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TWI423966B - 特定的經取代醯胺化物及其製造及使用方法 - Google Patents

特定的經取代醯胺化物及其製造及使用方法 Download PDF

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TWI423966B
TWI423966B TW097136216A TW97136216A TWI423966B TW I423966 B TWI423966 B TW I423966B TW 097136216 A TW097136216 A TW 097136216A TW 97136216 A TW97136216 A TW 97136216A TW I423966 B TWI423966 B TW I423966B
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dihydropyridyl
keto
amino
carboxamide
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TW097136216A
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TW200914446A (en
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Peter A Blomgren
Kevin S Currie
Seung H Lee
Scott A Mitchell
Jianjun Xu
Aaron C Schmitt
Zhongdong Zhao
Pavel E Zhichkin
Douglas G Stafford
Jeffrey E Kropf
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Gilead Connecticut Inc
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Application filed by Gilead Connecticut Inc filed Critical Gilead Connecticut Inc
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Description

特定的經取代醯胺化物及其製造及使用方法
本文中所提供者為特定經取代之醯胺類及相關化合物，包含此種化合物之組合物，及其使用方法。
蛋白質激酶，人類酵素之最大族群，係涵蓋遠超過500種蛋白質。Bruton氏酪胺酸激酶(Btk)為酪胺酸激酶之Tec族群之一員，且為早期B－細胞發展，以及成熟B－細胞活化作用、發出訊息及存活之調節子。
經過B－細胞受體(BCR)之B－細胞發出訊息可導致廣範圍之生物輸出，其係依次依B－細胞之發展階段而定。BCR訊息之量與延續時間必須精確地被調節。迷行BCR所媒介之發出訊息可造成失調之B－細胞活化作用及/或致病自身抗體之形成，導致多重自身免疫及/或炎性疾病。Btk在人類中之突變會造成X－連結之無γ球蛋白血症(XLA)。此疾病係與減弱之B－細胞成熟，減少之免疫球蛋白生產，受到危害之T－細胞－獨立免疫回應，及在BCR刺激時，持續鈣跡象之顯著減弱。
關於Btk在過敏性病症及/或自身免疫疾病及/或炎性疾病中之角色之証據，已被建立於Btk缺乏之老鼠模式中。例如，在系統性紅斑狼瘡(SLE)之標準老鼠臨床前模式中，Btk缺乏已被証實會造成疾病進展之顯著改善。再者，Btk缺乏之老鼠亦可對發展膠原所引致之關節炎具抵抗性，且可較不容易感染葡萄球菌屬所引致之關節炎。
大量証據支持B－細胞與體液免疫系統在自身免疫及/或炎性疾病之發病原理中之角色。經發展以耗乏B－細胞之蛋白質為基礎之治療劑(譬如利圖散(Rituxan))，係表示治療許多自身免疫及/或炎性疾病之途徑。由於Btk在B－細胞活化作用中之角色，故Btk之抑制劑可作為B－細胞所媒介致病活性(譬如自身抗體生產)之抑制劑使用。
Btk亦被表現於破骨細胞、肥大細胞及單細胞中，且已被証實對於此等細胞之功能為重要的。例如，在老鼠中之Btk缺乏係與減弱之IgE所媒介肥大細胞活化作用(TNF－α及其他炎性細胞活素釋出之顯著減少)有關聯，而在人類中之Btk缺乏係與藉由經活化單細胞之大為降低之TNF－α生產有關聯。
因此，Btk活性之抑制可用於治療過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病，譬如：SLE、風濕性關節炎、多發性脈管炎、原發性血小板減少紫癜病(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎及氣喘。此外，已報告Btk係在細胞凋零上扮演一項角色；因此，Btk活性之抑制可用於癌症，以及B－細胞淋巴瘤與白血病之治療。再者，在Btk於破骨細胞功能中之角色下，Btk活性之抑制可用於治療骨質病症，譬如骨質疏鬆症。
提供式I化合物： 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，其中X為N或CR2 ；Y為N或CR3’ ；Z為N或CR3 ；其條件是一次只有一個X、Y及Z為N；W為N或CH；V為CH或N；其條件是W與V之一必須為N，且W與V不皆為N；R1 係選自： R2 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ；R2’ 係選自H與F；R3 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ；R3’ 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ； R4 為 m為0或1；n為0或1；R5 為H或視情況被OH取代之C1 －C6 烷基；R6 為H或C1 －C6 烷基；或R5 與R6 係視情況和彼等所連接之氮原子一起採用成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代，且該環狀環係視情況被OH取代；R7 為H或C1 －C6 烷基，其中該烷基係視情況被一或多個選自OH與O(C1 －C4 烷基)之取代基取代；或R6 與R7 係視情況經過彼等所直接連接之個別氮原子和－N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(＝O)N(R8 )－基團一起採用，以形成6－員環狀環；R8 為H或C1 －C6 烷基；或R7 與R8 係視情況和彼等所連接之氮 原子一起採用，以形成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代，且該環狀環係視情況被OH取代；R9 為H或CH3 ；R10 為H或視情況被N(R9 )2 取代之C1 －C3 烷基；且R11 為H或CH3 。
提供一種醫藥組合物，其包含式I－IX之任一個之化合物，伴隨著至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之藥學上可接受媒劑。
提供一種包裝醫藥組合物，其包含本文中所述之醫藥組合物；及關於使用該組合物以治療患有對Btk活性之抑制具回應性疾病之病患之說明書。
提供一種治療患有對Btk活性之抑制具回應性疾病之病患之方法，其包括對該病患投予有效量之式I－IX任一個之化合物。
提供一種治療患有疾病之病患之方法，該疾病選自癌症、骨質病症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎性反應及過敏性病症，此方法包括對該病患投予有效量之式I－IX任一個之化合物。
提供一種增加癌細胞對化學療法之敏感性之方法，其包括對於以化學治療劑進行化學療法之病患投予一數量之式I－IX任一個之化合物，其足以增加癌細胞對化學治療劑之敏感性。
提供一種降低藥物錯誤，與增強被治療關於對Btk活性抑 制具回應性疾病之病患之治療順應性之方法，此方法包括提供本文中所述之包裝醫藥製劑，其中說明書係另外包括關於包裝醫藥組合物之禁忌徵與不利反應資訊。
提供一種抑制ATP水解作用之方法，此方法包括使表現Btk之細胞與式I－IX任一個之化合物接觸，其量足以於活體外可偵測地降低ATP水解作用之程度。
提供一種測定Btk存在於試樣中之方法，其包括使試樣與式I－IX任一個之化合物，在允許偵測Btk活性之條件下接觸，偵測試樣中Btk活性之程度，及自其測定Btk之存在或不存在於試樣中。
提供一種抑制B－細胞活性之方法，其包括使表現Btk之細胞與式I－IX任一個之化合物接觸，其量足以於活體外可偵測地降低B－細胞活性。
當於本專利說明書中使用時，下述字詞與措辭通常係意欲具有如下文所提出之意義，除非達其被使用之內文中另有指示之程度。下列縮寫與術語在整個本文中具有所指示之意義。
當於本文中使用時，當任何變數在化學式中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。根據專利中之"一種"與"該"之常用意義，對例如"一種"激酶或化合物或"該"激酶或化合物之指稱係包含一或多種激酶或化合物。虛鍵結係表示連接點。
於本文中使用之"烷基"係涵蓋直鏈與分枝狀烴鏈，具有所指示之碳原子數。例如，C1 －C6 烷基係涵蓋1至6個碳原子 之直鏈與分枝鏈烷基兩者。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、2－戊基、異戊基、新戊基、己基、2－己基、3－己基、3－甲基戊基等。當指稱具有特定碳數之烷基殘基時，具有該碳數之所有幾何異構物均意欲被涵蓋在內；因此，例如，"丁基"係意謂包括正－丁基、第二－丁基、異丁基及第三－丁基；"丙基"包括正－丙基與異丙基。
於本文中使用之"調制"係指因對本文中所述化合物之存在之直接或間接回應而於激酶活性上之改變，相對於該化合物不存在下之激酶活性。改變可為活性上之增加或活性上之降低，且可歸因化合物與激酶之直接交互作用，或歸因於化合物與一或多種依次會影響激酶活性之其他因素之交互作用。例如，化合物之存在可例如藉由直接地結合至激酶，藉由(直接或間接地)造成另一個增加或降低激酶活性之因素，或藉由(直接或間接地)增加或減少激酶存在於細胞或生物體中之量，而增加或降低激酶活性。
式I－IX之任一個之化合物係包括但不限於式I－IX之光學異構物，其外消旋物及其他混合物。在此等狀況中，單一對掌異構物或非對映異構物，意即光學活性形式，可藉由不對稱合成或藉由外消旋物之解析而獲得。外消旋物之解析可例如藉習用方法達成，譬如於解析劑存在下之結晶化作用，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。此外，化合物包括具有碳－碳雙鍵之化合物之Z－與E－形式(或順式－與反式－形式)。在化合物係以各種互變異構形式存在 之情況下，本發明之化學個體包括化合物之所有互變異構形式。化合物亦包括結晶形式，包括多晶型物與籠合物。
本發明包括但不限於式I－IX化合物及所有其藥學上可接受之形式。本文所述化合物之藥學上可接受形式包括其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物。在某些具體實施例中，本文中所述之化合物係呈藥學上可接受鹽之形式。因此，"化合物"與"該化合物"術語亦涵蓋藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物。"化合物"與"化學個體"術語可於本文中交換使用。
"藥學上可接受之鹽"包括但不限於與無機酸類之鹽，譬如氫氯酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽及類似鹽；以及與有機酸之鹽，譬如蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、2－羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽，及烷酸鹽，譬如醋酸鹽，HOOC－(CH2 )n －COOH，其中n為0－4，以及類似鹽。同樣地，藥學上可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。
此外，若化合物係以酸加成鹽獲得，則自由態鹼可經由使酸性鹽之溶液鹼化而獲得。反之，若產物為自由態鹼，則加成鹽，特別是藥學上可接受之加成鹽，可根據關於自鹼性化合物製備酸加成鹽之習用程序，經由使自由態鹼溶解於適當有機溶劑中，並以酸處理該溶液而製成。熟諳此 藝者將明瞭各種可用以製備無毒性藥學上可接受加成鹽之合成操作法。
如上述，前體藥物亦落在本發明之範圍內，例如任一個式I－IX化合物之酯或醯胺衍生物。"前體藥物"一詞包括任何化合物，當被投予病患時，例如於前體藥物之代謝處理時，其會變成式I－IX之任一個之化合物。前體藥物之實例包括但不限於醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽，以及在式I－IX任一個之化合物中之官能基(譬如醇或胺基)之類似衍生物。
"溶劑合物"一詞係指藉由溶劑與化合物之交互作用所形成之化學個體。適當溶劑合物為藥學上可接受之溶劑合物，譬如水合物，包括單水合物與半水合物。
"螯合物"一詞係指藉由化合物在兩個(或更多個)點上配位至金屬離子所形成之化學個體。
"非共價複合物"一詞係指藉由化合物與另一個分子之交互作用所形成之化學個體，其中共價鍵並非在化合物與分子之間形成。例如，複合作用可經過凡得瓦交互作用、氫鍵及靜電交互作用(亦稱為離子鍵)而發生。
"氫鍵"一詞係指在陰電性原子(亦稱為氫鍵受體)與經連接至第二個相對較陰電性原子(亦稱為氫鍵供體)之氫原子間之締合作用形式。適當氫鍵供體與受體係為醫藥化學中所極為明瞭(G.C.Pimentel與A.L.McClellan,氫鍵,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor與O.Kennard,"在有機晶體中之氫鍵幾何形狀",化學研究報告,17,第320－326頁(1984))。
"活性劑"一詞係用以表示具有生物學活性之化學個體。 在某些具體實施例中，"活性劑"為具有醫藥利用性之化合物。例如，活性劑可為抗癌治療劑。
本發明化合物之"治療上有效量"一詞，係意謂當被投予人類或非人類病患時，有效提供治療利益之量，譬如病徵改善、疾病進展之減緩或疾病之預防，例如治療上有效量可為足以降低對Btk活性之抑制具回應性疾病之徵候之量。在一些具體實施例中，治療上有效量係為足以降低癌症徵候、骨質病症之徵候、過敏性病症之徵候、自身免疫及/或炎性疾病之徵候或急性炎性反應之徵候之量。在一些具體實施例中，治療上有效量係為足以減少生物體中之可測得癌細胞之數目，可偵測地減緩或停止癌腫瘤生長之量。在一些具體實施例中，治療上有效量係為足以縮小癌腫瘤之量。在某些狀況下，患有癌症之病患可能不會呈現被感染之徵候。在一些具體實施例中，化合物/化學個體之治療上有效量係為足以防止病患血液、血清或組織中可偵測含量之癌細胞或癌症標記物之顯著增加，或顯著地使其降低之量。在關於治療過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應之本文中所述方法內，治療上有效量亦可為當被投予病患時，足以可偵測地減緩疾病之進展，或防止化合物/化學個體所給予之病患呈現過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性回應之徵候之量。在關於治療過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應之本文中所述某些方法內，治療上有效量亦可為足以產生在病患血液或血清中之標記物蛋白質或 細胞類型之量上可測得降低之量。例如，在一些具體實施例中，治療上有效量係為足以顯著地降低B－細胞活性之本文中所述化合物/化學個體之量。於另一項實例中，在一些具體實施例內，治療上有效量係為足以顯著地減少B－細胞數目之式I化合物之量。於另一項實例中，在一些具體實施例內，治療上有效量係為足以降低在患有疾病重症肌無力之病患血液中之抗－乙醯膽鹼受體抗體含量之式I化合物量。
"抑制"一詞係表示在生物學活性或過程之基線活性上之顯著降低。"Btk活性之抑制"係指因對於式I化合物存在之直接或間接回應之Btk活性上之降低，相對於此種化合物不存在下之Btk活性。於活性上之降低可歸因於化合物與Btk之直接交互作用，或歸因於此種化合物與一或多個依次會影響Btk活性之其他因素之交互作用。例如，化合物之存在可藉由直接地結合至Btk，藉由(直接或間接地)造成另一個會降低Btk活性之因素，或藉由(直接或間接地)減少Btk存在於細胞或生物體中之量，而降低Btk活性。
Btk活性之抑制亦指在關於Btk活性之標準生物化學檢測，譬如下文所述之ATP水解作用檢測中，可觀察到之Btk活性之抑制。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於1微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於25毫微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於5毫微莫耳濃度。
"B－細胞活性之抑制"係指因對於式I化合物存在之直接 或間接回應之B－細胞活性上之降低，相對於此種化合物不存在下之B－細胞活性。於活性上之降低可歸因於化合物與Btk或與一或多個依次會影響B－細胞活性之其他因素之直接交互作用。
B－細胞活性之抑制亦指在標準檢測，譬如下文所述之檢測中，可觀察到之CD86表現之抑制。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於0.5微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於100毫微莫耳濃度。
"B細胞活性"亦包括一或多種不同B細胞膜受體，例如CD40、CD86及通行稅似受體TLR(特別是TLR4)，或細胞膜結合之免疫球蛋白，例如IgM、IgG及IgD之活化作用、再分佈、結構重組或封端作用。大部份B細胞亦具有對IgG之Fc部份之細胞膜受體，呈無論是抗原－抗體複合物或聚集IgG之形式。B細胞亦帶有對補體之經活化成份之細胞膜受體，例如C3b、C3d、C4及Clq。此等各種細胞膜受體與細胞膜結合之免疫球蛋白係具有細胞膜移動性，且可進行再分佈與封端作用，其可引發訊息轉導。
B細胞活性亦包括抗體或免疫球蛋白之合成或生產。免疫球蛋白係藉由B細胞系列合成，且具有共同結構特徵與結構單位。五個免疫球蛋白種類，意即IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，係以其重鏈之結構差異為基礎辨識，包括多肽鏈之胺基酸順序與長度。對特定抗原之抗體可在所有或數種免 疫球蛋白中檢出，或可被限制於免疫球蛋白之單一種類或亞組。自身抗體或自身免疫抗體同樣地可歸屬於一或數種免疫球蛋白。例如，風濕性因子(對IgG之抗體)係最常被認定為IgM免疫球蛋白，但亦可包括IgG或IgA。
此外，B細胞活性亦意欲包括會導致來自先質B淋巴細胞之B細胞無性繁殖系擴大(增生)與分化成抗體－合成漿細胞之一系列事件，其係搭配抗原結合與得自其他細胞之細胞活素訊息一起進行。
"B－細胞增生之抑制"係指抑制異常B－細胞，譬如癌性B－細胞，例如淋巴瘤B－細胞之增生，及/或抑制正常未患病之B－細胞。"B－細胞增生之抑制"一詞係表示在B－細胞之數目上沒有增加或任何顯著減少，無論是活體外或活體內。因此，於活體外B－細胞增生之抑制係為在與式I化合物接觸之活體外試樣中B－細胞數目上之任何顯著減少，當和未與此種化合物接觸之配合試樣比較時。
B－細胞增生之抑制亦指在關於B－細胞增生之標準胸苷併入檢測，譬如本文中所述之檢測內，可觀察到之B－細胞增生抑制。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於500毫微莫耳濃度。在一些具體實施例中，式I化合物具有IC50 值低於或等於50毫微莫耳濃度。
"過敏反應"或"過敏性病症"係指對物質(過敏原)之後天過敏性。過敏性症狀包括濕疹、過敏性鼻炎或鼻傷風、花粉熱、枝氣管性氣喘、蕁麻疹(水痘)及食物過敏，以及其 他異位症狀。
"氣喘"係指呼吸道系統之病症，其特徵為發炎、氣道之變窄、及氣道對吸入劑之增加反應性。氣喘係經常地惟並非排外地伴隨著異位或過敏性徵候。
所謂"顯著"係意指任何可測得之改變，其在統計意義之標準參數試驗中係為統計學上顯著的，譬如Student氏T－試驗，其中p<0.05。
"對Btk活性之抑制具回應性之疾病"係為其中抑制Btk激酶會提供治療利益之疾病，該利益譬如病徵之改善、在疾病進展上之降低、疾病展開之預防或延遲或某些細胞類型(單細胞、破骨細胞、B－細胞、肥大細胞、髓樣細胞、嗜鹼細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球及樹突細胞)之迷行活性之抑制。
"治療或處理係意謂在病患中之疾病之任何治療，包括：a)預防該疾病，意即造成該疾病之臨床徵候不會發展；b)抑制該疾病；c)減緩或遏制臨床徵候之發展；及/或d)減輕該疾病，意即造成臨床徵候之退化。
"病患"係指動物，譬如哺乳動物，其已為或將為治療、觀察或實驗之對象。本發明之方法可用於人類治療與獸醫應用兩者上。在一些具體實施例中，病患為哺乳動物；在一些具體實施例中，病患為人類；而在一些具體實施例中，病患係選自貓與狗。
提供式I化合物： 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，其中X為N或CR2 ；Y為N或CR3’ ；Z為N或CR3 ；其條件是一次只有一個X、Y及Z為N；W為N或CH；V為CH或N；其條件是W與V之一必須為N，且W與V不皆為N；R1 係選自： R2 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ；R2’ 係選自H與F；R3 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ；R3’ 係選自H、CH3 、F、Cl、CN及OCH3 ；R4 為 m為0或1；n為0或1；R5 為H或視情況被OH取代之C1 －C6 烷基；R6 為H或C1 －C6 烷基；或R5 與R6 係視情況和彼等所連接之氮原子一起採用成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代，且該環狀環係視情況被OH取代；R7 為H或C1 －C6 烷基，其中該烷基係視情況被一或多個選自OH與O(C1 －C4 烷基)之取代基取代；或R6 與R7 係視情況經過彼等所直接連接之個別氮原子和－N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(＝O)N(R8 )－基團一起採用，以形成6－員環狀環；R8 為H或C1 －C6 烷基；或R7 與R8 係視情況和彼等所連接之氮 原子一起採用，以形成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代，且該環狀環係視情況被OH取代；R9 為H或CH3 ；R10 為H或視情況被N(R9 )2 取代之C1 －C3 烷基；且R11 為H或CH3 。
在某些具體實施例中，R11 為CH3 。在某些具體實施例中，R11 為H。
在某些具體實施例中，W為N，且V為CH(式I－a)。
在某些具體實施例中，W為CH，且V為N(式I－b)。
在某些具體實施例中，X為CR2 。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式II。
在某些具體實施例中，X為N。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式III。
在某些具體實施例中，Y為CR3’ 。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式IV。
在某些具體實施例中，Y為N。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式V。
在某些具體實施例中，Z為CR3 。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式VI。
在某些具體實施例中，Z為N。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式VII。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式VIII。
在某些具體實施例中，R2’ 為H。
在某些具體實施例中，R2’ 為F。
在某些具體實施例中，本發明化合物係具有式IX，其中： R1 係選自： R2 係選自H、CH3 、F及Cl；R3 係選自H、CH3 、F及Cl；R3’ 係選自H、CH3 、F及Cl；R4 為 m為0或1；n為0或1；R5 為H或C1 －C6 烷基；R6 為H或C1 －C6 烷基；或R5 與R6 係視情況和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代；R7 為H或C1 －C6 烷基，其中該烷基係視情況被一或多個選自OH與O(C1 －C4 烷基)之取代基取代；或R6 與R7 係視情況經過彼等所直接連接之個別氮原子和－N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(＝O)N(R8 )－基團一起採用，以形成6－員環狀環；R8 為H或C1 －C6 烷基；或R7 與R8 係視情況和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代；R9 為H或CH3 ；且R10 為H或C1 －C3 烷基。
在某些具體實施例中，m為0。在某些具體實施例中，n為0。
在某些具體實施例中，R1 係選自：
在某些具體實施例中，R1 係選自：
在某些具體實施例中，R2 係選自CH3 、F、Cl及H。
在某些具體實施例中，R2 係選自CH3 、F、Cl及CN。在某些具體實施例中，R2 係選自CH3 、F及Cl。在某些具體實施例中，R2 為CH3 。
在某些具體實施例中，R3 為H、CH3 、F或Cl。在某些具體實施例中，R3 為H。在某些具體實施例中，R3 為F或Cl。在某些具體實施例中，R3 為CH3 或OCH3 。
在某些具體實施例中，R3’ 為H、CH3 、F或Cl。在某些具體實施例中，R3’ 為H。在某些具體實施例中，R3’ 為CH3 或F。在某些具體實施例中，R3’ 為Cl。
在某些具體實施例中，R5 為H或視情況被OH取代之C1 －C3 烷基。在某些具體實施例中，R5 為H或C1 －C6 烷基。在某些具體實施例中，R5 為H或C1 －C3 烷基。在某些具體實施例中，R5 為H、甲基、乙基或－(CH2 )2 OH。在某些具體實施例中，R5 為H、甲基或乙基。
在某些具體實施例中，R6 為H或C1 －C3 烷基。在某些具體實施例中，R6 為H、甲基、乙基、正－丙基或異－丙基。在某 些具體實施例中，R6 為H、甲基或乙基。
在某些具體實施例中，R5 與R6 係和彼等所連接之氮原子一起採用成4－或6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代。在某些具體實施例中，R5 與R6 係和彼等所連接之氮原子一起採用成6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代。在某些具體實施例中，R5 與R6 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成一氮四圜基、N－甲基六氫吡基、N－乙基六氫吡基或嗎福啉基。在某些具體實施例中，R5 與R6 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成N－甲基六氫吡基或N－乙基六氫吡基。
