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TWI424998B - 作為腺苷A3受體配體的三唑并[1,5-a]喹啉類 - Google Patents

作為腺苷A3受體配體的三唑并[1,5-a]喹啉類 Download PDF

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TWI424998B
TWI424998B TW097121025A TW97121025A TWI424998B TW I424998 B TWI424998 B TW I424998B TW 097121025 A TW097121025 A TW 097121025A TW 97121025 A TW97121025 A TW 97121025A TW I424998 B TWI424998 B TW I424998B
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Zoltan Szlavik
Endre Mikus
Szeredi Judit Vargane
Michel Finet
Szabo Katalin Urban
Tibor Szabo
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Description

作為腺苷A 3 受體配體的三唑并[1,5-a]喹啉類
本發明係關於通式(I)之腺苷A3 受體配體，其中有利地係關於拮抗劑，其鹽類、溶劑化物、N－氧化物及異構物，含有通式(I)化合物、其鹽類、溶劑化物、N－氧化物及異構物之醫藥組合物，通式(I)化合物、其鹽類、溶劑化物、N－氧化物及異構物之用途，通式(I)化合物、其鹽類、溶劑化物、N－氧化物及異構物之製備，以及通式(II)、(VI)、(XI)、(XII)及(XV)之新穎的中間物和其製備。
腺苷為數個具生物活性內生性分子之熟知的成份(ATP、NAD＋ 、核酸)。此外，其在許多生理過程扮演一個重要的調節角色。腺苷在心功能之效用已於1929年發現(Drury及Szentgyorgyi,J Physiol 68：213,1929)。越來越多由腺苷所媒介的生理功能被鑑別及新的腺苷受體亞型之發現使得專一性配體之治療上的應用變為可能(Poulse,S.A.及Quinn,R.J.Bioorganic and Medicinal Chemistry 6：619,1998)。
目前，腺苷之受體係分成主要的三類：A1 、A2 及A3 。A1 亞型係部份藉由與G1 膜蛋白偶合負責抑制腺苷酸環化酶，部分則影響其他第二信使系統。A2 受體亞型可再細分為二個另外的亞型－A2a 及A2b －，該受體刺激腺苷酸環化酶之活性。腺苷A3 受體之序列最近已由大鼠睪丸cDNA庫中辨識 出。之後證明其對應為一新穎的功能性腺苷受體。A3 受體之活化亦與數個第二信使系統有關，例如抑制腺苷酸環化酶及刺激磷脂酶C和D。
腺苷受體已於數個器官中發現並調節其功能。A1 及A2a 受體二者在中樞神經系統及心血管系統中扮演重要的角色。在CNS中，腺苷抑制了突觸傳導物之釋放(其係由A1 受體媒介所引發)。在心臟中，A1 受體亦媒介了腺苷之負性變力、變時性、變傳導效應。腺苷A2a 受體在紋狀體中處於相對較高量，在突觸傳遞上與多巴胺受體展現功能性交互作用。A2a 腺苷受體在內皮及平滑肌細胞上係負責腺苷－引發的血管舒張(Baraldi P G等人,Chem.Rev.2008,108,238－263)。
依照mRNA辨識，A2b 腺苷受體係廣泛地分布在不同的組織。其幾乎在每種細胞類型中被辨識出，但其表現最高係在腸中及膀胱中。此亞型對血管平滑肌張力之調節亦可能具有重要的調節功能且參與肥大細胞之作用(Volpini R等人Curr.Topics in Med.Chem.2003,3,427－443)。
相較於其他亞型，A3 腺苷受體之表現量相當低且具高度種類依賴。A3 腺苷受體主要係表現在中樞神經系統、睪丸及免疫系統且在立即性過敏反應和嗜中性粒細胞遷移中似乎係涉及肥大細胞介子釋放之調節(Y.Chen等人,Science 2006,314：1792－1795)。
就治療用途，必須確認該等分子為選擇性趨向其他腺苷受體，因此與腺苷受體A1 、A2a 及A2b 亞型無法結合或僅在 非常高濃度的情況下結合。
至今，文獻中公開的A3 拮抗劑係屬於類黃酮、1，4－二氫吡啶衍生物、噻唑并萘啶、噻唑并嘧啶及胺基－喹啉群族。然而，許多有效及腺苷亞型選擇性拮抗劑具強烈的親脂特性，因此其具有很差的水溶性。此性質妨礙其於活體中之應用。如文獻中所見，有關水溶性腺苷A3 受體拮抗劑製備之研究數字持續增加(Ch.E.Muller等人，J.Med.Chem.45：3440,2002；A.Maconi等人，J.Med.Chem.45：3579,2002)。
專利申請案WO 03/053968描述了三唑並－喹啉衍生物，一種新穎結構之有效腺苷A3 受體之群族。專利申請案WO 03/053968之通式(1)及(1a)化合物為具高度選擇性之腺苷A3 拮抗劑。
專利申請案第WO 03/053968號申請通式(1)及(1a)之化合物，其中R1' 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R2' 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R3' 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或是苯基基團、噻吩基基團或呋喃基基團，視需要經一或多個 直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或代表5－或6員雜芳香環－含有一、二或三個氮原子或一個氮原子及一個氧原子或一個氮原子及一個硫原子－視需要經一或多個直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R6' 代表氫原子或氰基基團、胺基羰基基團、C1－4 烷氧基羰基基團或羧基基團；R7' 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或苯基、苯甲基、噻吩基、呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團或一或多個直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或代表5或6員雜芳香環－含有一、二或三個氮原子或一個氮原子及一個氧原子或一個氮原子及一個硫原子－視需要經一或多個直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，R8' 、R9' 、R10' 及R11' 獨立地係指氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子；或R8' 及R11' 代表氫原子而R9' 及R10' 共同形成一個亞甲二氧基基團；X代表－CH2 －基團、－NH－基團、－NR8' －基團或硫原子或氧原子或磺酸基基團或亞碸基團－其中R8' 代表直鏈 或支鏈C1－4 烷基基團或C3－6 環烷基基團－；n具有0、1或2之值－及彼等之鹽類、溶劑化物及光學活性異構物和其鹽類、溶劑化物。
這些化合物亦具有溶水性非常差，有時甚至不溶於水之特定缺點，使其難以成藥。
吾等希望製備具有喹啉架構之新穎的腺苷A3 配體，其中有利地為拮抗劑，其具有強力的拮抗效用且對A3 受體具選擇性，亦即相較於A1 、A2a 和A2b 受體，其以更小的濃度抑制A3 受體。吾等亦希望新化合物之安定性、生物可利用性、代謝、治療指標、毒性及溶解度使其能發展成為藥物。另一個目標為該化合物由於其較佳的腸吸收性，可經口服給藥。
吾等發現通式(I)之化合物， －其中R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 3 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或C3－6 環烷基基團，或苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團或一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團， －其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，， －其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團或羥基基團；Z係指氧原子、硫原子、－CHR11 －基團或NR12 －基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或－CH2 －(C1－5 直鏈或支鏈醯基)－基團、 －CH2 －CH2 －O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)－基團或C1－5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或－CH－基團；M 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團、胺基羰基基團、－CO－O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)基團或羧基基團；X 係指－CH2 －基團、－NH－基團、NR10 －基團或硫原子，或氧原子，或－SO－或－SO2 －基團，其中R10 代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團或C3－6 環烷基基團－；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物及異構物，以及其鹽類和溶劑化物，為了達到上述標準，彼等具有比已知三唑并－3－氰基喹啉衍生物更佳的溶解度，且同時其仍保有強力的腺苷A3拮抗劑效用及選擇性。
再者，吾等已發現本發明之通式(I)化合物展現絕佳的抗發炎效用。
通式(I)化合物之另一項優點為其具有非常有利的代謝性質。在代謝期間三唑環相當穩定，不會形成不欲的芳香胺。
本發明通式(I)化合物之另一項優點為其具有有利的藥物動力學性質。
上述取代基之詳細的意義係如下：鹵素原子係指氯、氟、碘或溴原子。
直鏈或支鏈C1－4 烷基基團係指甲基－、乙基－、丙基－、異丙基－、丁基－、異丁基－、第二－丁基－、第三－丁基－，較佳地乙基－或甲基基團。
直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團係指甲氧基－、甲氧基－、丙氧基－異丙氧基－、丁氧基－、異丁氧基－、第二－丁氧基－、第三－丁氧基－，較佳地乙氧基－或甲氧基基團。
C3－6 環烷基基團係指環丙基－、環丁基－、環戊基－或環己基基團。
C1－5 醯基基團係指甲醯基－、乙醯基、丙醯基－、2－甲基－丙醯基、丁醯基－或戊醯基基團。
含有一、二、三或四個氮原子之5－或6－員雜環係指芳香環或不飽和、部分飽和或完全飽和的雜環，例如吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3－三唑、1，2，4－三唑、四唑、吡啶、嘧啶、嗒、吡、1，2，4－三、1，3，5－三、1，2，4，5－四、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉環。該環視需要經C1－4 烷基或烷氧基基團或羥基基團或經鹵素原子取代。
含有一個氮原子及一個氧原子或一個氮原子及一個硫原子之雜環可為芳香環、不飽和、部分飽和或飽和的雜環，例如唑、異唑、噻唑、異噻唑、1，2－、1，3－、1，4－、1，2－三、1，3－三、1，4－三環。該環視需要經C1－4 烷基或烷氧基基團或羥基基團或經鹵素原子取代。
(b)群中較佳地為吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－甲基哌基、4－乙醯基哌基、4－乙醯基甲基哌基、4－甲氧基乙基哌基、4－苯甲基哌基、嗎啉基或2,6－二甲基嗎啉基基團。
通式(I)化合物之鹽類係指帶有無機或有機酸之鹽類。較佳的鹽類為該等帶有醫藥上可接受酸例如鹽酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸之鹽類。純化或分離期間所形成的鹽類例如甲磺酸鹽及四氟硼酸鹽亦為本發明之論題。
溶劑化物係指帶有各種溶劑，例如帶有水、甲基－乙基－酮或乙醇之溶劑化物。
三唑并－喹啉環中或視需要於取代基R3 、R4 或R5 中之 氮原子可氧化成N－氧化物。
異構物係指結構或立體異構物。結構異構物可為平衡的互變異構物或為經分離的互變異構物，其亦為本發明之論題。通式(I)化合物可含有一或多個不對稱碳原子(例如依R1 、R2 及R3 中之定義)，因此其可以光學異構物、鏡像異構物或非對映異構物之形式存在。這些鏡像異構物及非對映異構物以及其混合物(包括非消旋物)亦為本發明之論題。
更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 3 代表氫原子或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或C3－6 環烷基基團，或苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基 基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，－其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基或C3－6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、－CHR11 －基團或NR12 －基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或CH2 －(C1－5 直鏈或支鏈醯基)－基團、－CH2 －CH2 －O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)－基團或C1－5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或－CH－基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經伸甲二氧基基團、一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團、胺基羰基基團、－CO－O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)基團或羧基基團；X 係指－CH2 －基團、－NH－基團、NR10 －基團或硫原子，或氧原子，或－SO－或－SO2 －基團，其中R10 代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團或C3－6 環烷基基團－；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
