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TWI411612B - Ｃ-ｆｍｓ激酶之抑制劑 - Google Patents

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TWI411612B
TWI411612B TW096113730A TW96113730A TWI411612B TW I411612 B TWI411612 B TW I411612B TW 096113730 A TW096113730 A TW 096113730A TW 96113730 A TW96113730 A TW 96113730A TW I411612 B TWI411612 B TW I411612B
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TW
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alkyl
compound
phenyl
cyano
mmol
Prior art date
Application number
TW096113730A
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English (en)
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TW200815414A (en
Inventor
Carl R Illig
Shelley K Ballentine
Jinsheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Burce E Tomczuk
Mark Wall
Kenneth Wilson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of TW200815414A publication Critical patent/TW200815414A/zh
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Description

C-FMS激酶之抑制劑
本申請案主張美國專利臨時申請案序號60/793,667(2006年4月20日申請)之優先權，其全部內容於本文一併作為參考。
本發明係關於作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑功能之新穎化合物。具體而言，本發明係關於作為c－fms激酶之抑制劑功能的新穎化合物。
蛋白質激酶為一種酶，其作為經催化終端磷酸根而由腺苷－5’－三磷酸(ATP)轉移至蛋白質酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基之羥基的單傳導路徑之關鍵成分。結果，蛋白質激酶抑制劑及受質對於評估蛋白質激酶活性之生理結果為有價值之工具。哺乳動物中正常或突變蛋白質激酶之過度表現或不適當表現已被證實在引發多種疾病上扮演重要角色，包括癌症及糖尿病。
蛋白質激酶可被區分成二種類：優先磷酸化酪胺酸殘基者(蛋白質酪胺酸激酶)與優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基者(蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶)。蛋白質酪胺酸激酶執行涉及刺激細胞生長及分化至抑制細胞增值之多種功能，其可分類為受體蛋白質酪胺酸激酶或細胞內蛋白質酪胺酸激酶。具有結合功能域及細胞內催化性功能域之細胞外配位體與內在酪胺酸激酶活性之受體蛋白質酪胺酸激酶被分類於20次家族中。
表皮生長因子(“EGF”)家族之受體酪胺酸激酶，包括HER－1、HER－2/neu及HER－3受體，其含有細胞外結合功能域、跨膜功能域及細胞內細胞質催化性功能域。受體結合導致起始多重細胞內酪胺酸激酶依賴性磷酸化過程，其最後造成致癌基因之轉錄。乳癌、結腸直腸癌及前列腺癌與此受體家族有關。
胰島素受體(“IR”)及類胰島素生長因子I受體(“IGF－1R”)為結構性及功能性相關，但發揮其獨特生物學上效果。IGF－1R過度表現已與乳癌有關。
血小板衍生生長因子(“PDGF”)受器調節細胞反應，其包括增值、遷移及存活，且包括PDGFR、幹細胞因子受體(c－kit)及c－fms。這些受器已與例如動脈粥狀硬化、纖維變性及增值性玻璃體視網膜病變等疾病有關。
纖維母細胞生長因子(“FGR”)受器由四個受器組成，其負責製造血管、枝體生長及多數細胞型態之生長與分化。
血管內皮生長因子(“VEGF”)為一種內皮細胞之有效力之促細胞分裂素，經由許多腫瘤而產生提高之數量，包括卵巢癌。已知對於VEGF之受器被指稱為VEGFR－1(Fit－1)、VEGFR－2(KDR)、VEGFR－3(Flt－4)。受器之相關族群tie－1及tie－2激酶已被確定於血管內皮及造血細胞。VEGF受器已與血管生成及血管新生有關。
細胞內蛋白質酪胺酸激酶亦已知為非受體蛋白質酪胺酸激酶，超過24種此類激酶已被鑑定，並被分類為11個次家族。如同細胞蛋白質酪胺酸激酶，絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶為細胞內占優勢。
糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、眼睛疾病、精神分裂症、風濕性關節炎、心血管疾病及癌症為疾病狀態之例示，其已與異常蛋白質酪胺酸激酶活性有關。因此，對於選擇性及有效力之小分子蛋白質酪胺酸激酶抑制劑存有需求。美國專利第6,383,790；6,346,625；6,235,746；6,100,254號及PCT國際申請案WO 01/47897、WO 00/27820及WO 02/068406陳述近來所嘗試合成之此類抑制劑。
 發明摘述
本發明經由提供有效力之c－fms激酶抑制劑，可滿足對於選擇性及有效力之蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之現行需求。本發明係指式I之新穎化合物： 或其溶劑合物、水合物、互變異構物或醫藥可接受性鹽類；其中：W為 其中各R4 各自為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1－4) 烷基、SOC(1－4) 烷基、SO2 C(1－4) 烷基、－C(1－3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C＝ －CRg 或CN；其中Rd 為H，或－C(1－3) 烷基；Re 為H，或－C(1－3) 烷基；Rf 為H，或－C(1－3) 烷基；且Rg 為H，－CH2 OH或－CH2 CH2 OH；R2 為環烷基、螺－經取代環烯基、雜環基、螺－經取哌啶基、噻吩基、二氫磺醯哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫哌喃基，其任一者各可經一或二個下列之基取代：氯、氟、羥基、C(1－3) 烷基、及C(1－4) 烷基；Z為H、F、或CH3 ；J為CH、或N；X為 其中R1 為－C(1－4) 烷基、－ORa 、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COORa 、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONA1 A2 、－CH2 ORa 、－OC(1－4) 烷基ORa 、－NHCH2 CH2 CO2 Ra 、－NHCH2 CH2 ORa －、NRa CH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 Ra 、－CH2 CO2 Ra 、－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基、－SO2 CH2 CH2 NA1 A2 、－SOCH2 CH2 NA1 A2 、－SCH2 CH2 NA1 A2 、－NHSO2 CH2 CH2 NA1 A2 、苯基、咪唑基、噻唑基、4H－[1,2,4]二唑－5－酮基、4H－吡咯并[2,3－b]吡基、吡啶基、[1,3,4]二唑基、4H－[1,2,4]三唑基、四唑基、吡唑基、[1,3,5]三基、及[1,3,4]噻二唑基；Rz 及Ry 各自為H或－C(1－4) 烷基，其中二Rz 可具有同(syn )－或逆(anti )－之立體化學；或者是於同－關係之二Rz 可一起形成－(CH2 )n －，其中n為2或3；R3 為H、C(1－4) 烷基、C(1－3) 烷基－CF3 、CH2 CH2 NH2 、CH2 CH2 ORa 、－COCH3 、CONH2 、或CO2 Ra ；A1 為H、－C(1－4) 烷基、或CH2 CH2 ORa ；A2 為H、－C(1－4) 烷基、CORa 、CH2 CON(CH3 )2 、－CH2 CH2 ORa 、－CH2 CH2 SC(1－4) 烷基、－CH2 CH2 SOC(1－4) 烷基、或－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： 其中Ra 為H或C(1－4) 烷基；Raa 為H或C(1－4) 烷基；Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 、－CH2 CO2 H、－C(O)C(1－4) 烷基、或－CH2 C(O)C(1－4) 烷基；本申請案此處及全文中，只要變數(例如Ra )在式I具體例出現多於一次，每一此類取代係各自定義。本申請案此處及全文中，“Me”、“Et”、“Pr”、及“Bu”一詞各係指甲基、乙基、丙基及丁基。
發明詳細說明
本發明係指式I之新穎化合物： 或其溶劑合物、水合物、互變異構物或醫藥可接受性鹽類，其中：W為 其中各R4 各自為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1－4) 烷基、SOC(1－4) 烷基、SO2 C(1－4) 烷基、－C(1－3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C＝ －CRg 或CN；其中Rd 為H，或－C(1－3) 烷基；Re 為H，或－C(1－3) 烷基；Rf 為H，或－C(1－3) 烷基；且Rg 為H，－CH2 OH或－CH2 CH2 OH；R2 為環烷基(包括環己烯基、及環庚烯基)、螺－經取代環烯基(包括螺[2.5]辛－5－烯基、螺[3.5]壬－6－烯基、螺[4.5]癸－7－烯基、及螺[5.5]十一－2－烯基)雜環(包括哌啶基)、螺－經取代哌啶基(包括3－氮－螺[5.5]十一基、及8－氮－螺[4.5]癸基)、噻吩基、二氫磺醯哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫哌喃基，其任一者各可經一或二個下列之基取代：氯、氟、羥基、C(1－3) 烷基、及C(1－4) 烷基(該經取代環烷基包括4,4－二甲基環己烯基、4,4－二乙基環己烯基、4－甲基環己烯基、4－乙基環己烯基、4－正丙基環己烯基、4－異丙基環己烯基、及4－第三丁基環己烯基；該經取代哌啶基包括4－甲基哌啶基、4－乙基哌啶基、4－(1’羥基乙－2’基)哌啶基、及4,4－二甲基哌啶基)；Z為H、F、或CH3 ；J為CH、或N；X為 其中R1 為－C(1－4) 烷基、－ORa 、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COORa 、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONA1 A2 、－CH2 ORa 、－OC(1－4) 烷基ORa 、－NHCH2 CH2 CO2 Ra 、－NHCH2 CH2 ORa －、NRa CH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 Ra 、－CH2 CO2 Ra 、－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基、－SO2 CH2 CH2 NA1 A2 、－SOCH2 CH2 NA1 A2 、－SCH2 CH2 NA1 A2 、－NHSO2 CH2 CH2 NA1 A2 、苯基、咪唑基、噻唑基、4H－[1,2,4]二唑－5－酮基、4H－吡咯并[2,3－b]吡基、吡啶基、[1,3,4]二唑基、4H－[1,2,4]三唑基、四唑基、吡唑基、[1,3,5]三基、及[1,3,4]噻二唑基；Rz 及Ry 各自為H或－C(1－4) 烷基，其中二Rz 可具有同(syn )－或逆(anti )－之立體化學；或者是於同－關係之二Rz 可一起形成－(CH2 )n －，其中n為2或3；R3 為H、C(1－4) 烷基、C(1－3) 烷基－CF3 (包括－CH2 CF3 )、CH2 CH2 NH2 、CH2 CH2 ORa 、－COCH3 、CONH2 、或CO2 Ra ；A1 為H、－C(1－4) 烷基、或CH2 CH2 ORa ；A2 為H、－C(1－4) 烷基、CORa 、CH2 CON(CH3 )2 、－CH2 CH2 ORa (包括－CH2 CH2 OCH3 )、－CH2 CH2 SC(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SCH3 )、－CH2 CH2 SOC(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SOCH3 )、或－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SO2 CH3 )；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： 其中Ra 為H或C(1－4) 烷基；Raa 為H或C(1－4) 烷基；Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 、－CH2 CO2 H、－C(O)C(1－4) 烷基、或－CH2 C(O)C(1－4) 烷基。
在本發明較佳具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COORa 、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONA1 A2 、－CH2 ORa 、－NHCH2 CH2 CO2 Ra 、－NHCH2 CH2 ORa 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 Ra 、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Ra 為H或－C(1－4) 烷基；Raa 為H或－C(1－4) 烷基；Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；RY 為H、或－CH3 ；RZ 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH2 CF3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 CO2 CH3 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 H、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；RY 為H、或－CH3 ；RZ 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH2 CF3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 CO2 CH3 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 H、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；RY 為H、或－CH3 ；RZ 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH2 CF3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑含物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－NH2 、－N(CH3 )2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －嗎啉基、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、－CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－OCH2 CO2 H、嗎啉基、哌基、N－甲基哌基、哌基－CH2 CO2 H、或四唑基；Rz 為H、或－CH3 ；R3 為－COCH3 、－CH2 CF3 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 其中各R4 各自為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1－4) 烷基、SOC(1－4) 烷基、SO2 C(1－4) 烷基、－C(1－3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C＝ －CRg 、或CN；其中Rd 為H、或－C(1－3) 烷基；Re 為H、或－C(1－3) 烷基；Rf 為H、或－C(1－3) 烷基；且Rg 為H、－CH2 OH、或－CH2 CH2 OH；R2 為環烷基(包括環己烯基及環庚烯基)、螺－經取代環烯基(包括螺[2.5]辛－5－烯基、螺[3.5]壬－6－烯基、螺[4.5]癸－7－烯基、及螺[5.5]十一－2－烯基)雜環(包括哌啶基)、螺－經取哌啶基(包括3－氮－螺[5.5]十一基及8－氮－螺[4.5]癸基)、噻吩基、二氫磺醯哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基、或二氫哌喃基，其任一者各可經一或二個下列之基取代：氯、氟、羥基、C(1－3) 烷基、及C(1－4) 烷基(該經取代環烷基包括4,4－二甲基環己烯基、4,4－二乙基環己烯基、4－甲基環己烯基、4－乙基環己烯基、4－正丙基環己烯基、4－異丙基環己烯基、及4－第三丁基環己烯基；該經取代哌啶基包括4－甲基哌啶基、4－乙基哌啶基、4－(1’羥基乙－2’基)哌啶基、及4,4－二甲基哌啶基)；Z為H、F、或CH3 ；J為CH、或N；X為 其中R1 為－C(1－4) 烷基、－ORa 、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COORa 、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONA1 A2 、－CH2 ORa 、－OC(1－4) 烷基ORa 、－NHCH2 CH2 CO2 Ra 、－NHCH2 CH2 ORa －、－NRa CH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 Ra 、－CH2 CO2 Ra 、－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基、－SO2 CH2 CH2 NA1 A2 、－SOCH2 CH2 NA1 A2 、－SCH2 CH2 NA1 A2 、－NHSO2 CH2 CH2 NA1 A2 、苯基、咪唑基、噻唑基、4H－[1,2,4]二唑－5－酮基、4H－吡咯并[2,3－b]吡基、吡啶基、[1,3,4]二唑基、4H－[1,2,4]三唑基、四唑基、吡唑基、[1,3,5]三基、及[1,3,4]噻二唑基；Rz 及Ry 各自為H或－C(1－4) 烷基，其中二Rz 可具有同(syn )－或逆(anti )－之立體化學；或者是於同－關係之二Rz 可一起形成－(CH2 )n －，其中n為2或3；R3 為H、C(1－4) 烷基、CH2 CH2 NH2 、CH2 CH2 ORa 、－COCH3 、CONH2 、或CO2 Ra ；A1 為H、－C(1－4) 烷基、或CH2 CH2 ORa ；A2 為H、－C(1－4) 烷基、CORa 、CH2 CON(CH3 )2 、－CH2 CH2 ORa (包括－CH2 CH2 OCH3 )、－CH2 CH2 SC(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SCH3 )、－CH2 CH2 SOC(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SOCH3 )、或－CH2 CH2 SO2 C(1－4) 烷基(包括－CH2 CH2 SO2 CH3 )；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： 其中Ra 為H或C(1－4) 烷基；Raa 為H或C(1 －4) 烷基；Rbb 為H、－C(1 －4) 烷基、－CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 、－CH2 CO2 H、－C(O)C(1－4) 烷基、或－CH2 C(O)C(1－4) 烷基。
