[go: up one dir, main page]

TWI412521B - 環己基胺異喹啉酮衍生物類 - Google Patents

環己基胺異喹啉酮衍生物類 Download PDF

Info

Publication number
TWI412521B
TWI412521B TW095126883A TW95126883A TWI412521B TW I412521 B TWI412521 B TW I412521B TW 095126883 A TW095126883 A TW 095126883A TW 95126883 A TW95126883 A TW 95126883A TW I412521 B TWI412521 B TW I412521B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
halogen
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW095126883A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200800906A (en
Inventor
Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Joachim Brendel
Matthias Loehn
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200800906A publication Critical patent/TW200800906A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI412521B publication Critical patent/TWI412521B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

環己基胺異喹啉酮衍生物類
本發明係關於如申請專利範圍描述之新穎異喹啉酮及異喹啉酮衍生物，其製備及其用於治療及/或預防關於抑制Rho－激酶及/或經Rho－激酶媒介之肌凝蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化之疾病的用途。
以促進劑刺激小GTPase RhoA之活化使得RhoA自非活化GDP－結合型式轉變為活化GTP－結合型式並隨後結合至並活化Rho－激酶。已知有兩種同種型(isoforms)，Rho－激酶1及Rho－激酶2。Rho－激酶2係表現於血管[平滑肌細胞及內皮細胞。藉活化之GTP－結合RhoA活化Rho－激酶2藉由肌凝蛋白輕鏈磷酸酶活性之磷酸化－媒介抑制及因而調高了肌凝蛋白輕鏈磷酸酶活性而導致平滑肌細胞的鈣離子敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990－994)。
已知Rho－激酶涉及血管收縮，包含肌原性張力及平滑肌過度收縮的發生(J.Appl.Physiol.2005,98,1940－8)、支氣管平滑肌收縮(Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.20,1190－1200)、氣喘(Setoguchi等人，Br 111；Nakahara等人，Eur J 2000,389,103)及慢性阻塞性肺病(COPD，Nippon Rinsho,1999,57,1982－7)、高血壓、肺高血壓(heart,91,391－2,2005,Nature 1997,389－990)與高眼壓症(Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001,42,137－144)以及眼內壓調節(Honjo等人，2001,42,137)、內皮功能失調(Eur.J.Pharmacol.2005,512,247－249)、心絞痛(Circ2002,105,1545－47,JCP,2002,40,751－761)、腎病變，包含高血壓－誘發、非高血壓－誘發及糖尿病性腎臟病；腎衰竭及周邊動脈阻塞症(PAOD)(Drug News Perspect.2005,18,639－43)、心肌梗塞(Card Res,2004,61,548－558,ATVB,2004,24,1842－1847)、心臟肥大與病症(Hypertension 2000,35,313－318,Am J Physiol Cell Physiol.2006 Mar；290,C661－8,Circ 2005,111,2741－2747)、冠狀動脈心臟病、動脈粥狀硬化、血管再狹窄(Arch.Mal.Coeur 2005,98,249－254,Retzer等人，FEBS Lett 2000,466－70,Negoro等人，1999,262,211)、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖利用與代謝症候群(Sandu等人，Diabetes2000,49,2178,Cell Metab.2005,2,119－122)、性功能障礙如陰莖勃起障礙(Nature Medicine 2001,7,119－122,Chitaley等人，Nat Med 2001,7,119)、視網膜病變、發炎、免疫疾病、AIDS、骨質疏鬆症、內分泌障礙如高醛固酮症、中樞神經系統疾病如神經元變性及脊髓損傷(Hara等人，J Neurosurg 2000,93,94；Stroke 2000,31,2245)、腦缺血(Uehata等人，Nature 1997,389,990；1999,84,1186；Hitomi等人，Life Sci 2000,67,1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc 203)、血管痙攣(Sato等人，2000,87,195；Kim等人，Neurosurgery 2000,46,440)、疼痛如神經病變性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005,131,491,Inoue等人，Nature Medicine 2004,10,712)、消化道細菌感染(WO98/06433)、癌症發生及漸進、腫瘤，其中抑制Rho激酶顯示出抑制腫瘤細胞生長及轉移(Itoh等人，1999,5,21；Somlyo等人，ResCommun 2000,269,652)、血管新生(Uchida等人，Biochem Biophys Res；Gingras等人，Biochem J 2000,348,Pt 2,273)、血管平滑肌細胞增生及能動性(Circ.Res.1999,84,1186－1193；Atherosclerosis 2001,155,321－327)、內皮細胞增生、內皮細胞收縮及能動性(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,269,633－640)、應肌纖維生成(Science 1997,275,1308－1311；J.Cell Biol.2000,150,797－806)、血小板聚積(FEBS Lett.2000,466,70－74；Blood 1999,94,1665－1672,Klages等人，J Cell Biol 1999,144,745；Retzer等人，Cell Signal 2000,12,645)及白血球聚積(Kawaguchi等人，203；Sanchez－Madrid等人，501)與骨質流失(Chellaiah等人，2000,275,11993；Zhang等人，2285)、Na/H交換傳遞系統活化(EMBO J.1998,17,4712－4722)、阿茲海默氏症(Science 2003,302,1215－1217)、內收蛋白(adducing)活化(J.Biol.Chem.,273,5542－5548,1998)以及於SREB(固醇類反應結合因子)訊號及其於脂類代謝之效應(Circ.Res.,92,1296－304,2003)。
因此，一對Rho－激酶及/或經Rho－激酶媒介之肌凝蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化具有抑制效應之化合物係有用於治療及/或預防有關Rho－激酶作為主要或次要疾病原因的心血管與非心血管疾病，如高血壓、肺高血壓、眼高血壓、視網膜病、與青光眼、週邊循環疾病、週邊閉塞動脈疾病(PAOD)、冠狀動脈疾病、狹心症、心臟肥大、心臟衰竭、局部缺血症、局部缺血器官衰竭(週邊器官損傷)、肺纖維化、肝纖維化、肝衰竭、腎臟病包含高血壓誘發、非高血壓誘發及糖尿病性腎臟病、腎衰竭、腎纖維化、腎血管球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、凝血疾病與血小板過度聚積、中風、腦血管痙攣、腦局部缺血、疼痛例如神經病理痛、神經變性、脊髓損傷、與阿茲海默氏症、早熟產生、及勃起障礙、內分泌障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病與糖尿病併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈粥瘤硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼疾病例如骨質疏鬆症、消化道細菌感染、敗血症、癌症發生及擴散例如乳癌、直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移。
WO 01/64238描述了可作為神經保護劑之異喹啉－5－磺醯胺衍生物，其可選擇性經－(CH2 )1 － 6 －O－(CH2 )0 － 6 －、－(CH2 )0 － 6 －S－(CH2 )0 － 6 －或－(CH2 )0 － 6 －連結雜環基團所取代。
WO2004/106325(Schering AG)描述了於異喹啉環的1－位置帶有一醚或酯基團之Rho－激酶抑制劑前藥法蘇迪爾(fasudil)。
WO2001/039726一般描述了可用於治療微生物感染之－O－(C0 －C1 0 )烷基－雜芳基取代之環己基衍生物。
JP 10087629A描述了可用於治療肇因於幽門螺旋桿菌之疾病如胃癌或胃潰瘍之異喹啉衍生物。該異喹啉衍生物可經OH於1－位置取代且較佳為經X－[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －Y之5－取代，其中X可為氧且Y可為芳基或雜環基團。
Yoshida等人(Bioorg.Med.Chem.1999,7,2647－2666)揭示了用於治療幽門螺旋桿菌感染之6－苄基氧基異喹啉。
US5480883一般描述了可用於抑制細胞增生化合物之EGF及/或PDGF受體抑制劑，其結構式為「Ar I－X－Ar II」其中X可為(CHR1 )m －Z－(CHR1 )n 如Z－CH2 ，其中Z可為O，R1 為氫或烷基，Ar I可為選擇性經取代之異喹啉且Ar II可為選擇性經取代之C3 － 7 單環飽和雜環系統。
WO 2005/030791(Merck & Co.)一般描述了用於治療心律不整、中風、充血性心臟衰竭等之鉀離子通道抑制劑之異喹啉衍生物，其可選擇性於6－位置經(CRe Rf )p OR4 3 基團取代，其中p可為零，且R4 3 為例如基團R8 1 ，其定義為4－6員不飽和或飽和單環之具有1、2、3或4個選自於N、O或S之雜原子之雜環；且藉一直接鍵於4－位置被選擇性經取代之芳基或雜芳基環取代。
WO 2005/030130(Merck & Co.)一般描述了用於治療心律不整、中風、充血性心臟衰竭等之鉀離子通道抑制劑之異喹啉衍生物，其可選擇性於1－位置經羥基取代且選擇性於6－位置經(CRe Rf )p OR4 3 基團取代，其中p可為零，且R4 3 為例如基團R8 1 ，其定義為4－6員不飽和或飽和單環之具有1、2、3或4個選自於N、O或S之雜原子之雜環；且藉一直接鍵於4－位置被選擇性經取代之芳基或雜芳基環取代。
WO 03/053330(Ube)描述了具下式之異喹啉衍生物
其係作為Rho－激酶抑制劑。
本發明之一具體例為式(I)之化合物
其中R2 為H、(C1 －C6 )烷基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －R’、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －O－(C1 －C6 )烷基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －O－R’、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －NH2 、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －NH(C1 －C6 )烷基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －N[(C1 －C6 )烷基]2 、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －CH[R’]2 、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －C(O)R’、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －C(O)NH2 、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －C(O)NH－R’或[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －C(O)N[R’]2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、OH、O－R”、NH2 、NHR”、NR”R”或NH－C(O)－R”；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、NH2 、NH－R’、NH－SO2 H、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －R’、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)－R’、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R6 及R6 ’各自獨立為H、R’、(C1 －C8 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－R’、(C1 －C6 )伸烷基－CH[R’]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)－R’、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R’或(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R’]2 ；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、O－(C1 －C6 )烷基、O－[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －R’、(C2 －C6 )烯基、R’、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、NH2 、NH－R’、NH－SO2 H、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －R’、SO2 －NH2 、SO2 －NHR’、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)－R’、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R9 為鹵素或(C1 －C6 )烷基；n為0、1、2、3或4；且L為O或O－(C1 －C6 )伸烷基；其中R’為(C3 －C8 )環烷基、(C5 －C1 0 )雜環基或(C6 －C1 0 )芳基；且R”為(C3 －C8 )環烷基、(C5 －C1 0 )雜環基、(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－R’或(C1 －C6 )伸烷基－NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 各自獨立為(C1 －C6 )烷基、(C5 －C1 0 )雜環基、(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C4 )伸烷基－NH(C1 －C6 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－N[(C1 －C6 )烷基]2 、(C1 －C4 )伸烷基－N[(C6 －C1 0 )芳基]2 或(C1 －C4 )伸烷基－N[(C5 －C1 0 )雜環基]2 ；以及其中於基團R4 、R5 、R7 與R8 之一個烷基或伸烷基之氫原子可選擇性被OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 所取代，或一個烷基或伸烷基可被鹵化一或多次；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或生理功能性衍生物。
於式(I)化合物之另一具體例中，於基團R4 、R5 、R7 與R8 之一個烷基或伸烷基之氫原子可選擇性被OH、F、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 所取代。
式(I)之異喹啉衍生物之立體化學型式包含相對應之互變1－羥基－取代之式(I’)異喹啉衍生物
其中R1 為H、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C6 )炔基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C3 －C8 )環烷基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C5 －C1 0 )雜環基、[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C6 －C1 0 )芳基、C(O)－(C1 －C6 )烷基、C(O)－(C2 －C6 )烯基、C(O)－(C2 －C6 )炔基、C(O)－[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C3 －C8 )環烷基、C(O)－[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C5 －C1 0 )雜環基、或C(O)－[(C1 －C6 )伸烷基]0 － 1 －(C6 －C1 0 )芳基，且其中R3 、R4 、R5 、R6 、R6 ’、R7 、R8 、R9 、n與L係如前所定義者。
於一較佳之具體例中，式(I)化合物中之R2 為H，此化合物係被鑑定為式(II)化合物
於另一較佳之具體例中，式(I’)化合物中之R1 為H，此化合物係被鑑定為式(II’)化合物
式(II)化合物與式(II’)化合物互為互變異構型式。
例如下式之化合物
係下式化合物之互變物。
下列較佳具體例係關於式(I)、(I’)、(II)及(II’)：R3 較佳為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C4 )伸烷基－R’、O－R”或NHR”。更佳地，R3 為H、(C1 －C6 )烷基或NHR”。最佳地，R3 為H、(C1 －C4 )烷基、NH－(C5 －C6 )雜環基或NH－苯基。特佳地，R3 為H、(C1 －C4 )烷基、含有一或多個N原子之NH－(C5 －C6 )雜環基或NH－苯基。最特佳地，R3 為H。
R4 較佳為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、NH－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－R’。更佳地，R4 為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基、NH－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－R’。於另一較佳具體例中，R4 為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基、NH－(C6 －C1 0 )芳基或(C1 －C2 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基。最佳地，R4 為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基。特佳地，R4 為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基。最特佳地，R4 為H。
R5 較佳為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、R’、NH－(C6 －C1 0 )芳基或(C1 －C6 )伸烷基－R’。於另一較佳具體例中，R5 為H、鹵素、(C6 －C1 0 )芳基、NH－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C2 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )烷基或(C5 －C1 0 )雜芳基。最佳地，R5 為H、鹵素、苯基、(C1 －C6 )烷基或(C5 －C6 )雜芳基。特佳地，R5 為H、鹵素、苯基或(C1 －C6 )烷基。更特佳地，R5 為H或鹵素。最特佳地，R5 為H。
R6 及R6 ’各自獨立為H、(C1 －C6 )烷基、R’、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－C(O)－(C5 －C1 0 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－C(O)－(C6 －C1 0 )芳基或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基。於另一較佳具體例中，R6 及R6 ’各自獨立為H、(C1 －C6 )烷基、(C5 －C1 0 )雜環基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基。較佳地，R6 為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基，且R6 ’為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C5 －C1 0 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基。於一更佳具體例中，R6 為H、(C1 －C6 )烷基且R6 ’為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C5 －C1 0 )雜環基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基。於另一更佳具體例中，R6 為H、(C1 －C6 )烷基且R6 ’為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基，其中該雜環基為未經取代或經(C1 －C4 )烷基或鹵素取代，或(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基，其中該芳基係未經取代或經鹵素、(C1 －C4 )烷基特別是CH3 或CF3 、O－(C1 －C4 )烷基特別是O－CH3 或SO2 －(C1 －C4 )烷基特別是SO2 －CH3 或SO2 －CF3 取代。於最佳之具體例中，R6 為H、(C1 －C6 )烷基且R6 ’為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基。於進一步最佳之具體例中，R6 為H且R6 ’為H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基。尤其較佳地，R6 及R6 ’為H。R6 及R6 ’基團之實例為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、3－甲基－丁基、2－甲基－丙基、丁基、戊基、3,3,3－三氟丙基、4,4,4－三氟丁基或選自下列基團所組成群組之取代基：
較佳地，R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、O－(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’或(C1 －C6 )伸烷基－(C3 －C8 )環烷基。較佳地，R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷基、(C2 －C4 )烯基、苯基、(C3 －C6 )環烷基、(C1 －C4 )伸烷基－(C3 －C6 )環烷基或(C5 －C6 )雜芳基。更佳地，R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷基或(C3 －C6 )環烷基。於另一較佳具體例中，R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、(C1 －C4 )烷基、O－(C1 －C4 )烷基或苯基。特佳地，R7 與R8 為H。
R9 係較佳為鹵素或(C1 －C4 )烷基。更佳地，R9 為Cl、F、甲基或乙基。更佳地，R9 為甲基。
較佳地，n為0、1、2或3。更佳地，n為0或1。最佳地，n為0。
連結子基團L可藉環己基環上之碳原子連結至環己基環之任一位置，以及可形成本發明化合物之順－或反－立體異構物。
於一較佳之具體例中，L係連結至環己基環上之4－位置 於其所有立體化學型式中，L係連結至環己基環之3－位置。
於一特佳具體例中，L係連結至環己基環之4－位置。
較佳地，L為O－伸甲基、O－伸乙基或O。更佳地，L為O－伸甲基、O－伸乙基或更佳地O係連結至環己基環之4－位置。
最佳地，L為O。
於本發明之一較佳具體例中，式(I)或(I’)化合物所含之一或多或全部之基團可彼此獨立具有如前所示之任何較佳、更佳或最佳之定義，或任一或部份包含於如前所示之基團定義之特定表示，所有較佳、更佳或最佳之定義及/或特定表示之所有組合為本發明之標的。同時本發明所有之具體例包含式(I)或(I’)化合物之所有立體異構型式及該立體異構型式於所有比例下之混合物，及/或其生理上可接受之鹽類。
本發明之一較佳具體例為式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、OH、O－R”、NH2 或NHR”；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、NH2 、NH－R’、NH－SO2 H、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －R’、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)－R’、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R6 及R6 ’各自獨立為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、(C1 －C6 )伸烷基－O－(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )伸烷基－O－R’、(C1 －C6 )伸烷基－CH[R’]2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH2 、(C1 －C6 )伸烷基－C(O)NH－R’或(C1 －C6 )伸烷基－C(O)N[R’]2 ；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－R’、NH2 、NH－R’、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基、NH－SO2 －R’、SO2 －NH2 、SO2 －NHR’、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基、NH－C(O)－R’、C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O－(C1 －C6 )烷基；R9 為鹵素或(C1 －C6 )烷基；n為0、1、2；且L為O或O－(C1 －C3 )伸烷基；其中R1 、R2 、R’、R”、Rx 及Ry 係如前所定義者；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或生理功能性之衍生物。
本發明之一進一步較佳具體例為式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C2 )伸烷基－R’或NHR”；R4 為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C2 )伸烷基－R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、NH2 、NH－R’、NH－C(O)－(C1 －C6 )烷基或C(O)N[(C1 －C6 )烷基]2 ；R6 及R6 ’各自獨立為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基或(C1 －C3 )伸烷基－R’；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C2 －C3 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C3 )伸烷基－R’、NH－R’、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基或SO2 －NH2 ；R9 為鹵素或(C1 －C6 )烷基；n為0或1；且L為O或O－伸甲基；其中R1 、R2 、R’、R”、Rx 及Ry 係如前所定義者；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或生理功能性之衍生物。
本發明之最佳具體例為式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基、(C1 －C2 )伸烷基－R’或NHR”；R4 為H、鹵素、CN、(C1 －C4 )烷基、(C3 －C6 )環烷基、(C1 －C2 )伸烷基－R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C1 －C6 )伸烷基－(C6 －C1 0 )芳基、(C2 －C6 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C6 )伸烷基－(C5 －C1 0 )雜環基、NH－R’；R6 為H、(C3 －C6 )環烷基或(C1 －C4 )烷基；R6 ’為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基或(C1 －C3 )伸烷基－R’；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、R’、(C2 －C3 )伸烯基－(C6 －C1 0 )芳基、(C1 －C3 )伸烷基－R’、NH－SO2 －(C1 －C6 )烷基或SO2 －NH2 ；R9 為鹵素或(C1 －C4 )烷基；n為0且L為O；其中R1 、R2 、R’、R”、Rx 及Ry 係如前所定義者；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或生理功能性之衍生物。
本發明之另一最佳具體例為式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中R3 為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基；R4 為H、鹵素、(C1 －C4 )烷基；R5 為H、鹵素、(C1 －C6 )烷基；R6 為H、(C3 －C8 )環烷基或(C1 －C8 )烷基；R6 ’為H、(C3 －C8 )環烷基、(C1 －C8 )烷基或(C1 －C3 )伸烷基－R’；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、(C1 －C6 )烷基或SO2 －NH2 ；R9 為鹵素或(C1 －C4 )烷基；n為0；且L為O；其中R1 、R2 及R’係如前所定義者；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或生理功能性之衍生物。
如本發明之任一具體例，於前述含有較佳、更佳、最佳或根據本發明化合物之代表性定義的具體例中，該一或多或所有之基團可具有如前所示之任何較佳、更佳或最佳之定義，或任一或部份包含於如前所示之基團定義之特定表示。
式(I)及(I’)化合物之生理上可接受之鹽類意指描述於Remington之藥物科學(第17版，第1418頁(1985))之其有機及無機鹽。基於其物、化穩定性及溶解度，較佳之酸性基團尤其是鈉、鉀、鈣及銨鹽；較佳之鹼性基團尤其是順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸、氫氯酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽，及胺基酸、天然鹼或羧酸之鹽類。自式(I)及(I’)化合物製備其生理上可接受之鹽類可藉鹽類形成，包含其立體異構型式，以其習知之方式產生。式(I)化合物與鹼性試劑如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽及氨或有機鹼類如三甲基－或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷(trometamol)或其他鹼性胺基酸如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸形成穩定之鹼金屬、鹼土金屬或選擇性經取代之銨鹽。當式(I)及(I’)化合物具有鹼性基團時，可與強酸反應製備穩定之酸加成鹽。本發明化合物之適當之醫藥上可接受之酸加成鹽為無機酸鹽如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸，及有機酸鹽如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對－甲苯磺酸與酒石酸。
生理上無法接受之陰離子鹽，例如三氟乙酸鹽，仍類同屬於本發明之架構中如作為製備或純化醫藥上可接受鹽類之中間物及/或用於非治療用途，例如體外之應用。
此處所使用之「生理功能性之衍生物」乙詞係指本發明式(I)或(I’)化合物之任何生理上可耐受之衍生物，例如N－氧化物，其可投予一哺乳類如人類而形成(直接或間接)式(I)或(I’)化合物或其活性代謝物。
生理功能性之衍生物包含本發明化合物之前藥，如描述於H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994,42,57－61者。此類前藥可於體內代謝為本發明化合物。該等前藥本身可具活性或不具活性。
本發明係關於式(I)或(I’)化合物之消旋物、消旋混合物及純鏡像異構物與非鏡像異構物及其混合物。
倘於式(I)或(I’)化合物之基團或取代基可產生多於一次，其可各自獨立具有所述之意義且可相同或不同。
本發明化合物亦可存在不同之構型，例如非晶型及晶體構型。本發明化合物所有之構型均屬於本發明架構之下且為本發明之另一部分。
後述所指稱之「式(I)化合物」或「式(I’)化合物」係指前述之式(I)或(I’)化合物及此處所描述之其生理上可接受之鹽類、溶合物及生理功能性之衍生物。
烷基及相對應之伸烷基取代基乙詞係被瞭解為一可為線性(即直鏈)或支鏈之碳氫基團，其可分別具有1、2、3、4、5或6個碳原子。此亦適用於若烷基為其他基團之取代基時例如一烷氧基、(O－烷基)、S－烷基或O－(C1 －C6 )伸烷基－O－、烷氧基羰基或芳烷基基團。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有此類基團之正-異構物、異丙基、異丁基、1-甲基戊基、異戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、第二-丁基、第三-丁基或第三戊基。除非另外指明，烷基可被鹵基化一或多次，例如烷基可被氟化，如過氟化。氟化烷基之實例為CF3 及CH2 CF3 、OCF3 、SCF3 或-O-(CF2 )2 -O-。
烯基為，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。
炔基為，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)、2-丁炔基。
鹵素係指氟、氯、溴及碘。
(C3 -C8 )環烷基係含有3、4、5、6、7或8個環碳原子之環烷基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環辛基，其亦可經取代。
(C6 -C10 )芳基係指一芳族環或一含有兩個稠合或另外連結之芳族環之環系統，例如苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、alpha-或beta-四氫萘酮(tetralon)、氫茚基或氫茚-1-酮基基團。較佳之(C6 -C10 )芳基為苯基。
(5-10員)雜環基係指一除碳之外包含一或多個例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或其組合之不同雜原子之單-或雙環系統。雜環基團可於任一位置結合，例如於1-位置、2-位置、3-位置、4-位置、5-位置、6-位置、 7-位置或8-位置。(C5 -C10 )雜環基可為(1)芳族[=雜芳基]或(2)飽和或(3)混合芳基/飽和者。
適當之(5-10員)雜環基包含吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嗎福啉基、苯并噻嗯基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹喏啉基、啶基、基、烯基、烯-2-酮基、啉基、十二氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻唑基、四氫呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、高嗎福啉基、高六氫吡基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異唑基、嗎福啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、唑啶基、唑基、唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基、啡基、呔基、六氫吡基、六氫吡啶基、脯胺酸基、喋啶基、嘌呤基(purynyl)、哌喃基、哌基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、基、吡啶酮基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、三唑基、四唑基及基。吡啶基可為2-、3-及4-吡啶基。噻嗯基可為2-及3-噻嗯基。呋喃基可為2-及3- 呋喃基。亦包含此類化合物之N-氧化物，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
(5-10員)雜環基之取代可發生於可經取代之碳原子或氮原子上。
(5-10員)雜環基之較佳實例為吡基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基、六氫吡啶基、噻嗯基、苯并呋喃基、喹啉基及三唑基。
