[go: up one dir, main page]

TWI553005B - 經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物 - Google Patents

經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI553005B
TWI553005B TW102148473A TW102148473A TWI553005B TW I553005 B TWI553005 B TW I553005B TW 102148473 A TW102148473 A TW 102148473A TW 102148473 A TW102148473 A TW 102148473A TW I553005 B TWI553005 B TW I553005B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
carbonyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW102148473A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201441219A (zh
Inventor
布利傑許 喜華斯塔華
蘭吉特 德賽
潘卡吉 帕特爾
Original Assignee
卡地拉保健有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54198806&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI553005(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 卡地拉保健有限公司 filed Critical 卡地拉保健有限公司
Publication of TW201441219A publication Critical patent/TW201441219A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI553005B publication Critical patent/TWI553005B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

經取代之酞 -1(2H)-酮衍生物
本發明係關於新穎之通式(I)化合物，彼等之立體異構體、區域異構體、互變異構體形式及涉及彼等合成之新穎中間體，彼等之藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑化物及含彼等之藥學組成物。本發明亦關於製備新穎之通式(I)化合物，彼等之立體異構體、區域異構體，彼等之互變異構體形式，彼等之藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑化物、含彼等之藥學組成物、及涉及彼等合成之新穎中間體的方法。
本發明進一步關於導致聚(ADP-核糖)聚合酶-1選擇性抑制作用的化合物。
合成致死關聯的開發為針對腫瘤與正常細胞間之基因差異的可靠醫療策略，其最終提供用於治療癌症的重大醫療窗口。聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1，113kDa)為17成員PARP蛋白質超家族中之一原型成員。PARP-1為核蛋白，彼之鋅手指DNA結合結構域將PARP-1局限在DNA損傷位置。此NAD依賴性酵素催化蛋白質之聚(ADP-核糖基化反應)，該反應涉及DNA損傷的檢測及修復。其於決定細胞在壓力情況下是活或死中扮演正面角色。[Senthil kumar B.,Rajmohan,et al.,Mol.Cell.Biol. 2009,29(15),4116-4129]。此酵素的主要結構於真核生物中具高度保守性，人類酵素與鼷鼠酵素在胺酸酸序列的程度方面具有92%同源性，而50胺酸酸磚塊則顯示脊椎動物間的100%同源性[Virag Laszlo and Szabo Csaba,Pharmacol.Reviews 2002,54(3),375-429]。PARP-1之分子機轉的研究顯示，其涉及各種DNA相關性功能包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA鹼基切除修復、以及對端粒長度及染色粒安定性的效應[d’Add di Fagogna et al.,Nature Gen. 1999,23(10),76-80]。已有報告指出，PARP-1可調節DNA的修復及其他過程且可在細胞核內產生對其活性極為重要的長鏈聚(ADP-核糖)[Althaus,F.R.；Richter,C.Mol.Biol.,Biochem.Biophys. 1987,37,1-237]。對基因剔除鼷鼠模型進行之不同研究報告指出， PARP-1的刪除阻礙了DNA的修復但無胚胎致死性。PARP-1及PARP-2雙重剔除鼷鼠於早期胚胎發育期間死亡，此顯示PARP-2與PARP-1具最密切同源性(於其催化結構域中與PARP-1具62%同一性)且於PARP-1酵素缺乏期間於DNA修復中扮演主要角色[Ratnam Kapil and Law Jenifer A.Clin.Cancer Res. 2007,17(5),1383-1388]。一群來自新堡大學及康斯坦茨大學(Newcastle University and University of Konstanz)的科學家於British Journal of Cancer 2009,101(2),256-26中主張首先將PARP-1多態性、PARP-1蛋白之細胞層次以及PARP活性以系統方式直接比較，且顯示PARP活性除了蛋白含量及活性位SNP外，亦依其他因素而定。
最近來自Free Radical Biology & Medicine 2009,47,13-26之評論指出，PARP抑制劑不僅可作為化療/放療敏化劑，亦可作為單一藥劑以選擇性地殺死因DNA修復缺陷所致的癌症，尤其是乳癌相關性基因(BRCA1及BRCA2)突變的癌症。PARP回應氧化性DNA損傷而變得活化且耗盡了細胞能量庫，故導致各種組織之細胞功能異常。PARP的活化亦可誘導各種細胞死亡過程且促進與多重器官衰竭有關的發炎反應。
最近一些研究者已於Biochem.Pharmacol. 2009,77,1348-1357中證實，PARP抑制劑與DNA-損傷誘導性細胞生長抑制劑如紫杉醇之組合可經由PI-3-激酶-Akt途徑而導致有效之腫瘤醫療。
美國臨床腫瘤醫學會(The American Society of Clinical Oncology)於佛羅里達州奧蘭多(Orlando,Florida，2009年5月29日至6月2日)舉辦年會且於Eur.J.Cancer 2009,45,1897-1901中報告指出，根據兩個不同之II期試驗發現，來自稱之為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑之新一類標靶藥物的兩種藥物奧拉帕尼(Olaparib)及BSI-201已證實對難以治療的乳癌具有顯著活性。
某些特異地靶向PARP-1酵素作為抑制劑之小分子正在進行研究，其中BSI 201(BiPar)在III期臨床試驗中且AG 14699(Cancer Res.UK)、AZD 2281(KuDOS)、ABT 888(Abbott)在II期臨床試驗中，而有了充滿希望的初步結果。然而，必需注意到的可能性為，療效的增強可能伴隨著脫靶效應的增加，因為對正常組織中DNA修復機轉的效應之故。
如同於Nature Reviews Cancer 4 March 2010,1-9、[Herwig Schuler et al.,Pharmacol.Biochemistry 2010,49,1056-1058]所報告之Crystal Structure of the Catalytic Domain of Human PARP2 in Complex with PARP Inhibitor ABT-888中所述地，近來的發現已將目光集中在成為潛在化療標靶的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
作為選擇性PARP-1抑制劑的新穎化合物、彼等之製備及彼等於醫藥之用途亦已報告於WO 2002036576、WO 2006039545、WO 2007062413、WO 2004080976、WO 2009093032、WO 2008047082、WO 2001042219、WO 2005066163、WO 2006106326、WO 2008146035、WO 2006021801、US 20090192156、WO 2012019427、WO 2012071684、WO 2012019426,WO 2012072033中，其乃整體併入以供參考。
具有下列通式且具有抑制PARP潛能以供治療癌症或供與離子化放射或化療劑一起治療腫瘤細胞的酞酮衍生物之合成已揭示於US 2009/0192156 A1及WO 2009/093032 A1中。
作為CHK及PARP抑制劑組合以用於治療癌症之噻吩甲醯胺類化合物的合成乃揭示於WO 2008146035 A1及WO 2005066163 A2中。代表性化合物具有下列通式，
其中X選自NH、S及O。Y選自CH或N。
用於合成特定酞酮衍生物之結晶形式及改良方法以及該結晶形式作為PARP-1抑制劑之用途己報告於WO 2008047082中。代表性化合物具有下列結構：
4-雜芳基甲基取代之酞酮衍生物已揭示於WO 2006021801 A1及WO 2004080976 A1中以用於治療癌症或藉由抑制PARP而改善之其他疾病。
其中，A及B一起表示隨意經取代、稠合芳族環；X可為NRX或CRXRY；如果X=NRX，則n為1或2且如果X=CRXRY，則n為1；RX選自由以下所組成之群組：H、隨意經取代之C1-20烷基、C1-20芳基、C(3-20)雜環基、硫醯胺基、酯、醯基、及磺醯基；RY選自H、羥基、胺基；RX及RY可一起形成螺C3-7環烷基或雜環基；RC1及RC2獨立地選自由以下所組成之群組：H及C1-4烷基；R1選自H及鹵基；且Het選自
其中Y1選自CH及N，Y2選自CH及N，Y3選自CH、CF及N，其中Y1、Y2、及Y3之一或二者可為N；及
其中Q為O或S。
作為聚(ADP-核糖)聚合酶-2(PARP-2)同功型選擇性抑制劑之苯基-取代苯並咪唑甲醯胺聚(ADP-核糖)5-苯甲醯胺基異喹啉-1-酮及5-(ω-羧烷基)異喹啉-1-酮的最理想化已述於Peter T.Sunderland等人之J.Med.Chem. 2011,54,2049-2059中。
BRCA2生殖細胞系突變性病患衍生性卵巢癌組織異種移植物之腫瘤生長被奧拉帕尼(Olaparib)抑制之作用近來已公佈於Clin Cancer Res 2011,17,783-791中。
人類血漿中之ABT-888(一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑)及其代謝物藉液相層析/串聯式質譜術之同步測定己述於Journal of Chromatography B, 2011,878,333-339中。
Dana V.Ferraris之評論文章“Evolution of Poly(ADP-ribose)Polymerase-1(PARP-1)inhibitors,From Concept to Clinic”已公佈於J.Med.Chem. 2010,53,4561-4584中，其詳細說明不同的藥學工業及學術機構在PARP 1抑制劑發展上的努力成果。
Federica Ferrigno等人之“Development of substituted 6-[4-fluoro-3-(piperazin-1-ylcarbonyl)benzyl]-4,5-dimethylpyridazin-3-(2H)-ones as potent poly(ADP-ribose)polymerase-1(PARP-1)inhibitors active in BRCA deficient cells“文章已公佈於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010,20,1100-1105中。
‘Polymerase Inhibitors：Identification of(S)-2-(2-Fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide(A-966492),a ighly Potent and Efficacious Inhibitor’己述於J.Med.Chem., 2010,53,3142-3153中。
喹啉-8-甲醯胺(新一類之聚(腺苷-二磷酸-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑)之設計、合成己述於J.Med.Chem. 2009,52,868-877中。作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑之2-[(R)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺之合成已揭示於J.Med.Chem. 2009,52,514-523中。
作為新穎聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制劑之胺乙基吡咯並二氫異喹啉酮的合成己述於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009,19,4042-4045中。代表性化合物具有下列通式。
作為聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑之以異喹啉酮為基底的四環之合成己述於Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,7537-7541中。代表性化合物具有下列通式。
作為有效聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑之經取代吡唑並[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮的鑑別已述於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009,19,4196-4200中。代表性化合物具有下列通式。
作為聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑之新穎三環喹噁啉酮的合成己述於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009,19,4050-4054中。代表性化合物具有下列通式。
作為新穎聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制劑之環稠合型吡唑並吡啶-2-酮的鑑別已公布於Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008,18,5126-5129中。其說明下列通式之化合物。
具口服活性及腦可穿透性之喹噁啉酮聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑的發現已揭示於J.Med.Chem. 2004,47,4151-4154中，其說明下列通式之化合物。
由茚並[1,2-c]異喹啉酮之改良所得之有效聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制劑的發現及所述之下列通式化合物已報告於J.Med.Chem. 2005,48,5100-5103中。
WO 2012 019426揭示下列通式(I)之PARP抑制劑
其中：A及B一起連接至碳原子以形成環烷基、雜環 基、芳基或雜芳基，環原子D或E各自獨立地選自C或N原子；其中n為1，D及E彼此連接以達成6~10-員環X；此專利說明書乃整體併入以供參考。
WO 2012 072033揭示式I或II化合物，其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式、及前藥：
其中取代基為如同專利說明書中所定義者，其乃整體併入以供參考。
New Gen Therapeutics,Inc已公告專利WO 2012166983且揭示聚(ADP-核糖)聚合酶之三環抑制劑。
作為聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制劑之經取代4-(4-氟-3-(哌-1-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮衍生物已由Cadila Healthcare Ltd.公告於WO 2012014221中且揭示下列之一般結構。
中國科學院上海藥物研究所(Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Science)於專利WO 2013117120中揭示2-芳基苯並呋喃-7-甲醯胺化合物製備方法及其用途，且提及下式：
Merck於專利WO 2013/117288中揭示作為端錨聚合酶及PARP抑制劑之四氫喹唑啉酮衍生物，且提及下列一般結構
具有PARP抑制活性之新穎化合物已由Santen Pharmaceutical Co.Ltd.揭示於專利WO 2013/008872中且已揭示下式。
作為PARP抑制劑之稠合四或五環吡啶並酞酮已由Belgena,Ltd.報告於專利WO 2013097226中。
AstraZeneca AB已公告專利US 8475842有關4-[3-4(環丙烷羰基-哌-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞-1-酮之即釋型藥學配方。
BioMarin最近公告專利US 2013/0053365且揭示式(M)
雖然一些化合物已於文獻中報告為PARP-I抑制劑，然而極少數真正顯示臨床利益且到目前為止無一者被認可。看著大幅未能滿足的醫學需求，似乎需要進一步發展具有較佳安全性及功效廓形的化合物。吾人在本案中揭示一系列新穎之展現作為PARP-I抑制劑潛能的化合物。
本發明說明可作為聚(ADP-核糖)聚合酶-1抑制劑之新穎化合物。該化合物以下列通式(I)定義。
本發明化合物藉由抑制PARP1酵素而作用以避免DNA修復過程及誘導細胞媒介性細胞凋亡。妥協性修復的結果，PARP-1缺乏或受抑制的細胞對DNA損傷劑(γ輻射、拓樸異構酶抑制劑、及烷基化劑)更為敏感。本發明化合物為聚(ADP-核糖)聚合酶-1之選擇性抑制劑。
發明目的
本發明的主要目的係提供新穎之通式(I)化合物、彼等之立體異構體、互變異構體形式、彼等之區域異構體、涉及彼等合成之新穎中間體、彼等之藥學上可接受之鹽、彼等之藥學上可接受之溶劑化物、及含彼等或其混合物之藥學組成物及彼等於醫藥的用途。
本發明之另一目的係提供製備新穎通式(I)化合物、彼等之立體異構體、區域異構體及彼等之互變異構體形式、涉及彼等合成之新穎中間體、含彼等之藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑化物、及藥學組成物之方法。
本發明之另一目的係提供治療疾病之方法，該疾病可藉由投服治療有效，及無毒性量之式(I)化合物或彼等之藥學上可接受之組成物予哺乳動物而治療或者其症狀可因此而逆轉。
發明之詳細說明
本發明化合物以下列通式(I)定義：
其中‘A’及‘B’可獨立地選自氫、烷基或者一起連接至碳原子以形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地進一步經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷、芳基、雜芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)PC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7之取代基取代。
R1每次出現係獨立地選自H、鹵素、或為選自(C1-C12)烷基、鹵烷基、環烷基、烷硫基或(OSO2)烷基之基團，其中這些基團中之每一者可進一步經選自下文所揭示之適當取代基取代；m=1-4；L=-O、-S、-NH；R2選自由下所組成之取代基群組：氫原子、羥基、烷基、環烷基、側氧基、C(O)OR5、-C(O)R5、或-C(O)NR6R7，其中該烷基或環烷基可進一步經一或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基之取代基取代；R3及R4各自獨立地選自諸如氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)pC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7等基團，或者另外，R3及R4一起形成側氧基；環原子‘D’及‘E’各自獨立地選自C或N原子；‘D’及‘E’相互連接以形成5員環‘X’，其中‘X’選自諸如環烷基、雜環基、雜芳基等基團，其中該環烷基、雜環 基、或雜芳基進一步經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、苄基、側氧基、OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)pC(O)OR5、C(O)R5、S(O)nR5、-NHC(O)R5、NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7之取代基取代，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地進一步經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷、芳基、雜芳基、側氧基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、O(CH2)pC(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)nR5、-NHC(O)R5、NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7之取代基取代；R5每次出現係獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯之取代基取代。
R6及R7每次出現係各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地進一步經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯之取代基取代。
另外，R6及R7與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基環；其中該雜環基環含有一或多個選自N、O、S(O)n之雜原子，而且所述之雜環進一步經一或多個選自烷基、鹵 素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯之取代基取代；n為0、1或2且p為0、1或2。
如果適用且如果取代基未特別提及，則適當之取代基包括(但不限定於)下列之基團(單獨地或與其他基團組合地)：羥基、側氧基、鹵基、硫基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。
表示
之較佳雜環可選自下列二環
另一較佳實施例中，表示上示者之基團可進一步選自 下文中所述者。
“芳基”可選自苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、聯苯基且這些基團可各自隨意地經一或多個選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硫烷基、環氧基之取代基取代；“雜芳基”或“雜芳族”選自適當之單一或稠合單、二或三環芳族雜環基團，含有一或多個選自O、N或S之雜原子，這些基團更佳地選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚啉基、吲哚基、吡啶並呋喃基、吡啶並噻吩基、噻吩並嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、噠基、嘌呤基，這些基團可各自進一步地經一或多個選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、烷硫基、硫烷基之取代基取代；“雜環基”可選自適當飽和、部分飽和或不飽和芳族或非芳族單、二或三環基團，含有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子，更佳地選自氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基哌啶基、4-側氧基哌啶基、2-側氧基哌基、3-側氧基哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-側氧基嗎啉基、氮呯基、二氮呯基、氧呯基(oxapinyl)、硫氮呯基(thiazepinyl)、噁唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並二氫呋喃基、苯並二氫噻吩基、吡唑並嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基、噻吩並嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯並噁基、苯並噁酮基、 苯並噻基、苯並噻酮基、噻吩並哌啶基，這些基團可各自隨意地經一或多個選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、烷硫基、硫烷基之取代基取代；進一步實施例中，上述基團可選自：- 術語“烷基”(單獨地或與其他基團組合地使用)意指含有一至六個碳之直或支鏈基團，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、正戊基、正己基等等；- 術語“烷氧基”(單獨地或與其他基團組合地使用)選自含有如上所定義之烷基且直接連接至氧原子的基團，更佳為選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等等的基團；- 術語“鹵烷基”選自如上所定義之烷基，經一或多個鹵素適當地取代，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、單或多鹵基取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
- 術語“鹵烷氧基”選自如上所定義之鹵烷基，直接連接至氧原子，更佳地為選自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等等之基團。
- 術語“烷硫基”(單獨地或與其他基團組合地使用) 意指包含如上所定義烷基團之直或支鏈或環狀單價取代基，經由二價硫原子(具有來自硫原子之自由價鍵)鍵結，更佳地該基團可選自甲硫基、乙硫基、丙硫基；- 術語“芳烷基”表示連接至如上所述烷基的如上所定義之芳基；- “雜芳烷基”及“雜環烷基”分別表示連接至如上所定義之烷基的如上所定義之雜芳基及雜環基。
式(I)化合物可藉由技術中已知之方法隨意地轉化成其適當的藥學上可接受之鹽。新穎之本發明化合物可進一步藉與適當賦形劑藉由詳知之技術及方法及濃縮法組合而調配成適當的藥學上可接受之組成物。
本發明化合物可調節PARP-1受體且可做為許多疾病且尤其用於治療癌症之醫療劑。