在本發明較佳具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、COORa 、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONA1 A2 、－CH2 ORa 、－NHCH2 CH2 CO2 Ra 、－NHCH2 CH2 ORa 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 Ra 、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Ra 為H或－C(1－4) 烷基；Raa 為H或－C(1－4) 烷基；Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；Ry 為H、或－CH3 ；Rz 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 CO2 CH3 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 H、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Rbb 為H、－C(1－4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；Ry 為H、或－CH3 ；Rz 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－CN、－NA1 A2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －NA1 A2 、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、－CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 CO2 CH3 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－NHCH2 CH2 NA1 A2 、－OC(1－4) 烷基NA1 A2 、－OCH2 CO2 H、或四唑基；A1 為H、或－CH3 ；A2 為H、－CH2 CH2 OCH3 、－COCH3 、或－CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Rbb 為H、－C(1 －4) 烷基、－CH2 CO2 H、或－COCH3 ；Ry 為H、或－CH3 ；Rz 為H、－CH3 、或可一起成為－CH2 CH2 －；R3 為H、－COCH3 、－CH3 、－CO2 CH3 、－CONH2 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
在本發明另一具體例中：W為 R2 為 Z為H；J為CH、或N；X為 其中R1 為－OH、－NH2 、－N(CH3 )2 、－SO2 CH3 、－COOH、－CO2 CH3 、－CH2 －嗎啉基、－CONH2 、－CON(CH3 )2 、－CH2 OH、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 、－NHCH2 CH2 OCH3 、－OCH2 CO2 H、嗎啉基、哌基、N－甲基哌基、哌基－CH2 CO2 H、或四唑基；Rz 為H、或－CH3 ；R3 為－COCH3 、或－CO2 H；及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
本發明之其他具體例係選自下列群組所組成之化合物： 及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
本發明之其他具體例係為選自下列群組所組成之化合物： 及其溶劑合物、水合物、互變異構物及醫藥可接受性鹽類。
本發明之其他具體例係選自下列群組所組成之化合物： 及其溶劑合物、水合物、互變異構物、及醫藥可接受性鹽類。
本發明亦關於經由投與治療有效量之至少一種式I化合物於哺乳動物，以抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之方法。較佳之酪胺酸激酶為c－fms。
本發明被視為包括所有式I化合物之鏡像異構物、非對映異構物及互變異構物型式及其外消旋混合物。此外，一些式I所代表之化合物可為前藥，即，作用藥物之衍生物，其相較於作用藥物，具有優異之遞送能力及治療價值，前藥經由活體內酶或化學過程轉變成活性藥物。
I.定義
“烷基”一詞意指除另有指明外，最多至12個碳原子之線性及支鏈殘基，較佳為最多至6個碳原子，且包括但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4－三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
“環烷基”一詞意指由3至8個碳原子組成之飽和或部分未飽和環，最多可至四個烷基取代基選擇地存在於環上。實例包括環丙基、1,1－二甲基環丁基、1,2,3－三甲基環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、及4,4－二甲基環己烯基。
“烷基胺基”一詞意指具有一烷基取代基之胺基，其中該胺基為連結至其餘分子之點。
“雜芳基”一詞意指5－至7－員單環或8－至10－員雙環芳族環系統，其任何環可由一或四個選自N、O或S之雜原子組成，其中氮及硫原子可以任何被允許之氧化程度存在。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。
“雜原子”一詞意指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮及硫原子可以任何被允許之氧化程度存在。
“烷氧基”一詞意指除另有指明外，最多至12個碳原子之直鏈或支鏈殘基結合至氧原子。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
“螺－經取代環烯基”一詞意指一對環烷基環，其共有單一碳原子，且其中至少一個環部分未飽和，例如：
II.治療用途
式I化合物代表蛋白質酪胺酸激酶之新穎有效抑制劑，例如c－fms，且可用於預防及治療這些激酶作用所導致之疾病。
本發明亦提供抑制蛋白質酪胺酸激酶之方法，包含以有效抑制量之至少一種式I化合物與蛋白質酪胺酸激酶接觸，較佳之酪胺酸激酶為c－fms。本發明之化合物亦為FLT3酪胺酸激酶活性抑制劑。在一抑制蛋白質酪胺酸激酶之具體例中，至少一種式I化合物與已知酪胺酸激酶抑制劑合併。
在本發明各個具體例中，經由式I化合物抑制之蛋白質酪胺酸激酶係位於哺乳動物或活體外之細胞中。在包括人類之哺乳動物之情況，投與治療有效量之至少一種式I化合物之醫藥可接受性型式。
本發明進一步提供治療包括人類之哺乳動物癌症之方法，其經由投與治療有效量之至少一種式I化合物之醫藥可接受性組合物。例示性癌症包括，但不限於，急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、及毛髮細胞白血病。本發明亦提供治療某些癌前狀態損傷之方法，包括骨髓纖維變性。在一本發明具體例中。有效量之至少一種式I化合物與有效量化療藥劑合併投與。
本發明進一步提供預防及治療癌症發生轉移之方法，其包括，但不限於，卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、及毛髮細胞白血病。
本發明進一步提供治療骨質疏鬆症、Paget氏症、及其他疾病之方法，其中骨再吸收調節症狀包括風濕性關節炎及其他形式之炎症性關節炎、骨關節炎、人工代用品衰竭、骨質溶解性肉瘤、骨髓瘤、及癌症常發之生轉移至骨頭之腫瘤，包括，但不限於，乳癌、前列腺癌、及結腸癌。
本發明亦提供治療疼痛之方法，特別是腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，及內臟、炎症性、及神經性疼痛。
本發明亦提供於包括人類之哺乳動物中，治療心血管性、炎症性、及自體免疫性疾病之方法，其經由投與治療有效量之至少一種式I化合物之醫藥可接受性形式。具有炎症性要素之疾病實例包括腎絲球腎炎、炎症性腸病、人工代用品衰竭、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、突發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、牛皮癬、糖尿病、腫瘤相關性血管生成、年齡相關性斑點變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海莫氏痴呆。彼等可以本發明化合物有效治療，可有效治療之其他疾病包括，但不限於，動脈粥狀硬化及心臟肥大。
自體免疫性疾病，例如全身性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、及其他形式之炎症性關節炎、牛皮癬、Sjogren氏徵候群、多發性硬化症、或葡萄膜炎，亦可以本發明化合物治療。
本文所使用之“治療有效量”一詞意指研究者、獸醫、醫師或其他臨床工作者所尋求在組織系統、動物或人類中誘導出生物或藥理反應之活性化合物或藥劑之數量，包括減緩、預防、治療或延遲所治療疾病或失調之症狀。
當使用作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑時，本發明化合物可投與劑量範圍約0.5 mg至約10 g內單一或部份之每日劑量之有效量，較佳介於約0.5 mg至約5 g間。經投與之劑量將受例如投與路徑、接受者之健康、體重及年齡、治療頻率及併發症與非相關治療之存在等因素的影響。
熟悉技術者亦顯而易見對於本發明化合物或其醫藥組合物之治療有效劑量將根據所欲效果而變化。因此，最理想劑量之投與可容易地經由熟悉技術者決定，且將依所使用特定化合物、投與模式、製劑之強度、及疾病症狀之進展而變化。此外，與受治療特定患者有關之因素，包括患者年齡、體重、飲食及投與時間，將導致需要調整適於治療程度之劑量。因此上述劑量為例示性平均狀況，當然，可有應得較高或較低劑量範圍之個別情況，且此於本發明之範圍內。
式I化合物可調配成包含任何已知醫藥可接受性載劑之醫藥組合物，載劑包括，但不限於，任何適當的溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑及抗真菌劑及等張劑。亦可為調配劑之成分的例示性賦形劑包括填充劑、結合劑、分解劑及潤滑劑。
式I化合物之醫藥可接受性鹽類包括習知無毒性鹽類或四級銨鹽類，其可由無機或有機酸或鹼形成。此類酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦二酸鹽、十二烷基硫酸鹽、氯化氫、溴化氫、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸、硝酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽。鹼性鹽類包括銨鹽；鹼金屬鹽類，例如鈉及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣及鎂鹽；具有有機鹼之鹽類，例如二環己基胺基鹽類，及具有胺基酸之鹽類，例如精氨酸。再者，鹼性含氮族群四級化，例如鹵化烷。
本發明之醫藥組合物可以達成其預期之目的的任何方式投與。實例包括以非經腸道、皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內、經皮膚、頰部或眼睛等路徑投與。或者是或同時地，可經口路徑投與。非經腸道投與之適當的調配物包括水溶性形式之活性化合物之水溶液，例如水溶性鹽類、酸性溶液、鹼性溶液、右旋糖－水溶液、等張碳水化合物溶液及環糊精包涵物複合物。
本發明亦包含製造含混合醫藥可接受性載劑與任何本發明化合物之醫藥組合物的方法。此外，本發明包括經由混合醫藥可接受性載劑與任何本發明化合物所製造之醫藥組合物。當使用於本文中，“組合物”一詞意圖包含含特定量之特定成分的產物，及包含直接或間接由特定量之特定成分組合所產生的任何產物。
多形物及溶劑合物
而且，本發明化合物可具有一或多種多形物或無定形結晶形式，且此等意圖包含於本發明之範圍內。此外，化合物可形成溶劑合物，例如與水(即水合物)或一般有機溶劑。當使用於本文中，“溶劑合物”一詞意指本發明化合物與一或多種溶劑分子物理性締合。此物理性締合包含離子性及共價鍵結之變化程度，包括氫鍵結。在某些情況中，溶劑合物將可被離析，例如當一或多種溶劑分子結合於結晶固體之結晶格中。“溶劑合物”一詞意圖包含溶液相及可離析溶劑合物。適當的溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。
本發明意圖包括本發明化合物之溶劑合物於其範圍內，因此，在本發明治療之方法中，“投與”一詞應包含以本發明化合物或其溶劑合物，治療、改善、或預防本文中所述之症狀、失調或疾病之意思，縱使說明書未為揭示，其仍明顯地可包含於本發明之範圍內。
製備方法
流程圖1說明製備Rb 為X之式I化合物(當X可於起始原料獲得或如以下流程圖所示製備)或Rb 為離去基之式1－6化合物(離去基較佳為溴、氯、或氟)之一般方法，其為使用於以下流程圖之有用的中間產物。為了說明此流程圖之方法，界定用於J為CH之化合物的試劑及條件。熟悉技術者將可認知，J為N時，可需要較少修正之反應條件及較佳的試劑。
式1－1之胺可為商業上可獲得或可經使用標準合成法還原，自式1－0硝基化合物獲得(詳見Reductions in Organic Chemistry,M.Hudlicky,Wiley,New York,1984)。較佳之條件為使用鈀觸媒於適當的溶劑(例如甲醇或乙醇)中催化性氫化。在Rb 為鹵素且並不能獲得如式1－1之胺之情況，硝基還原可使用鐵或鋅於適當的溶劑(例如乙酸)中進行，或使用鐵及氯化銨於乙醇及水中進行。
獲得R2 為環烷基之式1－2化合物可經式1－1胺基化合物之鄰位－鹵化，較佳為溴化，之後以硼酸或硼酸酯(Suzuki反應，其中R2 M為R2 B(OH)2 或硼酸酯，詳見N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev., 95：2457(1995)；A.Suzuki in Metal－Catalyzed Coupling Reactions,F.Deiderich,P.Stang,Eds.,Wiley－VCH,Weinheim(1988))，或以錫試劑(Stille反應，其中R2 M為R2 Sn(烷基)3 ，詳見J.K.Stille,Angew.Chem,lnt.Ed.Engl., 25：508－524(1986))於中間產物鹵素化合物上金屬催化偶合反應。當Rb 為Br，可導入碘，從而在金屬催化偶合反應中優先於溴反應(當J為CH，此化合物為商業上可獲得)。1－1溴化之較佳條件為在含N－溴琥珀醯亞胺(NBS)之例如N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈之適當溶劑。金屬催化偶合，較佳為Suzuki反應，可根據標準方法進行，較佳於例如肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3 )4 )之鈀觸媒、此aq.Na2 CO3 之鹼性水溶液、及例如甲苯、乙醇、1,4－二烷、二甲氧基乙烷(DME)之適當溶劑、或DMF存在下。
獲得R2 為環烷基胺基(例如N－哌啶基)之式1－2化合物可經由自式1－3化合物之離去基L1 (較佳為氟或氯)之親核性芳族取代，其經由於例如K2 CO3 、N,N－二異丙基乙基胺(DIEA)或NEt3 之適當鹼存在下，以環烷基胺(R2 H；例如哌啶)活化硝基，以獲得化合物1－4，之後如上述還原硝基。
然後式1－2化合物中之胺基可與雜環酸P1 －WCOOH(或其對應鹽P1 －WCOOM2 ，其中M2 為Li、Na或K)偶合，其中P1 為可選擇之保護基(例如2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)，例如當W為咪唑、三唑、吡咯、或苯并咪唑)，或其中P1 不存在，例如當W為呋喃(關於W之保護基之表例，詳見Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,NY(1991))。偶合可根據醯胺鍵形成之標準程序進行(回顧詳見：M.Bodansky and A.Bodansky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer－Verlag,NY(1984))，或經由與醯基氯P1 －WCOC1或經活化之酯反應(其中R為離去基，例如五氟苯基或N－琥珀醯亞胺)，以形成式1－5化合物。與P1 －WCOOH或P1 －WCOOM2 偶合之較佳反應條件為：當W為呋喃(經選擇之保護基P1 －不存在)，含草醯氯之二氯甲烷(DCM)與DMF作為觸媒，以形成醯基氯WCOCl，然後在例如N,N －二異丙基乙基胺(DIEA)之三烷基胺存在下偶合；當W為吡咯(經選擇之保護基P1 －不存在)、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基羰二亞胺氯化氫(EDCI)、及1－羥基苯并三唑(HOBt)；及當W為咪唑、吡咯或苯并咪唑(經選擇之P1 存在)，較佳之條件為含溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)及DIEA之溶劑，例如DCM或DMF。
當式1－5化合物中之W含前述經選擇之保護基P1 ，其可在此位置點上被移除，以獲得式1－6化合物。例如當W為以SEM基在氮上保護之咪唑，SEM基可以例如三氟乙酸(TFA)之酸性試劑或例如氟化四丁基銨(TBAF)之氟化物源移除(詳見上述Greene and Wuts)。
最後，必須了解，在式I化合物(即，Rb 為X之式1－6)中可進一步衍生。進一步衍生之實例包括，但不限於：當式I化合物含氰基，此基可在酸性或鹼性條件下被水解成醯胺或酸；當式I化合物含酯，該酯可被水解成酸，且該酸可以上述醯胺鍵形成之方法被轉變成醯胺，醯胺可經由Curtius或Schmidt反應被轉變成胺(回顧詳見Angew.Chemie Int.Ed., 44(33),5188－5240,(2005))，或經由還原氰基可獲得胺(Synthesis, 12,995－6,(1988)及Chem.Pharm.Bull., 38(8),2097－101,(1990))。酸可被還原成醇，且醇可被氧化成醛類及酮類。在氰基存在下羧酸還原之較佳條件為包括含硼氫化鈉及氯甲酸乙酯之四氫呋喃(THF)；及醇之氧化可使用Dess－Martin過碘烷試劑進行(Adv.Syn.Catalysis, 346,111－124(2004))。醛類及酮類可在例如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑存在下，與一級或二級胺反應(詳見J.Org.Chem., 61,3849－3862,(1996))，經由還原性胺化作用獲得胺。烯烴可以催化性氫化還原。當式I化合物含硫化物，非環狀或環狀，硫化物可進一步被氧化成對應之亞碸或碸。亞碸可經由使用適當氧化劑氧化而獲得，例如一當量之間－氯過苯甲酸(MCPBA)，或以NaIO4 處理而獲得(詳見，例如J.Med Chem., 46：4676－86(2003))，而碸可使用二當量之MCPBA而獲得，或以4－甲基嗎啉N－氧化物處理及催化性四氧化鋨處理而獲得(詳見，例如PCT申請案WO 01/47919)。再者，亞碸與碸二者可經由在異丙氧化鈦(IV)存在下，各使用一當量與二當量之H2 O2 製備(詳見例如J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2, 1039－1051(2002))。
流程圖2說明製備X為之式I化合物之一般方法，其中Ry 及Rz 為H、C(1－4) 烷基或ORa ；E為O、NR3 、S或SO2 ；且R1 為CO2 Ra 、CH2 OH、C(O)NA1 A2 及CH2 NA1 A2 。
關於此流程圖中合成步驟之說明，試劑及條件被界定關於在此流程圖中所使用之Ry 為Rz 為H之受質。熟悉技術者將可確認，化學作用可以所述及對於試劑及條件的一些或少量修正而應用於所有X、Ry 及Rz 。此外，雖然試劑及條件被界定為J為CH之受質，如先前流程圖1所述，亦須了解，當J為N時，具有少量修正之相似之合成方法可被使用。
當式I之R2 為環烷基(包括環烯基)，順序由化合物2－2開始，其可經由先將酯2－1(Ra 為C(1－4) 烷基)以例如六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)或較佳為二異丙基醯胺鋰(LDA)之適當的鹼處理，之後以所產生之陰離子中間產物親核性芳族取代4－鹵素硝基苯基化合物1－0中之離去基Rb (較佳為氟或氯)(如流程圖1中之製備)而獲得。
2－3可使用標準合成方法由硝基化合物2－2還原獲得(詳見Reductiins in Organic Chemistry,M.Hudlicky,Wiley,New York,1984)。較佳之條件為於例如甲醇或乙醇之適當溶劑中使用鈀觸媒的催化性氫化。
化合物2－4可經由胺基化合物2－4之鄰位鹵化獲得，較佳為溴化，之後如流程圖1中所述，以硼酸或硼酸酯(Suzuki反應，其中R2 M為R2 B(OH)2 或硼酸酯)，或以錫試劑(Stille反應，其中R2 M為R2 Sn(烷基)3 )於中間產物鹵素化合物上金屬催化偶合反應。
當式I之R2 為環烷基胺基(例如N－哌啶基)，如流程圖1中所述，以二擇一之方法由起始原料1－4開始製備化合物2－4，其中Rb 較佳為氯或氟。化合物2－5可經由將化合物1－0轉變成化合物2－2所述相同方法，由1－4及2－1獲得。然後化合物2－4可使用如流程圖1中所述關於將化合物1－0轉變成化合物1－1之標準合成方法，經由還原硝基自化合物2－5獲得。
獲得R1 為酯(Ra 為C(1－4) 烷基)之式I化合物可根據流程圖1關於將1－2轉變成1－6所述之程序，起初與羧酸P1 －WCOOH偶合，之後經由移除經選擇之保護基P1 ，而由2－4獲得。
這些R1 為酯(Ra 為C(1－4) 烷基)之式I化合物可進一步以例如氫氧化鈉之適當金屬氫氧化物試劑水解，以獲得R1 為酸之式I化合物(Ra 為H)。
R1 為醯胺之式I化合物(R1 為C(O)NA1 A2 )可經由先以例如氯甲酸乙酯之氯甲酸烷酯處理，之後以適當一級或二級胺(HNA1 A2 )捕捉中間產物經活化之醯基碳酸酯，而由R1 為酸之式I化合物(Ra 為H)獲得。相似地，R1 為羥基甲基之式I化合物可經由將相同中間產物經活化之醯基碳酸酯與例如NaBH4 之適當還原試劑反應而獲得(詳見例如Tetrahedron, 62(4),647－651；(2006))。
R1 為羥基甲基之式I化合物(R1 為CH2 OH)可經由例如Swem氧化作用(J.Am.Chem.Soc. 102,1390(1980))或較佳為Dess－Martin過碘烷氧化作用(詳見例如Tetrahedron Lett., 29,995(1988)；J.Org.Chem., 55,1636(1990))之氧化反應進一步轉變成醛2－6。
醛2－6可根據流程圖1中所述還原胺化作用之標準程序，在例如NaBH4 或NaBH3 CN或較佳為NaBH(OAc)3 之適當還原試劑存在下，與適當之一級及二級胺(HNA1 A2 )反應，以形成R1 為胺基甲基之式I化合物(R1 為CH2 NA1 A2 )。
必須了解，於此流程圖中化合物之官能基如流程圖1中之略述可進一步衍生。
流程圖3說明製備X為之式I化合物之一般方法，其中Ry 及Rz 為H、C(1－4) 烷基或ORa ；E為O、NR3 、S或SO2 ；且R1 為－CN或雜芳基。
關於此流程圖中合成步驟之說明，試劑及條件被界定為在此流程圖中所使用Ry 為Rz 為H之受質。熟悉技術者將可確認，化學作用可以所述及對於試劑及條件的一些或少量修正而應用於所有X、Ry 及Rz 。此外，雖然試劑及條件被界定為J為CH之受質，如先前流程圖1所述，亦須了解，當J為N時，具有少量修正之相似之合成方法可被使用。
酯2－2(Ra 為C(1－4) 烷基)可以例如氫氧化鈉之適當金屬氫氧化物試劑水解，以獲得酸2－2(Ra 為H)。酸2－2可經由標準程序轉變成腈3－1，其一般以酸之活化起始，轉變成醯胺或異羥肟酸鹽，之後脫水(詳見例如J.Med.Chem., 3300),2828－41；(1990))，或較佳於一步驟中，在例如環丁碸之適當溶劑中，經由磺醯胺及氯化硫醯基處理(詳見Tetrahedron Lett., 23(14),1505－08；(1982))。化合物3－2可經由標準還原程序，較佳為如流程圖1中所述之催化性氫化，由3－1獲得。
化合物3－3(L2 為鹵素)可經由胺3－2之鄰位鹵化，較佳為溴化而獲得。3－2之溴化的較佳條件為N－溴琥珀醯亞胺(NES)於例如N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈之適當溶劑中。
在此點中，如流程圖3a中之說明，經由以1,3偶極之[2＋3]環加成或以二烯或雜二烯之[2＋4]環加成，3－3之氧基可轉變成3－4之未飽和雜環。使用表中所提供之參考條件，可被製造之不同雜環顯示於表1。
當存在之未飽和雜環未反應朝向鹵化作用時，至3－4的另一路徑包括腈3－2如剛才所述處理，先形成未飽和雜環，之後鹵化將L2導入3－4。化合物3－5可經由以硼酸或硼酸酯(Suzuki反應，其中R2 M為R2 B(OH)2 或硼酸酯)或錫試劑(Stille反應，其中R2 M為R2 Sn(烷基)3 )之3－4之金屬催化偶合反應獲得。金屬催化偶合，較佳為Suzuki反應，其可根據流程圖1中所述之標準方法進行。
當式I之R2 為環烷基胺基(例如N－哌啶基)，製備化合物3－5之另一方法以流程圖2中所製備之起始原料2－4開始，酯2－4(Ra 為C(1－4) 烷基)可以例如氫氧化鈉之適當金屬氫氧化物試劑水解，以獲得酸2－4(Ra 為H)，酸2－4可根據將2－2轉換成3－1所述之程序轉變成腈3－6，化合物3－6可根據將3－3轉換成3－4所述之方法轉變成化合物3－5。
R1 為腈之式I化合物(R1 為CN)可根據流程圖1中關於將1－2轉換成1－6所述之程序，經由先與羧酸P1 －WCOOH偶合，之後移除可選擇之保護基P1 ，而自3－6獲得。
相似地，R1 為未飽和雜環之式I化合物可自3－5於二步驟中獲得，即與羧酸P1 －WCOOH偶合，之後移除可選擇之保護基，如流程圖1中關於將1－2轉換成1－6所述。
必須了解，於此流程圖中化合物之官能基如流程圖1中之略述可進一步衍生。
流程圖4敘述式X為之I化合物之合成。為了說明方法之目的，此流程圖中試劑及條件界定關於Ry 及Rz 為H；E為O、NR3 、S或SO2 ；且J為CH之受質。熟悉技術者將可確認，化學作用可以對於試劑及條件少量修正而應用於所有上述X、Ry 、Rz 及J。
起始原料，Rb 為鹵素(較佳為Br)之化合物1－6如流程圖1中所述而獲得，鹵素化合物1－6可經由先以例如氯化異丙基鎂(i－PrMgCl)之適當之鹼去質子化而轉變成醇4－1，之後以例如正丁基鋰或較佳為第三丁基鋰之適當鋰試劑，鋰－鹵素交換，然後以適當之酮捕捉有機－鋰中間產物。化合物4－1為式I化合物，且可作為合成其他具有不同R1 群組化合物之有用中間產物。
化合物4－1中第三羥基亦可經由以例如氯化硫醯基(SOCl2 )之試劑活化4－1，並以第一或第二胺(A2 A1 NH)捕捉所產生之中間產物，而轉換成化合物I中之胺基(R1 為NA1 A2 )。
R1 為烷氧基(OR7 )之式I化合物可經由以例如硫酸或較佳為三氟乙酸(TFA)之酸性試劑處理，然後以醇R7 OH(其中R7 為CH2 CH2 NA1 A2 或CH2 CH2 ORa ，其A1 、A2 或Ra 不為H)捕捉所產生之第三陽離子，而由羥基化合物4－1獲得。
羥基化合物4－1亦可在例如三氯化硼二乙醚合物(BF3 ．OEt2 )之路易士酸(L.A.)存在下，於例如THF之適當溶劑中，與磺醯胺R8 SO2 NRa H反應，產生化合物I(R1 為NHSO2 R8 ，其中R8 為CH2 CH2 NA1 A2 或Ra ，其A1 、A2 或Ra 不為H)。
R1 為硫化物之式I化合物(R1 為SR8 )可經由例如TFA之酸性試劑或例如BF3 ．OEt2 之路易士酸以處理，然後以硫醇R8 SH(其中R8 為CH2 CH2 NA1 A2 或Ra )捕捉所產生之三級陽離子，而由化合物4－1獲得。
R1 為硫化物之式I化合物(R1 為SR8 )可根據流程圖1中所述之硫化物氧化程序，進一步氧化成對應之亞碸(R1 為SOR8 之式I)或碸(R1 為SO2 R8 之式)。
R1 為碸之式I化合物亦可經由與金屬亞磺酸鹽R8 SO2 M(其中M為Na或K)反應，直接由化合物4－1獲得(詳見例如B.Koutek,et al,Synth.Commun., 6(4),305－8(1976))。
X為且R1 為H之式I化合物可根據文獻程序，經由脫氧反應，由對應R1 為OH之化合物獲得(詳見例如：Dolan,S.,et al,J.Chem.,Soc.,Chem.Commun., 1588－9(1985)、WO專利98/06700及Wustrow,D.,et al,Tetrahedron Lett.,35,61－4(1994))。
必須了解，於此流程圖中之官能基如流程圖1所略述可進一步衍生。例如，化合物4－2中之胺基可與各種親電子試劑反應。胺基可根據醯胺鍵形成之標準程序與羧酸反應，或經由與醯基氯或經活化之酯反應，以形成流程圖1中所述之醯胺化合物。其亦可在例如吡啶或DIEA之鹼存在下，與適當羰基化試劑反應，例如光氣、羰基二咪唑或較佳為三光氣。因此，所形成之中間產物可以一級或二級胺捕捉，產生對應脲化合物。相似地，化合物4－2中之胺基可在例如吡啶或DIEA之鹼存在下，與例如草醯氯之適當草醯化試劑反應，因此所形成之中間產物可以一級或二級胺捕捉，產生草醯胺化合物。而且，胺基可根據流程圖1中所述關於還原胺化作用之標準程序，在例如NaBH4 或NaBH3 CN，或較佳為NaBH(OAc)3 之適當還原試劑存在下，與適當之醛或酮反應，以形成R1 為NA1 A2 之式I化合物。
流程圖5敘述合成X為之式1－0之有用中間產物，為了說明方法之目的，此流程圖中試劑及條件界定關於Ry 及Rz 為H；且E為O、S、SO2 或NR3 。熟悉技術者將可確認，化學作用可以對於試劑及條件僅少量修正而應用於所有述及之X、Ry 、Rz 及J。此外，雖然試劑及條件被界定為J為CH之受質，如先前流程圖1所述，亦須了解，當J為N時，具有少量修正之相似之合成方法可被使用。
流程圖6說明製備式6－5之2－咪唑羧酸鹽之路徑，其中Ra 為H或C(1－4) 烷基、且Rd 為H、烷基、－CN或－CONH2 ，其使用作為合成W為咪唑式I化合物之中間產物。
Ra 為H或C(1－4) 烷基且Rc 為H、C(1－4) 烷基或－CN之式6－1咪唑為商業上可獲得，或在Rc 為－CN之情況，經由與羥基胺反應，之後以例如氧氯化磷或乙酸酐之適當試劑脫水，可容易地自商業上可獲得之醛(其中Rc 為CHO之6－1)獲得(Synthesis,677, 2003)。式6－1咪唑以例如甲氧基甲基胺(MOM)，或較佳為SEM基等適當之基(P1 )保護，以獲得式6－2化合物(詳見Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,Protective Groups in Organ Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,NY(1991))。
Rc 為－CN之式6－2咪唑在親電子條件下，於例如DCM或CH3 CN之溶劑中，或在基本條件下，於例如偶氮雙(異丁腈)(AIBN)之起始劑存在下，於例如CCl4 之溶劑中，以例如N－溴琥珀醯亞胺或N－碘琥珀醯亞胺之適當試劑鹵化，以獲得L8 為離去基(較佳為溴或碘)之式6－3化合物。式6－3化合物上鹵素－鎂之交換提供有機鎂種類，然後將其與適當親電子試劑反應，以提供式6－4化合物。對於鹵素－鎂之交換的較佳條件係使用烷基－鎂試劑，較佳為氯化異丙基鎂，於例如TFIF之適當溶劑中，在－78℃至0℃間之溫度。較佳的親電子試劑為氯甲酸乙酯或氰基甲酸乙酯。關於氰基咪唑上鹵素－鎂之交換的實例詳見J Org.Chem. 65,4618,(2000)。
關於Rc 不為－CN之式6－2咪唑，其可以例如烷基鋰之適當鹼去質子化，之後與上述有機鎂種類之親電子試劑反應，直接轉換成式6－4咪唑。較佳條件為以正丁基鋰於THF中於－78℃處理咪唑，並以氯甲酸乙酯淬熄所產生之有機鋰種類(例如詳見Tetrahedron Lett. ,29,3411－3414,(1988))。
然後使用一當量之金屬氫氧化物水溶液(MOH)溶液，較佳為氫氧化鉀，於例如乙醇或甲醇之適當溶劑中，水解式6－4之酯成羧酸(M為H)或式6－5之羧酸鹽類(M為Li、Na或K)。經由先以例如乙醇鉀之適當醇化物處理Rc 為－CN之式6－4化合物，將氰基轉變成亞胺酯基(Pinner反應)，之後以二當量之金屬氫氧化物水溶液水解酯與亞胺酯基，可達成Rd 為－CONH2 之式6－5化合物之合成。
流程圖7說明至式7－3或7－5之2－咪唑羧酸鹽之路徑，其中Re 為氯或溴且M為H、Li、K或Na，其使用作為合成W為咪唑之式I化合物之中間產物。
根據流程圖6簡述之方法，經由商業上可獲得之咪唑羧酸乙酯保護，較佳以SEM基，而先製備式7－1化合物。
經由於例如CH3 CN、DCM或DMF之適當溶劑中，於25℃，將式7－1化合物與一當量例如NBS或NCS之適當鹵化試劑反應，而製備式7－2化合物。經由於例如CH3 CN、DCM或DMF之適當溶劑中，於30℃至80℃間之溫度，將式7－1化合物與二當量例如NBS或NCS之適當鹵化試劑反應，而製備式7－4化合物。然後如流程圖6中所述，式7－3與7－5之咪唑經由水解，各由醚獲得。
流程圖8說明製備式8－3咪唑之方法，其中Rf 為－SCH3 、－SOCH3 或－SO2 CH3 ，M為H、Li、K或Na，其使用作為合成W為咪唑之式I化合物之中間產物。
咪唑8－1(WO 1996011932)根據流程圖6所述之方法保護，較佳以SEM保護基保護，以獲得式8－2化合物。將酯根據流程圖6之程序水解，獲得Rf 為－SCH3 之式8－3化合物。以一當量適當氧化劑氧化式8－2之2－甲基硫基咪唑，之後將酯根據流程圖6之程序水解，獲得Rf 為－SOCH3 之式8－3化合物。以二當量適當氧化劑，之後將酯根據流程圖6之程序水解，獲得Rf 為－SO2 CH3 之式8－3化合物。關於氧化之較佳試劑為含MCPBA之DCM。關於硫化物轉變成亞碸及碸之參考可於流程圖1中獲得。
 實施例1
5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－4－腈
將充填咪唑－4－腈(0.50 g,5.2 mmol)(Synthesis ,677,2003)、2－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(0.95 mL,5.3 mmol)、K2 CO3 (1.40 g,10.4 mmol)及丙酮(5 mL)之燒瓶於RT攪拌10小時。混合物以EtOAc(20 mL)稀釋，以水(20 mL)、鹽水(20 mL)清洗，並將有機層於MgSO4 上乾燥。粗產物由20－g SPE萃取柱(二氧化矽)以30% EtOAc/己烷洗提，獲得0.80 g(70%)之無色油狀標題化合物。質譜(CI(CH4 ),mlz)：計算值C10 H17 N3 OSi,224.1(M＋H),實測值224.1。
b)2－溴－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－4－腈
在含1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－4－腈(0.70 g,3.1 mmol)(如前步驟製備)之CCl4 (10 mL)溶液中，添加N－溴琥珀醯亞胺(NBS)(0.61 g,3.4 mmol)及偶氮雙(異丁腈)(AIBN)(cat)，並將混合物於60℃加熱4小時。反應以EtOAc(5 mL)稀釋，以NaHCO3 (2 x 30 mL)、鹽水(30 mL)清洗，有機層於Na2 SO4 上乾燥，然後濃縮。標題化合物自20－g SPE萃取柱(二氧化矽)以30% EtOAc/己烷洗提，獲得073 g(77%)黃色固體。質譜(CI(CH4 ),m/z)：計算值C10 H16 BrN3 OSi,302.0/304.0(M＋H),實測值302.1/304.1.
c)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸 乙基酯
在含2－溴－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－4－腈(0.55 g,1.8 mmol)(如前步驟製備)之四氫呋喃(TBF)(6 mL)溶液中，於－40℃逐滴添加含2M i－PrMgCl之THF(1 mL)溶液。將反應於－40℃攪拌10分鐘，然後冷卻至－78℃，並加氰基甲酸乙酯(0.30 g,3.0 mmol)。使反應達到RT並攪拌1小時，反應以NH4 Cl飽和水溶液淬熄，以EtOAc(20 mL)稀釋，以鹽水(2 x 20 mE)清洗。有機層於Na2 SO4 上乾燥，然後濃縮。標題化合物自20－g SPE萃取柱(二氧化矽)以30% EtOAc/己烷洗提，獲得0.40 g(74%)無色油狀物。質譜(ESI,m/z)：計算值C13 H21 N3 O3 Si,296.1(M＋H),實測值296.1.
d)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀鹽
在含4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸乙酯(0.40 g,1.3 mmol)(如前步驟製備)之乙醇(3 mL)溶液中，添加6M KOH(0.2 mL,1.2 mmol)溶液，並將反應攪拌10分鐘，然後濃縮，獲得0.40 g(100%)之標題化合物黃色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)δ 7.98(s,1H),5.92(s,2H),3.62(m,2H),0.94(m,2H),0.00(s,9H).質譜(ESI－neg,m/z)：計算值C11 H16 KN3 O3 Si,266.1(M－K),實測值266.0.
e)4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基胺
將4－溴－2－碘－苯基胺(1.10 g,3.70 mmol)、4,4－二甲基環己烯－1－基硼酸(0.630 g,4.07 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.24 g,5 mol%)、2M Na2 CO3 (16 mL)、EtOH(16 mL)及甲苯(32 mL)充填於燒瓶，並於80℃加熱6小時，反應以EtOAc(100 mL)稀釋並以Na HCO3 飽和水溶液(2 x 100 mL)及鹽水(100 mL)清洗，並將有機層於Na2 SO4 上乾燥並蒸發。粗產物以驟二氧化矽凝膠層析純化，以10% EtOAc/己烷洗提，獲得0.680 g(66%)標題化合物之淡黃色油狀物。質譜(ESI,m/z)：計算值C14 H18 BrN,280.1(M＋H),實測值280.1.
f)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
在含4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基胺(0.640 g,2.29 mmol)(於前步驟製備)及4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀鹽(0.700 g,2.30 mmol)(於此實施例步驟(d)中製備)之DCM(12 mL)懸浮液中，添加DIPEA(0.800 mL,4.60 mmol)及PyBroP(1.29 g,2.76 mmol)，並將混合物於RT攪拌10小時。混合物以DCM(50 mL)稀釋，並以NaHCO3 (2 x 50 mL)清洗，且有機層於Na2 SO4 上乾燥並濃縮。標題化合物自20－g SPE以1：1 DCM/己烷洗提，獲得1.04 g(86%)標題化合物之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H33 BrN4 O2 Si,529.1(M＋H),實測值529.1.
g)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
在含4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(0.95 g,1.80 mmol)(如前步驟製備)之10 mL DCM溶液中，添加0.4 mL EtOH及10 mL TFA，並將混合物於RT攪拌1小時。將混合物濃縮並與Et2 O研磨，獲得0.68 g(95%)白色固體：1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 11.23(br s,1H),9.52(br s,1H),8.27(d,J＝8.7 Hz,1H),7.72(s,1H),7.41(dd,J＝2.3,8.7 Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),5.82(m,1H),2.28(m,2H),2.10(m,2H),1.58(m,2H),1.08(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C19 H19 BrN4 O,399.1(M＋H),實測值399.0.
h)5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(0.550 g,1.38 mmol)(如前步驟製備)之20 mL THE懸浮液中，於－40℃添加i－PrMgCl(1.40 mL,2.80 mmol,2M於THF中)，然後將溶液溫熱至0℃，並攪拌10分鐘。然後將溶液冷卻至－78℃，並逐滴添加t－BuLi(2.15 mL,3.65 mmol,1.7M於戊烷中)超過5分鐘，然後立即添加四氫－哌喃－4－酮(0.650 mL,7.05 mmol)。5分鐘之後於－78℃將反應以飽和NH4 Cl(20 mL)淬熄，並以EtOAc(3 x 20 mL)萃取，並於Na2 SO4 上乾燥。標題化合物以驟層析(Si凝膠)純化，以50% EtOAc/DCM洗提，獲得0.460 g(79%)之白色固體。1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 14.28(s,1H),9.77(s,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J ＝8.5 Hz,1H),7.38(dd,J ＝8.5,2.2 Hz,1H),7.34(d,J ＝2.2 Hz,1H),5.67(m,1H),5.03(s,1H),3.83－3.66(m,4H),2.31－2.22(m,2H),2.04－1.92(m ,4H),1.58－1.46(m,4H),1.01(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C24 H28 N4 O3 ,421.2(M＋H),實測值421.1.
實施例2
5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－[4－(2－二甲基胺基－乙氧基)－四氫－哌喃－4－基]－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺三氟乙酸鹽
在含5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(48,0 mg,0.114 mmol)(於實施例1步驟(h)製備)之1 mL DCM懸浮液中，添加2－二甲基胺基－乙醇(0.114 mL,1.14 mmol)、TFA(0.130 mL,1.17 mmol)，並將混合物加熱至50℃ 8小時。將混合物濃縮並將標題化合物以RP－HPLC於Cl8管柱上純化，以含30－50% CH3 CN之0.1% TFA/H2 O線性梯度洗提超過12分鐘，獲得14 mg(20%)白色固體。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 8.21(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.91(s,1H),7.35(dd,J ＝8.6,2.2 Hz,1H),7.21(d,J ＝2.2 Hz,1H),5.67(m,25 1H),3.83－3.66(m,4H),3,30－3.15(m,4H),2.76(s,6H),2.26－2.20(m,2H),2.12－1.94(m,6H),1.51(t,J ＝6.3 Hz,2H),1.00(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C28 H37 N5 O3 ,492.3(M＋H),實測值492.0.
實施例3
{4－[4－[(5－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－基氧基}－乙酸
在含5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(48.0 mg,0.114 mmol)(於實施例1步驟(h)中製備)之1 mL DCM懸浮液中，添加羥乙酸甲酯(0.215 mL,2.78 mmol)、TFA(0.036 mL,0.464 mmol)，並將混合物於RT攪拌8小時。濃縮混合物，並將標題化合物之甲酯自10－g SPE管柱以50% EtOAc/己烷洗提。將所產生之酯溶於1 mL MeOH，添加2N KOH(0.30 mL,0.60 mmol)，並於RT攪拌混合物8小時。將標題化合物以RP－HPLC於C18管柱純化，以含30－60% CH3 CN之0.1% TFA/H2 O線性梯度洗提超過12分鐘，獲得13 mg(30%)白色固體。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 8.34(d,J ＝8.6 Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(s,1H),7.37(dd,J ＝8.6,2.2 Hz,1H),7.28(d,J 2.2 Hz,1H),5.79(m,1H),4.03－3.94(m,2H),3.88－3.80(m,2H),3.72(s,2H),2.35－2.27 (m,2H),2.13－2.06(m,4H),1.60(t,J ＝6.3 Hz,2H),1.11(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H30 N4 O5 ,477.2(M－H),實測值477.2.
實施例4
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸(2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2－甲氧基－乙基胺基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基)－醯胺
在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例1步驟(h)中製備，50.0 mg,0.120 mmol)之1.5 mL DCM懸浮液中，在Ar氣下於0℃添加SOCl2 (26.0 μL,0.360 mmol)。於RT攪拌2小時之後，將混合物冷卻至0℃。然後在反應中添加2－甲氧基乙基胺(104 μL,1.20 mmol)，並將所產生之混合物於0℃攪拌2小時。混合物以EtOAc(30 mL)稀釋，並以H2 O(2 x 10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(1－4% MeOH/DCM)純化，產生標題化合物(36.8 mg,65%)之白色固盤。1 H－NMR(1：5 CD3 OD/CDCl3 400 MHz)：δ 8.31(d,1H,J ＝8.6 Hz),7.70(s,1H),7.30(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.20(d,1H,J ＝2.3 Hz),5.77(m,1H),3.94(m,2H),3.69(m,2H),3.41(t,2H,J ＝6.1 Hz),3.28(s,3H),2.38(t,2H,J＝6.1 Hz),2.28(m,2H),2.07－2.20(m,4H),1.88(m,2H),1.59(t,2H,J＝6.3 Hz),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C27 H35 N5 O3 ,476.3(M－H),實測值476.3.
實施例5－9根據實施例4之程序製備
實施例10
(4－{4－[4－[(5－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－基}－哌 1－基)－乙酸三氟乙酸鹽
在含5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－哌－1－基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺三氟乙酸鹽(22 mg,0036 mmol)(於實施例1步驟(h)製備)之DCM(0.3 mL)溶液中，添加NEt3 (0.015 mL,0.11 mmol)及溴乙酸乙酯(0.0044 mL,0.040 mmol)，並將混合物於RT攪拌10小時。濃縮混合物並將殘餘物溶於1 mL EtOH，及添加7N KOH(0.031 mL,0.22 mmol)，並將混合物於RT攪拌3小時。混合物以5 mL H2 O稀釋，將pH調整至2，並將標題化合物以RP－HPLC於C18管柱上純化，以含20－50% CH3 CN之0.1% TFA/H2 O線性梯度洗提超過10分鐘，獲得22 mg(91%)白色固體。1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 8.41(d,J ＝8.6 Hz,1H),8.01(s,1H),7.44(dd,J ＝8.6,2.2 Hz,1H),7.31(d,J ＝2.2 Hz,1H),5.81(m,1H),4.00－3.92(m,2H),3.70(s,2H),3.42－3.34(m,2H),3.26－2.86(m,8H),2.70－2.58(m,2H),2.38－2.29(m,2H),2.23－2.05(m,4H),1.60(t,J ＝6.3 Hz,2H),1.10(s,6H).質譜(APCI,mlz)：計算值C30 H38 N6 O4 ,545.3(M－H),實測值545.3.
實施例11
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－四氫－硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備，120 mg,0.300 mmol)之4 mL THF溶液中，於－78℃於Ar下添加氯化異丙基鎂(165 μL,0.331 mmol,2.0 M於THF中)。將所產生之混合物溫熱至RT並攪拌5分鐘，再次冷卻至－78℃。在混合物中添加第三丁基鋰(530 μL,0.902 mmol,1.7 M於戊烷中)，並將所產生之混合物於－78℃攪拌10分鐘。然後添加含四氫－硫基哌喃－4－酮(175 mg,1.50 mmol)之1 mL THF溶液，並將反應溫熱至RT，並在Ar下攪拌0.5小時。將混合物以2 mL飽和NH4 Cl處理，之後以20 mL EtOAc處理，以鹽水(10 mL)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。在減壓下移除溶劑，之後殘餘物於二氧化矽凝膠(1－2% MeOH/DCM)上驟層析，獲得85.0 mg(65%)標題化合物之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.62(s,1H),9.72(s,1H),8.32(d,1H,J＝8.6 Hz),7.74.(d,1H,J＝2.3 Hz),7.42(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.33(d,1H,J＝2.3 Hz),5.78(m,1H),3.12－3.33(br s,2H),2.46－2.54(m,2H),2.26－2.33(m,2H),2.16－2.22(m,2H),2.00－2.13(m,4H),1.79(s,1H),1.59(t,2H,J＝6.3 Hz),1.10(s,6H).質譜(ESI,mlz)：計算值C24 H23 N4 O2 S,437.2(M＋H),實測值437.2.
實施例12
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－1,1－二酮基－六氫－1λ6－硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基)－苯基]－醯胺(如實施例11製備,45.0 mg,0.103 mmol)之2 mL 3：1 DCM/1,4－二烷溶液中，於－78℃添加含MCPBA(57.0 mg,0.165 mmol)之2 mL 3：1 DCM/1,4－二烷溶液。將所產生之混合物於－78℃在Ar下攪拌3小時。溫熱至0℃之後，反應以2 mL 15% Na2 S2 O3 水溶液處理，之後以2mL飽和NaHCO3 水溶液處理，並以EtOAc(2 x 30 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上以1－2% MeOH/DCM驟層析純化，產生28 mg(58%)標題化合物之白色固體：1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.26(d,1H,J＝8.6 Hz),7.83(s,1H),7.40(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.31(d,1H,J＝2.3 Hz),5.74(m,1H),3.57(td,2H,J＝13.4,3.0 Hz),2.95(m,2H),2.60(td,2H,J＝14.4,3.0 Hz),2.29(m,2H),2.13(m,2H),2.07(m,2H),1.58(t,2H,J＝6.3 Hz),1.08(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C24 H28 N4 O4 S,469.2(M＋H),實測值469.1.
實施例13
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－胺基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺乙酸鹽
a)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－疊氮基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－羥基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(如實施例35製備,40.0 mg,0.0867 mmol)及NaN3 (56.3 mg,0.0867 mmol)之2 mL DCM混合物中，於0℃在Ar下添加TFA(100 μL,1.30 mmol)。所產生之混合物於0℃攪拌0.5小時，於RT在Ar下攪拌2日。以20 mL EtOAc處理，將混合物以飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)、鹽水(5 mL)清洗，並乾燥(Na2 SO4 )。在減壓下移除溶劑，之後殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(1－3% MeOH/DCM)純化，獲得40.0 mg(95%)標題化合物之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H30 N8 O2 ,487.3(M＋H),實測值487.0.
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－胺基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺乙酸鹽 在含4－氧基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－疊氮基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(如前步驟製備,40.0 mg,0.0822 mmol)及鋅(54.0 mg,0.822 mmol)之1.6 mL THF混合物中添加乙酸(0.40 mL)，所產生之混合物於RT在Ar下攪拌16小時。在Celite(矽藻土)上過濾移除固體，並將濾液於真空中濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(10% MeOH/DCM)純化，獲得13 mg(30%)標題化合物白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.33(d,1H,J＝8.6 Hz),7.91(s,1H),7.52(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.40(s,1H),5.77(m,1H),3.76－3.98(m,2H),3.42(m,2H),2.46(m,2H),2.32(m,2H),2.13(s,3H),2.07(m,2H),1.86－2.03(m,2H),1.93(s,6H),1.59(t,2H,J＝6.1 Hz).質譜(ESI－neg,m/z)：計算值C26 H32 N6 O2 ,459.3(M－H),實測值459.5.
實施例14
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基－四氫－硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)4－溴－2－環己－1－烯基－苯基胺
在含4－溴－2－碘－苯基胺(2.00g,6.71 mmol)、2－環己－1－烯基－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷(1.40 g,6.71 mmol)及Pd(PPh3 )4 (388 mg,0.336 mmol)之40 mL 1,4－二烷混合物中，添加2.0 M Na2 CO3 水溶液(26.8 mL,53.7 mmol)。在Ar下於80℃攪拌5小時後，將反應冷卻至RT。混合物以EtOAc(100 mE)處理，以H2 O(3 x 30 mL)及鹽水(20 mL)清洗，將有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(10－20% EtOAc/己烷)純化，獲得1.47 g(87%)標題化合物之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：計算值C12 H14 BrN,252.0(M＋H),實測值252.0.
b)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸(4－溴－2－環己－1－烯基－苯基)－醯胺
在含4－溴－2－環己－1－烯基－苯基胺(如前步驟製備，1.23 g,4.88 mmol)、4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備,1.49 g,4.88 mmol)及溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)(2.27 g,4.88 mmol)之25 mL DMF混合物中，添加N,N－二異丙基乙基胺(DIEA)(2.55 mL,14.6 mmol)。於RT攪拌16小時之後，將混合物以100 mL EtOAc處理，並以H2 O(2 x 30 mL)、鹽水(30 mL)清洗，及乾燥(Na2 SO4 )。蒸發有機溶劑，且殘餘物於二氧化矽添膠上驟層析(5－10% EtOAc/己烷)純化，獲得2.21 g(90%)標題化合物白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 9.70(s,1H),8.26(d,1H,J＝8.6 Hz),7.78(s,1H),7.36(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.31(d,1H,J＝2.3 Hz),5.94(s,2H),5.86(m,1H),3.66(t,2H,J＝8.3 Hz),2.19－2.33(m,4H),1.75－1.88(m,4H),0.97(t,2H,J＝8.3 Hz),0.00(s,9H).
c)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸(4－溴－2－環己－1－烯基－苯基)－醯胺
在含4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸(4－溴－2－環己－1－烯基－苯基)－醯胺(如前步驟製備，1.20 g,2.39 mmol)之10 mL DCM(CH2 Cl2 )溶液中，添加0.30 mL EtOH，之後添加5.0 mL TFA。於RT攪拌3小時之後，將混合物以20 mL正丙醇處理，並於真空中濃縮。將殘餘物與DCM研磨，產生853 mg(96%)標題化合物白色固體。1 H－NMR(DMSO－d6 ；400 MHz)：δ 9.80(s,1H),8.30(s,1H),7.94(d,1H,J＝8.6 Hz),7.50(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.39(d,1H,J＝2.3 Hz),5.80(m,1H),2.12－2.25(m,4H),1.61－1.77(m,4H).質譜(ESI,m/z)：計算值C17 H15 BrN4 O,371.0(M＋H),實測值371.0.
d)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基－四氫－硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸(4－溴－2－環己－1－烯基－苯基)－醯胺(如前步驟製備，120 mg,0.323 mmol)及四氫－硫基哌喃－4－酮(188 mg,1.62 mmol)，以實施例11之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(1－3% MeOH/DCM)，產生標題化合物(82.3 mg,62%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.56(s,1H),9.66(s,1H),8.29(d,1H,J＝8,6 Hz),7.74(d,1H,J＝2.5 Hz),7.42(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.33(d,1H,J＝2.3 Hz),5.86(m,1H),3.22(m,2H),2.46－2.54(m,2H),2.22－2.33(m,4H),2.16－2.22(m,2H),2.01－2.09(m,2H),1.73－1.89(m,5H).質譜(ESI,m/z)：計算值C22 H24 N4 O2 S,409.2(M＋H),實測值409.1.
實施例15
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基－四氫－硫基哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例14步驟(d)製備，60.0 mg,0.147 mmol)，以實施例12之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(10－40% EtOAc/DCM)，產生標題化合物(25.7 mg,40%)之白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.26(d,1H,J＝8.6 Hz),7.83(s,1H),7.40(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.31(d,1H,J＝2.3 Hz),5.74(m,1H),3.57(td,2H,J＝13.4,3.0 Hz),2.95(m,2H),2.60(td,2H,J＝14.4,3.0 Hz),2.29(m,2H),2.13(m,2H),2.07(m,2H),1.58(t,2H,J＝6.3 Hz),1.08(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C24 H28 N4 O4 S,469.2(M＋H),實測值469.1.
實施例16
4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
a)4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
在含二異丙基醯胺鋰(12.2 mL,22.0 mmol,1.8 M)之40 mLTHF溶液中，於－78℃逐滴添加四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(2.88 g,20.0 mmol)。所產生之混合物於－78℃攪拌15分鐘，溫熱至RT。添加1,3－二甲基－四氫－嘧啶－2－酮(2.69 g,22.0 mmol)，再次將反應冷卻至－78℃，緩慢添加1－氟－4－硝基－苯(3.10 g,22.0 mmol)。將所產生之混合物溫熱至RT，並在Ar下攪拌1日。將反應以30 mL飽和NH4 Cl處理，並以80 mL EtOAc萃取，有機萃取物H2 O(50 mL)、鹽水(20 mL)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(5－20% EtOAc/己烷)純化，獲得1.61 g(30%)標題化合物黃色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 8.21(d,1H,J＝9.0 Hz),7.56(d,1H,J＝9.0 Hz),3.97(m,2H),3.70(s,3H),3.57(m,2H),2.56(m,2H),2.00(m,2H).
b)4－(4－胺基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
將含4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，2.12 g,8.00 mmol)與10% Pd/C(1.06g.50 wt%)之20 mL MeOH混合物於RT在H2 下(氣球壓力)攪拌2小時。於Celite(矽藻土)上過濾移除Pd觸媒，並將濾液濃縮，獲得1.69 g(90%)標題化合物白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C13 H17 NO3 ,236.1 M＋H)，實測值236.2.
c)4－(4－胺基－3－溴－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
在含4－(4－胺基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，1.65 g,7.01 mmol)之100 mL 1：1 DCM/CH3 CN溶液中，於0℃在Ar下緩慢添加含N－溴琥珀醯亞胺(NBS)(1.25 g,7.01 mmol)之25 mL 1：1 DCM/CH3 CN。於0℃攪拌0.5小時後，將混合物以50 mL EtOAc處理，並以H2 O(2 x 30 mL)及鹽水(20 mL)清洗，將有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(1－4% EtOAc/DCM)純化，獲得1.85 g(84%)標題化合物白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C13 H16 BrNO3 ,314.0(M＋H),實測值314.2.
d)4－[4－胺基－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
在含4－(4－胺基－3－溴－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，1.45 g,4.61 mmol)、4,4－二甲基環己烯－1－基硼酸(782 mg,508 mmol)及二氯(1,1－雙二苯基膦－二(環戊二烯)亞鐵鈀(II)(Pd(dppf)Cl2 )二氯甲烷加成物(337 mg,0.461 mmol)之40 mL DMF混合物中，添加K3 PO4 (3.91 g,18.4 mmol)。所產生之混合物於70℃在Ar下攪拌18小時。冷卻至RT後，將混合物以150 mL EtOAc處理，以H2 O(3 x 30 mL)及鹽水(30 mL)清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮，殘餘物於二氧化矽凝膠上驟層析(0－2% EtOAc/DCM)純化，產生1.14 g(72%)標題化合物白色固體。質譜(ESI,mlz)：計算值C21 H29 NO3 ,344.2(M＋H),實測值344.4.
e)4－[4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
使用4－[4－胺基－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備,650 mg,1.89 mmol)及4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備，636 mg,2.08 mmol)，以實施例1步驟(f)之偶合程序製備標題化合物。於二氧化矽凝膠層析(DCM)，產生標題化合物(1.01 g,90%)無色油狀物。質譜(ESI,m/z)：計算值C32 H44 N4 O5 Si,593.3(M＋H),實測值593.0.
f)4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯 使用4－[4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備,550 mg,0.927 mmol)，以實施例1步驟(g)之程序製備標題化合物。標題化合物(411 mg,96%)為白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.14(s,1H),9.66(s,1H),8.34(d,1H,J＝8.6 Hz),7.74(d,1H,J＝2.5 Hz),7.34(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.18(d,1H,J＝2.3 Hz),5.78(m,1H),3.96(m,2H),3.71(s,3H),3.57(m,2H),2.54(m,2H),2.28(m,2H),2.11(m,2H),2.0(m,2H),1.59(t,2H,J＝6.2 Hz),1.11(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H30 N4 O4 ,463.2(M＋H),實測值463.2.
實施例17
4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸
在含4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如實施例16步驟(f)製備，129 mg,0.279 mmol)之2 mL 1：1 THF/MeOH溶液中，添加6N NaOH(400 μL,2.40 mmol)。於RT攪拌2日後，將混合物以10 mL H2 O處理，並以EtOAc(3 x 10 mL)清洗。將水相層以15%檸檬酸酸化至pH＝5，並以10：1 EtOAc－MeOH(3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮，產生119 mg(95%)標題化合物白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.20(d,1H,J＝8.8 Hz),8.00(s,1H),7.37(dd,1H,J＝8.8,2.3 Hz),7.24(d,1H,J＝2.3 Hz),5.75(m,1H),3.91(m,2H),3.61(t,2H,J＝11.5Hz),2.49(m,2H),2.30(m,2H),2.08(m,2H),1.95(m,2H),1.60(t,2H,J＝6.1 Hz),1.09(s,6H).質譜(ESI,mlz)：計算值C25 H28 N4 O4 ,449.2(M＋H),實測值449.2.
實施例18
4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸
a)4－(4－胺基－3－環己－1－烯基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸
使用4－(4－胺基－3－溴－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如實施例16步驟(c)製備，380 mg,1.21 mmol)及2－環己－1－烯基－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷(277 mg,1.33 mmol)，以實施例16步驟(d)之Suzuki偶合程序製備標題化合物。於二氧化矽凝膠層析(0－2% EtOAc/DCM)，產生標題化合物(268 mg,70%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C19 H25 NO3 ,316.2 M＋H),實測值316.2.
b)4－(4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－環己－1－烯基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
使用4－(4－胺基－3－環己－1－烯基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，250 mg,0.793 mmol)及4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備，266 mg,0.872 mmol)，以實施例1步驟(f)之偶合程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(20% EtOAc－己烷)，產生標題化合物(348 mg,78%)之無色油狀物。質譜(ESI,m/z)：計算值C30 H40 N4 O5 Si,565.3(M＋H),實測值565.0.
c)4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
使用4－(4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－環己－1－烯基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，339 mg,0.600 mmol)，以實施例1步驟(g)之程序製備標題化合物。標題化合物(249 mg,95%)為淡黃色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C24 H26 N4 O4 ,435.2(M＋H),實測值435.2.
d)4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸
使用4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，239 mg,0.550 mmol)，以實施例17之程序製備標題化合物。標題化合物(227 mg,98%)為白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.25(d,1H,J＝8.6 Hz),7.84(s,1H),7.35(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.23(d,1H,J＝2.3 Hz),5.84(m,1H),3.94(m,211),3.66(m,2H),2.54(m,2H),2.20－2.34(m,4H),1.97(m,2H),1.74－1.89(m,4H).質譜(ESI,m/z)：計算值C23 H24 N4 O4 ,421.2(M＋H),實測值421.1.
實施例19
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－2－環己－1－烯基－苯基]－醯胺
在含4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸(如實施例18步驟(d)製備，14.5 mg,0.0345 mmol)之1 mL THF溶液中，添加ClCO2 Me(3.6 mg,0.038 mmol)。將混合物冷卻至0℃，添加DIEA(18 μL,0.10 mmol)。溫熱至RT並攪拌1小時後，將混合物回冷至0℃。添加濃縮氫氧化銨(25 μL,0.37 mmol)，並將所產生之混合物溫熱至RT，並攪拌16小時。反應以30 mL EtOAc處理，並以鹽水(10 mL)清洗。有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮。殘餘物以二氧化矽凝膠層析(1－5 MeOH/DCM)純化，產生標題化合物(4.7 mg,32%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.00(s,1H),9.53(s,1H),8.33(d,1H,J＝8.6 Hz),7.74(d,1H,J＝2.3 Hz),7.33(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.20(d,1H,J＝2.3 Hz),5.85(m,1H),5.81(br s,1H),5.32(br s,1H),3.82(m,4H),2.38(m,2H),2.19－2.34(m,4H),2.11(m,2H),1.82(m,2H).質譜(ESI,m/z)：計算值C23 H25 N5 O3 ,420.2(M＋H),實測值420.1.
實施例20
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
在含4－{4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－環己－1－烯基－苯基}－四氫－哌喃－4－羧酸(如實施例18步驟(d)製備，20.0 mg,0.0476 mmol)及三乙胺(Et3 N)(7.3 μL,0.052 mmol)之1 mL THF混合物中，於0℃添加ClCO2 Et(3.6 mg,0.038 mmol)。混合物於RT攪拌0.5小時，並添加NaBH4 (5.4 mg,0.14 mmol)。於RT攪拌16小時後，混合物以30 mL EtOAc及10 ml 10%檸檬酸處理。分離水相層並以EtOAc(10 mL)萃取，合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)、H2 O(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(1－2% MeOH/DCM)純化，產生標題化合物(14 mg,70%)之白色固體。1 H－NMR(1：5 CD3 OD/CDCl3 400 MHz)：δ 8.24(d,1H,J＝8.6 Hz),7.72(s,1H),7.26(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.14(d,1H,J＝2.3 Hz),5.84(m,1H),3.82(m,2H),3.57(s,2H),3.54－3.60(m,2H),2.27(m,4H),2.14(m,2H),1.95(m,2H),1.82(m,4H).質譜(ESI,m/z)：計算值C23 H26 N4 O3 ,407.2(M＋H),實測值407.1.
實施例21
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－嗎啉－4－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
將含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例20製備，75.4 mg,0.185 mmol)、Dess－Martin過碘烷(157 mg,0.369 mmol)及NaHCO3 (155 mg,1.85 mmol)之3 mL DCM混合物於0℃攪拌0.5小時，於RT攪拌1小時。在反應中添加2 ml 10% Na2 S2 O3 ，並將所產生之混合物激烈攪拌5分鐘，混合物以20 mL H2 O處理，並以EtOAc(2 x 40 mL)萃取。合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)、H2 O(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(10－20% EtOAc/DCM)純化，產生標題化合物(45 mg,60%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C23 H24 N4 O3 ,405.2(M＋H),實測值405.1.
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－嗎啉－4－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 將含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如前步驟製備，30.5 mg,0.0754 mmol)、嗎啉(14 μL,0.15 mmol)及硼氫化鈉(6.0 mg,0.16 mmol)之2 mL 1：1 DCM/THF混合物於RT攪拌3小時。然後將混合物以飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)處理，並以EtOAc(3 x 10 mL)萃取。合併之有機層以H2 O(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(10－30% EtOAc/DCM)純化，產生標題化合物(28 mg,77%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.61(s,1H),9.66(s,1H),8.31(d,1H,J＝8.6 Hz),7.76(s,1H),7.28(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.17(d,1H,J＝2.3 Hz),5.86(m,1H),3.79(m,2H),3.59(m,2H),3.53(m,4H),2.45(s,2H),2.29(m,4H),2.13－2.21(m,6H),1.77－1.98(m,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C27 H33 N5 O3 ,476.3(M＋H),實測值476.2.
實施例22
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基}－醯胺
a)4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸
使用4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如實施例16步驟(a)製備，531 mg,2.00 mmol)，以實施例17之程序製備標題化合物，產生465 mg(92%)白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.24(d,1H,J＝9.1 Hz),7.70(d,1H,J＝9.1 Hz),3.93(ddd,2H,J＝11.9,3.8,3.5 Hz),3.64(ddd,2H,J＝11.9,11.1,2.3Hz),2.55(m,2H),1.98(m,2H).
b)4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈
在含4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－羧酸(如前步驟製備，251 mg,1.00 mmol)及磺醯胺(115 mg,1.20 mmol)之1 mL環丁碸混合物中，添加氯化硫醯基(80 μL,1.10 mmol)。所產生之混合物於120℃攪拌16小時。冷卻至0℃後，將混合物以1N NaOH溶液中和至pH 7，並以30 mL EtOAc處理，分離有機層並以H2 O(2 x 10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(3：7己烷/DCM)，產生標題化合物(223 mg,96%)之淡黃色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 8,30(d,1H,J＝9.1 Hz),7.56(d,1H,J＝9.1 Hz),4.13(m,2H),3.93(m,2H),2.17(m,2H),2.07(m,2H).
c)4－(4－胺基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈
將含4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈(如前步驟製備，223 mg,0.960 mmol)及10% Pd/C(112 mg,50 wt%)之10 ml MeOH混合物於RT在H2 (氣球壓力)下攪拌1小時,於Celite(矽藻土)上過濾移除Pd觸媒，並將濾液濃縮，獲得195 mg(100%)標題化合物之淡黃色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C12 H14 N2 O,203.1(M＋H),實測值203.2.
d)4－(4－胺基－3－溴－苯基)－四氫－哌喃－4－腈
使用4－(4－胺基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈(如前步驟製備,195 mg,0.964 mmol)，以實施例16步驟(c)之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(20% EtOAc/己烷)，產生標題化合物(166 mg,61%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C12 H13 BrN2 O,281.0(M＋H),實測值281.2.
e)2－溴－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基胺
將含4－(4－胺基－3－溴－苯基)－四氫－哌喃－4－腈(如前步驟製備，141 mg,0.500 mmol)、三甲基矽烷基疊氮化物(133 pL,1.00 mmol)及氟化四丁基銨(65 mg,0.25 mmol)混合物於120℃在Ar下攪拌18小時。冷卻至RT後，混合物以30 mL EtOAc處理，並以H2 O(2 x 10 mL)、15%檸檬酸水溶液(3 x 10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥後，有機層於真空中濃縮，產生標題化合物(147 mg,91%)之淡黃色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C12 H14 BrN5 O,324.0(M＋H),實測值324.1.
f)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸(2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基)－醯胺
在含2－溴－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基胺(70.0 mg,0.216 mmol)、4,4－二甲基環己烯－1－基硼酸(36.6 mg,0.238 mmol)及Pd(PPh3 )4 (25.0 mg,0.0216 mmol)之2 mL 1,4－二烷混合物中，添加2.0M Na2 CO3 水溶液(0.85 mL,1.7 mmol)。所產生之混合物於80℃在Ar下攪拌2日。冷卻至RT後，將反應以H2 O(20 mL)處理，並以EtOAc(2 x 10 mL)清洗。水性混合物以15%檸檬酸水溶液中和至pH 6，並以EtOAc(3 x 10 mL)萃取。合併之有機層於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，產生76mg 2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基胺之棕色油狀粗產物。產物部在進一步純化而立即於下一實驗使用。
在含2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基胺(76 mg,ca.0.22 mmol)粗產物之2.5 mL DMF中，添加4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備，72 mg,0.24 mmol)、PyBroP(110mg,0.236 mmol)及DTEA(112 μL,0.645 mmol)。於RT攪拌2日後，將混合物以20 mL H2 O處理，並以EtOAc(2 x 20 mE)萃取。合併之有機層以H2 O(2 x 10 mL)及鹽水(10 mL)清洗。於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(1－3 MeOH/DCM)純化，產生標題化合物(55 mg,42%於2步驟)之淡棕色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C31 H42 N8 O3 Si,603.3(M＋H),實測值602.9.
g)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基}－醯胺 使用4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－(2H－四唑－5－基)－四氫－哌喃－4－基]－苯基}－醯胺(如前步驟製備，51.2 mg,0.0850 mmol)，以實施例11步驟(g)之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(1－4% MeOH/DCM)，產生標題化合物(17 mg,43%)之白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.26(d,1H,J＝8.6 Hz),7.90(s,1H),7.22(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.12(d,1H,J＝2.3 Hz),5.73(m,1H),3.95(m,2H),3.54(m,2H),2.70(m,2H),2.42(m,2H),2.26(m,2H),2.08(m,2H),1.58(t,2H,J＝6.3 Hz),1.09(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H28 N8 O2 ,473.2(M＋H),實測值473.2.
實施例23
4－[4－[(4－氰基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸
a)4－[4－[(4－氰基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸
將含4－[4－胺基－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如實施例16步驟(d)製備，68.7 mg,0.200 mmol)、4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸(Canadian J. Chem. 59,2673(1981),40.8 mg,0.300 mmol)、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基羰二亞胺氯化氫(EDCI)(57.5 mg,0.300 mmol)、羥基苯并三唑(HOBt)(40.5 mg,0.300 mmol)及DIEA(105 μL,0.600 mmol)之2.5 mL DMF溶液於RT在Ar下攪拌2日。所產生之混合物以H2 O(20 mL)處理，並以EtOAc(2 x 25 mE)萃取。合併之有機層以H2 O(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥並於真空中濃縮後，殘餘物以二氧化矽凝膠層析(10－20% EtOAc/DCM)純化，產生標題化合物(46 mg,50%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C27 H31 N3 O4 ,462.2(M＋H),實測值462.2.
b)4－[4－[(4－氰基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸 使用4－[4－[(4－氰基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備，28.0 mg,0.0607 mmol)，以實施例17之程序製備標題化合物。標題化合物(11.1 mg,41%)為白色固體。1 H－NMR(1：1 CDCl3 /CD3 OD；400 MHz)：δ 7.65(d,1H,J＝8.6 Hz),7.51(d,1H,J＝1.5 Hz),7.36(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.26(d,1H,J＝2.3 Hz),7.04(s,1H),5.69(m,1H),3.94(m,2H),3.65(m,2H),2.53(m,2H),2.29(m,2H),1.91－2.01(m,4H),1.50(t,2H,J＝6.3 Hz),0.98(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H29 N3 O4 ,448,2(M＋H),實測值448.2.
實施例24
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
使用4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基環己－1－烯基)－苯基]四氫－哌喃－4－羧酸(如實施例17製備，13.0 mg,0.0290 mmol)，以實施例19之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(4.0 mg,31%)之白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.27(d,1H,J＝8.6 Hz),7.91(s,1H),7.35(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.24(d,1H,J＝2.3 Hz),5.76(m,1H),3.81－3.89(m,2H),3.68－3.76(m,2H),2.42－2.50(m,2H),2.26－2.36(m,2H),1.98－2.12(m,4H),1.60(t,2H,J＝6.3 Hz),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H29 N5 O3 ,448.2(M＋H),實測值448.2.
實施例25
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
在含4－[4－[(4－氰基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如實施例16步驟(f)製備，300 mg,0.649 mmol)及NaBH4 (123 mg,3.24 mmol)之10 mL t－BuOH混合物中，於80℃添加MeOH(1.30 mL)超過20分鐘。所產生之混合物於80℃在Ar下攪拌32小時，冷卻至RT後，混合物以15%檸檬酸水溶液處理直至pH 5。然後將混合物以30 mL H2 O處理，並以EtOAc(3 x 20 mL)萃取。合併之有機層以H2 O(20 mL)、鹽水(10 mL)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮。殘餘物於二氧化矽凝膠上以2－3% MeOH/DCM驟層析純化，產生107 mg(38%)標題化合物白色固體：δ 8.19(d,1H,J＝8.6 Hz),7.95(s,1H),7.31(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.19(d,1H,J＝2.3 Hz),5.75(m,1H),3.80(m,2H),3.47－3.57(m,2H),3.52(s,2H),2.32(m,2H),2.05－2.17(m,4H),1.90－1.99(m,2H),1.59(t,2H,J＝6.3 Hz),1.08(s,6H).質譜(ESI,mlz)：計算值C25 H30 N4 O3 ,435.2(M＋H),實測值435.1.
實施例26
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－嗎啉－4－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例25製備,40.0 mg,0.0921 mmol)及Dess－Martin過碘烷(80.5 mg,0.184 mmol)，以實施例21步驟(a)之程序製備標題化合物。獲得標題化合物(40 mg,100%)之白色固體，且並不進一步純化而於下一步驟使用。質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H28 N4 O3 ,433.2(M＋H),實測值433.4.
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－嗎啉－4－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如前步驟製備,40.0 mg,0.0921 mmol)、嗎啉(13 μL,0.14 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2 mg,0.14 mmol)，以實施例21步驟(b)之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(10－20% EtOAc/DCM，然後1－2% MeOH/DCM)，產生標題化合物(20 mg,43%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 12.61(s,1H),9.70(s,1H),8.33(d,1H,J＝8.6 Hz),7.75(s,1H),7.28(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.16(d,1H,J＝2.3 Hz),5.78(m,1H),3.79(m,2H),3.59(m,2H),3.50－3.62(m,4H),2.45(s,2H),2.25－2.31(m,2H),2.11－2.22(m,8H),1.93(m,2H),1.61(t,2H,J＝6.3 Hz),1.13(s,6H).質譜(PSI,m/z)：計算值C29 H37 N5 O3 ,504.3(M＋H),實測值504.3.
下列化合物已根據所指出之實施例製備：
實施例30及31
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(cis－4－羥基－cis－2,6－二甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺及4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(trans－4－羥基－cis－2,6－二甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1製備(步驟g))及cis －2,6－二甲基四氫哌喃－4－酮(Monatshefte fuer Chemie, 136(7),1197－1203,(2005))，如實施例1步驟(h)所述製備標題化合物。
31：質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H32 N4 O3 ,449.2(M＋H),實測值449.2.
32：質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H32 N4 O3 ,449.2(M＋H),實測值449.2.
實施例32
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－(4－羥基－Cis－2,6－二甲基－四氫－哌喃－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺
a)6－溴－2－碘－吡啶－3－基胺
在攪拌之含6－溴－吡啶－3－基胺(10.2 g,0.0580 mol)及Ag2 SO4 (18.1 g,0.0580 mol)之EtOH(150 mL)溶液中，添加I2 (7.59 g,0.0580 mol)，並使反應攪拌隔夜，於此時間添加己烷(200 mL)並將所產生之混合物徑Celite(矽藻土)過濾。於真空中移除溶劑，溶於CHCl3 (200 mL)，以飽和Na2 S2 O3 水溶液(100 mL)、水(1 x 100 mL)清洗，並乾燥(Na2 SO4 )。於直空中濃縮溶劑，並將殘餘物溶於熱EtOAc(100 mL)，過濾並以己烷(100 mL)處理，過濾而獲得11.2 g(65%)之6－溴－2－碘－吡啶－3－基胺白色結晶物質。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 7.10(d,1H,J＝8.2 Hz),6.74(d,1H,J＝8.2 Hz),4.06(br s,2H).
b)6－溴－244,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基胺
將含6－溴－2－碘－吡啶－3－基胺(如前步驟製備，1.00 g,3.35 mmol)之甲苯(27 mL)及EtOH(13.5 mL)溶液以2.0 M Na2 CO3 (13.4 mL,26.8 mmol)及4,4－二甲基－環己－1－烯基硼酸(567 mg,3.68 mmol)處理。混合物以超音波除氣，置於Ar下，以Pd(PPh3 )4 (271 mg,0.234 mmol)處理，並加熱至80℃ 5小時。經冷卻之混合物以EtOAc(100 mL)稀釋並以水(2 x 50 mL)清洗。合併之水相層以EtOAc(1 x 100 mL)萃取，合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物在Varian MegaBond Elut 50－g管柱上，以10% EtOAc－己烷二氧化矽凝膠層析，產生668 mg (71%)之6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基胺之黃褐色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 7.06(d,1H,J＝8.3 Hz),6.85(d,1H,J＝8.3 Hz),5.95(m,1B),3.86(br s,2H),2.43－2.39(m,2H),1.99－1.97(m,2H),1.51(t,2H,J＝6.4 Hz),0.99(s,6H).
c)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基]－醯胺
根據實施例1步驟(f)之程序，由6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基胺(如前步驟製備,60 mg,0.21 mmol)、4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備,91.0 mg,0.290 mmol)、PyBroP(157 mg,0.330 mmol)及DIEA(91.0 pL,0.520 mmol)製備標題化合物(84 mg,78%)。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 9.91(s,1H),8.64(d,1H,J＝8.6 Hz),7.79(s,1H),7.38(d,1H,J＝8.6 Hz),6.00(m,1H),5.92(s,2H),3.67(m,2H),2.46(m,2H),2.14(m,2H),1.62(t,2H,J＝6.3 Hz),1.12(s,6H),0.98(m,2H).
d)5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基]－醯胺
根據實施例1步驟(g)之程序，由4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－比啶－3－基]－醯胺(如前步驟製備)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.53(d,1H,J＝8.8 Hz),8.03(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.8 Hz),6.04－5.99(m,1H),2.48－2.40(m,2H),2.13－2.08(m,2H),1.61(t,2H,J＝6.0 Hz),1.09(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C18 H18 BrN5 O,400.1(M＋H),實測值400.0.
e)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－(4－羥基－cis－2,6－二甲基－四氫－哌喃－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺 如實施例1步驟(h)所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基]－醯胺(如前步驟製備)及cis －2,6－二甲基四氫哌喃－4－酮(Monatshefte fuer Chemie, 136(7),1197－1203,(2005))製備標題化合物。質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H31 N5 O3 ,450.2(M＋H),實測值450.2.
實施例33
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺
如實施例1步驟(h)所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基]－醯胺(如實施例32步驟(d)製備)及四氫哌喃－4－酮製備標題化合物。質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H27 N5 O3 ,422.2(M＋H),實測值422.2.
實施例34
5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－甲烷磺醯基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
在含5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－環己－1－烯基－4－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例27製備，75 mg,0.19 mmol)及甲基亞磺酸鈉(195 mg,1.90 mmol)之4 mL甲醇混合物中，添加0.28 mL(3.80 mmol)TFA。混合物於70℃攪拌隔夜，然後於真空中濃縮。將粗製殘餘物分層於EtOAc(20 mL)與飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)，乾燥(Na2 SO4 )有機層，然後於真空中濃縮。殘餘物以預備性TEC於二氧化矽凝膠(20%乙酸乙酯－己烷)上純化，產生標題化合物之但棕色油狀物(18 mg,21%)。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 9.64(s,1H),8.32(d,1H,J＝8.0),7.71(s,1H),7.33(m,1H),7.23(d,1H,J＝1.8 Hz),5.87(s,1H),3.90－3.81(m,4H),3.01(s,3H),2.30－2.25(m,4H),2.07－1.79(m,8H).
實施例35
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－羥基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備，80.0 mg,0.200 mmol)及1－乙醯基－哌啶－4－酮(123 μL,1.00 mmol)，以實施例11之程序製備標題化合物。以二氧化矽凝膠層析(2－5% MeOH/DCM)，產生標題化合物(59.1 mg,64%)之無色油狀物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.18(d,1H,J＝8.6 Hz),8.00(s,1H),7.39(dd,1H,J＝8.6,2.3 Hz),7.35(d,1H,J＝2.3 Hz),5.74(m,1H),4.45(m,1H),3.84(m,1H),3.60(m,1H),3.11(m,1H),2.28－2.35(m,2H),2.15(s,3H),1.91－2.10(m,4H),1.76(m,2H),1.59(t,2H,J＝6.3 Hz),1.09(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H31 N5 O3 ,462.2(M＋H),實測值462.0.
根據下表中所指出之先前實施例及對應試劑製造下列實施例：
實施例73
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺基甲基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
a)4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈
將含NaH(95%,乾燥,2.4 eq)之DMSO漿體以4－(硝基－苯基)－乙腈(1 eq)批式處理，並於RT攪拌直至H2 之產生終止。混合物以1－溴－2－(2－溴－乙氧基)－乙烷(1.2 eq)處理，並於70℃攪拌3小時。溶液以EtOAc稀釋並以水清洗，乾燥有機層(MgSO4 )並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
b)C－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基]－甲基胺
將含4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－腈(如先前步驟製備)之THF溶液於RT以ZrCl4 及NaBH4 (Synthesis, (12),995－6(1988))處理，混合物以EtOAc稀釋並以水清洗。乾燥有機層(MgSO4 )並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
c)[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基甲基l－胺基甲酸第三丁酯
將含C－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基]－甲基胺(如前步驟製備)之THF溶液以BOC2 O於RT處理，混合物以EtOAc稀釋，並以水清洗，乾燥(MgSO4 )有機層並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
d)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺基甲基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺 根據實施例22步驟(c)及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基甲基]－胺基甲酸第三丁酯(如前步驟製備)製備標題化合物。
實施例74
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺甲醯基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
a)4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－腈
根據實施例73步驟(a)之程序，自4－(硝基－苯基)－乙腈及1－溴－2－(2－溴－乙烷磺酸基)－乙烷製備標題化合物。
b)4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－羧酸醯胺
將含4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－腈(如前步驟製備)之乙醇及水之溶液以NaBO3 處理(Synthetic Communications ,20(4),563－71,(1990))，混合物以EtOAc稀釋並以水清洗。乾燥(MgSO4 )有機層並於真空中濃縮，殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
c)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－胺甲醯基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺 根據實施例22步驟(c)及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－羧酸醯胺(如前步驟製備)製備標題化合物。
實施例75
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸(2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－[(2－甲氧基－乙基胺基)－甲基]－四氫－哌喃－4－基)－苯基)－醯胺
a)(2－甲氧基－乙基)－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基甲基]－胺
將含C－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基]－甲基胺(如實施例73步驟(b)製備)之THF溶液以1－溴－2－甲氧基－乙烷及TEA處理，混合物以EtOAc稀釋並以水清洗。乾燥(MgSO4 )有機層並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸(2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－{4－[(2－甲氧基－乙基胺基)－甲基]－四氫－哌喃－4－基}－苯基)－醯胺 根據實施例22步驟(c)及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自(2－甲氧基－乙基)－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基甲基]－胺(如前步驟製備)製備標題化合物。
實施例76
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－甲基胺基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)甲基－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基－甲基]－胺
根據於J.Org Chem., 61,3849－3862,(1996)所獲得之文獻程序，將含C－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基]－甲基胺(如實施例73步驟(b)製備)之DCM溶液以甲醛處理。混合物以EtOAc稀釋並以水清洗，乾燥(MgSO4 )有機層並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－甲基胺基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 根據實施例22步驟(c)及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自甲基－[4－(4－硝基－苯基)－四氫－哌喃－4－基－甲基]－胺(如前步驟製備)製備標題化合物。
實施例77
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－甲基胺基甲基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
a)4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－腈
根據實施例73步驟(a)之程序，自4－(硝基－苯基)－乙腈及雙氯乙基甲胺氯化氫製備標題化合物。
b)1－乙醯基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－腈
將含4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－腈(如前步驟製備)之CH2 Cl2 溶液以CH3 COCl及DTEA處理。混合物以水清洗，並將有機層乾燥(MgSO4 )並於真空中濃縮。殘餘物以適當溶劑經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物。
c)1－乙醯基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－羧酸
將含1－乙醯基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－腈(如前步驟製備)之EtOH及NaOH水溶液加熱至回流。將混合物以HCl處理，並以EtOAc萃取，將有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮。殘餘物以逆相層析純化，產生標題化合物。
d)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(1－乙醯基－4－甲基胺基甲基－哌啶－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺 根據實施例20、實施例21步驟(a)－(b)、實施例22步驟(c)－(d)、及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自1－乙醯基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－羧酸(如前步驟製備)製備標題化合物。
實施例78
4－氰基－4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－哌啶－1－羧酸醯胺
a)4－氰基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－1－羧酸醯胺
根據QSAR &Combinatorial Science, 23(10),854－858(2004)之程序，使用含4－硝基－苯基氯甲酸酯及氨之1,4－二烷，自4－(4－硝基－苯基)－哌啶－4－腈(如實施例77步驟(a)製備)製備標題化合物。
b)4－氰基－4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－哌啶－1－羧酸醯胺 根據實施例22步驟(c)及實施例1步驟(e)－(g)之程序，自4－氰基－4－(4－硝基－苯基)－哌啶－1－羧酸醯胺(如前步驟製備)製備標題化合物。
根據下表中所指出之先前實施例及對應試劑製造下列實施例：
實施例82
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－[4－(4－甲基－哌 －1－基)－四氫－哌喃－4－基]－吡啶－3－基}－醯胺
a)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺
根據實施例1步驟(h)之程序，自5－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[6－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－吡啶－3－基]－醯胺(如實施例32步驟(d)製備)及四氫－哌喃－4－酮製備標題化合物。
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－[4－(4－甲基－哌 1－基)－四氫－哌喃－4－基]－吡啶－3－基}－醯胺 根據實施例4之程序，自4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－6－(4－羥基－四氫－哌喃－4－基)－吡啶－3－基]－醯胺(如前步驟製備)及N－甲基哌製備標題化合物。
根據下表中所指出之先前實施例及對應試劑製造下列實施例：
實施例86
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4－甲基－哌啶－1－基－4－(4－吡咯啶－1－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
a)4－[3－(4－甲基－哌啶－1－基)－4－硝基－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
根據實施例16步驟(a)之程序，使用四氫－哌喃－4－羧酸甲酯及1－(5－溴－2－硝基－苯基)－4－甲基－哌啶(US 2005131022 A1)製備標題化合物。
b)4－[4－胺基－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
根據實施例16步驟(b)之程序，使用4－[3－(4－甲基－哌啶－1－基)－4－硝基－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備)製備標題化合物。
c)4－[4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
根據實施例16步驟(e)之程序，使用4－[4－胺基－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備)及4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀(如實施例1步驟(d)製備)製備標題化合物。
d)4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯
根據實施例16步驟(f)之程序，使用4－[4－{[4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羰基]－胺基}－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備)製備標題化合物。
e)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－醯胺
根據實施例25之程序，使用4－[4－[(4－氰基－1H－咪唑－2－羰基)－胺基]－3－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－四氫－哌喃－4－羧酸甲酯(如前步驟製備)製備標題化合物。
f)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－醯胺
根據實施例26步驟(a)之程序，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－羥基甲基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－醯胺(如前步驟製備)製備標題化合物。
g)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4－甲基－哌啶－1－基)－4－(4－吡咯啶－1－基甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺 根據實施例26步驟(b)之程序，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－甲醯基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4－甲基－哌啶－1－基)－苯基]－醯胺(如前步驟製備)及吡咯啶製備標題化合物。
實施例87
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－氰基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
a)4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－腈
將含NaH(71.4 mg,1.79 mmol,60%分散)之DMSO(3 mL)及THF(1 mL)之漿體以固體(4－硝基－苯基)－乙腈(121 mg,0.744 mmol)處理，並於RT攪拌3分鐘。添加含1－溴－2－(2－溴乙烷磺醯基)－乙烷(250 mg,0.893 mmol)之THF(3 mL)溶液，並將混合物加熱至70℃ 1.5小時。將混合物分層於EtOAc(100 mL)與水(75 mL)之間，並添加鹽水(25 mL)。水相層以EtOAc(1 x 50 mL)萃取。合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於20－g Isolute SPE管柱上以10－50% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析，產生標題化合物(205 mg,98%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 8.33(d,2H,J＝8.8 Hz),7.75(d,2H,J＝8.8 Hz),3.64－3.52(m,2H),3.29－3.19(m,2H),2.88－2.76(m,2H),2.54－2.44(m ,2H).
b)4－(4－胺基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－腈
將含4－(4－硝基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－腈(205 mg,0.731 mmol,如前步驟製備)之EtOH(5 mL)及水(5 mL)懸浮液以固體NH4 Cl(204 mg,3.66 mmol)及Fe粉(392 mg,7.31 mmol)處理，並加熱至50℃ 1.5小時。經冷卻之混合物經Celite(矽藻土)過濾，且濾餅以MeOH清洗。將溶劑於真空中蒸發，殘餘物以水(30 mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 30 mL)萃取。合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於50－g Varian MegaBond Elut SPE管柱上以50% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析，產生標題化合物(114 mg,62%)之黃色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C12 H14 N2 O2 S,251.1(M＋H),實測值251.2.
c)4－(4－胺基－3－溴－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－腈
將含4－(4－胺基－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－腈(114 mg,0.455 mmol,如前步驟製備)之CH2 Cl2 (15 mL)溶液冷卻至0℃，以固體NBS(77.0 mg,0.433 mmol)處理，並於該溫度攪拌30分鐘。混合物以CH2 Cl2 (20 mL)稀釋並以飽和水溶液NaHCO3 (1 x 20 mL)清洗，水相層以CH2 Cl2 (1 x 20 mL)萃取。合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於50－g Varian MegaBond Elut SPE管柱上以50% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析，產生標題化合物(136 mg,90%)之白色固體。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 7.53(d,1H,J＝2.0 Hz),7.23(dd,1H,J＝8.4,2.0 Hz),6.79(d,1H,J＝8.0 Hz),4.40－4.15(br s,2H),3.60－3.45(m,2H),3.26－3.11(m,2H),2.78－2.63(m,2H),2.51－2.38(m,2H).
d)4－[4－胺基－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－腈
將含4－(4－胺基－3－溴－苯基)－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－腈(109 mg,0.332 mmol,如前步驟製備)之DMF(4 mL)溶液以2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷(94.1 mg,0.398 mmol)及Na2 CO3 水溶液(1.32 mL,2.66 mmol,2.0 M)處理。混合物經超音波除氣，置於Ar下，以Pd(dppf)Cl2 (24.3 mg,0.034 mmol)處理，並加熱至60℃ 24小時。經冷卻之混合物以EtOAc及水稀釋，水相層以EtOAc(4 x)萃取。合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於10－g Isolute SPE管柱(FlashMaster系統)上以25% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物(119 mg,100%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C20 H26 N2 O2 S,359.2(M＋H),實測值359.3.
e)4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－氰基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
將含4－[4胺基－3－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－1,1－二酮－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－腈(119 mg,0.332 mmol,如前步驟製備)及4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸鉀鹽(123 mg,0.398 mmol,如實施例1步驟(d)製備)之CH2 Cl2 (10 mL)溶液以PyBroP(217 mg,0.465 mmol)及DIEA(231 μL,1.33 mmol)於室溫處理45分鐘，混合物以CH2 Cl2 (30 mL)稀釋並以飽和水溶液NaHCO3 (1 x 30 mL)清洗。水相層以CH2 Cl2 (1 x 30 mL)萃取，且合併之有機層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於20－g Isolute SPE管柱(FlashMaster系統)上以10－25% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析純化，產生標題化合物(193 mg,95%)之灰白色固體。質譜(ESI,m/z)：計算值C31 H41 N5 O4 SSi,608.3(M＋H),實測值608.3.
f)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－氰基－1,1－二酮基－六氫－1λ 6 －硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺 將含4－氰基－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－氰基－1,1－二酮基－六氫－1λ6 －硫基哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(193 mg,0.318 mmol,如前步驟製備)之CH2 Cl2 (10 mL)以TFA(2 mL)溶液處理，並於RT攪拌3小時。添加EtOH(5 mL)，並將混合物濃縮至乾燥。於CH2 Cl2 收取殘餘物並小心以飽和水溶液NaHCO3 (1 x)清洗。水相層以CH2 Cl2 (1 x)萃取，且合併之水相層於MgSO4 上乾燥並於真空中濃縮，殘餘物於20－g Isolute SPE管柱(FlashMaster系統)上以25－50% EtOAc－己烷經二氧化矽凝膠層析，產生標題化合物(50.4 mg,33%)之白色固體。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.39(d,1H,J＝8.8 Hz),8.01(s,1H),7.53(dd,1H,J＝8.8,2.0 Hz),7.42(d,1H,J＝2.0 Hz),5.85－5.80(m,1H),3.59－3.46(m,2H),2.81－2.69(m,2H),2.62－2.52(m,2H),2.39－2.32(m,2H),2.17－2.10(m,2H),1.68－1.58(m,4H),1.13(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C25 H27 N5 O3 S,478.2(M＋H),實測值478.2.
實施例88
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－2,2,6,6－四甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺
根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及2,2,6,6－四甲基四氫哌喃－4－酮(WO 2005012220)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.16(d,1H,J＝8.4 Hz),7.98(s,1H),7.38(dd,1H,J＝8.4,2.0 Hz),7.34(d,1H,J＝2.0 Hz),5.74(br s,1H),2.32(m,2H),2.08(m,2H),1.87(m,4H),1.56－1.58(m,8H),1.56(s,6H),1.21(s,6H).
實施例89
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－1－甲氧基－2,2,6,6－四甲基－哌啶－4－基)－苯基]－醯胺
根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及1－甲氧基－2,2,6,6－四甲基－哌啶－4－酮(WO 9854174)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.21(d,1H,J＝8.4 Hz),.8.01(s,1H),7.45(dd,1H,J＝8.4,2.0 Hz),7.37(d,1H,J＝2.0 Hz),5.75(br s,1H),4.08(s,3H),2.35(m,4H), 2.09(m,4H),1.72(s,6H),1.61(m,2H),1.50(s,6H),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C29 H39 N5 O3 ,506.3(M＋H),實測值506.3.
實施例90
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－羥基－1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－基]－苯基}－醯胺
根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－酮(WO 9621452)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 12.9(br s,1H),9.62(s,1H),8.21(d,1H,J＝8.4 Hz),7.63(s,1H),7.38(dd,1H,J 8.4,2.0 Hz),7.24(d,1H,J＝2.0 Hz),5.73(br s,1H),4.13(m,2H),2.91－3.23(m,4H),1.93－2.32(m,4H),1.53(m,2H),1.08(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H30 F3 N5 O2 ,502.5(M＋H),實測值502.2.
實施例91
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－羥基－2,2,6,6－四甲基－1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－基]－苯基}－醯胺
a)2,2,6,6－四甲基－1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－酮
在含2,2,6,6－四甲基－1－(2,2,2－三氟－乙基－哌啶－4－醇(780 mg,3.25 mmol；J.Phys.Org.Chem., 16(3),175－182(2003))溶液中，於0℃批式添加DCM(50 mL)Dess－Martin過碘烷(1.6 g,3.2 mmol；Adv.Syn.Catalysis, 346,111－124(2004))。所產生之混合物於RT攪拌48小時，以飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋並以DCM(3 x 25 mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮。所產生之油狀物於二氧化矽(10－50% EtOAc/己烷)上層析，獲得標題化合物309 mg，40%。質譜(ESI,m/z)：計算值C11 H18 F3 N,238.1(M＋H),實測值238.0.
b)4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸{2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－[4－羥基－2,2,6,6－四甲基－1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－基]－苯基}－醯胺 根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及2,2,6,6－四甲基－1－(2,2,2－三氟－乙基)－哌啶－4－酮(如上製備)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.22(d,1H,J＝8.4 Hz),7.98(s,1H),7.43(dd,1H,J＝8.4,2.0 Hz),7.33(d,1H,J＝2.0 Hz),5.73(br s,1H),4.18(m,2H),2.28－2.36(m,4H),2.08(m,4H),1.73(s,6H),1.58(m,2H),1.42(m,6H),1.08(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C30 H38 F3 N5 O2 ,558.3(M＋H),實測值558.0.
實施例92
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(3－羥基－8－氧－雙環[3.2.1]辛－3－基)－苯基]－醯胺
根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及8－氧－雙環[3.2.1]辛－3－酮(Liebigs Annalen der Chemie, (1),1－5(1987))製備標題化合物。1 H－NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 11.69(br s,1H),9.56(s,1H),8.36(d,1H,J＝8.4 Hz),7.70(s,1H),7.48(dd,1H,J＝8.4,2.0 Hz),7.30(d,1H,J＝2.0 Hz),5.79－5.74(m,1H),4.58－4.50(m,2H),2.48－2.41(m,2H),2.40－2.37(m,2H),2.32－2.25(m,2H),2.12－2.07(m,2H),2.05－1.96(m,2H),1.83－1.76(m,2H),1.57－1.53(m,2H),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C26 H30 N4 O3 ,447.2(M＋H),實測值447.1.
實施例93
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(3－羥基－1,5－二甲基－8－氧－雙環[3.2.1]辛－3－基)－苯基]－醯胺
根據實施例1步驟(h)之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－溴－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)苯基]－醯胺(如實施例1步驟(g)製備)及1,5－二甲基－8－氧－雙環[3.2.1]辛－3－酮(J.Org.Chem., 64(10),3398－3408(1999))製備標題化合物。1 H－NMR(DMSO－d6 400 MHz)：d 14.25(bs,1H),9.72(s,1H),8.29(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.3 Hz),7.33(dd,1H,J＝2.3,8.6 Hz),7.27(m,1H),5.65(m,1H),4.88(s,1H),2.42－2.37(m,2H),2.26－2.22(m,2H),1.95(m,2H),1.81－1.71(m,4H),1.53－1.47(m,4H),1.23(s,6H),1.00(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C28 H34 N4 O3 ,475.2(M＋1),實測值475.1.
實施例94
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(3－氰基－1,5－二甲基－8－氧－雙環[3.2.1.]辛－3－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
在含4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)4－(3－羥基－1,5－二甲基－8－氧－雙環[3.2.1]辛－3－基)－苯基]－醯胺(21 mg,0.044 mmol,如實施例93製備)之1 mL DCM漿體中，於0℃添加TMSCN(25 μL,0.19 mmol)，之後將添加溶於0.08 mL DCM之SnCl4 (4mg,0.01 mmol)。將反應溫熱至室溫，並再次以25 μL TMSCN及之後以含SnCl4 (8mg,0.02 mmol)之0.2 mL DCM處理。反應均質化後，添加1 mL MeOH，之後添加2 mL水。攪拌混合物5分鐘，添加CHCl3 (5 mL)，並將層分離。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並於真空中濃縮，殘餘物以預備性TLC(5% MeOH－CHCl3 ，然後50% EtOAc－己烷)純化二次，產生標題化合物(6 mg,28%)。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.09(d,1H,J＝8.3 Hz),7.70(s,1H),7.27－7.23(m,1H),7.16－7.12(m,1H),5.66－5.64(m,1H),2.80－2.56(m,4H),2.22－2.14(m,2H),2.02－1.97(m,2H),1.81－1.77(m,4H),1.51－1.46(m,2H),1.25(s,3H),1.25(s,1H),0.98(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C29 H33 N5 O2 484.2(M＋1),實測值484.0.
實施例95
4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[4－(4－氰基－2,2,6,6－四甲基－四氫－哌喃－4－基)－2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－苯基]－醯胺
根據實施例94之所述，使用4－氰基－1H－咪唑－2－羧酸[2－(4,4－二甲基－環己－1－烯基)－4－(4－羥基－2,2,6,6－四甲基－四氫－哌喃－4－基)－苯基]－醯胺(如實施例88製備)製備標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD；400 MHz)：δ 8.47(d,1H,J＝8.6 Hz),8.00(s,1H),7.62(dd,1H,J＝2.5,8.6 Hz),7.52(m,1H),5.94(m,1H),2.53－2.49(m,4H),2.25(m,2H),2.02－1.99(m,2H),1.79－1.75(m,8H),1.45(s,6H),1.25(s,6H).質譜(ESI,m/z)：計算值C29 H35 N5 O2 ,486.2(M＋H),實測值486.2.
IV.結果 螢光偏振競爭性免疫分析
使用自動磷酸化，螢光偏振競爭性免疫分析測定經選擇之式I化合物所表現之c－fms抑制效力。分析於黑色96孔微滴定盤(LJL BioSystems)中進行，所使用之分析緩衝液為100 mM 4－(2－羥基乙基)哌1－乙烷磺酸(HEPES)，pH 7.5、1 mM 1,4－二硫基－DL－蘇糖醇(DTT)、0.01%(v/v)Tween－20。化合物在分析前才稀釋於含4%二甲基亞碸(DMSO)之分析緩衝液中。於每一孔中，添加5 μL化合物，之後添加含3 μL混合含33 nM c－fms(Johnson & Johnson PRD)及16.7 mM MgCl2 (Sigma)之分析緩衝液。激酶反應經添加2 μL含5 mM ATP(Sigma)之分析緩衝液開始，分析之最終濃度為10 nM c－fms，1 mM ATP，5 mM MgCl2 ,2% DMSO。於各滴定盤進行對照反應：於陽性及陰性對照孔中，以分析緩衝液(製造4%於DMSO)取代化合物；此外，陽性對照孔接受1.2 μL 50 mM之乙二胺四乙酸(EDTA)。
將滴定盤於室溫培養45分鐘，於培養終了時，將反應以1.2 μL 50mM EDTA(在此時EDTA並不添加於陽性對照孔；詳見上述)淬熄。後續培養5分鐘，各滴定盤各接受10 μL 1：1：3之抗－磷酪胺酸抗體、10X PTK綠色追蹤劑、10X(經窩流)FP稀釋緩衝液混合物(全來自PanVera,cat.# P2837)。將滴定盤加蓋，於室溫培養30分鐘，並於分析儀上讀取螢光偏振，儀器設定為：485 nm激發濾光器；530 nm放射濾光器；Z高度：孔動中央；G因子：0.93。在這些條件下，陽性及陰性對照之螢光偏振值各約為300及150，並用於界定c－fms反應之100%及0%抑制。經發表之IC50 值為三次獨立測量之平均。
CSF－1－驅動小鼠骨髓衍生巨噬細胞分析
在細菌盤中，於補充10% FCS及50 ng/ml重組小鼠CSF－1之α－MEM，經組織培養小鼠骨髓衍生巨噬細胞。於第六日，由盤中分離巨噬細胞，清洗並於含10% FCS之α－MBM再懸浮成0.05百萬細胞/ml。將100 ul之細胞懸浮液分配於96孔培養盤之毎一孔。各孔進一步補充添加50 ul含15 ng/ml CSF－1之培養液、3 uM吲哚美辛(Indomethacin)及3X連續稀釋之測試化合物。將細胞於37℃及5% CO2 培養30小時。在最終6小時期間，培養液補充額外30 ul含1：500稀釋之溴脫氧脲苷(BrDU)之培養液。培養期終了時，將培養盤以1000 RPM旋轉1分鐘，並以吸量管移除130 ul培養液，並於室溫以150 ul固定液置換1小時。然後自培養盤移除固定液，並使培養盤風乾。併入BrDU之經固定、乾燥細胞使用特定ELISA定量。
表2列出本發明代表性化合物之分析結果。
當先前說明書以所提供例示為目的之實施例教示本發明之原則時，必須了解，本發明之實行包含所有通常之變化、順應及/或修正，包含於下列申請專利範圍及其同等物之範圍。
於以上說明書中所揭示之所有公開案，其全文於此一併作為參考。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物， 或其互變異構物或醫藥可接受性鹽類；其中：W為 其中各R4 各自為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1-4) 烷基、SOC(1-4) 烷基、SO2 C(1-4) 烷基、-C(1-3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C= -CRg 或CN；其中Rd 為H，或-C(1-3) 烷基；Re 為H，或-C(1-3) 烷基；Rf 為H，或-C(1-3) 烷基；且Rg 為H，-CH2 OH或-CH2 CH2 OH；R2 為環己烯基、環庚烯基、螺[2.5]辛-5-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.5]癸-7-烯基、螺[5.5]十一-2-烯基、哌啶基、3-氮雜-螺[5.5]十一基、8-氮雜-螺[4.5]癸基、四氫吡啶基、二氫哌喃基，其任一者各可經一或二個下列之基取代：氯、氟、羥基、C(1-3) 烷基、及C(1-4) 烷基； 或其中R2 為4-(1’羥基乙-2’基)哌啶基；Z為H、F、或CH3 ；J為CH、或N；X為 其中R1 為-C(1-4) 烷基、-ORa 、-CN、-NA1 A2 、-SO2 CH3 、-COORa 、-CO2 CH3 、-CH2 -NA1 A2 、-CONA1 A2 、-CH2 ORa 、-OC(1-4) 烷基ORa 、-NHCH2 CH2 CO2 Ra 、-NHCH2 CH2 ORa -、NRa CH2 CH2 NA1 A2 、-OC(1-4) 烷基NA1 A2 、-OCH2 CO2 Ra 、-CH2 CO2 Ra 、-CH2 CH2 SO2 C(1-4) 烷基、-SO2 CH2 CH2 NA1 A2 、-SOCH2 CH2 NA1 A2 、-SCH2 CH2 NA1 A2 、-NHSO2 CH2 CH2 NA1 A2 、苯基、咪唑基、噻唑基、4H-[1,2,4]二唑-5-酮基、4H-吡咯并[2,3-b]吡基、吡啶基、[1,3,4]二唑基、4H-[1,2,4]三唑基、四唑基、吡唑基、[1,3,5]三基、及[1,3,4]噻二唑基；Rz 及Ry 各自為H或-C(1-4) 烷基，其中二Rz 可具有同(syn )-或逆(anti )-之立體化學；或者是於同-關係之二Rz 可一起形成-(CH2 )n -，其中n為2或3；R3 為H、C(1-4) 烷基、C(1-3) 烷基-CF3 、CH2 CH2 NH2 、CH2 CH2 ORa 、-COCH3 、CONH2 、或CO2 Ra ；A1 為H、-C(1-4) 烷基、或CH2 CH2 ORa ；A2 為H、-C(1-4) 烷基、CORa 、CH2 CON(CH3 )2 、-CH2 CH2 ORa 、 -CH2 CH2 SC(1-4) 烷基、-CH2 CH2 SOC(1-4) 烷基、或-CH2 CH2 SO2 C(1-4) 烷基；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： 其中Ra 為H或C(1-4) 烷基；Raa 為H或C(1-4) 烷基；及Rbb 為H、-C(1-4) 烷基、-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 、-CH2 CO2 H、-C(O)C(1-4) 烷基、或-CH2 C(O)C(1-4) 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為 R2 為 Z為H；X為 其中R1 為-OH、-CN、-NA1 A2 、-SO2 CH3 、-COORa 、-CO2 CH3 、-CH2 -NA1 A2 、-CONA1 A2 、-CH2 ORa 、-NHCH2 CH2 CO2 Ra 、-NHCH2 CH2 ORa 、-NHCH2 CH2 NA1 A2 、-OC(1-4) 烷基NA1 A2 、-OCH2 CO2 Ra 、或四唑基；A1 為H、或-CH3 ；A2 為H、-CH2 CH2 OCH3 、-COCH3 、或-CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Ra 為H或-C(1-4) 烷基；Raa 為H或-C(1-4) 烷基；Rbb 為H、-C(1-4) 烷基、-CH2 CO2 H、或-COCH3 ；Ry 為H、或-CH3 ；Rz 為H、-CH3 、或可一起成為-CH2 CH2 -；R3 為H、-CH2 CF3 、-COCH3 、-CH3 、-CO2 CH3 、-CONH2 、或-CO2 H；及其互變異構物或醫藥可接受性鹽類。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2 為 X為 其中R1 為-OH、-CN、-NA1 A2 、-SO2 CH3 、-COOH、-CO2 CH3 、-CH2 -NA1 A2 、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHCH2 CH2 CO2 CH3 、 -NHCH2 CH2 OCH3 、-NHCH2 CH2 NA1 A2 、-OC(1-4) 烷基NA1 A2 、-OCH2 CO2 H、或四唑基；A1 為H、或-CH3 ；A2 為H、-CH2 CH2 OCH3 、-COCH3 、或-CH3 ；或者是，A1 與A2 可一起與其連接之氮形成選自下列之雜環： Rbb 為H、-C(1-4) 烷基、-CH2 CO2 H、或-COCH3 ；Ry 為H、或-CH3 ；Rz 為H、-CH3 、或可一起成為-CH2 CH2 -；R3 為H、-CH2 CF3 、-COCH3 、-CH3 、-CO2 CH3 、-CONH2 、或-CO2 H；及其互變異構物或醫藥可接受性鹽類。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中W為 R2 為 及其互變異構物或醫藥可接受性鹽類。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中 W為 R2 為 X為 其中R1 為-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-SO2 CH3 、-COOH、-CO2 CH3 、-CH2 -嗎啉基、-CONH2 、-CON(CH3 )2 、-CH2 OH、-OCH2 CH2 N(CH3 )2 、-NHCH2 CH2 OCH3 、-OCH2 CO2 H、嗎啉基、哌基、N-甲基哌基、哌基-CH2 CO2 H、或四唑基；Rz 為H、或-CH3 ；R3 為-COCH3 、-CH2 CF3 、或-CO2 H；及其互變異構物或醫藥可接受性鹽類。
  6. 一種化合物，其選自下列所組成之群組： 及其互變異構物或醫藥可接受性鹽類。
  7. 一種化合物，其選自下列所組成之群組： 及其互變異構物、或醫藥可接受性鹽類。
  8. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項之化合物及醫藥可接受性載劑。
  9. 一種抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之醫藥組成物，其包含有效抑制量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該蛋白質酪胺酸激酶為c-fms。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造治療哺乳動物炎症之藥物。
  12. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造治療哺乳動物癌症或心血管疾病之藥物。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療哺乳動物之包括腎絲球腎炎、炎症性腸病之具炎症性要素之疾病、人工代用品衰竭、類肉瘤病、充血性阻塞性肺病、突發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感 染、牛皮癬、糖尿病，腫瘤相關性血管生成、年齡相關性斑點變性、糖尿病性視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海莫氏痴呆。
  14. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療哺乳動物之疼痛，包括腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或內臟、炎症性、及神經性疼痛。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療骨質疏鬆症、Paget氏症、及其他骨再吸收調節症狀之疾病，包括風濕性關節炎及其他形式之炎症性關節炎、骨關節炎、人工代用品衰竭、骨質溶解性肉瘤、骨髓瘤、及轉移至骨頭之腫瘤。
  16. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療或預防卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌、及毛髮細胞白血病之轉移。
  17. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療自體免疫性疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該自體免疫性疾病係為全身性紅斑性狼瘡、風濕性關節炎、及其他形式之炎症性關節炎、牛皮癬、Sjogren氏徵候群、多發性硬化症、或葡萄膜炎。
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