(C6 -C10 )芳基與(5-10員)雜環基基團可不經取代或，除非另外指明，經一或多次之適當基團取代，其可獨立選自於鹵素、CF3 、NO2 、N3 、CN、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C6 -C10 )芳基、COOH、COO(C1 -C6 )烷基、CONH2 、CONH(C1 -C6 )烷基、CON[(C1 -C6 )烷基]2 、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、O-(C1 -C6 )烷基、O-C(O)-(C6 -C10 )芳基、O-(5-10員)雜環基、PO3 H2 、SO3 H、SO2 -NH2 、SO2 NH(C1 -C6 )烷基、SO2 N[(C1 -C6 )烷基]2 、S-(C1 -C6 )烷基、S-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、S-(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基、SO-(C1 -C6 )烷基、SO-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、SO-(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基、SO2 -(C1 -C6 )烷基、SO2 -(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、SO2 -(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基、SO2 -NH(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、SO2 -NH(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基、S02 -NH[(C1 -C6 )烷基][(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基]、SO2 -NH[(C1 -C6 )烷基][(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基]、SO2 -N[(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基]2 、SO2 -N[(C1 -C6 )伸烷基 -(5-10員)雜環基]2 、C(NH)(NH2 )、NH2 、NH-(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-(C6 -C10 )芳基、NH-C(O)-(5-10員)雜環基、NH-C(O)O-(C6 -C10 )芳基、NH-C(O)O-(5-10員)雜環基、NH-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、NH-C(O)-NH-(5-10員)雜環基、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -(C6 -C10 )芳基、NH-SO2 -(5-10員)雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(C6 -C10 )芳基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-(5-10員)雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(C6 -C10 )芳基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)O-(5-10員)雜環基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、N(C1 -C6 )烷基-C(O)-NH-(5-10員)雜環基、N[(C1 -C6 )烷基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]2 、N[(C1 -C6 )烷基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]-(C6 -C10 )芳基、N[(C1 -C6 )烷基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]-(5-10員)雜環基、N[(C1 -C6 )烷基]-C(O)-N[(C6 -C10 )芳基]2 、N[(C1 -C6 )烷基]-C(O)-N[(5-10員)雜環基]2 、N[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N[(5-10員)雜環基]-C(O)-(C1 -C6 )烷基、N[(C6 -C10 )芳基]-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N[(5-10員)雜環基]-C(O)O-(C1 -C6 )烷基、N-(芳基)-C(O)-(C6 -C10 )芳基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-(C6 -C10 )芳基、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)O-(C6 -C10 )芳基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)O-(C6 -C10 )芳基、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-NH-(C1 -C6 ) 烷基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-NH-(C1 -C6 )烷基、N-(芳基)-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-NH-(C6 -C10 )芳基、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]2 、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]2 、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]-(C6 -C10 )芳基、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-N[(C1 -C6 )烷基]-(C6 -C10 )芳基、N-[(C6 -C10 )芳基]-C(O)-N[(C6 -C10 )芳基]2 、N-[(5-10員)雜環基]-C(O)-N[(C6 -C10 )芳基]2 、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(5-10員)雜環基、(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基、O-(C1 -C6 )伸烷基-(5-10員)雜環基，其中(C6 -C10 )芳基或(5-10員)雜環基可經一至三次之鹵素、OH、NO2 、CN、O-(C1 -C6 )烷基、NH2 、NH(C1 -C6 )烷基、N[(C1 -C6 )烷基]2 、SO2 CH3 、COOH、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、CONH2 、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C6 -C10 )芳基所取代；或(C6 -C10 )芳基係被O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團所鄰近地取代，藉以與所連結之碳原子及氧原子形成一5-8員環。(C6 -C10 )芳基與(5-10員)雜環基之芳基或雜環基取代基可不被含芳基或雜環基之基團進一步取代。
若經取代，(C6 -C10 )芳基較佳之取代基為(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、O-苯基、C(O)O-(C1 -C6 )烷基、C(O)OH、C(O)-(C1 -C4 )烷基、鹵素、NO2 、SO2 NH2 、CN、SO2 -(C1 -C4 )烷基、NH-SO2 -(C1 -C4 )烷基、NH2 、NH-C(O)-(C1 -C4 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )烷基-OH、C(O)N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)NH2 、N[(C1 -C4 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基，其 中該(C6 -C10 )芳基可進一步被(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基-(C6 -C10 )芳基所取代，或可被O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團所鄰近地取代，藉以與所連結之碳原子及氧原子形成一5-8員環。更佳地，(C6 -C10 )芳基之取代基為鹵素，(C1 -C4 )烷基特別是甲基、乙基、異丙基或3,3,3-三氟甲基，O-(C1 -C4 )烷基特別是甲氧基，或SO2 -(C1 -C4 )烷基特別是SO2 CH3 或SO2 CF3 。
於單取代的苯基團中，取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置，較佳為3-位置及4-位置。倘苯基團具有兩個取代基，其可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。於苯基團具有三個取代基時，其可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。
前述有關於苯基團之敘述亦相對應地適用於衍生自苯基團之二價基團，即伸苯基，其可未經取代或為經取代之1,2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。前述之敘述亦相對應地適用於芳伸烷基基團中之芳基次基團。芳伸烷基基團之實例可為未經取代或於芳基次基團與伸烷基次基團經取代者，如苄基、1-苯基伸乙基、2-苯基伸乙基、3-苯基伸丙基、4-苯基伸丁基、1-甲基-3-苯基伸丙基。
若經取代，(5-10員)雜環基較佳的取代基為(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-苯基、鹵素、(C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C4 )烷基、(5-10員)雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C4 )烷基]2 或(C6 -C10 )芳基，其中(C6 -C10 )芳基可進一步被(C1 -C4 )烷基 (C1 -C4 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基-(C6 -C10 )芳基取代，或被O-(C1 -C4 )伸烷基-O基團所鄰近地取代，藉以與所連結之碳原子及氧原子形成一5-8員環。(5-10員)雜環基更佳的取代基為(C1 -C4 )烷基。
(C6 -C10 )芳基與(5-10員)雜環基的一般及較佳之取代基可與如前描述之R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6 ’、R7 、R8 、R9 、n及L之一般及較佳之定義合併。
本發明因此亦關於作為藥品(或藥劑)式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或其生理功能性衍生物、式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或其生理功能性衍生物於製造用於治療及/或預防伴隨Rho-激酶及/或經Rho-激酶媒介之肌凝蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化的疾病之用途，即用於治療及/或預防高血壓、肺高血壓、眼高血壓、視網膜病、與青光眼、週邊循環疾病、週邊閉塞動脈疾病(PAOD)、冠狀動脈疾病、狹心症、心臟肥大、心臟衰竭、局部缺血症、局部缺血器官衰竭(週邊器官損傷)、肺纖維化、肝纖維化、肝衰竭、腎臟病包含高血壓誘發、非高血壓誘發及糖尿病性腎臟病、腎衰竭、腎纖維化、腎血管球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、凝血疾病與血小板過度聚積、中風、腦血管痙攣、腦局部缺血、疼痛例如神經病理痛、神經變性、脊髓損傷、與阿茲海默氏症、早熟產生、及勃起障礙、內分泌障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病與糖尿病併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈粥瘤硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼疾病例如骨質疏鬆症、消化道細菌感染、敗血症、癌症發生及進展例如乳癌、直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌及肺癌及其轉移。
可瞭解的是人類及溫血動物例如貓、狗、鼠、馬…等亦可被本發明化合物治療。
本發明另有關於醫藥製劑(或醫藥組成物)，其包含一有效量之至少一式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或立體異構型式及/或其生理功能性衍生物及一醫藥上可接受之載體，亦即一或多醫藥上可接受之載體物質(或媒劑)及/或添加劑(或賦形劑)。
該藥物可藉口服投藥，例如以丸劑、錠劑、經漆化之錠劑、經塗覆之錠劑、顆粒、硬及軟膠囊、溶液、糖漿、乳劑、懸浮液或氣膠混合物之型式。然而，投藥亦可藉由直腸投予，例如栓劑，或非口服投予，如皮下注射、肌肉注射、植入或桿藥(rods)，或經皮或局部投予，如軟膏、溶液或滴劑，或其他方式，如氣膠或鼻噴劑之型式。
根據本發明之醫藥製劑係以其本身及熟悉該項技藝人士所習知之方式、醫藥上可接受之惰性無機及/或有機載體物質及/或添加劑以及式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥而製得。於製造丸劑、錠劑、經塗覆之錠劑與硬膠囊時，可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽…等。軟膠囊與栓劑之載體為例如脂肪、臘、半固體與液體聚醇類、天然或硬油類…等。製備溶液如注射液、乳液或糖漿之適當載體物質為例如水、鹽水、醇類、甘油、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油…等。微膠囊、植入物或桿藥之適當載體物質為例如甘醇酸與乳酸之共聚物。通常醫藥製劑包含約0.5至約90重量%之式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥。式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥之活性成分於醫藥製劑中之含量通常為自約0.5至約1000毫克，較佳為自約1至500毫克。
除了式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥與載體物質，醫藥製劑可包含一或多種添加劑，例如填充劑、分散劑、黏合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩定劑、乳化劑、保存劑、甜味劑、著色劑、香味劑、芳香劑、稠化劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、助溶劑、達儲藏效果之藥劑、改變滲透壓之鹽類、塗覆劑或抗氧化劑。其可包含二或多個式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥。於醫藥製劑包含二或多個式(I)或(I’)化合物時，各別化合物之選擇係著重於醫藥製劑之特定全藥理資料。例如，一具有較短作用期間之高效化合物可與一長作用之低效化合物組合。此種關於選擇式(I)或(I’)化合物取代基之彈性可對化合物的生物及物－化性質進行多種控制，且因而選擇所欲之化合物。此外，除了至少一個式(I)或(I’)化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其前藥，醫藥製劑亦可包含一或多個其他治療或預防之活性成分。
於使用式(I)或(I’)化合物時，其劑量可於一廣泛範圍內變動，如習慣上與醫師所知者，劑量係適用於個別案例中之個人狀況。其取決於例如所使用之特定化合物、欲治療疾病之性質及嚴重性、投藥之模式及步驟、或所治療之病況是否為急性或慢性或是否進行預防。一適當之劑量係使用醫師技藝中習知之臨床試驗而決定。一般而言，欲達到所欲結果之約75公斤成人的每日劑量為自約0.01至約100毫克/公斤，較佳為自約0.1至約50毫克/公斤，特別是自約0.1至約10毫克/公斤(每一案例係每公斤體重為之毫克數)。每日之劑量可被分割’特別是投予相對大量時，為數個例如2、3或4部分投藥。通常，取決於個人行為，其可依所指示之用量變多或變少。
此外，式(I)或(I’)化合物可作為製備其他化合物尤其是其他醫藥活性成分的合成中間物，其可得自式(I)化合物，例如加入取代基或修飾官能基。
須瞭解的是不實質影響本發明不同具體例之活性的修飾係包含於此處所揭示的發明。
式(I)或(I’)化合物可藉下列例示之化合物製備，而不受限於申請專利範圍。
一般而言，仍存在於藉偶合反應所得之產物中的保護基可藉標準步驟移除。例如，第三－丁基保護基，特別是保護胺基基團之第三－丁氧基羰基保護基，可藉三氟乙酸去保護，亦即變為胺基基團。如已敘明者，於偶合反應後，由適當之前驅物基團亦會產生官能基。此外，可藉習知方法將之變為式(I)或(I’)化合物之生理上可接受之鹽類或前藥。
一般而言，包含最終式(I)或(I’)化合物或中間物之反應混合物被製得，且若需要，接著將產物藉熟悉該項技藝人士習知之方法純化。例如，合成之化合物可利用習知方法純化，如再結晶、層析或反相－高效液相層析(RP－HPLC)或基於化合物大小、電荷或疏水性之其他分離方法。同理，習知方法如胺基酸序列分析、NMR、IR與質譜(MS)可被用於鑑定本發明化合物。
異喹啉酮可藉許多方法合成。下述般流程係描述獲得異喹啉酮之部分可能方式，但並非用以限制本發明。
一適當經取代之醛，例如經結合於適當位置之各自獨立為氫、烷基、烷氧基或鹵素之X或Y取代，可與適當之化合物例如胺基乙醛之乙縮醛1於一溶劑如THF、氯仿或甲醇反應，於甲苯磺酸或其他適當酸之酸催化下，可得亞胺(ii)其中Q’可為例如甲基或乙基，其可藉不同方法環化成異喹啉(iii)。例如其可藉適當之路易士酸如四氯化鈦、鹵化鐵、鹵化鋁…等於室溫至100℃下進行路易士酸催化，或藉適當還原劑如硼氫化鈉將亞胺還原為胺，藉適當酸氯化物將胺轉變為醯胺或磺醯胺，接著與適當路易士酸反應將之環化為異喹啉。接著異喹啉(iii)本身可藉適當的氧化劑如過氧化氫、間－氯過苯甲酸或其他於室溫或升溫下被轉變為相對應的N－氧化物(iv)。其後該N－氧化物(iv)與一試劑如三氯氧化磷於或無五氯化磷存在下反應而轉變為1－氯－異喹啉衍生物(v)。接著該衍生物(v)於適當鹼如氫化鈉及適當溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或其他存在下與不同醇類Q－OH如甲醇、乙醇或苄基醇反應形成1－烷氧基－衍生物。(v)可選擇性地與他試劑如醋酸銨反應直接生成異喹啉酮衍生物(vii)。
異喹啉可選擇性地藉3－甲醯化或乙醯化之氟苯(viii)，其中z為例如H或如甲基或乙基之烷基，與一試劑如三乙基膦乙酸酯於適當鹼如氫化鈉存在下反應而獲得相對應的桂皮酸酯，其接著與一適當鹼如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰於一適當溶劑中反應裂解為酸(ix)。接著(ix)可藉習知方法轉變為其相對應的酸氯化物，其可於適當溶劑如醚、氯仿或丙酮中並於或無水存在下與疊氮化鈉反應為酸疊氮化物。接著該對應之疊氮化物可在適當溫度下於適當溶劑如二苯基甲烷或二苯基醚中轉變為異喹啉酮(x)。
如前獲取之6－氟－異喹啉酮，例如(vi)，可與適當之P1 /P2 －取代胺基醇類其中P1 /P2 各自獨立為例如氫、烷基或一保護基如Boc於鹼如DBU、碳酸銫或氫化鈉存在下反應而得相對應的經烷氧基取代之衍生物(xi)。事實上，此反應已於先前合成階段(如與適當中間物反應)使用過。須瞭解的是，當未受保護之異喹啉酮藉適當方法如與適當經取代之烷基或苄基鹵化物及鹼存在下於異喹啉酮部分之氮或氧上保護時是可能需要的。
藉此方法得之產物如(xi)，倘出現適當的胺官能基，可接著於一還原劑如硼氫化三乙氧基鈉、硼氫化鈉或硼氫氰基化鈉存在下及於一適當溶劑及一水捕捉劑如分子篩或適當之正酯中與適當之醛或酮反應。此胺基可於起始步驟例如Boc－基團之酸移除而被釋放。
當使用經保護之異喹啉酮時，需要裂解所使用的保護基以釋放所欲之異喹啉酮(xii)。然而，此釋放，依據所使用醛/酮及保護基之性質，可於還原性之胺基化步驟前或後進行。
異喹啉酮衍生物如(xii)可如自由鹼或多種鹽類如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或反丁烯二酸鹽而獲得。所得之鹽類可藉將之注入離子交換層析或例如鹼性水溶液處理並以適當有機溶劑如甲基第三丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或異丙基/二氯甲烷混合物萃取後蒸發至乾而轉變為相對應之自由鹼。
製備如前述之經取代之異喹啉酮衍生物的一般方法可被輕易適用於製備式(I)或(I’)化合物。於下列製備本發明化合物之實例中有較詳細之描述。因此，下列實例係本發明之一部分且係用以描述而非限制本發明。
(2,2－二甲氧基－乙基)－(4－氟－苄基)－胺(1)
將12.4克之4－氟苯甲醛溶於100毫升甲苯中，與10.5克2－胺基乙醛二甲基乙縮醛及1.90克(10毫莫耳)之對－甲苯磺酸單水合物於Dean Stark裝置中反應兩小時。冷卻該水溶液，以飽和碳酸鈉溶液、水及鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將粗產物溶於100毫升乙醇，分部加入1.89克的硼氫化鈉，持續攪拌過夜。接著加入乙酸直至觀測不到氣體溢出。接著將溶液蒸發至乾，溶於二氯甲烷並以水洗兩次。有機層以鹽水萃取，以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。所得之粗產物(20克)不需純化即可用於進一步反應。Rt＝0.86分鐘(方法B)。偵測之質量：182.1(M－OMe－ )，214.2(M＋H＋ )。
N－(2,2－二甲氧基－乙基)－N－(4－氟－苄基)－4－甲基－苯－磺醯胺(2)
將20克之(2,2－二甲氧基－乙基)－(4－氟－苄基)－胺(1)溶於120毫升之二氯甲烷。加入20毫升之吡啶。於0℃下逐滴加入23.8克對－甲苯磺酸氯於二氯甲烷之溶液。令反應回溫至室溫並持續攪拌至轉變完全。接著將反應混合物以2M鹽酸萃取兩次、碳酸氫鈉萃取兩次及鹽水萃取一次。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾，所得之粗產物以矽膠層析純化而得橙色油狀的22.95克之化合物2 。Rt＝1.71分鐘(方法C)。偵測之質量：336.1(M－OMe－ )。
6－氟－異喹啉(3)
將41.6克之AlCl3 溶於400毫升二氯甲烷。於室溫下加入22.95克之N－(2,2－二甲氧基－乙基)－N－(4－氟－苄基)－4－甲基－苯－磺醯胺(2)於150毫升之二氯甲烷溶液。於室溫下攪拌過夜，將溶液倒入冰中，分離有機層，水相以二氯甲烷萃取兩次後合併有機相，再以碳酸氫鈉萃取兩次。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發至乾，所得之粗產物(8.75克)以矽膠層析純化而得2.74克之化合物(3) 。Rt＝0.30分鐘(方法C)。偵測之質量：148.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－異喹啉(4)
由3－氯－4－氟－苯甲醛起始，標題化合物可藉與合成6－氟－異喹啉(3) 相同之反應順序製得。Rt＝0.77分鐘(方法A)。偵測之質量：182.1/184.1(M＋H＋ )。
7－溴－6－氟－異喹啉(92)
由3－溴－4－氟－苯甲醛起始，標題化合物可藉與合成6－氟－異喹啉(3) 相同之反應順序製得。Rt＝0.91分鐘(方法B)。偵測之質量：226.0/228.0(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5)
將25克(137.7毫莫耳)之7－氯－6－氟－異喹啉(4) 溶於500毫升之二氯甲烷。於室溫下加入50.9克(206.5毫莫耳)的間－氯過苯甲酸(70%)並將混合物於室溫下攪拌至轉變完全。接著濾出沉澱物並以二氯甲烷清洗。濾液以碳酸氫鈉溶液清洗兩次。分層後水相以二氯甲烷清洗兩次。有機層以MgSO4 乾燥並蒸發。所得之固體(18.4克)可不經進一步純化而使用。Rt＝0.87分鐘(方法C)。偵測之質量：198.1/200.1(M＋H＋ )。
1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6)
將2.6克(12.0毫莫耳)之7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5) 於40毫升POCl3 中迴流加熱4小時。混合物冷卻至室溫後，將之倒入冰中。水溶液以二氯甲烷萃取三次，合併之有機層以MgSO4 乾燥並蒸發而得2.91克之標題化合物，其可不經進一步純化而使用。Rt＝2.34分鐘(方法A)。偵測之質量：216.0/218.0(M＋H＋ )。
5－氯－6－氟－異喹啉(7)
將7.0克(38.1毫莫耳)的6－氟－異喹啉(3) 溶於60毫升之濃硫酸。於0℃下加入10.18克之N－氯琥珀亞醯胺。於1小時後加入另5.2克的N－氯琥珀亞醯胺並將溶液加熱至50℃。依序加入另兩部分之5.2克的N－氯琥珀亞醯胺並持續於50℃下攪拌直到反應完成。令反應混合物冷卻至室溫，將之倒入冰上並加入氫氧化鈉將pH調整至10。濾出沉澱物，溶於二氯甲烷並以氫氧化鈉水溶液清洗。有機相以硫酸鈉乾燥之，，蒸發後所得之粗產物以製備型HPLC純化而得4.04克5－氯－6－氟－異喹啉(7) 之三氟乙酸鹽。Rt＝0.97分鐘(方法A)。偵測之質量：182.0/184.0(M＋H＋ )。
5－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(8)
由5－氯－6－氟－異喹啉(7) 起始，標題化合物可藉與合成7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5) 相同之反應順序製得。粗產物以矽膠層析純化(庚烷/乙酸乙酯4：1)。Rt＝0.90分鐘(方法C)。偵測之質量：198.1/200.1(M＋H＋ )。
1,5－二氯－6－氟－異喹啉(9)
標題化合物係將5－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(8) 藉與合成1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 相同之反應順序轉變而得。粗產物以矽膠層析純化(庚烷/乙酸乙酯4：1)。Rt＝1.70分鐘(方法C)。偵測之質量：216.0/218.0(M＋H＋ )。
6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(10)
將2.19克(10.2毫莫耳)之順式－(4－羥基－環己基)－胺基甲酸第三－丁基酯溶於20毫升二甲基乙醯胺中。於氬氣下，加入814毫克(20.4毫莫耳)的氫化鈉(60%)，混合物於室溫下攪拌。30分鐘後，加入2.0克(9.26毫莫耳)的1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 於5毫升二甲基乙醯胺之溶液並持續於室溫下攪拌。1小時後，加入2.0克(18.5毫莫耳)苄基醇及740毫克(18.5毫莫耳)的氫化鈉(60%)，混合物於室溫下攪拌2小時後再於80℃下攪拌30分鐘使達成完全反應。真空移除溶劑後將殘餘物溶於二氯甲烷並以水洗兩次。以硫酸鎂乾燥後，蒸去有機層而得4.44克的粗中間物順式－[4－(1－苄基氧基－7－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]胺基甲酸第三－丁基酯。將該中間物溶於甲醇中並於室溫下以2N HCl處理。攪拌2天後，加入氫氧化鈉將反應混合物調整為鹼性pH。真空移除溶劑後將殘餘物溶於乙醇。過濾並蒸發濾液可得一固體材料，將之以製備型HPLC純化。將所得之三氟乙酸鹽溶於2N HCl。最後冷凍乾燥可得433毫克之標題化合物的氯化氫鹽。Rt＝0.89分鐘(方法C)。偵測之質量：293.2/295.2(M＋H＋ )。
6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－5－氯－2H－異喹啉－1－酮(11)
由順式－(4－羥基－環己基)－胺基甲酸第三－丁基酯及1,5－二氯－6－氟－異喹啉(9) 起始，標題化合物可藉與合成6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮氯化氫鹽(10) 相同之反應順序製得。Rt＝1.04分鐘(方法B)。偵測之質量：293.1/295.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－(順式－4－環丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(12) 及7－氯－6－(順式－4－二環丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(13)
將100毫克(0.3毫莫耳)的6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮氯化氫鹽(10) 溶於10毫升甲醇中。加入54.5毫克(0.54毫莫耳)之三乙基胺，混合物於室溫下攪拌10分鐘。加入甫乾燥之分子篩、159.3毫克(2.66毫莫耳)之乙酸、104.6毫克(0.6毫莫耳)之(1－乙氧基－環丙氧基)三乙基矽烷及56.5毫克(0.9毫莫耳)的硼氫氰基化鈉，反應混合物迴流加熱3小時。加入5當量之(1－乙氧基－環丙氧基)三乙基矽烷後，再加入2當量之硼氫氰基化鈉。令混合物於室溫下靜置過夜。過濾混合物後蒸發濾液。將殘餘物溶於二氯甲烷，以2N NaOH及水清洗兩次並以硫酸鎂乾燥之。蒸去溶劑後以製備型HPLC純化可得4.5毫克的7－氯－6－(順式－4－環丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(12) 之三氟乙酸鹽及16毫克的7－氯－6－(順式－4－二環丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(13) 之三氟乙酸鹽。Rt(12) ＝1.05分鐘(方法A)。偵測之質量：333.2/335.2(M＋H＋ )。Rt(13) ＝1.15分鐘(方法B)。偵測之質量：373.1/375.1(M＋H＋ )。
6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－異喹啉－1－醇(14)
由順式－(4－羥基－環己基)－胺基甲酸第三－丁基酯及1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 起始，標題化合物可藉與合成6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮氯化氫鹽(10) 相同之反應途徑製得。Rt＝1.08分鐘(方法B)。偵測之質量：293.2/295.2(M＋H＋ )。
反式－4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(15)
將6.1克(53毫莫耳)的4－胺基－環己醇溶於50毫升的二甲基乙醯胺並於室溫下加入4.24克(106毫莫耳)的氫化鈉(60%)。反應混合物於氬氣下攪拌30分鐘後，加入6.49克(35.3毫莫耳)的6－氟－異喹啉氯化氫，混合物於室溫下攪拌過夜。接著真空移除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷並以水洗兩次。分離有機層，以硫酸鎂乾燥並蒸發而得8.64克之粗產物，其無需進一步純化即可使用。Rt＝0.77分鐘(方法B)。偵測之質量：243.1(M＋H＋ )。
反式－N－[4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(16)
將8.4克(34.7毫莫耳)的反式－4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(15) 溶於100毫升二氯甲烷/吡啶(4：1)。於0℃下加入3.27克(41.6毫莫耳)的乙醯基氯於10毫升二氯甲烷之溶液，反應混合物於室溫下攪拌。2小時後，溶液以二氯甲烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。以2N HCl清洗兩次後，產物轉移至水相中。加入固體NaOH將HCl－層之pH調整至鹼性，以二氯甲烷萃取三次。以硫酸鎂乾燥有機層並蒸發溶劑可得7.69克粗產物。於矽膠層析後可單離出4.48克標題化合物。Rt＝0.87分鐘(方法A)。偵測之質量：285.2(M＋H＋ )。
反式－N－[4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(17)
由反式－N－[4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(16) 起始，標題化合物可藉與合成7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5) 相同之反應途徑製得。Rt＝1.01分鐘(方法A)。偵測之質量：301.2(M＋H＋ )。
反式－N－[4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(18)
反式－N－[4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(17) 藉由描述於1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 之步驟轉變為標題化合物。粗產物以製備型HPLC純化。Rt＝1.49分鐘(方法B)。偵測之質量：319.1/321.1(M＋H＋ )。
反式－N－[4－(1－苄基氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(19)
將975毫克(3.06毫莫耳)的反式－N－[4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(18) 溶於20毫升的二甲基乙醯胺並加入992毫克(9.17毫莫耳)的苄基醇。接著加入367毫克(9.17毫莫耳)的氫化鈉(60%)，反應混合物於室溫下攪拌3小時後於80℃下攪拌1小時。接著真空移除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷並以水洗三次。有機層以硫酸鎂乾燥後蒸發。最後以製備型HPLC純化可得680毫克之標題化合物。Rt＝1.75分鐘(方法B)。偵測之質量：391.2(M＋H＋ )。
反式－6－(4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(20)
將680克(1.74毫莫耳)的反式－N－[4－(1－苄基氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(19) 於2N HCl中並於高壓滅菌釜中以120℃加熱直到完全轉變。真空移除溶劑後殘餘物以製備型HPLC純化。蒸發產物部分並溶於2N HCl。冷凍乾燥後可得182毫克標題化合物之氯化氫鹽。Rt＝0.97分鐘(方法B)。偵測之質量：295.2(M＋H＋ )。
順式－4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(21)
由6－氟－異喹啉氯化氫與順式－4－胺基－環己醇起始，標題化合物可藉描述於化合物(15) 相同之反應方法製得。Rt＝0.64分鐘(方法B)。偵測之質量：243.2(M＋H＋ )。
順式－N－[4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(22)
由順式－4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(21) 起始，標題化合物可藉描述於化合物(16) 相同之反應方法製得。Rt＝0.90分鐘(方法B)。偵測之質量：285.1(M＋H＋ )。
順式－N－[4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(23)
由順式－N－[4－(異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(22) 起始，標題化合物可藉描述於7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5) 相同之反應方法製得。Rt＝0.80分鐘(方法C)。偵測之質量：301.2(M＋H＋ )。
順式－4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(24)
將2.43克(8.1毫莫耳)的順式－N－[4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(23) 於50毫升之2N HCl中迴流16小時。蒸去溶劑可得2.46克標題化合物(粗產物)HCl－鹽。Rt＝0.59分鐘(方法C)。偵測之質量：517.3；259.2；130.2[(2M＋H＋ ),(M＋H＋ ),1/2(M＋H＋ )]。
順式－4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(25)
將2.46克的順式－4－(2－氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(24 ，粗產物)於20毫升POCl3 中加熱至100℃。1小時後將混合物冷卻至室溫並置於冰上。加入氫氧化鈉將水溶液pH調為鹼性並以二氯甲烷萃取三次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥並減壓移除溶劑可得1.14克標題化合物之粗產物，其不需進一步純化即可使用。Rt＝0.90分鐘(方法C)。偵測之質量：277.1/279.2(M＋H＋ )。
順式－[4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三－丁基酯(26)
將順式－4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(25 ，粗產物)溶於20毫升二氯甲烷。於0℃下加入1.17克(5.35毫莫耳)之二碳酸二－第三－丁基酯於5毫升二氯甲烷之溶液並於室溫下攪拌之。1小時後，以水清洗該溶液，乾燥並蒸發之，可得1.65克標題化合物，其不需進一步純化即可使用。Rt＝1.77分鐘(方法C)。偵測之質量：377.1/379.1(M＋H＋ )。
順式－[4－(1－苄基氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三－丁基酯(27)
由順式－[4－(1－氯－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三－丁基酯(26 ，粗產物)起始，標題化合物可藉描述於反式－N－[4－(1－苄基氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－乙醯胺(19) 相同之反應方法製得。最後以製備型HPLC層析可得所欲產物及具有自由胺基的部分去保護之衍生物。Rt＝2.01分鐘(方法C)。偵測之質量：449.2(M＋H＋ )。
順式－6－(4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(28)
標題化合物係於室溫下及於甲醇/2N HCl(1：1)中攪拌順式－[4－(1－苄基氧基－異喹啉－6－基氧基)－環己基]－胺基甲酸第三－丁基酯(27) 而製備。俟轉變完成後，減壓移除溶劑，將殘餘物以製備型HPLC純化。將所得之三氟乙酸鹽溶於2N HCl中並蒸發溶劑以轉變為相對應的氯化氫鹽。將殘餘物溶於水並冷凍乾燥後，可單離出無色固體之所欲產物(HCl－鹽)。Rt＝0.75分鐘(方法B)。偵測之質量：259.2(M＋H＋ )。
還原胺化反應之一般步驟A： 將0.243毫莫耳的胺類構築物(building block)(氯化氫鹽)、0.243毫莫耳之醛類及0.365毫莫耳的三乙基胺於3毫升HC(OMe)3 中及室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至－10℃，加入甫配製之1.75毫升之含1.215毫莫耳NaHB(OAc)3 及1.215毫莫耳之HOAc之DMF溶液。持續於－10℃下攪拌30分鐘，接著令混合物回溫至室溫並於室溫靜置過夜。加入0.5毫升水後蒸發混合物，將之溶於DMF且，倘獲得單－或雙－烷基化產物，以製備型HPLC純化。將純化後之產物溶於1毫升HCl於異丙醇(5－6M)之溶液後於並於室溫靜置過夜(裂解部分產物的BOC/tBu酯基團)。加入2毫升水後冷凍乾燥該溶液可得產物之氯化氫鹽。
根據此步驟可自所述胺基及羰基部分製得下列產物之氯化氫鹽(表1)：
還原胺化反應之一般步驟B： 將150毫克(0.46毫莫耳)之6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－2H－異喹啉－1－酮(10) 溶於10毫升甲醇。於加入4A分子篩、92.3毫克(0.57毫莫耳)三乙基胺、273.8毫克(4.56毫莫耳)之乙酸及0.57毫莫耳之相對應醛後，逐滴加入86.0毫克(1.37毫莫耳)的硼氫氰基化鈉並將混合物於室溫下攪拌直至達到完全轉變。部分情況下需要將反應加熱至70℃以達完全轉變。於單離產物時，將溶液過濾並真空移除溶劑，以1N NaOH及飽和氯化鈉溶液清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。倘獲得單－或雙－烷基化產物時，以製備型HPLC純化或以甲醇化之HCl沉澱之。
所得之三氟乙酸鹽於2N HCl/甲醇中攪拌、蒸發、溶於水及冷凍乾燥可得所欲產物之氯化氫鹽。
Boc－保護之產物可於蒸發含有0.1%TFA之HPLC－產物部分時或其後於2N HCl/甲醇中攪拌時去保護。
根據此步驟可自胺類(10)及所述醛類製得下列產物之氯化氫鹽(表2)：
7－溴－6－氟－異喹啉2－氧化物(93)
以(92)起始，標題化合物可藉描述於7－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(5) 之反應方法製得。Rt＝0.93分鐘(方法C)。偵測之質量：242.2/244.2(M＋H＋ )。
7－溴－1－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(94)
以7－溴－6－氟－異喹啉2－氧化物(93) 起始，所欲產物可藉描述於1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 之反應方法製得。Rt＝1.70分鐘(方法C)。偵測之質量：260.0/262.0(M＋H＋ )。
7－溴－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(95)
將12.9克(49.5毫莫耳)的7－溴－1－氯－6－氟－異喹啉2－氧化物(94) 溶於250毫升乙酸中。於加入38.7克(0.5莫耳)之乙酸銨後，溶液於100℃下攪拌。3小時後，減壓移除溶劑並將殘餘物倒入水中。過濾沉澱物並乾燥後可得9.91克(83%)之標題化合物。Rt＝1.15分鐘(方法C)。偵測之質量：242.2/244.1(M＋H＋ )。
7－溴－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(96)
將9.66克(39.9毫莫耳)的7－溴－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(95) 溶於180毫升二甲基乙醯胺並加入1.92克(48.0毫莫耳)的氫化鈉(60%)。室溫下1小時後，加入7.50克(48.0毫莫耳)的4－甲氧基苄基氯於25毫升二甲基乙醯胺之溶液。混合物於室溫下攪拌直到完全轉變。減壓移除溶劑，殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷萃取三次。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發得16.8克之暗油狀粗產物，將其於甲醇中攪拌。過濾沉澱物可得6.56克標題化合物之黃色固體。蒸發母液後殘餘物以製備型HPLC純化可得另2.62克所欲產物。Rt＝1.71分鐘(方法C)。偵測之質量：362.3/364.3(M＋H＋ )。
6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(97)
將135毫克(0.625毫莫耳)的順式－(4－羥基－環己基)－胺基甲酸第三－丁基酯溶於2.5毫升之二甲基乙醯胺並加入30毫克(0.75毫莫耳)的氫化鈉(60%)。室溫下15分鐘後，加入181毫克(0.5毫莫耳)的7－溴－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(96) 且持續攪拌。為達完全轉變，於3小時後加入另30毫克的氫化鈉(60%)。攪拌過夜後，加入2毫升乙酸再加入2毫升2N HCl，混合物於50℃下攪拌直到Boc－基團完全去保護。減壓移除溶劑，將殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷萃取三次。有機層以硫酸鎂乾燥並蒸發。最後以製備型HPLC純化而得83毫克之產物的三氟乙酸鹽。Rt＝1.31分鐘(方法B)。偵測之質量：457.2/459.2(M＋H＋ )。
6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2H－異喹啉－1－酮(98)
將62毫克(0.11毫莫耳)的6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(97) 溶於2毫升TFA後於微波爐中140℃下加熱2小時。減壓移除溶劑，將殘餘物溶於2N HCl並以二氯甲烷洗兩次。合併之有機相以2N HCl萃取，將合併之水溶液蒸發。將殘餘物溶於水後冷凍乾燥。最後以製備型HPLC純化可得8毫克所欲產物之三氟乙酸鹽。Rt＝0.86分鐘(方法B)。偵測之質量：337.1/339.1(M＋H＋ )。
6－反式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(99)
以反式－(4－羥基－環己基)－胺基甲酸第三－丁基酯及7－溴－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(96) 起始，標題化合物藉描述於6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(97) 之方法合成。Rt＝1.34分鐘(方法B)。偵測之質量：457.2/459.2(M＋H＋ )。
6－反式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2H－異喹啉－1－酮(100)
以6－反式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(99) 起始，所欲產物藉描述於6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－7－溴－2H－異喹啉－1－酮(98) 之方法合成。化合物係以其三氟乙酸鹽單離。Rt＝0.88分鐘(方法B)。偵測之質量：337.1/339.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(101)
以1,7－二氯－6－氟－異喹啉(6) 起始，標題化合物藉描述於7－溴－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(95) 之方法製得。Rt＝1.11分鐘(方法C)。偵測之質量：198.2(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(102)
以7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(101) 起始，標題化合物藉描述於7－溴－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(96) 之方法製得。Rt＝1.66分鐘(方法C)。偵測之質量：318.3(M＋H＋ )。
1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(103)
將14.74克(74.6毫莫耳)的7－氯－6－氟－2H－異喹啉－1－酮(101) 溶於150毫升甲苯。於加入30.86克(111.9毫莫耳)之碳酸銀及15.31克(89.5毫莫耳)的苄基溴後，混合物於80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物並將濾液蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷並以水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發之。最後以製備型HPLC純化可得11.63克標題化合物。Rt＝2.51分鐘(方法B)。偵測之質量：288.1/290.1(M＋H＋ )。
7－氯－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(102)及1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(103)之芳基氯化合物與格里納試劑及Fe(acac)3催化下反應之一般步驟 將2毫莫耳之個別芳基氯與35.3毫克(0.1毫莫耳)的乙醯丙酮鐵(III)溶於24毫升之THF並加入2毫升之NMP。於0℃及氬氣下以針筒加入格里納試劑並於0℃下攪拌10分鐘。為達完全轉變，於部分情形下加入另0.6毫莫耳之格里納試劑且持續攪拌10分鐘。
針對N－PMB－保護之化合物，反應藉倒入1M HCl中驟冷。O－苄基保護之類似物藉倒入飽和NH4 Cl溶液中驟冷。
蒸發混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷並以水清洗。有機層以Na2 SO4 乾燥且減壓移除溶劑。最後以製備型HPLC純化可得所欲之7－烷基化衍生物。
根據此步驟可自及所述芳基氯及格里納試劑製得下列產物(表3)：
6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－2－(－4－甲氧基－苄基)－7－丙基－2H－異喹啉－1－酮(109)
將58毫克(0.38毫莫耳)的4－胺基環己醇氯化氫溶於10毫升的二甲基乙醯胺。於氬氣下，加入38毫克(0.96毫莫耳)的氫化鈉(60%)，反應於室溫下攪拌30分鐘。於加入6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－丙基－2H－異喹啉－1－酮(105) 後，反應於80℃下攪拌。為得完全轉變，加入兩次等量之4－胺基環己醇氯化氫與氫化鈉並將溫度提高至110℃。於完全轉變後減壓移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷並以水清洗。有機層以硫酸鎂乾燥後蒸發。最後以製備型HPLC純化可單離所欲產物之三氟乙酸鹽。Rt＝1.14分鐘(方法C)。偵測之質量：421.6(M＋H＋ )。
下列化合物係藉描述於6－順式－(4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－7－丙基－2H－異喹啉－1－酮(109) 之方法而得其三氟乙酸鹽(表4)：
N－PMB－保護之異喹啉酮109、110及111的去保護 將經保護之起始化合物於TFA中及於微波爐及140℃下加熱至觀測到完全轉變。蒸發溶劑並以製備型HPLC純化可得所欲去保護產物之三氟乙酸鹽，其可溶於2N HCl並蒸發之。將殘餘物溶於水並冷凍乾燥後可單離得化合物HCl－鹽。
O－苄基－保護之異喹啉酮112的去保護 將4－(1－苄基氧基－7－環丙基－異喹啉－6－基氧基)－環己基胺(112) 於室溫下及2N HCl中攪拌直到完全轉變。減壓蒸發溶劑後，粗產物以製備型HPLC純化可得所欲去保護產物之三氟乙酸鹽，產物可溶於2N HCl並減壓移除溶劑。將殘餘物溶於水並冷凍乾燥後可單離得化合物HCl－鹽。
化合物109 及112 去保護後，可單離出下列化合物之HCl鹽(表5)：
還原胺化反應之一般步驟C： 將82毫克(0.25毫莫耳)的6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－7－氯－異喹啉－1－醇(14) 溶於3毫升三甲氧基甲烷。加入0.25毫莫耳相對應之醛或酮(溶於0.2毫升THF或為固體)，接著再加入48毫克(0.375毫莫耳)三乙基胺。於室溫下1小時後，將溶液冷卻至－10℃並加入265毫克(1.25毫莫耳)的硼氫三乙氧基化鈉於1.5毫升DMF中之溶液，再加入73.5毫克(1.225毫莫耳)的乙酸。於0℃下30分鐘後，將溶液置於室溫下過夜。接著加入0.5毫升的水並減壓移除溶劑。殘餘物以製備型HPLC純化。將所得之三氟乙酸鹽溶於1.0毫升之5－6M HCl於異丙醇之溶液並置於室溫下過夜。加入另2.0毫升水後，冷凍乾燥該溶液可得所欲產物之HCl－鹽。
列於下表6之化合物係根據此方法合成而得其HCl－鹽：
6－[順式－(4－環丙基甲基－胺基)－環己基氧基]－2H－異喹啉－1－酮(125)
125 係以如前描述之一般方法使用環丙烷醛及順式－6－(4－胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(28) 為起始物而得其氯化氫鹽。Rt＝1.04分鐘(方法B)。偵測之質量：313.2(M＋H＋ )。
7－苄基硫烷基－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(126)
將500毫克(1.38毫莫耳)的7－溴－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(96) 、627.3毫克(1.52毫莫耳)的苄基硫三丁基錫、96.2毫克(1.66毫莫耳)甫乾燥之氟化鉀及24.0毫克(0.041毫莫耳)之XANTPHOS溶於5毫升NMP並於室溫下攪拌15分鐘。於加入19.0毫克(0.021毫莫耳)Pd2 dba3 後，反應混合物於100℃下攪拌。為達完全轉變，加入另0.01毫莫耳之Pd2 dba3 ，並持續於100℃下攪拌。5小時後將溶液冷卻至室溫，以乙酸乙酯(10毫升)稀釋並以5%KF溶液處理。將混合物劇烈攪拌15分鐘後過濾。分離濾液後有機相以水洗兩次並以飽和氯化鈉溶液洗一次。以硫酸鎂乾燥後，蒸發有機相，粗產物以製備型HPLC純化。Rt＝1.83分鐘(方法C)。偵測之質量：406.5(M＋H＋ )。
6－(4－胺基－順式－環己基氧基)－7－苄基硫烷基－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(127)
將90毫克(0.59毫莫耳)的順式4－胺基環己醇氯化氫溶於10毫升的二甲基乙醯胺。加入59.3毫克(1.48毫莫耳)的氫化鈉(60%)。反應於室溫下攪拌30分鐘後，加入200毫克(0.49毫莫耳)的7－苄基硫烷基－6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(126) 於20毫升二甲基甲醯胺之溶液，混合物於80℃下攪拌1小時後再於130℃下攪拌3小時。加入另1.2當量之順式4－胺基環己醇氯化氫及2.5當量之氫化鈉，並將溫度提高至160℃。8小時後將溶液冷卻至室溫並減壓移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷，以水清洗並以硫酸鎂乾燥之。蒸發溶劑後以製備型HPLC純化，可單離標題化合物之三氟乙酸鹽。Rt＝1.18分鐘(方法C)。偵測之質量：501.6(M＋H＋ )。
N－{4－[7－苄基硫烷基－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－6－基]－順式－環己基}－乙醯胺(128)
將45毫克(0.073毫莫耳)的6－(4－胺基－順式－環己基氧基)－7－苄基硫烷基－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(127) 溶於5毫升之二氯甲烷並加入14.8毫克(0.146毫莫耳)之三乙基胺。於0℃下加入6.9毫克(0.088毫莫耳)乙醯基氯並於室溫下攪拌。2小時後，加入二氯甲烷，該溶液以2N HCl及飽和碳酸氫鈉溶液清洗。以硫酸鎂乾燥及蒸發溶劑後，可單離標題化合物之粗產物，其不需進一步純化即可使用。Rt＝1.53分鐘(方法C)。偵測之質量：543.6(M＋H＋ )。
6－(4－乙醯基胺基－順式－環己基氧基)－4－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－7－碸基氯(129)
將37毫克的N－{4－[7－苄基硫烷基－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－6－基]－順式－環己基}－乙醯胺(128 ，粗產物)溶於5毫升之二氯甲烷。於0℃下，加入16.4毫克(0.273毫莫耳)的乙酸、4.9毫克(0.273毫莫耳)的水及273微升之硫醯基氯(1M於二氯甲烷中)。30分鐘後加入乙酸乙酯，溶液以碳酸氫鈉溶液(2%)、水及飽和氯化鈉溶液清洗。以Na2 SO4 乾燥有機層並蒸發之。所得之粗產物不需進一步純化即可使用。Rt＝1.55分鐘(方法C)。偵測之質量：553.5(M＋H＋ )。
N－{4－[4－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－7－胺磺醯基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基]－順式－環己基}－乙醯胺(130)
將2毫升之33%氨水溶液加入29毫克的6－(4－乙醯基胺基－順式－環己基氧基)－4－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－7－碸基氯(129 ，粗產物)於2毫升THF之溶液中。於室溫下1小時後減壓移除溶劑，粗產物不需進一步純化即可使用。Rt＝1.22分鐘(方法C)。偵測之質量：534.5(M＋H＋ )。
6－(4－胺基－順式－環己基氧基)－4－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－7－磺醯胺(131)
將N－{4－[4－氯－2－(4－甲氧基－苄基)－1－氧基－7－胺磺醯基－1,2－二氫－異喹啉－6－基氧基]－順式－環己基}－乙醯胺(130 ，粗產物)溶於5毫升乙醇及15毫升2N HCl並於90℃下加熱2小時。減壓移除溶劑，將殘餘物溶於6N HCl並持續於90℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，蒸發水溶液可單離標題化合物HCl－鹽(粗產物)。Rt＝1.00分鐘(方法C)。偵測之質量：492.5(M＋H＋ )。
6－(4－胺基－順式－環己基氧基)－4－氯－1－氧基－1,2－二氫－異喹啉－7－磺醯胺(132)
將粗產物131 溶於15毫升三氟乙酸並於140℃下微波加熱3小時。蒸發溶劑後，粗產物以製備型HPLC純化，可得標題化合物之三氟乙酸鹽。Rt＝0.90分鐘(方法B)。偵測之質量：372.3(M＋H＋ )。
1－苄基氧基－7－氯－6－(1,4－二 －螺[4.5]癸－8－基氧基)－異喹啉(133)
將1.26克(8.34毫莫耳)之二－螺[4.5]癸－8－醇溶於50毫升二甲基乙醯胺並加入695.2毫克(17.4毫莫耳)的氫化鈉(60%)。於室溫下攪拌30分鐘後，加入2.0克(6.95毫莫耳)之1－苄基氧基－7－氯－6－氟－異喹啉(103) 於50毫升二甲基乙醯胺之溶液並持續於室溫下攪拌。1小時後減壓移除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷並以水清洗。以硫酸鎂乾燥有機層並蒸發之可得3.30克粗產物，其不需進一步純化即可使用。Rt＝2.05分鐘(方法C)。偵測之質量：426.5(M＋H＋ )。
7－氯－6－(4－氧基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(134)
將3.30克的1－苄基氧基－7－氯－6－(1,4－二－螺[4.5]癸－8－基氧基)－異喹啉(133 ，粗產物)於室溫下在30毫升6N HCl/丙酮(1：2)中攪拌。3小時後將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥有機層並蒸發之。粗產物以製備型HPLC純化。Rt＝1.34分鐘(方法B)。偵測之質量：292.0(M＋H＋ )。
