[go: up one dir, main page]

TWI413645B - １８-甲基-１９-去甲雄甾-４-烯-１７，１７-螺醚（即１８-甲基-１９-去甲基-２０-螺氧-４-烯-３-酮）及含其之醫藥產品 - Google Patents

１８-甲基-１９-去甲雄甾-４-烯-１７，１７-螺醚（即１８-甲基-１９-去甲基-２０-螺氧-４-烯-３-酮）及含其之醫藥產品 Download PDF

Info

Publication number
TWI413645B
TWI413645B TW096123940A TW96123940A TWI413645B TW I413645 B TWI413645 B TW I413645B TW 096123940 A TW096123940 A TW 096123940A TW 96123940 A TW96123940 A TW 96123940A TW I413645 B TWI413645 B TW I413645B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
spiro
desmethyl
methylene
group
Prior art date
Application number
TW096123940A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200811193A (en
Inventor
鮑爾曼 羅福
庫恩凱 喬琪
休伯納 珍
高路斯 諾伯特
曼吉絲 佛瑞德瑞克
博登 史帝芬
彼得 幕恩 漢斯
普雷爾 卡特捷
Original Assignee
拜耳知識產權公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38626491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI413645(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 拜耳知識產權公司 filed Critical 拜耳知識產權公司
Publication of TW200811193A publication Critical patent/TW200811193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI413645B publication Critical patent/TWI413645B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

18-甲基-19-去甲雄甾-4-烯17，17-螺醚(即18-甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮)及含其之醫藥產品
本發明係關於通式I之18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮[對應於[(17S)－螺[18a－高－15α,16α－二氫－3'H－環丙[15,16]雌甾－4－烯－17,2'－全氫呋喃]－3－酮]： 其中：Z為氧原子、兩個氫原子、基團＝NOR或＝NNHSO2 R，其中R為氫原子或具有1至4個或3至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基；R4 為氫原子、鹵素原子或三氟甲基；且R6 及/或R7 可具有α或β構型，且R6 及R7 彼此獨立地為氫原子，或具有1至4個或3至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或具有2至4個或3至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或具有3至5個碳原子之飽和環烷基，或一起為亞甲基或雙鍵。
Z較佳為氧原子。
在其中Z為基團＝NOR或＝NNHSO2 R之狀況下，R較佳為氫原子。
具有1至4個或3至4個碳原子之合適直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基或正丁基或異丙基、異丁基或第三丁基。
在其中R6 及/或R7 為飽和環烷基之狀況下，其合適者為環丙基、環丁基或環戊基。
R4 較佳為氫原子、甲基或氯原子。
合適鹵素原子R4 為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；其中氯為較佳。
在其中R6 及/或R7 為具有1至4個或3至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基之狀況下，其合適者為甲基、乙基、正丙基或正丁基或異丙基、異丁基或第三丁基。R6 及R7 較佳為氫原子及甲基、乙基或丙基，或一起為亞甲基或雙鍵。在R6 及/或R7 為烯基之狀況下，其尤其為乙烯基。具有3至5個碳原子之飽和環烷基R6 及/或R7 之較佳代表為環丙基。
根據本發明，下文提及之化合物尤其較佳：18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮18－甲基－15β,16β－亞甲基－7α－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮18－甲基－15β,16β－亞甲基－7β－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7α,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7β,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7α－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7β－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7α－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7β－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7α－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮7β－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4－氯－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4,18－二甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4,18－二甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4－氯－18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮4－氯－18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮。
屈螺酮(Drospirenone)(6β,7β－15β,16β－二亞甲基－3－側氧基－17－孕甾－4－烯－21,17β－羰內酯)為例如存在於口服避孕藥YASMIN及用以治療停經後症狀之產品ANGELIQ(兩者均來自SCHERING AG)中之新穎助孕素。因為其對助孕素受體相當低之親和力及其相當高之抑制排卵劑量，所以屈螺酮以3 mg之相對高每日劑量存在於YASMIN中， 除助孕作用以外，屈螺酮因具有醛固酮拮抗作用(抗鹽皮質激素)及抗雄性激素作用而著名。