在某些具體實施例中，R7 為H、甲基、乙基、－(CH2 )2 OH或－(CH2 )2 OCH3 。在某些具體實施例中，R7 為H、甲基、－(CH2 )2 OH或－(CH2 )2 OCH3 。在某些具體實施例中，R6 與R7 係經過彼等所直接連接之個別氮原子和－N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(＝O)N(R8 )－基團一起採用，以形成6－員環狀環(意即
在某些具體實施例中，R8 為H或C1 －C3 烷基。在某些具體實施例中，R8 為H、甲基或乙基。在某些具體實施例中，R7 與R8 係視情況和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成4－至6－員環狀環，具有0－1個其他N、S或O，其中選用之其他環氮係視情況被C1 －C3 烷基取代。在某些具體實施例中，R7 與R8 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成4－或6－ 員環狀環，具有0－1個其他N或O，其中選用之其他環氮係視情況被甲基或乙基取代，且該環狀環係視情況被OH取代。在某些具體實施例中，R7 與R8 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成N－甲基六氫吡基、N－乙基六氫吡基、嗎福啉基或一氮四圜基，視情況被OH取代。在某些具體實施例中，R7 與R8 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成嗎福啉基或一氮四圜基。
在某些具體實施例中，R9 為H。在某些具體實施例中，R9 為甲基。
在某些具體實施例中，R10 為H或CH3 。在某些具體實施例中，R10 為H。在某些具體實施例中，R10 為－(CH2 )3 N(CH3 )2 。
在某些具體實施例中，式I化合物係選自N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(乙基(異丙基)胺基)－2－((2－甲氧基乙基)(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,2－雙(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,2－雙(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺； N－(3－(6－(4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；(S)－N－(3－(6－(4－(3－(二甲胺基)－2－(異丙基(甲基)胺基)－3－酮基丙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(3－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－3－酮基丙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－胺基－2－嗎福啉基－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－第三－丁基苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(2－胺基－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺； N－(2－甲基－3－(4－甲基－6－(4－(1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,5－二氟苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；(S)－4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；(R)－4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－(乙基(甲基)胺基)苯甲醯胺；(R)－N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺； N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－(1－乙基環丙基)苯甲醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－嗎福啉基－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－嗎福啉基－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－嗎福啉基－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,2－雙(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－第三－丁基苯甲醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺； 4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－((2－甲氧基乙基)(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－((2－甲氧基乙基)(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－((2－甲氧基乙基)(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－異丙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－5－氟基－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(2－氯基－3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－(乙基(甲基)胺基)苯甲醯胺； N－(3－(6－(4－(1－(乙基(異丙基)胺基)－2－嗎福啉基－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(1－(乙基(異丙基)胺基)－2－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(乙基(異丙基)胺基)－2－酮基乙基)苯胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{2－甲基－3－[4－甲基－6－({4－[(甲基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－[乙基(丙－2－基)胺基]－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二甲基胺甲醯基)[乙基(丙－2－基)胺基]甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；5－(3－胺基－2－甲基苯基)－3－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－1－甲基－1,2－二氫吡－2－酮；N－{3－[6－({4－[1－(一氮四圜－1－基)－2－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基 乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[一氮四圜－1－基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[2－甲基－3－(4－甲基－5－酮基－6－{[4－(1,2,4－三甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[一氮四圜－1－基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4－第三－丁基苯甲醯胺；N－{3－[6－({4－[一氮四圜－1－基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{一氮四圜－1－基[(2－羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{2－甲基－3－[4－甲基－6－({4－[4－甲基－3－酮基－1－(丙－2－基)六氫吡－2－基]苯基}胺基)－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(4－乙基六氫吡－1－基)[(2－羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二乙基胺甲醯基)(4－乙基六氫吡－1－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(3－{6－[(4－{[乙基(甲基)胺甲醯基](4－乙基六氫吡－1－基)甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)苯甲醯胺；4－第三－丁基－N－{3－[6－({4－[(二乙基胺甲醯基)(4－乙基六氫吡－1－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}苯甲醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－N－甲基－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(2－甲基－3－{4－甲基－6－[(4－{1－[甲基(丙－2－基)胺基]－2－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙基}苯基)胺基]－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}苯基)苯甲醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－[甲基(丙－2－基)胺基]－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4－第三－丁基苯甲醯胺；N－{3－[6－({4－[1－(一氮四圜－1－基)－2－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙基]苯 基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{一氮四圜－1－基[(2－羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(2－甲基－3－{4－甲基－6－[(4－{1－[甲基(丙－2－基)胺基]－2－(4－甲基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基}－苯基)胺基}5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4－(1－甲基環丙基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1－異丙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺；N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；(S)－N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；(R)－N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－4－甲 基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；與(S)－(＋)－N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－N－甲基－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{1－[乙基(甲基)胺基]－2－(4－乙基六氫吡－1－基)－2－酮基乙基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－6－[乙基(甲基)胺基]吡啶－3－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟基－5－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－[甲基(丙－2－基)胺基]－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－ 甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,5－二甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二甲基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二乙基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{[乙基(甲基)胺甲醯基](嗎福啉－4－基)甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{[(2－羥乙基)(甲基)胺甲醯基](嗎福啉－4－基)甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(3－羥基一氮四圜－1－基)－1－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙 基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二甲基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[(二甲基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{2－甲基－3－[4－甲基－6－({4－[(甲基胺甲醯基)(嗎福啉－4－基)甲基]苯基}胺基)－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{[乙基(甲基)胺甲醯基](嗎福啉－4－基)甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－(3－{6－[(4－{[(2－羥乙基)(甲基)胺甲醯基](嗎福啉－4－基)甲基}苯基)胺基]－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基}－2－甲基苯基)－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；N－{3－[6－({4－[2－(3－羥基一氮四圜－1－基)－1－(嗎福啉－4－基)－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}－4H,5H,6H,7H,8H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯 基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－2－甲氧基苯甲醯胺；N－[2－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－5－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－5－甲氧基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2,6－二氯－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺 基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2－氯基－5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2－氰基－5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[4－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－{3－[6－({4－[(S)－(二甲基胺甲醯基)[甲基(丙－2－基)胺基]甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}苯甲醯胺；4－第三－丁基－N－{3－[6－({4－[(R)－(二甲基胺甲醯基)[甲基(丙－2－基)胺基]甲基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－甲基苯基}苯甲醯胺；4－第三－丁基－N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－N－[3－(二甲胺基)丙基]苯甲醯胺；N－[6－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺 基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)吡啶－3－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2－氯基－3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－3－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－5－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－7－酮基－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－7－羥基－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯 基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－2－甲基苯甲醯胺；N－[3－(6－{[4－(1－乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1－乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；4－第三－丁基－N－[6－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)吡啶－2－基]苯甲醯胺；N－[5－(6－{[4－(1－乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1,4－二乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－ 甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－7,7－二氟－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1－乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－3－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－3－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－3－氟基吡啶－2－基}4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[6－(6－{[4－(1,4－二乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－3－氟基吡啶－2－基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－ 甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{5－[6－({4－[(2R)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－氟苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二乙基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2,6－二氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{5－[6－({4－[(2S)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－氟苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{6－[6－({4－[(2S)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－3－氟基吡啶－2－基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{6－[6－({4－[(2R)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－3－氟基吡啶－2－基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[2－氟基－5－(4－甲基－6－{[4－(4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟基－6－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1－乙基－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－ 甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－6－氟基－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(2,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{5－[6－({4－[2－(一氮四圜－1－基)－1－(二甲胺基)－2－酮基乙基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]－2－氟苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－{2－氟基－5－[6－({4－[1－(2－羥乙基)－4－甲基－3－酮基六氫吡－2－基]苯基}胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基]苯基}－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[5－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－氟苯基]－4,4－二氟－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(6－{[4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基]胺基}－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡－2－基)－2－甲基苯基]－4－羥基－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；N－[3－(5－{[5－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡－2－基)吡啶－2－基]胺基}－1－甲基－6－酮基－1,6－二氫吡啶－3－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺；及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物。
本文中所述之本發明化合物係為Btk之有效抑制劑。雖然不被任何理論所束縛，但某些化合物係具有呈較大功效形 式之經改良性質(當藉由例如在全血液中之Btk抑制及在老鼠中之B－細胞活化作用之抑制所度量時)。
關於獲得本文中所述新穎化合物之方法係為一般熟諳此項技藝者所明瞭，適當程序係被描述於例如下文反應圖式與實例中，及在本文中所引用之參考資料內。亦參閱2006年3月9日提出申請之美國專利申請案號11/371,180，其係以全文併於本文供參考。
參考反應圖式1步驟1，於式201化合物、雙(品吶可基)二硼及鹼譬如醋酸鉀之懸浮液中，添加約0.03當量之[1,1'雙(二苯基膦基)－二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之複合物。將反應物在約85℃下加熱約20小時。單離產物式203化合物，並視情況純化。
參考反應圖式1步驟2，將10%鈀/炭添加至式203化合物在極性質子性溶劑譬如甲醇中之混合物內。於混合物中添加氫氣。將反應物在室溫及氫氣瓶壓力下攪拌約13小時。單離產物式205化合物，並視情況純化。
參考反應圖式1步驟3，將約1當量之式206化合物在惰性溶劑譬如二氯甲烷中之溶液分次添加至式205化合物與鹼譬如三乙胺在惰性溶劑譬如二氯甲烷中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌約16小時。單離產物式207化合物，並視情況純化。
參考反應圖式2步驟1，將式301化合物；過量(譬如約1.2當量)之雙(新戊基乙醇酸基)二硼；及約0.3當量之[1,1'－雙(二苯基膦基)－二環戊二烯鐵]二氯鈀，與二氯甲烷之1：1複合物；以及鹼譬如醋酸鉀在惰性溶劑譬如二氧陸圜中之混合物於回流下加熱約3小時。單離產物式303化合物，並視情況純化。
參考反應圖式2步驟2，將式303化合物與10%鈀/碳在惰 性溶劑譬如醋酸乙酯甲醇中之混合物於室溫下，以40 psi之氫處理約2小時。單離產物式305化合物，並視情況純化。
參考反應圖式2步驟3，將式305化合物與鹼譬如三乙胺在惰性溶劑譬如THF中之溶液以約1當量之式306氯化醯逐滴處理，並將混合物於室溫下攪拌約15分鐘。單離產物式307化合物，並視情況純化。
參考反應圖式3步驟1，將式501化合物、約1當量之NH2 －B－L－G化合物及惰性鹼譬如1－甲基－2－四氫吡咯酮之混合物在約130℃下加熱約1小時。單離產物式503化合物，並視情況純化。
參考反應圖式3步驟2，將式503化合物、過量(譬如約1.2 當量)之式107化合物、約0.05當量之肆(三苯膦)鈀及鹼譬如1N碳酸鈉在惰性溶劑譬如1,2－二甲氧基乙烷中之混合物於約100℃下，在密封壓力容器中加熱約16小時。單離產物式505化合物，並視情況純化。