另一更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形 成－其中R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；R 3 代表苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環，視需要經直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，－其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，視需要 經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基或C3－6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、－CHR11 －基團或NR12 －基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或－CH2 －(C1－5 直鏈或支鏈醯基)－基團、－CH2 －CH2 －O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)－基團或C1－5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或－CH－基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或 含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團；X 係指－NH－基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
另一更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 代表氫原子或代表甲基基團；R 2 代表氫原子或代表甲基基團；R 3 代表苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表含有一個氮原子之6－員雜環或通式(a) 基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團；Z 係指氧原子或NR12 －基團，其中R12 代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、苯甲基基團或乙醯基基團；W 係指氮原子；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 表氰基基團；X 指－NH－基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
另一更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 表氫原子或代表甲基基團；R 2 表氫原子或代表甲基基團；R 3 表苯基基團，或含有一個氮原子之6－員雜環；R 4 表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團 或直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基或C3－6 環烷基基團；Z 指氧原子、硫原子、－CHR11 －基團或NR12 －基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或－CH2 －(C1－5 直鏈或支鏈醯基)－基團、－CH2 －CH2 －O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)－基團或C1－5 直鏈或支鏈醯基基團；W 指氮原子或－CH－基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 表氰基基團；X 指－NH－基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
另一更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 代表氫原子或代表甲基基團；R 2 代表氫原子或代表甲基基團；R 3 代表苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代， 或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基或C3－6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、－CHR11 －基團或NR12 －基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或－CH2 －(C1－5 直鏈或支鏈醯基)－基團、－CH2 －CH2 －O－(C1－4 直鏈或支鏈烷基)－基團或C1－5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或－CH－基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 表苯基基團，視需要經甲氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一個氮原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環；R 13 表氰基基團；X 指－NH－基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
另一更小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 代表氫原子或甲基基團；R 2 代表氫原子或甲基基團；R 3 代表苯基－或噻吩基－或呋喃基基團，或含有一或二或三個氮原子之5－或6－員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－員雜環；R 4 代表含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1－4 烷基基團，或通式(b) 之基團，－其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基；Z 係指氧原子或－NR12 －基團，其中R12 代表氫原子、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、C3－6 環烷基基團、苯甲基基團或－CH2 －乙醯基基團－CH2 －CH2 －O－CH2 －CH3 基團或乙醯基基團；W 係指氮原子或－CH－基團；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 表苯基－、噻吩基－或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環；R 13 表氰基基團；X 指－NH－基團；n 為1之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類 和溶劑化物。
又更加小範圍的通式(I)化合物群係由該等化合物所形成－其中R 1 代表氫原子；R 2 代表氫原子；R 3 代表苯基基團，或含有一個氮原子之6－員雜環；R 4 代表含有一個氮原子之6－員雜環，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 代表甲基基團；Z 係指氧原子或－NR12 －基團，其中R12 代表氫原子、甲基基團、或乙醯基基團；W 係指氮原子；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 表苯基基團，視需要經甲氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一個氮原子，或一個氮原子及一個硫原子之5－或6－員雜環；R 13 表氰基基團；X 指－NH－基團；n 為1之值；及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
通式(I)化合物之代表有，例如下列化合物：－2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(2，6－反式－二甲基嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(吡啶－4－基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(3－羥基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(3－甲氧苯基)－7－(4－乙醯基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(3－甲氧苯基)－7－(哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉， －2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－苯基－7－(4－甲基哌－1－基)－9－(2－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(吡啶－3－基)－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉，及彼等之鹽類、溶劑化物、N－氧化物和異構物以及其鹽類和溶劑化物。
通式(I)化合物鹽類之代表有，例如下列化合物：－2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽，－2－(吡啶－4－基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s三唑并[1,5－a]喹啉馬來酸鹽，－2－(4－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉－半延胡索酸單水合物，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉－半延胡索酸半水合物， －2－(3－羥基苯基)－7－(4－甲基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－乙醯基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉馬來酸鹽，－2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽，－2－苯基－7－(4－甲基哌－1－基)－9－(2－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽，－2－(3－甲氧基苯基)－7－(吡啶－3－基)－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽。
根據本發明另一方面，其係關於含有作為活性要素之通式(I)化合物或其異構物、鹽類和溶劑化物之醫藥組合物，其較佳的為口服組合物，但可吸入、非經腸及經皮調配物亦為本發明之論題。上述之醫藥組合物可為固態或液態，例如錠劑、藥丸、膠囊、貼布、溶液、懸浮液或乳液。固態組合物，首重錠劑和膠囊，為較佳的醫藥形式。
上述醫藥組合物係藉由應用醫藥工業常用之醫藥賦形劑及慣用的技術操作所製備。
本發明之通式(I)化合物可用於治療其中A3 受體參與疾病發展之病理。
對A3 受體具有選擇性效用之化合物可有效的用於治療 及/或預防心臟(Y. Guo等人，J Mol Cell Cardiol. 2001,33：825－30,R.G. Black等人，Circ Res. 2002,91：165－72.)、眼睛、腎臟(H.T. Lee等人，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006,291：R959－69)、呼吸系統、關節(L. Madi J Rheumatol. 2007,34：20－6)、胃腸道(L. Antonioli等人Inflamm Bowel Dis. 2007 Nov 16,L. Rybaczyk等人，Gastroenterology 2007﹔132(Suppl 2)：A－246)及中樞神經系統(G.J Chen等人，J Neurosci Res. 2006,84：1848－55)功能不全。其抑制了肥大細胞之脫粒作用、抑制細胞激素產生、降低眼睛內壓、TNFα之釋放、阻礙嗜酸性和嗜中性粒細胞以及其他發炎細胞之遷移和活化、抑制氣管平滑肌收縮以及阻礙血漿經由血管之浸潤。藉由抑制腺苷A3 受體，可醫治與黏液生成增加有關之病理(例如氣喘及COPD)。
肥大細胞不僅在過敏、氣喘上亦在腸激噪症(IBS)之病理機制上扮演關鍵的角色。肥大細胞轉譯經由腦腸軸傳遞之壓力訊號使促炎性介子釋放，其可刺激神經末梢而能影響傳入性伸經末端及改變其知覺，影響腸蠕動、增加腸滲透力，且於易受感染的個體調節發炎作用(World J Gastroenterol. 2007,22：3027－30)。一IBS病患子群中，在結腸黏膜中肥大細胞數目增加(Gut 2008,57：468－473)。再者，IBS之帶有腹瀉的病患中，接近結腸神經之活化的肥大細胞係與腹痛及內臟過敏相關(Gastroenterology 2004,126：693－702,J Gastroenterol Hepatol 2006,21(1 Pt 1)：71－8.)。肥大細胞係在部分經由肥大細胞腺苷A3 受體的腺苷 之旁分泌及自分泌二者調節之下。
依照上述效應，腺苷A3 受體拮抗劑可在治療上作為抗氣喘劑、抗缺血劑、抗憂鬱劑、抗心律不整劑、抗風濕劑、抗青光眼劑、發炎性及激噪性腸疾病之抗發炎、抗COPD、腎功能保護、腫瘤預防、抗巴金森及認知功能刺激醫藥品。其亦可用於治療或預防下列疾病：再灌注期間之心肌損傷、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)－包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難－、過敏反應(例如鼻炎、有毒長春藤引起的反應、蕁麻疹、硬皮病、關節炎)、其他自體免疫疾病、發炎性腸疾病(IBD)－包括克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎、腸激噪症(IBS)、艾迪生氏症、亁癬、關節疾病、肌張力過高、神經功能異常、青光眼及糖尿病(Naunyn－Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362：382,2000﹔TiPS 21：456,2000,Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 35：549,2006)。
本發明化合物有利的可用於治療功能障礙，如氣喘(Clin. Exp. Allergy 32：824,2002﹔J. Allergy. Clin. Immuno.,114：737,2004)、COPD(Am. J. Respir. Crit. Care Med.,173：398,2006)、ARDS、青光眼(Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 46,2005)、腫瘤、IBD、IBS(World J. Gastroenterol. 2007,22：3027－30.)、過敏性及發炎性疼痛(Pain 121：105,2006)、類風濕性關節炎(J. Rheumatol. 34：20－6,2007)、心臟之缺血、缺氧、心律不整、腎臟疾病及情緒疾病(2007年4月25日公開之JPET Fast Forward.為 DOI：10.1124/jpet.107.121665)。
根據本發明另一方面，其係關於通式(I)化合物於治療上述病理之用途。依照疾病之性質和嚴重性以及病患之性別、體重等，建議之每日劑量為1－100毫克活性成份。
本發明另一論題為通式(I)化合物及通式(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)和(XV)中間物之製備。
用於本發明方法中之一部分通式(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)及(XV)中間物為新穎之化合物。
本發明之方法A)係概述於流程1中。
根據本發明製備通式(I)化合物之方法A)－其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有上述所賦予之意義－係將通式(II)之1,2－二胺基－鎓鹽 －其中R1 、R2 、R3 、R4 、R13 、X及n具有上述所賦予之意義且TsO－ 係指對－甲苯－磺酸離子－與通式(IV)化合物反應， 其中－R5 之意義係如上述，且Y代表氫原子、鹵素原子或C1－4 烷氧基基團－較佳的帶有適合的氯酸或酯(D.W. Robertson, J. Med. Chem.,28,717,1985)且若需要，將通式(I)化合物之取代基藉由本身已知之方法相互轉變，及/或將生成的通式(I)化合物轉變為其鹽、溶劑化物、N－氧化物或從其鹽、溶劑化物游離，及/或解析成其光學活性異構物，或將光學活性異構物轉變為外消旋化合物，且若需要將結構異構物分離。
環閉合亦可使用醛類。較佳地使用三乙胺之二甲基甲醯胺溶液作為環化劑，但有機化學中已知之其他該類的試劑亦可使用。環化作用可在廣泛的溫度範圍中進行，較佳地介於20℃－150℃。
本發明之方法B)係概述於流程2中。
根據本發明製備通式(I)化合物－其中R 4 係指經亞甲二氧基基團或經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代之苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子，將由碳原子相連結之5－或6－員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(b) 之基團，－其中若t之值為1，則W為氮原子或－CH－基團，或若t之值為0，則W為－CH－基團，而Z、 m、o、p、r、R8 及R9 之意義係如上所定義－，且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義－，在方法B/1)中將通式(V)之三唑衍生物， －其中E代表鹵素原子或三氟甲磺醯基，而R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，及通式(VII)化合物R 4 －B(OH) 2 (VII) －其中R4 之意義係如上述方法B)中所定義－於鈴木反應(Suzuki reaction)條件下反應(A. Kotschy, G. Timari,：Heterocycles from Transition Metal Catalysis . Springer, 2005)，或在方法B/2)中將通式(VI)之三烷基錫－三唑衍生物， －其中R14 代表直鏈或支鏈C1－4 基團，而R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，與通式(VIII)化合物，R 4 －E 　　　(VIII) －其中E代表鹵素原子或三氟甲磺醯基基團且R4 之意義係如上述方法B)中所定義－於史提爾反應(Stille reaction)條件下反應(A. Kotschy, G. Timari,：Heterocycles from Transition Metal Catalysis . Springer, 2005)；若需要，將通式(I)化合物之取代基藉由本身已知之方法相互轉變，及/或將生成的通式(I)化合物轉變為其鹽、溶劑化物、N－氧化物或從其鹽、溶劑化物游離，及/或解析成其光學活性異構物，或將光學活性異構物轉變為外消旋化合物，且若需要將結構異構物分離。
本發明之方法C)係概述於流程3中。
根據本發明製備通式(I)化合物之方法C)－其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義－將通式(XII)之三唑衍生物， －其中R4 、R5 及R13 之意義係如上所定義，及通式(XIII)化合物， －其中X、R1 、R2 和R3 及n係如上所定義－藉由本身已知之方法反應(Nan Zhang,, Bioorg.和Med. Chem. Left.,10,2825,2000)且若需要，將通式(I)化合物之取代基藉由本身已知之方法相互轉變，及/或將生成的通式(I)化合物轉變為其鹽、溶劑化物、N－氧化物或從其鹽、溶劑化物游離，及/或解析成其光學活性異構物，或將光學活性異構物轉變為外消旋化合物，且若需要將結構異構物分離。
本發明之方法D)係概述於流程4中。
根據本發明製備通式(I)化合物之方法D)－其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，亦可使用通式(XV)化合物， －其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 及n之意義係如上所定義，且TsO－ 係指對－甲苯磺酸陰離子－在有機或無機鹼(較佳地三乙胺或吡啶)之存在下環化，且若需要將通式(I)化合物之取代基藉由本身已知之方法相互轉變，及/或將生成的通式(I)化合物轉變為其鹽、溶劑化物、N－氧化物或從其鹽、溶劑化物游離，及/或解析成其光學 活性異構物，或將光學活性異構物轉變為外消旋化合物，且若需要將結構異構物分離。
用於上述方法之起始物質及其製備係如下列說明。
通式(II)之化合物－ 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R13 及n之意義係如上所定義，且TsO－ 係指對－甲苯磺酸陰離子－為新的物質且其可藉由數個已知之方法來製備，其中例如流程1中所述，由通式(III)化合物， －其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R13 及n之意義係如上所定義－以有機化學中已知之N－胺化反應來製備(E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.,376,1976﹔G. Timari, Gy. Haj6s, S. Batori和A. Messmer, Chem. Ber.,125,929,1992)。就N－胺化劑較佳地係使用O－甲苯磺醯基－羥基胺(TSH)，但其他已知作為N－胺化劑之化合物亦可使用。
通式(III)化合物部分係由專利申請案公開號WO 2005/009969所得知或其可藉由類似該文中所述之方法來製備。
該等通式(III)化合物，－其中R 4 代表經亞甲二氧基基團或一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代之苯基－、苯甲基－、噻吩基－或呋喃基，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子，經由碳原子相連結之5－或6－員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1－4 烷基基團、直鏈或支鏈C1－4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(b) 之基團，其中若t之值為1，則W代表氮原子或－CH－基團，或若t之值為0，則W代表－CH－基團，而Z、m、o、p、r、R8 及R9 之意義係如上所定義－，且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義－可類似本發明方法版本B/1)，使用由專利申請案WO 02/096879中得知之6－鹵基－胺基喹啉衍生物或其類似物作為起始物來製備。
該等通式(V)之化合物，
－其中E代表鹵素原子且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，部分係由公開案號WO 03/053968之國際專利申請案所得知或可由類似文中所述之方法來製備。
該等通式(V)之化合物，－其中E代表三氟甲磺醯基且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，可由公開案號WO 03/053968之國際專利申請案中所述之適當化合物或由含有基團E為羥基基團之類似物，以有機化學中已知之方法來製備(G. Timari, T. Soos, Gy. Haj6s, A. Messmer, J. Nacsa and J. Molnar, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2831,1996)。
通式(VI)之化合物， －其中R14 代表直鏈或支鏈C1－4 烷基基團且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如上所定義，為新的化合物。通式(VI)之中間物可由數種已知之方法來製備，例如根據反應流程2，由通式(V)化合物以有機化學中已知之方法來製備(A. Kotschy, G. Timari,：Heterocycles from Transition Metal Catalysis . Springer, 2005,WO 2006/051341)。建立三烷基錫酸基團，較佳地係使用六甲基二錫酸鹽。
通式(XII)之化合物， －其中R4 、R5 及R13 之意義係如上所定義－為新的化合物。通式(XII)之化合物－其中R4 、R5 及R13 之意義係如上所定義－可由通式(XI)之化合物， －其中R4 、R5 及R13 之意義係如上所定義－根據流程3，由本身已知之方法來製備(D .L . Leysen, J. Heterocyclic Chem.,24,1611,1987)。
通式(XI)之化合物－其中R4 、R5 及R13 之意義係如上所定義－為新的化合物。就其製備，係將通式(X)之1,2－二胺基－鎓鹽， －其中R4 及R13 之意義係如上所定義且TsO－ 代表對－甲苯磺酸陰離子－與通式(IV)之化合物反應， －其中R5 之意義係如上所定義且Y代表氫原子、鹵素原子或C1－4 烷氧基基團－，較佳地帶有適合的酸氯化物或酯(D.W. Robertson, J. Med. Chem.,28,717,1985)。環閉合亦可使用 醛。
就環化劑，較佳地係使用三乙胺之二甲基甲醯胺溶液，但有機化學中已知之其他該類的試劑亦可使用。環化作用可在廣泛的溫度範圍中進行，較佳地介於20℃－150℃。
通式(X)之化合物－其中R4 及R13 之意義係如上所定義－為新的化合物，其可由數種已知之方法來製備，例如根據反應流程3，由通式(IX)化合物， －其中R4 及R13 之意義係如上所定義－，以有機化學中已知之N－胺化反應來製備(E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.,376,1976,G. Timari, Gy. Hajos, S. Batori and A. Messmer, Chem. Ber.,125,929,1992)。就N－胺化劑，較佳地係使用O－甲苯磺醯基－羥基胺(TSH)，但其他已知作為N－胺化劑之化合物亦可使用。
通式(IX)之化合物部分係由公開案號WO 2005/009969之國際專利申請案所得知或可由類似公開案號WO 2005/009969之國際專利申請案中所述之方法，以在位置－5含有適當R4 取代基之2－硝基苯甲酸為起始物來製備。
通式(XV)之化合物， －其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 及n之意義係如上所定義且TsO－ 係指對－甲苯磺酸陰離子－為新的化合物。通式(XV)之中間物可由數種已知之方法來製備，例如根據反應流程4，由通式(XIV)化合物， －其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 及n之意義係如上所定義－，以有機化學中已知之N－胺化反應來製備(E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I.,376,1976,G. Timari, Gy. Hajos, S. Batori and A. Messmer, Chem. Ber.,125,929,1992)。就N－胺化劑，較佳地係使用O－甲苯磺醯基－羥基胺(TSH)，但其他已知作為N－胺化劑之化合物亦可使用。
通式(XIV)之化合物部分係由公開案號WO 2005/009969之國際專利申請案所得知或可由類似公開案 號WO 2005/009969之國際專利申請案中所述之方法，以通式(III)之化合物來製備。
製備N－氧化物之通用製程： 將適當的胺溶於氯仿中並分次加入過量的mCPMA。於室溫攪拌5小時後以10%的碳酸鈉溶液萃取反應混合物並將有機層分離出。以層析純化固體殘餘物，得到所欲的N－氧化物。
製備鹽之通用製程： 於溶於四氫呋喃之適當的鹼溶液中，加入1.2當量酸(氫氯酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸)之醇溶液並於室溫下攪拌。將產生的沉澱過濾出並以冷的乙醇清洗，得到所欲的鹽類。
本發明通式(I)、(II)、(III)、(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)及(XV)之化合物、其製備及通式(I)化合物之生物活性係以下列實例來說明，並非將申請專利範圍僅限於該等實例。
實例1.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表3－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(嗎啉－4－基)甲苯磺酸喹：
於3克的2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－嗎啉基－喹啉之20毫升二甲基甲醯胺之溶液中，在15分鐘內於20℃逐滴加入溶於25毫升二氯甲烷之2.2克的O－甲苯磺醯基羥基胺。攪拌5小時後，將沉澱的結晶物質過濾出，乾燥後得到3.8克的標題化合物(MH﹢ ：376)。
b.)2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
將3.5克1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(嗎啉－4－基)甲苯磺酸喹溶於50毫升乙醇中並加入12毫升1莫耳/升濃度的乙醇鈉之乙醇溶液及2克的3－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.8g克的標題化合物(MH﹢ ：491)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.79－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.84(s,3H)﹔3.80－3.78(m,4H)﹔3.32－3.30(m,4H)。
實例1.2.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽
於0.4克2－(3－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之30毫升乙酸乙酯溶液中加入5毫升的4莫耳/升濃度的鹽酸乙醚溶液。將沉澱的結晶物質濾出。乾燥後得到0.42克的標題化合物(MH﹢ ：491)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.82－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.84(s,3H)﹔3.82－3.78(m,4H)﹔3.43－3.30(m,4H)
實例2.