該兩種特性均使得屈螺酮之藥理學概況與天然助孕素孕酮極為相似，然而，孕酮與屈螺酮之不同之處在於其具有不足之口服生物可用性。
因此，本發明之一目標為提供關於其與孕酮受體及鹽皮質激素受體之結合而言具有比屈螺酮較少之解離概況，且較佳與屈螺酮相比與孕酮受體具有更強結合之化合物。較佳希望新穎化合物具有比屈螺酮更為有效之助孕作用，但比屈螺酮具有較弱之抗鹽皮質激素作用，或與後者相當。
此目標係藉由提供本文所述之通式I之18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮而達成。在孕酮受體結合檢定中，使用來自兔子宮組織勻漿之細胞溶質及3 H－孕酮作為參照物質藉由對孕酮受體具有與屈螺酮相當或較高之親和力且藉由對來自大鼠腎組織勻漿之鹽皮質激素受體具有比屈螺酮較小之親和力來辨別新穎化合物(參見表1)。
令人驚奇地，本發明之化合物藉由強助孕活性來辨別且在對大鼠進行之妊娠維持測試中經皮下投藥後高度有效。
對大鼠進行妊娠維持測試之程序：移除懷孕大鼠體內之黃體或閹割懷孕大鼠誘發流產。外部供應孕激素(助孕素)與合適劑量雌激素之組合達成妊娠之維持。對卵巢切除之大鼠進行妊娠維持測試用以判定化合物之周邊助孕活性。
在發情前期使大鼠交配隔夜。次日上午，藉由檢查陰道塗片來檢查交配。在此狀況下將出現精子視為懷孕開始之第1天。在懷孕第8天，在醚麻醉下切除動物卵巢。在懷孕第8天至第15天或第21天每天一次經皮下以測試化合物及外源性雌激素(雌酮，每天每公斤體重5微克)進行處理。在第8天，於閹割前2小時進行首次投藥。完整對照動物僅接收媒劑。
評估：在實驗結束時(第15天或第21天)，於CO2 氣氛下殺死動物，且對兩子宮角中之存活胎兒(心臟跳動之胎兒)及植入位點(早期再吸收及包括自體分解及胎盤萎縮之死亡胎兒)進行計數。在第22天，亦可能檢查畸形胎兒。在無胎兒或植入位點之子宮中，藉以10%濃度之硫化銨溶液染色來查明著床位點之數量。妊娠維持率係經計算為存活胎兒之數量與著床位點總數(再吸收及死亡胎兒及著床位點)之比率。
本發明之通式I化合物具有極強之助孕活性，同時與雄激素受體之結合較弱(解離)。
此外，已發現本發明之化合物在腎上腺切除之大鼠體內顯示保留鉀之利尿鈉(抗鹽皮質激素)作用。
歸因於其助孕活性，通式I之新穎化合物可單獨使用或與雌激素組合用於避孕醫藥產品中。
因為其有利之作用概況，所以本發明之化合物尤其適於治療經前症狀，諸如頭疼、抑鬱情緒、水瀦留及乳房痛。
本發明之化合物在避孕產品中之劑量為每天0.01至5毫克，較佳為每天0.01至2毫克。用以治療經前症狀之每日劑量為約0.1至20毫克。
避孕產品中之助孕及雌激素活性成份組份較佳係一起經口投與。每日劑量較佳係每天投與一次。
合適雌激素為合成雌激素，較佳為炔雌醇，亦為雌醇甲醚。
雌激素係以對應於0.01至0.04毫克炔雌醇之每日劑量投與。
通式I之新穎化合物亦可用於用以治療停經前、鄰近停經期及停經後症狀之醫藥產品及激素替代療法(HRT)之產品中。
該等產品中所用之雌激素主要為天然雌激素，尤其為雌二醇或其酯，例如戊酸雌二醇或共軛雌激素(CEE＝共軛馬雌激素)，如存在於(例如)產品PREMARIN中。
基於新穎化合物之醫藥產品係以本身已知之方式藉由將活性成份(若適當，與雌激素組合)與載劑物質、稀釋劑(若適當為醫藥技術中常見之掩蔽香料等)一起加工並轉化成所要之投藥形式來調配。
適於較佳口服者尤其為錠劑、包衣錠劑、膠囊、丸劑、懸浮液或溶液。
尤其適於非經腸投藥者為油性溶液，諸如芝麻油、蓖麻油及棉籽油中之溶液。為增加溶解度，可添加增溶劑，諸如苯甲酸苄酯或苄醇。
亦可將本發明之物質併入經皮系統中且將其用於其經皮投藥中。
如下所述，根據本發明製備通式I之新穎化合物。展示於流程1中之新穎19－去甲基－20－螺氧烯酮的合成途徑例如係自二烯醇醚2開始(Hofmeister等人，Arzneim.－Forsch.36 (1),781,1986 )。
接著藉由已知方法，例如以二甲基氧化鋶葉立德及氫氧化鈉來亞甲基化15－乙酸酯2 而製備化合物3 (R＝甲基)(例如參見DE－A 11 83 500,DE－A 29 22 500,EP－A 0 019 690,US－A 4,291,029；E.J.Corey及M.Chaykovsky,J.Am.Chem.Soc.84,867 (1962 ))。
接著例如以乙醚中之烯丙基溴化鎂於17位上進行烯丙基化反應以產生化合物4 。例如以9－硼雙環[3.3.1]壬烷進行硼氫化反應且例如以過氧化氫進行氧化處理產生一級醇5 。
藉由3,5－二烯醇醚5 之溴化作用且隨後消除溴化氫來引入△6 雙鍵(例如參見J.Fried,J.A.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry ,van Nostrand Reinhold Company1972 ，第265－374頁)。
可例如以類似於J.A.Zderic,Humberto Carpio,A.Bowers及Carl Djerassi在Steriods 1,233(1963 )中之方法進行二烯醇醚之溴化作用。藉由將6－溴化合物與鹼性試劑(諸如LiBr或Li2 CO3 )於非質子性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中於50－120℃下一起加熱或藉由將6－溴化合物於諸如三甲基吡啶(collidine)或二甲基吡啶(lutidine)之溶劑中加熱來消除溴化氫以產生化合物6 。
接著藉由已知之方法,例如以二甲基氧化鋶葉立德來亞甲基化△6 雙鍵而將化合物6 轉化(例如參見DE－A 11 83 500,DE－A 29 22 500,EP－A 0 019 690,US－A 4,291,029；E.J.Corey及M.Chaykovsky,J.Am.Chem.Soc.84, 867(1962 ))為化合物7，產生α異構體與β異構體(化合物3a/3b)之混合物，其可例如藉由層析法而分離為個別異構體。
取代基R4 之引入可例如自式6 化合物起始，藉由在鹼性條件下以過氧化氫環氧化△4 雙鍵且使所得環氧化物在經通式H－R4 之酸(其中－R4 可為鹵素原子或假鹵素)處理之合適溶劑中反應，或與催化量之無機酸反應，且若適當使所得通式I之4－溴化合物(其中R4 ＝溴)於二甲基甲醯胺中與2,2－二氟－2－(氟磺醯基)乙酸甲酯在碘化銅(I)存在下反應。
引入6－亞甲基可例如自3－胺基3,5－二烯衍生物起始而發生，藉由在醇溶液中與福馬林(formalin)反應以形成6α－羥甲基，且隨後例如在二噁烷/水中以氫氯酸來酸性消除水。然而，亦可藉由初始將羥基以更佳離去基置換且接著消除之方式進行水之消除。合適離去基之實例為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或苯甲酸酯基(參見DE－A 34 02 3291,EP－A 0 150 157,US－A 4,584,288；K.Nickisch等人，J.Med.Chem.34, 2464(1991 ))。
製備6－亞甲基化合物之另一可能性由以下組成：使4(5)不飽和3－酮與甲醛之縮醛在合適溶劑(諸如氯仿)中在乙酸鈉與(例如)氧氯化磷或五氯化磷存在下直接反應(例如參見K.Annen,H.Hofmeister,H.Laurent及R.Wiechert,Synthesis 34 (1982 ))。
6－亞甲基化合物可用以製備其中R6 等於甲基且R6 及R7 一起形成另一鍵結之通式I化合物。