在一些具體實施例中，式I化合物係以醫藥組合物或配方投予。因此，本發明係提供醫藥配方，其包含式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，伴隨著至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之藥學上可接受媒劑。
藥學上可接受之媒劑必須具有足夠高純度與足夠低毒性，以使得彼等適合投予被治療之動物。媒劑可為惰性，或其可具有醫藥利益。搭配化合物所採用之媒劑量係足以對化合物之每單位劑量投藥提供實用量之物質。
舉例之藥學上可接受載劑或其成份係為糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，譬如硬脂酸與硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油類；植物油，譬如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油及玉米油；多元醇，譬如丙二醇、甘油、花楸醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，譬如TWEEN；潤濕劑，譬如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；製藥片劑；安定劑；抗氧化劑；防腐劑；不含熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。
選用之活性劑可被加入醫藥組合物中，其不會實質上干擾本發明化合物之活性。
有效濃度之式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物係與適當醫藥可接受之媒劑混合。在化合物顯示不足夠溶解度之情況中，可使用促進化合物溶解之方法。此種方法為熟諳此項技藝者所已知，且包括但不限於使用共溶劑，譬如二甲亞碸(DMSO)，使用界面活性劑，譬如TWEEN，或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
於混合或添加式I化合物時，所形成之混合物可為溶液、懸浮液、乳化液或其類似物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括所意欲之投藥模式與化合物在經選擇媒劑中之溶解度。足供改善待治療疾病微候之有效濃度可以經驗方式測定。
式I化合物可以口服方式、局部方式、非經腸方式、靜脈內方式、藉肌內注射、藉吸入或噴霧、舌下方式、經皮方式、經由面頰投藥、直腸方式、作成眼用溶液或藉由其他方式，以劑量單位配方投藥。
適合口服使用之劑量配方包括例如片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。欲供口服使用之組合物，可根據此項技藝中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，譬如增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。在一些 具體實施例中，口服配方含有0.1至99%之式I化合物。在一些具體實施例中，口服配方含有至少5%(重量%)之式I化合物。一些具體實施例含有25%至50%，或5%至75%之式I化合物。
經口投予之組合物亦包括液體溶液、乳化液、懸浮液、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿等。適用於製備此種組合物之藥學上可接受載劑係為此項技藝中所習知。口服配方可含有防腐劑，矯味劑，增甜劑，譬如蔗糖或糖精，味覺掩蔽劑及著色劑。
用於糖漿、酏劑、乳化液及懸浮液之載劑之典型成份包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、花楸醇及水。糖漿與酏劑可以增甜劑調配，例如甘油、丙二醇、花楸醇或蔗糖。此種配方亦可含有和潤劑。
例如，式I化合物可被摻入口服液體製劑中，譬如水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿或酏劑。再者，含有此等化學個體之配方可呈現乾燥產物形式，以在使用之前，以水或其他適當媒液賦形。此種液體製劑可含有習用添加劑，譬如懸浮劑(例如花楸醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化可食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂、單油酸花楸聚糖酯或阿拉伯膠)，非水性媒劑，其可包括可食用油類(例如杏仁油、經分餾椰子油、矽烷基酯類、丙二醇及乙醇)，及防腐劑(例如對－羥基苯甲酸甲酯或丙酯與花楸酸)。
關於懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、AVICEL RC－591、西黃蓍樹膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂與聚花楸酸酯80；及典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯與苯甲酸鈉。
含水懸浮液係含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之賦形劑混合。此種賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑；天然生成之磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯花楸醇替代物，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯花楸聚糖替代物。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對－羥基苯甲酸乙酯或正－丙酯。
油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦油譬如液態石蠟中調配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所提出者，與矯味劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞血酸而被保存著。
本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態石蠟，或其混合物。適當乳化劑可為天然生成之膠質， 例如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷脂，例如大豆、卵磷脂，及衍生自脂肪酸類與己糖醇之酯類或部份酯類，酐類，例如單油酸花楸聚糖酯，及該部份酯類與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。
適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒係提供活性成份，與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合。適當分散或潤濕劑與懸浮劑之實例為已於上文提及者。
片劑典型上包含習用藥學上可接受之佐劑，譬如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，譬如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，譬如澱粉、海藻酸及交聯羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。助流劑，譬如二氧化矽，可用以改良粉末混合物之流動特性。為了外觀，可添加著色劑，譬如FD&C染料。增甜劑與矯味劑，譬如天冬醯苯丙胺酸甲酯、糖精、醇、薄荷及水果矯味劑，可為有用佐劑，用於可咀嚼片劑。膠囊(包括時間釋出與持續釋出配方)典型上包含一或多種上文所揭示之固體稀釋劑。載劑成份之選擇經常係依次要考量而定，例如味道、成本及存放安定性。
此種組合物亦可藉習用方法塗覆，典型上係使用pH或時間依賴性塗層，以致化合物係在胃腸道中接近所要之局部應用處或在不同時間下釋出，以擴大所要之作用。此種劑型典型上包含但不限於一或多種纖維素醋酸酞酸酯、聚酞酸醋酸乙烯酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、乙基纖維素、 Eudragit塗層、蠟類及蟲膠。
供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成份係與水或油媒質混合，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之媒劑中，例如在1,3－丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，可用於製備可注射劑。
式I化合物可在無菌媒質中，以非經腸方式投予。非經腸投藥包括皮下注射、靜脈內、肌內、鞘內注射或灌注技術。依所使用之媒劑與濃度而定，式I化合物可無論是被懸浮或溶解於媒劑中。佐劑，譬如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑，可有利地被溶於媒劑中。在許多供非經腸投藥之組合物中，載劑係佔全部組合物之至少90重量%。在一些具體實施例中，供非經腸投藥之載劑係選自丙二醇、油酸乙酯、四氫吡咯酮、乙醇及芝麻油。
式I化合物亦可以供藥物直腸投藥之栓劑形式投予。此等組合物可經由將藥物與適當無刺激性賦形劑混合而製成， 該賦形劑在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解以釋出藥物。此種物質包括可可豆脂與聚乙二醇。
式I化合物可經調配供區域或局部塗敷，譬如供局部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼睛中，呈凝膠、乳膏及洗劑形式，及供塗敷至眼睛。局部組合物可呈任何形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳狀液、清潔劑、潤濕劑、噴霧劑、皮膚貼藥等。
此種溶液可以適當鹽調配成0.01%－10%等滲溶液，pH 5－7。式I化合物亦可被調配成經皮貼藥，供經皮投藥。
包含式I化合物之局部組合物可與多種此項技藝中所習知之載劑物質混合，例如水、醇類、翠葉蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A與E油類、礦油、丙二醇、PPG－2丙酸肉豆蔻酯等。
適合使用於局部載劑之其他物質包括例如潤膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑及粉末。可單獨或作為一或多種物質之混合物使用之各此等類型物質之實例係如下述： 代表性潤膚劑包括硬脂基醇、單蓖麻醇酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷－1,2－二醇、丁烷－1,3－二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八－2－醇、異鯨蠟基醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二－正－丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝 麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇類、石油、礦油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞麻仁油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯及肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，譬如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲基醚、二氧化碳及氧化亞氮；溶劑，譬如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇單乙基醚、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保濕劑，譬如甘油、花楸醇、2－四氫吡咯酮－5－羧酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯及明膠；及粉末，譬如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠質、膠態二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、以化學方式改質之矽酸鎂鋁、以有機方式改質之蒙脫土、水合矽酸鋁、煙霧狀矽石、羧基乙烯基聚合體、羧甲基纖維素鈉及單硬脂酸乙二醇酯。
式I化合物亦可以微脂粒傳輸系統之形式，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊，以局部方式投予。微脂粒可製自多種磷脂，譬如膽固醇、硬脂基胺及磷脂醯膽鹼。
可用於達成化合物之系統傳輸之其他組合物包括舌下、面頰及鼻劑型。此種組合物典型上係包含一或多種可溶性填料物質，譬如蔗糖、花楸醇及甘露醇，與黏合劑，譬如阿拉伯膠、微晶性纖維素、羧甲基纖維素及羥丙甲基纖維素。亦可加入上文所揭示之助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑及矯味劑。
供吸入用之組合物典型上可以溶液、懸浮液或乳化液之形式提供，其可以乾粉，或以氣溶膠形式，使用習用推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)投予。
本發明之組合物亦可視情況包含活性增強劑。活性增強劑可選自極多種分子，其係以不同方式起作用，以增強本發明化合物之治療作用，或與此作用無關。特定種類之活性增強劑包括皮膚浸透增強劑與吸收增強劑。
本發明之醫藥組合物亦可含有其他活性劑，其可選自極多種分子，其可以不同方式起作用，以增強式I化合物之治療作用。當存在時，此等選用之其他活性劑典型上係在0.01%至15%範圍之含量下被採用於本發明組合物中。一些具體實施例係含有0.1%至10%，以組合物之重量計。其他具體實施例係含有0.5%至5%，以組合物之重量計。
本發明包括包裝醫藥配方。此種包裝配方包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，及關於使用該組合物以治療哺乳動物(典型上為人類病患)之說明書。在一些具體實施例中，說明書係關於使用該醫藥組合物，以治療患有對Btk活性之抑制及/或B－細胞及/或髓樣－細胞活性之抑制具回應性之疾病之病患。本發明可包括提供開立之資訊；例如對病患或保健提供者，或作成標籤，在包裝醫藥配方中。開立之資訊可包括例如關於醫藥配方之功效、劑量與投藥、禁忌徵及不利反應資訊。
在全部前文中，式I化合物可單獨，以混合物，或併用其 他活性劑投藥。
因此，本發明係包括一種治療患有對Btk活性之抑制具回應性疾病之病患(例如哺乳動物，譬如人類)之方法，其包括對患有此種疾病之病患投予有效量之式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物。
達Btk牽連疾病之程度，疾病、疾病徵候之減輕，阻止與預防治療，係在本發明之範圍內。在一些具體實施例中，式I化合物亦可抑制其他激酶，以致疾病、疾病徵候之減輕，與此等激酶有關聯症狀之阻止與預防治療，亦在本發明之範圍內。
治療方法亦包括抑制Btk活性及/或抑制B－細胞及/或髓樣細胞活性，其方式是在患有對Btk活性之抑制具回應性之疾病之病患中，藉由投予有效濃度之式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，於活體內，藉由Btk或藉由一些其他機制抑制ATP結合或水解作用。有效濃度之實例係為在活體外足以抑制Btk活性之濃度。有效濃度可以實驗方式，例如藉由檢測化合物之血液濃度，或以理論方式，藉由計算生物利用率確定。
在一些具體實施例中，對Btk活性及/或B－細胞及/或髓樣細胞活性之抑制具回應性之症狀為癌症、骨質病症、過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應。
本發明包括一種治療患有癌症、骨質病症、過敏性病症 及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應之病患之方法，其方式是投予有效量之式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物。
在一些具體實施例中，可使用式I化合物而被影響之症狀與疾病包括但不限於：過敏性病症 ，包括但不限於濕疹、過敏性鼻炎或鼻傷風、花粉熱、枝氣管性氣喘、蕁麻疹(水痘)及食物過敏，以及其他異位症狀；自身免疫及/或炎性疾病 ，包括但不限於牛皮癬、克隆氏病、刺激性腸徵候簇、Sjogren氏疾病、組織移植物排斥與移植器官之過急性排斥、氣喘、系統性紅斑狼瘡(及有關聯之絲球體性腎炎)、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、脈管炎(ANCA－有關聯及其他脈管炎)、自身免疫溶血性與血小板減少狀態、Goodpasture氏徵候簇(及有關聯之絲球體性腎炎與肺出血)、動脈粥瘤硬化、風濕性關節炎、骨關節炎、慢性原發性血小板減少紫癜病(ITP)、Addison氏病、巴金生氏病、阿耳滋海默氏病、糖尿病(第1型)、敗血性休克、重症肌無力、潰瘍性結腸炎、再生障礙性貧血、腹腔疾病、Wegener氏肉芽腫病，及其中細胞與抗體係源自且針對個體之自有組織之其他疾病；急性炎性反應 ，包括但不限於皮膚晒傷、炎性骨盆疾病、炎性腸疾病、尿道炎、葡萄膜炎、竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、 皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰腺炎及膽囊炎，癌症 ，包括但不限於血液學惡性病症，譬如B－細胞淋巴瘤與急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性與急性淋巴球白血病、有毛細胞白血病、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(non－Hodghin)氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤，及特徵為血液或淋巴系統之癌症之其他疾病，及骨質病症 ，包括但不限於骨質疏鬆症。
Btk為在淋巴瘤B－細胞中之細胞凋零之已知抑制劑。有缺陷細胞凋零會助長人類白血病與淋巴瘤之發病與抗藥性。因此，進一步提供一種促進或引致在表現Btk之細胞中之細胞凋零之方法，其包括使細胞與式I化合物，其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物接觸。
本發明係提供以下治療方法，其中式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物係為給予病患之唯一活性劑，且亦包括以下治療方法，其中式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物係被給予病患，且併用一或多種其他活性劑。
因此，在一項具體實施例中，本發明係提供一種治療癌症、骨質病症、過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合 物、非共價複合物、前體藥物及混合物，伴隨著第二種活性劑，其可用於治療癌症、骨質病症、過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病及/或急性炎性反應。例如，第二種藥劑可為消炎劑。以第二種活性劑之治療可在以式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物治療之前，與其共同，或於其之後。在某些具體實施例中，式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物係與另一種活性劑合併，呈單一劑型。可與式I化合物合併使用之適當抗腫瘤治療劑包括但不限於化學治療劑，例如絲裂霉素C、碳氯胺鉑、紅豆杉醇、順氯胺鉑、培克里他索(paclitaxel)、衣托糖苷(etoposide)、多克索紅菌素或包含至少一種前述化學治療劑之組合。放射治療抗腫瘤劑亦可單獨使用或併用化學治療劑。
式I化合物可作為化學敏化劑使用，且因此可與其他化學治療藥物合併使用，特別是會引致細胞凋零之藥物。
一種增加癌細胞對化學療法之敏感性之方法，其包括對接受化學療法之病患投予化學治療劑，伴隨著式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物，其量足以增加癌細胞對化學治療劑之敏感性，亦提供於本文中。
可與本發明化合物合併使用之其他化學治療藥物之實例包括拓樸異構酶I抑制劑(喜樹鹼或拓波提肯(topotecan))、拓樸異構酶II抑制劑(例如道諾霉素與衣托糖苷(etoposide))、烷 基化劑(例如環磷醯胺、苯丙胺酸氮芥及BCNU)、微管蛋白導引劑(例如紅豆杉醇與長春花鹼)、生物劑(例如抗體，譬如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞活素)、酪胺酸激酶抑制劑(例如Gleevac)等。
被包含於本文中者為治療方法，例如用於治療自身免疫及/或炎性疾病，其中式I化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前體藥物及混合物係與消炎劑合併投藥。消炎劑包括但不限於NSAID、非專一性與COX－2專一環氧化酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫壓抑劑及胺甲喋呤。
NSAID之實例包括但不限於異丁苯丙酸(ibuprofen)、氟雙丙吩、那丙新(naproxen)與那丙新鈉、二可吩拿克(diclofenac)、二氯苯胺苯乙酸鈉與米索前列腺素(misoprostol)之組合、沙林達克(sulindac)、普羅辛(oxaprozin)、二氟苯柳酸、吡氧胺(piroxicam)、吲哚美薩辛(indomethacin)、依托多拉克(etodolac)、菲諾丙吩(fenoprofen)鈣、酮基丙吩(ketoprofen)、鈉那布美東(nabumetone)、硫酸沙(sulfasalazine)、四苯醯吡咯乙酸(tolmetin)鈉及羥氯喹。NSAID之實例亦包括COX－2專一抑制劑(意即會抑制COX－2之化合物，具有IC50 至少50倍低於COX－1之IC50 )，譬如塞拉庫西比(celecoxib)、維德庫西比(valdecoxib)、魯米庫西比(lumiracoxib)、依托庫西比(etoricoxib)及/或羅費庫西比(rofecoxib)。
在進一步具體實施例中，消炎劑為柳酸鹽。柳酸鹽包括 但不限於乙醯柳酸或阿斯匹靈、柳酸鈉與膽鹼及柳酸鎂。
消炎劑亦可為皮質類固醇。例如，皮質類固醇可選自可體松、地塞米松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、氫化潑尼松磷酸鈉及潑尼松。
在其他具體實施例中，消炎治療劑為金化合物，譬如硫基蘋果酸金鈉或歐蘭諾吩(auranofin)。
本發明亦包括其中消炎劑為代謝抑制劑之具體實施例，譬如二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，譬如胺甲喋呤，或二氫乳清酸鹽脫氫酶抑制劑，譬如列弗諾醯胺(leflunomide)。可與本發明之任一種或多種化合物合併使用之第二種消炎劑包括生物製劑與口服劑，供治療風濕性關節炎。
本發明之其他具體實施例係關於組合，其中至少一種消炎化合物為抗－C5單株抗體(譬如也苦利馬伯(eculizumab)或佩西利馬伯(pexelizumab))，TNF拮抗劑，譬如恩塔臬西伯(entanercept)、因弗利西馬(infliximab)及阿達利母馬(adalimumab)(Humira)，其係為抗－TNF α單株抗體。
本發明之又其他具體實施例係關於組合，其中至少一種活性劑為免疫壓抑劑化合物，譬如胺甲喋呤、列弗諾醯胺(leflunomide)、環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)、硝基脒唑硫嘌呤或分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)。
本發明之又其他具體實施例係關於與Rituxan(利圖西馬伯(Rituximab))或經由選擇性地使CD20＋B－細胞耗乏而發生作用之其他藥劑之組合。
例如，每千克體重每天0.1毫克至140毫克左右之劑量程 度，可用於治療上文指出之症狀(每位病患每天0.5毫克至7克)。可與媒劑合併以產生單一劑型之活性成份量，係依待治療之宿主與特定投藥模式而改變。劑量單位形式通常含有1毫克至500毫克活性成份。
服藥頻率亦可依所使用之化合物與待治療之特定疾病而改變。在一些具體實施例中，例如對於過敏性病症及/或自身免疫及/或炎性疾病之治療，係使用每日4次或較少之劑量服用法。在一些具體實施例中，係使用每日1或2次之劑量服用法。但是，應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑與排泄速率、藥物組合及在接受治療之病患中特定疾病之嚴重性。
本發明化合物之經標識形式可作為確認及/或獲得具有調制如本文中所述激酶活性功能之化合物之診斷劑使用。本發明化合物可另外用於確認生物檢測、使其達最佳化及標準化。
本文中所謂"經標識"係意指化合物係無論是直接或間接以提供可測得信號之標識物作標識，例如放射性同性素、螢光標記、酵素、抗體，粒子，譬如磁性粒子，化學發光標記或專一性結合分子等。專一性結合分子包括成對，譬如生物素與鏈黴胺基酸、異羥基洋地黃毒苷及抗異羥基洋地黃毒苷等。對於專一性結合成員，互補成員通常係以會提供偵測之分子，根據已知程序標識，如上文所概述。標 識物可直接或間接提供可測得之信號。
本發明係藉下述非限制性實例進一步說明。
實例1
2－(4－硝基苯基)醋酸甲酯(1)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之1升單頸圓底燒瓶中，添加4－硝基苯醋酸(14.1克，77.5毫莫耳)、無水甲醇(130毫升)及濃硫酸(12.0毫升，216毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱16小時。在此段時間後，使反應物在減壓下濃縮至乾涸。使所形成之殘留物於水(500毫升)與乙醚(200毫升)之間作分液處理，並分離液層。以乙醚(100毫升)萃取水相。將合併之有機相以飽和碳酸鈉水溶液洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥，及藉過濾移除乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮，並在真空下乾燥至恒重，而得96%產率1 (14.6克)，為白色固體：熔點45－46℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.19(d,2H,J＝8.5 Hz),7.46(d,2H,J＝8.5 Hz),3.75(s,2H),3.73(s,3H).參考資料：Tetrahedron 2002 ,58 ,10113.
2－溴基－2－(4－硝基苯基)醋酸甲酯(2)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之1升單頸圓底燒瓶中，添加1 (10.6克，54.1毫莫耳)、四氯化碳(120毫升)、N－溴基琥珀醯亞胺(10.7克，59.9毫莫耳)及偶氮雙異丁腈(275毫克，1.67毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱18小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，且倒入庚烷(120毫升)中。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以庚烷(40毫升)洗滌。使濾液在減壓下濃縮，及使所形成之殘留物接受急驟式層析，而得2 ，72%產率(10.7克)，為透明油：1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.23(d,2H,J＝9 Hz),7.74(d,2H,J＝9.0 Hz),5.40(s,1H),3.82(s,3H)；MS(ESI－)m/z 272(M－H).參考資料：Tetrahedron 2002 ,58 ,10113.
1,4－二甲基－3－(4－硝基苯基)六氫吡 －2－酮(3)
將裝有磁攪拌器之100毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，添加N1 ,N2 －二甲基乙烷－1,2－二胺(1.61克，18.2毫莫耳)、乙醇(5毫升)及2 (500毫克，1.82毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。在此段時間後，在減壓下蒸發反應混合物，且使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化，而得89%產率(404毫克)3 ，為黃色油：1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 8.18(d,2H,J＝ 8.5 Hz),7.60(d,2H,J＝8.5 Hz),3.87(s,1H),3.61(td,1H,J＝12.0,4.0 Hz),3.26(ddd,1H,J＝12.0,4.0,2.5 Hz),3.02(ddd,1H,J＝12.0,4.0,2.5 Hz),2.84(s,3H),2.64(td,1H,J＝12.0,4.0 Hz),2.06(s,3H).
3－(4－胺基苯基)－1,4－二甲基六氫吡 －2－酮(4)
將裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加3 (200毫克，0.80毫莫耳)、乙醇(5毫升)及10%鈀/碳(50%潤濕，4毫克乾重)。將反應燒瓶以氫氣滌氣，且將反應混合物於氫氣瓶壓力下攪拌2小時。在此段時間後，將燒瓶以氮滌氣。藉由經過Celite 521墊過濾移除觸媒，及以乙醇(10毫升)洗滌濾餅。使濾液在減壓下濃縮，而得94%產率4 (166毫克)，為無色油：1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 6.89(d,2H,J＝8.5 Hz),6.47(d,2H,J＝8.5 Hz),4.94(s,2H),3.53(td,1H,J＝12.0,4.0 Hz),3.44(m,1H),3.21(dt,1H,J＝12.0,4.0 Hz),2.92(dt,1H,J＝12.0,4.0 Hz),2.82(s,3H),2.02(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 220(M＋H).
5－溴基－3－羥基－1－甲基－1H－吡 －2－酮溴化氫鹽(5)
將裝有機械攪拌器與回流冷凝管之500毫升三頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加2－(甲胺基)乙腈(23.4克，220毫莫耳)與二氯甲烷(200毫升)。將此懸浮液以溴化草醯(50.0克，231毫莫耳)處理，並將反應物加熱至回流。2.5天後，使所形成 之混合物冷卻至0℃，及過濾。將濾餅以二氯甲烷(2 x 30毫升)洗滌，並在真空下乾燥至恒重，而得79%產率5 (49.4克)，為橘色固體：熔點161－162℃分解；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 12.00(s,1H),5.11(s,1H),2.95(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 205(M－Br).
4,4,5,5－四甲基－2－(2－甲基－3－硝基－苯基)－[1,3,2]二氧硼伍圜(6)
將裝有機械攪拌器與調溫器之1升三頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加2－溴基－6－硝基甲苯(60.2克；278毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(85.2克；336毫莫耳)、醋酸鉀(82.4克；840毫莫耳)及DMSO(320毫升)。使氮氣流通過所形成之懸浮液，歷經30分鐘，然後添加與二氯甲烷之[1,1'雙(二苯基膦基)－二環戊二烯鐵]二氯鈀(II),錯合物(1：1)(7.60克；9.30毫莫耳)，並將反應物在85℃下加熱20小時。在此段時間後，使混合物冷卻至環境溫度，倒入水(1300毫升)與MtBE(500毫升)之混合物中，且以Cellpure P65(150 cc)處理。使所形成之懸浮液經過裝填至燒結漏斗(內徑185毫米)上之Cellpure P65(200 cc)墊過濾。將濾餅以MtBE(3 x 180毫升)洗滌，並分離濾液之有機層，以水(3 x 1升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在濾出硫酸鈉後，使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化，而得4,4,5,5－四甲基－2－(2－甲基－3－硝基－苯基)－[1,3,2]二氧硼伍圜(6) ，為淡黃色固體：熔點52－53℃；MS(APCI＋)m/z 264(M＋H).
2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯胺(7)
於裝有磁攪拌器之500毫升圓底燒瓶中，添加4,4,5,5－四甲基－2－(2－甲基－3－硝基－苯基)－[1,3,2]二氧硼伍圓(6) (8.44克；32.1毫莫耳)與甲醇(150毫升)。將反應燒瓶抽氣兩次，並回填氬。然後，將10%鈀/炭(50%潤濕，425毫克乾重)添加至溶液中，且將反應燒瓶抽氣，及回填氫三次。接著，將反應物於氫氣瓶壓力及室溫下攪拌13小時。在此段時間後，將燒瓶抽氣兩次，並回填氫，然後經過Celite 521墊過濾，及在真空中濃縮濾液。使所形成之殘留物在高真空下乾燥1天，而得定量產率(8.16克)2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯胺(7) ，為白色固體：熔點110－112℃；MS(ESI＋)m/z 234(M＋H).
4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－氯化碳醯(8)
於氮氣下，使4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－羧酸(1.0克，5.50毫莫耳)溶於二氯甲烷[DCM](25毫升)中，其含有5滴N,N－二甲基甲醯胺[DMF]，並冷卻至0℃。經由注射器添加氯化草醯(13.7毫升在DCM中之2.0M溶液)，且使其溫熱至室溫，歷經1小時。然後在減壓下移除所有溶劑，及使所形成之油狀物自甲苯(3 x 20毫升)還原，以移除殘留氯化草醯。接著，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉(1 x 100毫升) 洗滌，然後以飽和氯化鈉(1 x 100毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。接著過濾溶液，並在減壓下濃縮，而得4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－氯化碳醯(8) ，為灰白色固體(1.03克)。
4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－羧酸[2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯基]－醯胺(9)
於0℃及氮大氣下，使2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯胺(7) (1.20克，5.16毫莫耳，1.0當量)與吡啶(0.42毫升，25.8毫莫耳)溶於DCM(40毫升)中。接著分次添加4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－氯化碳醯(8) (1.03克，5.16毫莫耳)，歷經5分鐘，並使反應物溫熱至室溫，歷經60分鐘。然後在減壓下移除所有溶劑，及使所形成之油狀物自甲苯(3 x 20毫升)還原，以移除殘留吡啶。接著，使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以氫氧化鈉(1N，1 x 100毫升)洗滌，然後以飽和氯化鈉(1 x 100毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。接著過濾溶液，並在減壓下濃縮，而得4,5,6,7－四氫－苯并[b]噻吩－2－羧酸[2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯基]－醯胺(9) ，為灰白色固體(1.87克)。
4－甲基－6－(2－甲基－3－(4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺基)苯基)－3－酮基－3,4－二氫吡 －2－醇化鈉(10)
於裝有機械攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口管之250毫升三頸圓底燒瓶中，添加1,4－二氧陸圜(100毫升)與2.0M碳酸鈉水溶液(15毫升，29.5毫莫耳)。使氮起泡經過所形成之溶液，歷經15分鐘後，添加5 (8.44克，29.5毫莫耳)、9 (12.9克，32.5毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(2.38克，2.06毫莫耳)，接著，將反應混合物於回流下加熱20小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並經過Celite 521墊過濾，將濾餅以甲醇/二氯甲烷之1：1溶液(350毫升)洗滌，且拋棄濾餅。在靜置時，沉澱物係在濾液中形成，並過濾此固體。將濾餅以醋酸乙酯(50毫升)研製，過濾，及在真空下乾燥。使所形成之固體懸浮於水(75毫升)中，過濾，並將濾餅以水(25毫升)洗滌。使濾餅乾燥至恒重，而得53%產率(6.57克)10 ，為淡黃色固體：熔點225－230℃分解,1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.73(s,1H),7.66(s,1H),7.21(m,1H),7.16(m,2H),6.37(s,1H),2.75(m,2H),2.61(m,2H),2.20(s,3H),1.77(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 418(M＋H).
N－(3－(6－溴基－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(11)
將裝有磁攪拌器與回流冷凝管之250毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加10 (6.55克，15.7毫莫耳)與無水二氯甲烷(60毫升)。於所形成之懸浮液中，添加溴化磷醯(9.95克，34.3毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺(190毫克，2.60毫莫耳)，接著， 將反應物於回流下加熱4小時。在此段時間後，將反應混合物倒入10%碳酸鉀水溶液(100毫升)中，且添加二氯甲烷(75毫升)。使所形成之懸浮液經過Celite 521過濾，並分離液層。將水層以二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取，且使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將所形成之殘留物以醋酸乙酯/己烷之2：1溶液(10毫升)研製，並過濾。以2：1醋酸乙酯/己烷溶液(20毫升)洗滌濾餅，及在真空下乾燥至恒重，而得50%產率(3.59克)11 ，為淡黃色固體：熔點240－241℃,1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.86(s,1H),7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.28(m,3H),3.57(s,3H),2.76(t,2H,J＝5.5 Hz),2.61(t,2H,J＝5.5 Hz),2.18(s,3H),1.76(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 458(M＋H).
N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(12)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之25毫升單頸圓底燒瓶中，添加4 (160毫克，0.73毫莫耳)、11 (304毫克，0.66毫莫耳)、碳酸銫(475毫克，1.46毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(10毫升)。使氮起泡經過所形成之溶液，歷經30分鐘後，添加黃磷(xantphos)(32毫克，0.056毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(30毫克，0.033毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱16小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。使所形成之殘留物吸附至矽膠上，並藉急驟式層析純化，獲得殘留物，使其藉預備之逆相HPLC進一步純化，而得30%產率(143毫克)12 ，為黃色固體：熔點155－156℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.82(s,1H),9.43(s,1H),8.08(d,2H,J＝7.5 Hz),7.68(s,1H),7.32(d,2H,J＝7.5 Hz),7.27－7.32(m,3H),7.24(s,1H),4.88(bs,1H),3.42－3.75(m,4H),3.59(s,3H),2.95(s,3H),2.76(m,2H),2.61(m,5H),2.28(s,3H),1.78(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 597(M＋H).
實例2
3,5－二溴基－1－甲基－2(1H)吡 酮(13)
(J .Heterocycl .Chem .1983 ,20 ,919)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之250毫升三頸圓底燒瓶中，添加1,2－二氯苯(100毫升)與溴化草醯(60.6克；281毫莫耳)。於此溶液中，添加甲胺基－乙腈(7.01克；65.8毫莫耳)，並將反應物於氮氣下加熱至80℃。18小時後，使所形成之混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發，及使所形成之殘留物藉急驟式層析純化，而得3,5－二溴基－1－甲基－2(1H)吡酮(13) (2.87克，16%)，為灰白色固體：熔點94－95℃；MS(ESI＋)m/z 267(M＋H).
5－溴基－3－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－1－甲基吡 －2(1H)－酮(14)
於裝有機械攪拌器與回流冷凝管之100毫升三頸圓底燒瓶中，添加(4) (780毫克，3.56毫莫耳)、13 (998毫克，3.73毫莫耳)、碳酸銫(2.36克，7.26毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(40毫升)。使氮起泡經過所形成之溶液，歷經30分鐘後，添加黃磷(xantphos)(0.162克，0.281毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.15克，0.165毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱16小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物吸附至矽膠上，並藉急驟式層析純化，而得57%產率(818毫克)14 ，為橘色固體：熔點206－207℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.27(bs,1H),7.72(dd,1H,J＝2.0,8.5 Hz),7.36(dd,2H,J＝2.0,8.5 Hz),6.73(s,1H),3.71(m,1H),3.69(s,1H),3.52(s,3H),3.21(m,1H),3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.67(m,1H),2.19(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 406(M＋H).
5－(3－胺基－2－甲基苯基)－3－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－1－甲基吡 －2(1H)－酮(15)
於裝有磁攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口管之250毫升三頸圓底燒瓶中，添加14 (2.50克，6.16毫莫耳)、7 (1.79克，7.70毫莫耳)、1,4－二氧陸圜(70毫升)及碳酸鈉(1.96克，18.5毫莫耳)在水(14毫升)中之溶液。使氮起泡經過所形成之混合物，歷經30分鐘後，添加肆(三苯膦)鈀(711毫克，0.62毫莫 耳)，然後，將反應混合物於回流下加熱11小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並添加2N鹽酸(70毫升)，接著為醋酸乙酯(70毫升)。將混合物攪拌0.5小時，然後經過Celite 521墊過濾。分離濾液之有機層，且以2N鹽酸(2 x 30毫升)萃取。合併酸性萃液，及以醋酸乙酯(4 x 50毫升)洗滌。接著，將水溶液與醋酸乙酯(100毫升)一起激烈攪拌，同時分次添加固體碳酸鉀，直到pH值為12達成為止。分離水層，並以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水(70毫升)洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液在減壓下濃縮，及在49℃真空烘箱中乾燥24小時，而得15 ，86%產率(2.32克)，為琥珀色泡沫物：熔點133－134℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.29(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.5 Hz),7.29(d,2H,J＝8.5 Hz),7.05(t,1H,J＝8.0 Hz),6.79(d,1H,J＝7.5 Hz),6.73(d,1H,J＝7.5 Hz),6.68(s,1H),3.72(s,3H),3.64(m,1H),3.20(m,1H),3.01(m,1H),2.99(s,3H),2.66(m,1H),2.24(s,3H),2.17(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 433.3(M＋H).
7－酮基－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧酸(16)
將裝有磁攪拌器之25毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧酸(3.00克，16.5毫莫耳)、醋酸(40毫升)及水(40毫升)。逐滴添加硝酸銨鈰(IV)(36.1克，65.9毫莫耳)在醋酸(40毫升)中之溶液，並將反應物在室溫下攪拌1小時。在此段時間後，將反應混合物倒入水(200毫升) 中，且以二氯甲烷(3 x 200毫升)萃取。合併有機萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，而得16 ，72%產率(2.35克)，為黃色固體：熔點174－175℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 13.60(bs,1H),7.68(s,1H),2.86(t,2H,J＝6.0 Hz),2.59(t,2H,J＝6.0 Hz),2.08(五重峰,2H,J＝6.0 Hz).
N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－7－酮基－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(17)
將裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加15 (249毫克，1.27毫莫耳)、16 (500毫克，1.16毫莫耳)、N,N－二異丙基乙胺(600毫克，4.64毫莫耳)及無水DMF(5毫升)。添加苯并三唑－1－基－氧基－參(二甲胺基)鏻六氟磷酸(BOP，616毫克，1.39毫莫耳)，並將反應物攪拌4小時。在此段時間後，以水(10毫升)稀釋反應物，且過濾所形成之懸浮液。使濾餅溶於二氯甲烷(20毫升)中，並將溶液以10%檸檬酸水溶液(10毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及水(10毫升)洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，及在減壓下蒸發溶劑。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化，而得52%產率17 (370毫克)，為白色固體：熔點154－155 ℃；1 H NMR(500 MHz,CD2 Cl2 )δ 8.31(s,1H),7.81(dd,1H,J＝7.5,1.5Hz),7.76－7.72(m,3H),7.50(s,1H),7.28－7.23(m,4H),6.73(s,1H),3.64(td,1H,J＝11.5,4.5 Hz),3.57(s,1H),3.55(s,3H),3.14(dt,1H,J＝11.5,3.5 Hz),2.93(m,1H),2.88－2.86(m,5H),2.62－2.57(m,3H),2.36(s,3H),2.17(m,2H),2.09(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 611.2(M＋H).
N－(3－(6－(4－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－7－羥基－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(18)
將裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加17 (250毫克，0.409毫莫耳)與甲醇(10毫升)。使所形成之溶液冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(31毫克，0.819毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時後，在減壓下蒸發溶劑。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化，而得18 ，88%產率(220毫克)，為白色固體：熔點165－166℃；1 H NMR(500 MHz,CD2 Cl2 )δ 8.38(s,1H),7.90(d,1H,J＝7.5 Hz),7.81(d,2H,J＝8.5 Hz),7.71(s,1H),7.39(s,1H),7.34－7.27(m,4H),6.80(s,1H),4.94(m,1H),3.72(td,1H,J＝11.5,4.5 Hz),3.65(s,1H),3.62(s,3H),3.21(m,1H),3.01(m,1H),2.95(s,3H),2.76－2.62(m,3H),2.43(s,3H),2.22－2.13(m,5H),2.02 (m,1H),1.83(m,2H)；MS(ESI＋)m/z 595.2(M＋H).
實例3A與3B
N－(3－(6－(4－((2R)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(19)
N－(3－(6－(4－((2S)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(20)
使外消旋混合物(12) 於Chiralcel－AD－H上接受對掌性分離(在庚烷中之60%異丙醇，具有0.1%三氟醋酸)，獲得在4.6分鐘(20) ((－)異構物)與在9.2分鐘(10) ((＋)異構物)下之個別對掌異構物。或者，使外消旋混合物(12) 於Chiralpak AD上接受對掌性分離(在庚烷中之75%異丙醇，在1毫升/分鐘下)，且個別對掌異構物係從17至27分鐘(20) ((－)異構物)及從27至60分鐘(10) ((＋)異構物)收集。
或者，使外消旋混合物(4) 於Chiralpak AD上接受分離(30% 異－丙醇/庚烷0.1%三氟醋酸)，獲得在5.4分鐘(S－異構物)與14.9分鐘(R－異構物)下之個別對掌異構物。然後個別異構物19 與20 係使用實例1或實例2中所述之一般合成途徑製成。
5－溴基－3－(4－((S)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－1－甲基吡 －2(1H)－酮((S)－14)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之單頸250毫升圓底燒瓶中，添加(－)－1,4－二甲基－3－(4－胺基苯基)六氫吡－2－酮(8.2克，37.3毫莫耳)、3,5－二溴基－1－甲基吡－2(1H)－酮(10.0克，37.3毫莫耳)及i－PrOH(100毫升)。接著添加三乙胺(5.72毫升，41毫莫耳，1.1當量)，並將所形成之懸浮液在80℃下加熱16小時。隔天發現濃稠漿液。使反應物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮至~20毫升總體積。此時，添加20毫升2M Na2 CO3 溶液，接著為100毫升水。然後，將混合物在室溫下配成漿液，歷經2小時。接著，於燒結漏斗上收集灰白色固體，且使其風乾~1小時。將固體返回至反應燒瓶，並添加100毫升乙醚/己烷(1：1)，且將此懸浮液在室溫下研製1小時。然後，於燒結漏斗上收集白色固體，於濾器上以真空乾燥1小時，接著轉移至圓底燒瓶，及真空乾燥過夜。獲得白色固體，12.88克(85%)。
5－溴基－3－(4－((R)－1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－1－ 甲基吡 －2(1H)－酮((R)－14)
化合物14 之(R)－異構物可使用相同程序，製自1,4－二甲基－3－(4－胺基苯基)六氫吡－2－酮之(＋)－異構物。
實例4
4－((1S,2S)－2,3－二羥基－1－異丙基(甲基)胺基)丙基)－苯基胺基甲酸第三－丁酯(21)
於裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶中，添加D－(＋)丙二羥醯(90%純度，1.62克，16.2毫莫耳)、乙醇(16毫升)、N,N－甲基異丙胺(1.19克，16.3毫莫耳)及4－(第三－丁氧羰基胺基)－苯基二羥基硼烷(3.85克，16.2毫莫耳)。將燒瓶以鐵弗龍塞子密封，並將反應混合物攪拌3天。在此段時間後，使混合物在減壓下蒸發至乾涸。使殘留物溶於10毫升2M氫硫酸鈉水溶液(20.0毫莫耳)中。將所形成之溶液以甲基第三－丁基醚(2 x 150毫升)萃取，並藉由添加碳酸鉀(2.76克，20.0毫莫耳)使水層鹼化。將此懸浮液以醚(2 x 50毫升)萃取，且合併有機萃液，及以硫酸鈉脫水乾燥。在藉過濾移除乾燥劑後，在減壓下蒸發溶液，而得69%產率(3.79克)21 ，為白色固體：熔點61－80℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.23(br s,1H),7.33(d,2H,J＝8.4 Hz),7.16(d,2H,J＝8.5 Hz),4.58(t,1H,J＝5.3 Hz),4.22(d,1H,J＝4.7 Hz),3.96(五重峰,1H,J＝5.4 Hz),3.49(d,1H,J＝6.2 Hz),3.30(m,1H),3.15(m,1H),2.83(七重峰,1H,J＝6.5 Hz),2.06(s,3H),1.47(s,9H),0.85(d,3H,J＝6.6 Hz),0.79(d,3H,J＝6.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 339(M＋H).
(S)－2－(4－(第三－丁氧羰基胺基)苯基)－2－(異丙基(甲基)胺基)醋酸 (22)
於裝有磁攪拌器之100毫升單頸圓底燒瓶中，添加21 (1.01克，3.00毫莫耳)、乙腈(6毫升)、四氯化碳(6毫升)、水(9毫升)及氯化釕(III)單水合物(39毫克，0.17毫莫耳)；並將所 形成之混合物攪拌10分鐘。使反應物冷卻至－9℃，且添加過碘酸鈉(2.56克，12.0毫莫耳)。使混合物慢慢溫熱至0℃，歷經1.5小時，然後在0℃下攪拌1小時，及過濾。將濾餅以冰冷水(2 x 5毫升)洗滌，並以另外之水(20毫升)稀釋濾液。分離水層，將其酸度調整至pH 5.8，且使其蒸發至乾涸。將殘留物以水(10毫升)研製，並過濾所形成之懸浮液。將濾餅以水(2 x 1毫升)與甲基第三－丁基醚(2 x 5毫升)洗滌，及在減壓下乾燥過夜，而得13%產率22 (121毫克)，為白色固體：1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.40(s,1H),7.41(d,2H,J＝8.8 Hz),7.36(d,2H,J＝8.8 Hz),4.19(s,1H),3.27(七重峰,1H,J＝6.6 Hz),2.21(s,3H),1.47(s,9H),1.13(d,3H,J＝6.6 Hz),1.09(d,3H,J＝6.6 Hz)；MS(ESI＋)m/z 323(M＋H).
(S)－2－(4－胺基苯基)－2－(異丙基(甲基)胺基)－N,N－二甲基乙醯胺 (23)
將裝有磁攪拌器之25毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加22 (116毫克，0.36毫莫耳)、1－羥基－7－氮苯并三唑(50毫克，0.37毫莫耳)、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(208毫克，1.08毫莫耳)及DMF(2毫升)，並使混合物冷卻至0℃。添加二甲胺在THF中之2M溶液(0.3毫升，0.6毫莫耳)，並使反應物慢慢溫熱至室溫過夜。添加碳酸鉀(2.00克)在水(10毫升)中之溶液，且將混合物以己烷(3 x 30毫升)萃取。合併己烷萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。 將所形成之粗產物與二氯甲烷(1毫升)及氯化氫在二氧陸圜中之4M溶液(10毫升)混合。將所形成之乳化液在室溫下激烈攪拌1小時。在此段時間後，使溶劑在減壓下蒸發，並將所形成之殘留物以水(2毫升)，接著以碳酸鉀(1.0克)處理，然後以MtBE(10毫升)萃取。蒸發萃液，及使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，而得58%產率(53毫克)23 ，為淡黃色油：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 /CD3 OD)δ 7.20(d,2H,J＝8.5 Hz),6.69(d,2H,J＝8.5 Hz),4.56(s,1H),3.02(s,3H),2.97(m,1H),2.91(s,3H),2.11(s,3H),1.03(d,3H,J＝6.7 Hz),1.00(d,3H,J＝6.6 Hz).
(S)－(＋)－N－(3－(6－(4－(2－(二甲胺基)－1－(異丙基(甲基)胺基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(24)
於裝有磁攪拌器、氮氣入口管及回流冷凝管之15毫升三頸圓底燒瓶中，添加23 (53毫克，0.212毫莫耳)、11 (98毫克，0.212毫莫耳)、碳酸銫(152毫克，0.468毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(3毫升)。使氮起泡經過所形成之溶液，歷經30分鐘後，添加黃磷(xantphos)(10.4毫克，0.018毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(9.70毫克，0.010毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱3小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，過濾，及將濾餅以二氯甲烷(2 x 25毫升)洗滌。然後，使濾 液於減壓下濃縮，並將殘留物藉管柱層析純化，而得24 (68毫克，52%)，為黃色固體：熔點133－134℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.79(br s,1H),9.19(br s,1H),7.93(d,2H,J＝8.5 Hz),7.68(s,1H),7.30(m,5H),7.20(s,1H),4.56(s,1H),3.55(s,3H),3.01(s,3H),2.84(m,1H),2.76(m,5H),2.63(t,2H,J＝5.5 Hz),2.28(s,3H),2.02(s,3H),1.79(m,4H),0.91(m,6H)；MS(ESI＋)m/z 627.5(M＋H)；[α]25 D ＋24.0°(c 0.25,氯仿).
實例5
2－[4－(第三－丁氧羰基胺基)苯基]－2－[異丙基(甲基)胺基]醋酸(25)
於裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶中，添加乙醛酸(618毫克，6.72毫莫耳)、甲苯(20毫升)、N,N－異丙基甲胺(486毫克，6.60毫莫耳)及4－(第三－丁氧羰基胺基)苯基二羥基硼烷(1.58克，6.66毫莫耳)。在氮大氣下，將反應物以塑膠蓋密封，並於室溫下攪拌7天。在此段時間後，使反應物在減壓下濃縮。使所形成之殘留物接受急驟式層析，而得25 ，62%產率(1.34克)，為淡褐色固體：熔點320℃分解,1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.42(s,1H),7.42(d,2H,J＝8.7 Hz),7.37(d,2H,J＝8.7 Hz),4.23(s,1H),3.28(m,1H),3.17(s,1H),2.23(s,3H),1.47(s,9H),1.15(d,3H,J＝6.6 Hz),1.11(d,3H,J＝6.6 Hz)；MS(ESI＋)m/z 323(M＋H).
2－[4－(第三－丁氧羰基胺基)苯基]－2－[異丙基(甲基)胺基]醋酸乙酯(26)
將裝有磁攪拌器之250毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加25 (1.50克，4.66毫莫耳)、THF(45毫升)、1－羥基－7－氮苯并三唑(1.27克，9.32毫莫耳)及1－乙基－3－[3－二甲基(胺基)丙基]－碳化二亞胺鹽酸鹽(1.79克，9.32毫莫耳)，並將反應混合物攪拌15分鐘。添加乙醇(429毫克，9.32毫莫耳)與4－二甲胺基吡啶(57毫克，0.47毫莫耳)，且將反應混合物於室溫下再攪拌16小時。在此段時間後，使反應物於水(40毫升)與二氯甲烷(50毫升)之間作分液處理。分離液層，並以二氯甲烷(2 x 30毫升)萃取水相。合併有機萃液，且以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，及在減壓下蒸發溶劑。使所形成之殘留物在真空下乾燥至恒重，而得26 ，73%產率(1.20克)，為白色固體：熔點87－88℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.35(s,1H),7.40(d,2H,J＝7.5 Hz),7.28(d,2H,J＝7.5 Hz),4.16(s,1H),4.05(m,2H),2.80(七重峰,1H,J＝6.5 Hz),2.02(s,3H),1.47(s,9H),1.11(t,3H,J＝7.0 Hz),0.94(d,3H,J＝6.5 Hz),0.88(d,3H,J＝6.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 351(M＋H).
2－(4－胺基苯基)－2－[異丙基(甲基)胺基]醋酸乙酯(27)
於裝有磁攪拌器之100毫升單頸圓底燒瓶中，添加26 (1.19 克，3.40毫莫耳)與1,4－二氧陸圜中之4M氯化氫(15.0毫升，60毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌4小時。在此段時間後，使反應混合物在減壓下濃縮，且使所形成之殘留物於10%碳酸鉀水溶液(100毫升)與二氯甲烷(75毫升)之間作分液處理。分離液層，並以二氯甲烷(2 x 75毫升)萃取水相。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得27 ，81%產率(878毫克)，為橘色固體：熔點70－71℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 7.02(d,2H,J＝7.5 Hz),6.49(d,2H,J＝7.5 Hz),5.07(bs,2H),4.07－3.97(m,3H),2.81(七重峰,1H,J＝6.5 Hz),1.99(s,3H),1.11(t,3H,J＝7.0 Hz),0.92(d,3H,J＝6.5 Hz),0.85(d,3H,J＝6.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 251(M＋H).
2－(4－{6－[3－(4－第三－丁基苯甲醯胺基)－2－甲基苯基]－4－甲基－3－酮基－3,4－二氫吡 －2－基胺基}苯基)－2－[異丙基(甲基)胺基]醋酸乙酯 (28)
於裝有磁攪拌器、氮氣入口管及回流冷凝管之50毫升單頸圓底燒瓶中，添加27 (435毫克，1.74毫莫耳)、4－第三－丁基－N－{2－甲基－3－(4,4,5,5,－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯基)－苯甲醯胺(717毫克，1.58毫莫耳)、碳酸銫(1.13克，3.48毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(15毫升)。使氫起泡經過所形成之溶液，歷經20分鐘後，添加黃磷(xantphos)(78毫克，0.134毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(72毫克，0.079毫莫耳)，並將 反應混合物於回流下加熱16小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化，而得43%產率(430毫克)28 ，為黃色固體：熔點119－120℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.88(s,1H),9.24(s,1H),7.97(d,2H,J＝8.5 Hz),7.95(d,2H,J＝8.5 Hz),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.37(dd,1H,J＝6.5,3.5 Hz),7.31(d,2H,J＝8.5 Hz),7.28(m,2H),7.22(s,1H),4.18(s,1H),4.04(m,2H),3.56(s,3H),2.81(七重峰,1H,J＝6.5 Hz),2.29(s,3H),2.02(s,3H),1.33(s,9H),1.11(t,3H,J＝7.0 Hz),0.94(d,3H,J＝6.5 Hz),0.88(d,3H,J＝6.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 624(M＋H).
2－(4－{6－[3－(4－第三－丁基苯甲醯胺基)－2－甲基苯基]－4－甲基－3－酮基－3,4－二氫吡 －2－基胺基}苯基)－2－[異丙基(甲基)胺基]醋酸(29)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之100毫升單頸圓底燒瓶中，添加28 (400毫克，0.642毫莫耳)、THF(5毫升)及乙醇(5毫升)。添加氫氧化鋰(124毫克，10.2毫莫耳)在水(5毫升)中之溶液，並將混合物在60℃下加熱48小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，且以10%檸檬酸水溶液使混合物慢慢酸化至pH 4.0。過濾所形成之沉澱物，並將濾餅以水(20毫升)洗滌，接著以二氯甲烷/醋酸乙酯之1：10混合物(20毫升)研製。使所形成之殘留物在真空及45℃下乾燥至恒 重，而得29 ，55%產率(210毫克)，為灰白色固體：熔點197－198℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.91(s,1H),9.29(s,1H),7.99(d,2H,J＝8.5 Hz),7.95(d,2H,J＝8.5 Hz),7.55(d,2H,J＝8.5 Hz),7.39(d,2H,J＝8.5 Hz),7.35(dd,1H,J＝7.0,1.5 Hz),7.32－7.28(m,2H),7.24(s,1H),4.23(s,1H),3.56(s,3H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),1.33(s,9H),1.13(d,3H,J＝6.5 Hz),1.10(d,3H,J＝6.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 596(M＋H).
4－第三－丁基－N－(3－(6－(4－(1－(異丙基(甲基)胺基)－2－(4－甲基六氫吡 －1－基)－2－酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)苯甲醯胺(30)
於裝有磁攪拌器之密封管中，添加29 (100毫克，0.168毫莫耳)、1－甲基六氫吡(14.6毫克，0.168毫莫耳)、DMF(3毫升)、Hunig氏鹼(65.1毫克，0.503毫莫耳)及BOP(74.3毫克，0.168毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌26小時。藉迴轉式蒸發移除大部份溶劑，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中。將溶液以水(15毫升x 3)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。矽膠管柱層析(MeOH：CH2 Cl2 ＝5：95)，獲得30 ，為淡黃色固體，25毫克(22%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.45(s,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H), 7.85(m,2H),7.75(m,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.40(m,2H),7.19－7.23(m,2H),6.79(s,1H),5.19(s,1H),3.62(s,3H),3.40(寬廣s,2H),3.21(寬廣s,2H),2.26－2.50(m,9H),2.18(s,3H),1.92(寬廣s,2H),1.34(s,9H),1.25－1.31(m,6H)ppm；MS(ESI＋)m/z 678.19(M＋H).
實例6
3－(4－硝基苯基)－5,6－二氫吡 －2(1H)－酮(31)
將裝有磁攪拌器之50毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，添加4－硝基苯基丙酮酸乙酯(223毫克，1.00毫莫耳)、3片塊分子篩(4－8網目，3A)及無水甲醇(10毫升)。使所形成之溶液以冰浴冷卻至0℃，並逐滴添加1,2－乙二胺(63毫克，1.05毫莫耳)。於添加完成後，將反應物在室溫下攪拌1小時。在此段時間後，過濾所形成之懸浮液，且以冷甲醇(2 x 5毫升)洗滌濾餅。使濾餅在烘箱中，於50℃下，在真空下乾燥過夜，而得31 ，89%產率(196毫克)，為白色固體：熔點191－192℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 8.63(bs,1H),8.26(d,2H,J＝8.0 Hz),8.09(d,2H,J＝8.0 Hz),3.88(t,2H,J＝6.5 Hz),3.37(m,2H)；MS(ESI＋)m/z 220(M＋H).
4－乙基－3－(4－硝基苯基)六氫吡 －2－酮(32)
將裝有磁攪拌器之10毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，添加31 (2.78克，12.7毫莫耳)、乙醛(727毫克，16.5毫莫耳)及無水甲醇(40毫升)。添加氰基硼氫化鈉(2.4克，38毫莫耳)與無水氯化鋅(2.6克，19.1毫莫耳)在無水甲醇(40毫升)中之溶液，並將反應物在室溫下攪拌1小時。在此段時間後，添加1N氫氧化鈉水溶液(25毫升)，且使甲醇在減壓下蒸發。將殘留水溶液以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。合併有機層，以水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，及使濾液在減壓下濃縮，而得98%產率(3.20克)32 ，為黃色油：1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 8.18(d,2H,J＝8.5 Hz),8.02(d,1H,J＝4.0 Hz),7.66(d,2H,J＝8.5 Hz),4.06(s,1H),3.39(td,1H,J＝12.0,4.0 Hz),3.22(m,1H),3.07(dt,1H,J＝12.0,3.0 Hz),2.50(m,1H),2.37(m,1H),2.21(m,1H),0.91(t,3H,J＝8.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 250(M＋H).
3－(4－胺基苯基)－4－乙基六氫吡 －2－酮(33)
將裝有回流冷凝管與磁攪拌器之25毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加32 (210毫克，0.89毫莫耳)、乙醇(6毫升)、鐵粉(－325網目，491毫克，8.93毫莫耳)及2N鹽酸(0.70毫升，1.40毫莫耳)，且將混合物於回流下加熱30分鐘。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並添加粉末狀碳酸鉀(3.03克，22.0毫莫耳)。過濾所形成之懸浮液，及將濾餅以乙醇(4 x 10毫升)洗滌。使濾液在減壓下濃縮，而得33 ，100%產率(185 毫克)，為白色固體：熔點153－154℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6)δ 7.74(d,1H,J＝2.7 Hz),6.90(d,2H,J＝8.4 Hz),6.47(d,2H,J＝8.4 Hz),4.95(bs,2H),3.45(m,1H),3.42(s,1H),3.14(m,1H),2.89(m,1H),2.44(m,1H),2.02(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 206(M＋H).
5－溴基－3－(4－(1－乙基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基]－1－甲基吡 －2(1H)－酮(34)
於裝有磁攪拌器與回流冷凝管之100毫升單頸圓底燒瓶中，添加33 (450毫克，2.05毫莫耳)、異丙醇(5毫升)、13 (603毫克，2.26毫莫耳)及DL－10－樟腦磺酸(813毫克，3.50毫莫耳)，然後，將反應混合物於回流下攪拌16小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及將濾餅以異丙醇(10毫升)洗滌。使所形成之固體溶於二氯甲烷/甲醇(3：1)中，吸附至矽膠上，並藉急驟式層析純化，而得34 ，79%產率(654毫克)，為橘色固體：熔點152－153℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.28(bs,1H),7.73(d,2H,J＝8.5 Hz),7.43(d,2H,J＝8.5 Hz),6.74(s,1H),5.90(d,1H,J＝3.5 Hz),4.12(s,1H),3.60(m,1H),3.52(s,3H),3.36(m,1H),3.12(m,1H),2.60(m,2H),2.28(m,1H),1.00(t,3H,J＝7.0 Hz)；MS(ESI＋)m/z 406.0(M＋H).
N－(3－(6－(4－(1－乙基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－6－氟基－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(35)
於裝有磁攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口管之100毫升單頸圓底燒瓶中，添加1,4－二氧陸圜(13毫升)、水(3毫升)及碳酸鈉(417毫克，3.93毫莫耳)。使氮起泡經過所形成之混合物，歷經15分鐘後，添加34 (150毫克，0.370毫莫耳)、N－(6－氟基－2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(192毫克，0.460毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(75毫克，0.065毫莫耳)，接著，將反應混合物於回流下加熱5小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾，及以乙醚(10毫升)洗滌濾餅。使所形成之固體溶於二氯甲烷/甲醇(10：1)中，吸附至矽膠上，並藉急驟式層析純化，而得35 ，41%產率(93毫克)，為黃色固體：熔點179－180℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.31(bs,1H),7.79(d,2H,J＝8.5 Hz),7.39(m,3H),7.33(m,1H),7.22(s,1H),7.04(t,1H,J＝8.0 Hz),6.68(s,1H),5.80(d,1H,J＝3.5 Hz),3.99(s,1H),3.65(s,3H),3.64(m,1H),3.36(m,1H),3.11(m,1H),2.82(t,2H,J＝6.0 Hz),2.66(t,2H,J＝6.0 Hz),2.59(m,2H),2.36(s,3H),2.27(m,1H),1.85(m,4H),0.99(t,3H,J＝7.0 Hz)；MS(ESI＋)m/z 615.3(M＋H).
實例7
2,6－二溴基吡啶－3－重氮四氟硼酸鹽(36)
將裝有磁攪拌器、氮氣入口管及添液漏斗之500毫升三頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加2,6－二溴基－3－胺基吡啶(25.0克，99.2毫莫耳)與1,2－二甲氧基乙烷(70毫升)，且將溶液使用冰/丙酮浴冷卻至－10℃。在保持內部反應溫度低於－5℃之速率下，添加三氟化硼－乙醚化物(21.1克，148毫莫耳)在70毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液。在添加完成後，逐滴添加亞硝酸第三－丁酯(12.2克，118毫莫耳)在70毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液，保持內部反應溫度低於－5℃。將反應物於－10℃下再攪拌1小時。在此段時間後，過濾反應物，及將濾餅以 己烷(3 x 75毫升)洗滌，並在室溫及空氣下乾燥24小時，而得98%產率(34.1克)36 ，為白色固體：熔點130－131℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.72(d,1H,J＝9.6 Hz),5.66(d,1H,J＝9.6 Hz).
2,6－二溴基－3－氟基吡啶(37)
於裝有回流冷凝管之1升單頸圓底燒瓶中，開放至空氣，添加36 (4.00克，11.4毫莫耳)，將其在燒瓶底部上均等分配，並置於室溫下之油浴中。將浴液加熱至80℃，歷經20分鐘，然後，使浴溫逐漸增加至130℃，歷經30分鐘，直到在130℃之油浴溫度下發生分解為止。一旦所有粉末已明顯地分解(固體係被轉變成黏質物，且氣體釋出停止)，立即使反應物冷卻至室溫，且將所形成之殘留物以乙醚(3 x 75毫升)萃取，傾析醚萃液。合併有機萃液，以飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除乾燥劑，並使濾液於室溫下，在減壓下濃縮，獲得100%產率(3.00克)37 ，為黃色固體：熔點47－48℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.44(dd,1H,J＝3.3,8.4 Hz),7.31(m,1H).
N－(6－溴基－3－氟基吡啶－2－基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺 (38)
於裝有機械攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口管之1升三頸圓底燒瓶中，添加1,4－二氧陸圜(56毫升)、37 (3.00克，11.7毫莫耳)、4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(1.29克，7.12毫莫耳)及碳酸銫(5.09克，15.6毫莫耳)。使氮起泡經過所形成之溶液，歷經30分鐘後，添加黃磷(xantphos)(350毫克，0.605毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(0)(326毫克，0.365毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，且經過Celite 521墊過濾。將濾餅以二氯甲烷(50毫升)洗滌。使濾液在減壓下濃縮，及將所形成之殘留物使用500 cc矽膠，藉管柱層析純化，並以5% EtOAc/己烷溶離，而得37%產率38 (940毫克)白色固體：Rf ＝0.55(20%醋酸乙酯在己烷中)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.80(bs,1H),7.38(m,1H),7.37(s,1H),7.32(dd,1H,J＝3.0,8.0 Hz),2.81(t,2H,J＝6.5 Hz),2.64(t,2H,J＝6.0 Hz),1.85(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 355.1(M＋H)與N－(6－溴基－5－氟基吡啶－2－基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺，34%產率，為白色固體：Rf ＝0.85(20%醋酸乙酯在己烷中)；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.29(dd,1H,J＝3.5,9.0 Hz),8.24(bs,1H),7.47(dd,1H,m),7.33(s,1H),2.81(t,2H,J＝6.5 Hz),2.64(t,2H,J＝6.0 Hz),1.85(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 355.1(M＋H).
3－(4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)吡 －2(1H)－酮(39)
將裝有磁攪拌器與調溫器之25毫升單頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加5－溴基－3－(4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡－2－基)苯基胺基)－1－甲基吡－2(1H)－酮(225毫克，0.536毫莫耳)、雙(4,4,5,5－四甲基品吶可基)二硼(170毫克，0.671毫莫耳)、醋酸鉀(210毫克，2.06毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(10毫升)。使氮氣流通過所形成之懸浮液，歷經30分鐘。然後添加Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (15毫克，0.016毫莫耳)，並將反應物於回流下攪拌3小時。在此段時間後，使混合物冷卻至環境溫度，於水(40毫升)與醋酸乙酯(60毫升)之間作分液處理，且經過Celite 521填充柱過濾。分離有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以乙醚(5毫升)研製，並過濾此懸浮液。使濾餅於室溫下，在真空下乾燥，獲得粗製39 ，將其直接使用於下一反應：MS(ESI＋)m/z 468.2(M＋H).
N－(6－(6－(4－(4－乙基－1－甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－3－氟基吡啶－2－基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(40)
於裝有磁攪拌器、回流冷凝管及氮氣入口管之25毫升三頸圓底燒瓶中，添加1,4－二氧陸圜(7毫升)、碳酸鈉(163毫克，2.08毫莫耳)在水(1毫升)中之溶液、38 (183毫克，0.515毫莫耳)及39 (0.537毫莫耳，假定為定量產率)。使氮起泡經過所形成之混合物，歷經30分鐘後，添加肆(三苯膦)鈀(0)(60毫克，0.052毫莫耳)，然後，將反應混合物於回流下加熱4小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，並添加2N鹽酸(20毫升)，接著為二氯甲烷(20毫升)。分離水層，以二氯甲烷(2 x 25毫升)洗滌，然後以飽和碳酸鉀水溶液鹼化至pH 9。接著，將水層以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取，且合併有機萃液，及以硫酸鈉脫水乾燥。藉由真空過濾移除乾燥劑，並使濾液在減壓下濃縮，而得40 ，30%產率(83毫克)，為黃色固體：熔點155－156℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.27(bs,1H),7.95(dd,1H,J＝3.5,8.5 Hz),7.84(m,3H),7.72(s,1H),7.55(t,1H,J＝9.0 Hz),7.46(m,3H),4.01(s,1H),3.72(m,2H),3.64(s,3H),3.49(m,1H),3.40(m,1H),3.38(m,1H),3.24(m,1H),2.83(t,2H,J＝6.0 Hz),2.67(m,3H),1.86(m,4H),1.16(t,3H,J＝7.5 Hz)；MS(ESI＋)m/z 616.3(M＋H).
實例8
5－溴基－1－甲基－3－硝基吡啶－2－酮(41)
將裝有磁攪拌器之1升圓底燒瓶以氮滌氣，並添加5－溴基－3－硝基－2－羥基吡啶(24.0克，0.11莫耳)、無水DMF(280毫升)及粉末狀碳酸鉀(－350網目，33.4克，0.24莫耳)，並將此懸浮液於環境溫度下攪拌15分鐘。在此段時間後，添加碘化甲烷(17.1克，0.124莫耳)，且將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，以水(750毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 1.0升)萃取。合併有機萃液，以鹽水(500毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在藉過濾移除乾燥劑後，使濾液在減壓下蒸發至乾涸。使所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，而得85%產率(21.7克)41 ，為黃色固體：熔點122－123℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.37(d,1H,J＝2.7 Hz),7.26(s,1H),3.68(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 234(M＋H).
3－胺基－5－溴基－1－甲基吡啶－2－酮(42)
將裝有機械攪拌器與回流冷凝管之1升三頸圓底燒瓶以氮滌氣，並添加41 (21.7克，93.3毫莫耳)、乙醇(305毫升)、鐵粉(－325網目，52.1克，933毫莫耳)及2N鹽酸(50毫升，100毫莫耳)，並將混合物在60℃下加熱2小時。在此段時間後，使反應物冷卻至室溫，且添加碳酸鉀至pH 8，如藉pH紙測 定。過濾所形成之懸浮液，並以乙醇(4 x 100毫升)洗滌濾餅。使濾液在減壓下濃縮，而產生褐色固體。使此固體於矽膠上藉管柱層析純化，而得42 ，77%產率(14.5克)，為灰白色粉末：熔點104－105℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 7.15(d,1H,J＝2.5 Hz),6.46(d,1H,J＝2.5 Hz),5.45(bs,2H),3.40(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 203(M＋H).
N－(3－(5－胺基－1－甲基－6－酮基－1,6－二氫吡啶－3－基)－2－甲基苯基)－4,5,6,7－四氫苯并[b]噻吩－2－羧醯胺(43)
使用如關於10、42 (3.67克)之製備所述之相同一般程序，獲得28%產率(2.10克)43 ，為黃色固體：熔點210－211℃；1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.78(bs,1H),7.65(s,1H),7.25(dd,1H,J＝1.5,8.0 Hz),7.21(t,1H,J＝7.5 Hz),7.09(dd,1H,J＝1.0,7.0 Hz),6.89(d,1H,J＝2.0 Hz),6.43(d,1H,J＝2.5 Hz),5.19(bs,2H),3.49(s,3H),2.75(m,2H),2.62(m,2H),2.12(s,3H),1.77(m,4H)；MS(ESI＋)m/z 394(M＋H).
N－[3－(5－{[5－(1,4－二甲基－3－酮基六氫吡 －2－基)吡啶－2－基]胺基}－1－甲基－6－酮基－1,6－二氫吡啶－3－基)－2－甲基苯基]－4,5,6,7－四氫－1－苯并噻吩－2－羧醯胺(44)
於裝有磁攪拌棒之48毫升密封管中，添加二氧陸圜(10毫升)中之43 (0.20克，0.5毫莫耳)、3－(6－氯基吡啶－3－基)－1,4－二甲基六氫吡－2－酮(0.185克，0.8毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (0.032克，0.035毫莫耳)、9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(0.030克，0.05毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.326克，1.0毫莫耳)。使混合物脫氣15分鐘後，將其在95℃下加熱16小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並倒入H2 O(10毫升)中。於其中添加二氯甲烷(10毫升)，且分離液層。將水相以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，並以H2 O(5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。使粗製混合物藉管柱層析，梯度液0－10%，二氯甲烷/醚(1/1)中之MeOH純化，而得0.10克(34%)44 ，為固體；MS(ESI＋)m/z 596(M＋H).
實例9
2－(4－乙基六氫吡 －1－基)－2－(4－(4－甲基－6－(2－甲基－3－(5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺基)苯基)－3－酮基－3,4－二氫吡 －2－基胺基)苯基)醋酸乙酯(45)
使用如關於10 之製備所述之相同程序，2－(4－(6－溴基－4－甲基－3－酮基－3,4－二氫吡－2－基胺基)苯基)－2－(4－乙基六氫吡－1－基)醋酸乙酯(1.33克)與N－(2－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3－二氧伍圜 －2－基)苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺(1.26克)之反應，獲得73%產率(1.39克)45 ，為黃褐色泡沫物：熔點168－170℃；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.34(s,1H),7.92(d,1H,J＝7.8 Hz),7.80(d,2H,J＝8.7 Hz),7.54(s,1H),7.39(d,2H,J＝8.7 Hz),7.39(s,1H),7.27(t,1H,J＝8.1 Hz),7.18(dd,1H,J＝7.8,1.2 Hz),6.74(s,1H),4.14(m,2H),3.91(s,1H),3.60(s,3H),2.87(t,2H,J＝5.7 Hz),2.76(t,2H,J＝5.7 Hz),2.61(br s,8H),2.32(s,3H),1.88(m,2H),1.77(m,4H),1.17(t,3H,J＝7.2 Hz),1.05(t,3H,J＝7.2 Hz)；MS(ESI＋)m/z 683(M＋H).
2－(4－乙基六氫吡 －1－基)－2－(4－(4－甲基－6－(2－甲基－3－(5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺基)苯基)－3－酮基－3,4－二氫吡 －2－基胺基)苯基)醋酸(46)
使用如關於29 之製備所述之相同程序，45 (1.29克)之皂化作用，獲得97%產率(1.20克)46 ，為灰白色固體：熔點168－170℃；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 9.79(s,1H),9.25(s,1H),7.96(d,2H,J＝7.5 Hz),7.70(s,1H),7.29(m,6H),3.86(m,1H),3.71(s,3H),3.37(q,2H,J＝7.2 Hz),2.81(m,2H),2.69(m,2H),2.42(br s,8H),2.19(s,3H),1.83(br s,2H),1.61(br s,4H),0.95(t,3H,J＝7.2 Hz)；MS(ESI＋)m/z 655(M＋H).
N－(3－(6－(4－(1－(4－乙基六氫吡 －1－基)－2－((2－羥乙基)(甲基)胺基)－2－ 酮基乙基)苯基胺基)－4－甲基－5－酮基－4,5－二氫吡 －2－基)－2－甲基苯基)－5,6,7,8－四氫－4H－環庚并[b]噻吩－2－羧醯胺(47)
使用如關於30 之製備所述之相同程序，46 (307毫克)與2－(甲胺基)乙醇(71毫克)之反應，獲得37%產率(125毫克)47 ，為白色固體：熔點163－165℃；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.33(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.0 Hz),7.80(d,2H,J＝9.0 Hz),7.62(s,1H),7.48(m,1H),7.41(s,1H),7.35(d,2H,J＝8.5 Hz),7.27(t,1H,J＝8.0 Hz),7.17(d,1H,J＝7.5 Hz),6.74(s,1H),4.15(s,1H),3.72(m,2H),3.62(m,1H),3.61(s,3H),3.50(m,2H),3.02(s,3H),2.87(t,2H,J＝5.5 Hz),2.75(t,2H,J＝5.5 Hz),2.56(m,8H),2.40(s,3H),1.88(m,2H),1.74(m,2H),1.65(m,2H),1.09(t,3H,J＝7.0 Hz)；MS(ESI＋)m/z 712(M＋H).
實例10
下列化合物係使用類似實例1－9中所述之程序製成。
實例11 生物化學Btk檢測
關於可用以測試本申請案中所揭示化合物之一種標準生物化學Btk激酶檢測之一般化程序係如下述。
製備一種減去Btk酵素之主混合物，其含有1X細胞發出訊息激酶緩衝劑(25 mM Tris－HCl,pH 7.5,5 mM β－磷酸甘油,2 mM二硫基蘇糖醇,0.1 mM Na3 VO4 ,10 mM MgCl2 )、0.5 μM Promega PTK生物素化肽受質2及0.01% BSA。製備一種加上Btk酵素之主混合物，其含有1X細胞發出訊息激酶緩衝劑、0.5 μM PTK生物素化肽受質2、0.01% BSA及100毫微克/井(0.06 mU/井)Btk酵素。Btk酵素係按下述製成：使具有C－末端V5與6x His標記之全長人類野生型Btk(收受號碼NM－000061)次代無性繁殖至pFastBac載體中，供製造帶有此抗原決定部位－標記Btk之桿狀病毒。桿狀病毒之產生係以Invitrogen在其發行之擬案"Bac－toBac桿狀病毒表現系統"中所詳述之指示(目錄編號10359－016與10608－016)為基礎而進行。繼代3病毒係用以感染Sf9細胞，以過度表現重組Btk蛋白質。然後，使用Ni－NTA管柱，使Btk蛋白質純化至同質性。最後蛋白質製劑之純度係大於95%，以敏感性Sypro－Ruby染色為基礎。200 μM ATP之溶液係在水中製備，並以1N NaOH調整至pH 7.4。將1.25微 升量之5% DMSO中之化合物轉移至96－井1/2區域Costar聚苯乙烯板。將化合物單獨及使用11－點劑量－回應曲線測試(開始濃度為10 μM；1：2稀釋)。將18.75微升量之減去酵素之主混合物(作為負對照組)與加上酵素之主混合物轉移至96－井1/2區域Costar聚苯乙烯板中之適當井。將5微升200 μM ATP添加至96－井1/2區域Costar聚苯乙烯板中之該混合物內，以提供40 μM之最後ATP濃度。允許反應物在室溫下培養1小時。以含有30 mM EDTA、20 nM SA－APC及1 nM PT66 Ab之Perkin Elmer 1X偵測緩衝劑，使反應停止。此板係使用具有Perkin Elmer Envision之時間解析螢光，使用激發濾光鏡330毫微米、發射濾光鏡665毫微米及第2個發射濾光鏡615毫微米讀取。接著計算IC50 值。或者，可使用Lanthascreen檢測，經過其經磷醯基化肽產物之定量，以評估Btk活性。發生在肽產物上之螢光素與偵測抗體上之鋱間之FRET會隨著添加Btk抑制劑而降低，該抑制劑會降低肽之磷醯化作用。在25微升之最後反應體積中，將Btk(h)(0.1毫微克/25微升反應物)以50 mM Hepes pH 7.5、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、2 mM DTT、0.2 mM NaVO4、0.01% BSA及0.4 μM螢光素聚GAT培養。反應係藉由添加ATP至25 μM(ATP之Km)而被起始。在室溫下培養60分鐘後，於室溫下，藉由添加最後濃度為2 nM Tb－PY20偵測抗體於60 mM EDTA中，歷經30分鐘，而使反應停止。偵測係在Perkin Elmer Envision上，以340毫微米激發，及在495與520毫微米下之發射而測定。
實例12 Ramos細胞Btk檢測
關於可用以測試本申請案中所揭示化合物之標準細胞Btk激酶檢測之另一種一般化程序係如下述。
將Ramos細胞於37℃下，在0.5 x 107 個細胞/毫升之密度下，於待測化合物存在下培養1小時。然後，經由在37℃下，以10微克/毫升抗人類IgM F(ab)2 培養5分鐘，使細胞刺激。使細胞粒化，溶解，且蛋白質檢測係在澄清之溶胞產物上進行。使相等蛋白質量之各試樣接受SDS－PAGE與Western氏沾吸，使用無論是抗－磷醯基Btk(Tyr223)抗體(細胞發出訊息技術# 3531；Epitomics，目錄# 2207－1)或磷醯基Btk(Tyr551)抗體(BD轉導實驗室# 558034)，以評估Btk自磷醯化作用，或抗－Btk抗體(BD轉導實驗室# 611116)，以控制各溶胞產物中之Btk總量。
實例13 B－細胞增生檢測
關於可用以測試本申請案中所揭示化合物之標準細胞B－細胞增生檢測之一般化程序係如下述。
B－細胞係使用B－細胞單離套件(Miltenyi Biotech，目錄T# 130－090－862)，純化自8－16週大Balb/c老鼠之脾臟。將測試化合物在0.25% DMSO中稀釋，並於添加10微克/毫升抗－老鼠IgM抗體(Southern Biotechnology Associates目錄# 1022－01)之前，在100微升之最後體積中，以2.5 x 105 個經純化之老鼠脾B－細胞培養30分鐘。在24小時培養之後，添加1 μCi3 H－胸苷，並在 使用關於SPA[3 H]胸苷吸收檢測系統(Amersham Biosciences# RPNQ 0130)之製造者擬案採集之前，將板培養另外36小時。以SPA－珠粒為基礎之螢光係在microbeta計數器(Wallac Triplex 1450，Perkin Elmer)中計數。
實例14 T細胞增生檢測
關於可用以測試本申請案中所揭示化合物之標準T細胞增生檢測之一般化程序係如下述。
T細胞係使用Pan T細胞單離套件(Miltenyi Biotech，目錄# 130－090－861)，純化自8－16週大Balb/c老鼠之脾臟。將測試化合物在0.25% DMSO中稀釋，並在100微升之最後體積中，於37℃下，在以10微克/毫升各抗－CD3(BD# 553057)與抗－CD28(BD# 553294)抗體預先塗覆90分鐘之平坦透明底板中，以2.5 x 105 個經純化之老鼠脾T細胞培養。在24小時培養之後，添加1 μCi3 H－胸苷，並於使用關於SPA[3 H]胸苷吸收檢測系統(Amersham Biosciences# RPNQ 0130)之製造者擬案採集之前，將板培養另外36小時。以SPA－珠粒為基礎之螢光係在Microbeta計數器(Wallac Triplex 1450，Perkin Elmer)中計數。
實例15 CD86抑制檢測
關於可用以測試本申請案中所揭示化合物之B細胞活性抑制之標準檢測之一般化程序係如下述。
全部老鼠脾細胞係藉由紅血球溶胞(BD Pharmingen# 555899)純化自8－16週大Balb/c老鼠之脾臟。將測試化合物稀釋至 0.5% DMSO，並於37℃下，在200微升之最後體積中，於平坦透明底板(Falcon 353072)中，以1.25x106 個脾細胞培養60分鐘。然後，藉由添加15微克/毫升IgM(Jackson免疫研究115－006－020)，使細胞刺激，並在37℃，5% CO2 下培養24小時。在24小時培養之後，將細胞轉移至圓錐形底部透明96－井板，並藉由在1200x克x 5分鐘下離心而被粒化。將細胞藉由CD16/CD32(BD Pharmingen# 553142)預阻斷，接著以CD19－FITC(BD Pharmingen# 553785)、CD86－PE(BD Pharmingen# 553692)及7AAD(BD Pharmingen# 51－68981E)三重染色。細胞係在BD FACSCalibur上揀選，並於CD19＋ /7AAD－ 個體群上選通。在經選通之個體群上之CD86表面表現之程度，係對待測化合物濃度進行度量。
實例16 B－ALL細胞存活檢測
下述為關於標準B－ALL細胞存活研究之程序，使用XTT示值讀數以度量存活細胞之數目。此項檢測可用以測試本申請案中所揭示化合物關於其抑制培養物中B－ALL細胞存活之能力。可使用之一種人類B－細胞急性淋巴胚細胞白血病細胞系為SUP－B15，一種可得自ATCC之人類Pre－B－細胞ALL細胞系。
將SUP－B15 Pre－B－ALL細胞在5 x 105 個細胞/毫升之濃度下，於100微升Iscove氏培養基＋20% FBS中，覆蓋在多個96－井微滴定板中。然後，待測化合物係以最後濃度為0.4% DMSO添加。將細胞在37℃與5% CO2 下培養高達3天。於3天後，將 細胞以1：3分配至含有待測化合物之新96－井板中，並允許生長達另外3天。於各24小時期間後，將50微升XTT溶液(Roche)添加至重複96－井板之一，且吸光率讀數係按照製造者之指引，在2、4及20小時下取得。然後獲取以OD取得之讀數，關於僅經DMSO處理之細胞，在檢測之線性範圍內(0.5－1.5)，且在經化合物處理井中之存活細胞百分比係相對於僅經DMSO處理之細胞度量。
實例17
於上文實例中所揭示之化合物係在本文中所述之Btk生物化學檢測(實例11)中測試，且某些此等化合物顯示IC50 值低於或等於1微莫耳濃度。某些此等化合物顯示IC50 值低於或等於25 nM。某些此等化合物顯示IC50 值低於或等於5 nM。
於上文實例中所揭示之一些化合物係在B－細胞增生檢測(如實例13中所述)中測試，且顯示IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。某些此等化合物顯示IC50 值低於或等於500 nM。某些此等化合物在此項檢測中顯示IC50 值低於或等於50 nM。
當在本文中所述之條件(如實例14中所述)下檢測時，某些此等化合物不會抑制T－細胞增生，且具有IC50 值大於或等於5微莫耳濃度。
於本文中所揭示之某些化合物係顯示抑制T－細胞增生之IC50 值為至少3－倍，而於一些情況中為10倍，或甚至100倍大於抑制B－細胞增生之此等化合物之IC50 值。
於本文中所揭示之一些化合物係在關於B細胞活性抑制 之檢測中測試(在實例15中所述之條件下)，且顯示IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。某些此等化合物顯示IC50 值低於或等於0.5微莫耳濃度。某些此等化合物在此項檢測中顯示IC50 值低於或等於100 nM。
於本文中所揭示之一些化合物係在B－細胞白血病細胞存活檢測中測試(在實例16中所述之條件下)，且顯示IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。
於本文中所揭示之一些化合物係顯示生物化學與細胞為基礎之活性兩者。例如，本文中所揭示之一些化合物在本文中所述之Btk生物化學檢測(實例11)中顯示IC50 值低於或等於1微莫耳濃度，而在至少一種本文中所述細胞為基礎之檢測(實例12、13、15或16)(不為T－細胞檢測)中顯示IC50 值低於或等於10微莫耳濃度。某些此等化合物在本文中所述之Btk生物化學檢測(實例11)中顯示IC50 值低於或等於50 nM，而在至少一種本文中所述細胞為基礎之檢測(實例12、13、15或16)(不為T－細胞檢測)中顯示IC50 值低於或等於500 nM。某些此等化合物在至少一種本文中所述細胞為基礎之檢測(實例12、13、15或16)(不為T－細胞檢測)中顯示IC50 值低於或等於10 nM，及IC50 值低於或等於100 nM。
雖然一些具體實施例已被顯示且加以描述，但各種修正與取代可在未偏離本發明之精神與範圍下對其施行。例如，關於請求項建構之目的，並不意欲將後文所提出之請求項以比其字義上語文更狹窄之任何方式解釋，且因此並不意欲將得自本專利說明書之列舉具體實施例解讀成請求 項。因此，應明瞭的是，本發明已以說明方式加以描述，且並非是對請求項範圍之限制。

Claims (62)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 X為N或CR2 ；Y為N或CR3’ ；Z為N或CR3 ；其條件是一次只有一個X、Y及Z為N；W為N；V為CH；R1 係： R2 係H、CH3 、F、Cl、CN或OCH3 ；R2’ 係H或F；R3 係H、CH3 、F、Cl、CN或OCH3 ；R3’ 係H、CH3 、F、Cl、CN或OCH3 ；R4 為 m為0或1；n為0或1；R5 為H或C1 -C6 烷基，其中該烷基係未經取代或被OH取代；R6 為H或C1 -C6 烷基；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起採用，形成4-至6-員環狀環，具有0-1個額外N、S或O，其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被C1 -C3 烷基取代，且該環狀環係未經取代或被OH取代；R7 為H或C1 -C6 烷基，其中該烷基係未經取代或被一或多個選自OH與O(C1 -C4 烷基)之取代基取代；或R6 與R7 經過彼等所直接連接之個別氮原子和-N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(=O)N(R8 )-基團一起採用，形成6-員環狀環；R8 為H或C1 -C6 烷基；或R7 與R8 和彼等所連接之氮原子一起 採用，形成4-至6-員環狀環，具有0-1個額外N、S或O，其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被C1 -C3 烷基取代，且該環狀環係未經取代或被OH取代；R9 為H或CH3 ；R10 為H或C1 -C3 烷基，其中該烷基係未經取代或被N(R9 )2 取代；及R11 為H或CH3 。
  2. 如請求項1之化合物，其中R11 為CH3 。
  3. 如請求項2之化合物，其中X為CR2 。
  4. 如請求項2之化合物，其中X為N。
  5. 如請求項2之化合物，其中Y為CR3’ 。
  6. 如請求項2之化合物，其中Y為N。
  7. 如請求項2之化合物，其中Z為CR3 。
  8. 如請求項2之化合物，其中Z為N。
  9. 如請求項2之化合物，其中化合物係具有式VIII：
  10. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R2’ 為F。
  11. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R2’ 為H。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1 係選自： R2 係H、CH3 、F或Cl；R3 係H、CH3 、F或Cl；R3’ 係H、CH3 、F或Cl；R4 為 m為0或1；n為0或1；R5 為H或C1 -C6 烷基；R6 為H或C1 -C6 烷基；或R5 與R6 和彼等所連接之氮原子一起採用，形成6-員環狀環，具有0-1個額外N、S或O，其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被C1 -C3 烷基取代；R7 為H或C1 -C6 烷基，其中該烷基係未經取代或被一或多個選自OH與O(C1 -C4 烷基)之取代基取代；或R6 與R7 經過彼等所直接連接之個別氮原子和-N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(=O)N(R8 )-基團一起採用，形成6-員環狀環；R8 為H或C1 -C6 烷基；或R7 與R8 和彼等所連接之氮原子一起採用，形成4-至6-員環狀環，具有0-1個額外N、S或O， 其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被C1 -C3 烷基取代；R9 為H或CH3 ；R10 為H或C1 -C3 烷基；且R11 為CH3 。
  13. 如請求項11之化合物，其中m為0，且n為0。
  14. 如請求項13之化合物，其中R1 係選自：
  15. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R2 為H、CH3 、F或Cl。
  16. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R2 為CH3 、F或Cl。
  17. 如請求項16之化合物，其中R2 為CH3 。
  18. 如請求項15之化合物，其中R3 為H、CH3 、F或Cl。
  19. 如請求項18之化合物，其中R3 為H。
  20. 如請求項18之化合物，其中R3’ 為H、CH3 、F或Cl。
  21. 如請求項20之化合物，其中R3’ 為H。
  22. 如請求項20之化合物，其中R5 為H或C1 -C3 烷基，其中該烷基係未經取代或被OH取代。
  23. 如請求項20之化合物，其中R5 為H或C1 -C6 烷基。
  24. 如請求項22之化合物，其中R6 為H或C1 -C3 烷基。
  25. 如請求項20之化合物，其中R5 與R6 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成一氮四圜基、N-甲基六氫吡基、N-乙基六氫吡基或嗎福啉基。
  26. 如請求項22之化合物，其中R7 為H、甲基、乙基、-(CH2 )2 OH 或-(CH2 )2 OCH3 。
  27. 如請求項22之化合物，其中R6 與R7 係經過彼等所直接連接之個別氮原子和-N(R5 )C(R9 )(CH2 )n C(=O)N(R8 )-基團一起採用，以形成。
  28. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R8 為H或C1 -C3 烷基。
  29. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R7 與R8 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成4-至6-員環狀環，具有0-1個額外N、S或O，其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被C1 -C3 烷基取代。
  30. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R7 與R8 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成4-或6-員環狀環，具有0-1個額外N或O，其中該額外環氮，若存在，係未經取代或被甲基或乙基取代，且該環狀環係未經取代或被OH取代。
  31. 如請求項30之化合物，其中R7 與R8 係為和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成N-甲基六氫吡基、N-乙基六氫吡基、嗎福啉基或一氮四圜基，其於各情況下係未經取代或被OH取代。
  32. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R9 為H。
  33. 如請求項1-9中任一項之化合物，其中R10 為H或CH3 。
  34. 如請求項33之化合物，其中R10 為H。
  35. 如請求項1之化合物，其係選自：N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b] 噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(乙基(異丙基)胺基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,2-雙(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,2-雙(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-(4-(3-(二甲胺基)-2-(異丙基(甲基)胺基)-3-酮基丙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(3-(二甲胺基)-1-(異丙基(甲基)胺基)-3-酮基丙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-胺基-2-嗎福啉基-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-第三-丁基苯甲 醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(2-胺基-1-(異丙基(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-(4-(1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(異丙基(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(異丙基(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,5-二氟苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；(S)-4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；(R)-4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基) 苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-(乙基(甲基)胺基)苯甲醯胺；(R)-N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(異丙基(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-(1-乙基環丙基)苯甲醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-嗎福啉基-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-嗎福啉基-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-嗎福啉基-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,2-雙(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-第三-丁基苯甲醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2- 基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-異丙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-5-氟基-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四 氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(2-氯基-3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-(乙基(甲基)胺基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(乙基(異丙基)胺基)-2-嗎福啉基-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(1-(乙基(異丙基)胺基)-2-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(乙基(異丙基)胺基)-2-酮基乙基)苯胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-({4-[(甲基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-[乙基(丙-2-基)胺基]-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯 基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二甲基胺甲醯基)[乙基(丙-2-基)胺基]甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[1-(一氮四圜-1-基)-2-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[一氮四圜-1-基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[2-甲基-3-(4-甲基-5-酮基-6-{[4-(1,2,4-三甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[一氮四圜-1-基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4-第三-丁基苯甲醯胺；N-{3-[6-({4-[一氮四圜-1-基(二甲基胺甲醯基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7- 四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{一氮四圜-1-基[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-({4-[4-甲基-3-酮基-1-(丙-2-基)六氫吡-2-基]苯基}胺基)-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(4-乙基六氫吡-1-基)[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二乙基胺甲醯基)(4-乙基六氫吡-1-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(3-{6-[(4-{[乙基(甲基)胺甲醯基](4-乙基六氫吡-1-基)甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)苯甲醯胺；4-第三-丁基-N-{3-[6-({4-[(二乙基胺甲醯基)(4-乙基六氫吡-1-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}苯甲醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-N-甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[(4-{1-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基}苯基)胺基]-5-酮基-4,5-二 氫吡-2-基}苯基)苯甲醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4-第三-丁基苯甲醯胺；N-{3-[6-({4-[1-(一氮四圜-1-基)-2-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{一氮四圜-1-基[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯基]甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(2-甲基-3-{4-甲基-6-[(4-{1-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-(4-甲基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基}苯基)胺基]-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-(3-(6-(4-(1-異丙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺；N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并 [b]噻吩-2-羧醯胺；(S)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；(S)-(+)-N-(3-(6-(4-(2-(二甲胺基)-1-(異丙基(甲基)胺基)-2-酮基乙基)苯基胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-N-甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{1-[乙基(甲基)胺基]-2-(4-乙基六氫吡-1-基)-2-酮基乙基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-6-[乙基(甲基)胺基]吡啶-3-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟基-5-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-[甲基(丙-2-基)胺基]-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯 基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,5-二甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二甲基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二乙基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{[乙基(甲基)胺甲醯基](嗎福啉-4-基)甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4,5,6,7- 四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯基](嗎福啉-4-基)甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(3-羥基一氮四圜-1-基)-1-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二甲基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[(二乙基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{2-甲基-3-[4-甲基-6-({4-[(甲基胺甲醯基)(嗎福啉-4-基)甲基]苯基}胺基)-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{[乙基(甲基)胺甲醯基](嗎福啉-4-基)甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-(3-{6-[(4-{[(2-羥乙基)(甲基)胺甲醯基](嗎福啉-4-基)甲基}苯基)胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基}-2-甲基苯基)- 4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；N-{3-[6-({4-[2-(3-羥基一氮四圜-1-基)-1-(嗎福啉-4-基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}-4H,5H,6H,7H,8H-環庚并[b]噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-2-甲氧基苯甲醯胺；N-[2-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-5-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基-2-甲基苯基]-4,5,6,7- 四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2,6-二氯-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2-氯基-5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2-氰基-5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[4-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-{3-[6-({4-[(S)-(二甲基胺甲醯基)[甲基(丙-2-基)胺基]甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-甲基苯基}苯甲醯胺；4-第三-丁基-N-{3-[6-({4-[(R)-(二甲基胺甲醯基)[甲基(丙-2-基)胺基]甲基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2- 基]-2-甲基苯基}苯甲醯胺；4-第三-丁基-N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-N-[3-(二甲胺基)丙基]苯甲醯胺；N-[6-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2-氯基-3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-3-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-5-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-7-酮基-4,5,6,7- 四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-7-羥基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-2-甲基苯甲醯胺；N-[3-(6-{[4-(1-乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1-乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；4-第三-丁基-N-[6-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)吡啶-2-基]苯甲醯胺；N-[5-(6-{[4-(1-乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻 吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1,4-二乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-7,7-二氟-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1-乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-3-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-3-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-3-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[6-(6-{[4-(1,4-二乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-3-氟基吡啶-2-基]-4,5,6,7-四 氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(4-乙基-1-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{5-[6-({4-[(2R)-1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-氟苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二乙基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2,6-二氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{5-[6-({4-[(2S)-1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-氟苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{6-[6-({4-[(2S)-1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-3-氟基吡啶-2-基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{6-[6-({4-[(2R)-1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-3-氟基吡啶-2-基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[2-氟基-5-(4-甲基-6-{[4-(4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并 噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟基-6-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1-乙基-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-6-氟基-2-甲基苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(2,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{5-[6-({4-[2-(一氮四圜-1-基)-1-(二甲胺基)-2-酮基乙基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]-2-氟苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-{2-氟基-5-[6-({4-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-3-酮基六氫吡-2-基]苯基}胺基)-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基]苯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[5-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-氟苯基]-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；N-[3-(6-{[4-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)苯基]胺基}-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫吡-2-基)-2-甲基苯基]-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺；及N-[3-(5-{[5-(1,4-二甲基-3-酮基六氫吡-2-基)吡啶-2-基]胺基}-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-4,5,6,7- 四氫-1-苯并噻吩-2-羧醯胺。
  36. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至35中任一項之化合物，伴隨著至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之藥學上可接受媒劑。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其中組合物係經調配，呈選自可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼用溶液及經皮貼藥之形式。
  38. 一種包裝醫藥組合物，其包含如請求項36或37之醫藥組合物；及關於使用該組合物以治療患有對Btk活性之抑制具回應性疾病之病患之說明書。
  39. 如請求項38之包裝醫藥組合物，其中對Btk活性之抑制具回應性之疾病為癌症。
  40. 如請求項38之包裝醫藥組合物，其中對Btk活性之抑制具回應性之疾病係選自骨質病症、過敏性病症、自身免疫疾病、炎性疾病及急性炎性反應。
  41. 如請求項36-40中任一項之醫藥組合物，其進一步包含第二種活性劑。
  42. 一種如請求項1至35中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療患有對Btk活性之抑制具回應性之疾病之病患。
  43. 如請求項42之用途，其中病患為人類。
  44. 如請求項42之用途，其中病患係選自貓與狗。
  45. 如請求項42至44中任一項之用途，其中對Btk活性之抑制具 回應性之疾病為癌症。
  46. 如請求項42之用途，其中對Btk活性之抑制具回應性之疾病為B-細胞淋巴瘤與白血病。
  47. 如請求項42至44中任一項之用途，其中該化合物之有效量係藉由選自靜脈內方式、肌內方式及非經腸方式之方法投藥。
  48. 如請求項42至44中任一項之用途，其中該化合物之有效量係以口服方式投藥。
  49. 一種如請求項1至35中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療患有疾病之病患，該疾病選自癌症、骨質病症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎性反應及過敏性病症。
  50. 如請求項49之用途，其中病患為人類。
  51. 如請求項49之用途，其中病患係選自貓與狗。
  52. 如請求項49至51中任一項之用途，其中該化合物之有效量係藉由選自靜脈內方式、肌內方式及非經腸方式之方法投藥。
  53. 如請求項49至51中任一項之用途，其中該化合物之有效量係以口服方式投藥。
  54. 如請求項49至51中任一項之用途，其進一步包括對該病患投予有效量之第二種活性劑。
  55. 一種如請求項1至35中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在以化學治療劑進行化學療法之病患中增加癌細胞對化學療法之敏感性。
  56. 一種如請求項38之包裝醫藥製劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於降低藥物錯誤，與增強被治療病患關於對Btk活性之抑制具回應性疾病之治療順應性，其中該包裝醫藥製劑之說明書係另外包括關於該包裝醫藥組合物之禁忌徵與不利反應資訊。
  57. 一種抑制ATP水解作用之方法，此方法包括使表現Btk之細胞與如請求項1至35中任一項之化合物接觸，其量足以於活體外可偵測地降低ATP水解作用之程度。
  58. 如請求項57之方法，其中細胞係存在於哺乳動物中。
  59. 如請求項58之方法，其中哺乳動物為人類。
  60. 如請求項58之方法，其中哺乳動物係選自貓與狗。
  61. 一種測定Btk存在於試樣中之方法，其包括使該試樣與如請求項1至35中任一項之化合物，在允許偵測Btk活性之條件下接觸，偵測試樣中之Btk活性之程度，及自其測定Btk之存在或不存在於試樣中。
  62. 一種抑制B-細胞活性之方法，其包括使表現Btk之細胞與如請求項1至35中任一項之化合物接觸，其量足以於活體外可偵測地降低B-細胞活性。
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