以7－氯－6－(4－氧基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(134) 起始，下列化合物之氯化氫鹽可藉類似於還原胺化反應之一般步驟B而合成(表7)：
6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(137)
a)6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮於10.0克(55.5毫莫耳)之3－氟－4－甲基－肉桂酸於80毫升丙酮之溶液中，於0℃下依序加入6.74克(66.6毫莫耳)的三乙基胺於10毫升丙酮之溶液及7.83克(72.2毫莫耳)之氯甲酸乙酯。於0至5℃下攪拌2小時後，加入4.0克(61.1毫莫耳)疊氮化鈉於9.5毫升水之溶液。攪拌另1小時後，將反應混合物倒於200毫升冰水並以氯仿萃取兩次。有機相以硫酸鎂乾燥後加入40毫升二苯基醚，小心真空移除氯仿。接著將殘餘物逐滴加入50毫升預熱至245℃之二苯基醚。完全加入後於230－250℃下攪拌另1小時。冷卻至150℃後將反應混合物倒入270毫升庚烷，進一步於冰浴冷卻後抽吸過濾沉澱物可得4.1克之6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮。
b)6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮於一9.17克(51.8毫莫耳)之6－氟－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮於80毫升DMF之溶液中，加入20.2克(62.1毫莫耳)碳酸銫，再加入8.92克(56.9毫莫耳)的4－甲氧基苄基氯。於室溫下攪拌90分鐘後，將反應混合物倒入600毫升水，攪拌1小時，抽吸單離沉澱產物。藉庚烷/乙酸乙酯(80：20)層析由母液可另單離出產物。合併之產物以乙酸乙酯再結晶可得8.39克6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮。
c)6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮於1.48克(9.75毫莫耳)反式－4－胺基環己醇氯化氫於20毫升二甲基乙醯胺之溶液中，加入1.95克(48.77毫莫耳)之氫化鈉(60%)。將混合物攪拌15分鐘。接著加入2.90克(9.75毫莫耳)之6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮於30毫升二甲基乙醯胺之溶液，混合物於80℃下加熱2天。冷卻後將混合物倒入300毫升冰水且沉澱之粗產物以層析純化。首先起始物以乙酸乙酯/庚烷(2：1)沖提，最後所欲產物以純甲醇沖提而得1.98克之6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮。
d)6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫將2.64克(6.7毫莫耳)的6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮與15.3克(134.5毫莫耳)之三氟乙酸於微波爐中及150℃下加熱2小時。接著真空蒸去過量之三氟乙酸，殘餘物以130毫升之1M氫氯酸稀釋。水相以二氯甲烷清洗3次後冷凍乾燥可得一氯化氫鹽，將其以異丙醇再結晶，可得1.1克的6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(137) 之氯化氫鹽。Rt＝0.92分鐘(方法B)。偵測之質量：273.22(M＋H＋ )。
6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(138)
a)順式－4－胺基環己醇氯化氫於30.0克(0.265毫莫耳)之環己酮肟於300毫升二氯甲烷於38毫升乙醇之溶液中，於0℃下緩慢加入34.5克(0.318毫莫耳)之次氯酸第三－丁基酯。經所之深藍色溶液冷卻至－20℃後加入31.9克(0.398毫莫耳)之1,3－環己二烯並將混合物儲存於5℃之冰箱2天直到藍色消失。將反應混合物濃縮至原體積之50%後，緩慢加入600毫升之二乙基醚。攪拌過夜後，抽吸單離所得之沉澱物可得29.0克2－－3－吖－二環[2.2.2]辛－5－烯氯化氫。將5.0克(0.045毫莫耳)之此材料以3.0克(0.013毫莫耳)之氧化鉑於2bar氫氣壓下氫化。7小時後過濾催化劑並加入20毫升4M之氫氯酸的二烷溶液。蒸發後殘餘物以30毫升異丙醇再結晶可得3.1克之順式－4－胺基環己醇氯化氫。
b)6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮由2.55克(16.8毫莫耳)之順式－4－胺基環己醇氯化氫及5.0克(16.8毫莫耳)之6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(137 ，步驟b)可藉描述於實例137之步驟c及d製得6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫。Rt＝0.99分鐘(方法B)。偵測之質量：273.18(M＋H＋ )。
6－(順式－4－乙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(139)
將0.2克(0.65毫莫耳)之6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫(138) 、69毫克(0.68毫莫耳)三乙基胺與35毫克(0.78毫莫耳)之乙醛於13毫升乾燥甲醇中於5℃下攪拌4小時。於加入37毫克(0.97毫莫耳)硼氫化鈉後，混合物於室溫下攪拌過夜。由於觀察到起始胺之不完全轉變’再次依序於2小時內加入等量之乙醛及硼氫化鈉。攪拌另2小時後，反應混合物以濃鹽酸酸化並蒸去甲醇。水溶性殘餘物以乙酸乙酯清洗後以飽和碳酸鉀清洗，再以二氯甲烷萃取而得145毫克之6－(順式－4－乙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(139) 。Rt＝0.89分鐘(方法A)。偵測之質量：301.20(M＋H＋ )。
6－(順式－4－異丁基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(140)
由0.2克(0.65毫莫耳)之6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫(138) 與異丁基醛可得151毫克之類似於實例139 之6－(順式－4－異丁基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮。Rt＝1.10分鐘(方法A)。偵測之質量：329.20(M＋H＋ )。
由個別胺類及醛類，下列化合物可藉類似於實例139 及140 而製得(表8)：
6－(順式－4－二乙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(146)
將含有150毫克(0.49毫莫耳)之6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫(138) 、38毫克(0.63毫莫耳)之乙酸、43毫克(0.97毫莫耳)之乙醛、分子篩及515毫克(2.4毫莫耳)之硼氫三乙醯氧基化鈉於5毫升二氯甲烷之反應混合物攪拌過夜。加入10毫升1M之氫氧化鈉溶液，以二氯甲烷及異丙醇之混合物萃取兩次。乾燥後蒸發之可得122毫克之6－(順式－4－二乙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(146) 。Rt＝0.99分鐘(方法B)。偵測之質量：329.17(M＋H＋ )。
6－(順式－4－異丙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮(147)
類似於實例146 ，由150毫克(0.49毫莫耳)之6－(順式－4－胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮氯化氫(138) 與丙酮反應而得121毫克之6－(順式－4－異丙基胺基－環己基氧基)－7－甲基－2H－異喹啉－1－酮。Rt＝1.07分鐘(方法B)。偵測之質量：315.13(M＋H＋ )。
2,2,2－三氟－N－(反式－4－羥基－環己基)－乙醯胺(148)
將25克反式－4－胺基環己醇氯化氫溶於250毫升乾燥二烷，加入30毫升甲基鈉溶液(30%於甲醇中，1當量)。加入39.3毫升三氟乙酸乙酯，令反應混合物攪拌至反應完成。蒸發反應混合物，將之溶於50毫升0.1N HCl並以二氯甲烷：異丙醇3：1之溶液萃取數次。合併之有機層以0.1N HCl及鹽水萃取一次，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾可得29.0克之148 。Rt＝0.69分鐘(方法C)。偵測之質量：212.2(M＋H＋ )。
2,2,2－三氟－N－(4－羥基－環己基)－N－甲基－乙醯胺(149)
將5克之2,2,2－三氟－N－(反式－4－羥基－環己基)－乙醯胺(148) 溶於25毫升二甲基乙醯胺，加入625毫克95%氫化鈉並將反應混合物冷卻至0℃。緩慢加入1.64毫升碘甲烷，令反應混合物回溫至室溫。完成後，將反應混合物倒入水中，以甲基第三－丁基醚萃取三次。合併之有機相以鹽水萃取一次，以硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。將殘餘物溶於水並冷凍乾燥以移除剩餘之二甲基乙醯胺而得4.0克產物。Rt＝0.95分鐘(方法C)。偵測之質量：226.2(M＋H＋ )。
反式－4－甲基胺基－環己醇(150)
將2克之2,2,2－三氟－N－(4－羥基－環己基)－N－甲基－乙醯胺(149) 溶於10毫升之1N HCl並微波加熱至150℃直到轉變完全。冷凍乾燥所得之溶液，將殘餘物溶於水並再次冷凍乾燥而得1.45克反式－4－甲基胺基－環己醇(150) 。Rt＝0.13分鐘(方法C)。偵測之質量：130.3(M＋H＋ )。
2－(反式－4－甲氧基苄基)－6－(4－甲基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(151)
將630毫克氫化鈉(95%)溶於40毫升二甲基乙醯胺。將1.45克之反式－4－甲基胺基－環己醇(150) 溶於40毫升二甲基乙醯胺逐滴加入。15分鐘後，加入2.48克6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(177) 溶於另40毫升二甲基乙醯胺之溶液。反應混合物於80℃下攪拌至反應完全。將混合物倒入冰－水混合物中，以甲基第三－丁基醚萃取三次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發。加入水後冷凍乾燥移除剩餘之二甲基乙醯胺可得粗產物。所得產物之純度已足以作進一步反應。Rt＝1.24分鐘(方法B)。偵測之質量：393.2(M＋H＋ )。
6－(反式－4－甲氧基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(152)
將2.46克之2－(反式－4－甲氧基苄基)－6－(4－甲基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(151) 溶於15毫升TFA並以微波爐於150℃下加熱2小時。加入甲醇並蒸發反應混合物。將溶液溶於1N HCl並以二氯甲烷萃取三次。合併之二氯甲烷層以1N HCl萃取兩次後，將合併之HCl層冷凍乾燥，將殘餘物溶於水並再次冷凍乾燥可得1.31克之6－(反式－4－甲氧基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(152) 的氯化氫鹽。Rt＝0.81分鐘(方法B)。偵測之質量：273.2(M＋H＋ )。
下列兩化合物係以描述於152 之合成及反應順序，使用適當之烷基鹵化物將148 烷基化而得。
6－(反式－4－乙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(153)
Rt＝0.85分鐘(方法B)。偵測之質量：287.1(M＋H＋ )。
6－(反式－4－異丙基胺基－環己基氧基)－2H－異喹啉－1－酮(154)
Rt＝1.16分鐘(方法B)。偵測之質量：315.2(M＋H＋ )。
還原胺化反應之一般步驟D： 將250毫克之153(或其他經單取代之異喹啉－胺)溶於8毫升二氯甲烷及6毫升DMF。加入3當量之醛、1.3當量之乙酸、300毫克之分子篩及3當量之硼氫三乙醯氧基化鈉。反應混合物於55℃下攪拌16小時。將混合物倒入5毫升1N NaOH並加入25毫升二氯甲烷及10毫升異丙醇。分離有機層後，水層以異丙醇：二氯甲烷1：3萃取三次。蒸發合併之有機層至乾，殘餘物以製備型HPLC純化並藉加入2N HCl並冷凍乾燥將之轉變為相對應之HCl鹽。
下列化合物係根據次步驟製備且得到其自由鹼或氯化氫鹽(表9)：
6－氟－異喹啉酮(176)
將4.8毫升(90.3毫莫耳，1.5當量)之硫醯基氯逐部加入10克(60.2毫莫耳)之3－氟肉桂酸於44毫升氯仿及1毫升DMF之溶液。反應迴流加入2.5小時。接著蒸去溶劑而得11.4克粗酸氯化物，其不需進一步純化即可使用。
將酸氯化物溶於45毫升丙酮。於0℃下逐部加入8.03克NaN3 (123.5毫莫耳，2當量)。接著於溫度保持低於5℃時加入41毫升水。反應攪拌另1.5小時後，加入55毫升氯仿。混合物以80毫升水萃取後再以40毫升鹽水萃取。以Na2 SO4 乾燥並過濾後，加入14毫升二苯基醚並真空移除大部分的氯仿(不加熱)。必須避免完全移除氯仿。
於260℃下及15分鐘內將含有疊氮化物、二苯基醚及剩餘氯仿之溶液逐滴加入10毫升三丁基胺於97毫升二苯基醚之溶液。於加入過程中可觀察到劇烈反應。反應於260℃下攪拌另20分鐘。冷卻至室溫後，加入270毫升正－庚烷。過濾沉澱之產物並以醚清洗可得5.65克標題化合物。MS(DCI)偵測之質量：164.0(M＋H＋ )。
6－氟－2－(4－甲氧基－苄基)－2H－異喹啉－1－酮(177)
將169微升之對－甲氧基苄基氯(1.24毫莫耳，1.1當量)加入200毫克6－氟－異喹啉酮(176) 及368毫克Cs2 CO3 (1.36毫莫耳，1.2當量)於3毫升DMF之懸浮液中。混合物攪拌2小時後倒入冰中。過濾沉澱物，以水清洗並乾燥可得300毫克之標題化合物。LCMS方法B，遲滯時間1.76分鐘，偵測之質量284.14[M＋H]＋ 。
4－乙基－6,7－二氟－2H－異喹啉－1－酮(178)
4－乙基－6,7－二氟－2H－異喹啉－1－酮(178) 係藉描述於176 之相同合成方法，使用(3,4－二氟－苯基)－戊－2－酸為起始物而製得。Rt＝1.46分鐘(方法B)。偵測之質量：210.1(M＋H＋ )。所使用之烯丙酸係自相對應之醛以描述於文獻(例如參照：J.Med.Chem.2005,48,71－90)之方式而合成。
6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－4－乙基－7－氟－2H－異喹啉－1－酮(179)
6－(反式－4－胺基－環己基氧基)－4－乙基－7－氟－2H－異喹啉－1－酮(179) 係藉描述於137 (步驟b、c及d)之類似反應順序，使用178 為起始物而製得。Rt＝0.97分鐘(方法B)。偵測之質量：305.2(M＋H＋ )。
LC/MS－方法
方法A： 靜相：Col YMC Jsphere 33x2梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05%TFA 5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95：5(4.4分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法B： 靜相：Col YMC Jsphere 33x2梯度：ACN＋0.05% TFA：H2 O＋0.05%TFA 5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3.0分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法C： 靜相：ColYMC Jsphere ODS H80 20x2梯度：ACN＋0.05% TFA 4：96(0分鐘)至95：5(2.0分鐘)至95：5(2.4分鐘)流速：1毫升/分鐘
方法D： 靜相：ColYMC Jsphere 33x2.1梯度：Grad ACN＋0.08% FA：H2 O＋0.1%FA(甲酸)5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3分鐘)流速：1.3毫升/分鐘
Rho激酶抑制性測定
為測定Rho激酶抑制性，IC5 0 值係藉下列步驟測定：緩衝液：25 mM Tris pH7.5；0.02% BSA；5%甘油；0.008%Triton X100；2% DMSO，1mM DTT；1 mM MgCl2 ；0.5μCi/孔γ3 3 P ATP酵素：ROCKII或ROKα(Upstate，目錄號14－451，批號24880U)0.1奈克/微升反應混合物之最終ATP濃度：40μM經生物素化(Biotinylated)之受質，以前述緩慢液(不含ATP)稀釋至0.25μM 1. 10微升Tris緩衝液(±抑制劑)2.加入30微升之酵素溶液3.以30微升之混合受質/ATP/ATP33開始反應4.於室溫下培養20分鐘5.以30微升的50mM EDTA停止反應6.將50微升之已停止之溶液轉移至Streptavidin Flash Plate plus，Perkin Elmer，SMP 103A 7.於RT培養30分鐘8.以300微升之PBS/0.1% Tween 20清洗4次9.測定孔內之放射活性
下列產物/化合物係使用得自於前述實例之個別型式(鹽類或自由鹼)進行測定而測得下列之活性：
所測得之活性係以下列IC5 0 之負值之十對數(negative decadal logarithm)(pIC5 0 )表示：

Claims (52)

  1. 一種式(I)化合物 或式(I’)化合物 其中R1 為H、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -(C3 -C8 )環烷基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -5-10員雜環基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -(C6 -C10 )芳基、C(O)-(C1 -C6 )烷基、C(O)-(C2 -C6 )烯基、C(O)-(C2 -C6 )炔基、C(O)-[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -(C3 -C8 )環烷基、C(O)-[(C1 -C6 )伸烷 基]0-1 -5-10員雜環基、或C(O)-[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -(C6 -C10 )芳基；R2 為H、(C1 -C6 )烷基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -R’、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -O-(C1 -C6 )烷基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -O-R’、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -NH2 、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -NH(C1 -C6 )烷基、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -N[(C1 -C6 )烷基]2 、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -CH[R’]2 、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -C(O)R’、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -C(O)NH2 、[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -C(O)NH-R’或[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -C(O)N[R’]2 ；R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、OH、O-R”、NH2 、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基、NH2 、NH-R’、NH-SO2 H、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -R’、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R6 及R6 ’各自獨立為H、R’、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)-R’、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基 -C(O)NH-R’或(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 ；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、O-[(C1 -C6 )伸烷基]0-1 -R’、(C2 -C6 )烯基、R’、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、NH2 、NH-R’、NH-SO2 H、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -R’、SO2 -NH2 、SO2 -NHR’、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R9 為鹵素或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2、3或4；且L為O或O-(C1 -C6 )伸烷基；其中R’為(C3 -C8 )環烷基、5-10員雜環基或(C6 -C10 )芳基；且R”為(C3 -C8 )環烷基、5-10員雜環基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’或(C1 -C6 )伸烷基-NRx Ry ；且其中Rx 及Ry 各自獨立為(C1 -C6 )烷基、5-10員雜環基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C4 )伸烷基-NH(C1 -C6 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C4 )伸烷基-N[(C6 -C10 )芳基]2 或(C1 -C4 )伸烷基-N[5-10員雜環基]2 ；以及其中於基團R4 、R5 、R7 與R8 之一個烷基或伸烷 基之氫原子可選擇性被OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、NH2 、NHCH3 、N(CH3 )2 、CONH2 、CONHCH3 或CON(CH3 )2 所取代，或一個烷基或伸烷基可被鹵化一或多次；其中5-10員雜環基除了碳以外係包含1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或不同雜原子之組合；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其特徵在於其係式(II)化合物
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I’)化合物，其特徵在於其係式(II’)化合物
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 及R6 ’各自獨立為H、(C1 -C6 )烷基、R’、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-5-10員雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-C(O)-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 及R6 ’各自獨立為H、(C1 -C6 )烷基、5-10員雜環基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基，且R6 ’為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、5-10員雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 為H、(C1 -C6 )烷基，且R6 ’為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、5-10員雜環基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 為H、(C1 -C6 )烷基，且R6 ’為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C4 )伸烷基-5-10員雜環基其中該雜環基係未經取代或經(C1 -C4 )烷基或鹵素取代，或為(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基其中該芳基係未經取代或經鹵素、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基或SO2 -(C1 -C4 )烷基取代。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 為H、(C1 -C6 )烷基，且R6 ’為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 為H且R6 ’為H、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 及R6 ’為H。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、R’、NH-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、R，、NH-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C6 -C10 )芳基、5-10員雜芳基、NH-(C6 -C10 )芳基或(C1 -C2 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、苯基或5-6員雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基。
  17. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H或鹵素。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 為H。
  19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )伸烷基-R’。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )伸烷基-R’。
  21. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C2 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基。
  22. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H、鹵素或(C1 -C6 )烷基。
  23. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H或(C1 -C6 )烷基。
  24. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 為H。
  25. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、O-(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’或(C1 -C6 )伸烷基-(C3 -C8 )環烷基。
  26. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基、(C2 -C4 )烯基、苯基、5-6員雜芳基、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C4 )伸烷基-(C3 -C6 )環烷基。
  27. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、(C1 -C4 )烷基、O-(C1 -C4 )烷基或(C3 -C6 )環烷基。
  28. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7 與R8 為H。
  29. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R9 為鹵素或(C1 -C4 )烷基。
  30. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R9 為Cl、F、甲基或乙基。
  31. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中n為0、1、2或3。
  32. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n為0或1。
  33. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n為0。
  34. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C4 )伸烷基-R’、O-R”或NHR”。
  35. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、(C1 -C6 )烷基或NHR”。
  36. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、(C1 -C4 )烷基、NH-5-6員雜環基或NH-苯基。
  37. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、(C1 -C4 )烷基、含有一或多個N原子之NH-5-6員雜芳基或NH-苯基。
  38. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R3 為H。
  39. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L係連結至環己基環之4-位置or或L係連結至環己基環之3-位置
  40. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L係連結至環己基環之4-位置。
  41. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L為O-伸甲基、O-伸乙基或O。
  42. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中L為連結至環己基環之4-位置之O-伸甲基、O-伸乙基或O。
  43. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中L為O。
  44. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、OH、O-R”、NH2 或NHR”；R4 為H、鹵素、羥基、CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基、NH2 、NH-R’、NH-SO2 H、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -R’、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R6 及R6 ’各自獨立為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、(C1 -C6 )伸烷基-O-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )伸烷基-O-R’、(C1 -C6 )伸烷基-CH[R’]2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH2 、(C1 -C6 )伸烷基-C(O)NH-R’或(C1 -C6 )伸烷基-C(O)N[R’]2 ；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 ) 烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-R’、NH2 、NH-R’、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基、NH-SO2 -R’、SO2 -NH2 、SO2 -NHR’、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 、C(O)OH或C(O)O-(C1 -C6 )烷基；R9 為鹵素或(C1 -C6 )烷基；n為0、1、2；且L為O或O-(C1 -C3 )伸烷基；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式。
  45. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C2 )伸烷基-R’或NHR”；R4 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C2 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基、NH2 、NH-R’、NH-C(O)-(C1 -C6 )烷基或C(O)N[(C1 -C6 )烷基]2 ；R6 及R6 ’各自獨立為H、(C3 -C8 )環烷基、(C1 -C8 )烷基或(C1 -C3 )伸烷基-R’； R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C2 -C3 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C3 )伸烷基-R’、NH-R’、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基或SO2 -NH2 ；R9 為鹵素或(C1 -C6 )烷基；n為0或1；且L為O或O-伸甲基；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式。
  46. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C2 )伸烷基-R’或NHR”；R4 為H、鹵素、CN、(C1 -C4 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C2 )伸烷基-R’；R5 為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C1 -C6 )伸烷基-(C6 -C10 )芳基、(C2 -C6 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C6 )伸烷基-5-10員雜環基、NH-R’；R6 為H、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C4 )烷基；R6 ’為H、(C3 -C8 )環烷基或(C1 -C8 )烷基或(C1 -C3 )伸烷基-R’；R7 與R8 係各自獨立為H、鹵素、CN、NO2 、(C1 -C6 ) 烷基、(C2 -C6 )烯基、R’、(C2 -C3 )伸烯基-(C6 -C10 )芳基、(C1 -C3 )伸烷基-R’、NH-SO2 -(C1 -C6 )烷基或SO2 -NH2 ；R9 為鹵素或(C1 -C4 )烷基；n為0；且L為O；及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式。
  47. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)或(I’)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式，其係作為一藥物。
  48. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之組群： 或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式。
  49. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之至少一式(I)或(I’)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式之用途，其係用於製造藥物。
  50. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之至少一式(I)或(I’)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式之用途，其係用以製造用於治療及/或預防伴隨Rho-激酶及/或經Rho-激酶媒介之肌凝蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化之疾病的藥品。
  51. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之至少一式(I)或(I’)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式之用途，其係用於製造用於治療及/或預防高血壓、肺高血壓、眼高血壓、視網膜病、與青光眼、週邊循環疾病、週邊閉塞動脈疾病(PAOD)、冠狀動脈疾病、狹心症、心臟肥大、心臟衰竭、局部缺血症、局部缺血器官衰竭(週邊器官損傷)、肺纖維化、肝纖維化、肝衰竭、腎臟病、腎衰竭、腎纖維化、腎血管球硬化、器官肥大、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群、凝血疾病與血小板過度聚積、中風、腦血管痙攣、腦局部缺血、疼痛、神經變性、脊髓損傷、阿茲海默氏症、早產、及勃起障礙、內分泌障礙、動脈硬化、前列腺肥大、糖尿病與糖尿病併發症、代謝症候群、血管再狹窄、動脈粥瘤硬化、發炎、自體免疫疾病、AIDS、骨骼疾病、消化道細菌感染、敗血症、癌症發生及進展的藥物。
  52. 一種藥物，其包含如申請專利範圍第1至46項中任一項之至少一式(I)或(I’)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽類及/或立體異構型式、生理上可耐受之賦形劑及載體與於適當時進一步之添加劑及/或其他活性成分。
TW095126883A 2005-07-26 2006-07-24 環己基胺異喹啉酮衍生物類 TWI412521B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05016153 2005-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200800906A TW200800906A (en) 2008-01-01
TWI412521B true TWI412521B (zh) 2013-10-21

Family

ID=35115842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095126883A TWI412521B (zh) 2005-07-26 2006-07-24 環己基胺異喹啉酮衍生物類

Country Status (36)

Country Link
US (2) US8609691B2 (zh)
EP (1) EP1912949B1 (zh)
JP (1) JP5049970B2 (zh)
KR (1) KR101336678B1 (zh)
CN (1) CN101228132B (zh)
AR (1) AR057082A1 (zh)
AT (1) ATE521595T1 (zh)
AU (1) AU2006274246B2 (zh)
BR (1) BRPI0614063A2 (zh)
CA (1) CA2615663C (zh)
CR (1) CR9604A (zh)
CY (1) CY1112085T1 (zh)
DK (1) DK1912949T3 (zh)
DO (1) DOP2006000177A (zh)
EC (1) ECSP088136A (zh)
ES (1) ES2372067T3 (zh)
GT (1) GT200600327A (zh)
HN (1) HN2008000130A (zh)
HR (1) HRP20110839T1 (zh)
IL (1) IL188949A (zh)
MA (1) MA29639B1 (zh)
MX (1) MX2008000956A (zh)
MY (1) MY146644A (zh)
NI (1) NI200800024A (zh)
NO (1) NO20080965L (zh)
NZ (1) NZ565669A (zh)
PE (1) PE20070181A1 (zh)
PL (1) PL1912949T3 (zh)
PT (1) PT1912949E (zh)
RS (1) RS52241B (zh)
RU (1) RU2440988C2 (zh)
SI (1) SI1912949T1 (zh)
TN (1) TNSN08038A1 (zh)
TW (1) TWI412521B (zh)
WO (1) WO2007012422A1 (zh)
ZA (1) ZA200710952B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007000240A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
JP5049970B2 (ja) 2005-07-26 2012-10-17 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルアミンイソキノロン誘導体
UA93882C2 (ru) 2005-07-26 2011-03-25 Санофи-Авентис Пиперидинил-замещенные производные изохинолона kak ингибиторы rho-киназы
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
CN101528703B (zh) * 2006-09-11 2011-09-07 欧加农股份有限公司 2-（1-氧代-1h-异喹啉-2-基）乙酰胺衍生物
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
MY150746A (en) 2006-12-27 2014-02-28 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
WO2008077552A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
KR101545533B1 (ko) 2006-12-27 2015-08-19 사노피 치환된 이소퀴놀린 및 Ｒｈｏ-키나아제 억제제로서의 이의 용도
JP5405316B2 (ja) * 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン誘導体
WO2008077556A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
TW200845988A (en) 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707
CA2701594C (en) * 2007-10-24 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
HUE026617T2 (en) 2008-06-24 2016-06-28 Sanofi Sa Substituted isoquinolines and isoquinolinones as RHO kinase inhibitors
WO2009156099A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 Sanofi-Aventis 6-substituted isoquinolines and isoquinolinones
ES2434121T3 (es) * 2008-06-24 2013-12-13 Sanofi Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policíclicos sustituidos como inhibidores de rho cinasa
JP5555236B2 (ja) * 2008-08-25 2014-07-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヘッジホッグ経路モジュレーター
AR073711A1 (es) 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
TW201443023A (zh) * 2013-01-18 2014-11-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲ｒｏｃｋ抑制劑之酞□酮及異喹啉酮
HRP20200341T1 (hr) 2013-10-18 2020-06-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomenski (bet) inhibitori
KR20160073413A (ko) * 2013-10-23 2016-06-24 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN105085478B (zh) * 2014-04-28 2019-04-12 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
JP6883173B2 (ja) 2015-05-12 2021-06-09 ヘモストッド エスエー 改善された血小板産生のための薬理学的特徴およびマイクロ流体特徴の組み合わせ
HK1255034A1 (zh) 2015-07-01 2019-08-02 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. 生长抑素调节剂及其用途
AU2017252276A1 (en) 2016-04-18 2018-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN112839647B (zh) * 2018-06-07 2025-09-23 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂
CN114874236B (zh) * 2022-06-24 2023-05-05 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种五元氮杂稠环骨架及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1403255A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
EP1541559A1 (en) * 2002-07-22 2005-06-15 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1992002476A1 (en) 1990-07-31 1992-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
BR9711154A (pt) * 1996-08-12 1999-08-17 Yoshitomi Pharmaceutical Agente farmac-utico contendo inibidor cinase rho
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
AU8872198A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
IL150650A0 (en) * 2000-01-20 2003-02-12 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001064238A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating adipocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002034712A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor
US20040077654A1 (en) 2001-01-15 2004-04-22 Bouillot Anne Marie Jeanne Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
KR20050019918A (ko) * 2002-07-22 2005-03-03 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 5-치환 이소퀴놀린 유도체
US7615564B2 (en) 2002-09-12 2009-11-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
ES2318276T3 (es) * 2003-03-11 2009-05-01 Novartis Ag Uso de los derivados de la isoquinolina para tratar el cancer y las enfermedades relacionadas con la quinasa map.
US20040225116A1 (en) 2003-05-08 2004-11-11 Payne Mark S. Nucleic acid fragments encoding nitrile hydratase and amidase enzymes from comamonas testosteroni 5-MGAM-4D and recombinant organisms expressing those enzymes useful for the production of amides and acids
WO2004106325A1 (en) 2003-05-29 2004-12-09 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine
US20070021404A1 (en) 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005020081A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 4Links Limited Communication system using embedded synchronisation
CA2539479C (en) 2003-09-23 2010-07-06 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
WO2005030791A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
WO2005035516A1 (ja) 2003-10-10 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮合複素環化合物およびその用途
WO2005054202A1 (en) 2003-11-25 2005-06-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
EP1729761A4 (en) 2004-03-05 2008-09-03 Eisai Co Ltd TREATMENT OF CADASIL WITH CHOLINESTERASE INHIBITORS
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP4969049B2 (ja) * 2004-04-06 2012-07-04 株式会社アマダ 曲げ加工装置
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
EP1741525A1 (de) 2005-07-06 2007-01-10 Trumpf Werkzeugmaschinen GmbH + Co. KG Vorrichtung zur Aufnahme von plattenförmigen Materialien
JP5049970B2 (ja) 2005-07-26 2012-10-17 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルアミンイソキノロン誘導体
UA93882C2 (ru) 2005-07-26 2011-03-25 Санофи-Авентис Пиперидинил-замещенные производные изохинолона kak ингибиторы rho-киназы
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP4033221B2 (ja) 2005-12-02 2008-01-16 ダイキン工業株式会社 冷媒加熱装置
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
WO2008077556A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
KR101545533B1 (ko) 2006-12-27 2015-08-19 사노피 치환된 이소퀴놀린 및 Ｒｈｏ-키나아제 억제제로서의 이의 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1403255A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
EP1541559A1 (en) * 2002-07-22 2005-06-15 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative

Also Published As

Publication number Publication date
IL188949A0 (en) 2008-04-13
CN101228132B (zh) 2012-10-10
HN2008000130A (es) 2010-12-27
EP1912949B1 (en) 2011-08-24
NO20080965L (no) 2008-02-22
ZA200710952B (en) 2008-11-26
EP1912949A1 (en) 2008-04-23
MA29639B1 (fr) 2008-07-01
MY146644A (en) 2012-09-14
KR101336678B1 (ko) 2013-12-04
JP5049970B2 (ja) 2012-10-17
RU2008106926A (ru) 2009-09-10
WO2007012422A1 (en) 2007-02-01
MX2008000956A (es) 2008-03-27
GT200600327A (es) 2007-02-05
HRP20110839T1 (hr) 2011-12-31
CR9604A (es) 2008-04-10
DK1912949T3 (da) 2011-11-28
CA2615663A1 (en) 2007-02-01
KR20080028970A (ko) 2008-04-02
AU2006274246B2 (en) 2012-07-12
US20110251226A1 (en) 2011-10-13
US20080242699A1 (en) 2008-10-02
ES2372067T3 (es) 2012-01-13
RS52241B (sr) 2012-10-31
AR057082A1 (es) 2007-11-14
PT1912949E (pt) 2011-11-23
DOP2006000177A (es) 2007-06-15
CN101228132A (zh) 2008-07-23
RU2440988C2 (ru) 2012-01-27
PE20070181A1 (es) 2007-03-07
AU2006274246A1 (en) 2007-02-01
US8796458B2 (en) 2014-08-05
TW200800906A (en) 2008-01-01
TNSN08038A1 (en) 2009-07-14
CA2615663C (en) 2013-10-15
IL188949A (en) 2013-11-28
US8609691B2 (en) 2013-12-17
NI200800024A (es) 2009-03-03
BRPI0614063A2 (pt) 2011-03-09
CY1112085T1 (el) 2015-11-04
HK1123036A1 (zh) 2009-06-05
ECSP088136A (es) 2008-02-20
ATE521595T1 (de) 2011-09-15
SI1912949T1 (sl) 2011-12-30
PL1912949T3 (pl) 2012-01-31
JP2009502830A (ja) 2009-01-29
NZ565669A (en) 2010-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI412521B (zh) 環己基胺異喹啉酮衍生物類
TWI383979B (zh) 經六氫吡啶基取代之異喹啉酮衍生物類
TWI435723B (zh) 經取代之異喹啉及異喹啉酮衍生物
JP5405314B2 (ja) シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
CN101611012B (zh) 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
JP5405315B2 (ja) 置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
CN101573338B (zh) 环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物
HK1138583B (zh) 环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物
HK1140201B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
HK1123035B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物
HK1139390B (zh) 环烷基胺取代的异喹诺酮衍生物
HK1123036B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees