PT2038294E - 18-metil-19-nor-androst-4-en-17,17-espiroéter (18-metil- 19-nor-20-spirox-4-en-3-ona), bem como preparados farmacêuticos contendo estes compostos - Google Patents
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DESCRIÇÃO "18-METIL-19-NOR-ANDROST-4-EN-17,17-ESPIROÉTER (18-METIL-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONA), BEM COMO PREPARADOS FARMACÊUTICOS CONTENDO ESTES COMPOSTOS" A presente invenção refere-se a 18-metil-15fi,16β-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona [correspondete a [ (17S)-spiro[18a-homo-15a,16a-di-hidro-3 Ή-ciclopropa[15,16]estr-4-en-17,2'-per-hidrofuran]-3-onas] da fórmula geral I.
Fórmula I em que Z é um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio, um agrupamento =NOR ou =NNHSC>2R, em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo trifluorometilo, e R6 e/ou R7 podem ter a posição α ou β e R6 e R7 independentemente podem significar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo saturado com 3 a 5 átomos de 2 carbono ou conjuntamente um grupo metileno ou uma ligaçao dupla. Z representa de preferência um átomo de oxigénio.
No caso de Z ser um agrupamento =NOR ou =NNHS02R, R representa de preferência um átomo de hidrogénio.
Para um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, interessa um grupo metilo, etilo, n-propilo ou um grupo n-butilo ou um grupo iso-propilo, iso-butilo ou terc-butilo.
No caso de R6 e/ou R7 significar um grupo cicloalquilo saturado, interessa, neste caso, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo. R4 representa de preferência um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um átomo de cloro. 0 átomo de halogénio R4 pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; destes é preferido o cloro.
No caso de R6 e/ou R7 ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, interessa um grupo metilo, etilo, n-propilo ou um grupo n-butilo ou um grupo iso-propilo, iso-butilo ou terc-butilo. R6 e R7 representam de preferência um átomo de hidrogénio e um grupo metilo, etilo ou propilo ou representam conjuntamente um grupo metileno ou uma ligação dupla. No caso de um residuo alcenilo R6 e/ou R7, este é especialmente um residuo etenilo. Um representante preferido de um grupo cicloalquilo saturado R6 e/ou R7 com 3 a 5 átomos de carbono é o residuo ciclopropilo.
Os compostos mencionados seguidamente são especialmente preferidos de acordo com a presente invenção: 3 18-Metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spiroxa-4, 6-dien-3- ona 18-Metil-15B, Ιββ-metilen-l9-nor-20-spirox-4-en-3-ona 18-Metil-6B,7β,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en 3-ona 18-Metil-6a, la,15β,16B-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en 3-ona 18-Metil-15B,16B-metilen-7a-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 18-Metil-15B,16B-metilen-7B-propil-l9-nor-20-spirox-4-en-3-ona la,18-Dimetil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona 7β,18-Dimetil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona 7a-Etil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en 3-ona 7B-Etil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en 3-ona 7a-Etenil-18-metil-15B,Ιββ-metilen-l9-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7B-Etenil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7a-Ciclopropil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7B-Ciclopropil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4 4.18- Dimetil-15fi,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona 4-Cloro-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en- 3- ona 4.18- Dimetil-6fi, 7β, 15β, 16B-dimetilen-19-nor-20-spirox- 4- en-3-ona 4.18- Dimetil-6a,7α,15β,16B-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4-Cloro-18-metil-6B,7β,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4-Cloro-18-metil-6a,7a,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on. A EP-150,157 descreve compostos correspondentes que apresentam um grupo lactona.
Drospirenona (6β,7β-15β,16fi-dimetilen-3-oxo-17-pregn-4-en-21,17β-θ3Λοΐ3θΡοη3) é um novo gestagénio que se encontra, por exemplo, no contraceptivo oral YASMIN® e no preparado ANGELIQ® para o tratamento de queixas da pós-menopausa (ambas da SCHERING AG) . Devido à sua afinidade comparativamente menor com o receptor de gestagénio e dose inibidora da ovulação comparativamente elevada a
Q
Drospirenona
Drospirenona em YASMIN® encontra-se em doses diárias relativamente elevadas de 3 mg. A Drospirenona caracteriza-se por proporcionar um efeito antagonista da aldosterona 5 (antimineralcorticóide) bem como anti-androgénico, para além do efeito gestagénico. Estas duas características conferem à Drospirenona um perfil farmacológico muito semelhante à progesterona gestagénica natural, a qual, ao contrário da Drospirenona, não possui suficiente biodisponibilidade por via oral. 0 objectivo da presente invenção consiste assim em apresentar compostos com um perfil de dissociação inferior ao da Drospirenona no que respeita à sua ligação ao receptor de progesterona e mineralcorticóides, de preferência também com uma ligação mais forte do que a drospirenona ao receptor de progesterona. De preferência, os novos compostos têm um efeito gestagénico mais potente do que a drospirenona, mas no que respeita ao seu efeito antimineralcorticóide possuem um efeito mais fraco do que a drospirenona ou equiparável.
Este objectivo é atingido com a preparação de 18-metil-15β,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona da fórmula geral I, presentemente descrito. No ensaio de ligação ao receptor da progesterona com utilização de citosol de homogeneizado de útero de coelho e 3H-progesterona como substância de referência os novos compostos caracterizam-se por uma afinidade equiparável ou maior com o receptor de progesterona do que a drospirenona e por uma menor afinidade para com o receptor de mineralcorticoide de homogeneizado renal de rato do que a drospirenona (vide quadro 1) .
Quadro 1:
Exemplo PR [KF] MR [KF] PR [RBA] MR [RBA] DRSP 2,5 0, 3 40 333 6 2 2,34 0,4 43 250 6 1,13 0, 6 88 167 7 1,08 0, 5 93 200 9 4,295 42 23 2 12 2,355 0,7 42 143 14 3,245 7,6 31 13 17 3,45: 7,8 29 13 18 3,01 88 33 1 PR [KF]: 3H-Progesterona =1; MR [KF]: 3H -Aldosterona = 1; PR [RBA] : 3H -Progesterona = 100 ; MR [RBA] : 3H -
Aldosterona = 100
Os compostos de acordo com a presente invenção caracterizam-se surpreendentemente por uma forte eficácia gestagénica e revelaram-se muito eficazes no teste de manutenção da gravidez em ratos após aplicação subcutânea. A realização de testes de manutenção da gravidez em rata:
Em ratas grávidas a remoção do corpo lúteo ou a castração conduz ao aborto. Mediante a aplicação exógena de progestinas (gestagénicos) em combinação com uma dose adequada de um estrogénio consegue-se manter a gravidez. O teste de manutenção da gravidez em ratas ovariectomizadas destina-se à determinação da actividade gestagénica periférica de um composto.
Os ratos são deixados acasalar durante o proestro, de um dia para o outro. O acasalamento é controlado na manhã 7 do dia seguinte mediante avaliação de um esfregaço vaginal. A presença de espermatozóides é registada como o dia 1 de uma gravidez em inicio. No dia 8 da gravidez, os animais são ovariectomizados sob anestesia com éter. 0 tratamento com o composto do ensaio e estrogénio exógeno (Estron, 5pg/kg/dia) é efectuado desde o dia 8 até ao dia 15 ou dia 21 da gravidez, uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira aplicação no Dia 8 é realizada 2 horas antes da castração. Animais de controlo intactos recebem exclusivamente veiculo.
Avaliação:
Ao fim da experiência (Dia 15 ou Dia 21) os animais são sacrificados em atmosfera de CO2 e contam-se os fetos vivos (fetos com coração activo) e sítios de implantação (ressorções recentes e fetos mortos incluindo autólise de placentas atróficas) nos dois cornos uterinos. No dia 22, é possível examinar ainda a existência de malformações nos fetos. Em úteros sem fetos ou sítios de implantação, determina-se o número de pontos de nidação mediante coloração com solução de sulfureto de amónio a 10%. A taxa de gravidezes mantidas foi calculada como quociente do número de fetos vivos no total de pontos de nidação (tanto ressorvidos e fetos mortos como pontos de nidação).
Os compostos de acordo com a presente invenção, da fórmula geral I, dispõe de uma actividade gestagénica muito intensa, simultaneamente com uma ligação fraca ao receptor de androgénios (dissociação).
Descobriu-se ainda que os compostos de acordo com a presente invenção apresentam um efeito de retenção do potássio, natriurético (antimineralcorticóide) em ratas adrenalectomizadas.
Devido à sua eficácia gestagénica, os novos compostos da fórmula geral I podem ser empregues isoladamente ou em combinação com estrogénios em preparações farmacêuticas contraceptivas.
Devido ao seu vantajoso perfil de acção, os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente adequados para o tratamento de queixas pré-menstruais, como dores de cabeça, estados depressivos, retenção de líquidos e mastodinia. A dosagem dos compostos de acordo com a presente invenção em preparados contraceptivos deverá oscilar entre 0,01 e 5 mg, de preferência 0,01 a 2 mg diários. A dose diária no caso do tratamento de queixas pré-menstruais oscila entre 0,1 e 20 mg.
Os componentes activos gestagénicos e estrogénicos são aplicados de preferência em conjunto, por via oral, em preparados contraceptivos. A dose diária é administrada de preferência uma vez ao dia. São considerados como estrogénios, os estrogénios sintéticos, de preferência etinilestradiol, mas também mestranol. O estrogénio é administrado numa quantidade diária correspondente a entre 0,01 a 0,04 mg de etinilestradiol.
Os novos compostos da fórmula geral I podem também ser aplicados em preparações farmacêuticas destinadas ao tratamento de queixas pré-menopausicas, peri-menopausicas e pós-menopausicas, bem como em preparações de terapia de substituição hormonal (HRT).
Com estrogénios neste tipo de preparações, utilizam-se em primeiro lugar os estrogénios naturais, principalmente o 9 estradiol ou respectivos ésteres, por exemplo valerato de estradiol ou também estrogénios conjugados (CEEs Conjugated Equine Estrogens), tal como se encontram, por exemplo, no preparado PREMARIN®. A formulação das preparações farmacêuticas à base destes novos compostos é efectuada de modo conhecido, processando-se a substância activa, eventualmente em combinação com um estrogénio, com os veículos, diluentes, eventualmente aromatizantes galénicos habituais, entre outros, e convertendo-se na forma de aplicação desejada.
Para a aplicação oral preferida interessam em especial comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções.
Para a aplicação parentérica são especialmente adequadas soluções oleosas, como por exemplo soluções em óleo de sésamo, óleo de rícino e óleo de semente de algodão. Para aumentar a solubilidade, é possível adicionar solubilizantes, como por exemplo benzoato de benzilo ou álcool benzílico. É também possível incorporar as substâncias de acordo com a presente invenção em sistemas transdérmicos para aplicação transdérmica.
Os novos compostos da fórmula geral I são preparados de acordo com a presente invenção, como descrito de seguida. A via de síntese para a 19-nor-20spiroxenona nova de acordo com o esquema 1 parte, por exemplo, de éter dienólico (Hofmeister et. al. Arzneim. -Forsch. 36(1), 781 , 1986) 10
O composto 3 (R = metilo) é então preparado por meio de metenilação do 15-acetato 2, segundo processos conhecidos, por exemplo com metileto de dimetilsulfoxónio e hidróxido de sódio {vide, por exemplo E-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 , 029; E. J. Corey e M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)).
Então alila-se na posição 17, por exemplo com brometo de alilmagnésio em éter dietilico, obtendo-se um composto 4. Por hidroboração, por exemplo com 9-borabiciclo[3.3.1]nonano e processamento oxidante, por exemplo com peróxido de hidrogénio, obtém-se o álcool primário 5. 11 A introdução de uma ligação dupla Δ6 é efectuada mediante bromação do éter 3,5-dienólico 5 bem como subsequente clivagem do bromidrato {vide, por exemplo J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374). A dienol-eter-bromação pode ser feita, por ex., de forma análoga à descrita em J.A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers e Cari Djerassi em Steroids 1, 233 (1963) . A clivagem do bromidrato é realizada por aquecimento do composto 6-bromo com reagentes básicos, como por exemplo LiBr ou LÍ2CO3 em solvente aprótico, como dimetilformamida, a temperaturas entre 50 e 120°C ou então aquecendo os compostos 6-bromo num solvente como colidina ou lutidina, obtendo-se 0 composto 6. O composto 6 é então convertido por metilação da ligação dupla Δ6 segundo 0 processo conhecido, por exemplo com metileto de dimetilsulfoxónio (ver, por exemplo, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, 029; E. J. Corey e M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)) num composto 7, obtendo-se uma mistura dos isómeros α e β (compostos 3a/3b), que pode ser separada nos seus isómeros individuais por cromatografia. A introdução de um substituinte R4 pode ser efectuada, por exemplo, a partir de um composto da fórmula 6, mediante epoxidação da ligação dupla Δ4 com peróxido de hidrogénio em condições alcalinas e reacção do epóxido gerado num solvente adequado, tratado com ácidos da fórmula geral H-R4, podendo o R4 ser um átomo de halogénio ou um pseudo-átomo de halogénio, ou feito reagir com quantidades catalíticas de um ácido mineral e eventualmente fazendo reagir os compostos de 4-bromo da fórmula geral I (em que R4 = bromo) com 2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)acetato de 12 etilo em dimetilf ormamida, na presença de iodeto de cobre (I) . A introdução do grupo 6-metileno pode, por exemplo, ser efectuada a partir de um derivado de 3-amino-3,5-dieno, por meio de reacção com formalina em solução alcoólica, com formação de um grupo 6a-hidroximetilo e posterior clivagem ácida da água, por exemplo com ácido clorídrico em dioxano/água. A clivagem da água pode, porém, ser efectuada de modo a trocar o grupo hidroxilo por um grupo abandonante melhor, sendo depois eliminado. Os grupos abandonantes adequados são, por exemplo, o mesilato, tosilato ou benzoato (ver DE-A 34 02 3291 , EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Uma outra possibilidade para a preparação dos compostos de 6-metileno consiste na reacção directa da 3-cetona 4 (5) insaturada com acetais do formaldeído em presença de acetato de sódio, por exemplo com oxicloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo em solventes adequados, como clorofórmio (ver, por exemplo. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)) .
Os compostos 6-metilo podem ser utilizados para a representação de compostos da fórmula geral I, na qual R6 é igualmente metilo e R6 e R7 constituem conjuntamente uma ligação adicional.
Neste caso pode-se aplicar o processo descrito por D. Burn et al. em Tetrahedron 21, 1619 (1965), no qual é conseguida uma isomerização da ligação dupla mediante aquecimento dos compostos 6-metileno em etanol com 5% de catalisador paládio-carvão, sujeito a um tratamento prévio com hidrogénio ou por aquecimento com uma pequena quantidade de ciclo-hexeno. A isomerização pode ainda ser 13 efectuada com um catalisador sem pré-tratamento, quando se adiciona à mistura reaccional uma pequena quantidade de ciclo-hexeno. 0 aparecimento de pequenas fracções de produto hidrogenado pode ser prevenido por meio da adição de um excedente de acetato de sódio. A representação de derivados de 6-metil-4,6-dien-3-ona pode também ser efectuada directamente (ver K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent e R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Os compostos em que R6 representa uma função a-metilo podem ser representados a partir dos compostos 6-metileno mediante hidrogenação em condições adequadas. Os melhores resultados (hidrogenação selectiva da função exometileno) são conseguidos por meio de hidrogenação por transferência (E.A. Brande, R. P. Linstead e P.W.D. Mitchell, J. Chem.Soc. 3578 (1954)). Aquece-se o derivado de 6-metileno num solvente adequado, como por exemplo etanol, em presença de um dador de hidreto, como por exemplo ciclo-hexeno, obtendo-se derivados de βα-metilo com rendimentos muito bons. Pequenas fracções de composto ββ-metilo podem ser sujeitas a isomerização ácida (ver, por exemplo D. Burn, D. N. Kirk e V. Petrow, Tetrahedron 1619(1965)). É também possível uma representação orientada de compostos 6p-alquilo. Neste caso, as 3-cetonas 4(5)— insaturadas são convertidas, por exemplo com etilenoglicol, ortoformiato de trimetilo em diclorometano em presença de quantidades catalíticas de um ácido (por exemplo, ácido p-toluenossulfónico) nos 3-cetais correspondentes. Durante a cetalização, a ligação dupla na posição 5(6) isomeriza. Uma epoxidação selectiva desta ligação dupla 5(6) é possível por meio, por exemplo, da utilização de perácidos orgânicos, por exemplo, ácido m-cloroperbenzóico, num 14 solvente adequado, como diclorometano. Em alternativa, a epoxidação pode ainda ser efectuada com peróxido de hidrogénio em presença de, por exemplo, hexacloroacetona ou 3-nitrofluoroacetofenona. Os epóxidos 5a,6a formados podem então ser ser abertos axialmente recorrendo ao halogeneto de alquilmagnésio ou compostos de alquilítio correspondentes. Consegue-se assim compostos 5a-hidroxi-6a-alquilo; a clivagem do grupo protector 3-ceto pode ser realizada obtendo-se a função hidroxilo 5a por meio de tratamento em condições ácidas suaves (ácido acético ou ácido clorídrico 4N a 0°C. A eliminação da função hidroxilo 5a com, por exemplo lixívia de soda aquosa dil. produz compostos 3-ceto-4-eno com um grupo 6-alquilo em posição β. Em alternativa, a clivagem cetal em condições mais drásticas (ácido clorídrico aquoso ou um outro ácido forte) produz os compostos 6a-alquilo correspondentes.
Os compostos substituídos na posição 7 por um grupo alquilo, alcenilo ou cicloalquilo podem ser obtidos tal como descrito nos exemplos ou de modo análogo a estas instruções, empregando reagentes análogos aos indicados.
Os compostos obtidos da fórmula geral I, nos quais Z representa um átomo de oxigénio, podem ser convertidos facultativamente por meio de reacção com cloridrato de hidroxilamina em presença de uma amina terciária, a temperaturas entre -20 e +40°C, nas oximas correspondentes (fórmula geral I, representando Z =NOH, em que o grupo hidroxilo pode estar em posição sin ou anti). Bases terciárias adequadas são por exemplo trimetilamina, trietilamina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU), sendo preferida a piridina. Procede-se de modo análogo ao descrito na 15 WO 98/24801 para a preparação dos derivados 3-oximino da drospirenona correspondentes. A remoção do grupo 3-oxo para a preparação de um produto final da fórmula geral I com Z representando dois átomos de hidrogénio pode ser efectuada, por exemplo, segundo as instruções indicadas na DE-A 28 05 490, mediante clivagem redutiva de um tiocetal do composto 3-ceto.
Os exemplos seguintes destinam-se ao esclarecimento pormenorizado da presente invenção.
Exemplo 1 18-Metil-15U,16h-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3- ona a) 3-Metoxi-18-metil-15fi,16h-metilen-estra-3,5-dien-17- ona
Uma suspensão de 92,0 g de 15a-acetoxi-3-metoxi-18-metil-estra-3,5-dien-17-ona (Hofmeister et, al. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781 , 1986) em 500 ml de dimetilsulfóxido produziu uma suspensão de 254 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 1.165 ml de dimetilsulfóxido, previamente agitados durante 2 horas com 43,5 g de hidróxido de sódio à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon. Esta mistura foi agitada durante mais 1,5 horas à temperatura ambiente. Seguidamente misturou-se com 15 1 de água gelada/cloreto de sódio, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água, secou-se sob vácuo a 60°C. Obteve-se 94,5 g de 3-metoxi-18-metil-15fi,16h-metilen-estra-3,5-dien-17-ona como produto em bruto. 134-135°C, [a]D -215,2 ° (clorofórmio, c = 9,9 mg/ml) b) 3-Metoxi-18-metil-15U,16h-metilen-17a-(prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17h-ol 16
Uma solução de 75,8 g de 3-metoxi-18-metil-15h,16β-metilen-estra-3,5-dien-17-ona em 920 ml de diclorometano foi misturada a 0°C com 574 ml de uma solução 1M de brometo de alilmagnésio em éter dietílico e agitou-se durante 1 hora sob árgon a 0°C. Em seguida, juntou-se gota a gota 290 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada a 0°C, agitou-se 0,5 horas a 0°C, adicionou-se água, removeu-se o acetato de etilo, lavou-se com água até pH neutro, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Obteve-se 86,5 g de 3-metoxi-18-metil-15B,16B-metilen-17a-(prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17B-ol sob a forma de produto em bruto. Os cristais do composto purificado possuiam um ponto de fusão 110-112°C, [a]D -80,2 0 (clorofórmio, c = 9,94 mg/ml) c) 17a-(3-Hidroxipropanil)-3-Metoxi-18-metil-15h,16fi-metilen-estra-3,5-dien-17-ol
Uma solução de 86,5 g de 3-metoxi-18-metil-15fi, 16h-metilen-17a- (prop-2-enil)-estra-3,5-dien-17B-ol em 1 1 de tetra-hidrofurano foram misturados a 25°C com 1,5 1 de uma solução 0,5 M de 9-boraciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidrofurano e agitou-se durante 4 horas sob atmosfera de árgon a 25°C, seguidamente adicionou-se gota a gota a 0°C 33,77 g de hidróxido de sódio em 475 ml de água lentamente, agitou-se durante 5 minutos a 25°C, adicionou-se lentamente gota a gota 172 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e agitou-se durante 18 horas a 25°C. Seguidamente agitou-se em água gelada/cloreto de sódio, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água, secou-se sob vácuo a 60°C até à secura. Obteve-se 91,5 g de 17a-(3-hidroxipropanil)-3-Metoxi-18-metil-15B,16B-metilen-estra-3,5-dien-17-ol sob a forma de produto em bruto. Os cristais do composto purificado 17 possuíam um ponto de fusão 152-154°C, [oí] d -155,2 0 (clorofórmio, c = 9,76 mg/ml) d) 17h-hidroxi-17a-(3-hidroxipropanil)-18-metil-15β,16h-metilen-estra-4, 6-dien-3-ona
Uma suspensão de 91,5 g de 17a-(3-hidroxipropanil)-3-Metoxi-18-metil-15h,16h-metilen-estra-3, 5-dien-17-ol em 915 ml de l-metil-2-pirrolidona foi sucessivamente misturada a 0°C com 91,5 ml de uma solução de acetato de sódio a 10%, bem como a esta mesma temperatura com 35,9 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína por porções, agitou-se durante 0,5 hora a 0°C (banho de gelo), misturou-se com 34 g de brometo de lítio bem como 29,9 g de carbonato de lítio e agitou-se 3,5 horas a 100°C, temperatura do banho. Seguidamente agitou-se em água gelada/cloreto de sódio, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água e agitou-se em estado húmido com 250 ml de acetato de etilo. Obteve-se 44,1 g de 17B-hidroxi-17a-(3-hidroxipropanil)-18-metil-15β,16h-metilen-estra-4,6-dien-3-ona sob a forma de cristais com ponto de fusão 132-135°C, [a]D -14,0° (piridina, c = 4,28 mg/ml). e) 18-Metil-15fi,16B-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona
Uma solução de 1,07 g de 17B-hidroxi-17a- (3-hidroxipropanil)-18-metil-15fi, 16Ú-metilen-estra-4,6-dien-3-ona em 2,5 ml de piridina foi misturada com 720 mg de cloreto do ácido p-toluenossulfónico e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Seguidamente verteu-se sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com ácido clorídrico 1M, água e solução de NaCl até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se em gel de sílica com hexano/acetato de 18 etilo. Obteve-se 630 mg de 18-metil-15B,16h-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona pura. Após cristalização a partir de acetona/hexano obtiveram-se cristais com ponto de fusão entre 134-135°C, [a]D -80,6 0 (clorofórmio, c = 10,03 mg/ml).
Exemplo 2 18-Metil-6a,7α,15β,16B-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Uma suspensão de 9,41 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 210 ml de dimetilsulfóxido foi agitada com 1,71 g de hidreto de sódio (60% em óleo) durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, misturada com 5,7 g de 18-metil-15h,16h-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona (exemplo 1) e agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Para processamento, verteu-se sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com água e solução de NaCl até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo até à secura e cromatografou-se em gel de sílica com diclorometano/acetona. Obteve-se como fracção II da cromatografia 438 mg de 18-Metil-6a,7a,15fi,Ιββ-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona. Após cristalização a partir de acetona obtiveram-se cristais com ponto de fusão entre 228-230°C, [a]D +40,2° +/- 0,2° (clorofórmio, c = 11,1 mg/ml).
Exemplo 3 18-Metil-6E,7β,15β,16f-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 2, obteve-se como fracção I da cromatograf ia 1,2 g de 18-Metil-6p, 7β, 15β, 16h-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona. Após cristalização a partir de acetona/hexano obtiveram-se cristais com ponto de fusão 19 entre 154-135°C, [a]D -175,1 0 (clorofórmio, c = 9,5 mg/ml).
Exemplo 4 18-Metil-15fi,16B-metilen-7a-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Numa solução de 1,0 g de 18-Metil-15U,16U-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona (exemplo 1) em 20 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se à temperatura ambiente 31,2 mg de cloreto de cobre I e agitou-se durante 10 minutos antes de se arrefecer a -15°C, misturou-se com 200 mg de cloreto de aluminio, agitou-se durante 30 minutos a esta temperatura, misturou-se com 3,34 ml de solução de brometo de propilmagnésio (2 M em tetra-hidrofurano) gota a gota e agitou-se durante uma hora a 15°C. Para processamento, misturou-se a mistura reaccional com 3 ml de ácido clorídrico 2 M a 15°C, agitou-se durante 0,5 hora à temperatura ambiente, verteu-se sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se em gel de sílica com hexano/acetato de etilo. Após cristalização da fracção I obteve-se 233 mg de 18-metil-15U,16E-metilen-7a-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de cristais com ponto de fusão entre 142-143°C, [a]D = -2,1° (clorofórmio, c = 9,5 mg/ml)
Exemplo 5 18-Metil-15fi,16B-metilen-7p-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, obteve-se depois da cromatografia como fracção II 241 mg de 18-metil-15h,16β-metilen-7p-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma 20 de um sólido com ponto de fusão entre 87-88°C, [a]D = -10,8 ° (clorofórmio, c = 10,0 mg/ml)
Exemplo 6 7a,18-Dimetil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona
Segundo o método do exemplo 4, com brometo de metilmagnésio 3 M em éter em vez do brometo de propilmagnésio, obteve-se depois da cromatografia como fracção I 483 mg de 7a,18-dimetil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 190-191°C, [a]D = 6,5 ° (clorofórmio, c = 10,16 mg/ml)
Exemplo 7 7β, 18-Dimetil-15B, 16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona
Segundo o método do exemplo 6, obteve-se depois da cromatografia como fracção II 201 mg de 7β,18-dimetil-15β, 16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 172-173°C, [a]D = -11,2 0 (clorofórmio, c = 10,35 mg/ml)
Exemplo 8 7a-etil-18-metil-155,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, com brometo de etilmagnésio 3M em éter em vez do brometo de propilmagnésio, obteve-se depois da cromatografia como fracção I 453 mg de 7a-etil-18-metil-15U,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 197-198°C, [a]D = -6,7 ° (clorofórmio, c = 10,42 mg/ml) 21
Exemplo 9 7p-etil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 8, obteve-se depois da cromatografia como fracção II 113 mg de 7p-etil-18-metil-15β,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 185-187°C, [a]D = -11,7 0 (clorofórmio, c = 9,4 mg/ml)
Exemplo 10 7a-etenil-18-metil-15B,Ιββ-metilen-l9-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, obteve-se depois da cromatografia como fracção I 280,6 mg de 7a-etenil-18-metil-15fi, 16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 188-190°C, [a]D = -59,8 0 (clorofórmio, c = 9,87 mg/ml)
Exemplo 11 7p-etenil-18-metil-15fi,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, obteve-se depois da cromatografia como fracção II 54,4 mg de 7p-etenil-18-Γηθ1ί1-15β, 16β-τηθϋ1θη-19-ηο^20-3ρ^οχ-4-θη-3-οη3 sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 149-150°C, [a]D = -37,6 0 (clorofórmio, c = 5,11 mg/ml)
Exemplo 12 7a-ciclopropil-18-metil-15fi, 16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, obteve-se depois da cromatografia como fracção I 360 mg de 7a-ciclopropil-18- 22 metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 167-168°C, [a]D = -55,3 0 (clorofórmio, c = 10,14 mg/ml)
Exemplo 13 7P-ciclopropil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 4, obteve-se depois da cromatografia como fracção II 63 mg de 7p-ciclopropil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão entre 124-126°C [a]D -16,9 ° (clorofórmio, c = 10,18 mg/ml)
Exemplo 14 4,18-Dimetil-151ò,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona a) 15a-Acetoxi-3,3-etilenodioxi-18-metil-19-nor-androst-5-en-17-ona
Uma solução de 10 g de 15a-Acetoxi-3-metoxi-18-metil-estra-3,5-dien-17-ona em 140 ml de diclorometano foi misturada com 40 ml de etilenoglicol, bem como 27,5 ml de trimetilortoformiato e depois da adição de 670 mg de ácido para-toluenossulfónico, agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Seguidamente, misturou-se com 1,85 ml de piridina, diluiu-se com diclorometano, com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, lavou-se com água e solução de NaCl, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Obteve-se 11,1 g de 15a-Acetoxi-3,3-etilendioxi-18-metil-19-nor-androst-5-en-17-ona em bruto b) 3, 3-etilendioxi-18-metil-15f,16f-metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona 23
Uma suspensão de 28, 75 g de iodeto de trimetilsulfoxónio em 210 ml de dimetilsulfóxido foi agitada com 4,92 g de hidreto de sódio (60% em óleo) durante 2 horas à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon, misturada com 11,1 g de 15a-acetoxi-3,3-18-etilenodioxi-18-metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona e agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Para processamento, verteu-se sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com água e solução de NaCl até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo até à secura. Obteve-se 10,2 g de 3, 3-etilenodioxi-18-metil-15h,16h-metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona em bruto. Após cristalização a partir de acetona obteve-se cristais com ponto de fusão = 221,7°C. c) 3,3-etilenodioxi-18-metil-15h,16h-metilen-17a-(prop-2-enil)-estra-19-nor-androst-5-en-17h-ol
Uma solução de 10,2 g de 3,3-etilenodioxi-18-metil-15β,16h-metilen-19-nor-androst-5-en-17-ona em 120 ml de diclorometano foi misturada lentamente a 0°C com 71 ml de uma solução 1M de brometo de alilmagnésio em éter dietílico e agitou-se durante 1 hora a 0°C. Seguidamente misturou-se gota a gota com 40 ml de uma solução de cloreto de amónio saturada, agitou-se durante 0,5 hora a 0°C, verteu-se sobre água, extraiu-se acetato de etilo, lavou-se com água e solução de NaCl até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo até à secura. Após cromatografia sobre gel de silica com hexano/acetato de etilo obteve-se 7,33 g de 3,3-etilenodioxi-18-metil-155,16fi-metilen-17a-(prop-2-enil)-19-nor-androst-5-en-17h-ol em bruto. d) 3,3-etilenodioxi-17a-(3-hidroxipropil)-18-metil-15β,16fi-metilen-19-nor-androst-5-en-17fi-ol 24
Uma solução de 80,3 g de 3,3-etilenodioxi-18-metil-15β,16f-metilen-17a-(prop-2-enil)-19-nor-androst-5-en-17B-ol em 900 ml de tetra-hidrofurano foram misturados a 25°C com 1,4 1 de uma solução 0,5 M de 9- borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidrofurano e agitou-se durante 4 horas sob atmosfera de árgon a 25°C, seguidamente adicionou-se gota a gota a 0°C 30,5 g de hidróxido de sódio em 425 ml de água lentamente, agitou-se durante 5 minutos a 25°C, adicionou-se lentamente gota a gota a 25°C 155 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e agitou-se durante 18 horas a 25°C. Seguidamente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo a 60°C até à secura. Obteve-se 80,7 g de 3,3-etilenodioxi-17a-(3-hidroxipropil)-18-metil-15fi, 16B-metilen-19-nor-androst-5-en-17B-ol sob a forma de um óleo. e) 3, 3-etilendioxi-18-metil-15fi, 16fi-metilen-19-nor—20- spirox-5-eno
Uma solução de 80,7 g de 3,3-etilenodioxi-17a-(3-hidroxipropil)-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-androst-5-en-17h-ol em 170 ml de piridina foi misturada com 48 g de cloreto do ácido p-toluenossulfónico e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Seguidamente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e solução de NaCl saturada até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo a 60°C até à secura. Obteve-se 75,8 g de produto em bruto. Após cromatografia sobre gel de silica com hexano/acetato de etilo obteve-se 50,5 g de 3, 3-etilenodioxi-18-metil-15fi, 16h-metilen-19-nor-20-spirox-5-eno. Os cristais do composto purificado possuíam um ponto de fusão 58-60°C, [a]D -9,3 0 (clorofórmio, c = 10,59 mg/ml). f) 18-Metil-15fi,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 25
Uma solução de 50,5 g de 3,3-etilenodioxi-18-metil-15β, 16h-metilen-19-nor-20-spirox-5-eno em 500 ml de metanol foi misturada com 50 ml de ácido sulfúrico aquoso (a 8%) e agitada durante 8,5 horas a 25°C. Seguidamente, verteu-se sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com água até ficar neutro, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo a 50°C até à secura. Obteve-se 46,2 g de produto em bruto. Após cromatografia sobre gel de sílica com diclorometano/acetona obteve-se 25,8 g de 18-metil-15β, 16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona. Os cristais do composto purificado possuíam um ponto de fusão 208-210°C, [a]D +4,4 0 (clorofórmio, c = 10,1 mg/ml) g) 4,18-Dimetil-15h,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en- 3-ona A uma solução de 508 mg de terc-butilato de potássio em 20 ml de terc-butanol adicionou-se a 100°C de temperatura do banho uma solução de 1 g de 18-metil-15h,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona em 20 ml de terc-butanol, bem como uma segunda solução de 1,46 ml de iodometano em 50 ml de terc-butanol ao longo de 4 horas e agitou-se durante mais uma hora a 100°C de temperatura do banho. Seguidamente, concentrou-se sob vácuo até um terço do volume, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se duas vezes com água, bem como três vezes com solução de NaCl saturada até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo até à secura. Obteve-se 1,1 g de produto em bruto. Após cromatografia sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo, obteve-se 301,2 mg de 4,18-Dimetil-15h,Ιδβ-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com 26 ponto de fusão entre 155-156°C, [a]D = +1 0 (clorofórmio, c = 10,75 mg/ml)
Exemplo 15 4-cloro-18-metil-15B,16E-metilen-19-nor-20-spirox-4-en- 3- ona A uma solução de 1 g de 18-metil-15B, 16Ji-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona em 10 ml de piridina adicionou-se a 0°C de temperatura do banho 0,38 ml de cloreto de sulfurilo e agitou-se durante mais 3 horas. Seguidamente, verteu-se sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com água até ficar neutro, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo até à secura. Obteve-se 1,2 g de produto em bruto. Após cromatografia sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo obteve-se 604,8 mg de 4-cloro-18-metil-15h,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido de ponto de fusão = 149-151°C. [a]D = +9,4 0 (clorofórmio, c = 11,06 mg/ml)
Exemplo 16 4.18- Dimetil-6a,7α,15β,16h-dimetilen-19-nor-20-spirox- 4- en-3-ona
Segundo o método do exemplo 14 obteve-se a partir de 0,5 g de 18-Metil-6a,7α,15β,16h-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 220 mg de 4,18-Dimetil-6a,7a,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão = 190-191°C. [a]D +103,3 0 (clorofórmio, c = 10,22 mg/ml)
Exemplo 17 4.18- Dimetil-6fi,7β,15β,16E-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 27
Segundo o método do exemplo 14 obteve-se a partir de 0,66 g de 18-Metil-6B,7β,15β,16B-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 186,7 mg de 4,18-Dimetil-6B,7β,15β,16β-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão = 175-177°C. [a] o = -230, 7 0 (clorofórmio, c = 10,79 mg/ml).
Exemplo 18 4-cloro-18-metil-6E,7β,15β,16E-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 15 obteve-se a partir de 0,66 g de 18-Μβόί1-6β,7β,15β,16β-άίιηβόί1βη-19-ηο^20-spirox-4-en-3-ona 303,4 mg de 4-cloro-18-met±l-6β,7β,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão = 152-153°C. [a]D -222,7 0 (clorofórmio, c = 10,30 mg/ml)
Exemplo 19 4-cloro-18-metil-6a,7α,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
Segundo o método do exemplo 15 obteve-se a partir de 534 mg de 18-Metil-6a,7α,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 128 mg de 4-cloro-18-metil-6a,7a,15β,16β-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona sob a forma de um sólido com ponto de fusão = 177-178°C. [a]D +80,0 0 (clorofórmio, c = 9,94 mg/ml)
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. 18-metil-15U,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona da fórmula geral I em que z
Z é um átomo de oxigénio, dois átomos de hidrogénio, um agrupamento =NOR ou =NNHS02R, em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono, R1 2 3 4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo trifluorometilo, e R5 e/ou R7 podem ter a posição α ou β e R5 e R7 independentemente podem representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 ou 3 a 4 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo saturado com 3 a 5 átomos de carbono ou conjuntamente um grupo metileno ou uma ligação dupla. 1
18-Metil-15h,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona de acordo com a reivindicação 1, da fórmula geral I, caracterizado por Z ser um átomo de oxigénio. 2
18-Metil-15h,16h-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona de 3 acordo com a reivindicação 1, da fórmula geral I, 4 caracterizado por R3 ser um átomo de hidrogénio, um 5 grupo metilo ou um átomo de cloro. 2 4. 18-Metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona de acordo com a reivindicação 1, da fórmula geral I, caracterizado por R6 e R7 conjuntamente representam um grupo um grupo βα,7a-metileno ou 6ã,7B-metileno ou uma ligação adicional. 5. 18-Metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona de acordo com a reivindicação 1, da fórmula geral I, caracterizado por R7 representar um grupo metilo, etilo, propilo ou etenilo em posição α ou β ou um resíduo ciclopropilo em posição α ou β.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente 18-Metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ona 18-Metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 18-Metil-6B,7β,15β,16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona
18-Metil-6a,7α,15β,16β-άίηιβΕί1βη-19-ηοι-20-3ρίιοχ-4-βη-3- ona
18-Metil-15B,16fi-metilen-7a-propil-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona
18-Metil-15B,16β-ιηβΕί1βη-7β-ριορί1-19-ηοι-20-5ρίιοχ-4-βη-3-ona 7a,18-Dimetil-15fi,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7β, 18-Dimetil-15fi,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7a-Etil-18-metil-15B,16β-πιβΕί1θη-19-ηοι-20-3ρίιοχ-4-βη-3-ona 7B-Etil-18-metil-15B,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7a-Etenil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7fi-Etenil-18-metil-15B,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 7a-Ciclopropil-18-metil-15fi,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 3 7B-Ciclopropil-18-metil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4.18- Dimetil-15B,16B-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4-Cloro-18-metil-15fi,16fi-metilen-19-nor-20-spirox-4-en-3- ona 4.18- Dimetil-6f, 7β, 15β, 16B-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona 4.18- Dimetil-6a, 7α, 15β, ]^-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en- 3- ona 4-cloro-18-metil-6B, 7β, 15β, 16β-άίπΐΘΡίΐΘη-19-ηοΓ-20-3ρίΓθχ- 4- en-3-ona 4-cloro-18-metil-6a, 7a, 15β, 16fi-dimetilen-19-nor-20-spirox-4-en-3-ona.
7. Preparação farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Preparação farmacêutica de acordo a reivindicação 7, contendo ainda pelo menos um estrogénio.
9. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 contendo etinilestradiol.
10. Preparação farmacêutica de acordo a reivindicação 8, contendo um estrogénio natural.
11. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 contendo estradiol.
12. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 contendo valerato de estradiol.
13. Preparação farmacêutica de acordo a reivindicação 10, contendo pelo menos um estrogénio conjugado.
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