為此目的，可使用(例如)D.Burn等人在Tetrahedron 21, 1619(1965 )中所述之方法，其中雙鍵之異構化係藉由加熱乙醇中之6－亞甲基化合物與5%鈀/碳催化劑(已用氫預處理或藉與少量環己烯一起加熱而預處理)來達成。若將少量環己烯添加至反應混合物中，則亦可在未經處理之催化劑下進行異構化。可藉由添加過量乙酸鈉來阻止小比例之氫化產物的出現。
然而，亦可能直接製備6－甲基－4,6－二烯－3－酮衍生物(參見K.Annen,H.Hofmeister,H.Laurent及R.Wiechert,Lieb.Ann. 712(1983 ))。
其中R6 為α－甲基官能基之化合物可藉由在合適條件下之氫化作用而自6－亞甲基化合物製得。最佳結果(選擇性氫化外亞甲基官能基)係藉由轉移氫化作用而達成(E.A.Brande,R.P.Linstead及P.W.D.Mitchell,J.Chem.Soc. 3578(1954 ))。在氫化物供體(諸如環己烯)的存在下，在合適溶劑(諸如乙醇)中加熱6－亞甲基衍生物而產生極佳產率之6α－甲基衍生物。小比例之6β－甲基化合物可經酸異構化(例如參見D.Burn,D.N.Kirk及V.Petrow,Tetrahedron 1619(1965 ))。
亦可靶向製備6β－烷基化合物。為此目的，在催化量之酸(例如對甲苯磺酸)的存在下，使4(5)－不飽和3－酮與(例如)乙二醇、原甲酸三甲酯於二氯甲烷中反應以產生相應3－縮酮。5(6)位上之雙鍵在此縮酮化期間異構化。例如藉由使用有機過酸(例如間氯過苯甲酸)在合適溶劑(諸如二氯甲烷)中進行此5(6)雙鍵之選擇性環氧化作用。作為其替代方式，亦可在(例如)六氯丙酮或3－硝基三氟苯乙酮的存在下以過氧化氫來進行環氧化作用。接著，可使用適當烷基鹵化鎂或烷基鋰化合物將所形成之5α,6α－環氧化物沿軸向開環。5α－羥基－6β－烷基化合物係以此方式獲得。可藉由在微酸性條件(0℃下乙酸或4 N氫氯酸)下處理來進行3－酮基保護基之裂解以獲得5α－羥基官能基。例如，以稀氫氧化鈉水溶液來鹼性消除5α－羥基官能基而產生呈β構型具有6－烷基之3－酮基4－烯。作為其替代方式，在更劇烈的條件(氫氯酸水溶液或另一強酸)下裂解縮酮而產生相應6α－烷基化合物。
7位上經烷基、烯基或環烷基取代之化合物可如實例中所述或以類似該等方法，使用類似彼等其中所述之試劑而獲得。
若需要，其中Z為氧原子之所得通式I化合物可藉由與氫氯酸羥胺在三級胺的存在下於－20℃與＋40℃之間的溫度下反應而轉化成其相應肟(Z表示＝NOH之通式I，其中羥基可為同向或反向)。例如，合適三級鹼為三甲胺、三乙胺、吡啶、N,N－二甲胺基吡啶、1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯(DBN)及1,5－二氮雜雙環[5.4.0]十一－5－烯(DBU)，較佳為吡啶。此係類似WO 98/24801中有關屈螺酮之相應3－氧基亞胺基衍生物的製法之描述而進行。
移除3－側氧基來製備其中Z表示兩個氫原子之通式I最終產物可例如藉由DE－A 28 05 490中所示之方法藉由還原性裂解3－酮化合物之硫縮酮而進行。
以下實例用以更詳細解釋本發明：
實例1
18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮a)3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－17－酮 將92.0 g 15α－乙醯氧基－3－甲氧基－18－甲基雌甾－3,5－二烯－17－酮(Hofmeister等人，Arzneim.－Forsch.36(1),781,1986)於500 ml二甲亞碸中之懸浮液添加至254 g碘化三甲基氧鋶於1165 ml二甲亞碸中之懸浮液中，該懸浮液已預先在氬下於室溫下與43.5 g氫氧化鈉一起攪拌2小時。將後者於室溫下再攪拌1.5小時。繼而攪拌至15 l冰水/氯化鈉中，且濾出沈澱，用水洗滌，且在真空中於60℃下乾燥。獲得94.5 g粗產物形式之3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－3－酮。134－135℃，[α]D －215.2°(氯仿，c＝9.9 mg/ml)。
b)3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)－雌甾－3,5－二烯－17β－醇 在0℃下將574 ml烯丙基溴化鎂於乙醚中之1M溶液添加至75.8 g 3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－17－酮於920 ml二氯甲烷中之溶液中，且在氬下於0℃下攪拌1小時。繼而在0℃下逐滴添加290 ml飽和氯化銨溶液，在0℃下攪拌0.5小時，添加至水中，溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。獲得86.5 g粗產物形式之3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)－雌甾－3,5－二烯－17β－醇。純化合物之晶體具有110－112℃之熔點，[α]D ＝－80.2°(氯仿，c＝9.94 mg/ml)。
c)17α－(3－羥基丙基)－3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－17β－醇 在25℃下將1.5 l之9－硼雙環[3.3.1]壬烷於四氫呋喃中之0.5M溶液添加至86.5 g 3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)雌甾－3,5－二烯－17β－醇於1 l四氫呋喃中之溶液中，且在氬下於25℃下攪拌混合物4小時，且接著在0℃下將475 ml水中之33.77 g氫氧化鈉逐滴緩慢添加，且在25℃下攪拌5分鐘後，逐滴緩慢添加172 ml 30%濃度之過氧化氫，且在25℃下攪拌18小時。繼而攪拌至冰水/氯化鈉中，藉由過濾移除沈澱，用水洗滌且在真空中於60℃下乾燥至無水。獲得91.5 g粗產物形式之17α－(3－羥基丙基)－3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－17β－醇。純化合物之晶體具有152－154℃之熔點，[α]D ＝－155.2°(氯仿，c＝9.76 mg/ml)。
d)17β－羥基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－4,6－二烯－3－酮 在0℃下，在91.5 g 17α－(3－羥基丙基)－3－甲氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－3,5－二烯－17β－醇於915 ml 1－甲基－2－吡咯啶酮中之懸浮液中連續添加91.5 ml 10%濃度之乙酸鈉溶液，且在此溫度下分多份添加35.9 g 1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲，在0℃(冰浴)下攪拌混合物0.5小時，添加34 g溴化鋰及29.9 g碳酸鋰，且在100℃浴溫下攪拌混合物3.5小時。接著攪拌至冰水/氯化鈉中，且藉由過濾移除沈澱，用水洗滌且在潮濕狀態下與250 ml乙酸乙酯一起攪拌。獲得44.1 g呈晶體狀之17β－羥基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－4,6－二烯－3－酮，其熔點為132－135℃，[α]D ＝－14.0°(吡啶，c＝4.28 mg/ml)。
e)18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮 將720 mg對甲苯磺醯氯添加至1.07 g 17β－羥基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－雌甾－4,6－二烯－3－酮於2.5 ml吡啶中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物18小時。接著將其添加至水中且用乙酸乙酯萃取3次，且將經合併之有機相用1M氫氯酸、水及鹽水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，且在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析。獲得630 mg純18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮。自丙酮/己烷結晶產生熔點為134－135℃之晶體，[α]D ＝－80.6°(氯仿，c＝10.03 mg/ml)。
實例2
18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 在氬下於室溫下，將9.41 g碘化三甲基氧鋶於210 ml二甲亞碸中之懸浮液與1.71 g氫化鈉(60%於油中)一起攪拌2小時，且之後添加5.7 g 18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮(實例1)，且在室溫下攪拌20小時。處理包括添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，用水及鹽水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發至無水且在矽膠上用二氯甲烷/丙酮層析。層析之溶離份II產生438 mg 18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮。自丙酮結晶產生熔點為228－230℃之晶體，[α]D ＝＋40.2°＋/－0.2°(氯仿，c＝11.1 mg/ml)。
實例3
18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例2之方法，層析之溶離份I產生1.2 g 18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮。自丙酮/己烷結晶產生熔點為154－155℃之晶體，[α]D ＝－175.1°(氯仿，c＝9.5 mg/ml)。
實例4
18－甲基－15β,16β－亞甲基－7α－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 於室溫下將31.2 mg氯化銅(I)添加至1.0 g 18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4,6－二烯－3－酮(實例1)於20 ml四氫呋喃中之溶液中,且攪拌混合物10分鐘，之後冷卻至－15℃，添加200 mg氯化鋁，在此溫度下攪拌30分鐘，逐滴添加3.34 ml丙基溴化鎂溶液(2M於四氫呋喃中)，且在－15℃下攪拌1小時。處理包含在－15℃下在反應混合物中添加3 ml 2 M氫氯酸，在室溫下攪拌0.5小時，添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，且在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析。溶離份I之結晶產生233 mg呈晶體狀之18－甲基－15β,16β－亞甲基－7α－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為142－143℃，[α]D ＝－2.7°(氯仿，c＝9.5 mg/ml)。
實例5
18－甲基－15β,16β－亞甲基－7β－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，層析之溶離份II產生241 mg呈固體狀之18－甲基－15β,16β－亞甲基－7β－丙基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為87－88℃，[α]D ＝－10.8°(氯仿，c＝10.0 mg/ml)。
實例6
7α,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，以乙醚中之3 M甲基溴化鎂替代丙基溴化鎂，層析之溶離份I產生483 mg呈固體狀之7α,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為190－191℃，[α]D ＝6.5°(氯仿，c＝10.16 mg/ml)。
實例7
7β,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例6之方法，層析之溶離份II產生201 mg呈固體狀之7β,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為172－173℃，[α]D ＝－11.2°(氯仿，c＝10.35 mg/ml)。
實例8
7α－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，以乙醚中之3 M乙基溴化鎂替代丙基溴化鎂，層析之溶離份I產生453 mg呈固體狀之7α－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為197－198℃，[α]D＝－6.7°(氯仿，c＝10.42 mg/ml)。
實例9
7β－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例8之方法，層析之溶離份II產生113 mg呈固體狀之7β－乙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為185－187℃，[α]D ＝－11.7°(氯仿，c＝9.4 mg/ml)。
實例10
7α－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，層析之溶離份I產生280.6 mg呈固體狀之7α－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為188－190℃，[α]D ＝－59.8°(氯仿，c＝9.87 mg/ml)。
實例11
7β－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，層析之溶離份II產生54.4 mg呈固體狀之7β－乙烯基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為149－150℃，[α]D ＝－37.6°(氯仿，c＝5.11 mg/ml)，
實例12
7α－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，層析之溶離份I產生360 mg呈固體狀之7α－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為167－168℃，[α]D ＝－55.3°(氯仿，c＝10.14 mg/ml)。
實例13
7β－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 藉由實例4之方法，層析之溶離份II產生63 mg呈固體狀之7β－環丙基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為124－126℃，[α]D ＝－16.9°(氯仿，c＝10.18 mg/ml)。
實例14
4,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮α)15α－乙醯氧基－3,3－伸乙二氧基－18－甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮 將40 ml乙二醇及27.5 ml原甲酸三甲酯添加至10 g 15α－乙醯氧基－3－甲氧基－18－甲基－雌甾－3,5－二烯－17－酮於14wml二氯甲烷中之溶液中，且之後添加670 mg對甲苯磺酸，在室溫下攪拌混合物1小時。繼而添加1.85 ml吡啶，用二氯己烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。獲得11.1 g粗15α－乙醯氧基－3,3－伸乙二氧基－18－甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮。
b)3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮 在氬下於室溫下將28.75 g碘化三甲基氧鋶於210 ml二甲亞碸中之懸浮液與4.92 g氫化鈉(60%於油中)一起攪拌2小時，且之後添加11.1 g 15α－乙醯氧基－3,3－伸乙二氧基－18－甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮，於室溫下攪拌20小時。處理包含添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，用水及鹽水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至無水。獲得10.2 g粗3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮。自丙酮結晶產生熔點為221.7℃之晶體。
c)3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇 在0℃下將71 ml於乙醚中之1 M烯丙基溴化鎂溶液緩慢添加至10.2 g 3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17－酮於120 ml二氯甲烷中之溶液中，且在0℃下攪拌混合物1小時。繼而逐滴添加40 ml飽和氯化銨溶液，在0℃下攪拌0.5小時，添加至水中，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至無水。在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析產生7.33 g純3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇。
d)3,3－伸乙二氧基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇 在25℃下將1.41之9－硼雙環[3.3.1]壬烷溶液於四氫呋喃中之0.5 M溶液添加至80.3 g 3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－17α－(丙－2－烯基)－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇於900 ml四氫呋喃中之溶液中，且在氬下於25℃下攪拌混合物4小時，繼而在0℃下逐滴緩慢添加425 ml水中之30.5 g氫氧化鈉，在25℃下攪拌5分鐘，緩慢逐滴添加155 ml 30%濃度之過氧化氫，且在25℃下攪拌18小時。繼而用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中於60℃下濃縮至無水。獲得80.7 g呈油狀之3,3－伸乙二氧基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇。
e)3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－5－烯 在25℃下將80.7 g 3,3－伸乙二氧基－17α－(3－羥基丙基)－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－雄甾－5－烯－17β－醇於170 ml吡啶中之溶液與48 g對甲苯磺醯氯混合且攪拌24小時。接著用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和鹽水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥且在真空中於60℃下濃縮至無水。獲得75.8 g粗產物。在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析產生50.5 g純3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－5－烯。純化合物之晶體具有58－60℃之熔點，[α]D ＝－9.3°(氯仿，c＝10.59 mg/ml)。
f)18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 將50 ml硫酸水溶液(8%濃度)添加至50.5 g 3,3－伸乙二氧基－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－5－烯於500 ml甲醇中之溶液中，且在25℃下攪拌混合物8.5小時。繼而添加至碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥且在真空中於50℃下濃縮至無水。獲得46.2 g粗產物。在矽膠上用二氯甲烷/丙酮層析產生25.8 g純18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮。純化合物之晶體具有208－210℃之熔點，[α]D ＝＋4.4°(氯仿，c＝10.1 mg/ml)。
g)4,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 在100℃浴溫下，在508 mg第三丁醇鉀於20 ml第三丁醇中之溶液中添加1 g 18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮於20 ml第三丁醇中之溶液，及在4小時之過程期間添加1.46 ml碘甲烷於50 ml第三丁醇中之第二溶液，且在100℃浴溫下再攪拌混合物1小時。接著在真空中濃縮至三分之一體積，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次且用飽和鹽水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至無水。獲得1.1 g粗產物。在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析產生301.2 mg呈固體狀之4,18－二甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為155－156℃，[α]D ＝＋1°(氯仿，c＝10.75 mg/ml)。
實例15
4－氯－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 在0℃浴溫下，將0.38 ml硫醯氯添加至1 g 18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮於10 ml吡啶中之溶液中，且繼續攪拌3小時。繼而添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，用水洗滌至中性，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至無水。獲得1.2 g粗產物。在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析產生604.8 mg呈固體狀之純4－氯－18－甲基－15β,16β－亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為149－151℃，[α]D ＝＋9.4°(氯仿，c＝11.06 mg/ml)。
實例16
4,18－二甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 以0.5 g 18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，實例14之方法產生220 mg呈固體狀之4,18－二甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為190－191℃，[α]D ＝＋103.3°(氯仿，c＝10.22 mg/ml)。
實例17
4,18－二甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 以0.66 g 18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，實例14之方法產生186.7 mg呈固體狀之4,18－二甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為175－177℃，[α]D ＝－230.7°(氯仿，c＝10.79 mg/ml)。
實例18
4－氯－18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 以0.66 g 18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，實例15之方法產生303.4 mg呈固體狀之4－氯－18－甲基－6β,7β,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，其熔點為152－153℃，[α]D ＝－222.7°(氯仿，c＝10.30 mg/ml)。
實例19
4－氯－18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮 以534 mg 18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮，實例15之方法產生128 mg呈固體狀之4－氯－18－甲基－6α,7α,15β,16β－二亞甲基－19－去甲基－20－螺氧－4－烯－3－酮,其熔點為177－178℃，[α]D ＝＋80.0°(氯仿，c＝9.94 mg/ml)。

Claims (11)

  1. 一種通式I之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮， 其中：Z為氧原子、兩個氫原子、基團=NOR或=NNHSO2 R，其中R為氫原子或具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基；R4 為氫原子、鹵素原子或三氟甲基；且R6 及/或R7 可具有α或β構型，且R6 及R7 彼此獨立地為氫原子，或具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或具有3至5個碳原子之飽和環烷基，或一起為亞甲基或雙鍵。
  2. 如請求項1之化合物，其中R為具有3至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R6 及R7 彼此獨立地為具有3至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，或具有3至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基。
  4. 如請求項1之化合物，其尤其為：18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4,6-二烯-3-酮， 18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，18-甲基-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，18-甲基-15β,16β-亞甲基-7α-丙基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，18-甲基-15β,16β-亞甲基-7β-丙基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7α,18-二甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7β,18-二甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7α-乙基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7β-乙基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7α-乙烯基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7β-乙烯基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7α-環丙基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，7β-環丙基-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧- 4-烯-3-酮，4,18-二甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，4-氯-18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，4,18-二甲基-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，4,18-二甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，4-氯-18-甲基-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮，及4-氯-18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-去甲基-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  5. 一種醫藥產品，其包含至少一種如請求項1至4中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  6. 如請求項5之醫藥產品，其額外包含至少一種雌激素。
  7. 如請求項6之醫藥產品，其包含炔雌醇。
  8. 如請求項6之醫藥產品，其包含天然雌激素。
  9. 如請求項8之醫藥產品，其包含雌二醇。
  10. 如請求項8之醫藥產品，其包含戊酸雌二醇。
  11. 如請求項8之醫藥產品，其包含至少一種共軛雌激素。
TW096123940A 2006-06-29 2007-06-29 １８-甲基-１９-去甲雄甾-４-烯-１７，１７-螺醚（即１８-甲基-１９-去甲基-２０-螺氧-４-烯-３-酮）及含其之醫藥產品 TWI413645B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006030416A DE102006030416A1 (de) 2006-06-29 2006-06-29 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200811193A TW200811193A (en) 2008-03-01
TWI413645B true TWI413645B (zh) 2013-11-01

Family

ID=38626491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096123940A TWI413645B (zh) 2006-06-29 2007-06-29 １８-甲基-１９-去甲雄甾-４-烯-１７，１７-螺醚（即１８-甲基-１９-去甲基-２０-螺氧-４-烯-３-酮）及含其之醫藥產品

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7846917B2 (zh)
EP (1) EP2038294B1 (zh)
JP (1) JP5326085B2 (zh)
KR (1) KR101440640B1 (zh)
CN (1) CN101511857B (zh)
AR (1) AR061736A1 (zh)
AT (1) ATE490967T1 (zh)
AU (1) AU2007263944B2 (zh)
BR (1) BRPI0713934A2 (zh)
CA (1) CA2656443C (zh)
CL (1) CL2007001919A1 (zh)
CO (1) CO6150134A2 (zh)
CR (1) CR10548A (zh)
CY (1) CY1111658T1 (zh)
DE (2) DE102006030416A1 (zh)
DK (1) DK2038294T3 (zh)
DO (1) DOP2008000089A (zh)
EC (1) ECSP089014A (zh)
ES (1) ES2357698T3 (zh)
GT (1) GT200800307A (zh)
HN (1) HN2008001934A (zh)
HR (1) HRP20110161T1 (zh)
IL (1) IL195935A0 (zh)
MA (1) MA30596B1 (zh)
MX (1) MX2009000082A (zh)
MY (1) MY155015A (zh)
NO (1) NO20090459L (zh)
NZ (1) NZ573951A (zh)
PE (1) PE20080995A1 (zh)
PL (1) PL2038294T3 (zh)
PT (1) PT2038294E (zh)
RS (1) RS51722B (zh)
RU (1) RU2440365C2 (zh)
SI (1) SI2038294T1 (zh)
TN (1) TNSN08518A1 (zh)
TW (1) TWI413645B (zh)
UA (1) UA94952C2 (zh)
UY (1) UY30451A1 (zh)
WO (1) WO2008000521A1 (zh)
ZA (1) ZA200900673B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007063496A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063498A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102008026793A1 (de) 2008-06-02 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2010066354A1 (de) * 2008-12-12 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VERWENDUNG VON 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity
TW201350122A (zh) * 2012-04-23 2013-12-16 Bayer Pharma AG １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途
EP2841073A1 (de) 2012-04-23 2015-03-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft ANWENDUNG VON 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONEN BEI DER THERAPIE DER MENORRHAGIA, SOWIE 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLEN-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONE ENTHALTENDE INTRAUTERINE SYSTEME FÜR DIE THERAPIE UTERINEN BLUTUNGSSTÖRUNGEN
WO2015055789A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION
MA38975A1 (fr) * 2013-10-21 2017-11-30 Bayer Oy Dispositif d'administration par voie intra-utérine
CN105237605B (zh) * 2014-07-11 2019-01-25 上海迪赛诺生物医药有限公司 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用
CN109575094B (zh) * 2019-01-17 2021-01-26 浙江仙琚制药股份有限公司 替勃龙中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798213A (en) * 1971-01-25 1974-03-19 Merck & Co Inc 7 alpha-methyl-20-spiroxane-3-ones and process
DE3111950A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15(beta).16(beta)-methylen-4-androsten-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE3402329A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE19651000A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
EP1223174A3 (en) 1996-12-11 2005-03-16 G.D. Searle & Co. Processes for preparation of 3-keto-7alpha-alkoxycarbonyl-delta-4,5- steroids and intermediates useful therein
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
DE102004063864A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Ag 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US8445469B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-21 Bayer Intellectual Property Gmbh 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798213A (en) * 1971-01-25 1974-03-19 Merck & Co Inc 7 alpha-methyl-20-spiroxane-3-ones and process
DE3111950A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15(beta).16(beta)-methylen-4-androsten-3-one, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE502007005902D1 (de) 2011-01-20
EP2038294B1 (de) 2010-12-08
AR061736A1 (es) 2008-09-17
US20080153787A1 (en) 2008-06-26
EP2038294A1 (de) 2009-03-25
CA2656443C (en) 2014-10-07
JP2009541405A (ja) 2009-11-26
CA2656443A1 (en) 2008-01-03
DOP2008000089A (es) 2009-02-15
ECSP089014A (es) 2009-01-30
PT2038294E (pt) 2011-03-14
RS51722B (sr) 2011-10-31
RU2009102772A (ru) 2010-08-10
AU2007263944B2 (en) 2013-07-18
JP5326085B2 (ja) 2013-10-30
BRPI0713934A2 (pt) 2012-12-04
UY30451A1 (es) 2008-01-31
MX2009000082A (es) 2009-01-23
KR101440640B1 (ko) 2014-09-22
US7846917B2 (en) 2010-12-07
DK2038294T3 (da) 2011-03-28
HN2008001934A (es) 2012-01-17
GT200800307A (es) 2009-11-03
ZA200900673B (en) 2010-04-28
NO20090459L (no) 2009-03-10
PE20080995A1 (es) 2008-10-03
CL2007001919A1 (es) 2008-05-16
RU2440365C2 (ru) 2012-01-20
ES2357698T3 (es) 2011-04-28
TNSN08518A1 (en) 2010-04-14
HK1133659A1 (zh) 2010-04-01
CN101511857B (zh) 2012-10-31
CO6150134A2 (es) 2010-04-20
IL195935A0 (en) 2009-09-01
KR20090021294A (ko) 2009-03-02
NZ573951A (en) 2011-06-30
DE102006030416A1 (de) 2008-01-03
CN101511857A (zh) 2009-08-19
AU2007263944A1 (en) 2008-01-03
UA94952C2 (uk) 2011-06-25
CR10548A (es) 2009-01-27
PL2038294T3 (pl) 2011-05-31
WO2008000521A1 (de) 2008-01-03
MA30596B1 (fr) 2009-07-01
TW200811193A (en) 2008-03-01
CY1111658T1 (el) 2015-10-07
ATE490967T1 (de) 2010-12-15
MY155015A (en) 2015-08-28
HRP20110161T1 (hr) 2011-04-30
SI2038294T1 (sl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI413645B (zh) １８-甲基-１９-去甲雄甾-４-烯-１７，１７-螺醚（即１８-甲基-１９-去甲基-２０-螺氧-４-烯-３-酮）及含其之醫藥產品
IL184288A (en) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactones and pharmaceutical preparations comprising the same
KR20100017780A (ko) 17베타-시아노-18ａ-호모-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약
JP2010529153A (ja) １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬
AU2008266526A1 (en) Substituted (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophene-carboxamides and use thereof in the field of blood coagulation
KR100341066B1 (ko) 게스타겐활성의19,11-다리결합4-에스트렌
KR20100037596A (ko) 17β-시아노-19-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약
US8445469B2 (en) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter
HK1133659B (zh) 18-甲基-19-去甲雄-4-烯-17，17-螺醚(18-甲基-19-去甲-20-螺-4-烯-3-酮)及包含它的药物制品
HK1141535A (zh) 17β-氰基-19-去甲-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物
HK1112627B (zh) 18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-内酯化合物、以及包含该化合物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees