[go: up one dir, main page]

RU2010115574A - Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток - Google Patents

Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2010115574A
RU2010115574A RU2010115574/04A RU2010115574A RU2010115574A RU 2010115574 A RU2010115574 A RU 2010115574A RU 2010115574/04 A RU2010115574/04 A RU 2010115574/04A RU 2010115574 A RU2010115574 A RU 2010115574A RU 2010115574 A RU2010115574 A RU 2010115574A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
oxo
dihydropyrazin
amino
carboxamide
Prior art date
Application number
RU2010115574/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2470923C2 (ru
Inventor
Питер А. БЛОМГРЭН (US)
Питер А. БЛОМГРЭН
Павел Е. ЖИЧКИН (US)
Павел Е. ЖИЧКИН
Кевин С. КАРРИ (US)
Кевин С. Карри
Джеффри Е. КРОПФ (US)
Джеффри Е. КРОПФ
Сэун Х. ЛИ (US)
Сэун Х. ЛИ
Скотт А. МИТЧЕЛ (US)
Скотт А. Митчел
Даглас Дж. СТЭФФОД (US)
Даглас Дж. СТЭФФОД
Цзяньцзюнь СЮЙ (CN)
Цзяньцзюнь Сюй
Чжундун ЧЖАО (CA)
Чжундун Чжао
Арон С. ШМИТТ (US)
Арон С. ШМИТТ
Original Assignee
СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. (US)
СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40377565&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2010115574(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. (US), СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. (US)
Publication of RU2010115574A publication Critical patent/RU2010115574A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2470923C2 publication Critical patent/RU2470923C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Замещенные амиды, охватываемые общей структурной формулой I: ! ! (Формула I) ! где Х представляет собой N или CR2, ! Y представляет собой N или CR3, ! Z представляет собой N или CR3, при условии, что только одно из X, Y и Z представляет собой N одновременно, ! W представляет собой N или СН, ! V представляет собой СН или N, при условии, что одно из W и V должно представлять собой N, и оба, W и V, не являются N, ! R1 выбран из группы, включающей: ! ! и ! R2 выбран из группы, включающей Н, СН3, F, Cl, CN, ОСН3, ОН и CF3, ! R2' выбран из группы, включающей Н и F, ! R3 выбран из группы, включающей Н, СН3, CF3, F, Cl, CN и ОСН3, ! R3' выбран из группы, включающей Н, СН3, F, Cl, CN и ОСН3, ! R4 представляет собой ! ! m представляет собой 0 или 1, ! n представляет собой 0 или 1, ! R5 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил и С3-С6циклоалкил, причем указанный алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, F и ОСН3, ! R6 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил, или R5 и R6 необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН, ! R7 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил, и С3-С6циклоалкил, причем указанный алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН и O(С1-С4алкил) или R6 и R7 необязательно взяты вместе с - N(R5)С(R9)(СН2)nC(=O)N(R8)-группой посредством соответствующих атомов азота, к которым они непосредственно присоединены с образованием 6-членного

Claims (58)

1. Замещенные амиды, охватываемые общей структурной формулой I:
Figure 00000001
(Формула I)
где Х представляет собой N или CR2,
Y представляет собой N или CR3,
Z представляет собой N или CR3, при условии, что только одно из X, Y и Z представляет собой N одновременно,
W представляет собой N или СН,
V представляет собой СН или N, при условии, что одно из W и V должно представлять собой N, и оба, W и V, не являются N,
R1 выбран из группы, включающей:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и
Figure 00000032
R2 выбран из группы, включающей Н, СН3, F, Cl, CN, ОСН3, ОН и CF3,
R2' выбран из группы, включающей Н и F,
R3 выбран из группы, включающей Н, СН3, CF3, F, Cl, CN и ОСН3,
R3' выбран из группы, включающей Н, СН3, F, Cl, CN и ОСН3,
R4 представляет собой
Figure 00000033
m представляет собой 0 или 1,
n представляет собой 0 или 1,
R5 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил и С3-С6циклоалкил, причем указанный алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, F и ОСН3,
R6 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил, или R5 и R6 необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН,
R7 выбран из группы, включающей Н, С1-С6алкил, и С3-С6циклоалкил, причем указанный алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН и O(С1-С4алкил) или R6 и R7 необязательно взяты вместе с - N(R5)С(R9)(СН2)nC(=O)N(R8)-группой посредством соответствующих атомов азота, к которым они непосредственно присоединены с образованием 6-членного циклического кольца,
R8 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил, причем указанный алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, F и ОСН3, или R7 и R8 необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН,
R9 выбран из группы, включающей Н и СН3,
R10 выбран из группы, включающей ОН, Н и С1-С3алкил, необязательно замещенный N(R9)2,
R11 выбран из группы, включающей Н, CH3 и CF3, и
R12 представляет собой С1-С3алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты либо их смесь.
2. Соединения по п.1, в которых R11 представляет собой СН3.
3. Соединения по п.2, в которых W представляет собой N, а V представляет собой СН.
4. Соединения по п.3, в которых Х представляет собой CR2.
5. Соединения по п.3, в которых Х представляет собой N.
6. Соединения по п.3, в которых Y представляет собой CR3'.
7. Соединения по п.3, в которых Y представляет собой N.
8. Соединения по п.3, в которых Z представляет собой CR3.
9. Соединения по п.3, в которых Z представляет собой N.
10. Соединения по п.3, которые представляют собой:
Figure 00000034
(Формула VIII)
11. Соединения по п.10, в которых R2' представляет собой F.
12. Соединения по п.10, в которых R2' представляет собой Н.
13. Соединения по п.12, в которых R1 выбран из группы, включающей:
Figure 00000002
Figure 00000008
Figure 00000012
Figure 00000018
Figure 00000035
Figure 00000021
и
Figure 00000036
R2 выбран из группы, включающей Н, СН3, F и Cl,
R3 выбран из группы, включающей Н, СН3, F и Cl,
R3' выбран из группы, включающей Н, СН3, F и Cl,
R5 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил,
R6 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил или R5 и R6 необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом,
R8 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил, или R7 и R8 необязательно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом,
R10 выбран из группы, включающей Н или С1-С3алкил и
R11 представляет собой СН3.
14. Соединения по п.12, в которых m означает 0 и n означает 0.
15. Соединения по п.14, в которых R1 выбран из группы, включающей:
Figure 00000037
Figure 00000012
и
Figure 00000038
16. Соединения по п.12, в которых R2 выбран из группы, включающей Н, СН3, F и Cl.
17. Соединения по п.15, в которых R2 выбран из группы, включающей СН3, F, и Cl.
18. Соединения по п.17, в которых R2 представляет собой СН3.
19. Соединения по п.17, в которых R3 выбран из группы, включающей Н, СН3, F и Cl.
20. Соединения по п.19, в которых R3 представляет собой Н.
21. Соединения по п.20, в которых R3 выбран из группы, включающей Н, СН3, F, Cl, CN.
22. Соединения по п.21, в которых R3 представляет собой Н.
23. Соединения по п.21, в которых R5 выбран из группы, включающей Н и С1-С3алкил, необязательно замещенный ОН.
24. Соединения по п.21, в которых R5 выбран из группы, включающей Н и С1-С6алкил.
25. Соединения по п.23, в которых R6 выбран из группы, включающей Н и С1-С3алкил.
26. Соединения по п.21, в которых R5 и R6 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидинила, N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила или морфолинила.
27. Соединения по п.23, в которых R7 выбран из группы, включающей Н, метил, этил, -(СН2)2ОН и -(СН2)2OCH3.
28. Соединения по п.23, в которых R6 и R7 взяты вместе с группой -N(R5)C(R9)(CH2)nC(=O)N(R8) посредством соответствующих атомов азота, к которым они непосредственно присоединены с образованием
Figure 00000039
29. Соединения по любому из пп.1-28, в которых R8 выбран из группы, включающей Н и С1-С3алкил.
30. Соединения по любому из пп.1-26, в которых R7 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N, S или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен С1-С3алкилом.
31. Соединения по любому из пп.1-26, в которых R7 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4- или 6-членного циклического кольца, имеющего 0-1 дополнительный атом N или О, причем необязательный дополнительный атом азота цикла необязательно замещен метилом или этилом и указанное циклическое кольцо необязательно замещено ОН.
32. Соединения по п.31, в которых R7 и R8 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием N-метилпиперазинила, N-этилпиперазинила, морфолинила или азетидинила, необязательно замещенного ОН.
33. Соединения по п.32, в которых R9 представляет собой Н.
34. Соединения по п.33, в которых R10 выбран из группы, включающей Н и СН3.
35. Соединения по п.34, в которых R10 представляет собой Н.
36. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-(Этил(изопропил)амино)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,2-бис(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,2-бис(4-этил1иперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-Этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1-этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
(S)-N-(3-(6-(4-(3-(Диметиламино)-2-(изопропил(метил)амино)-3-оксопропил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(3-(Диметиламино)-1-(изопропил(метил)амино)-3-оксопропил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-амино-2-морфолино-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-трет-бутилбензамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(2-Амино-1-(изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(2-Метил-3-(4-метил-6-(4-(1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(2-(диметиламино)-1-(изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
(S)-4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
(R)-4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-(этил(метил)амино)бензамид,
(R)-М-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метил фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-(1-этилциклопропил)бензамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-морфолино-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-морфолино-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-морфолино-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,2-бис(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-трет-бутилбензамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-Изопропил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-5-фтор-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(2-Хлор-3-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-(этил(метил)амино)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1-(Этил(изопропил)амино)-2-морфолино-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(1-(Этил(изопропил)амино)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(этил(изопропил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(Азетидин-1-ил)-1-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{2-Метил-3-[4-метил-6-({4-[(метилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(Азетидин-1-ил)-1-[этил(пропан-2-ил)амино]-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(Диметил карбамоил)[этил(пропан-2-ил)амино]метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[1-(азетидин-1-ил)-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[Азетидин-1-ил(диметилкарбамоил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[2-Метил-3-(4-метил-5-оксо-6-{[4-(1,2,4-триметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-Хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[Азетидин-1-ил(диметилкарбамоил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4-трет-бутилбензамид,
N-{3-[6-({4-[Азетидин-1-ил(диметилкарбамоил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{Азетидин-1-ил[(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил]метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{2-Метил-3-[4-метил-6-({4-[4-метил-3-оксо-1-(пропан-2-ил)пиперазин-2-ил]фенил}амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(4-Этилпиперазин-1-ил)[(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил]метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(Диэтилкарбамоил)(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-{6-[(4-{[этил(метил)карбамоил](4-этилпиперазин-1-ил)метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)бензамид,
4-трет-бутил-N-{3-[6-({4-[(диэтилкарбамоил)(4-этилпиперазин-1-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}бензамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид, 4-трет-бутил-N-(2-метил-3-{4-метил-6-[(4-{1-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил}фенил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)бензамид,
N-{3-[6-({4-[2-(Азетидин-1-ил)-1-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4-трет-бутилбензамид,
N-{3-[6-({4-[1-(Азетидин-1-ил)-2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{Азетидин-1-ил[(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил]метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4Н,5H,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(2-метил-3-{4-метил-6-[(4-{1-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил}фенил)амино]-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4-(1-метилциклопропил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1-Этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-(3-(6-(4-(1-изопропил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)бензамид,
N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
(S)-N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-Диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид, и
(S)-(+)-N-(3-(6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(изопропил(метил)амино)-2-оксоэтил)фениламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{1-[этил(метил)амино]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-6-[этил(метил)амино]пиридин-3-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фтор-5-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(азетидин-1-ил)-1-[метил(пропан-2-ил)амино]-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4Н,5H,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,5-диметилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(диметилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(диэтилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{[этил(метил)карбамоил](морфолин-4-ил)метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил](морфолин-4-ил)метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(диметилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[(диэтилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(азетидин-1-ил)-1-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{2-метил-3-[4-метил-6-({4-[(метилкарбамоил)(морфолин-4-ил)метил]фенил}амино)-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{[этил(метил)карбамоил](морфолин-4-ил)метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-(3-{6-[(4-{[(2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил](морфолин-4-ил)метил}фенил)амино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-метилфенил)-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
N-{3-[6-({4-[2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}-4Н,5Н,6Н,7Н,8Н-циклогепта[b]тиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-2-метоксибензамид,
N-[2-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-5-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-5-метокси-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-дифторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фтор-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2,6-дихлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2-хлор-5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2-циано-5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[4-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-{3-[6-({4-[(S)-(диметилкарбамоил)[метил(пропан-2-ил)амино]метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}бензамид,
4-трет-бутил-N-{3-[6-({4-[(R)-(диметилкарбамоил)[метил(пропан-2-ил)амино]метил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-метилфенил}бензамид,
4-трет-бутил-N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-N-[3-(диметиламино)пропил]бензамид,
N-[6-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метилоксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)пиридин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)пиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2-хлор-3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-5-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-2-метилбензамид,
N-[3-(6-{[4-(1-этил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фтор-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1-этил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-дифторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1-этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-дифторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
4-трет-бутил-N-[6-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)пиридин-2-ил]бензамид,
N-[5-(6-{[4-(1-этил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1,4-диэтил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-дифторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-7,7-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1-этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1-этил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1-этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[6-(6-{[4-(1,4-диэтил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диэтил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фтор-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(4-этил-1-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фтор-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{5-[6-({4-[(2R)-1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диэтил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2,6-дифторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{5-[6-({4-[(2S)-1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{6-[6-({4-[(2S)-1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-3-фторпиридин-2-ил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{6-[6-({4-[(2R)-1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-3-фторпиридин-2-ил}-4,5,6,7-тетрагидро-1- бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[2-фтор-5-(4-метил-6-{[4-(4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фтор-6-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1-этил-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-6-фтор-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(2,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{5-[6-({4-[2-(азетидин-1-ил)-1-(диметиламино)-2-оксоэтил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-фторфенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-{2-фтор-5-[6-({4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-метил-3-оксопиперазин-2-ил]фенил}амино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]фенил}-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[5-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-фторфенил]-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид,
N-[3-(6-{[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фенил]амино}-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил)-2-метилфенил]-4-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид, и
N-[3-(5-{[5-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-метилфенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-2-карбоксамид.
37. Фармацевтическая композиция в качестве лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk (тирозинкиназа Брутона), включающая соединение по любому из пп.1-36 вместе с по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой средой, выбранной из группы, включающей носители, вспомогательные компоненты и наполнители.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, полученная в форме, выбранной из группы, включающей инъекционные жидкости, аэрозоли, крема, гели, таблетки, пилюли, капсулы, сиропы, офтальмологические растворы и трансдермальные пластыри.
39. Композиция по п.37, в которой заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk, представляет собой рак.
40. Композиция по п.37, в которой заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk, выбрано из группы, включающей нарушение костей, аллергические нарушения, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и острые воспалительные реакции.
41. Композиция по п.37, дополнительно включающая второй активный агент.
42. Способ лечения пациента с заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-36.
43. Способ по п.42, в котором пациент является человеком.
44. Способ по п.42, в котором пациент является кошкой или собакой.
45. Способ по п.44, в котором заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk, является рак.
46. Способ по п.42, в котором заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk, является В-клеточная лимфома или лейкоз.
47. Способ по п.46, в котором эффективное количество указанного соединения вводят способом, выбранным из группы, включающей внутривенный, внутримышечный и парентеральный.
48. Способ по п.46, в котором эффективное количество указанного соединения вводят перорально.
49. Способ по п.42, в котором указанное заболевание выбрано из группы, включающей рак, нарушения костей, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, острые воспалительные реакции и аллергические нарушения.
50. Способ по п.49, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества второго активного агента.
51. Способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, проходящего химиотерапию с использованием химиотерапевтического фактора, количества соединения по любому из пп.1-36, достаточного для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому фактору.
52. Способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения пациентом, проходящим лечение от заболевания, чувствительного к ингибированию активности Btk, включающий упаковывание фармацевтической композиции по п.37 вместе с инструкциями, которые включают информацию о противопоказаниях и побочных реакциях, относящуюся к указанной фармацевтической композиции.
53. Способ ингибирования гидролиза АТФ, включающий контактирование клеток, экспрессирующих Btk, с соединением по любому из пп.1-36, в количестве, достаточном для того, чтобы заметно снизить уровень гидролиза АТФ in vitro.
54. Способ по п.53, в котором клетки находятся в организме млекопитающего.
55. Способ по п.54, в котором млекопитающее является человеком.
56. Способ по п.54, в котором млекопитающее является кошкой или собакой.
57. Способ определения присутствия Btk в образце, включающий контактирование образца с соединением по любому из пп.1-36 в условиях, которые дают возможность детекции активности Btk, детекции уровня активности Btk в образце и на их основании определения присутствия или отсутствия Btk в образце.
58. Способ ингибирования активности В-клеток, включающий контактирование клеток, экспрессирующих Btk, с соединением по любому из пп.1-36 в количестве, достаточном для определяемого снижения активности В-клеток in vitro.
RU2010115574/04A 2007-09-20 2008-09-19 ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К Btk, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКОВЫХ КЛЕТОК К ХИМИОТЕРАПИИ, СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ОШИБОК ПРИ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВА И УЛУЧШЕНИЯ СОБЛЮДЕНИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ГИДРОЛИЗА АТФ, СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИСУТСТВИЯ Btk В ОБРАЗЦЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ В-КЛЕТОК RU2470923C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97399507P 2007-09-20 2007-09-20
US60/973,995 2007-09-20
US5077708P 2008-05-06 2008-05-06
US61/050,777 2008-05-06
PCT/US2008/077054 WO2009039397A2 (en) 2007-09-20 2008-09-19 Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010115574A true RU2010115574A (ru) 2011-10-27
RU2470923C2 RU2470923C2 (ru) 2012-12-27

Family

ID=40377565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010115574/04A RU2470923C2 (ru) 2007-09-20 2008-09-19 ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К Btk, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКОВЫХ КЛЕТОК К ХИМИОТЕРАПИИ, СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ОШИБОК ПРИ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВА И УЛУЧШЕНИЯ СОБЛЮДЕНИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ГИДРОЛИЗА АТФ, СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИСУТСТВИЯ Btk В ОБРАЗЦЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ В-КЛЕТОК

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7884108B2 (ru)
EP (1) EP2188267B1 (ru)
JP (1) JP5485894B2 (ru)
KR (1) KR20100072032A (ru)
CN (1) CN101861307B (ru)
AR (1) AR068503A1 (ru)
AU (1) AU2008302099B2 (ru)
BR (1) BRPI0817130A2 (ru)
CA (1) CA2700443A1 (ru)
CL (1) CL2008002793A1 (ru)
PE (1) PE20091201A1 (ru)
RU (1) RU2470923C2 (ru)
TW (1) TWI423966B (ru)
WO (1) WO2009039397A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2685502C2 (ru) * 2013-06-19 2019-04-19 Сом Инновейшен Биотех, С.Л. Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств
RU2769607C2 (ru) * 2013-03-15 2022-04-04 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-ацил-N'-(пиридин-2-ил) карбамиды и их аналоги, проявляющие противораковую и антипролиферативную активность

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063706A1 (es) * 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US7838523B2 (en) * 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2009137596A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009156284A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
KR101523451B1 (ko) 2008-07-02 2015-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 키나아제 억제제로서의 신규 페닐피라지논
CA3034600C (en) * 2010-05-07 2020-11-10 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
BR112013007506A2 (pt) * 2010-09-01 2016-07-12 Genentech Inc piridinonas/pirazinonas - métodos de criação e de uso
HK1205111A1 (en) 2011-11-03 2015-12-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity
CN104105697B (zh) 2011-11-03 2016-11-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二环哌嗪化合物
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
BR112014010439A2 (pt) 2011-11-03 2017-04-18 F Hoffmann - La Roche Ag compostos, composição farmacêutica, processo de produção, método de tratamento de uma doença ou distúrbio, métodos, kit e uso de uma composição farmacêutica
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013106414A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 X-Rx, Inc. Tryptoline derivatives having kinase inhibitory activity and uses thereof
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2014108820A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
CA2902686C (en) 2013-04-25 2017-01-24 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP3016943B1 (en) 2013-07-03 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
JP6153667B2 (ja) 2013-07-30 2017-06-28 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド Ｓｋｙ阻害剤の製剤
ES2822285T3 (es) 2013-07-30 2021-04-30 Kronos Bio Inc Polimorfo de inhibidores de SYK
AU2013400609B9 (en) 2013-09-13 2020-03-05 Beone Medicines I Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
DK3290407T3 (da) 2013-10-18 2020-03-23 Celgene Quanticel Res Inc Bromodomæneinhibitorer
ES2716299T3 (es) 2013-11-20 2019-06-11 Uhde Inventa Fischer Gmbh Procedimiento así como dispositivo para la preparación de una mezcla de ácido poliláctico cristalizable así como mezcla de ácido poliláctico
CN105793251B (zh) 2013-12-05 2018-10-12 豪夫迈·罗氏有限公司 具有亲电子官能性的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
AU2014360446A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Pharmacyclics, Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
US10011583B2 (en) 2014-06-27 2018-07-03 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
SG10201802501RA (en) * 2014-07-03 2018-05-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6857606B2 (ja) * 2015-03-05 2021-04-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ブロモドメインｂｒｄ９の阻害剤としての新規ピリジノンおよびイソキノリノン
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
US20170174679A1 (en) 2015-12-22 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN107033069B (zh) 2016-02-04 2022-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型布鲁顿酪氨酸激酶不可逆抑制剂
CN113925833A (zh) 2016-02-29 2022-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物
EP3442972B1 (en) 2016-04-15 2020-03-04 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE060256T2 (hu) * 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI865873B (zh) 2016-08-16 2024-12-11 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
TWI739887B (zh) 2016-08-19 2021-09-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 使用包含btk抑制劑的組合產品治療癌症
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
JP7038712B2 (ja) * 2016-11-22 2022-03-18 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｂｔｋの分解および使用法
JP7303108B2 (ja) 2016-12-22 2023-07-04 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての二環式複素芳香環化合物
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CN116115764A (zh) 2016-12-22 2023-05-16 因赛特公司 四氢咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物作为pd-l1内在化诱导剂
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3563843A4 (en) * 2016-12-28 2019-12-11 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. TOPICAL COMPOSITION
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
WO2018175863A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Genentech, Inc. Methods of treating autoimmune and inflammatory diseases
TW202515616A (zh) 2017-06-26 2025-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-1抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌(hcc)之藥物的用途
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
WO2019040298A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. SYK INHIBITORY POLYMORPHS
KR102613433B1 (ko) 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
AU2019210748B2 (en) * 2018-01-29 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
ES3030010T3 (en) 2018-03-30 2025-06-26 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112020022936A2 (pt) * 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
MX2021010131A (es) 2019-02-22 2021-11-18 Kronos Bio Inc Formas sólidas de pirazinas condensadas a manera de inhibidores de syk.
WO2020249001A1 (zh) 2019-06-10 2020-12-17 百济神州瑞士有限责任公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL291471B2 (en) 2019-09-30 2025-04-01 Incyte Corp Pyrimido[3,2–D]pyrimidine compounds as immunomodulators
JP2023500395A (ja) 2019-11-11 2023-01-05 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩及び結晶形態
WO2021093817A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 杭州和正医药有限公司 免疫调节化合物、组合物及其应用
CN114380841A (zh) * 2020-10-19 2022-04-22 南京正大天晴制药有限公司 作为akt抑制剂的三环喹唑啉或二氢喹唑啉化合物
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US7405295B2 (en) * 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
TW200716551A (en) * 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AR063706A1 (es) * 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2068849A2 (en) * 2006-09-11 2009-06-17 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2769607C2 (ru) * 2013-03-15 2022-04-04 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-ацил-N'-(пиридин-2-ил) карбамиды и их аналоги, проявляющие противораковую и антипролиферативную активность
RU2685502C2 (ru) * 2013-06-19 2019-04-19 Сом Инновейшен Биотех, С.Л. Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
AR068503A1 (es) 2009-11-18
CN101861307B (zh) 2013-05-01
US8247550B2 (en) 2012-08-21
JP2010540452A (ja) 2010-12-24
WO2009039397A3 (en) 2009-05-22
AU2008302099B2 (en) 2013-03-28
CN101861307A (zh) 2010-10-13
CL2008002793A1 (es) 2009-09-04
BRPI0817130A2 (pt) 2015-03-31
US20090082330A1 (en) 2009-03-26
WO2009039397A2 (en) 2009-03-26
KR20100072032A (ko) 2010-06-29
TWI423966B (zh) 2014-01-21
JP5485894B2 (ja) 2014-05-07
EP2188267B1 (en) 2016-08-03
US20110059944A1 (en) 2011-03-10
RU2470923C2 (ru) 2012-12-27
AU2008302099A1 (en) 2009-03-26
PE20091201A1 (es) 2009-09-13
CA2700443A1 (en) 2009-03-26
US7884108B2 (en) 2011-02-08
TW200914446A (en) 2009-04-01
EP2188267A2 (en) 2010-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010115574A (ru) Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток
JP2010540452A5 (ru)
JP2013507449A5 (ru)
JP2021501179A5 (ru)
RU2013143028A (ru) Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ
RU2007121508A (ru) Определенные имидазо[1, 2-а]пиразин-8-иламины, методы их получения и методы их применения
US10092537B2 (en) Use for PAI-1 inhibitor
JP2008519843A5 (ru)
JP2007523905A5 (ru)
HRP20220297T1 (hr) Aminoimidazopiridazini kao inhibitori kinaze
JP2007523142A5 (ru)
RU2009101911A (ru) Производные пиридина и пиразина в качестве ингибиторов mnk-киназы
JP2010530438A5 (ru)
RU2007137987A (ru) Цис-2, 4, 5-триарилимидазолины и их применение в качестве противораковых лекарственных средств
RU2008112221A (ru) Соединения ряда изоиндолимидов, их композиции и способы применения
RU2008135690A (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
RU2009118602A (ru) Производное индола
RU2007119315A (ru) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
RU2006146070A (ru) Циннамидное соединение
TW200534853A (en) Synergistic methods and compositions for treating cancer
HRP20120589T1 (hr) Aktivatori glukokinaze pirolidinona
RU2015111133A (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
RU2010110640A (ru) Соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ
WO2013009810A1 (en) Methods of treatment
JP2009525978A5 (ru)