaginadas en el pasado), tensión (por ejemplo, manifestaciones físicas manifiestas de miedo, ansiedad y agitación, tales como rigidez, temblor, sudoración profusa, y excitación), gestos y posturas (por ejemplo, movimientos o posturas antinaturales caracterizadas por un aspecto incómodo, forzado, desorganizado o extraño), depresión (por ejemplo, sentimientos de tristeza, desánimo, impotencia, y pesimismo), retraso motor (por ejemplo, reducción de la actividad motora, que se refleja en una desaceleración o disminución de los movimientos y el habla, disminución de la capacidad de respuesta a los estímulos, y reducción del tono corporal), falta de cooperación (por ejemplo, negativa activa a cumplir con la voluntad de otras personas significativas, incluido el entrevistador, personal del hospital, o familia, que puede estar asociado con desconfianza, actitud defensiva, terquedad, negativismo, rechazo de la autoridad, hostilidad, o beligerancia), contenido de pensamiento inusual (por ejemplo, pensamiento caracterizado por ideas extrañas, fantásticas o extrañas, que oscilan desde aquellas que son remotas o atípicas a aquellas que son distorsionadas, ilógicas, y evidentemente absurdas), desorientación (por ejemplo, falta de conciencia de la propia relación con el medio, incluidas las personas, el lugar y el tiempo, que puede deberse a confusión o retraimiento), atención deficiente (por ejemplo, falla en el estado de alerta enfocado manifestado por falta de concentración, distracción de estímulos internos y externos, y dificultad para aprovechar, mantener o cambiar el enfoque hacia nuevos estímulos), falta de juicio y percepción (por ejemplo, conciencia o comprensión alterada de la propia condición psiquiátrica y situación de vida de uno mismo), alteración de la voluntad (por ejemplo, alteración en el inicio voluntario, mantenimiento y control de los propios pensamientos, comportamiento, movimientos y habla), control deficiente de los impulsos (por ejemplo, regulación y control desordenados de la acción en los deseos interiores que dan como resultado una descarga repentina, no modulada, arbitraria o mal dirigida de tensión y emociones sin preocupación por las consecuencias), preocupación (por ejemplo, absorción con pensamientos y sentimientos generados internamente y con experiencias autistas en detrimento de la orientación a la realidad y el comportamiento adaptativo), y evitación social activa (por ejemplo, disminución de la participación social asociada con miedo, hostilidad o desconfianza injustificados). Otros síntomas generales y ejemplos de los mismos se pueden encontrar, por ejemplo, en la escala PANSS, como se mencionó anteriormente. Como entenderá el experto, la escala PANSS se puede usar para identificar y/o medir síntomas generales, positivos y negativos de la esquizofrenia.

Formas de dosificación y cantidades

Para la administración terapéutica según la presente descripción, un compuesto de fórmula I se puede emplear en forma de su base libre, pero se usa preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, típicamente la sal de hidrocloruro.

También se pueden utilizar en la administración terapéutica sales alternativas de un compuesto de fórmula I con ácidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales derivadas de la base libre funcional y ácidos que incluyen, entre otros, ácido palmítico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

Todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas de un compuesto de fórmula I o sus derivados farmacéuticamente aceptables como se describe aquí, incluyendo, pero sin limitarse a, formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos, también están dentro del alcance de esta descripción, y todas las referencias a un compuesto de fórmula I aquí incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, y todos los solvatos y formas físicas alternativas del mismo.

Para la administración terapéutica, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el compuesto de fórmula II, se puede administrar en forma pura, pero preferiblemente se formulará en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz adecuada que proporcione niveles eficaces del ingrediente activo en el cuerpo.

Las formas preferidas incluyen, pero sin limitación, formulaciones de depósito (por ejemplo, emulsión cristalina), formulaciones de depósito adecuadas para inyección intramuscular o subdérmica, formas de liberación controlada, incluidos comprimidos de liberación controlada, sistemas transdérmicos (por ejemplo, parche), formas bucales (por ejemplo, película, comprimido), comprimidos efervescentes y píldoras subdérmicas. En una realización, una formulación de depósito comprende una sal de palmitato de un compuesto de fórmula I.

En un aspecto, un método para administrar un compuesto de fórmula I puede incluir la titulación del compuesto hasta un nivel predeterminado. En una realización, se usa un compuesto a un nivel específico (por ejemplo, 2 mg dos veces al día, 4 mg dos veces al día, 8 mg dos veces al día, 16 mg dos veces al día). En una realización, el compuesto se titula hasta una dosis predeterminada (por ejemplo, titulación hasta 16 mg dos veces al día, 32 mg dos veces al día, 64 mg dos veces al día, etc...).

La administración de un compuesto para cualquier propósito como se describe aquí, en cualquier forma o combinación descrita aquí, puede incluir la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de entre 10 ng - 1 g, 100 ng - 750 mg, 500 ng - 500 mg, 10 pg - 200 mg, 15 pg - 190 mg, 25 pg -180 mg, 50 pg - 170 mg, 75 pg - 160 mg, 100 pg - 150 mg, 250 pg - 140 mg, 400 pg - 130 mg, entre 500 pg - 128 mg, 600 pg - 100 mg, 750 pg - 75 mg, 900 pg - 50 mg, o a una dosis entre 1 mg - 64 mg. El tratamiento de la esquizofrenia puede incluir la administración del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una dosis de <1 g, <500 mg, <200 mg, <150 mg, <100 mg, <50 mg, <40 mg, <30 mg, <20 mg, <10 mg, <9 mg, <8 mg, <7 mg, <6 mg, <5 mg, <4 mg, <3 mg, <2 mg, <1 mg, <0,5 mg, <0,25 mg, <0,1 mg, <0,05 mg, o <0,01 mg, <0,005 mg, o <0,001 mg. La dosis se puede administrar como una dosis semanal, una dosis en días alternos, una dosis única diaria, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, o con mayor frecuencia. En una realización, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de entre 8 mg - 32 mg dos veces al día.

En una realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra independientemente de cualquier otro medicamento.

En una realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto que es un metabolizador de 2D6 eficaz. Como entenderá un experto en la técnica, un metabolizador de 2D6 eficaz es un sujeto que tiene una actividad metabólica de 2D6 media o mayor que la media.

Coadministración de compuestos

En otra realización, un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra junto con uno o más medicamentos diferentes. Tales otros medicamentos pueden administrarse o coadministrarse en formas y dosis conocidas en la técnica, o como alternativa, como se describió anteriormente para la administración de compuestos de fórmula I.

Un compuesto de fórmula I, por ejemplo el compuesto expuesto en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, puede administrarse ventajosamente en combinación con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico) para proporcionar tratamiento mejorado de cualquier combinación de síntomas negativos de la esquizofrenia, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas generales de esquizofrenia, o el tratamiento de la esquizofrenia en sí. Las combinaciones, usos y métodos de tratamiento de la descripción también pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente o que son resistentes a otros tratamientos conocidos.

En una realización, un compuesto de fórmula I se puede administrar a un paciente que ya está recibiendo tratamiento con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico), para proporcionar un tratamiento mejorado de cualquier combinación de síntomas negativos de la esquizofrenia, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas generales de esquizofrenia, o el tratamiento de la esquizofrenia en sí.

Los antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a, olanzapina, clozapina, risperidona, paliperidona, aripiprazol, quetiapina, iloperidona, ziprasidona, asenapina, lurasidona, sertindol, amisulprida, clotiapina, mosapramina, perospirona, sulpirida, y zotepina. Los antipsicóticos típicos incluyen, pero no se limitan a, haloperidol, benperidol, loxapina, molindona, pimozida, tioridazina, mesoridazina, tiotixeno, clorprotixeno, flufenazina, trifluoperazina, clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, droperidol, y zuclopentixol.

En un aspecto, un compuesto que se coadministra con un compuesto de fórmula I no demuestra ninguna actividad inhibidora y/o moduladora de 2D6. En otro aspecto, un compuesto que se coadministra un compuesto de fórmula I demuestra una actividad inhibidora y/o moduladora mínima de 2D6, de modo que el compuesto sigue siendo útil por cuanto no disminuye significativamente la eficacia del tratamiento previsto.

Aumento del tratamiento de los síntomas y la esquizofrenia

En un aspecto, un compuesto de fórmula I se puede administrar a un paciente junto con al menos un agente neuroléptico, o a un paciente que ya está en tratamiento con al menos un agente neuroléptico, para proporcionar un tratamiento mejorado de cualquier combinación de síntomas negativos de la esquizofrenia, síntomas positivos de la esquizofrenia, síntomas generales de esquizofrenia, o el tratamiento de la esquizofrenia en sí. En una realización, la administración de un compuesto de fórmula I reduce la concentración del agente neuroléptico requerida para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz del agente neuroléptico. En un aspecto, el compuesto de fórmula I proporciona un efecto sinérgico al agente neuroléptico.

En un aspecto, un compuesto de fórmula I se puede administrar a un paciente junto con al menos un agente neuroléptico, o a un paciente que ya está en tratamiento con al menos un agente neuroléptico, en el que el agente neuroléptico no prolonga el intervalo QT. Tales agentes neurolépticos incluyen, pero no se limitan a, risperidona, quetiapina, aripiprazol, y olanzapina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no se limitan a, sales de palmitato. En un aspecto, un compuesto de fórmula I, tal como el compuesto expuesto en la fórmula II, se combinará con uno o más compuestos antipsicóticos que tienen una baja propensión a la prolongación del intervalo QT. Será claro para el experto cómo seleccionar, identificar y/o caracterizar la probabilidad de prolongación del intervalo QT de un antipsicótico, particularmente en vista de la guía expuesta aquí.

En un aspecto, un compuesto de fórmula I se puede administrar a un paciente junto con al menos un agente neuroléptico, o a un paciente que ya está en tratamiento con al menos un agente neuroléptico, en el que la administración del compuesto de fórmula I aumenta adicionalmente el tratamiento de al menos un síntoma negativo de esquizofrenia. En otra realización, un compuesto de fórmula I se puede administrar a un paciente junto con al menos un agente neuroléptico, o a un paciente que ya está en tratamiento con al menos un agente neuroléptico, en el que la administración del compuesto de fórmula I aumenta adicionalmente el tratamiento de cualquier combinación de al menos un síntoma negativo de esquizofrenia, al menos un síntoma positivo de esquizofrenia, al menos un síntoma general de esquizofrenia, o la esquizofrenia misma.

En un aspecto, se proporciona un método para tratar al menos un síntoma negativo de esquizofrenia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, como se expone anteriormente, en el que se trata al menos un síntoma negativo, en el que además se mejora la cognición relacionada con la esquizofrenia. Las habilidades cognitivas incluyen, pero no se limitan a, velocidad motora, memoria verbal, y fluidez verbal. La mejora de la cognición se describe con mayor detalle en otra parte aquí.

Ejemplos experimentales

Ejemplo 1: Estudio clínico de CYR-101

Se llevó a cabo un estudio utilizando el compuesto de fórmula II para examinar su eficacia sobre la esquizofrenia y el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia. El estudio fue un estudio de prueba de concepto multicéntrico, hospitalario y ambulatorio, de fase 2, bienmascarado, aleatorizado y controlado con placebo del compuesto de fórmula II en pacientes con esquizofrenia según DSM-IV. El estudio utilizó 21 centros en tres países diferentes.

El estudio se diseñó para evaluar la eficacia terapéutica del compuesto de fórmula II en todas las dimensiones de la enfermedad esquizofrénica (por ejemplo, síntomas positivos, negativos y generales, cognición, sueño, estado de ánimo y ansiedad). El estudio también examinó la seguridad de las dosis administradas del compuesto de fórmula II (también denominado en el presente documento CYR-101), incluida la repolarización del corazón (es decir, el intervalo QT), el cambio de peso, los eventos adversos, la prolactina y los síntomas extrapiramidales).

El estudio se llevó a cabo durante un periodo de tiempo de tres meses. Este periodo de tiempo fue suficiente para permitir que el compuesto mostrara todo su potencial terapéutico, en particular con respecto a los parámetros cognitivos.

Los obetivos del estudio inclu eron lo si uiente:

Se administró un comprimido de liberación sostenida (SR) oral de 8 mg de CYR-101, administración oral de 1, 2 o 4 comprimidos (8, 16 o 32 mg de CYR-101), dos veces al día con alimentos. Durante el período de ajuste de dosis, CYR-101 se administró por vía oral, dos veces al día, por la mañana y por la noche, a una dosis diaria de 16 mg durante dos días, y luego se aumentó la dosis cada dos días hasta 32 mg y 64 mg respectivamente. Durante el período de dosis fija, se administró la dosis ajustada óptima evaluada para cada paciente o la dosis máxima diaria de 64 mg de CYR-101. En un aspecto del estudio, la dosificación del compuesto se valoró hasta 32 mg dos veces al día Durante el período inicial, la administración oral de 1 comprimido SR de placebo se realizó dos veces al día durante 3 días. Durante los períodos de ajuste de dosis y de dosis fija, se utilizó la administración oral de 1, 2 o 4 comprimidos SR de placebo dos veces al día como se realizó para el producto de ensayo.

Los datos resultantes se analizaron de una de tres maneras: 1.) Conjunto de seguridad; 2.) Conjunto de análisis completo, con cada paciente que tenga al menos una evaluación PANS<s>después del inicio del tratamiento incluida en el análisis de eficacia. Se utiliza el procedimiento LOCF; y 3.) Por conjunto de protocolos, en el que para determinados análisis se incluyen todos los pacientes que completaron tres meses de tratamiento. Se aplicó ANCOVA seguido de un análisis de contraste en cada punto temporal y, en algunos casos, se utilizó una prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Los criterios usados para la evaluación fueron los siguientes:

1. Primario: Puntuación total y subpuntuaciones de la PANSS, después de un mes de tratamiento

2. Secundario: Puntuación total y subpuntuaciones de la PANSS después de tres meses de tratamiento, puntuación de CGI-S, puntuación de DAI-10, puntuación de PSQI, puntuaciones de los ensayos BACS, puntuación total de MADRS, y puntuación total de HAMA, Cuestionario de Preparación para el Alta (RDQ).

3. Exploratorio: En un subgrupo de pacientes, parámetros polisomnográficos de continuidad del sueño y arquitectura del sueño.

4. Seguridad: ECG de 12 derivaciones, registro de eventos adversos (EA), signos vitales, examen físico, peso y circunferencia de cintura, pruebas de laboratorio de seguridad, evaluación de síntomas extrapiramidales (medidos mediante escala de Simpson y Angus), y niveles de prolactina.

5. Farmacocinética: Niveles de CYR-101, BFB-520 y BFB-999 en plasma.

Los métodos estadísticos usados fueron los siguientes:

1. Variable primaria de eficacia: Análisis de covarianza (ANCOVA), con tratamiento y centro como efectos fijos y valor inicial como covariable, después de un mes de tratamiento, sobre el cambio desde el inicio para la puntuación total y las subpuntuaciones de la PANSS en el Conjunto de Análisis Completo (FAS).

2. Variables secundarias de eficacia: Mismo método para el total y las subpuntuaciones de PANSS a los tres meses de tratamiento, BACS, DAI-10, MADRS, HAMA y PSQI en el Conjunto de Análisis Completo (FAS). Procedimiento de Última Observación Realizada (LOCF) usado para la imputación de datos que faltan. Análisis de varianza (ANOVA) para el Cuestionario de Preparación para el Alta (RDQ) a los 14 días. Prueba de suma de rangos de Wilcoxon para CGI-S. Estadística descriptiva y presentación gráfica de cambios desde el inicio en el FAS. Análisis de eficacia (ANCOVA) realizados adicionalmente en el Conjunto Por Protocolo. Análisis exploratorio de apoyo en PANSS usando un modelo longitudinal de efectos mixtos basado en probabilidad en el FAS sin imputación de datos que faltan. En una subprueba de pacientes, los parámetros de registro polisomnográfico (PSG) se analizaron mediante estadística descriptiva y ANCOVA sobre los cambios desde el inicio.

3. Seguridad: Estadística descriptiva sobre el conjunto de seguridad para el grado de exposición, registro de eventos adversos, pruebas de laboratorio de seguridad, parámetros de ECG de 12 derivaciones, signos vitales, y examen físico, peso y circunferencia de la cintura, síntomas extrapiramidales, niveles de prolactina.

Resumen de resultados

Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos de CYR-101 y placebo con respecto a la aparición o el empeoramiento de los síntomas extrapiramidales. Hubo tres eventos adversos estadísticamente significativos (SAE), dos de los cuales se produjeron en el grupo de placebo. El SAE en el grupo de tratamiento activo era poco probable que estuviera relacionado con CYR-101 según el historial del paciente.

Se observó inmediatamente una mejora de los síntomas negativos, y continuó durante el transcurso del tratamiento. Este efecto del compuesto fue sorprendente. Los síntomas positivos no mejoraron hasta después de las primeras cuatro semanas de tratamiento. Además, la mejora de los síntomas positivos y negativos continuó durante más de doce semanas. Esto también es sorprendente, ya que otros antipsicóticos generalmente solo muestran una mejora durante seis semanas.

Además, se observa que CYR-101 tiene un efecto positivo sobre la cognición en pacientes esquizofrénicos. Se demostró que la cognición mejora rápidamente al comenzar el tratamiento de pacientes con CYR-101. Los rendimientos cognitivos evaluados por la media de la BACS no muestran en la FAS ninguna diferencia entre el grupo de placebo y el grupo de CYR-101, excepto para la prueba motriz con fichas. En el PPC en el D84, los datos descriptivos muestran una ligera diferencia a favor del grupo de CYR-101 en comparación con el grupo de placebo para la prueba motriz con fichas, la tarea de aprendizaje de listas y para la fluidez verbal, así como para la velocidad de procesamiento. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, en comparación, cabe señalar que la mayor parte de los otros tratamientos antipsicóticos tienen un marcado efecto negativo sobre la cognición.

Se observó un aumento en el intervalo QT después de administrar CYR-101 en dosis de hasta 32 mg dos veces al día. Sin embargo, el aumento observado se mantuvo estable a lo largo del tiempo y no superó los límites clínicamente aceptables (por ejemplo, 10-15 milisegundos o menos).

En resumen, el CYR-101 indujo efectos inmediatos y mantenidos sorprendentes e inesperados sobre los síntomas negativos y algunas funciones cognitivas alteradas en pacientes esquizofrénicos. El CYR-101 también tiene algunos efectos sobre los síntomas positivos, pero es necesario un periodo de tratamiento más largo para comenzar a ver una diferenciación con respecto al placebo. Todos los efectos mencionados anteriormente van acompañados de algunas mejoras en el estado de ánimo, la ansiedad y el sueño, lo que convierte al CYR-101 en una base deseable para una terapia para tratar la esquizofrenia y los síntomas de la esquizofrenia con un mínimo de efectos secundarios y un efecto ventajoso, inmediato y beneficioso sobre los síntomas negativos y la cognición.

Resultados detallados

El cambio desde el inicio en la puntuación total de la PANSS después de un mes de tratamiento (en el D28) es el criterio principal de eficacia. En el D28, en el FAS, la puntuación total de la PANSS, la subpuntuación de psicopatología general de la PANSS y la subpuntuación positiva de la PANSS muestran una disminución en ambos grupos sin diferencias de tratamiento entre los grupos de placebo y de CYR-101.

En el D28, en el PPC, la puntuación total de la PANSS, la subpuntuación de psicopatología general de la PANSS y la subpuntuación positiva de la PANSS muestran una disminución estadísticamente significativa para ambos grupos sin diferencias de tratamiento entre los grupos de placebo y de CYR-101.

Los resultados del FAS de la subpuntuación negativa de la PANSS en el D28 demuestran una tendencia de superioridad favorable de CYR-101 sobre placebo, con una disminución estadísticamente significativa de -1,7 (p<0,05) y -1,9 (p<0,01) para placebo y CYR-001 respectivamente. El patrón mostrado en el análisis de FAS se confirma en los resultados del PPC. La subpuntuación negativa de la PANSS en el D28 demuestra una superioridad más favorable de CYR-101 sobre el placebo, con una disminución estadísticamente significativa de -4,2 (p<0,0010) y -4,7 (p<0,0010) para placebo y CYR-001 respectivamente.

De manera similar a los resultados después de un mes de tratamiento, en el D84 en el FAS, el cambio desde el inicio en la puntuación total de la PANSS, la subpuntuación de psicopatología general de la PANSS y la subpuntuación positiva de la PANSS no mostraron diferencias significativas de tratamiento entre los grupos de placebo y de CYR-101. En contraste con el resultado del FAS, los resultados del PPC mostraron una tendencia favorable de CYR-101 sobre el placebo, con un cambio obvio en el D56 para la puntuación total de la PANSS, en el D70 para la subpuntuación de psicopatología general de la PANSS, y entre el D56 y el D70 en la subpuntuación positiva de la PANSS.

Los resultados del FAS de la subpuntuación negativa de la PANSS el D84 demuestran una tendencia favorable de CYR-101 sobre el placebo, demostrando sólo CYR-101 una disminución estadísticamente significativa con respecto al placebo: una disminución estimada puntual de -1,2 (p=0,126) y -2,3 (p<0,01) para placebo y CYR-101 respectivamente.

Esta tendencia favorable de CYR-101 sobre el placebo está fuertemente respaldada por el análisis de PPC de la subpuntuación negativa de la PANSS el D84. La disminución es estadísticamente significativa para ambos grupos, y más obvia para CYR-101, con una mejora de -3,4 (p=0,0077) y -5,8 (p<0,001), respectivamente, para placebo y CYR-101. Además, esta superioridad muestra una diferencia de tratamiento casi estadísticamente significativa (p=0,0581) a favor de CYR-101.

La puntuación de CGI-S no muestra diferencias significativas entre CYR-101 y placebo en el FAS el D28 y D84. En el PPC, desde el D56 hasta el D84, hay un cambio no significativo pero interesante a favor de CYR-101 en la puntuación de diferencia de medias de CGI-S.

El cambio en la puntuación total de DAI-10 desde el inicio hasta el D28 y D84 no muestra diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos, en el FAS y el PPC.

Los resultados del PSQI indican en el FAS que la calidad del sueño fue mejor para ambos grupos al final del estudio. Esta mejora fue mayor en el grupo de CYR-101 (-4 puntos ± 4,9) en comparación con el grupo del placebo (-1,4 puntos ± 6,6). En cuanto a los resultados del FAS, los datos del PPC indican que la calidad del sueño fue mejor para ambos grupos al final del estudio. Esta mejora fue mayor en el grupo de CYR-101 (-4,6 puntos ± 4,3) en comparación con el grupo del placebo (-1,2 puntos ± 6,2).

Los rendimientos cognitivos evaluados por la media de la BACS no muestran en la FAS ninguna diferencia entre el grupo de placebo y el grupo de CYR-101, excepto para la prueba motriz con fichas. En el PPC en el D84, los datos descriptivos muestran una ligera diferencia a favor del grupo de CYR-101 en comparación con el grupo de placebo para la prueba motriz con fichas, la tarea de aprendizaje de listas y para la fluidez verbal. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Se observó una reducción de la puntuación de cambio total de MADRS en el FAS y PPC el D28 y D84 en ambos grupos. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

El D28 y D84 en el FAS, los resultados muestran una ligera reducción de la puntuación total de HAMA en ambos grupos, con un cambio no estadísticamente significativo desde el inicio. El patrón de evolución temporal en el PPC es diferente al del D28, a pesar de que no hay diferencia de tratamiento estadísticamente significativa entre ambos grupos, los datos muestran una reducción significativa de -1,6 (p = 0,1000) y -1,0 (p = 0,2920) para placebo y CYR-101 respectivamente. El D84, hay un cambio a favor de CYR-101. Ambos grupos mostraron una reducción numérica mayor en el grupo de CYR-101 en comparación con el grupo del placebo: -2,2, (p=0,1523) y -2,9, (p=0,0642).

Los datos del registro polisomnográfico (PSG) muestran que los parámetros de mantenimiento del sueño no indican ningún efecto significativo del tratamiento. Los contrastes revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 disminuyó el tiempo total de sueño (TST) en 13,7 minutos y el índice de eficiencia del sueño (SEI) en un 2,4%, y aumentó la duración de la vigilia después del inicio del sueño (WASO) en 26,6 minutos. Estas diferencias no alcanzaron significancia estadística.

El análisis de los parámetros de distribución de las etapas no indica ningún efecto significativo del tratamiento. Los contrastes revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 aumentó el tiempo total de vigilia (TTA), el sueño de ondas lentas (SWS) y el sueño no REM (NREM), mientras que disminuyó la Etapa 1 (ST1), la Etapa 2 (ST2 en min) y el sueño REM (REM). Estas diferencias no alcanzaron significancia estadística, excepto para REMTST (p<0,05). Aparecen dos efectos significativos del tratamiento (p<0,05) en la distribución del sueño de ondas lentas durante el primer y el último tercio del período de sueño (SPT). Contrastes significativos (p<0,05) revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 aumentó el SWS en el primer tercio del SPT (SWS-SPT1) en un 23,6%, mientras que lo disminuyó durante el último tercio (SWS-SPT3) en un 22,1%. Se encontró que el sueño REM aumenta ligeramente en un 1,4% en el primer tercio de SPT (REM_SPT 1), y disminuyó ligeramente a partir de entonces (en un 3,03% en SPT2 y en SPT3). Estos resultados no fueron estadísticamente significativos. Ambos resultados de contrastes de latencias no significativas mostraron que el SWS apareció más temprano y el sueño REM apareció más tarde con CYR-101.

Ejemplo 2: Propiedades de CYR-101

La patente de Estados Unidos 7.166.617 ilustra la unión preferencial del CYR-101 al sitio del receptor sigma 2. El compuesto de ensayo del Ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos 7.166.617 es el CYR-101. Tal como se ilustra en la tabla 3 en la patente de Estados Unidos 7.166.617, el CYR-101 tiene una afinidad de 13 nM por el receptor sigma 2. Estos datos ilustran que el CYR-101 muestra unión selectiva al receptor sigma 2. Además, se sabe que el CYR-101 es un antagonista dual de 5-HT2A/sigma 2 y carece de propiedades de unión a dopamina.

Ejemplo 3: Efecto de CYR-101 sobre el sueño

Un estudio del efecto de CYR-101 sobre el sueño sugiere que CYR-101 mejora el sueño en pacientes esquizofrénicos, y puede ser generalmente más útil para el tratamiento de los trastornos del sueño.

Se realizaron registros polisomnográficos en un subgrupo de pacientes. El sueño se registró desde las 11:00 p. m. hasta las 7:00 a. m. el día D-1 después de una noche de habituación (condición inicial) y el día D14. Los análisis sobre la continuidad del sueño, la distribución de las etapas, y los parámetros del perfil de las etapas fueron exploratorios. Las diferencias de tratamiento en cada uno de estos parámetros del sueño se analizaron utilizando valores de D14 con los ANOVA y ANCOVA, con el país y el tratamiento como efectos principales y el valor inicial como covariable.

Entre los 33 pacientes que habían realizado un registro de PSG en la visita inicial el día 1, 19 recibieron placebo y 14 recibieron el tratamiento del estudio. Entre estos, 7 pacientes experimentaron problemas técnicos y/o insomnio durante el inicio y/o la noche del tratamiento, y por lo tanto se excluyeron del análisis. Finalmente, se incluyeron 20 pacientes en el conjunto de análisis de ANOVA, y se incluyeron 19 pacientes en el conjunto de análisis de ANCOVA, y según el SAP, sólo se tuvieron en cuenta los resultados de ANCOVA, y se analizan con más detalle en las siguientes secciones.

Los resultados del ANCOVA realizado sobre los parámetros de inicio del sueño no indican ningún efecto significativo del tratamiento. Sin embargo, se puede observar una tendencia de mejora en la latencia de inicio del sueño, así como en la latencia hasta el sueño persistente. Los resultados del ANCOVA realizado sobre los parámetros de mantenimiento del sueño no indican ningún efecto significativo del tratamiento. Los contrastes revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 disminuyó el tiempo total de sueño (TST) en 13,7 minutos y el índice de eficiencia del sueño (SEI) en un 2,4%, y aumentó la duración de la vigilia después del inicio del sueño (WASO) en 26,6 minutos. Estas diferencias no alcanzaron significancia estadística.

Los resultados del ANCOVA realizado en los parámetros de distribución de etapas no indican ningún efecto significativo del tratamiento. Los contrastes revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 aumentó el tiempo total de vigilia (TTA), el sueño de ondas lentas (SWS) y el sueño no REM (NREM), mientras que disminuyó la Etapa 1 (ST1), la Etapa 2 (ST2 en min) y el sueño REM (REM). Estas diferencias no alcanzaron significancia estadística, excepto para REM-TST (p<0,05).

Los resultados del modelo mixto realizado en los parámetros del perfil del sueño indican dos efectos significativos del tratamiento (p<0,05) en la distribución del sueño de ondas lentas en el primer y último tercio del período de sueño (SPT). Contrastes significativos (p<0,05) revelaron que, en comparación con el placebo, CYR-101 aumentó el SWS en el primer tercio del SPT (SWS-SPT1) en un 23,6%, mientras que lo disminuyó durante el último tercio (SWS-SPT3) en un 22,1%. Se encontró que el sueño REM aumentó ligeramente en un 1,4% en el primer tercio de SPT (REM_SPT1), y disminuyó ligeramente a partir de entonces (en un 3,03% en SPT2 y en SPT3), pero estos resultados no fueron estadísticamente significativos. Ambos resultados de contrastes de latencias no significativas mostraron que el SWS apareció más temprano y el sueño REM apareció más tarde con CYR-101.

Los resultados del presente estudio indican que CYR-101 no tuvo ningún efecto significativo sobre los parámetros de EEG del sueño, excepto por la distribución del sueño de ondas lentas. CYR-101 cambió la distribución del sueño de ondas lentas desde el final hasta el comienzo de la noche: aumentó significativamente el sueño de ondas lentas en el primer tercio de la noche y lo disminuyó en el último tercio de la noche. Los resultados también sugieren que CYR-101 podría tener efectos promotores del sueño, ya que mejoró (pero no significativamente) los parámetros de inicio del sueño. Es importante señalar que estos resultados se obtuvieron en un diseño de grupos paralelos en una muestra muy pequeña de pacientes (N=19), de los cuales sólo 7 recibieron CYR-101. Además, los parámetros de EEG del sueño en pacientes con esquizofrenia tienen un alto grado de variabilidad (debido a la heterogeneidad de la enfermedad y/o a la medicación concomitante). En este contexto, algunas de las diferencias observadas en el presente estudio podrían haber alcanzado significancia estadística con un tamaño de muestra mayor.

Con base en la presente descripción, un experto en la técnica comprenderá cómo tratar un trastorno del sueño o cómo mejorar un parámetro del sueño. Además, basándose en la descripción aquí, un experto en la técnica comprenderá cómo medir y/o evaluar el tratamiento eficaz de un trastorno del sueño o la mejora de un parámetro del sueño. En sentido general, cualquier mejoría o mejora de la calidad del sueño, o del efecto beneficioso que se obtiene del sueño, puede considerarse un tratamiento o una mejora.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de al menos un síntoma negativo de la esquizofrenia en un sujeto esquizofrénico que lo necesita mediante un método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz. del compuesto, sal, hidrato o solvato al sujeto, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II),
2. 2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que el síntoma negativo se selecciona del grupo que consiste en embotamiento del afecto, retraimiento emocional, mala relación, retraimiento social pasivo/apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación, y pensamiento estereotipado.
3. 3. El compuesto para uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el síntoma negativo se selecciona del grupo que consiste en un síntoma negativo primario y un síntoma negativo secundario.
4. 4. El compuesto para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que dicho compuesto se administra a una dosis de entre 100 pg y 150 mg.
5. 5. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto se administra a una dosis de entre 500 pg y 128 mg.
6. 6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en el que dicho compuesto se administra a una dosis de entre 600 pg y 100 mg, opcionalmente entre 750 pg y 75 mg.
7. 7. El compuesto para uso según la reivindicación 6, en el que dicho compuesto se administra a una dosis de entre 1 mg y 64 mg, opcionalmente entre 8 mg y 32 mg.
8. 8. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto se administra como una dosis semanal, una dosis cada dos días, una dosis diaria única, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o cinco veces al día.
9. 9. El compuesto para uso según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se administra a una dosis de entre 8 mg y 32 mg dos veces al día.
10. 10. El compuesto para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II).
11. 11. El compuesto para uso según la reivindicación 10, en el que se administra una sal de hidrocloruro del compuesto.
12. 12. El compuesto para uso según la reivindicación 11, en el que se administra un hidrato.
13. 13. El compuesto para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el sujeto ya está en tratamiento con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico).
14. 14. El compuesto para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que dicho compuesto se administra al sujeto en combinación con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico).