TWI417285B - 甲苯胺化合物之製法 - Google Patents
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Description
本發明有關作為農藥之活性成分的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺(通稱：氟啶胺)的製法。
USP 4,331,670(專利文件1)揭示一種3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的製法，其包含使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在鹼及溶劑存在下反應，且揭示作為鹼例子的鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽及氫化物或鹼土金屬氫氧化物及碳酸鹽及作為溶劑例子之如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃(THF)、環丁碸及二噁烷的非質子型極性溶劑。
WO 2007/060662(專利文件2)揭示在上述USP 4,331,670(專利文件1)所揭示的方法中作為溶劑的甲基異丁基酮(MIBK)的用途。專利文件2揭示當該反應中存在的水，其難以與MIBK混溶，係減至最少以減少水解副產物而達到較高產量，並且，源自反應或歸因於試藥的高濃度水存在增加水解副產物且因此降低產量。專利文件2也揭示該溶劑對反應物的比例應該大於約10%重量體積比且該溶劑較佳為純MIBK(例如，約98%的純度)或具有小於2%水含量之再循環的MIBK，且在製造如實施例2所述之所欲產物的氟啶胺時，經由添加固態KOH(3.5莫耳當量)至2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯及含1.6%水之MIBK共沸物的混合物而進行該反應。
專利文件1：USP 4,331,670專利文件2：WO 2007/060662
因為氟啶胺作為農藥的活性成分係優異的且非常有用，則想要以適當形式及簡單操作在低成本下以環境友善的方式有效製造氟啶胺。尤其是，就成本來看較喜歡的方法需要工業化生產、簡化的反應流程及安全。
為了達到3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的更有效及工業上有利的生產，經由對於反應條件及反應流程的深入研究，發明人發現故意使用實質量的水帶來不同優點及製得高產量的所欲產物，且使用特定溶劑或在實質水量存在下使用特定溶劑獲致優異的反應產量，且對於如產物的分離、純化及回收之後處理操作係有利的，並基於這些發現而完成本發明。
換言之，本發明提供下列各項。
[1]一種製造3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之方法，其包含(1)使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在選自由作為鹼性物質之鹼金屬的氫氧化物和碳酸鹽及鹼土金屬的氫氧化物和碳酸鹽所構成之群組的鹼成分、選自由酮類、腈類、醚類及酯類所構成之群組的溶劑及能實質溶解該鹼成分之足量水存在下反應的步驟，(2)以酸中和或酸化該反應混合物的步驟及(3)藉由蒸餾自含有作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺及該反應溶劑之混合物除去該溶劑以沈澱出該產物之晶體的步驟。
[2]根據第[1]項之方法，其中該鹼性物質為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且該溶劑為酮、腈、醚或酯。
[3]根據第[1]或[2]項之方法，其中該溶劑為二噁烷。
[4]根據第[1]或[2]項之方法，其中該溶劑為醋酸乙酯。
[5]根據第[1]或[2]項之方法，其中該溶劑為醋酸丁酯。
[6]根據第[1]或[2]項之方法，其中該溶劑為甲基異丁基酮(MIBK)。
[7]根據第[1]或[2]項之方法，其中該溶劑為四氫呋喃。
[8]根據第[1]至[7]項中任一項之方法，其中該酸為氫氯酸。
[9]根據第[1]至[7]項中任一項之方法，其中該酸為硫酸。
[10]根據第[1]至[9]項中任一項之方法，其中在該步驟(1)中，35至50%氫氧化鈉水溶液或對應量之氫氧化鈉水溶液、固態氫氧化鈉及水的混合物係以至少2莫耳，較佳為6至10莫耳對1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量存在。
[11]根據第[1]至[10]項中任一項之方法，其中在該步驟(1)中，水係相對於水及該溶劑的總量以至少7%，較佳為14.8至79%，特佳為20至40%的量存在。
[12]根據第[1]至[11]項中任一項之方法，其中在該步驟(1)中，2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯係以0.8至1.2莫耳，較佳為1至1.05莫耳對1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量使用。
[13]根據第[1]至[12]項中任一項之方法，其中該溶劑係以50至1000g，較佳為100至700g對100g之2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量使用。
[14]根據第[1]至[9]項中任一項之方法，其中在該步驟(2)中，分離該反應混合物，且以該酸中和或酸化有機相。
[15]根據第[1]至[9]及[14]項中任一項之方法，其中pH係以該酸調整至2至7，較佳為5至6。
[16]根據第[1]至[9]項中任一項之方法，其中在該步驟(3)中，使含有作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺及該反應溶劑之混合物與水混合，然後藉由蒸餾除去該溶劑以沈澱出該產物之晶體。
[17]根據第[1]至[9]及[16]項中任一項之方法，其中在該步驟(3)中，該等晶體係在作為晶種之反應產物的α-晶體存在下沈澱。
[18]一種純化作為產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之方法，其包含以含水異丙醇清洗沈澱晶體以獲得具有較少污染物之較純形式的產物。
[19]根據第[18]項之方法，其中該等沈澱晶體係在彼等被以含水異丙醇清洗之前以水清洗。
[20]一種乾燥產物之方法，其包含在減壓下乾燥作為產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
[21]根據第[20]項之乾燥產物之方法，其中該乾燥係在至多300mmHg的減壓下進行。
[22]根據第[20]項之乾燥產物之方法，其中該乾燥係在至多200mmHg的減壓下進行。
[23]根據第[20]至[22]項之乾燥產物之方法，其中該乾燥係在115℃或更低的溫度下進行。
[24]根據第[20]至[22]項之乾燥產物之方法，其中該乾燥係在70℃或更低的溫度下進行。
[25]一種製造3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之方法，其包含使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在選自由氫氧化鈉及氫氧化鉀所構成之群組的鹼成分、選自由酮類、腈類、醚類及酯類所構成之群組的溶劑及能實質溶解該鹼成分之足量水存在下反應。
根據本發明，在經由使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯反應以製造3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺時，不僅可使用工業上有利的反應系統透過簡單流程獲得優異產量的所欲產物，也可有效且工業上有利地分離且純化所欲產物。本發明的方法得到高產量的所欲產物且因此產業應用性比傳統方法有利。再者，從成本、操作及安全性來看其為非常優異的工業方法。
從下列描述本發明其他的目的、特徵、優點及方面對熟悉此技藝者而言將明顯可見。無論如何，應該了解的是本說明書的下列描述及具體實施例僅為求說明而例示本發明較佳的具體例。本說明書的下列描述及其餘部分的教導，熟悉此技藝者將易於了解在本說明書所揭示之本發明的意圖及本發明的範圍內的不同可行變化及/或版本(修飾)。為求說明而引用本說明書所參照的所有專利文件及參考文件，且其內容應被理解而加入本說明書中作為本說明書的一部分。
其必需在足夠的鹼濃度，較佳為在可行的最高鹼濃度或在高鹼性條件下進行上述步驟(1)。無論如何，該鹼晶體的存在將不利地使流程變複雜，因為該反應混合物的過濾及為了其分解而必需用大量的水。有關該鹼性物質，可列舉如鹼金屬的氫氧化物和碳酸鹽及鹼土金屬的氫氧化物和碳酸鹽之鹼成分，且明確地說，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈣及碳酸鎂。較佳為列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂。為了工業應用較佳為選自由氫氧化鈉及氫氧化鉀所構成之群組的鹼。特佳為氫氧化鈉，因為其在工業上可以低價格取得。鹼較佳以水溶液的形式存在該系統中。為了鹼濃度的調整可將如氫氧化鈉的固態鹼加至該反應系統。為求簡化，本發明將引用氫氧化鈉作為鹼性物質的典型例子描述，但是其他鹼性物質也可使用而不用氫氧化鈉。
在該步驟(1)中，相對於1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶該反應系統中可存在至少2莫耳，較佳為6至10莫耳的鹼成分，例如，至少2莫耳，較佳為6至10莫耳之30至50%氫氧化鈉水溶液或對應量之如氫氧化鈉的鹼及水。在該反應溶液中如上述氫氧化鈉水溶液的鹼水溶液濃度較佳為35至50%，特佳為37至48%。當然該水溶液或對應量之如氫氧化鈉的鹼及水可使用預先製成預定濃度之氫氧化鈉水溶液的鹼水溶液加入該反應系統。當如未乾燥的溼2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶之含水材料或再循環溶劑係用於該反應時，可經由允許該材料中的水分而使用如氫氧化鈉的固態鹼及水以便在該反應器中獲得上述水溶液，且本發明涵括此情形。例如，該反應系統中之如氫氧化鈉水溶液的鹼水溶液濃度可被提高，只要在所欲產物分離時如氫氧化鈉的鹼不以結晶態或固態留在該反應系統中。
在該步驟(1)中，該反應係在含有實質量之水的反應系統中進行。該反應系統中所含的實質量水意指使如氫氧必鈉之鹼不為結晶態或固態之水量，以致在該反應之後分離所欲產物時該鹼不一定要藉由如過濾的固-液分離來分離或藉由添加水而溶解。例如，相對於水及該溶劑的總量可存在至少7%，較佳為14.8至79%的水，且經常地，20至40%的水係存在。
在該步驟(1)中，0.8至1.2莫耳的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯可以相對於1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶使用。較佳地，1至1.05莫耳的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯可以相對於1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶使用。該反應(1)為2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯之間的縮合反應，且該二起始材料較佳為經由允許後者稍微流失而以上述範圍內的比例使用，但是等理論上以等莫耳量使用。儘管如此，彼等的比例可落在上述範圍以外。
在該步驟(1)中，50至1000g，較佳為100至700g的溶劑可相對於100g之2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶使用。除了實質量的水以外用於本發明方法的溶劑係選自由酮類、腈類、醚類及酯類所構成之群組。有關該溶劑，可列舉酮，如丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)、甲乙酮；腈，如乙腈；醚，如二甲醚、二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二噁烷、環戊基甲基醚、四氫吡喃或四氫呋喃；及酯，如醋酸的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁酯等。有關該溶劑，較佳為甲基異丁基酮(MIBK)、甲乙酮、乙腈、甲基第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,2-二乙氧基乙烷(DEE)、二噁烷、環戊基甲基醚、四氫吡喃(THP)、四氫呋喃(THF)、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、醋酸異丁酯及醋酸第三丁酯等。此溶劑的使用不僅使反應(1)達到較高產量且也大幅簡化本發明方法中直至所欲產物回收之操作。此溶劑可與水混溶或與水形成低沸點共沸物。
如該等起始材料及該溶劑供入該反應器的順序之步驟(1)的反應流程係經由考量該反應為放熱且2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯易於水解而決定。最佳的流程包含先供入2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶及指定量的溶劑至該反應器中，混合彼等，然後供入如氫氧化鈉水溶液的鹼水溶液及/或如固態氫氧化鈉的鹼，必要時進一步添加水以供調整所得溶液的鹼性，混合該所得的溶液，冷卻該所得的溶液到5至30℃片刻且供入溶於該溶劑中的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯。該流程可就所用的起始材料價格及反應條件來看而適當修改。
該反應的反應溫度為10至40℃，較佳為15至35℃。該反應時間為約0.5至5小時，較佳為約1.0至3.5小時。該反應可在如氮或氬的惰性氣體環境下進行。該反應的進行及完成可藉由如HPLC的儀器分析予以監視。等該反應完成之後，該反應混合物以酸中和或酸化以使該反應混合物的過量鹼去活化且以如鈉的鹼從其鹽游離出自由的反應產物。
在該步驟(2)中，使用酸中和或酸化反應(1)完成之後所獲得的反應混合物。該酸較佳為就其產業應用性來看較佳為氫氯酸或硫酸，但是在任何濃度下的任何酸都可使用，只要其可中和或酸化該反應(1)完成之後的反應混合物。該酸係以使其可中和或酸化該反應混合物的量使用。在高濃度下使用該酸時，可預先加水至該反應器。例如，在該步驟(2)中，步驟(1)之後所獲得的反應混合物可被調整至2至7的pH，較佳為pH 5至6。
再者，在該步驟(2)中，步驟(1)之後所獲得的反應混合物可被直接中和或酸化，或從該反應混合物分離出來的有機相可被中和或酸化。在本發明的方法中，因為該反應產物係以如鈉鹽的鹼鹽形式形成且移入該有機相中，所以在反應之後分離該反應混合物時沒有產物流失。在分離之前加水至該反應器除去過量的氫氧化鈉或源於該反應的鹽，如氯化鈉，且在其後該有機相的中和或酸化時有利地使該反應系統的容量減少。
在該步驟(3)中，藉由蒸餾從步驟(2)所中和或酸化的有機相，即，含有反應產物及溶劑的混合物，除去該反應溶劑，或藉由添加水至該混合物(含有作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺及溶劑)，接著藉由蒸餾除去該溶劑，使作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺在水中結晶化。
在該步驟(3)中添加水時，嚴格來說水量並不會影響步驟(3)中的流程。無論如何，應用過小或大量水使過濾回收沈澱晶體沒有效率。添加指定量水至該有機相之後，該產物保持溶在該溶劑中，且藉由蒸餾除去該溶劑時，產物在水中結晶化。
步驟(3)中的溶劑與步驟(1)所用的溶劑相同。該溶劑可藉由蒸餾在10至65℃的溫度，視需要在減壓下被除去。被除去的溶劑經常以水共沸物的形式被回收且可被再循環至本發明的方法中。
如3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺(通稱：氟啶胺)的晶體之本發明所獲得之所欲產物的晶體為農藥手冊第13版等中所揭示的習知化合物且為具有115至117℃之熔點的淡黃色晶體，叫做α-晶體。具有較低熔點的不同形態晶體叫做β-晶體。就製造控制來看需要α-晶體的穩定生產。
在該步驟(3)中，結晶化可在作為晶種之產物的α-晶體存在下進行。進行此操作時，晶體以α-晶體的形態沈澱。在此情形中，該溶劑可藉由兩步驟餾除約50至95%的溶劑，供入晶種然後除去其餘的溶劑。此操作確保α-晶體的沈澱及回收。
該步驟(3)在水中所沈澱的晶體可經由普通過濾輕易回收。
該步驟(3)在水中所沈澱的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺晶體可用含水異丙醇清洗而純化。在經由清洗的純化方法中，該起始材料可在以含水異丙醇清洗之前預先以水清洗。清洗所用之含水異丙醇的水含量可經適當選擇以便不會實質地溶解3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之所欲晶體。具有低水含量的異丙醇(IPA)將不利地溶解3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的所欲晶體。經常地，使用至多90%異丙醇水溶液，較佳為至多85%異丙醇水溶液。該含水異丙醇係以50至500g，較佳為100至200g對100g作為起始材料之所欲產物晶體的量使用。
下文描述以含水異丙醇清洗步驟(3)中沈澱之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺晶體的結果。以85%含水異丙醇清洗該等起始晶體(PhOH衍生物，0.25；雜質1，0.63；雜質2，0.80；其他雜質，2.27；所欲產物，96.05)時，清洗之後獲得晶體(PhOH衍生物，0；雜質1，0；雜質2，0；其他雜質，0.74；所欲產物，99.26)。該PhOH衍生物意指2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)的分解產物，雜質1意指2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)，雜質2意指DCDNBTF，且所欲產物意指3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
所獲得的產物，3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺，係在減壓下適當乾燥以得到高純度乾燥產物。在產物的乾燥方法中，可從不會引起所欲產物分解的條件適當地選擇最適條件，且例如，該乾燥可在至多300mmHg的減壓，或在至多200mmHg的減壓下進行。在該乾燥方法中，該產物可在，例如，115℃或更低的溫度，或在70℃或更低的溫度下乾燥。該乾燥方法可有效提供具有良好純度之農藥活性成分的穩定生產。
由此所獲得的晶體係以不同輔藥調配成粉末、可弄溼的粉末、懸浮液形態的產物。
現在，本發明將參照實施例詳細描述。無論如何，這些實施例只是為求說明的具體例且不會限制或侷限本發明的範圍。應該了解的是本發明可以根據本說明書之概念的不同模式進行。
所有實施例係或可藉由熟悉此技藝者常見且慣用的標準技術進行。
將33.7g的2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)(純度99%，0.170mol)、130.3g的MIBK及14.5g的水供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶，然後與109.61g的48% NaOH水溶液及3.59g的NaOH薄片(純度99%)混合，並配合攪拌。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加97.10g(0.175mol)的55% 2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/MIBK溶液，同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約1小時。
將33.4g的水加至該反應混合物，且除去所分離出來之作為下層的水相。將73.5g的水加至該MIBK層，然後逐滴添加70%硫酸以供中和直到pH達到5至6。除去作為下層的水層以獲得作為產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的MIBK溶液。等68.2g的水加至該MIBK溶液之後，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去MIBK直到內溫達到57℃。然後，添加作為晶種的0.07g之α-晶體及111g的水，且經由蒸餾在減壓(140mmHg)下除去MIBK直到內溫達到59℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以138g的水及90.5g的85%異丙醇水溶液清洗所得的濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥，製得69.0g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將24.8g的ACTF(純度99%，0.125mol)及96g的醋酸乙酯供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後與93.9g的44% NaOH水溶液混合。將所得的混合物冷卻至約10℃，且添加40.48g的DCDNBTF粉末(純度98.3%，0.131mol)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在室溫下進行該反應約3小時。
等添加64g的水之後，以63.4g的70%硫酸中和該反應混合物直到pH達到5至6。除去所分離出來之作為下層的水相，獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的醋酸乙酯溶液。
將50g的水加至該醋酸乙酯溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去醋酸乙酯。使殘餘物緩慢冷卻至約20℃的內溫，且在減壓下過濾所得的漿料。以100g的水及80g的85% IPA水溶液清洗所得的濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥，製得47.0g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將49.6g的ACTF(純度99%，0.25mol)及192g的醋酸丁酯供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與187.8g的44% NaOH水溶液混合。
將所得的混合物冷卻至約10℃，且添加80.96g的DCDNBTF粉末(純度98.3%，0.262mol)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在室溫下進行該反應約1.5小時。
等添加128g的水之後，以126.8g的70%硫酸中和該反應混合物直到pH達到5至6。除去所分離出來作為下層的水相，獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的醋酸丁酯溶液。
將100g的水加至該醋酸丁酯溶液，且經由蒸餾在減壓(130mmHg)下除去醋酸丁酯直到內溫達到50℃。等該溶液返回常溫，添加0.1g之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的α-晶體作為晶種，且再者，添加163g的水。經由蒸餾在減壓(120mmHg)下除去醋酸丁酯至45℃的內溫。使殘餘物緩慢冷卻至約20℃的內溫，且在減壓下過濾所得的漿料。以200g的水及160g的85% IPA水溶液清洗所得的濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到100.44g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺(熔點117至119.5℃)。
將33.7g的ACTF(純度99%，0.170mol)及144.8g的二噁烷供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與109.61g的48% NaOH水溶液及3.59g的NaOH薄片(純度99%)混合。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加97.10g(0.175mol)的55% DCDNBTF/二噁烷溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約2小時。
將33.4g的水加至該反應混合物，且除去作為下層所分離出來的水層。添加73.5g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸以中和該二噁烷層至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的二噁烷溶液。將68.2g的水加至該二噁烷溶液，經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去二噁烷直到內溫達到56℃。等添加0.07g作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加111g的水以沈澱出晶體。再者，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去二噁烷直到內溫達到60℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以138g的水及90.5g的85% IPA水溶液清洗所得的濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到74.0g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將20.34g的ACTF(純度96.6%，0.1mol)及76.4g的乙腈供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與70.3g的44% NaOH水溶液混合。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加58.2g的55% DCDNBTF/乙腈溶液(純度97.6%)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至25℃下進行該反應約3小時。
添加19.7g的水，且除去所分離出來作為下層的水層。添加43.2g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸以中和該乙腈層至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的乙腈溶液。將40.1g的水加至該乙腈溶液，且在減壓(150mmHg)下除去約90g的乙腈。等添加作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加65.2g的水以沈澱出晶體。再者，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去乙腈直到內溫達到60℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以81.4g的水及62.3g的85% IPA水溶液清洗該濾餅。所得的黃色晶體在50℃下被乾燥而得到40.1g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將20.34g的ACTF(純度96.6%，0.1mol)及76.4g的DME供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與70.3g的44% NaOH水溶液混合。添加58.2g的55% DCDNBTF/DME(純度97.6%)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在25至30℃下進行該反應約1小時。
將19.7g的水加至該反應混合物，且除去所分離出來作為下層的水層。添加43.2g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸以中和該DME層至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的DME溶液。
將40.1g的水加至該DME溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去DME直到內溫達到55℃。等添加作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加65.2g的水以沈澱出晶體。經由蒸餾在減壓(150mmHg)下進一步除去DME直到內溫達到56℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以81.4g的水及62.3g的85% IPA水溶液清洗該濾餅。所得的黃色晶體在50℃下被乾燥而得到43.5g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將20.34g的ACTF(純度96.6%，0.1mol)及76.4g的DEE供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與70.3g的44% NaOH水溶液混合。添加58.2g的55% DCDNBTF/DEE(純度97.6%)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在25至30℃下進行該反應約5小時。
將19.7g的水加至該反應混合物，且除去所分離出來作為下層的水層。添加43.2g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸以中和該DEE層至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的DEE溶液。
將40.1g的水加至該DEE溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去DEE直到內溫達到58℃。等添加60g的水之後，經由蒸餾在減壓(80mmHg)下除去DEE直到內溫達到50℃。等添加作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加60g的水以沈澱出晶體。經由蒸餾在減壓(80mmHg)下進一步除去DEE直到內溫達到45℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以81.4g的水及62.3g的85% IPA水溶液清洗該濾餅。所得的黃色晶體在50℃下被乾燥而得到44.7g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將20.34g的ACTF(純度96.6%，0.1mol)及76.4g的THP供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與70.3g的44% NaOH水溶液混合。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加58.0g的55% DCDNBTF/THP(純度97.2%)同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至25℃下進行該反應約6小時。
將19.7g的水加至該反應混合物，且除去所分離出來作為下層的水層。添加43.2g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸以中和該THP層至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THP溶液。
將40.1g的水加至該THP溶液，且經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去約70g的THP。等添加作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加65.2g的水以沈澱出晶體。再者，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去THP直到內溫達到60℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以81.4g的水及62.3g的85% IPA水溶液清洗該濾餅。所得的黃色晶體在50℃下被乾燥而得到42.7g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將24.8g的ACTF(純度99%，0.125mol)及95.8g的THF供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與93.9g的44% NaOH水溶液混合。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加71.7g(0.129mol)的55% 2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/THF溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約3小時。
添加126.6g的水之後，以70%硫酸將該反應混合物中和至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THF溶液。將50g的水加至該THF溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去THF直到內溫達到57℃。使殘餘物緩慢冷卻至約55℃的內溫，且添加91.2g的水以沈澱出晶體。再者，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去THF直到內溫達到63℃。
過濾所得的漿料，且以136g的水及78.9g的85%異丙醇水溶液(IPA水溶液)清洗該濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到55.2g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將33.7g的ACTF(純度99%，0.170mol)及144.8g之含有10%水的THF供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶然後配合攪拌與109.61g的48% NaOH水溶液混合及3.59克的NaOH薄片(純度99%)。將所得的混合物冷卻至約15℃，且逐滴添加97.10g(0.175mol)的55% DCDNBTF/THF溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約2小時。添加33.4g的水至該反應混合物，且除去所分離出來作為下層的水層。添加73.5g的水之後，經由逐滴添加70%硫酸將該THF層中和至pH 5至6。除去所分離出來作為下層的水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THF溶液。將68.2g的水加至該THF溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去THF直到內溫達到56℃。等添加0.07g作為晶種的α-晶體之後，逐滴添加111g的水以沈澱出晶體。再者，經由蒸餾在減壓(150mmHg)下除去THF直到內溫達到60℃。
在減壓下過濾所得的漿料，且以138g的水及90.5g的85% IPA水溶液清洗該濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到74.7g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺(熔點117.5至120℃)。
將54.5g的KOH(純度85%)及50.8g的水供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶，然後配合攪拌冷卻至約20至30℃且與19.8g的2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(ACTF)(純度99%，0.100mol)及76.6g的THF混合。
將所得的混合物冷卻至約20℃，且逐滴添加57.5g(0.103mol)的55% 2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯(DCDNBTF)/THF溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應2小時。
將19.9g的水加至該反應混合物，且除去該水層。添加39.3g的水之後，以35%濃氫氯酸將該有機層調節至pH 5至6。再除去該水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THF溶液。
將40.1g的水加至該THF溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去THF直到內溫達到52℃。在相同內溫下添加0.04g的α-晶體作為晶種，且逐滴添加65.3g的水以沈澱出晶體。經由蒸餾在減壓(150mmHg)下進一步除去THF直到內溫達到62℃。等THF完全除去之後，添加37.4g的水以改善分散性，且將該漿料冷卻至25℃或更低。
在減壓下過濾該漿料，且以81.4g的水及53.25g的85%異丙醇水溶液(IPA水溶液)清洗該濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到43.2g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將16.5g的KOH(純度85%)及9.00g的水供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶，然後配合攪拌冷卻至約20至30℃且與19.8g的ACTF(純度99%，0.100mol)及76.6g的THF混合。
將所得的混合物冷卻至約20℃，且逐滴添加57.5g(0.103mol)的55% DCDNBTF/THF溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約22小時。
將49.9g的水加至該反應混合物，且除去該水層。添加39.3g的水之後，以35%濃氫氯酸將該有機層調節至pH 5至6。再除去該水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THF溶液。
將40.1g的水加至該THF溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去THF直到內溫達到60℃。在相同內溫下添加0.04g的α-晶體作為晶種，且逐滴添加65.3g的水以沈澱出晶體。經由蒸餾在減壓(150mmHg)下進一步除去THF直到內溫達到60至62℃。等THF完全除去之後，添加37.4g的水以改善分散性，且將該漿料冷卻至25℃或更低。
在減壓下過濾該漿料，且以81.4g的水及53.25g的85%異丙醇水溶液(IPA水溶液)清洗該濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到40.2g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
將59.4g的KOH(純度85%)及84.9g的水供入裝配攪拌器、溫度計及滴液漏斗的四頸燒瓶，然後配合攪拌冷卻至約20至30℃且與19.8g的ACTF(純度99%，0.100mol)及76.6g的THF混合。
將所得的混合物冷卻至約20℃，且逐滴添加57.5g(0.103mol)的55% DCDNBTF/THF溶液同時將溫度保持在30℃或更低。接著，在20至30℃下進行該反應約6小時。
將19.6g的水加至該反應混合物，且除去該水層。添加39.3g的水之後，以35%濃氫氯酸將該有機層調節至pH 5至6。再除去該水層以獲得作為反應產物之3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺的THF溶液。
將40.1g的水加至該THF溶液，且經由蒸餾在減壓(250mmHg)下除去THF直到內溫達到56℃。在相同內溫下添加0.04g的α-晶體作為晶種，且逐滴添加65.3g的水以沈澱出晶體。經由蒸餾在減壓(150mmHg)下進一步除去THF直到內溫達到60℃。等THF完全除去之後，添加37.4g的水以改善分散性，且將該漿料冷卻至25℃或更低。
在減壓下過濾該漿料，且以81.4g的水及53.25g的85%異丙醇水溶液(IPA水溶液)清洗該濾餅。所得的黃色晶體在60℃下被乾燥而得到41.9g的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺。
本發明可以良好產量及工業有利的方式有效獲得農藥活性成分，氟啶胺，的高純度製備且可從該反應系統分離且純化所欲產物且在低成本下以簡單操作有效獲得所欲產物的乾式製備。因此，本發明的方法為工業上優異的方法。
很顯然本發明的方法可以在此或實施例所描述者以外的模式實現。有鑑於在此的教導，本發明的許多版本及/或變化可且落在後附的申請專利範圍內。
2007年，8月2日申請的日本專利案編號2007-202210、2007年，8月2日申請的日本專利案編號2007-202220、2007年，10月12日申請的日本專利案編號2007-266000及2008年，2月19日申請的日本專利案編號2008-037841的全部揭示內容，包括說明書、申請專利範圍及發明內容，在此係以引用方式將其全文併入本文。
Claims (17)
- 一種製造3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之方法，其包含：(1)使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在選自由作為鹼性物質之鹼金屬的氫氧化物和碳酸鹽及鹼土金屬的氫氧化物和碳酸鹽所構成之群組的鹼成分、選自由酮類、腈類、醚類及酯類所構成之群組的溶劑及能實質溶解該鹼成分之足量水存在下反應的步驟，(2)以酸中和或酸化該反應混合物的步驟及(3)藉由蒸餾自含有作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺及該反應溶劑之混合物除去該溶劑以沈澱出該產物之晶體的步驟，其中，在步驟(1)中，水係相對於該溶劑及水的總量以20至40%的量存在。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼性物質為氫氧化鈉或氫氧化鉀，且該溶劑為酮、腈、醚或酯。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為二噁烷。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為醋酸乙酯。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為醋酸丁酯。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為甲基異丁基酮。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑為四氫呋喃。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該酸為氫氯酸。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該酸為硫酸。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該步驟(1)中，35至50%氫氧化鈉水溶液或對應量之氫氧化鈉水溶液、固態氫氧化鈉及水的混合物係以至少2莫耳對1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量存在。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該步驟(1)中，2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯係以0.8至1.2莫耳對1莫耳2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量使用。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係以50至1000g對100g之2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的量使用。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該步驟(2)中，分離該反應混合物，且以該酸中和或酸化有機相。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中pH係以該酸調整至2至7。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該步驟(3)中，使含有作為反應產物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺及該反應溶劑之混合物與水混合，然後藉由蒸餾除去該溶劑以沈澱出 該產物之晶體。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該步驟(3)中，該等晶體係在作為晶種之反應產物的α-晶體存在下沈澱。
- 一種製造3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-對-甲苯胺之方法，其包含使2-胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶與2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在選自由氫氧化鈉及氫氧化鉀所構成之群組的鹼成分、選自由酮類、腈類、醚類及酯類所構成之群組的溶劑及能實質溶解該鹼成分之足量水存在下反應，其中，在步驟(1)中，水係相對於該溶劑及水的總量以20至40%的量存在。
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