根據本發明製得之化合物包括(但不限定於)：實例1：4-(3-(5-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例2：2-苄基-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮；實例3：4-(4-氟-3-(1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例4：4-(3-(5-(環丙烷羰基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮； 實例5：4-(3-(1-(環丙基甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例6：4-(3-(5-(環丙基甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例7：4-(4-氟-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例8：4-(3-(5-(環丙基甲基)-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例9：4-(3-(5-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮氫氯酸鹽；實例10：4-(4-氟-3-(5-(2-((3-氟苯基)硫基)-2-甲基丙醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例11：2-苄基-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮；實例12：4-(3-(1-(環丙烷羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例13：5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯；實例14：4-(4-氟-3-(六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例15：4-(4-氟-3-(八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基) 苄基)酞-1(2H)-酮；實例16：4-(4-氟-3-(5-(甲磺醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例17：4-(4-氟-3-(1-(甲磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例18：4-(3-(5-苯甲醯基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例19：4-(3-(5-(2,4-二氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例20：4-(3-(5,6-二氫-4H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例21：4-(4-氟-3-(5-甲基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例22：5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮；實例23：4-(4-氟-3-(八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例24：4-(4-氟-3-(5-(4-氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例25：4-(4-氟-3-(5-(2-氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例26：4-(4-氟-3-(5-(2-4-(4-氟-3-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮； 實例27：5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-甲基四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮；實例28：4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮與4-(4-氟-3-(2-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮(1：3)化合；實例29：4-(3-(2,2-二氧離子基-3,4,5,6-四氫-1H-噻吩並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例30：4-(3-(5,6-二氫-4H-噻吩並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例31：4-(4-氟-3-(1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例32：4-(4-氟-3-(5-苯基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例33：4-(4-氟-3-(5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例34：4-(3-((3aR,8bR)-十氫吡咯並[3,4-a]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例35：4-(4-氟-3-(2-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例36：4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例37：2-((5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1- 基)甲基)苯甲醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-1-氧化物；實例38：4-(3-(5-(二氟甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例39：4-(4-氟-3-((3aR,6aS)-5-側氧基八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例40：1&2乙基4-(3-(2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮之混合物；實例41：4-(3-(2-乙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例42：4-(3-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例43：4-(4-氟-3-(1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例44：(1&2異丙基)4-(4-氟-3-(1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮之混合物；實例45：4-(4-氟-3-(2-異丙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例46：4-(3-((3aR,6aS)-5,5-二氟八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；實例47：4-(4-氟-3-(5-(2-甲氧基乙基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮；實例48：N-((3aR,6aS)-2-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)環丙烷 甲醯胺；實例50：4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮氫溴酸鹽；實例51：4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮氫氯酸鹽；實例52：4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮硫酸鹽；實例53：4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮4-甲苯磺酸鹽；實例54：4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮苯磺酸鹽；實例55：5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-異丙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-2-鎓硫酸氫鹽；實例56：4-(3-(1-環丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮；適當基團及基團上的取代基可選自本專利說明書任一處所述者。
本發明化合物可使用下述方法、連同熟諳有機合成技術者已知之慣用技術、或熟諳此藝者感知之其變化製得。
較佳方法包括(但不限定於)下述者，其中所有符號均如同稍早所定義。
本發明化合物可根據下列反應圖1製得。
通式(I)化合物之合成 一般製備方法：
通式(II)化合物可藉(例如)J.Med.Chem.2008,51,6581-6591中報告之方法且在熟知該技術者之技術範圍內依所需加以適當修飾/改變而合成。
通式(I)化合物可藉將通式(III)化合物與通式(II)化合物使用適當偶合劑諸如
O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TBTU)、二甲胺基吡啶(DMAP)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、羥基苯並三唑(HOBt．H2O)、及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氫氯酸鹽(EDC．HCl)等等於有機鹼諸如二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶等之存在下、於溶劑諸如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿等或其適當混合液中、於周圍溫度下偶合而合成。
本發明藉由下列之非限制性實例進一步例示，這些實例係供例示本發明，無論如何不應解釋為限制本發明之範 圍。應理解，未例示之其他實施例可由熟練者閱讀以下提供之具體實例後使用其常規技術輕易實施。依本發明所述及所申請專利範圍地實施本發明完整範圍可能所需的此些變化/改變/修飾等等則充分地在熟諳此技術者之能力範圍內。
除非另有指定，否則實例中提供之1H NMR光譜數據係使用400MHz光譜儀(Bruker Topspin 2.0)記錄及以δ量尺發報告。四甲基矽烷用於作為內部標準劑。
實例1 4-(3-(5-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮之合成。
於室溫、於氮氣氛下將TBTU(1.292克，4.02毫莫耳)加至2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲酸(1克，3.35毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(15毫升)溶液中。將2-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯(0.678克，3.35毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.32毫升，6.71毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫攪拌2小時。反應之進展係藉TLC藉使用 流動相5%甲醇之氯仿液檢查。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，再將溶劑於旋轉蒸發器上、於減壓下蒸發以得粗製固狀物，將其藉急驟柱式層析(使用洗提液氯仿：甲醇(97：3))予以純化，即得白色固狀4-(3-(5-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮(1.19克，74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.59(s,1H),8.25(dd,J=7.6Hz & 0.6Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.35(m,1H),7.32(dd,1H),5.29-7.24(m,4H),7.23-7.20(m,2H),4.32(s,2H),3.63(m,1H),3.47(m,1H),3.46(m,2H),3.36(m,1H),2.9(dd,1H),2.60-2.8(m,3H),2.51-2.49(m,2H),2.1(m,1H)。
實例2 2-苄基-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.59(s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.89(m,3H),7.41-7.43(m,1H),7.13-7.40(m,7H),4.55(s,2H),4.26(s,2H),4.15-4.17(brd,1H), 3.50-3.62(m,4H),3.37-3.40(brd,1H)。
實例3 4-(4-氟-3-(1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.74(s,1H),12.58(s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),7.97(dd,J=8 & 3.6Hz,1H),7.80-7.90(m,2H),7.42-7.59(m,3H),7.25(t,J=9Hz,1H),4.56(s,2H),4.35(s,2H),4.25-4.29(brd,2H)。
實例4 4-(3-(5-(環丙烷羰基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.59(s,1H),8.24(d, J=1.2Hz,1H),7.96(dd,J=8 & 4.8Hz,1H),7.82-7.90(m,2H),7.40(dd,J=6.8 & 5.2Hz,2H),7.23(dd,J=9.6 & 3.6Hz,2H),4.32(s,2H),3.89-3.90(brt,1H),3.70-3.80(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.40-3.49(m,2H),3.22-3.26(m,2H),3.11-3.16(m,2H),2.90-3.0(m,1H),1.17-1.25(m,1H),0.69-0.72(brt,4H)。
實例5 4-(3-(1-(環丙基甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.77(brs,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.03(dd,J=7.6 & 4.8Hz,1H),7.83-7.91(m,2H),7.46-7.58(m,3H),7.24-7.29(brt,1H),4.57(s,2H),4.37(s,2H),4.25-4.29(brd,2H),4.0(d,J=7.2Hz,2H),1.12-1.19(m,1H),0.35-0.47(m,4H)。
實例6 4-(3-(5-(環丙基甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.30(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.70-7.79(m,3H),7.35(dd,J=6.4 & 2.4Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.0-7.05(brt,1H),4.27(s,2H),3.75-3.76(brd,2H),3.45-3.47(m,1H),2.88-3.24(m,4H),2.36-2.52(m,5H),0.98(brs,1H),0.56-0.58(brd,2H),0.19-0.58(brd,2H)。
實例7 4-(4-氟-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,In CDCl3)：δ 10.28(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.70-7.77(m,3H),7.36(dd,J=6.4 & 2.4,1H),7.26-7.29(m,1H),6.99-7.04(m,1H),4.27(s,2H),3.86-3.91(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.48-3.53(m,1H),3.15-3.19(m,1H),3.0-3.07(m,1H),2.86-2.99(m,1H),2.69- 2.82(m,3H),2.50-2.53(m,1H)
實例8 4-(3-(5-(環丙基甲基)-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.83(dd,J=7.6Hz & 1.2Hz,1H),7.42(dd,J=10.4Hz & 5.2Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),4.32(s,2H),4.23(s,2H),3.92(s,2H),3.78-3.46(m,3H),3.42(s,1H),2.69-2.66(m,1H),1.0-0.7(m,1H),0.5-0.035(m,2H),0.2(m,2H)。
實例9 4-(3-(5-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮氫氯酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.62(s,1H),10.81(s,1H),8.26(m,1H),8.32-7.98(m,1H),7.87-7.61(m,1H),7.59(dd,1H),7.53(dd,1H),7.44(m,4H),7.38-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,1H),4.39-4.31(m,4H),3.72(d,1H),3.28(m,1H),3.16(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.73-2.49(m,2H)。
實例10 4-(4-氟-3-(5-(2-((3-氟苯基)硫基)-2-甲基丙醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.25(d,J=6.4Hz,1H),7.90(d,1H),7.88(t,1H),7.82(t,1H),7.37(d,J=6.4Hz,1H),7.34(m,2H),7.19(t,2H),7.1(m,2H),4.45(d,2H),4.39(t,4H),4.30(s,2H),3.43-3.36(m,3H),3.17(d,2H),1.4(s,6H)。
實例11 2-苄基-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.25(dd,J=7.6Hz & 0.6Hz,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.35(m,1H),7.32(dd,1H),5.29-7.24(m,4H),7.23-7.20(m,2H),4.32(s,2H),3.63(m,1H),3.47(m,1H),3.46(m,2H),3.36(m,1H),2.9(dd,1H),2.60-2.8(m,3H),2.51-2.49(m,2H),2.1(m,1H)
實例12 4-(3-(1-(環丙烷羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.57-12.60(brd,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.92(m,3H),7.45-7.49(m,2H),7.25-7.30(brt,1H),4.80(brs,2H),4.37(brs,2H),4.34(s,2H),4.28(brs,1H), 2.97-3.0(m,1H),1.07-1.23(m,4H)。
實例13 5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸三級丁酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.25(t,J=8Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),7.39-7.41(m,2H),7.21-7.23(brt,1H),4.32(s,2H),3.68(brs,1H),3.50(brd,2H),3.39-3.41(brd,2H),3.00-3.03(brt,2H),2.81-2.89(brd,2H),1.39(s,9H)。
實例14 4-(4-氟-3-(六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.26(dd,J=7.6 & 0.8Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.80-7.89(m,2H),7.39-7.43(m,1H),8.35(dd,J=6.4 & 2Hz,1H),7.19-7.23(brt,1H),4.32(s,2H),3.74-3.78(m,1H),3.64-3.69(m,2H),3.33-3.55(m,4H),3.01-3.02(m,2H),2.91-3.07(m,2H)。
實例15 4-(4-氟-3-(八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.60(s,1H),8.26(dd,J=7.6 & 0.8Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),7.32-7.34(m,1H),7.18-7.23(m,1H),4.32(s,2H),3.67-3.72(m,1H),3.30-3.40(m,2H),2.77-2.96(m,2H),2.58-2.73(m,4H),2.41-2.44(m,1H)。
實例16 4-(4-氟-3-(5-(甲磺醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.26(dd,J=8 & 1.2Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),7.39-7.41(brd,2H),7.19-7.24(m,1H),4.32(s,2H),3.69-3.74(m,1H),3.39-3.50(m,5H),2.98-3.15(m,4H),2.91(s,3H)。
實例17 4-(4-氟-3-(1-(甲磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(brd,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.72-7.90(m,3H),7.47-7.50(m,2H),7.29-7.30(m,1H),4.81(brs,1H),4.58(brs,2H),4.34(brs,1H),3.52-3.57(brd,3H)。
實例18 4-(3-(5-苯甲醯基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.80-7.96(m,3H),7.23-7.50(m,7H),7.21-7.23(m,1H),4.30-4.33(brd,2H),3.38-3.75(m,5H)。
實例19 4-(3-(5-(2,4-二氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.59(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.69-7.78(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.26-7.29(m,1H),6.99-7.04(brt,1H),6.75-6.86(m,2H),4.27(s,2H),3.83-3.88(m,1H),3.60-3.66(m,4H),3.14-3.18(m, 1H),2.51-2.88(m,5H),2.33-2.35(m,1H)。
實例20 4-(3-(5,6-二氫-4H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.26(dd,J=7.6Hz & 1.2Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.53(d,J=1.2Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.41-7.40(d,J=1.2Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),4.56(s,2H),4.34(s,2H),4.26(s,2H)。
實例21 4-(4-氟-3-(5-甲基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.90(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.70-7.79(m,3H),7.27-7.52(m,2H),6.99-7.04(brq,1H),4.26(s,2H),3.85-3.90(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.44-3.51(m,1H),3.19-3.21(m,1H),2.73-2.97(m,4H)。
實例22 5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),11.4(s,1H),8.26(dd,J=7.6Hz & 0.8Hz,1H),7.87-7.96(m,2H),7.80-7.85(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.37(dd,J=6.4Hz & 2.4Hz,1H),7.20-7.24(brt,1H),4.31(s,2H),4.09-4.12(brd,1H),3.38-3.58(m,5H)。