2－(4－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表4－甲氧基苯基基團，R4 代表基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－(4－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於3.5克1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(嗎啉－4－基)甲苯磺酸喹之50毫升乙醇溶液中，如實例1中所述，加入12毫升1莫耳/升濃度的乙醇鈉之乙醇溶液及2克的4－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。 將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.65克的標題化合物(MH﹢ ：491)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )，δ,ppm：8.72(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.79－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.13(d.2H)﹔3.94(s,3H)﹔3.80－3.78(m,4H)﹔3.32－3.30(m,4H)
實例2.2.
2－(4－甲氧基苯基)－7－(嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將鹽酸溶液加到根據實例2所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.81(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔7.82－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.96(s,3H)﹔3.80－3.78(m,4H)﹔3.36－3.32(m,4H)
實例3.
2－(4－甲氧基苯基)－7－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表4－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表氧原子，m及o之值為2，r及p之值為1，R8 、及R9 代表甲基基團，t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－硝基－5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)苯甲酸：
將5克2－硝基－5－氯苯甲酸及15毫升2,6－二甲基嗎啉之混合物於120℃攪拌6小時。於反應混合物中加入150毫升的乙酸乙酯。將沉澱的黃色結晶物質過濾出，溶於15毫升的水。以乙酸將混合物之pH定至6。將沉澱的物質過濾出，以水清洗並乾燥，得到4.2克的標題化合物(MH﹢ ：281)。
b.)2－胺基－5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)苯甲酸：
將6克2－硝基－5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)苯甲酸、15毫升環己烯及3克Pd/C(10%)之混合物於回流下加熱6小時。將熱的反應混合物經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液後，得到4.8克的標題化合物(MH﹢ ：251)。
c.)5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)靛紅酸酐：
於8.9克的2－胺基－5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)苯甲酸之60毫升的噁二烷混合物中，於攪拌及外部以冷水冷卻下逐滴加入10毫升的雙光氣(diphosgene)。將混合物於回流條件下加熱4小時。由冷的反應混合物中將固體物質濾出，以50毫升的乙醚清洗。將產物置於50毫升的甲醇及5毫升的三乙胺之混合物中攪拌5分鐘，然後過濾並以30毫升的甲醇清洗。乾燥後得到7克的標題化合物(MH﹢ ：277)。
d.)2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉：
將4克的丙二腈溶於50毫升的二甲基甲醯胺。於溶液中，分數次加入2.4克的60%氫化鈉之油分散液。於此澄清 的溶液中加入8克的5－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)靛紅酸酐並將混合物於室溫攪拌10小時。以70毫升的水稀釋反應混合物並以2X30毫升的乙酸乙酯萃取。真空蒸發水層，將固體殘餘物溶於20毫升的水中，並將pH設至6。將沉澱的物質過濾出，以水清洗。乾燥後得到6.5克的標題化合物(MH﹢ ：299)。
e.)2－胺基－3－氰基－4－氯－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉：
將1.7克的2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉及3.4毫升的磷醯氯之混合物於120℃攪拌4小時。將冷卻的反應混合物倒在30克的冰上，以10%的氫氧化鈉溶液將混合物之pH調整至8，及將沉澱的物質過濾出。乾燥後得到1.5克的標題化合物(MH﹢ ：317)。
f.)2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉：
將3克的2－胺基－3－氰基－4－氯－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉及6毫升苯甲胺於125℃攪拌3小時。將反應混合物倒入30毫升的水中。將沉澱的物質過濾出，以20毫升的水清洗。乾燥後得到2.3克的標題化合物(MH﹢ ：388)。
g.)1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲苯磺酸喹：
於3.2克的2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)喹啉之20毫升二甲基甲醯胺溶液中於15分鐘內20℃滴入2.2克的O－甲苯磺醯基羥基胺之25毫升二氯甲烷溶液。攪拌5小時後，將沉澱的結晶物質過濾出。乾燥後得到3.4克的標題化合物(MH﹢ ：403)。
h.)2－(4－甲氧基苯基)－7－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.5克的1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)甲苯磺酸喹溶於50毫升乙醇並於此溶液加入12毫升的1莫耳/升濃度乙醇鈉之乙醇溶液及2克的4－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.85克的標題化合物(MH﹢ ：518)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),8,ppm：8.70(br,1H)﹔8.26(d,1H)﹔7.89－7.64(m,4H)﹔7.43－7.15(m,7H)﹔5.16(d.2H)﹔3.90(s,3H)﹔3.77－3.74(m,411)﹔2.41－2.38(m,2H)﹔1.2(d,6H)
實例3.2
2－(4－甲氧基苯基)－7－(2,6－二甲基嗎啉－4－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉 硫酸氫鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將硫酸溶液加到根據實例3所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.70(br,1H)﹔8.42(d,1H)﹔7.91－7.64(m,4H)﹔7.53－7.25(m,7H)﹔5.26(d.2H)﹔3.92(s,3H)﹔3.97－3.76(m,4H)﹔2.51－2.48(m,2H)﹔1.25(d,6H)
實例4.
2－(吡啶－4－基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表吡啶－4－基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表－NR12 －基團－其中R12 為甲基基團，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－胺基－4－甲基哌 －4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹。
於3.7克的2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－甲基哌－1－基)喹啉之20毫升二甲基甲醯胺之溶液中於20℃、15分鐘內逐滴加入4.4克的O－甲苯磺醯基羥基胺之50毫升二氯甲烷溶液。攪拌5小時後，將沉澱的結晶物質過濾出。乾燥後得到3.3克的標題化合物(MH﹢ ：404)。
b.)2－(吡啶－4－基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.2克的1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－胺基－4－甲基哌－4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹溶於50毫升乙醇並於此溶液加入20毫升的1莫耳/升濃度乙醇鈉之乙醇溶液及2.1克的吡啶－4－甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.15克的標題化合物(MH﹢ ：474)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.77(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔8.12－7.64(m,6H)﹔7.43－7.05(m,5H)﹔5.13(d.2H)﹔3.86(s,3H)﹔3.46－3.34(m,4H)﹔2.53－2.46(m,4H)﹔2.28(s,3H).
實例4.2.
2－(吡啶－4－基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉 馬來酸鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將馬來酸溶液加到根據實例4所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.78(br,1H)﹔8.24(d,1H)﹔8.12－7.64(m,6H)7.43－7.05(m,5H)﹔6.3(s,2H)﹔5.15(d.2H)﹔3.86(s,3H)﹔3.46－3.34(m,4H)﹔2.51－2.46(m,4H)﹔﹔2.31(s,3H).
實例5.
2－(4－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌啶－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表4－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表NR12 －基團－其中R12 為甲基基團，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－(4－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.2克的1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－胺基－4－甲基哌－4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹(根據實例4.所製備)溶於50毫升乙醇，並於此溶液加入20毫升1莫耳/升濃度 的乙醇鈉之乙醇溶液及2克的4－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.1克的標題化合物(MH﹢ ：504)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.65(br,1H)﹔8.21(d,1H)﹔7.77－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.12(d.2H)﹔3.81(s,3H)﹔3.36－3.34(m,4H)﹔2.53－2.49(m,4H)﹔2.26(s,3H).
實例5.2.
2－(4－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉－半延胡索酸單水合物：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將延胡索酸溶液加到根據實例5所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.81－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔6.75(s,1H)﹔5.14(d,2H)﹔3.84(s,3H)﹔3.36－3.34(m,4H)﹔2.53－2.49(m,4H)﹔2.33(s,3H).
實例6.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表3－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表－NR12 －基團－其中R12 係指甲基基團，m及o 之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.3克的1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－胺基－4－甲基哌－4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹(根據實例4.所製備)溶於50毫升乙醇，並於此溶液加入20毫升1莫耳/升濃度的乙醇鈉之乙醇溶液及2.1克的3－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.15克的標題化合物(MH﹢ ：504)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.79－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.12(d.2H)﹔3.84(s,3H)﹔3.36－3.34(m,4H)﹔2.53－2.49(m,4H)﹔2.26(s,3H).
實例6.2.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉－半延胡索酸半水合物：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將延胡索酸溶液加到根據實例6所製備的化合物中所製備。
I H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.79－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔6.75(s,1H)﹔5.12(d,2H)﹔3.84(s,3H)﹔3.36－3.34(m,4H)﹔2.53－2.49(m,4H)﹔2.31(s,3H).
實例7.
2－(3－羥基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表3－羥基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表－NR12 －基團－其中R12 係指甲基基團，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－(3－羥基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.1克的1,2－二胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－胺基－4－甲基哌－4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹(根據實例4.所製備)溶於50毫升乙醇中，並於此溶液加入20毫升1莫耳/升濃度的乙醇鈉之乙醇溶液及2克得3－羥基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.05克的標題化合物(MH﹢ ：490)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：9.61(s,1H)﹔8.68(br,1H)﹔8.23(d,1H)﹔7.79－7.64(m,4H)﹔7.43－7.05(m,7H)﹔5.12(d.2H)﹔3.36－3.34(m﹔4H)﹔2.53－2.49(m,4H)﹔2.26(s,3H).
實例7.2.
2－(3－羥基苯基)－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將鹽酸溶液加到根據實例7所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：9.61(s,1H)﹔8.78(br,1H)﹔8.26(d,1H)﹔7.81－7.64(m,4H)﹔7.48－7.05(m,7H)﹔5.16(d.2H)﹔3.46－3.34(m,4H)﹔2.55－2.49(m,4H)﹔2.36(s,3H).
實例8.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－乙醯基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表3－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表NR12 －基團－其中R12 係指乙醯基基團，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－硝基－5－(哌 －1－基)苯甲酸：
於50克2－硝基－5－氯苯甲酸之750毫升水懸浮液中，加入86克哌並將反應混合物於回流溫度下加熱20小時。然後以濃鹽酸中和混合物並將沉澱的結晶物質過濾出及乾燥，得到62克的標題化合物(MH﹢ ：252)。
b.)2－硝基－5－(4－乙醯基哌 －1－基)苯甲酸：
將30克2－硝基－5－(哌－1－基)苯甲酸加到250毫升乙酸酐中並將混合物於100℃攪拌1小時。以350毫升的冰水稀釋反應混合物，將沉澱的結晶物質過濾出並乾燥，得到29克的標題化合物(MH﹢ ：294)。
c.)2－胺基－5－(4－乙醯基哌 －1－基)苯甲酸：
將7克2－硝基－5－(4－乙醯基哌－1－基)苯甲酸、15毫升環己烯及3克Pd/C(10%)之混合物置於120毫升乙醇中於回流溫度下加熱6小時。將反應混合物趁熱經由矽藻土墊過濾，蒸發濾液得到46.4克的標題化合物(MH﹢ ：264)。
d.)5－(4－乙醯基哌 －1－基)靛紅酸酐：
於18克2－胺基－5－(4－乙醯基哌－1－基)苯甲酸及60毫升二噁烷混合物中，在攪拌及冷水冷卻下逐滴加入10毫升雙光氣。將混合物於回流溫度下加熱2小時。冷卻後將固體物質過濾出，以50毫升乙醚清洗並乾燥，得到24克的標題化合物(MH﹢ ：290)。
e.)2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－(4－乙醯基哌 －1－基)喹啉：
將4克丙二腈溶於50毫升二甲基甲醯胺中，並分數次將2.4克氫化鈉60%分散液加入其中。於澄清的溶液中加入8克5－(4－乙醯基哌－1－基)靛紅酸酐並將混合物於室溫攪拌10小時。以70毫升的水稀釋反應混合物並以2X30毫升的乙酸乙酯萃取。減壓下將水層蒸發至亁，將固體殘餘物溶於20毫升的水中，並以乙酸將pH調整至6。將沉澱的物質過濾出並以水清洗。乾燥後得到6.5克的標題化合物(MH﹢ ：312)。
f.)2－胺基－3－氰基－4－氯－6－(4－乙醯基哌 －1－基)喹啉：
將1.7克2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－(4－乙醯基哌－1－基)喹啉、50毫升乙腈及3.4毫升磷醯氯之混合物於回流溫度下加熱4小時。將冷卻的反應混合物倒在30克冰上，以10%的氫氧化鈉溶液將混合物之pH設至8並將生成的沉澱過濾出。乾燥後得到1.5克的標題化合物(MH﹢ ：330)。
g.)2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－乙醯基哌 －1－基)喹啉：
將5克2－胺基－3－氰基－4－氯－6－(4－乙醯基哌－1－基)喹啉及15毫升苯甲胺於125℃攪拌1小時。然後將反應混合物倒在30毫升水上，將生成的沉澱過濾出，以20毫升水清洗並乾燥得到4克的標題化合物(MH﹢ ：401)。
h.)3－甲氧基－N－[6－(4－乙醯基哌 －1－基)－4－苯甲基胺基－3－氰基喹啉－2－基]苯甲醯胺：
於1.2克2－胺基－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－乙醯基哌－1－基)喹啉之20毫升吡啶溶液中加入1.5克3－甲氧基苯甲醯氯並將反應混合物於回流溫度下加熱5小時。將反應混合物倒在30克冰上並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.45克的標題化合物(MH﹢ ：535)。
i)1－胺基－2－(3－甲氧基苯甲醯基胺基)－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－乙醯基哌 －1－基)甲苯磺酸喹：
於0.72克3－甲氧基－N－[6－(4－乙醯基哌－1－基)－4－苯甲基胺基－3－氰基喹啉－2－基]苯甲醯胺之20毫升二甲基甲醯胺溶液中，於20℃在15分鐘內逐滴加入0.6克O－甲苯磺醯基羥基 胺之25毫升二氯甲烷溶液。攪拌5小時後，將沉澱的結晶物質過濾出。乾燥後得到0.65克的標題化合物(MH﹢ ：551)。
j.)2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－乙醯基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將0.7克1－胺基－2－(3－甲氧基苯甲醯基胺基)－3－氰基－4－苯甲基胺基－6－(4－乙醯基哌－1－基)甲苯磺酸喹、5毫升吡啶及0.3毫升DBU之溶液於回流溫度下加熱8小時。將反應混合物倒在15毫升水上並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.15克的標題化合物(MH﹢ ：532)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔7.89－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.82(s,3H)﹔3.38－3.35(m,4H)﹔2.63－2.59(m,4H)﹔2.45(s,3H)。
實例8.2.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－乙醯基哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉 硫酸氫鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將硫酸溶液加到根據實例8所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.78(br,1H)﹔8.38(d,1H)﹔7.91－7.64(m,4H)﹔7.63－7.05(m,7H)﹔5.17(d.2H)﹔3.88(s,3H)﹔3.68－3.45(m,4H)﹔2.63－2.59(m,4H)﹔2.48(s,3H)。
實例9.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－ 三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R5 代表3－甲氧基苯基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表－NR12 －基團－其中R12 係指氫原子－，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)2－(3－甲氧基苯基)－7－(哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將0.24克的2－(3－甲氧基苯基)－7－(4－乙醯基哌－1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之8毫升3N濃鹽酸溶液於回流溫度下加熱6小時。以10%的氫氧化鈉溶液將反應混合物中和並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.1克的標題化合物(MH﹢ ：490)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔8.11(br,1H)﹔7.89－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.82(s,3H)﹔3.38－3.35(m,4H)﹔2.63－2.59(m,4H)。
實例9.2.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(哌 －1－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉馬來酸鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將馬來酸溶液加到根據實例9所製備的化合物中所製備。1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔8.02(br,1H)﹔7.89－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔6.32(s,2H)﹔5.13(d.2H)﹔3.82(s,3H)﹔3.38－3.35(m,4H)﹔2.63－2.59(m,4H)。
實例10.
2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表苯基基團，R4 代表吡啶－3－基基團，R5 代表苯基基團，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－甲苯磺酸碘喹：
將0.62克的2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－碘喹啉於10毫升二甲基甲醯胺中在1克固體碳酸鉀之存在下攪拌40分鐘，然後逐滴加入0.6克O－甲苯磺醯基－羥基胺之14毫升二氯甲烷溶液。將混合物於室溫下攪拌4小時後，將沉澱的固體物質過濾出並乾燥，得到0.57克的標題化合物(MH﹢ ：327)。
b.)2－苯基－7－碘－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將0.32克1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－甲苯磺酸喹於15毫升乙醇並於此溶液加入2毫升的1莫耳/升濃度乙醇鈉之乙醇溶液及0.16克苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱 1小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以乙醇及水清洗。乾燥後得到0.34克的標題化合物(MH﹢ ：413)。
c.)2－苯基－7－碘－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於5克2－苯基－7－碘－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之50毫升乙腈溶液中加入9克磷醯氯並將混合物於回流溫度下加熱5小時。將反應混合物倒在500毫升冰水上，將固體物質過濾出並乾燥，得到5克的標題化合物(MH﹢ ：431)。
d.)2－苯基－7－碘－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將2.5克的2－苯基－7－碘－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉及10克的苯甲基胺混合並於室溫下攪拌15分鐘。以乙醚－己烷混合物稀釋反應混合物並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到1.88克的標題化合物(MH﹢ ：562)。
e.)2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於0.6克2－苯基－7－碘－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之10毫升二甲氧基乙烷之懸浮液中加入0.1克的肆(三苯基膦)鈀(0)、0.25克的吡啶－3－硼酸及10毫升1莫耳/升濃度碳酸氫鈉溶液。將反應混合物於氬氣壓、回流溫度下攪拌5小時，然後蒸發並以乙酸乙酯處理殘餘物。將沉澱的固體晶物質過濾出。乾燥後得到0.3克的標題化合物(MH﹢ ：453)。
上述化合物亦可由下列方法來製備：
f.)2－苯基－7－三甲基錫烷基－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－ 三唑并[1,5－a]喹啉：
將0.25克2－苯基－7－碘－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉、0.6克六甲基二錫酸酯及0.1克肆(三苯基膦)鈀(0)之3毫升二噁烷溶液於回流溫度及氮氣壓下加熱5小時。然後移除溶劑並以乙醚處理殘餘物。將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.24克的標題化合物(M﹢ ：539)。
g.)2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於0.2克2－苯基－7－三甲基錫烷基－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之10毫升二甲基甲醯胺溶液中，加入0.05克肆(三苯基膦)鈀(0)及0.1克3－溴吡啶。將溶液於100℃氮氣壓下攪拌。然後於減壓下蒸發溶劑並以乙酸乙酯處理殘餘物。將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.1克的標題化合物(MH﹢ ：453)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔8.12－7.91(m,4H)﹔7.89－7.64(m,5H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.15(d,2H)。
實例10.2.
2－苯基－7－(吡啶－3－基)－9－苯甲基胺基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將硫酸溶液加到根據實例10所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.78(br,1H)﹔8.43(d,1H)﹔ 8.32－7.96(m,4H)﹔7.89－7.74(m,5H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.17(d,2H)。
實例11.
2－苯基－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－(2－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表吡啶－2－基基團，R4 係指基團(b)，其中W代表氮原子，Z代表－NR12 －基團－其中R12 係指甲基基團，m及o之值為2，r、p及t之值為0，R5 代表苯基基團，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－(4－胺基－4－甲基哌 －4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹：
於3.7克2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－(4－甲基哌－1－基)喹啉之20毫升甲基甲醯胺溶液中於20℃在15分鐘內逐滴加入4.4克的O－甲苯磺醯基羥基胺之50毫升二氯甲烷溶液。攪拌5小時後，將沉澱的結晶物質過濾出並乾燥，得到3.1克的標題化合物(MH﹢ ：315)。
b.)2－苯基－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將3.1克的1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－(4－胺基－4－甲基哌－4－鎓－1－基)二甲苯磺酸喹溶於50毫升乙醇並於此溶 液加入20毫升的1莫耳/升濃度乙醇鈉之乙醇溶液及2克苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並以二甲基甲醯胺再結晶。乾燥後得到1.15克的標題化合物(MH﹢ ：385)。
c.)2－苯基－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將1.5克2－苯基－7－(4－甲基哌－1－基)－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉及3.4毫升磷醯氯之混合物於120℃加熱4小時。將冷卻的反應混合物倒在30克冰上，以10%氫氧化鈉溶液將混合物的pH設在8並將生成的沉澱過濾出。乾燥後得到1.3克的標題化合物(MH﹢ ：403)。
d.)2－苯基－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－(2－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將1克的2－苯基－7－(4－甲基哌－1－基)－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之5毫升2－(胺基甲基)吡啶溶液於室溫下攪拌2小時，然後將反應混合物以20毫升的水稀釋並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到1.1克的標題化合物(MH﹢ ：475)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔8.19－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.38－3.35(m,4H)﹔2.63－2.59(m,4H)﹔2.26(s,3H)。
實例11.2.
2－苯基－7－(4－甲基哌 －1－基)－9－(2－吡啶基甲基胺基)－10－氰基 －s－三唑并[1,5－a]喹啉鹽酸鹽；
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將鹽酸溶液加到根據實例11所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.78(br,1H)﹔8.43(d,1H)﹔8.29－7.64(m,4H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.15(d.2H)﹔3.38－3.35(m,4H)﹔2.73－2.59(m,4H)﹔2.36(s,3H)。
實例12.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(吡啶－3－基)－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉
在通式(I)中R1 及R2 係代表氫原子，R3 代表吡啶－4－基基團，R4 代表吡啶－3－基基團，R5 代表3－甲氧基苯基基團，R13 代表氰基基團，X代表NH基團且n之值為1。
a.)1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－碘－甲苯磺酸喹啉：
將0.62克2－胺基－3－氰基－4－羥基－6－碘喹啉之10毫升二甲基甲醯胺溶液與固體碳酸鉀攪拌40分鐘。然後逐滴將0.6克O－甲苯磺醯基羥基胺之14毫升二氯甲烷溶液加到反應混合物中。於室溫下持續攪拌4小時。將沉澱的結晶物質過濾出並乾燥，得到0.57克的標題化合物(MH﹢ ：327)。
b.)2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將0.32克的1,2－二胺基－3－氰基－4－羥基－6－甲苯磺酸碘喹 (於實例10中所製備)溶於15毫升乙醇並於此溶液加入2毫升的1莫耳/升濃度乙醇鈉之乙醇溶液及0.16克的3－甲氧基苯甲醛。將反應混合物於回流溫度下加熱1小時。將沉澱的固體物質過濾出並以乙醇及水清洗。乾燥後得到0.33克的標題化合物(MH﹢ ：442)。
c.)2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於5克2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－羥基－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之50毫升乙腈溶液中加入9克磷醯氯，並將混合物於回流溫度下加熱5小時。將反應混合物倒在500毫升的冰水上，將沉澱過濾出並乾燥，得到5克的標題化合物(MH﹢ ：461)。
d.)2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
將2.5克的2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－氯－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉及10克的(4－吡啶基)甲基胺混合並於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物以乙醚/己烷混合物稀釋並將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到1.88克的標題化合物(MH﹢ ：533)。
e.)2－(3－甲氧基苯基)－7－(吡啶－3－基)－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉：
於0.6克2－(3－甲氧基苯基)－7－碘－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉之10毫升二甲氧基乙烷之懸浮液中加入0.1克的肆三苯基鈀(0)、0.25克的吡啶－3－硼 酸及10毫升1莫耳/升濃度的碳酸氫鈉溶液。將反應混合物於氬氣壓及回流溫度下攪拌5小時，然後蒸發並以乙酸乙酯處理殘餘物。將沉澱的固體物質過濾出。乾燥後得到0.35克的標題化合物(MH﹢ ：484)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.68(br,1H)﹔8.33(d,1H)﹔8.29－7.84(m,4H)﹔7.79－7.64(m,3H)﹔7.53－7.05(m,7H)﹔5.18(d.2H)﹔3.84(s,3H)。
實例12.2.
2－(3－甲氧基苯基)－7－(吡啶－3－基)－9－(4－吡啶基甲基胺基)－10－氰基－s－三唑并[1,5－a]喹啉硫酸氫鹽：
標題化合物係由上述所揭示之通用方法，將硫酸溶液加到根據實例12所製備的化合物中所製備。
1 H－NMR(DMSO－d6 ),δ,ppm：8.78(br,1H)﹔8.38(d,1H)﹔8.36－7.89(m,4H)﹔7.79－7.69(m,3H)﹔7.63－7.05(m,7H)﹔5.18(d.2H)﹔3.91(s,3H)。
以上述製程，使用適當的起始物質，製備出下列如表1所示之通式(I)化合物：
實例39.
由已知之方法製備下列組合物之錠劑：
生物學方法
人類腺苷A 3 受體結合
製備膜懸浮液：將選殖的黃金倉鼠表現人類A3 受體之卵巢細胞(另稱：CHO-hA3 )適當培養。達到匯集細胞層，將之以37℃ PBS清洗從細胞中移除培養液，然後將細胞懸浮於冰冷的PBS中，以PBS清洗3次，離心(1000 x g 10分鐘)(Sigma 3K30)並使用鐵氟龍均質機(B.Braun Potter S)以1500/分鐘之旋轉速度，於下列緩衝液中均質15秒：50mM Tris、10mM MgCl2 、1mM EDTA、pH 8.0。將均質液離心(43.000 x g，10分鐘)。將沉澱懸浮於上述的緩衝液中，蛋白質濃度0.1毫克/毫升(Bradford法)。將膜製劑的等份儲存於-80℃。另外可使用來自Perkin Elmer公司之hA3-CHO膜製備物。
結合方法：在試驗物質及0.5nM[125 I]AB-MECA(4-胺基-3-碘-苯甲基-5'-N-甲基甲醯胺-腺苷)(100.000cpm)之存在下於培養緩衝液中(50mM Tris,10mM MgCl2 ,1mM EDTA,3U/mL腺苷去胺酶，pH 8.0)，培養CHO-hA3 膜製備物(2μg蛋白質含量)。在100μM R-PIA(N6 -[L-2-苯基異丙基]腺苷)之存在下，界定非專一放射性配體結合。反應總 量為50μL於室溫下進行60分鐘。在96－孔Brandel細胞收集器上，將反應混合物以Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(於0.5%聚乙烯亞胺中預浸3小時)於25 Hgmm真空下過濾，以1毫升冰冷的清洗緩衝液(50 mM Tris,10 mM MgCl2 ,1 mM EDTA,pH 8.0)清洗4次。於伽瑪－計數器(1470 Wizard,Wallac)中偵測放射活性。抑制[%]＝100－((試驗物質存在下之活性－非專一活性)/(總活性－非專一活性))*100
人類腺苷A 1 受體結合
結合方法：在試驗物質及10 nM[3 H]DPCPX(8－環戊基－1,3－二丙基黃嘌呤)(200.000 dpm)之存在下於培養緩衝液(50 mM Tris HCl,pH 7.4,3 U/mL腺苷去胺酶)中，培養人類A1腺苷受體表現CHO細胞之膜製備物(蛋白含量：10μg)(來源：Perkin－Elmer)。反應總量：100μL於室溫下進行3小時。在96－孔Brandel細胞收集器上，將反應混合物以Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(於0.5%聚乙烯亞胺中預浸3小時)於25 Hgmm真空下過濾，以1毫升冰冷的清洗緩衝液(50 mM Tris HCl,pH 7.4)清洗4次。在200μL HiSafe－3混合液之存在下，於貝他－計數器(1450 Microbeta, Wallac)中偵測放射活性。抑制[%]＝100－((試驗物質存在下之活性－非專一活性)/(總活性－非專一活性))*
人類腺苷A 2 a受體結合
結合方法：於培養緩衝液中(50 mM Tris－HCl、10 mM MgCl2 、1 mM EDTA、2 U/mL腺苷去胺酶，pH 7.4)，培養人類A2 a腺苷受體表現HEK－293細胞之膜製備物(10μg蛋白含量)(來源：Perkin－Elmer公司，在試驗物質及20 nM[3 H]CGS－21680(2－[p－(2－羰基乙基)苯基乙基胺基]－5'－N－乙基甲醯胺－腺苷之存在下)(200.000 dpm)。
在50μM NECA(5'－N－乙基甲醯胺基－腺苷)之存在下，界定非專一放射性配體結合。反應總量：100μL於室溫下進行90分鐘。在96－孔Brandel細胞收集器上，將反應混合物以Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(於0.5%聚乙基亞胺中預浸3小時)於25 Hgmm真空下過濾，以1毫升冰冷的清洗緩衝液(50 mM Tris HCl、10 mM MgCl2 、1 mM EDTA、0.9%NaCl、pH 7.4)清洗4次。在200μL HiSafe－3混合液之存在下，於貝他－計數器(1450 Microbeta, Wallac)中偵測放射活性。抑制[%]＝100－((試驗物質存在下之活性－非專一活性)/(總活性－非專一活性))*100。
人類腺苷A 2b 受體結合
結合方法：在試驗物質及32.4 nM[3 H]DPCPX(8－環戊基－1,3－二丙基黃嘌呤)(800.000 dpm)之存在下於培養緩衝液(50 mM Tris－HCl、10 mM MgCl2 、1 mM EDTA、0.1 mM苯甲脒、2 U/mL腺苷去胺酶，pH 6.5)中，培養人類A2b 腺苷受體表現HEK－293細胞之膜製備物(蛋白含量：10μg)(來源： Perkin－Elmer公司)。在100μM NECA(5'－N－乙基甲醯胺－腺苷)之存在下，界定非專一放射性配體結合。反應混合物總量：100μL於室溫下進行30分鐘。在96－孔Brandel細胞收集器上，將反應混合物以Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(於0.5%聚乙基亞胺中預浸3小時)於25 Hgmm真空下過濾，以1毫升冰冷的清洗緩衝液(50 mM Tris HCl,pH 6.5)清洗4次。在200μL HiSafe－3混合液之存在下，於貝他－計數器(1450Microbeta, Wallac)中偵測放射活性。抑制[%]＝100－((試驗物質存在下之活性－非專一活性)/(總活性－非專一活性))*100。
過敏小鼠模型
使用體重20－25克之雄性BalbC小鼠進行實驗。先以卵蛋白素使動物過敏，然後於首次卵蛋白素注射後之三星期將其進行實驗。在實驗當天以實驗物質(或不含活性成份之媒劑)治療小鼠(經口)，然後於一適當的等待期間後，將其麻醉。手術打開氣管後，將10毫升的1%卵蛋白素溶液注射入氣管中。對照組氣管中係接受媒劑(生理食鹽水溶液)。手術關閉氣管及治療傷口後，將動物分開並於其通常的生活條件下飼養24小時。
24小時後將動物過度麻醉，再次打開氣管並以緩衝溶液清洗肺。將緩衝溶液離心，將細胞殘渣再次懸浮，然後計算細胞。測定總細胞數並以型態學為基礎將不同的白細 胞分類。與對照組相比較計算抑制%，以測定實驗物質之效力。進行統計評估，以測定效力的顯著性。
生物結果：
若以1μM濃度，在上述實驗條件下，其抑制了放射性配體與人類腺苷A3 受體結合高於80%活性，則認為化合物具生物上活性。
依照放射性同位素飽和曲線使用Scatchard分析(G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci.51：660,1949)，測定放射性配體[125 I]AB－MECA於CHO－hA3 膜製備物上之解離常數(Kd )。由Kd 值，使用Cheng－Prusoff方程式(Y. J. Cheng及W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol.22：3099,1973)，由其IC50 值計算試驗化合物之親和常數(Ki )。
通式(I)化合物一般顯示小於500 nM之IC50 值。有利的化合物，如實例所示，具有小於100 nM之IC50 值。活性最佳之通式(I)化合物具有在1 nM至20 nM範圍內之IC50 值。
通式(I)化合物具有良好的生物可利用性且相較於人類腺苷A1 、A2a 及A2b 受體亞型具選擇性。
在活體研究中，本發明之通式(I)化合物顯示其為氣喘中發生發炎過程之具非常活性的抑制劑。
再者，在靜脈及口服給藥後通式(I)化合物之作用持續性長，其ID50 值低且其毒性學及副作用性質為有利的。
作為實例，描述於實例1、17及18之通式(I)化合物之腺苷A3 受體結合值、溶解度及抗發炎活性係如下所示：
上述數據顯示本發明之通式(I)化合物為潛在絕佳的治療劑。

Claims (24)

  1. 一種通式(I)之化合物， -其中R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 3 代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，或C3-6 環烷基基團，或苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或 含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團， -其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團， -其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團或羥基基團；Z 係指氧原子、硫原子、-CHR11 -基團或-NR12 -基團， 其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -(C1-5 直鏈或支鏈醯基)-基團、-CH2 -CH2 -O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)-基團或C1-5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係為氮原子或-CH-基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，或苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經伸甲二氧基基團、一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代；R 13 表氰基基團、胺基羰基基團、-CO-O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)基團或羧基基團；X -CH2 -基團、-NH-基團、-NR10 -基團或硫原子，或氧原 子，或-SO-或-SO2 -基團，其中R10 代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或C3-6 環烷基基團-；n 0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物，以及其鹽類和水合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 3 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或C3-6 環烷基基團或苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表或苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子 取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，-其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，-其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或C3-6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、-CHR11 -基團或NR12 -基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -(C1-5 直鏈或支鏈醯基)-基團、-CH2 -CH2 -O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)-基團或C1-5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係為氮原子或-CH-基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 1 3 表氰基基團、胺基羰基基團、-CO-O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)基團或羧基基團；X 指-CH2 -基團、-NH-基團、-NR10 -基團或硫原子，或氧原子，或-SO-或-SO2 -基團，其中R10 代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或C3-6 環烷基基團-；n 0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，-其中 R 1 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 2 代表氫原子或代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；R 3 代表苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經伸甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，-其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支 鏈C1-4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基或C3-6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、-CHR11 -基團或-NR12 -基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -(C1-5 直鏈或支鏈醯基)-基團、-CH2 -CH2 -O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)-基團或C1-5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或-CH-基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子或代表甲基基團；R 2 代表氫原子或代表甲基基團；R 3 代表苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表含有一個氮原子之6-員雜環或通式(a) 基團，-其中R 6 及R 7 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，或通式(b) 之基團，-其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子或-NR12 -基團，其中R12 代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、苯甲基基團或乙醯基基團；W 係指氮原子；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 表苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經伸甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異 構物以及其鹽類和水合物。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子或代表甲基基團；R 2 代表氫原子或代表甲基基團；R 3 代表苯基基團，或含有一個氮原子之6-員雜環；R 4 代表或苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團或苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，視需要經胺基基團、經一或二個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團取代之胺基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團或C3-6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、-CHR11 -基團或-NR12 -基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -(C1-5 直鏈或支鏈醯基)-基團、-CH2 -CH2 -O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)-基團或C1-5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或-CH-基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團、或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子或代表甲基基團；R 2 代表氫原子或代表甲基基團；R 3 代表苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代；R 4 代表或苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團，或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個 氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，視需要經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，視需要經胺基基團取代，胺基基團經一或二個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、羥基基團、羧基基團或直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團取代，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基或C3-6 環烷基基團；Z 係指氧原子、硫原子、-CHR11 -基團或-NR12 -基團，其中R11 及R12 獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -(C1-5 直鏈或支鏈醯基)-基團、-CH2 -CH2 -O-(C1-4 直鏈或支鏈烷基)-基團或C1-5 直鏈或支鏈醯基基團；W 係指氮原子或-CH-基團；m 為1、2或3之值；o 為1、2或3之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0或1之值；R 5 代表苯基基團，視需要經甲氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一個氮原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為0、1或2之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子或甲基基團；R 2 代表氫原子或甲基基團；R 3 代表苯基-或噻吩基-或呋喃基基團，或含有一或二或三個氮原子之5-或6-員雜環，或含有一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-員雜環；R 4 代表含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環，或通式(a) 之基團，其中R 6 及R 7 獨立地代表氫原子、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團，或直鏈或支鏈C1-4 烷基基團，或 通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 獨立地代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團；Z 係指氧原子或-NR12 -基團，其中R12 代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、C3-6 環烷基基團、苯甲基基團或-CH2 -乙醯基基團、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH3 基團或乙醯基基團；W 係指氮原子或-CH-基團；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 代表苯基-、噻吩基-或呋喃基基團，視需要經亞甲二氧基基團或經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為1之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)化合物，-其中R 1 代表氫原子；R 2 代表氫原子；R 3 代表苯基基團，或含有一個氮原子之6-員雜環；R 4 代表含有一個氮原子之6-員雜環，或通式(b) 之基團，其中R 8 及R 9 代表甲基基團；Z 係指氧原子或-NR12 -基團，其中R12 代表氫原子、甲基基團、苯甲基基團或乙醯基基團；W 係指氮原子；m 為2之值；o 為2之值；p 為0或1之值；r 為0或1之值；t 為0之值；R 5 代表苯基基團，視需要經甲氧基基團、羥基基團或鹵素原子取代，或含有一個氮原子，或一個氮原子及一個硫原子之5-或6-員雜環；R 13 代表氰基基團；X 係指-NH-基團；n 為1之值；及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之下列化合物：- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(2，6-反式-二甲基嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(3-羥基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙醯基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑 并[1,5-a]喹啉，- 2-苯基-7-(4-甲基哌-1-基)-9-(2-吡啶基甲基胺基)-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基胺基)-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉，及彼等之鹽類、水合物、N-氧化物、互變異構物、光學異構物以及其鹽類和水合物。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之下列化合物：- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉鹽酸鹽，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉鹽酸鹽，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉硫酸氫鹽，- 2-(吡啶-4-基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉馬來酸鹽，- 2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉-半延胡索酸單水合物，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉-1 半延胡索酸半水合物，- 2-(3-羥基苯基)-7-(4-甲基哌-1-基)-9-苯甲基胺基 -10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉鹽酸鹽，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-乙醯基哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉硫酸氫鹽，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌-1-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉馬來酸鹽，- 2-苯基-7-(吡啶-3-基)-9-苯甲基胺基-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉硫酸氫鹽，- 2-苯基-7-(4-甲基哌-1-基)-9-(2-吡啶基甲基胺基)-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉鹽酸鹽，- 2-(3-甲氧基苯基)-7-(吡啶-3-基)-9-(4-吡啶基甲基胺基)-10-氰基-s-三唑并[1,5-a]喹啉硫酸氫鹽。
  11. 一種製備如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物及其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物之方法，其特徵為A)就製備通式(I)化合物-其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項所賦予之意義-係將通式(II)之1,2-二胺基-鎓鹽 -其中R1 、R2 、R3 、R4 、R13 、X及n具有如申請專 利範圍第1項所賦予之意義且TsO- 係指對-甲苯-磺酸陰離子-與通式(IV)化合物反應， 其中-R5 之意義係如申請專利範圍第1項中所定義，且Y代表氫原子、鹵素原子或C1-4 烷氧基基團-，或B)就製備通式(I)化合物-其中R4 係指經亞甲二氧基基團或經一或多個相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團、羥基基團、三氟甲基基團、氰基基團或鹵素原子取代之苯基-、苯甲基-、噻吩基-或呋喃基，或含有一或二或三或四個氮原子，或一個氮原子及一個氧原子，或一個氮原子及一個硫原子，經由碳原子相連結之5-或6-員雜環，視需要經一或多個、相同或不同、直鏈或支鏈C1-4 烷基基團、直鏈或支鏈C1-4 烷氧基基團或鹵素原子取代，或通式(b) 之基團，其中若t之值為1，則W為氮原子或-CH-基團，或若t之值為0，則W為-CH-基團，而Z、m、o、p、r、R8 及R9 之意義係如申請專利範圍第1項中所定義-，且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利 範圍第1項中所定義-，B/1)將通式(V)之三唑衍生物， -其中E代表鹵素原子或三氟甲磺醯基基團，而R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義，及通式(VII)化合物R4 -B(OH)2 (VII) -其中R4 之意義係如上述方法B)中所定義-反應，或B/2)將通式(VI)之三烷基錫-三唑衍生物， -其中R14 代表直鏈或支鏈C1-4 基團，而R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義，與通式(VIII)化合物，R 4 -E (VIII) -其中E代表鹵素原子或三氟甲磺醯基基團且R4 之意義係如上述方法B)中所定義-反應；或C)就製備通式(I)化合物-其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義-將通式(XII)之三唑衍生物， -其中R4 、R5 及R13 之意義係如申請專利範圍第1項中所定義，及通式(XIII)化合物， -其中X、R1 、R2 和R3 及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義-反應；或D)就製備通式(I)化合物-其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義-將通式(XV)化合物， -其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義，且TsO- 係指對-甲苯磺酸陰離子-在有機或無機鹼之存在下環化；及若需要將通式(I)化合物之取代基藉由本身已知之方法相互轉變，及/或將生成的通式(I)化合物轉變為其鹽、水合物、N-氧化物或從其鹽、水合物游離，及/或解析成其光學活性異構物，或將光學活性異構物轉變為外消旋化合物，且若需要將結構異構物分離。
  12. 一種醫藥組合物，其特徵為該醫藥組合物含有一或多種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義-，及其鹽、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽或水合物，以及一或多種用於醫藥工業之賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其特徵為該醫 藥組合物含有一或多種如申請專利範圍第9或10項之化合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，及其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物，係用於治療其中腺苷A3 受體參與疾病發展之疾病。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，及其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物，係如申請專利範圍第14項之用途作為腺苷A3 受體配體，供治療心臟、眼睛、腎臟、呼吸系統、胃腸道、關節及中樞神經系統功能不全、抑制肥大細胞之脫粒作用、抑制細胞激素產生、降低眼睛內壓、TNFα之釋放、阻礙嗜酸性和嗜中性粒細胞以及其他發炎細胞之遷移和活化、抑制氣管平滑肌收縮以及阻礙血漿經由血管之浸潤及抑制黏液產生過多。
  16. 一種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R1、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，及其鹽類、水合物、互變 異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物，係如申請專利範圍第14至15項中任一項之用途作為腺苷A3 受體拮抗劑，作為抗氣喘劑、抗缺血劑、抗憂鬱劑、抗心律不整劑、抗風濕劑、抗青光眼劑、發炎性及激噪性腸疾病之抗發炎、抗COPD、腎功能保護、腫瘤預防、抗帕金森及認知功能刺激醫藥品之活性成份，及治療和預防下列疾病：再灌注期間之心肌損傷、急性呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病-包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難-、過敏反應-包括鼻炎、有毒長春藤引起的反應、蕁麻疹、硬皮病、關節炎、其他自體免疫疾病、發炎性腸疾病-包括克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎、腸激噪症、艾迪生氏症、亁癬、關節疾病、肌張力過高、神經功能異常、青光眼及糖尿病。
  17. 一種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，及其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物，係如申請專利範圍第14至16項中任一項之用途，用於治療疾病如氣喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、青光眼、腫瘤、發炎性腸疾病、腸激噪症、過敏性及發炎性疼痛、類風濕性關節炎、心臟之缺血、缺氧、心律不整、腎臟疾病及情緒疾病。
  18. 一種如申請專利範圍第1項之通式(I)化合物及/或其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物之用途，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，係供製備醫藥品用於治療其中腺苷A3 受體參與疾病發展之疾病。
  19. 如申請專利範圍第18項之通式(I)化合物及/或其鹽類、水合物、互變異構物、光學異構物、N-氧化物或其鹽類或水合物之用途，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 、X及n具有如申請專利範圍第1項中所定義之意義，係用於製備醫藥品供治療疾病如氣喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫症候群、青光眼、腫瘤、發炎性腸疾病、腸激噪症、過敏性及發炎性疼痛、類風濕性關節炎、心臟之缺血、缺氧、心律不整、腎臟疾病及情緒疾病。
  20. 一種通式(II)之化合物， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R13 、X及n之意義係如申請專 利範圍第1項中所定義，且TsO- 係指對-甲苯磺酸陰離子。
  21. 一種通式(VI)之化合物， 其中R14 代表直鏈或支鏈C1-4 烷基基團且R1 、R2 、R3 、R5 、R13 、X及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義。
  22. 一種通式(XI)之化合物， -其中R4 、R5 及R13 之意義係如申請專利範圍第1項中所定義。
  23. 一種通式(XII)之化合物， -其中R4 、R5 及R13 之意義係如申請專利範圍第1項中所定義。
  24. 一種通式(XV)之化合物， -其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R13 及n之意義係如申請專利範圍第1項中所定義且TsO- 係指對-甲苯磺酸陰離子。
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