實例23 4-(4-氟-3-(八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.04(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.70-7.77(m,3H),7.24-7.33(brt,1H),7.01-7.03(m,1H),6.99-7.03(brt,1H),4.26(s,2H),3.79-3.84(m,1H),3.43-3.49(m,2H),3.0-3.04(m,1H),2.60-2.72(m,2H),1.49-1.88(m,6H)。
實例24 4-(4-氟-3-(5-(4-氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.18(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.69-7.76(m,3H),7.33-7.35(m,1H),7.25-7.34(m,3H),6.96-7.04(m,3H),4.27(s,2H),3.83-3.88(m,1H),3.45-3.64(m,4H),3.13-3.17(m,1H),2.80-2.90(m,2H),2.62-2.63(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.28-2.31(m,1H)。
實例25 4-(4-氟-3-(5-(2-氟苄基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.09(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.69-7.76(m,3H),7.34-7.37(m,2H),7.21-7.28(m,2H),6.99-7.12(m,3H),4.26(s,2H),3.84-3.89(m,1H),3.59-3.65(m,3H),3.45-3.50(m,1H),3.14-3.18(m,1H),2.8-2.9(m,2H),2.67-2.69(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.33-2.36(m,1H)。
實例26 4-(4-氟-3-(5-(2-4-(4-氟-3-(5-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.19(s,1H),8.43- 8.46(m,1H),7.69-7.76(m,3H),7.51-7.55(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.0-7.04(brt,1H),6.95(d,J=6.8Hz,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.91(s,3H),3.85-3.91(m,1H),3.18-3.22(m,1H),2.60-2.79(m,5H),2.08-2.44(m,1H)。
實例27 5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-甲基四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.17(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.74-7.82(m,2H),7.69-7.71(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.02-7.06(m,1H),4.45-4.49(brd,1H),4.26(s,2H),3.58-3.69(m,2H),3.36-3.46(m,2H),3.0(s,3H)。
實例28 4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮與4-(4-氟-3-(2-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮(1：3)化合之混合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.24-8.27(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.81-7.90(m,2H),7.43-7.56(m,3H),7.23-7.27(m,1H),4.54(s,2H),4.33(s,2H),4.23-4.27(brd,2H),3.82(s,3H)。
實例29 4-(3-(2,2-二氧離子基-3,4,5,6-四氫-1H-噻吩並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.91(dd,J=14Hz & 6.8Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.45-7.44(m,2H),7.28-7.23(m,1H),4.35-4.32(d,4H),4.06(s,2H),4.007(s,2H),3.88(s,2H)。
實例30 4-(3-(5,6-二氫-4H-噻吩並[3,4-c]吡咯-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.26(dd,J=8Hz & 1.2Hz,1H),7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.16(m,1H),4.59(s,2H),4.34(s,2H),4.29(s,2H)。
實例31 4-(4-氟-3-(1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.26(m,J=7.6Hz & 1.2Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.90- 7.84(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.22-7.21(m,1H),4.32(s,2H),4.26-4.19(d,2H),3.96-3.87(d,2H),3.63-3.59(d,2H),3.58-3.48(d,2H)。
實例32 4-(4-氟-3-(5-苯基八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.25(dd,J=7.6 & 1.2Hz,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.85(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.14-7.23(m,3H),6.62(t,J=7.6Hz,1H),6.52(d,J=8Hz,2H),4.31(s,2H),3.74-3.79(m,1H),3.42-3.48(m,3H),3.32-3.36(m,1H),3.18-3.22(m,1H),2.96-3.10(m,4H)。
實例33 4-(4-氟-3-(5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.26(dd,J=8Hz & 0.8Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.32(s,2H),4.19(s,2H),3.58(s,2H),3.43(s,2H),2.42(s,3H)。
實例34 4-(3-((3aR,8bR)-十氫吡咯並[3,4-a]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.5-10.2(d,1H),8.44-8.46(m,1H),7.71-7.77(m,3H),7.41-7.38(m,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),4.24(s,2H),3.89-0.88(m,15H)。
實例35 4-(4-氟-3-(2-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.02(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.69-7.79(m,3H),7.29-7.40(m,2H),7.04-7.17(m,2H),4.73-4.77(brd,2H),4.37-4.39(brd,2H),4.28(s,2H),3.89-3.90(brd,2H)。
實例36 4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.98(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.70-7.80(m,3H),7.31-7.40(m,2H),7.06-7.30(m,2H),4.72-4.78(brd,2H),4.37-4.44(brd,2H),4.28-4.29(brd,2H),3.73-3.85(brd,3H)。
實例37 2-((5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-1-氧化物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.70(s,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.83-8.91(m,3H),7.67-7.70(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.16-7.23(m,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),4.40-4.41(brd,2H),4.31(s,2H),3.82(s,3H),3.70-3.73(brd,1H),3.37-3.47(m,3H),3.12-3.25(m,3H),2.99-3.02(brd,1H)。
實例38 4-(3-(5-(二氟甲基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.25(s,1H),8.45-8.47(m,1H),8.21-8.24(m,1H),7.71-7.79(m,3H),7.30-7.32(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.01-7.05(m,1H),4.27(s,2H),3.87-3.93(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.56-3.70(m,1H),3.46-3.50(m,1H),3.30-3.34(m,1H),3.18-3.23(m,1H),2.92-2.95(m,1H)。
實例39 4-(4-氟-3-((3aR,6aS)-5-側氧基八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.63(s,1H),8.47-8.49(m,1H),7.72-7.81(m,3H),7.37-7.39(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.02-7.04(brt,1H),4.30(s,2H),3.95-4.00(m,1H),3.55-3.65(m,2H),3.18-3.22(m,1H),2.94-3.10(m,2H),2.44-2.61(m,2H),2.22-2.28(m,1H),2.08-2.18(m,1H)。
實例40 1&2乙基4-(3-(2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4- 氟苄基)酞-1(2H)-酮之混合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.60(s,1H),8.25(t,1H),7.99(dd,J=7.6Hz & 4Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.61-7.42(m,3H),7.28-7.23(m,1H),5.31(s,1H),4.55(d,1H),4.52-4.43(d,2H),4.34(s,2H),4.28-4.20(t,2H),4.14-4.08(m,2H),3.39-3.35(m,2H),1.67-1.10(m,6H)。
實例41 4-(3-(2-乙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J=5.6Hz,2H), 5.25(m,1H),4.55(s,2H),4.33(s,2H),4.26(d,2H),4.10(q,2H),1.36-1.32(m,3H)。
實例42 4-(3-(1-乙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.37-10.34(d,2H),8.47-8.45(dd,1H),7.82-7.22(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.20(s,1H),7.13-6.99(m,1H),4.82(s,1H),4.72(s,1H),4.46(s,1H),4.37(s,1H),4.37-4.31(d,2H),4.15(q,2H),1.48(t,2H),1.37(t,1H)。
實例43 4-(4-氟-3-(1-異丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.56(s,1H),8.24(d,J=7.6Hz,1H),7.95(t,1H),7.87(t,1H),7.81(t,1H),7.46-7.42(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.15(s,1H),4.74(s,1H),4.48(s,1H),4.45(m,1H),4.32(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.16(s,1H),1.37(d,3H),1.23(t,3H)。
實例44 (1&2異丙基)4-(4-氟-3-(1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮之混合物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.91-7.81(m,2H),7.48-7.42(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.17(s,1H),4.55(s,1H),4.49-4.44(m,1H),4.33(s,2H),4.29(s,1H),4.24(s,1H),1.40(dd,5H),1.25(t,1H)。
實例45 4-(4-氟-3-(2-異丙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.57(s,1H),8.26(d,J=7.6Hz & 1.2Hz,1H),7.98(t,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64-7.50(d,1H),7.46-7.42(m,2H),7.27(t,1H),4.55(s,2H),4.49-4.46(m,1H),4.33(s,2H),4.29(s,1H),4.24(s,1H),1.40-1.38(dd,6H)。
實例46 4-(3-((3aR,6aS)-5,5-二氟八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.07(s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.70-7.79(m,3H),7.35-7.37(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.01-7.05(brt,1H),4.27(s,2H),3.82-3.87(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.18-3.22(m,1H),2.80-2.94(m,2H),2.26-2.45(m,2H),1.87-2.08(m, 2H)。
實例47 4-(4-氟-3-(5-(2-甲氧基乙基)八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.25(s,1H),8.44-8.47(m,1H),7.71-7.79(m,3H),7.34-7.36(m,1H),7.26-7.30(m,1H),6.99-7.04(brt,1H),4.27(s,2H),3.64-3.79(m,2H),3.50-3.53(m,2H),3.42-3.47(m,1H),3.36(s,3H),3.16-3.18(brd,1H),2.80-2.97(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.41-2.42(brd,1H)。
實例48 N-((3aR,6aS)-2-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)環丙烷甲醯胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.38(s,1H),8.44-8.46(m,1H),7.72-7.78(m,3H),7.42-7.44(m,1H),7.26-7.29(m,1H),6.98-7.03(brt,1H),5.57(brd,1H),4.40-4.42(m,1H),4.27(s,2H),3.79-3.85(m,1H),3.48-3.60(m,2H),3.06-3.10(m,1H),2.78-2.85(m,2H),1.90-2.00(m,1H),1.70-1.88(m,1H),1.00-1.03(m,2H),0.83-0.90(m,1H),0.73-0.75(m,2H)
實例50 4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮氫溴酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59(d,J=3.6Hz,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),8.005-7.92(m,1H),7.911-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.15(brs,1H),4.69(s,1H),4.53(s,1H),4.42(s,1H),4.34(s,2H),4.21(s,1H),3.78-3.66(brd,3H)。
實例51 4-(4-氟-3-(1-甲基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮氫氯酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59-12.59(d,J=3.6Hz,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.98(t,J=8Hz,1H),7.89(t,J=3.4Hz,1H),7.83(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.48(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.15-7.27(brd,1H),4.53-4.69(brd,2H),4.34(s,2H),4.21-4.42(brd,2H),3.66-3.78(brd,3H)。
實例52 4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮硫酸鹽
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ 12.59-12.58(d,J=3.2Hz,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.97(m,1H),7.89(m,1H),7.84(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.15(s,1H),4.53(s,1H), 4.41(s,1H),4.34(s,2H),4.21(s,1H),3.78(s,3H),3.73(m,1H)。
實例53 4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮4-甲苯磺酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59-12.58(d,J=3.2Hz,1H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.98(m,1H),7.904(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.48-7.43(m,4H),7.3-7.28(m,1H),7.11(m,2H),4.69(s,1H),4.53(s,1H),4.41(s,1H),4.21(s,1H),3.72(s,3H),2.28(s,3H)
實例54 4-(4-氟-3-(1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮苯磺酸鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.59-12.59(d,J=3.2Hz,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.87-7.92(m,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.58-7.61(m,2H),7.43-7.48(m,2H),7.15-7.34(m,7H),4.53-4.69(brd,2H),4.34(s,2H),4.21-4.41(brd,2H),3.66-3.78(brd,3H)。
實例55 5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)-2-異丙基-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-2-鎓硫酸氫鹽
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.58(s,1H),8.26(dd,J=8Hz & 1.2Hz,1H),7.98(dd,J=7.6Hz & 2.4Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64-7.51(brd,1H),7.47-7.42(m,2H),7.28-7.23(m,1H),4.55(s,2H),4.51-4.45(m,1H),4.33(s,2H),4.29-4.24(brd,2H),1.40-1.38(brd,4H)。
實例56 4-(3-(1-環丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)-4- 氟苄基)酞-1(2H)-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.58(d,J=2.4Hz,1H),8.24(d,J=7.6Hz,1H),7.98-7.37(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.81(t,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.14(d,1H),4.70(s,1H),4.48(s,1H),4.42(s,1H),4.32(s,2H),4.16(s,1H),3.57-3.44(m,1H),0.98-0.82(m,4H)。
下列化合物可遵循與實例1所述相同之步驟合成，且視為包含在本發明之範圍內。
4-(4-氟-3-(1-丙基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
2-(環丙烷羰基)-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
5-(環丙烷羰基)-2-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
4-(4-氟-3-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-d]噁唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
4-(3-(2-(環丙烷羰基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-d]噁唑-5-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
4-(4-氟-3-(2-(三氟甲基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-吡咯並[3,4-d]噻唑-5-羰基)苄基)酞-1(2H)-酮
5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)二氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-4,6(5H,6aH)-二酮
5-(環丙烷羰基)-2-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,5H)-二酮
4-(3-(5-苄基-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
5-(環丙烷羰基)-2-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,5H)-二酮
4-(3-(5-(環丙烷羰基)-1,2,3,4,5,6-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟苄基)酞-1(2H)-酮
2-(環丙基甲基)-5-(2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫酞-1-基)甲基)苯甲醯基)四氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
生物學活性-體外研究 體外研究
甲磺酸甲酯(MMS)之殺細胞活性藉所選定之根據本發明化合物而增強之作用係於得自印度普那國立細胞科學中心(National Centre for Cell Science,Pune)之MCF-7細胞系中，藉使用MTT分析法根據Methods in Molecular Biology,Volume-43,In vitro Toxicity Testing Protocol,Chapter-6,page：137-149中所述之一般擬案評估。以使用烷基化劑MMS之MCF-7細胞活存百分比為基底以測試化合物對PARP 1之活性。
藉使用得自Trevigen之HT universal比色PARP分析套組且遵循廠商擬案以測試化合物之PARP-1抑制活性。
化合物之結果乃提供於表1中。
表1結果顯示化合物經發現具有PARP 1抑制活性，故具有發展成為醫療用途之化合物的潛能。
體內研究
以體外數據為基準，所選定化合物增強甲基化化療劑帝盟多(temozolomide)之抗腫瘤的能力乃於SW 620腫瘤 模型中評估。
將帶有SW 620異種移植腫瘤之動物以化合物組合TMZ(50毫克/公斤，口服)處理，每日一次達連續5天，其後聽任腫瘤生長。與單獨TMZ群相比之下，TMZ加上化合物之組合群(平均值以相對腫瘤體積(RTV)表示)[表2]經觀察對腫瘤體積有相當大的抑制作用。化合物不會惡化TMZ之系統毒性，體重於第6天達到9-10%的最大喪失，而於3天內體重完全復原且無死亡率，此顯示該組合療法於給藥方案下可被化合物所充分耐受。
使用雌無胸腺裸鼠以供抗腫瘤體內研究。將SW620結腸直腸腫瘤細胞(每隻動物1×107個細胞)由皮下植入至每隻鼠之一側腹。當腫瘤可摸到時(植入後10-12天)，將動物(n=6-8雙/群)以帝盟多(temozolomide)以於0.5%甲基纖維素中之懸浮液形式以50毫克/公斤之每日劑量單獨地經口投服五天或與不同劑量之PARP抑制劑組合地經口投服每日劑量五天。腫瘤的生長係使用二次元卡尺測量法測量。腫瘤體積係使用方程式a2×b/2計算出，其中a為最小尺寸且b為最大尺寸。數據以中位相對腫瘤體積(RTV)表示，定義為計算出之腫瘤體積除以處理最初天(第0天)計算出之腫瘤體積。故第0天，RTV值為1且RTV4為當腫瘤四倍地大於其初始值時。對照動物係單獨地以載劑(15吐溫80於甲基纖維素中)處理。腫瘤生長延遲時間(TGD)=處理群達RTV4的時間-對照群達RTV4的時間。

Claims (17)

  1. 一種具有通式(I)結構之化合物 彼等之立體異構體、互變異構體形式、彼等之區域異構體、彼等之藥學上可接受之鹽、彼等之藥學上可接受之溶劑化物及含彼等或彼等的混合物之藥學組成物，其中R’每次出現係獨立地選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、鹵(C1-C6)烷基、鹵(C1-C6)烷氧基、氰基、硫(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基；n=0-4；R2選自由下所組成之取代基群組：氫原子、羥基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、側氧基、C(O)OR5、-C(O)R5、或-C(O)NR6R7，其中該烷基及環烷基進一步經一或多個選自鹵素、羥基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基之取代基取代；R3及R4各自獨立地選自氫原子、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)pC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、 -NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7或者另外，R3及R4一起形成側氧基；環原子‘D’及‘E’各自獨立地選自C或N原子；環原子‘F’、‘G’及‘H’各自獨立地選自C、N、S及O原子，由‘D’、‘E’、‘F’、‘G’及‘H’所形成的環代表經取代或非經取代之5員芳族或非芳族雜環基環；R5每次出現係獨立地選自氫原子，隨意經取代之選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、雜環基(其選自適當飽和、部分飽和或不飽和芳族或非芳族單、二或三環，含有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子)、(C6-C10)芳基或雜芳基(其選自單一或稠合單、二或三環，含有一或多個選自O、N或S之雜原子)的基團；R6及R7每次出現係各自獨立地選自H，隨意經取代之選自氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的基團，其中該些基團為如前述所定義者；另外；R6及R7與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基環；其中該雜環基環含有一或多個選自N、O、S(O)n之雜原子，n為0、1或2且p為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中表示 之雜環係選自下列之二環：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該R5上的取代基選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯取代基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該R6及R7上的取代基每次出現係獨立地選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯取代基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中經取代或非經取代之芳族或非芳族5員雜環基環上的取代基選自鹵素、羥基、側氧基、隨意經取代之選自烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)pC(O)OR5、C(O)R5、S(O)nR5、-NHC(O)R5、NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7之基團，其中R5、R6及R7之每一者為如同申請專利範圍第1項中所定義者且其中該烷基、環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地進一步經一或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、O(CH2)pC(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)nR5、-NHC(O)R5、NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7基之取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中“芳基”選自苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、聯苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該芳基上的取代基獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硫烷基、環烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該雜芳基或雜芳族基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚啉基、吲哚基、吡啶並呋喃基、吡啶並噻吩基、噻吩並嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、噠基、嘌呤基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該雜芳基或雜芳族基上的取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、烷硫基、硫烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該雜環基選自氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基哌啶基、4-側氧基哌啶基、2-側氧基哌基、3-側氧基哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-側氧基嗎啉基、氮呯基、二氮呯基、氧呯基(oxapinyl)、硫 氮呯基(thiazepinyl)、噁唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並二氫呋喃基、苯並二氫噻吩基、吡唑並嘧啶酮基、氮雜喹唑啉酮基、噻吩並嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯並噁基、苯並噁酮基、苯並噻基、苯並噻酮基、噻吩並哌啶基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該雜環基上的取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、烷硫基、硫烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，選自由以下所組成之群組：
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物，較佳地選自由以下所組成之群組：
  14. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1-13項中任一項之式(I)化合物及隨意之一或多 種藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物以及適當之賦形劑，該藥學組成物適用於經由聚(ADP-核糖)聚合酶-1之抑制以治療疾病。
  16. 一種用於治療藉PARP-1蛋白所介導之疾病的藥物，其包含將治療有效量之如申請專利範圍第1-15項中任一項之式(I)化合物或其藥學組成物投予有此需求的病患或對象。
  17. 一種如申請專利範圍第1-15項中任一項之式(I)化合物或其藥學組成物於製造藥物之用途，該藥物用於抑制聚(ADP-核糖)聚合酶-1。
TW102148473A 2012-12-31 2013-12-26 經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物 TWI553005B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3742MU2012 2012-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201441219A TW201441219A (zh) 2014-11-01
TWI553005B true TWI553005B (zh) 2016-10-11

Family

ID=54198806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102148473A TWI553005B (zh) 2012-12-31 2013-12-26 經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9598418B2 (zh)
EP (1) EP2938598B1 (zh)
JP (1) JP5930452B2 (zh)
KR (1) KR101652654B1 (zh)
CN (1) CN104918917A (zh)
AP (1) AP2015008439A0 (zh)
AR (1) AR094299A1 (zh)
AU (1) AU2013368842B2 (zh)
BR (1) BR112015012425A2 (zh)
CA (1) CA2890309A1 (zh)
CL (1) CL2015001655A1 (zh)
CO (1) CO7400872A2 (zh)
DK (1) DK2938598T3 (zh)
EA (1) EA201591239A1 (zh)
ES (1) ES2614885T3 (zh)
GE (1) GEP201706691B (zh)
HR (1) HRP20170219T1 (zh)
HU (1) HUE030613T2 (zh)
IL (1) IL238714A0 (zh)
MA (1) MA38080A1 (zh)
MX (1) MX2015006780A (zh)
NZ (1) NZ708255A (zh)
PH (1) PH12015501199B1 (zh)
PL (1) PL2938598T3 (zh)
PT (1) PT2938598T (zh)
SG (1) SG11201503670YA (zh)
TW (1) TWI553005B (zh)
WO (1) WO2014102817A1 (zh)
ZA (1) ZA201503218B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
AU2014356583B2 (en) 2013-11-26 2019-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New octahydro-cyclobuta (1,2-c;3,4-c')dipyrrol-2-yl
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
WO2016187620A2 (en) 2015-05-21 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Anti-cancer compounds
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CR20180072A (es) * 2015-09-24 2018-02-26 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
CR20180057A (es) * 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de atx/ca.
WO2017071636A1 (zh) * 2015-10-30 2017-05-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN107207504B (zh) * 2015-12-16 2020-03-10 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
KR102494294B1 (ko) * 2016-06-24 2023-01-31 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Parp1, pap2 및/또는 튜블린의 저해제로서 암 치료에 유용한 프탈라진 유도체
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
SG11201908560SA (en) 2017-03-16 2019-10-30 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
DK3448859T3 (da) 2017-03-20 2019-09-23 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer
CN109251204A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 中国药科大学 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
CN108164468B (zh) * 2018-02-09 2021-02-02 上海卫岑医药科技有限公司 一种parp抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
WO2020061378A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
MX2022003254A (es) 2019-09-19 2022-04-18 Forma Therapeutics Inc Composiciones activadoras de piruvato cinasa r (pkr).
US20230159469A1 (en) * 2020-05-08 2023-05-25 Txinno Bioscience Inc. Novel phthalazine derivative having ectonucloeotide pyrophosphatase/phosphodieste rase inhibitory activity, and use thereof
EP4304720A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 Mirati Therapeutics, Inc. Mta-cooperative prmt5 inhibitors
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
EP4370125A4 (en) * 2021-07-16 2025-10-01 Univ Oregon Health & Science PHTHALAZINONE-BASED PARP-1 INHIBITORS
EP4493555A1 (en) * 2022-03-15 2025-01-22 BeiGene, Ltd. 4- (aminomethyl) -6- (1-methyl-1h-pyrazol-4-yl) isoquinolin-1 (2h) -one derivatives as mta-cooperative inhibitors of prmt5
CN119365468A (zh) * 2022-08-31 2025-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116874496B (zh) * 2023-07-10 2025-07-25 东南大学 三环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012019426A1 (zh) * 2010-08-09 2012-02-16 上海恒瑞医药有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6531464B1 (en) 1999-12-07 2003-03-11 Inotek Pharmaceutical Corporation Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives
BR0115062A (pt) 2000-10-30 2004-02-17 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona
MXPA05009661A (es) 2003-03-12 2006-03-08 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona.
US7449464B2 (en) * 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
DE602004031777D1 (en) 2004-01-05 2011-04-21 Astrazeneca Ab Thiophenderivate als chk-1-inhibitoren
AU2005276229A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Kudos Pharmaceuticals Limited 4-heteroarylmethyl substituted phthalazinone derivatives
WO2006039545A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Use of parp-1 inhibitors for protecting tumorcidal lymphocytes from apoptosis
AU2006232620A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Astrazeneca Ab Substituted heterocycles and their use as CHK1, PDK1 and PAK inhibitors
CA2630900A1 (en) 2005-11-25 2007-05-31 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of parp-1 inhibitors
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
UA97506C2 (xx) 2006-12-28 2012-02-27 Эбботт Лаборетриз Інгібітори полі(adp-рибозо)полімерази$ингибиторы поли(adp-рибозо)полимеразы
RU2009147819A (ru) 2007-05-25 2011-06-27 Астразенека Аб (Se) Комбинация ингибиторов снк и parp для лечения злокачественных новообразований
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
US8268827B2 (en) 2007-11-15 2012-09-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa. Pyridazinone derivatives as PARP inhibitors
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
CA2737400C (en) 2008-10-07 2016-11-22 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation 514
US8871765B2 (en) 2010-07-27 2014-10-28 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one derivatives as poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372698A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101528688B1 (ko) 2010-12-02 2015-06-12 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN102485721B (zh) 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
EP2714703B1 (en) 2011-05-31 2021-03-10 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
ES2562903T3 (es) 2011-07-13 2016-03-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
US20130053365A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP2797919B1 (en) 2011-12-31 2017-03-29 BeiGene, Ltd. Fused tetra or penta-cyclic pyridophthalazinones as parp inhibitors
CA2863991C (en) 2012-02-09 2020-08-11 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
CN103242273B (zh) 2012-02-09 2015-06-03 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012019426A1 (zh) * 2010-08-09 2012-02-16 上海恒瑞医药有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1210466A1 (zh) 2016-04-22
KR101652654B1 (ko) 2016-08-30
MA38080A1 (fr) 2018-02-28
MX2015006780A (es) 2015-08-06
ES2614885T3 (es) 2017-06-02
JP5930452B2 (ja) 2016-06-08
NZ708255A (en) 2016-08-26
US20150291603A1 (en) 2015-10-15
ZA201503218B (en) 2016-01-27
AU2013368842B2 (en) 2015-11-12
DK2938598T3 (en) 2017-02-13
HRP20170219T1 (hr) 2017-04-07
BR112015012425A2 (pt) 2017-07-11
WO2014102817A1 (en) 2014-07-03
PT2938598T (pt) 2017-02-07
US9598418B2 (en) 2017-03-21
PH12015501199B1 (en) 2018-01-17
SG11201503670YA (en) 2015-07-30
PL2938598T3 (pl) 2017-05-31
CL2015001655A1 (es) 2015-10-02
CA2890309A1 (en) 2014-07-03
AU2013368842A1 (en) 2015-05-21
TW201441219A (zh) 2014-11-01
JP2016504347A (ja) 2016-02-12
EP2938598B1 (en) 2016-12-21
IL238714A0 (en) 2015-07-01
AR094299A1 (es) 2015-07-22
GEP201706691B (en) 2017-06-26
KR20150091137A (ko) 2015-08-07
EA201591239A1 (ru) 2015-10-30
CN104918917A (zh) 2015-09-16
CO7400872A2 (es) 2015-09-30
AP2015008439A0 (en) 2015-05-31
EP2938598A1 (en) 2015-11-04
HUE030613T2 (en) 2017-05-29
PH12015501199A1 (en) 2015-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI553005B (zh) 經取代之酞－１（２ｈ）－酮衍生物
TWI438193B (zh) 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
US20150368205A1 (en) Poly (adp-ribose) polymerase inhibitor
EP2598491B1 (en) Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
WO2017215485A1 (zh) 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
WO2016199943A1 (en) Heterocyclic compounds
KR20180105161A (ko) Egfr 티로신 키나제의 임상적으로 중요한 돌연변이체의 선택적 억제제
WO2016026445A1 (zh) 作为fgfr激酶抑制剂的吲唑类化合物及其制备和应用
HUE029275T2 (en) Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN104098551B (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
CN108239071B (zh) 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN109232575B (zh) 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途
CN111072640A (zh) 喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
JP2017222626A (ja) 複素環化合物
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
HK1210466B (zh) 作为聚乙烯(adp-核糖)聚合酶-1选择性抑制剂的取代二甲嗪-1(2h)酮衍生物
TW202504589A (zh) 一種吡咯烷衍生物及其在醫藥上的應用
OA17331A (en) Substituted phthalazin-1 (2H)-one derivatives as selective inhibitors of poly (ADPribose) polymerase-1.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees