[go: up one dir, main page]

RU2475483C2 - Ингибиторы с-fms киназы - Google Patents

Ингибиторы с-fms киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2475483C2
RU2475483C2 RU2008145763/04A RU2008145763A RU2475483C2 RU 2475483 C2 RU2475483 C2 RU 2475483C2 RU 2008145763/04 A RU2008145763/04 A RU 2008145763/04A RU 2008145763 A RU2008145763 A RU 2008145763A RU 2475483 C2 RU2475483 C2 RU 2475483C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cyano
imidazole
carboxylic acid
enyl
Prior art date
Application number
RU2008145763/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008145763A (ru
Inventor
Карл Р. Иллиг
Шелли К. БОЛЛЕНТАЙН
Цзиньшэн Чэнь
Рене Луиз ДЕЖАРЛЕ
Санатх К. Мигалла
Брюс Е. ТОМЧУК
Марк УОЛЛ
Кеннет Уилсон
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of RU2008145763A publication Critical patent/RU2008145763A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2475483C2 publication Critical patent/RU2475483C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет собой
Figure 00000323
где каждый R4 независимо представляет собой Н или CN; R2 представляет собой циклоалкил, который может быть независимо замещен двумя следующими заместителями: C(1-3)алкилом; Z представляет собой Н; J представляет собой СН или N; X представляет собой
Figure 00000324
или
Figure 00000325
где R1 представляет собой -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2ORa, -ОС(1-4)алкилNА1А2, OCH2CO2Ra и тетразолил; Rz и Ry независимо представляют собой Н или -C(1-4)алкил, где оба Rz могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно оба Rz в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(СН2)n-, где n равно 2; R3 представляет собой С(1-3)алкил-СF3 или -СОСН3; А1 представляет собой Н или -С(1-4)алкил; А2 представляет собой Н или -С(1-4)алкил; альтернативно, А1 и А могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000326
где Ra представляет собой Н или С(1-4)алкил; Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил, и
-СН2СO2Н, где циклоалкил относится к частично ненасыщенному кольцу с 6 атомами углерода. Также изобретение относится к конкретным соединениям формулы I, к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, к способам лечения воспаления и аутоиммунных заболеваний. Технический результат: получены новые соединения формулы I, полезные в качестве ингибиторов c-fms. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 44 пр.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный № 60/793667, поданной 20 апреля 2006, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов киназы c-fms.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые являются основными компонентами сигнального каскада, катализируя перенос концевого фосфата аденозин-5'-трифосфата (АТФ) на гидроксигруппу тирозинового, серинового и треонинового остатка белков. Таким образом, ингибиторы протеинкиназ и субстраты протеинкиназ являются чрезвычайно важными инструментами оценки физиологических последствий активации протеинкиназ. Было показано, что сверхэкспрессия или изменение экспрессии нормальных или мутантных протеинкиназ у млекопитающих играет важную роль в развитии многих заболеваний, включая рак и сахарный диабет.
Протеинкиназы могут быть разделены на два класса: протеинкиназы, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки (протеинтирозинкиназы), и протеиназы, которые предпочтительно фосфорилируют сериновый и/или треониновый остаток (протеинсеринтреонинкиназы). Протеинтирозинкиназы выполняют различные функции, начиная со стимуляции роста и дифференцировки и заканчивая подавлением пролиферации клеток. Они могут быть классифицированы либо как рецепторные протеинтирозинкиназы, либо как внутриклеточные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеинтирозинкиназы, которые содержат внеклеточный домен связывания лиганда и внутриклеточный каталитический домен со свойственной тирозинкиназе активностью, разделены на 20 подсемейств.
Семейство рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста («EGF»), которое включает рецепторы HER-1, HER-2/neu и HER-3, содержит внеклеточный домен связывания, трансмембранный домен и внутриклеточный цитоплазматический каталитический домен. Связывание с рецептором приводит к инициации большого числа внутриклеточных процессов фосфорилирования, зависимых от тирозинкиназ, что в конечном итоге приводит к транскрипции онкогенов. Возникновение рака молочной железы, колоректального рака и рака предстательной железы связывают с этим семейством рецепторов.
Рецептор инсулина («IR») и рецептор инсулиноподобного фактора роста I («IGF-1R») структурно и функционально сходны, но обладают разными биологическими эффектами. Сверхэкспрессию IGF-1R связывают с раком молочной железы.
Рецепторы тромбоцитарного фактора роста («PDGF») опосредуют клеточные ответы, которые включают пролиферацию, миграцию и выживанием клеток, и включают PDGFR, рецептор фактора стволовых клеток (c-kit) и c-fms. Эти рецепторы связывают с такими заболеваниями, как атеросклероз, фиброз и пролиферативная витреоретинопатия.
Рецепторы фактора роста фибробластов («FGR») состоят из четырех рецепторов, которые отвечают за образование кровеносных сосудов, рост конечностей, а также рост и дифференцировку многочисленных типов клеток.
Фактор роста эндотелия сосудов («VEGF»), мощный митоген эндотелиальных клеток, продуцируется в повышенном количестве многими опухолями, включая карциному яичников. Известные рецепторы VEGF обозначены как VEGFR-1 (FIt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Родственная группа рецепторов, киназы tie-1 и tie-2, была обнаружена в эндотелии сосудов и кроветворных клетках. Рецепторы VEGF связывают с образованием и развитием сосудов и ангиогенезом.
Внутриклеточные протеинтирозинкиназы также известны как нерецепторные протеинтирозинкиназы. Было идентифицировано свыше 24 таких киназ, классифицированных на 11 подсемейств. Серинтреонинпротеинкиназы, такие как клеточные протеинтирозинкиназы, в основном являются внутриклеточными.
Примерами патологических состояний, которые связывают с патологической активностью протеинтирозинкиназ, являются сахарный диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, глазные болезни, шизофрения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Таким образом, существует потребность в селективных и мощных низкомолекулярных ингибиторах протеинтирозинкиназ. Патентные заявки США №№6383790, 6346625, 6235746, 6100254 и международные заявки РСТ WO 01/47897, WO 00/27820 и WO 02/068406 свидетельствуют о последних попытках синтезировать такие ингибиторы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение решает существующую потребность в селективных и эффективных ингибиторах протеинтирозинкиназ благодаря эффективным ингибиторам киназы c-fms. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:
Figure 00000001
или к их сольватам, гидратам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям,
где W представляет собой
Figure 00000002
где каждый R4 независимо представляет Н, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, SС(1-4)алкил, SOC(1-4) алкил, SO2C(1-4) алкил, -С(1-3)алкил, CO2Rd, CONReRf, C=-CRg или CN,
где Rd представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Re представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Rf представляет собой H или -C(1-3)алкил; и
Rg представляет собой H, -CH2OH или -CH2CH2OH;
R2 представляет собой циклоалкил, спирозамещенный циклоалкенил, гетероциклил, спирозамещенный пиперидинил, тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C(1-3)алкилом и C(1-4)алкилом;
Z представляет собой H, F или CH3;
J представляет собой CH или N;
Figure 00000003
где R1 представляет собой -C(1-4)алкил, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкилORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)алкил, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2 , фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;
Rz и Ry независимо представляют собой H или -C(1-4)алкил, где оба Rz могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно, оба Rz в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH2)n-, где n равно 2 или 3;
R3 представляет собой H, C(1-4)алкил, C(1-3)алкил-CF3, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 или CO2Ra;
A1 представляет собой H, -C(1-4)алкил или CH2CH2ORa;
A2 представляет собой H, -C(1-4)алкил, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)алкил, -CH2CH2SOC(1-4)алкил или -CH2CH2SO2C(1-4)алкил;
альтернативно, A1 и A2 могут вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000004
где Ra представляет собой H или C(1-4)алкил;
Raa представляет собой H или C(1-4)алкил;
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)алкил или -CH2C(O)C(1-4)алкил;
В данном случае и во всем описании настоящей заявки каждый раз, когда переменная, например, Ra в варианте осуществления формулы I встречается более одного раза, каждое такое замещение определено независимо от другого. В данном случае и во всем описании настоящей заявки термины “Me”, “Et”, “Pr” и “Bu” относятся к метилу, этилу, пропилу и бутилу соответственно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:
Figure 00000005
I
или их сольватам, гидратам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где
Figure 00000006
где каждый R4 независимо представляет H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкил, SOC(1-4)алкил, SO2C(1-4)алкил, -C(1-3)алкил, CO2Rd, CONReRf, C=CRg или CN;
где Rd представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Re представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Rf представляет собой H или -C(1-3)алкил; и
Rg представляет собой H, -CH2OH или -CH2CH2OH,
R2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил и циклогептенил), спирозамещенный циклоалкенил (включая спиро[2,5]окт-5-енил, спиро[3,5]нон-6-енил, спиро[4,5]дец-7-енил и спиро[5,5]ундец-2-енил), гетероциклил (включая пиперидинил), спирозамещенный пиперидинил (включая 3-аза-спиро[5,5]ундеканил и 8-аза-спиро[4,5]деканил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C(1-3)алкилом и C(1-4)алкилом (указанные замещенные циклоалкилы включают 4,4-диметилциклогексенил, 4,4-диэтилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 4-этилциклогексенил, 4-н-пропилциклогексенил, 4-изо-пропилциклогексенил и 4-трет-бутилциклогексенил; указанные замещенные пиперидинилы включают 4-метилпиперидинил, 4-этилпиперидинил, 4-(1'-гидроксиэт-2'-ил)пиперидинил и 4,4 диметилпиперидинил);
Z представляет собой H, F или CH3;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000007
где R1 представляет собой -C(1-4)алкил, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкилORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)алкил, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2 , фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;
Rz и Ry независимо представляют собой H или -C(1-4)алкил, где оба Rz могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно оба Rz в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH2)n-, где n равно 2 или 3;
R3 представляет собой H, C(1-4)алкил, C(1-3)алкил-CF3 (включая -CH2CF3), CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 или CO2Ra;
A1 представляет собой H, -C(1-4)алкил или CH2CH2ORa;
A2 представляет собой H, -C(1-4)алкил, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (включая -CH2CH2OCH3), -CH2CH2SC(1-4)алкил (включая -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOC(1-4)алкил (включая -CH2CH2SOCH3) или -CH2CH2SO2C(1-4)алкил (включая -CH2CH2SO2CH3);
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000004
где Ra представляет собой Н или С(1-4)алкил;
Raa представляет собой Н или С(1-4)алкил;
Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил, -СН2СН2ОСН2СН2ОСН3, -СН2СO2Н, -С(О)С(1-4)алкил или -СН2С(О)С(1-4)алкил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения
W представляет собой
Figure 00000008
R2 представляет собой
Figure 00000009
Z представляет собой Н;
J представляет собой СН или N;
Х представляет собой
Figure 00000010
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2Ra или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000011
Ra представляет собой H или -C(1-4)алкил;
Raa представляет собой H или -C(1-4)алкил;
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CO2H или -COCH3;
Ry представляет собой H или -CH3;
Rz представляет собой H, -CH3 или могут быть взяты вместе как -CH2CH2-;
R3 представляет собой H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 или -CO2H.
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000012
R2 представляет собой
Figure 00000013
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000014
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2H или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000015
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CO2H или -COCH3;
Ry представляет собой H или -CH3;
Rz представляет собой H, -CH3 или могут быть взяты вместе как -CH2CH2-;
R3 представляет собой H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 или -CO2H.
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000016
R2 представляет собой
Figure 00000017
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000018
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2H или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000019
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CO2H или -COCH3;
Ry представляет собой H или -CH3;
Rz представляет собой H, -CH3 или могут быть взяты вместе как -CH2CH2-;
R3 представляет собой H, -COCH3, -CH2CF3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 или -CO2H;
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000020
R2 представляет собой
Figure 00000021
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000022
где R1 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-морфолинил, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, морфолинил, пиперазинил, N-метил пиперазинил, пиперазинил-CH2CO2H или тетразолил;
Rz представляет собой H или -CH3;
R3 представляет собой -COCH3, -CH2CF3 или -CO2H;
и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000023
где каждый R4 независимо представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкил, SOC(1-4)алкил, SO2C(1-4)алкил, -C(1-3)алкил, CO2Rd, CONReRf, C=CRg или CN;
где Rd представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Re представляет собой H или -C(1-3)алкил;
Rf представляет собой H или -C(1-3)алкил; и
Rg представляет собой H, -CH2OH или -CH2CH2OH;
R2 представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил и циклогептенил), спирозамещенный циклоалкенил (включая спиро[2,5]окт-5-енил, спиро[3,5]нон-6-енил, спиро[4,5]дец-7-енил и спиро[5,5]ундец-2-енил), гетероциклил (включая пиперидинил), спирозамещенный пиперидинил (включая 3-аза-спиро[5,5]ундеканил и 8-аза-спиро[4,5]деканил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C(1-3)алкилом и C(1-4)алкилом (указанные замещенные циклоалкилы включают 4,4-диметилциклогексенил, 4,4-диэтилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 4-этилциклогексенил, 4-н-пропилциклогексенил, 4-изо-пропилциклогексенил и 4-трет-бутилциклогексенил; указанные замещенные пиперидинилы включают 4-метилпиперидинил, 4-этилпиперидинил, 4-(1'-гидроксиэт-2'-ил)пиперидинил и 4,4-диметилпиперидинил);
Z представляет собой H, F или CH3;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000024
где R1 представляет собой -C(1-4)алкил, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)алкилORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)алкил, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2 , фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;
Rz и Ry независимо представляют собой H или -C(1-4)алкил, где оба Rz могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно, оба Rz в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH2)n-, где n равно 2 или 3;
R3 представляет собой H, C(1-4)алкил, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2 или CO2Ra;
A1 представляет собой H, -C(1-4)алкил или CH2CH2ORa;
A2 представляет собой H, -C(1-4)алкил, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (включая -CH2CH2OCH3), -CH2CH2SC(1-4)алкил (включая -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOC(1-4)алкил (включая -CH2CH2SOCH3) или -CH2CH2SO2C(1-4)алкил (включая -CH2CH2SO2CH3);
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:
Figure 00000025
где Ra представляет собой H или C(1-4)алкил;
Raa представляет собой H или C(1-4)алкил;
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)алкил или -CH2C(O)C(1-4)алкил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000026
R2 представляет собой
Figure 00000027
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000028
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2Ra или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из
Figure 00000029
Raa представляет собой Н или -С(1-4)алкил;
Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил, -СН2СО2Н или -СОСН3;
Ry представляет собой Н или -СН3;
Rz представляет собой Н, -СН3 или могут быть взяты вместе как -СН2СН2-;
R3 представляет собой Н, -СОСН3, -СН3, -CO2CH3, -CONH2 или -СO2Н.
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000030
R2 представляет собой
Figure 00000031
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000032
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2H или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:
Figure 00000033
где Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CO2H или -COCH3;
Ry представляет собой H или -CH3;
Rz представляет собой H, -CH3 или могут быть взяты вместе как -CH2CH2-;
R3 представляет собой H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 или -CO2H.
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000034
R2 представляет собой
Figure 00000035
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000036
где R1 представляет собой -OH, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2CO2CH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)алкилNA1A2, -OCH2CO2H или тетразолил;
A1 представляет собой H или -CH3;
A2 представляет собой H, -CH2CH2OCH3, -COCH3 или -CH3;
альтернативно, A1 и A2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:
Figure 00000037
Rbb представляет собой H, -C(1-4)алкил, -CH2CO2H или -COCH3;
Ry представляет собой H или -CH3;
Rz представляет собой H, -CH3 или могут быть взяты вместе как -CH2CH2-;
R3 представляет собой H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2 или -CO2H;
а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения:
W представляет собой
Figure 00000038
R2 представляет собой
Figure 00000039
Z представляет собой H;
J представляет собой CH или N;
Х представляет собой
Figure 00000040
где R1 представляет собой -OH, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CH2-морфолинил, -CONH2, -CON(CH3)2, -CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -OCH2CO2H, морфолинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперазинил-CH2CO2H или тетразолил;
Rz представляет собой H или -CH3;
R3 представляет собой -COCH3 или -CO2H;
и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления по изобретению представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000071
Figure 00000075
и к его сольватам, гидратам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
и к его сольватам, гидратам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к способам ингибирования активности протеинтирозинкиназы у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является c-fms.
Настоящее изобретение, кроме того, включает энантиомерные, диастереомерные и таутомерные формы всех соединений формулы I, а также их рацемические смеси. Более того, некоторые соединения, представленные формулой I, могут являться пролекарствами, т.е. производными действующего лекарственного средства, которые обладают улучшенными по сравнению с действующим лекарственным средством и терапевтической активностью. Пролекарства преобразуются in vivo в действующие лекарственные средства посредством ферментативных или химических процессов.
I. Определения
Термин «алкил» относится к радикалам с линейной и разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, предпочтительно, до 6 атомов углерода, если не указано иного, и включает без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, образованному 3-8 атомами углерода. В кольце необязательно может присутствовать до 4 алкильных заместителей. Примеры включают циклопропил, 1,1-диметилциклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и 4,4-диметилциклогексенил.
Термин «алкиламино» относится к аминогруппе, содержащей один алкильный заместитель, причем аминогруппа является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Термин «гетероарил» относится к 5-7-членной моноциклической или 8-10-членной бициклической ароматической кольцевой системе, любое кольцо которых может состоять из 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, где атомы азота и серы могут существовать в любом возможном окислительном состоянии. Примеры включают бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тиазолил и тиенил.
Термин «гетероатом» относится к атому азота, атому кислорода или атому серы, причем атомы азота и серы могут существовать в любом возможном окислительном состоянии.
Термин «алкокси» относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, если не указано иного, связанных с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.
Термин “спирозамещенный циклоалкенил” относится к паре циклоалкильных колец, которые имеют один общий атом углерода, в которой по меньшей мере одно из колец является частично ненасыщенным, например:
Figure 00000090
II. Терапевтическое применение
Соединения формулы I представляют собой новые эффективные ингибиторы протеинтирозинкиназ, таких как c-fms, и могут использоваться для профилактики и лечения расстройств, возникающих в результате действий указанных киназ.
Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования протеинтирозинкиназы, включающим приведение в контакт протеинтирозинкиназы с эффективным ингибирующим количеством по меньшей мере одного соединения формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является c-fms. Соединения по настоящему изобретению также являются ингибиторами активности тирозинкиназы FLT3. В одном из вариантов осуществления ингибирование протеинтирозинкиназы по меньшей мере одним соединением формулы I объединено с известным ингибитором тирозинкиназ.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения протеинтирозинкиназы, ингибируемые соединениями формулы I, расположены в клетках, в организме млекопитающего или in vitro. В случае млекопитающих, включая людей, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой формы по меньшей мере одного соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака у млекопитающих, включая людей, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции по меньшей мере одного соединения формулы I. Представленные в качестве примера виды рака включают, без ограничения, острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка и гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз. Настоящее изобретение также относится к способам лечения определенных предраковых состояний, включая миелофиброз. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I вводят в сочетании с эффективным количеством химиотерапевтического средства.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики образования метастазов рака, включая, без ограничения, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, рак толстого кишечника, рак желудка и гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения остеопороза, болезни Пэджета и других заболеваний, в которых болезненность опосредуется резорбцией кости, включая ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, остеоартрит, неудачное протезирование, остеолитическую саркому, миелому и метастазирование опухоли в кости, что часто встречается при различных видах рака, включая, без ограничения, рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой кишки.
Настоящее изобретение также относится к лечению боли, в частности скелетной боли, обусловленной метастазами опухоли или остеоартритом, а также висцеральной, воспалительной и нейрогенной боли.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения сердечно-сосудистых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающих, включая людей, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой формы по меньшей мере одного соединения формулы I. Примеры заболеваний с воспалительным компонентом включают гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, неудачное протезирование, саркоидоз, застойное обструктивное заболевание легких, идиопатический фиброз легкого, астму, панкреатит, ВИЧ-инфекцию, псориаз, диабет, ангиогенез, связанный с опухолью, возрастную дистрофию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, рестеноз, шизофрению или деменцию при болезни Альцгеймера. Лечение указанных заболеваний соединениями по настоящему изобретению может быть эффективно. Другие заболевания, для которых лечение может быть эффективно, включают, без ограничения, атеросклероз и гипертрофию сердца.
Лечение аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, псориаз, синдром Шёгрена, рассеянный склероз или увеит, также может быть эффективно соединениями по настоящему изобретению.
Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, при котором достигается биологический или лечебный эффект в системе тканей, в организме животного или человека, который пытается получить исследователь, ветеринар, врач или клиницист, который включает ослабление, профилактику, лечение или задержку проявления или развития симптомов заболевания или расстройства, на которое направлено лечение.
При использовании в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ соединения по настоящему изобретению могут вводиться в эффективном количестве в пределах дозы приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 10 г, предпочтительно, приблизительно от 0,5 до приблизительно 5 г, в виде суточной дозы, принимаемой однократно или разделенной на несколько приемов. Вводимая доза может быть изменена с учетом таких факторов, как способ введения, общее состояние, вес и возраст больного, получающего лечение, частота введения и наличие параллельных или независимых способов лечения.
Для специалиста в данной области будет очевидно, что терапевтически эффективная доза соединений по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции будет изменятся в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, оптимальная доза может быть легко определена специалистом в данной области и будет изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и стадии заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным больным, включая возраст, вес, диету и время введения, могут быть необходимы для изменения величины дозы до подходящего терапевтического уровня. Таким образом, вышеуказанные дозы являются примерами доз для усредненного случая. Конечно, могут быть отдельные случаи, когда более высокие или более низкие уровни доз будут эффективными, и такие уровни доз будут также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут быть введены в состав фармацевтических композиций, содержащих любые известные фармацевтически приемлемые носители. Примеры носителей включают, но ими не ограничиваются, любые подходящие растворители, дисперсную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и изотонические агенты. Примеры эксципиентов, которые также могут входить в состав композиции, включают наполнители, связующие вещества, разрыхлители и смазывающие вещества.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают обычные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония, которые образованы неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры таких аддитивных солей кислот включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, малеат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат и тартрат. Аддитивные соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламино, и соли с аминокислотами, такими как аргинин. Основные азотсодержащие группы также могут быть кватернизованы, например, алкилгалогенидами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться любым путем, который подходит для цели введения. Примеры включают введение парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, чрескожным, трансбуккальным или интраокулярным путем. Альтернативно или одновременно, введение может осуществляться пероральным путем. Подходящие композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например в форме водорастворимых солей, кислых растворов, щелочных растворов, растворов в декстрозе/воде, изотоничных растворов углеводов и циклодекстриновых комплексов включения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание фармацевтически приемлемого носителя с любым соединением по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя с любым соединением по настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин “композиция” обозначает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или косвенно, из сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах.
Полиморфы и сольваты
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или несколько полиморфных или аморфных кристаллических форм, и эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями. Используемый в настоящем документе термин «сольват» обозначает физическое связывание соединений по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. В этом физическом связывании в различной степени участвуют ионные и ковалентные связи, в том числе водородные связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в состав кристаллической решетки кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» охватывает как находящийся в растворе, так и выделяемый сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и тому подобное.
В объем настоящего изобретения также включены сольваты соединений по настоящему изобретению. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин «введение» будет включать способы лечения, уменьшения интенсивности или профилактики описанного в настоящем описании синдрома, расстройства или заболевания с помощью соединений по настоящему изобретению или их сольватов, которые, что очевидно, включены в объем настоящего изобретения, даже если они конкретно не описаны.
Способы получения
Схема 1
Figure 00000091
На схеме 1 проиллюстрирован общий способ получения соединений формулы I, где Rb представляет собой X (когда X имеется в исходном соединении или получен, как показано на схемах ниже), или соединений формулы 1-6, где Rb представляет собой удаляемую группу (предпочтительно, бром, хлор или фтор), которые являются эффективными промежуточными соединениями, использующимися в схемах далее. Для иллюстрации способа, представленного на этой схеме, указаны реагенты и условия для соединений, в которых J представляет собой CH. Специалист в данной области без труда определит, что в случае, когда J представляет собой N, могут потребоваться незначительные изменения условий реакций и предпочтительных реагентов.
Амины формулы 1-1 могут быть коммерчески доступны или могут быть получены из нитросоединений формулы 1-0 путем восстановления, используя обычные способы синтеза (смотри Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Предпочтительными условиями являются каталитическое гидрирование, используя палладиевый катализатор в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол. В случаях, когда Rb представляет собой галоген и не доступен в виде аминов формулы 1-1, нитровосстановление может быть осуществлено, используя железо или цинк в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, или используя железо и хлорид аммония в этаноле и воде.
Соединения формулы 1-2, где R2 представляет собой циклоалкил, могут быть получены путем орто-галогенирования, предпочтительно, броминирования, аминосоединений формулы 1-1, с последующими, катализируемыми металлом реакциями конденсации с бороновыми кислотами или эфирами бороновых кислот (реакция Сузуки, где R2M представляет собой R2B(OH)2 или эфир бороновой кислоты, смотри N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) или реагентами олова (реакции по Стиле, где R2M представляет собой R2Sn(алкил)3, смотри J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) до промежуточного галогенового соединения. Если Rb представляет собой Br, то йод может быть введен так, чтобы он взаимодействовал, предпочтительно, через бром в катализируемых металлом реакциях конденсации (если J представляет собой CH, то это соединение является коммерчески доступным). Предпочтительными условиями для бромирования соединений 1-1 являются N-бромсукцинимид (NBS) в подходящем растворителе, такой как N,N-диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (DCM) или ацетонитрил. Катализируемые металлом реакции конденсации, предпочтительно, реакции Сузуки, могут быть выполнены обычным способом, предпочтительно, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh3)4), водного основания, такого как водный раствор Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как толуол, этанол, 1,4-диоксан, диметоксиэтан (DME) или ДМФ.
Соединения формулы 1-2, в которых R2 представляет собой циклоалкиламино (например, пиперидино), могут быть получены путем нуклеофильного ароматического замещения удаляемых групп L1 (предпочтительно, фтора или хлора) соединений формулы 1-3, которые активированы нитрогруппой и циклоалкиламинами (R2H; например, пиперидином) в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) или NEt3, с получением соединений 1-4 и последующим восстановлением нитрогруппы, как описано выше.
Затем аминогруппа в соединениях формулы 1-2 может быть связана с гетероциклической кислотой P1-WCOOH (или ее соответствующей солью P1-WCOOM2, где M2 представляет собой Li, Na или K), где P1 представляет собой необязательную защитную группу например, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM), например, если W представляет собой имидазол, триазол, пиррол или бензимидазол) или P1 отсутствует, например, если W представляет собой фуран. (Перечень защитных групп W показан в документе Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, Inc., NY (1991)). Конденсация может быть выполнена обычными способами образования амидной связи (для обзора, смотри: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) или взаимодействием с хлорангидридами P1-WCOCl или активированными сложными эфирами P1-WCO2Rq (где Rq представляет собой удаляемую группу, такую как пентафторфенил или N-сукцинимид) с образованием соединений формулы 1-5. Предпочтительными условиями проведения реакций конденсации с P1-WCOOH или P1-WCOOM2 являются: в случае, если W представляет собой фуран (необязательная защитная группа P1 отсутствует), оксалил хлорид в дихлорметане (DCM) с ДМФ в качестве катализатора с образованием хлорангидрида WCOCl и последующее связывание в присутствии триалкиламина, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIEA); в случае если W представляет собой пиррол (необязательная защитная группа P1 отсутствует), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDCI) и 1-гидроксибензотриазол (HOBt); и в случае, если W представляет собой имидазол, пиррол или бензимидазол (необязательный P1 присутствует) предпочтительными условиями являются гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (PyBroP) и DIEA в растворителе, таком как DCM или ДМФ.
В случае, когда W в соединениях формулы 1-5 содержит необязательную защитную группу P1, как указано выше, она может быть удалена на этой стадии с получением соединений формулы 1-6. Например, если W представляет собой имидазол, защищенный на азоте группой SEM, группа SEM может быть удалена либо с помощью кислотных реагентов, таких как трифторуксусная кислота (ТФУ), либо источника фторида, такого как фторид тетрабутиламмония (TBAF) (смотри Greene and Wuts выше).
И, наконец, понятно, что соединения формулы I (то есть формулы 1-6, где Rb представляет собой X) могут быть дополнительно подвергнуты преобразованию в производные. Примеры дополнительного получения производных, включают, но ими не ограничиваются: в случае, когда соединения формулы I содержат цианогруппу, эта группа может быть гидролизирована до амидов или кислот в кислых или основных средах; в случае, когда соединения формулы I содержат сложный эфир, сложный эфир может быть гидролизован до кислоты, и кислота может быть преобразована до амидов способами образования амидной связи, описанными выше. Амиды могут быть преобразованы в амины путем реакции Куртиуса или Шмидта (для обзора смотри, Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)) или амины могут быть получены путем восстановления цианогрупп (Synthesis, 12, 995-6, (1988) и Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101, (1990)). Кислоты могут быть восстановлены до спиртов, и спирты могут быть окислены до альдегидов и кетонов. Предпочтительные условия восстановления карбоновой кислоты в присутствии цианогруппы включают боргидрид натрия и этил хлорформиат в тетрагидрофуране (ТГФ); и окисление спирта может быть выполнено, используя реагент перйодинан Десс-Мартина (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). Альдегиды и кетоны могут быть подвергнуты взаимодействию с первичными или вторичными аминами в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия (смотри J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) с получением аминов путем восстанавительного аминирования. Олефины могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования. В случае, когда соединения формулы I содержат сульфид, или ациклический или циклический, сульфид может быть дополнительно окислен до соответствующих сульфоксидов или сульфонов. Сульфоксиды могут быть получены окислением, используя соответствующий окислитель, такой как один эквивалент мета-хлорпербензойной кислоты (MCPBA), или обработкой NaIO4 (смотри, например, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)), а сульфоны могут быть получены, используя два эквивалента MCPBA, или обработкой 4-метилморфолин N-оксидом и каталитическим количеством тетраоксида осмия (смотри, например, заявку PCT WO 01/47919). Также, как сульфоксиды, так и сульфоны могут быть получены, используя один эквивалент и два эквивалента H2O2, соответственно, в присутствии изопропоксида титан(IV) (смотри, например, J. Chem. Soc., Perkin Транс. 2, 1039-1051 (2002)).
Схема 2
Figure 00000092
На схеме 2 проиллюстрирован общий способ получения соединений формулы I, где X представляет собой
Figure 00000093
,
где, Ry и Rz представляют собой H, C(1-4)алкил или ORa; E представляет собой O, NR3, S или SO2; и R1 представляет собой CO2Ra, CH2OH, C(O)NA1A2 и CH2 NA1A2.
Для иллюстрации способа синтеза, представленного на этой схеме, реагенты и условия определены для случая, когда Ry и Rz представляют собой H. Специалисту в данной области будет понятно, что способ может использоваться для всех указанных X, Ry и Rz с небольшими или незначительными изменениями реагентов и условий. Кроме того, хотя реагенты и условия определены для случая, когда J представляет собой CH, как указано на схеме 1 выше, также понятно, что в случае, когда J представляет собой N, могут быть использованы аналогичные способы синтеза с небольшими изменениями.
В случае, когда R2 в формуле I представляет собой циклоалкил (включая циклоалкенил), последовательность реакций начинается с соединения 2-2, которое может быть получено сначала обработкой сложного эфира 2-1 (Ra представляет собой C(1-4)алкил) подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид дилиламид лития (LHMDS), или, предпочтительно, диизопропиламид лития (LDA), с последующим нуклеофильным ароматическим замещением удаляемой группы Rb (предпочтительно, фтора или хлора) на 4-галогеннитрофенильном соединении 1-0 (как получено на схеме 1) и получением промежуточного анионного соединения.
Соединения 2-3 могут быть получены из нитросоединений 2-2 путем восстановления, используя обычный способ синтеза (смотри Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Предпочтительными условиями является каталитическое гидрирование, используя палладиевый катализатор в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол.
Соединение 2-4 может быть получено путем орто-галогенирования, предпочтительно бромирования, аминосоединения 2-4, с последующими катализируемыми металлом реакциями конденсации с бороновой кислотой или боронатными сложными эфирами (реакция Сузуки, где R2M представляет собой R2B(OH)2 или сложный эфир бороновой кислоты) или реагентом на основе олова (реакции Стиле, где R2M представляет собой R2Sn(алкил)3), до промежуточного соединения галогена, как описано на схеме 1.
В случае, когда R2 в формуле I представляет собой циклоалкиламино (например, пиперидино), альтернативный способ получения соединения 2-4 начинается с исходного вещества 1-4, как описано на схеме 1, где Rb, предпочтительно, представляет собой хлор или фтор. Соединение 2-5 может быть получено из соединения 1-4 и соединения 2-1 аналогичным способом, как описано для преобразования соединения 1-0 в соединение 2-2. Затем соединение 2-4 может быть получено из соединения 2-5 восстановлением нитрогруппы, используя обычный способ синтеза, как описано на схеме 1 для преобразования соединения 1-0 в соединение 1-1.
Соединения формулы I, где R1 представляет собой сложный эфир (Ra представляет собой C(1-4)алкил), может быть получено из соединения 2-4 сначала путем конденсации с карбоновыми кислотами P1-WCOOH, затем удалением необязательной защитной группы P1 способами, описанными на схеме 1 для преобразования соединения 1-2 в 1-6.
Эти соединения формулы I, где R1 представляет собой сложный эфир (Ra представляет собой C(1-4)алкил), могут быть дополнительно гидролизированы соответствующим реагентом на основе гидроксида металла, таким как гидроксид натрия, с получением соединения формулы I, где R1 представляет собой кислоту (Ra представляет собой H).
Соединения формулы I, где R1 представляет собой амид (R1 представляет собой C(O)NA1A2), могут быть получены из соединений формулы I, где R1 представляет собой кислоту (Ra представляет собой H), сначала обработкой алкил хлорформиатом, таким как этил хлорформиат, затем взаимодействием промежуточного активированного ацилкарбоната с подходящим первичным или вторичным амином (HNA1A2). Аналогично, соединения формулы I, где R1 представляет собой гидроксиметильную группу, могут быть получены взаимодействием вышеуказанного промежуточного активированного ацилкарбоната с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как NaBH4 (смотри, например, Tetrahedron, 62(4), 647-651; (2006)).
Соединения формулы I, где R1 представляет собой гидроксиметил (R1 представляет собой CH2OH), могут быть дополнительно преобразованы в альдегид 2-6 путем окисления, например, реакцией окисления по Swern (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)), или, предпочтительно, реакцией окисления перйодинаном Десс-Мартина (смотри, например, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990)).
Альдегид 2-6 может взаимодействовать с соответствующими первичными и вторичными аминами (HNA1A2) в присутствии подходящих восстанавливающих реагентов, таких как NaBH4 или NaBH3CN, или, предпочтительно, NaBH(OAc)3, обычными способами восстанавительного аминирования, как описано на схеме 1, с образованием соединений формулы I, где R1 представляет собой аминометильную группу (R1 представляет собой CH2NA1A2).
Понятно, что функциональные группы соединений на этой схеме могут быть дополнительно преобразованы в производные этих групп, как представлено на схеме 1.
Схема 3
Figure 00000094
На схеме 3 проиллюстрирован способ получения соединений формулы I, где X представляет собой
Figure 00000093
где Ry и Rz представляют собой H, C(1-4)алкил или ORa; E представляет собой O, NR3, S или SO2; и R1 представляет собой -CN или гетероарил.
Для иллюстрации способа синтеза, представленного на этой схеме, реагенты и условия определены для случая, когда Ry и Rz представляют собой H. Специалисту в данной области будет понятно, что способ может использоваться для всех указанных X, Ry и Rz с небольшими или незначительными изменениями реагентов и условий. Кроме того, хотя реагенты и условия определены для случая, когда J представляет собой CH, как указано на схеме 1 выше, также понятно, что в случае, когда J представляет собой N, могут быть использованы аналогичные способы синтеза с небольшими изменениями.
Сложный эфир 2-2 (Ra представляет собой C(1-4)алкил) может быть гидролизован соответствующим реагентом на основе гидроксида металла, таким как гидроксид натрия, с получением кислоты 2-2 (Ra представляет собой H). Кислота 2-2 может быть преобразована в нитрил 3-1 обычными способами, которые, как правило, начинаются с активации кислоты, преобразования в амид или гидроксамат, с последующей дегидрацией (смотри, например, J. Med. Chem., 33(10), 2828-41; (1990)), или, предпочтительно, в одну стадию, обработкой сульфонамидом и тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как сульфолан (смотри, Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08; (1982)). Соединение 3-2 может быть получено из соединения 3-1 обычными способами восстановления, предпочтительно, каталитическим гидрированием, как описано на схеме 1.
Соединение 3-3 (L2 представляет собой галоген) может быть получено путем орто-галогенирования, предпочтительно, бромирования, амина 3-2. Предпочтительными условиями бромирования соединения 3-2 являются N-бромсукцинимид (NBS) в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), дихлорметан (DCM) или ацетонитрил.
На этой стадии цианогруппа в соединении 3-3 может быть преобразована в ненасыщенный гетероцикл 3-4 путем [2+3] циклической конденсации 1,3 диполя или [2+4] циклической конденсации диена или гетеродиена, как показано на схеме 3a. На таблице 1 представлены различные гетероциклы, которые могут быть получены, используя условия, описанные в ссылках, приведенных в таблице.
В случае, когда ненасыщенный приведенный гетероцикл является инертным к галогенированию, альтернативный путь получения соединения 3-4 включает обработку нитрила 3-2 способом, описанным непосредственно выше сначала с образованием ненасыщенного гетероцикла, а затем галогенированием для введения L2 в соединения 3-4. Соединение 3-5 может быть получено путем катализируемых металлом реакций конденсации соединения 3-4 с бороновыми кислотами или боронатными сложными эфирами (реакция Сузуки, где R2M представляет собой R2B(OH)2 или сложный эфир бороновой кислоты) или реагентами на основе олова (реакция Стила, где R2M представляет собой R2Sn(алкил)3). Реакции конденсации, катализируемые металлом, предпочтительно реакция Сузуки, могут быть выполнены обычными способами, как описано на схеме 1.
В случае, когда R2 в формуле I представляет собой циклоалкиламино (например, пиперидино), альтернативный способ получения соединения 3-5 начинается с исходного вещества 2-4, как получено на схеме 2. Сложный эфир 2-4 (Ra представляет собой C(1-4)алкил) может быть гидролизован соответствующим реагентом на основе гидроксида металла, такого как гидроксид натрия, с получением кислоты 2-4 (Ra представляет собой H). Кислота 2-4 может быть преобразована в нитрил 3-6 способами, описанными для преобразования соединения 2-2 в соединение 3-1. Соединение 3-6 может быть преобразовано в соединение 3-5 способами, описанными для преобразования соединения 3-3 в соединение 3-4.
Соединения формулы I, где R1 представляет собой нитрил (R1 представляет собой CN), могут быть получены из соединения 3-6 сначала путем конденсации с карбоновыми кислотами P1-WCOOH, затем путем удаления необязательной защитной группы P1 способами преобразования соединения 1-2 в соединение 1-6, описанными на схеме 1.
Аналогично, соединения формулы I, где R1 представляет собой ненасыщенный гетероцикл, могут быть получены из соединения 3-5 в две стадии, то есть конденсацией с карбоновой кислотой P1-WCOOH, а затем удалением необязательной защитной группы, как описано на схеме 1, для преобразования соединения 1-2 в соединение 1-6.
Понятно, что функциональные группы соединений, представленных на этой схеме, могут быть дополнительно преобразованы в производные этих групп, как показано на схеме 1.
Схема 3a
Figure 00000095
Таблица 1
Номер Название R 1 cтруктура Ссылка:
1 Имидазол
Figure 00000096
 Патентная заявка США 2005101785
2 Тиазол
Figure 00000097
 J. Med. Chem., 48(6), 2167-2175; (2005)
3 4H-[1,2,4]Оксадиазол-5-он
Figure 00000098
 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(6), 1989-2007 (2005)
4 4H-Пирроло[2,3-b]пиразин
Figure 00000099
 Journal of Medicinal Chemistry, 46(2), 222-236; (2003)
5 Пиридин
Figure 00000100
 Journal of Organic Chemistry, 67(13), 4414-4422; (2002)
6 [1,3,4]Оксадиазол
Figure 00000101
 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 16(5), 753-9; (1979)
7 4H-[1,2,4]Триазол
Figure 00000102
 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(24), 4361-4364; (2003)
8 Тетразол
Figure 00000103
 Европейская патентная заявка 648759
9 Пиразол
Figure 00000104
 Journal of Organic Chemistry, 54(3), 635-40; (1989)
10 [1,3,5]Триазин
Figure 00000105
 Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 22(12), 1469-75; (1988)
11 [1,3,4]Тиадиазол
Figure 00000106
 Ger. Offen., 102004009933
Схема 4
Figure 00000107
На схеме 4 описан синтез соединений формулы I, где X представляет собой
Figure 00000108
Для иллюстрации способа реагенты и условия определены на этой схеме для случая, когда Ry и Rz представляют собой H; E представляет собой O, NR3, S или SO2; и J представляет собой CH. Специалисту в данной области будут понятно, что способ может использоваться для всех указанных выше X, Ry, Rz и J с небольшими изменениями реагентов и условий.
Исходное вещество, соединение 1-6, где Rb представляет собой галоген, предпочтительно, Br, получают способом, описанным на схеме 1. Соединение галогена 1-6 может быть преобразовано в спирт 4-1 сначала депротонированием с подходящим основанием, таким как хлорид изопропилмагния (изо-PrMgCl), а затем обменом литий-галоген с помощью соответствующего литиевого реагента, такого как н-бутиллитий, или, предпочтительно, трет-бутиллитий, с последующим взаимодействием литийорганического промежуточного соединения с соответствующим кетоном. Оба соединения 4-1 являются соединением формулы I и могут служить в качестве полезного промежуточного соединения для синтеза других соединений с различными группами R1.
Третичная гидроксильная группа в соединении 4-1 также может быть преобразована в аминогруппу соединения I (R1 представляет собой NA1A2) путем активирования соединения 4-1 реагентом, таким как тионилхлорид (SOCl2), и взаимодействием полученного промежуточного(ых) соединения(ий) с первичным или вторичным амином (A2A1NH).
Соединения формулы I, где R1 представляет собой алкокси (OR7), могут быть получены из гидроксильного соединения 4-1 обработкой кислотными реагентами, такими как серная кислота или, предпочтительно, трифторуксусная кислота (ТФУ), и последующим взаимодействием полученного третичного катиона со спиртом R7OH (где R7 представляет собой CH2CH2NA1A2 или CH2CH2ORa, где A1, A2 или Ra не являются H).
Также гидроксильное соединение 4-1 может вступать во взаимодействие с сульфонамидом R8SO2NRaH в присутствии кислоты Льюиса (К.Л.), такой как бор трифторид диэтил эфират (BF3 .OEt2) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения I (R1 представляет собой NHSO2R8, где R8 представляет собой CH2CH2NA1A2 или Ra, где A1, A2 или Ra не являются H).
Соединения формулы I, где R1 представляет собой сульфид (R1 представляет собой SR8), могут быть получены из соединения 4-1 обработкой кислотными реагентами, такими как ТФУ или кислоты Льюиса, такие как BF3 .OEt2, и затем взаимодействием полученного третичного катиона с тиолом R8SH (где R8 представляет собой CH2CH2NA1A2 или Ra).
Соединения формулы I, где R1 представляет собой сульфид (R1 представляет собой SR8), могут быть дополнительно окислены до соответствующего сульфоксида (формула I, где R1 представляет собой SOR8) или сульфона (формула I, где R1 представляет собой SO2R8) способами сульфидного окисления, как описано на схеме 1.
Соединения формулы I, где R1 представляет собой сульфон, также могут быть получены непосредственно из соединения 4-1 путем взаимодействия с солью сульфината металла R8SO2M (где M представляет собой Na или K) (смотри, например, B. Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)).
Соединения формулы I, где X представляет собой
Figure 00000108
и R1 представляет собой H, могут быть получены из соответствующих соединений, где R1 представляет собой OH, путем реакции деокисления в соответствии со способами, описанными в литературе (смотри, например: Dolan, S., et al, J. Chem., Soc., Chem. Commun., 1588-9 (1985), WO 98/06700 и Wustrow, D., et al, Tetrahedron Lett., 35, 61-4 (1994)).
Понятно, что функциональные группы, указанные на этой схеме, могут быть дополнительно преобразованы в производные этих групп, как описано на схеме 1. Например, аминогруппа в соединении 4-2 может взаимодействовать с различными электрофилами. Аминогруппа может вступать во взаимодействие с карбоновыми кислотами обычными способами для образования амидной связи или путем взаимодействия с хлорангидридами или активированными сложными эфирами с образованием амидных соединений, как описано на схеме 1. Также аминогруппа может взаимодействовать с соответствующим агентом карбонилирования, таким как фосген, карбонилдиимидазол или, предпочтительно, трифосген, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA. Полученное таким образом промежуточное соединение может взаимодействовать с первичным или вторичным амином с получением соответствующего соединения мочевины. Аналогично, аминогруппа соединения 4-2 может взаимодействовать с соответствующим агентом оксалилирования, таким как оксалил хлорид, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA, и таким образом полученное промежуточное соединение может взаимодействовать с первичным или вторичным амином с получением оксаламидных соединений. Кроме того, аминогруппа может взаимодействовать с соответствующими альдегидами или кетонами в присутствии подходящих восстанавливающих реагентов, таких как NaBH4, NaBH3CN, или, предпочтительно, NaBH(OAc)3 обычными способами восстановительного аминирования, как описано на схеме 1, с образованием соединений формулы I, где R1 представляет собой NA1A2.
Схема 5
Figure 00000109
На схеме 5 описан синтез используемых промежуточных соединений формулы 1-0, где X представляет собой
Figure 00000110
. Для иллюстрации способа Ry и Rz представляют собой H; и E представляет собой O, S, SO2 или NR3. Специалисту в данной области будет понятно, что способ может использоваться для всех указанных X, Ry и Rz с небольшими изменениями реагентов и условий. Кроме того, хотя реагенты и условия определены для случая, когда J представляет собой CH, как указано выше на схеме 1, также понятно, что в случае, когда J представляет собой N, могут быть использованы аналогичные способы синтеза с небольшими изменениями.
Схема 6
Figure 00000111
На схеме 6 проиллюстрирован способ получения 2-имидазолкарбоксилатов формулы 6-5, где Ra представляет собой H или C(1-4)алкил, и Rd представляет собой H, алкил, -CN или -CONH2, которые используются в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I, где W представляет собой имидазол.
Имидазолы формулы 6-1, где Ra представляет собой H или C(1-4)алкил и Rc представляет собой H, C(1-4)алкил или -CN, являются либо коммерчески доступными, либо, в случае, когда Rc представляет собой -CN, могут быть без труда получены из коммерчески доступных альдегидов (соединения 6-1, где Rc представляет собой CHO) путем взаимодействия с гидроксиламинами с последующей дегидрацией с подходящим реагентом, таким как оксихлорид фосфора или уксусный ангидрид (Synthesis, 677, 2003). Имидазолы формулы 6-1 защищены подходящей группой (P1), такой как метоксиметиламин (MOM) или, предпочтительно, группой SEM, с получением соединений формулы 6-2 (смотри Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, Inc., NY (1991)).
Имидазолы формулы 6-2, где Rc представляет собой -CN, галогенированы с помощью подходящего реагента, такого как N-бромсукцинимид или N-йодсукцинимид, либо в электрофильных условиях в растворителе, таком как DCM или CH3CN, либо в условиях радикальной реакции в присутствии инициатора, такого как азобис(изобутиронитрил) (AIBN), в растворителе, таком как CCl4, с получением соединений формулы 6-3, где L8 представляет собой удаляемую группу (предпочтительно, бром или йод). Обмен галоген-магний в соединениях формулы 6-3 дает магнийорганическое производное, которое затем взаимодействует с подходящим электрофилом с получением соединений формулы 6-4. Предпочтительными условиями обмена галоген-магний являются использование алкил-магний реагента, предпочтительно, хлорида изопропилмагния в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в области от -78°C до 0°C. Предпочтительными электрофилами являются этилхлорформиат или этил цианоформиат. Примеры обмена галоген-магний на цианоимидазолах смотри в J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
Имидазолы формулы 6-2, где Rc не является -CN, могут быть преобразованы непосредственно в имидазолы формулы 6-4 путем депротонирования с подходящим основанием, таким как алкиллитий, с последующим взаимодействием с электрофилом, как описано выше для магнийорганического производного. Предпочтительными условиями являются обработка имидазола н-бутиллитием в ТГФ при -78ºC и гашение полученного литийорганического производного этил хлорформиатом (например, смотри Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988)).
Затем сложные эфиры формулы 6-4 могут быть гидролизованы до карбоновых кислот (M представляет собой H) или карбоксилатных солей (M представляет собой Li, Na или K) формулы 6-5, используя один эквивалент водного раствора гидроксида металла (MOH), предпочтительно, гидроксида калия, в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол. Синтез соединений формулы 6-5, где Rd представляет собой -CONH2, выполняется сначала обработкой соединений формулы 6-4, где Rc представляет собой -CN, соответствующим алкоксидом, таким как этоксид калия, с преобразованием цианогруппы в группу имидата (реакция Пиннера), а затем гидролизом как сложного эфира, так и групп имидата двумя эквивалентами водного раствора гидроксида металла.
Схема 7
Figure 00000112
На схеме 7 показан способ получения 2-имидазолкарбоксилатов формулы 7-3 или 7-5, где Re представляет собой хлор или бром, а M представляет собой H, Li, K или Na, которые используются в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I, где W представляет собой имидазол.
Сначала соединения формулы 7-1 получают путем введения защитной группы в коммерчески доступный этил имидазолкарбоксилат способами, описанными на схеме 6, предпочтительно, с помощью группы SEM.
Соединения формулы 7-2 получают взаимодействием соединений формулы 7-1 с одним эквивалентом соответствующего галогенирующего реагента, такого как NBS или NCS, в подходящем растворителе, таком как CH3CN, DCM или ДМФ, при 25°C. Соединения формулы 7-4 получают взаимодействием соединений формулы 7-1 с двумя эквивалентами соответствующего галогенирующего реагента, такого как NBS или NCS, в подходящем растворителе, таком как CH3CN или ДМФ, при температуре между 30°C и 80°C. Затем имидазолы формулы 7-3 и формулы 7-5 получают из соответствующих сложных эфиров путем гидролиза, как описано на схеме 6.
Схема 8
Figure 00000113
На схеме 8 проиллюстрирован способ получения имидазолов формулы 8-3, где Rf представляет собой -SCH3, -SOCH3 или -SO2CH3, M представляет собой H, Li, K или Na, которые используют в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I, где W представляет собой имидазол.
В имидазол 8-1 (WO 1996011932) введена защитная группа способами, описанными на схеме 6, предпочтительно, защитная группа SEM, с получением соединений формулы 8-2. Гидролиз сложного эфира способом, описанным на схеме 6, дает соединения формулы 8-3, где Rf представляет собой -SCH3. Окисление 2-метилтиоимидазолов формулы 8-2 одним эквивалентом соответствующего окислителя с последующим гидролизом сложного эфира в соответствии со способом, представленным на схеме 6, дает соединения формулы 8-3, где Rf представляет собой -SOCH3. Окисление двумя эквивалентами соответствующего окислителя с последующим гидролизом сложного эфира в соответствии со способом, представленным на схеме 6, дает соединения формулы 8-3, где Rf представляет собой -SO2CH3. Предпочтительный реагент для окисления представляет собой MCPBA в DCM. Ссылки на преобразование сульфидов в сульфоксиды и сульфоны представлены на схеме 1.
Пример 1
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000114
a) 1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-4-карбонитрил
Figure 00000115
В сосуд помещали имидазол-4-карбонитрил (0,50 г, 5,2 ммоль) (Synthesis, 677, 2003), хлорид 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMCl) (0,95 мл, 5,3 ммоль), K2CO3 (1,40 г, 10,4 ммоль) и ацетон (5 мл) и перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), и органический слой сушили над MgSO4. Сырой продукт элюировали на картридже 20-g SPE (диоксид кремния) смесью 30% EtOAc/гексан с получением 0,80 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Масс-спектр (CI (CH4), m/z): Вычисл. для C10H17N3OSi, 224,1 (M+H), найдено 224,1.
b) 2-Бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-4-карбонитрил
Figure 00000115
К раствору 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-4-карбонитрила (0,70 г, 3,1 ммоль) (получен на предыдущей стадии) в CCl4 (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (0,61 г, 3,4 ммоль) и азобис(изобутиронитрил) (AIBN) (кат.) и смесь нагревали при температуре 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали NaHCO3 (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), органический слой сушили над Na2SO4 и затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение элюировали на картридже 20-g SPE (диоксид кремния) смесью 30% EtOAc/гексан с получением 0,73 г (77%) твердого продукта желтого цвета. Масс-спектр (CI (CH4), m/z): Вычисл. для C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), найдено 302,1/304,1.
c) Этиловый эфир 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000116
К раствору 2-бром-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-4-карбонитрила (0,55 г, 1,8 ммоль) (получен на предыдущей стадии) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл) при температуре -40°C добавляли по каплям раствор 2M изо-PrMgCl в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин при температуре -40ºC и затем охлаждали до температуры -78ºC и добавляли этил цианоформиат (0,30 г, 3,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и затем концентрировали. Указанное в заголовке соединение подвергали элюированию на картридже 20-g SPE (диоксид кремния) смесью 30% EtOAc/гексан с получением 0,40 г (74%) бесцветного масла. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C13H21N3O3Si, 296,1 (M+H), найдено 296,1.
d) 4-Циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилат, калиевая соль
Figure 00000117
К раствору этилового эфира 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,40 г, 1,3 ммоль) (получен на предыдущей стадии) в этаноле (3 мл) добавляли 6M раствор KOH (0,2 мл, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали с получением 0,40 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета. 1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц) δ 7,98 (с, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,62 (м, 2H), 0,94 (м, 2H), 0,00 (с, 9H). Масс-спектр (ESI-neg, m/z): Вычисл. для C11H16KN3O3Si, 266,1 (M-K), найдено 266,0.
e) 4-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламин
Figure 00000118
В сосуд помещали 4-бром-2-йодфениламин (1,10 г, 3,70 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-илбороновую кислоту (0,630 г, 4,07 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,24 г, 5 моль%), 2М Na2CO3 (16 мл), EtOH (16 мл) и толуол (32 мл) и нагревали при температуре 80ºC в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), и органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан, с получением 0,680 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C14H18BrN, 280,1 (M+H), найдено 280,1.
f) [4-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000119
К суспензии 4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (0,640 г, 2,29 ммоль) (получен на предыдущей стадии) и калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилата (0,700 г, 2,30 ммоль) (полученной в этом примере на стадии (d)) в DCM (12 мл) добавляли DIPEA (0,800 мл, 4,60 ммоль) и PyBroP (1,29 г, 2,76 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 часов. Смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали NaHCO3 (2×50 мл) и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение подвергали элюированию на картридже 20-g SPE смесью 1:1 DCM/гексан с получением 1,04 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H33BrN4O2Si, 529,1 (M+H), найдено 529,1.
g) [4-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000120
К раствору [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,95 г, 1,80 ммоль) (получен на предыдущей стадии) в 10 мл DCM добавляли 0,4 мл EtOH и 10 мл ТФУ, и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали и растирали в Et2O с получением 0,68 г (95%) твердого продукта белого цвета: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,23 (ушир. с, 1H), 9,52 (ушир. с, 1H), 8,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,41 (дд, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,3Гц, 1H), 5,82 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C19H19BrN4O, 399,1 (M+H), найдено 399,0.
h) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
К суспензии [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (0,550 г, 1,38 ммоль) (полученн на предыдущей стадии) в 20 мл ТГФ при температуре -40°C добавляли изо-PrMgCl (1,40 мл, 2,80 ммоль, 2М в ТГФ) и раствор затем нагревали до температуры 0°C и перемешивали в течение 10 мин. Раствор затем охлаждали до температуры -78°C и в течение 5 мин по каплям добавляли трет-BuLi (2,15 мл, 3,65 ммоль, 1,7М в пентане, сразу после чего немедленно добавляли тетрагидропиран-4-он (0,650 мл, 7,05 ммоль). Через 5 мин при температуре -78°C реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл), экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и сушили над Na2SO4. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюируя смесью 50% EtOAc/DCM, с получением 0,460 г (79%) твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 14,28 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,67 (м, 1H), 5,03 (с, 1H), 3,83-3,66 (м, 4H), 2,31-2,22 (м, 2H), 2,04-1,92 (м, 4H), 1,58-1,46 (м, 4H), 1,01 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C24H28N4O3, 421,2 (M+H), найдено 421,1.
Пример 2
[4-[4-(2-Диметиламиноэтокси)тетрагидропиран-4-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
Figure 00000121
К суспензии [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (48,0 мг, 0,114 ммоль)(получен в примере 1 на стадии (h)) в 1 мл DCM добавляли 2-диметиламиноэтанол (0,114 мл, 1,14 ммоль), ТФУ (0,130 мл, 1,17 ммоль) и смесь нагревали до температуры 50oC в течение 8 часов. Смесь концентрировали, и указанное в заголовке соединение очищали ОФ-ВЭЖХ на колонке C18, элюируя линейным градиентом 30-50% CH3CN в смеси 0,1% ТФУ/H2O в течение 12 мин с получением 14 мг (20%) твердого продукта белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,67 (м, 1H), 3,83-3,66 (м, 4H), 3,30-3,15 (м, 4H), 2,76 (с, 6H), 2,26-2,20 (м, 2H), 2,12-1,94 (м, 6H), 1,51 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,00 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C28H37N5O3, 492,3 (M+H), найдено 492,0.
Пример 3
{4-[4-[(5-Циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-илокси}уксусная кислота
Figure 00000122
К суспензии [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (48,0 мг, 0,114 ммоль) (получен в примере 1 на стадии (h)) в 1 мл DCM добавляли метил гликолят (0,215 мл, 2,78 ммоль), ТФУ (0,036 мл, 0,464 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и метиловый эфир указанного в заголовке соединения элюировали на колонке 10-g SPE смесью 50% EtOAc/гексан. Полученный сложный эфир растворяли в 1 мл MeOH, добавляли 2Н KOH (0,30 мл, 0,60 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение очищали ОФ-ВЭЖХ на колонке C18, элюируя линейным градиентом смеси 30-60% CH3CN в 0,1% ТФУ/H2O в течение 12 мин, с получением 13 мг (30%) твердого продукта белого цвета. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,34 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,03-3,94 (м, 2H), 3,88-3,80 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,35-2,27 (м, 2H), 2,13-2,06 (м, 4H), 1,60 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,11 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H30N4O5, 477,2 (M-H), найдено 477,2.
Пример 4
{2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2-метоксиэтиламино)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000123
К суспензии [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1 на стадии (h), 50,0 мг, 0,120 ммоль) в 1,5 мл DCM при температуре 0°C добавляли SOCl2 (26,0 мкл, 0,360 ммоль) в атмосфере Ar. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь охлаждали до температуры 0°C. Затем к реакционной смеси добавляли 2-метоксиэтиламин (104 мкл, 1,20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали H2O (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (1-4% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (36,8 мг, 65%) в виде твердого продукта белого цвета. 1H-ЯМР (1:5 CD3OD/CDCl3; 400 МГц): δ 8,31 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,77 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,41 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,28 (с, 3H), 2,38 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,28 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 4H), 1,88 (м, 2H), 1,59 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C27H35N5O3, 476,3 (M-H), найдено 476,3.
Примеры 5-9 были получены по способу, описанному в примере 4.
Пример Название Структура Масс-спектр
5 [4-(4-Амино-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000124
 (ESI, m/z): Вычисл. для C24H29N5O2, 418,2 (M-H), найдено 417,9.
6 [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-морфолин-4-ил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000125
 (APCI, m/z): Вычисл. для C28H35N5O3, 488,3 (M-H), найдено 488,4.
7 [4-(4-Диметиламино-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000126
 (APCI, m/z): Вычисл. для C26H33N5O2, 446,3 (M-H), найдено 446,5.
8 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000127
 (APCI, m/z): Вычисл. для C29H38N6O2, 501,3 (M-H), найдено 501,4.
9 [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-пиперазин-1-ил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000127
 (APCI, m/z): Вычисл. для C28H36N6O2, 487,3 (M-H), найдено 487,4.
Пример 10
(4-{4-[4-[(5-Циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-ил}-пиперазин-1-ил)уксусная кислота, соль трифторуксусной кислоты
Figure 00000128
К раствору соли трифторуксусной кислоты [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-пиперазин-1-ил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 5-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (22 мг, 0,036 ммоль) (полученной в примере 1 на стадии (h)) в DCM (0,3 мл) добавляли NEt3 (0,015 мл, 0,11 ммоль) и этил бромацетат (0,0044 мл, 0,040 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли 5 мл H2O, доводили значение pH до 2 и указанное в заголовке соединение очищали ОФ-ВЭЖХ на колонке C18, элюируя линейным градиентом смеси 20-50% CH3CN в 0,1% ТФУ/H2O в течение 10 мин, с получением 22 мг (91%) твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,41 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,81 (м, 1H), 4,00-3,92 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,42-3,34 (м, 2H), 3,26-2,86 (м, 8H), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,38-2,29 (м, 2H), 2,23-2,05 (м, 4H), 1,60 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (APCI, m/z): Вычисл. для C30H38N6O4, 545,3 (M-H), найдено 545,3.
Пример 11
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокситетрагидро-тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000129
К раствору [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 1 на стадии (g), 120 мг, 0,300 ммоль) в 4 мл ТГФ при температуре -78°C в атмосфере Ar добавляли изопропилмагний хлорид (165 мкл, 0,331 ммоль, 2,0М в ТГФ). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин, снова охлаждая до температуры -78°C. К смеси добавляли трет-бутиллитий (530 мкл, 0,902 ммоль, 1,7М в пентане) и полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 10 мин. Затем добавляли раствор тетрагидротиопиран-4-она (175 мг, 1,50 ммоль) в 1 мл ТГФ и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на колонке в течение 0,5 часа в атмосфере Ar. Смесь обрабатывали 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, затем 20 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили (Na2SO4). Удаление растворителя при пониженном давлении с последующей флэш-хроматографией остатка на силикагеле (1-2% MeOH/DCM) давало 85,0 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,62 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,74 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,78 (м, 1H), 3,12-3,33 (ушир. с, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 2,26-2,33 (м, 2H), 2,16-2,22 (м, 2H), 2,00-2,13 (м, 4H), 1,79 (с, 1H), 1,59 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C24H28N4O2S, 437,2 (M+H), найдено 437,2.
Пример 12
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000130
К раствору [2-циклогекс-1-енил-4-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 11, 45,0 мг, 0,103 ммоль) в 2 мл смеси 3:1 DCM/1,4-диоксан при температуре -78°C добавляли раствор MCPBA (57,0 мг, 0,165 ммоль) в 2 мл смеси 3:1 DCM/1,4-диоксан. Полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 3 часов в атмосфере Ar. После нагревания до 0°C реакционную смесь обрабатывали 2 мл 15%-ного водного раствора Na2S2O3, затем 2 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле смесью 1-2% MeOH/DCM с получением 28 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета:
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,26 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,40 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,74 (м, 1H), 3,57 (тд, 2H, J=13,4, 3,0 Гц), 2,95 (м, 2H), 2,60 (тд, 2H, J=14,4, 3,0 Гц), 2,29 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,58 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C24H28N4O4S, 469,2 (M+H), найдено 469,1.
Пример 13
[4-(1-Ацетил-4-аминопиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль уксусной кислоты
Figure 00000131
a) [4-(1-Ацетил-4-азидопиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000132
К смеси [4-(1-ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 35, 40,0 мг, 0,0867 ммоль) и NaN3 (56,3 мг, 0,0867 ммоль) в 2 мл DCM при температуре 0°C в атмосфере Ar добавляли ТФУ (100 мкл, 1,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 час и при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере Ar. Обработанную 20 мл EtOAc смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл) и сушили (Na2SO4). Удаление растворителя при пониженном давлении и последующая флэш-хроматография остатка на силикагеле (1-3% MeOH/DCM) давали 40,0 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H30N8O2, 487,3 (M+H), найдено 487,0.
b) [4-(1-Ацетил-4-аминопиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль уксусной кислоты
К смеси [4-(1-ацетил-4-азидопиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 40,0 мг, 0,0822 ммоль) и цинка (54,0 мг, 0,822 ммоль) в 1,6 мл ТГФ добавляли уксусную кислоту (0,40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере Ar. Твердый продукт удаляли фильтрованием на целите и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% MeOH/DCM) с получением 13 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,33 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,91(с, 1H), 7,52 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,40 (с, 1H), 5,77 (м, 1H), 3,76-3,98 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,86-2,03 (м, 2H), 1,93 (с, 6H), 1,59 (т, 2H, J=6,1 Гц). Масс-спектр (ESI-neg, m/z): Вычисл. для C26H32N6O2, 459,3 (M-H), найдено 459,5.
Пример 14
[2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокситетрагидротиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000133
a) 4-Бром-2-циклогекс-1-енилфениламин
Figure 00000134
К смеси 4-бром-2-йодфениламина (2,00 г, 6,71 ммоль), 2-циклогекс-1-енил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (1,40 г, 6,71 ммоль) и Pd(PPh3)4 (388 мг, 0,336 ммоль) в 40 мл 1,4-диоксана добавляли 2,0М водный раствор Na2CO3 (26,8 мл, 53,7 ммоль). После перемешивания при температуре 80°C в течение 5 часов в атмосфере Ar реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали EtOAc (100 мл), промывали H2O (3×30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-20% EtOAc/гексан) с получением 1,47 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла коричневого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C12H14BrN, 252,0 (M+H), найдено 252,0.
b) (4-Бром-2-циклогекс-1-енилфенил)амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000135
К смеси 4-бром-2-циклогекс-1-енилфениламина (полученного на предыдущей стадии, 1,23 г, 4,88 ммоль), 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилата калия (полученного в примере 1 на стадии (d), 1,49 г, 4,88 ммоль) и гексафторфосфата бромтрипирролидинофосфония (PyBroP) (2,27 г, 4,88 ммоль) в 25 мл ДМФ добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (2,55 мл, 14,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь обрабатывали 100 мл EtOAc и промывали H2O (2×30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили (Na2SO4). Органический растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (5-10% EtOAc/гексан) с получением 2,21 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 9,70 (с, 1H), 8,26 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,36 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,94 (с, 2H), 5,86 (м, 1H), 3,66 (т, 2H, J=8,3 Гц), 2,19-2,33 (м, 4H), 1,75-1,88 (м, 4H), 0,97 (т, 2H, J=8,3 Гц), 0,00 (с, 9H).
c) (4-Бром-2-циклогекс-1-енилфенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000136
К раствору (4-бром-2-циклогекс-1-енилфенил)амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 1,20 г, 2,39 ммоль) в 10 мл DCM (CH2Cl2) добавляли 0,30 мл EtOH, затем 5,0 мл ТФУ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов смесь обрабатывали 20 мл н-пропанола и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в DCM с получением 853 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО-d6; 400 МГц): δ 9,80 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,50 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,39 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,80 (м, 1H), 2,12-2,25 (м, 4H), 1,61-1,77 (м, 4H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C17H15BrN4O, 371,0 (M+H), найдено 371,0.
d) [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокситетрагидротиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 11, используя (4-бром-2-циклогекс-1-енилфенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 120 мг, 0,323 ммоль) и тетрагидротиопиран-4-он (188 мг, 1,62 ммоль). Хроматография на силикагеле (1-3% MeOH/DCM) давала указанное в заголовке соединение (82,3 мг, 62%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,56 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,29 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,74 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,42 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,86 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 4H), 2,16-2,22 (м, 2H), 2,01-2,09 (м, 2H), 1,73-1,89 (м, 5H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C22H24N4O2S, 409,2 (M+H), найдено 409,1.
Пример 15
[2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокси-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 12, используя [2-циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокситетрагидротиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 14 на стадии (d), 60,0 мг, 0,147 ммоль). Хроматография на силикагеле (10-40% EtOAc/DCM) давала указанное в заголовке соединение (25,7 мг, 40%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,26 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,83 (с, 1H), 7,40 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,31 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,74 (м, 1H), 3,57 (тд, 2H, J=13,4, 3,0 Гц), 2,95 (м, 2H), 2,60 (тд, 2H, J=14,4, 3,0 Гц), 2,29 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,58 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C24H28N4O4S, 469,2 (M+H), найдено 469,1.
Пример 16
Метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000138
a) Метиловый эфир 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000139
К раствору диизопропиламида лития (12,2 мл, 22,0 ммоль, 1,8 M) в 40 мл ТГФ при температуре -78ºC по каплям добавляли метиловый эфир тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (2,88 г, 20,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры. Добавляли 1,3-диметил-тетрагидропиримидин-2-он (2,69 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь опять охлаждали до температуры -78 °C, медленно добавляли 1-фтор-4-нитробензол (3,10 г, 22,0 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере Ar. Реакционную смесь обрабатывали 30 мл насыщенного раствора NH4Cl и экстрагировали 80 мл EtOAc. Органический экстракт промывали H2O (50 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (5-20% EtOAc/гексан) с получением 1,61 г (30%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,21 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,97 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,57 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,00 (м, 2H).
b) Метиловый эфир 4-(4-аминофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000140
Смесь метилового эфира 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученную на предыдущей стадии, 2,12 г, 8,00 ммоль) и 10% Pd/C (1,06 г, 50 мас.%) в 20 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (под давлением из баллона) в течение 2 часов. Палладиевый катализатор удаляли фильтрованием на целите, и фильтрат концентрировали с получением 1,69 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C13H17NO3, 236,1 (M+H), найдено 236,2.
c) Метиловый эфир 4-(4-амино-3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000141
К раствору метилового эфира 4-(4-аминофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 1,65 г, 7,01 ммоль) в 100 мл 1:1 DCM/CH3CN при температуре 0°C медленно добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (1,25 г, 7,01 ммоль) в 25 мл смеси 1:1 DCM/CH3CN в атмосфере Ar. После перемешивания при температуре 0°C в течение 0,5 час, смесь обрабатывали 50 мл EtOAc и промывали H2O (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором H2O (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (1-4% EtOAc/DCM) с получением 1,85 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C13H16BrNO3, 314,0 (M+H), найдено 314,2.
d) Метиловый эфир 4-[4-амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000142
К смеси метилового эфира 4-(4-амино-3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученной на предыдущей стадии, 1,45 г, 4,61 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-илбороновой кислоты (782 мг, 5,08 ммоль) и аддукта дихлор(1,1-бисдифенилфосфиноферроцен палладия (II) (Pd(dppf)Cl2) дихлорметана (337 мг, 0,461 ммоль) в 40 мл ДМФ добавляли K3PO4 (3,91 г, 18,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 18 часов в атмосфере Ar. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 150 мл EtOAc, промывали H2O (3×30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc/DCM) с получением 1,14 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C21H29NO3, 344,2 (M+H), найдено 344,4.
e) Метиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение получали способом конденсации, описанным в примере 1 на стадии (f), используя метиловый эфир 4-[4-амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 650 мг, 1,89 ммоль) и 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилат калия (полученный в примере 1 на стадии (d), 636 мг, 2,08 ммоль). Хроматография на силикагеле (DCM) давала указанное в заголовке соединение (1,01 г, 90%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C32H44N4O5Si, 593,3 (M+H), найдено 593,0.
f) Метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (g), используя метиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 550 мг, 0,927 ммоль). Указанное в заголовке соединение (411 мг, 96%) представляет собой твердый продукт белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,14 (с, 1H), 9,66(с, 1H), 8,34 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,74 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,18 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,78 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,57 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,28 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,0 (м, 2H), 1,59 (т, 2H, J=6,2 Гц), 1,11 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H30N4O4, 463,2 (M+H), найдено 463,2.
Пример 17
4-[4-[(4-Циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Figure 00000144
К раствору метилового эфира 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 16 на стадии (f), 129 мг, 0,279 ммоль) в 2 мл смеси 1:1 ТГФ/MeOH добавляли 6Н NaOH (400 мкл, 2,40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь обрабатывали 10 мл H2O и промывали EtOAc (3×10 мл). Водный слой подкисляли до pH 5 с помощью 15% лимонной кислоты и экстрагировали смесью 10:1 EtOAc-MeOH (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением 119 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,20 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,37 (дд, 1H, J=8,8, 2,3 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,75 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,61 (т, 2H, J=11,5 Гц), 2,49 (м, 2H), 2,30 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,60 (т, 2H, J=6,1 Гц), 1,09 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H28N4O4, 449,2 (M+H), найдено 449,2.
Пример 18
4-{4-[(4-Циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енил-фенил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Figure 00000145
a) Метиловый эфир 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енил-фенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение получали реакцией конденсации по Сузуки (Suzuki), описанной в примере 16 на стадии (d), используя метиловый эфир 4-(4-амино-3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный в примере 16 на стадии (c), 380 мг, 1,21 ммоль) и 2-циклогекс-1-енил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (277 мг, 1,33 ммоль). Хроматография на силикагеле (0-2% EtOAc/DCM) давала указанное в заголовке соединение (268 мг, 70%) в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C19H25NO3, 316,2 (M+H), найдено 316,2.
b) Метиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение получали реакцией конденсации, описанной в примере 1 на стадии (f), используя метиловый эфир 4-(4-амино-3-циклогекс-1-енилфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 250 мг, 0,793 ммоль) и 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилат калия (полученный в примере 1 на стадии (d), 266 мг, 0,872 ммоль). Хроматография на силикагеле (20% EtOAc-гексан) давала указанное в заголовке соединение (348 мг, 78%) в виде бесцветного масла. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C30H40N4O5Si, 565,3 (M+H), найдено 565,0.
c) Метиловый эфир 4-{4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (g), используя метиловый эфир 4-(4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-циклогекс-1-енилфенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 339 мг, 0,600 ммоль). Указанное в заголовке соединение (249 мг, 95%) представляет собой твердый продукт бледно-желтого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C24H26N4O4, 435,2 (M+H), найдено 435,2.
d) 4-{4-[(4-Циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 17, используя метиловый эфир 4-{4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 239 мг, 0,550 ммоль). Указанное в заголовке соединение (227 мг, 98%) представляет собой твердый продукт белого цвета. 1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,25 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,23 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,84 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,20-2,34 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,74-1,89 (м, 4H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C23H24N4O4, 421,2 (M+H), найдено 421,1.
Пример 19
[4-(4-Карбамоилтетрагидропиран-4-ил)-2-циклогекс-1-енил-фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000150
К раствору 4-{4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученной в примере 18 на стадии (d), 14,5 мг, 0,0345 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляли ClCO2Me (3,6 мг, 0,038 ммоль). Смесь охлаждали до температуры 0°C, добавляли DIEA (18 мкл, 0,10 ммоль). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1 часа смесь опять охлаждали до 0°C. Добавляли концентрированный гидроксид аммония (25 мкл, 0,37 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали 30 мл EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (1-5 MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 32%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,00 (с, 1H), 9,53 (с, 1H), 8,33 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,74 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,20 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,85 (м, 1H), 5,81 (ушир. с, 1H), 5,32 (ушир. с, 1H), 3,82 (м, 4H), 2,38 (м, 2H), 2,19-2,34 (м, 4H), 2,11 (м, 2H), 1,82 (м, 2H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C23H25N5O3, 420,2 (M+H), найдено 420,1.
Пример 20
[2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000151
К смеси 4-{4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-циклогекс-1-енилфенил}тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученной в примере 18 на стадии (d), 20,0 мг, 0,0476 ммоль) и триэтиламина (Et3N) (7,3 мкл, 0,052 ммоль) в 1 мл ТГФ при температуре 0°C добавляли ClCO2Et (3,6 мг, 0,038 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и добавляли NaBH4 (5,4 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь обрабатывали 30 мл EtOAc и 10 мл 10% лимонной кислоты. Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1-2% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 70%) в виде твердого продукта белого цвета. 1H-ЯМР (1:5 CD3OD/CDCl3; 400 МГц): δ 8,24 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,72 (с, 1H), 7,26 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,14 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,84 (м, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,54-3,60 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 4H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C23H26N4O3, 407,2 (M+H), найдено 407,1.
Пример 21
[2-Циклогекс-1-енил-4-(4-морфолин-4-илметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000152
a) [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-формилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000153
Смесь [2-циклогекс-1-енил-4-(4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 20, 75,4 мг, 0,185 ммоль), перйодинана Десс-Мартина (157 мг, 0,369 ммоль) и NaHCO3 (155 мг, 1,85 ммоль) в 3 мл DCM перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 часов при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2 мл 10% Na2S2O3 и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Смесь обрабатывали 20 мл H2O и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (10-20% EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 60%) в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C23H24N4O3, 405,2 (M+H), найдено 405,1.
b) [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-морфолин-4-илметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Смесь [2-циклогекс-1-енил-4-(4-формил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 30,5 мг, 0,0754 ммоль), морфолина (14 мкл, 0,15 ммоль) и боргидрида натрия (6,0 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл смеси 1:1 DCM/ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (10-30% EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 77%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,61 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 8,31 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,76 (с, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,17 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,86 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 2,45 (с, 2H), 2,29 (м, 4H), 2,13-2,21 (м, 6H), 1,77-1,98 (м, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C27H33N5O3, 476,3 (M+H), найдено 476,2.
Пример 22
{2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000154
a) 4-(4-Нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 17, используя метиловый эфир 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный в примере 16 на стадии (a), 531 мг, 2,00 ммоль) с получением 465 мг (92%) твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,24 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,70 (д, 1H, J=9,1 Гц), 3,93 (ддд, 2H, J=11,9, 3,8, 3,5 Гц), 3,64 (ддд, 2H, J=11,9, 11,1, 2,3 Гц), 2,55 (м, 2H), 1,98 (м, 2H).
b) 4-(4-Нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил
Figure 00000156
К смеси 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученной на предыдущей стадии, 251 мг, 1,00 ммоль) и сульфонамида (115 мг, 1,20 ммоль) в 1 мл сульфолана добавляли тионилхлорид (80 мкл, 1,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до 0°C смесь нейтрализовали до pH 7 с помощью 1Н раствора NaOH и обрабатывали 30 мл EtOAc. Органический слой отделяли и промывали H2O (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (3:7 гексан/DCM), получая указанное в заголовке соединения (223 мг, 96%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,30 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,56 (д, 1H, J=9,1 Гц), 4,13 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,07 (м, 2H).
c) 4-(4-Аминофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил
Figure 00000157
Смесь 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрила (полученного на предыдущей стадии, 223 мг, 0,960 ммоль) и 10%-ного Pd/C (112 мг, 50 мас.%) в 10 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (под давлением из баллона) в течение 1 часа. Палладиевый катализатор удаляли фильтрованием на целите и фильтрат концентрировали с получением 195 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта бледно желтого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C12H14N2O, 203,1 (M+H), найдено 203,2.
d) 4-(4-Амино-3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16 на стадии (c), используя 4-(4-аминофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил (полученный на предыдущей стадии, 195 мг, 0,964 ммоль). Хроматография на силикагеле (20% EtOAc/гексан) давала указанное в заголовке соединение (166 мг, 61%) в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C12H13BrN2O, 281,0 (M+H), найдено 281,2.
e) 2-Бром-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фениламин
Figure 00000159
Смесь 4-(4-амино-3-бромфенил)тетрагидропиран-4-карбонитрила (полученного на предыдущей стадии, 141 мг, 0,500 ммоль), триметилсилилазида (133 мкл, 1,00 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (65 мг, 0,25 ммоль) перемешивали при температуре 120°C в течение 18 часов в атмосфере Ar. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 30 мл EtOAc и промывали H2O (2×10 мл), 15%-ным водным раствором лимонной кислоты (3×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 91%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C12H14BrN5O, 324,0 (M+H), найдено 324,1.
f) {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000160
К смеси 2-бром-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фениламина (70,0 мг, 0,216 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-илбороновой кислоты (36,6 мг, 0,238 ммоль) и Pd(PPh3)4 (25,0 мг, 0,0216 ммоль) в 2 мл 1,4-диоксана добавляли 2,0М водный раствор Na2CO3 (0,85 мл, 1,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов в атмосфере Ar. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали H2O (20 мл) и промывали EtOAc (2×10 мл). Водную смесь нейтрализовали до рH 6 с помощью 15%-ного водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 76 мг сырого продукта 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фениламина в виде масла коричневого цвета. Продукт немедленно использовали в следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
К сырому продукту 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фениламина (76 мг, прибл. 0,22 ммоль) в 2,5 мл ДМФ добавляли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилат калия (полученный в примере 1 на стадии (d), 72 мг, 0,24 ммоль), PyBroP (110 мг, 0,236 ммоль) и DIEA (112 мкл, 0,645 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь обрабатывали 20 мл H2O и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (1-3 MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 42% за 2 стадии) в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C31H42N8O3Si, 603,3 (M+H), найдено 602,9.
g) {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 11 на стадии (g), используя {2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2H-тетразол-5-ил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 51,2 мг, 0,0850 ммоль). Хроматография на силикагеле (1-4% MeOH/DCM) давала указанное в заголовке соединение (17 мг, 43%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,26 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,90 (с, 1H), 7,22 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,12 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,73 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,58 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,09 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H28N8O2, 473,2 (M+H), найдено 473,2.
Пример 23
4-[4-[(4-Циано-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Figure 00000161
a) Метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000162
Раствор метилового эфира 4-[4-амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (получен в примере 16 на стадии (d), 68,7 мг, 0,200 ммоль), 4-циано-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981), 40,8 мг, 0,300 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) (57,5 мг, 0,300 ммоль), гидроксибензотриазола (HOBt) (40,5 мг, 0,300 ммоль) и DIEA (105 мкл, 0,600 ммоль) в 2,5 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере Ar. Полученную смесь обрабатывали H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). После высушивания над Na2SO4 и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью хроматография на силикагеле (10-20% EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 50%) в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C27H31N3O4, 462,2 (M+H), найдено 462,2.
b) 4-[4-[(4-Циано-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 17, используя метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 28,0 мг, 0,0607 ммоль). Указанное в заголовке соединение (11,1 мг, 41%) представляет собой твердый продукт белого цвета.
1H-ЯМР (1:1 CDCl3/CD3OD; 400 МГц): δ 7,65 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,51 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,36 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,26 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,04 (с, 1H), 5,69 (м, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 1,91-2,01 (м, 4H), 1,50 (т, 2H, J=6,3 Гц), 0,98 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H29N3O4, 448,2 (M+H), найдено 448,2.
Пример 24
[4-(4-Карбамоил-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 19, используя 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (полученную в примере 17, 13,0 мг, 0,0290 ммоль). Хроматография на силикагеле (5% MeOH/DCM) давала указанное в заголовке соединение (4,0 мг, 31%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,27 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,91 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,76 (м, 1H), 3,81-3,89 (м, 2H), 3,68-3,76 (м, 2H), 2,42-2,50 (м, 2H), 2,26-2,36 (м, 2H), 1,98-2,12 (м, 4H), 1,60 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H29N5O3, 448,2 (M+H), найдено 448,2.
Пример 25
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидроксиметил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000164
К смеси метилового эфира 4-[4-[(4-циано-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 16 на стадии (f), 300 мг, 0,649 ммоль) и NaBH4 (123 мг, 3,24 ммоль) в 10 мл трет-BuOH при температуре 80°C добавляли MeOH (1,30 мл) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 32 часов в атмосфере Ar. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 15%-ным водным раствором лимонной кислоты до значения pH, равного 5. Смесь затем обрабатывали 30 мл H2O и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (20 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле смесью 2-3% MeOH/DCM с получением 107 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета: δ 8,19 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,95 (с, 1H), 7,31 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,75 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,47-3,57 (м, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,05-2,17 (м, 4H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,59 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H30N4O3, 435,2 (M+H), найдено 435,1.
Пример 26
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-морфолин-4-илметил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000165
a) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-формил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000166
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 21 на стадии (a), используя [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 25, 40,0 мг, 0,0921 ммоль) и перйодинан Десс-Мартина (80,5 мг, 0,184 ммоль). Указанное в заголовке соединение (40 мг, 100%) получали в виде твердого продукта белого цвета и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H28N4O3, 433,2 (M+H), найдено 433,4.
b) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-морфолин-4-илметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 21 на стадии (b), используя [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-формилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии, 40,0 мг, 0,0921 ммоль), морфолин (13 мкл, 0,14 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (5,2 мг, 0,14 ммоль). Хроматография на силикагеле (10-20% EtOAc/DCM, затем 1-2% MeOH/DCM) давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 43%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 12,61 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,33 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,75 (с, 1H), 7,28 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,16 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,78 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 4H), 2,45 (с, 2H), 2,25-2,31 (м, 2H), 2,11-2,22 (м, 8H), 1,93 (м, 2H), 1,61 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,13 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C29H37N5O3, 504,3 (M+H), найдено 504,3.
Следующие соединения были получены в соответствии со способами, описанными в примерах:
Пример No. Название Структура Ссылка на способ Масс-спектр
27 [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокситетра-гидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000167
 Пример 14, стадия (d) (ESI, m/z) Вычисл. для C22H24N4O3, 393,2 (M+H), найдено 393,1.
28 [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-ди-метилкарбамоил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000168
 Пример 19 (ESI, m/z) Вычисл. для C25H29N5O3, 448,2 (M+H), найдено 448,2.
29 4-Циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты [4-(4-диметил-карбамоилтетра-гидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-амид
Figure 00000169
 Пример 24 (ESI, m/z) Вычисл. для C27H33N5O3, 476,3 (M+H), найдено 476,2.
Примеры 30 и 31
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(цис-4-гидрокси-цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(транс-4-гидрокси-цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000170
Указанные в заголовке соединения получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4, 4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 1 (стадия g)) и цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-он (Monatshefte fuer Chemie, 136(7), 1197-1203, (2005)).
31: Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H32N4O3, 449,2 (M+H), найдено 449,2.
32: Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H32N4O3, 449,2 (M+H), найдено 449,2.
Пример 32
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(4-гидрокси-цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000171
a) 6-Бром-2-йодпиридин-3-иламин
Figure 00000172
К перемешиваемому раствору 6-бромпиридин-3-иламина (10,2 г, 0,0580 моль) и Ag2SO4 (18,1 г, 0,0580 моль) в EtOH (150 мл) добавляли I2 (7,59 г, 0,0580 моль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. В это время добавляли гексан (200 мл) и полученную смесь фильтровали через целит. Растворитель удаляли под вакуумом, растворяли в CHCl3 (200 мл), промывали насыщенным водным Na2S2O3 (100 мл), водой (1×100 мл) и сушили (Na2SO4). Растворитель концентрировали в вакууме и остаток растворяли в горячем EtOAc (100 мл), фильтровали и обрабатывали гексаном (100 мл). Фильтрование давало 11,2 г (65%) 6-бром-2-йодпиридин-3-иламина в виде белого кристаллического вещества. 1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,10 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,74 (д, 1H, J=8,2 Гц), 4,06 (ушир. с, 2H).
b) 6-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-иламин
Figure 00000173
Раствор 6-бром-2-йодпиридин-3-иламина (получен на предыдущей стадии, 1,00 г, 3,35 ммоль) в толуоле (27 мл) и EtOH (13,5 мл) обрабатывали 2,0М водным Na2CO3 (13,4 мл, 26,8 ммоль) и 4,4-диметилциклогекс-1-енилбороновой кислотой (567 мг, 3,68 ммоль). Смесь дегазировали путем ультразвукового облучения, помещали в атмосферу Ar, обрабатывали Pd(PPh3)4 (271 мг, 0,234 ммоль) и нагревали до температуры 80°C в течение 5 часов. Охладенную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (2×50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc (1×100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке Varian MegaBond Elut 50-g с помощью 10% EtOAc-гексан давала 668 мг (71%) 6-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-иламина в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,06 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,85 (д, 1H, J=8,3 Гц), 5,95 (м, 1H), 3,86 (ушир. с, 2H), 2,43-2,39 (м, 2H), 1,99-1,97 (м, 2H), 1,51 (т, 2H, J=6,4 Гц), 0,99 (с, 6H).
c) [6-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение получали из 6-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-иламина (получен на предыдущей стадии, 60 мг, 0,21 ммоль), 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилата калия (получен в примере 1 на стадии d, 91,0 мг, 0,290 ммоль), PyBroP (157 мг, 0,330 ммоль) и DIEA (91,0 мкл, 0,520 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1 на стадии (f) (84 мг, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 9,91 (с, 1H), 8,64 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,79 (с, 1H), 7,38 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,00 (м, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,67 (м, 2H), 2,46 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,62 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,12 (с, 6H), 0,98 (м, 2H).
d) [6-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000175
Указанное в заголовке соединение получали из [6-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) в соответствии со способом, описанным в примере 1 на стадии (g). 1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,53 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,03 (с, 1H), 7,48 (д, 1H, J=8,8 Гц), 6,04-5,99 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,13-2,08 (м, 2H), 1,61 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,09 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C18H18BrN5O, 400,1 (M+H), найдено 400,0.
e) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(4-гидрокси-цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии) и цис-2,6-диметилтетрагидропиран-4-он (Monatshefte fuer Chemie, 136(7), 1197-1203, (2005)).
Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H31N5O3, 450,2 (M+H), найдено 450,2.
Пример 33
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000176
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 32 стадии (d)) и тетрагидропиран-4-он. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H27N5O3, 422,2 (M+H), найдено 422,2.
Пример 34
[2-Циклогекс-1-енил-4-(4-метансульфонилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000177
К смеси [2-циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил]амида 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получена в примере 27, 75 мг, 0,19 ммоль) и метилсульфината натрия (195 мг, 1,90 ммоль) в 4 мл метанола добавляли 0,28 мл (3,80 ммоль) ТФУ. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 70ºC, а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток распределяли в EtOAc (20 мл) и насыщенном водном NaHCO3 (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ на силикагеле (20%
этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного коричневого масла (18 мг, 21%).
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 9,64 (с, 1H), 8,32 (д, 1H, J=8,0), 7,71 (с, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,23 (д, 1H, J=1,8 Гц), 5,87 (с, 1H), 3,90-3,81 (м, 4H), 3,01 (с, 3H), 2,30-2,25 (м, 4H), 2,07-1,79 (м, 8H).
Пример 35
[4-(1-Ацетил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилцикло-гекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000178
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 11, используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 1 на стадии (g), 80,0 мг, 0,200 ммоль) и 1-ацетилпиперидин-4-он (123 мкл, 1,00 ммоль). Хроматография на силикагеле (2-5% MeOH/DCM) давала указанное в заголовке соединение (59,1 мг, 64%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,18 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,39 (дд, 1H, J=8,6, 2,3 Гц), 7,35 (д, 1H, J=2,3 Гц), 5,74 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,28-2,35 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,91-2,10 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,59 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,09 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H31N5O3, 462,2 (M+H), найдено 462,0.
Следующие примеры были получены в соответствии со способами, описанными в предшествующих примерах, с использованием соответствующих реагентов, как показано в таблице далее.
Пример No. Название Структура Ссылка на способ Реагенты
36 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтиламино)тетра-гидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000179
 Пример 4
Figure 00000180
37 [4-[4-(2-Ацетил-аминоэтиламино)-тетрагидропиран-4-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000181
 Пример 4
Figure 00000182
38 {4-[4-(2-Ацетиламино-этиламино)тетра-гидропиран-4-ил]-2-циклогекс-1-енил-фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000183
 Пример 4
Figure 00000184
39 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2-метоксиэтиламино)-тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000185
 Пример 1, стадии (f), (h);
Пример 4
Figure 00000186

(Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981));
Figure 00000187
40 [4-[4-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)тетрагидропиран-4-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000188
 Пример 4
Figure 00000189
41 [4-(4-Амино-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000190
 Пример 12;
Пример 4		 NH4OH
42 [4-(4-Диметил-амино-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000191
 Пример 12;
Пример 4		 HNMe2
43 [4-(1-Ацетил-4-диметиламино-пиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилцикло-гекс-1-енил)-фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000192
 Пример 35;
Пример 4		 HNMe2
44 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)тетра-гидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000193
 Пример 2
Figure 00000194
45 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)тетра-гидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000195
 Пример 1, стадии (f), (h);
Пример 2
Figure 00000186

(Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981));
Figure 00000196
46 [4-[4-(2-Диметиламино-этокси)тетра-гидропиран-4-ил]-2-(4,4-диметил-циклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000197
 Пример 1, стадии (f), (h);
Пример 2
Figure 00000186

(Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981));
Figure 00000198
47 {2-(4-Метил-пиперидин-1-ил)-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-тетрагидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000199
 Пример 1, стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000201
48 [4-[4-(2-Диметиламино-этиламино)тетра-гидропиран-4-ил]-2-(4-метил-пиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000202
 Пример 1, стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000203
49 [4-[4-(2-Диметиламино-этокси)тетрагидро-пиран-4-ил]-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000204
 Пример 1, стадии (f)-(h);
Пример 2
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000205
50 {2-(4-Метил-пиперидин-1-ил)-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)тетра-гидропиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000206
 Пример 1, стадии (f)-(h);
Пример 2
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000207
51 [4-(4-Амино-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000208
 Пример 1, Стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000209

(US 2005131022 A1);
NH4OH
52 [4-(4-Диметил-амино-тетрагидро-пиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000210
 Пример 1, Стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
HNMe2
53 [2-(4-Метил-пиперидин-1-ил)-4-(4-пирролидин-1-илтетрагидро-пиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000211
 Пример 1, Стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000212
54 [4-(1,1-Диоксо-4-пирролидин-1-ил-гексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000213
 Пример 1, Стадии (f)-(h);
Пример 12
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000214

MCPBA;
Figure 00000212
55 [4-(1-Ацетил-4-пирролидин-1-ил-пиперидин-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000215
 Пример 1, Стадии (f)-(h);
Пример 4
Figure 00000200

(US 2005131022 A1);
Figure 00000216

Figure 00000212
56 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(4-пирролидин-1-илметилтетрагидро-пиран-4-ил)фенил]-амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000217
 Пример 26, стадия (b)
Figure 00000212
57 [4-(4-Диметил-аминометилтетра-гидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметил-циклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000218
 Пример 26, стадия (b) HNMe2
58 [4-(4-Диметил-аминометил-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000219
 Пример 16; стадия (a); Пример 12; Пример 16, Стадии (b)-(f);
Пример 25; Пример 26, стадии (a)-(b)
Figure 00000220

(Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 47(1-2), 157-64 (1990));
MCPBA;
HNMe2
59 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-2,6-диметилтетра-гидротиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000221
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000222

Khimiya Geterotsikli-cheskikh Soedinenii, Sbornik, No. 2 (Kislorod-soderzhashchie Geterotsikly), 174-80, (1970)
60 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-2,6-диметил-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000223
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000224

Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72, (1975).
61 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(3-гидрокси-8,8-диоксо-8λ 6 -тиа-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000225
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000226

Hetero-cycles 13 (Spec.
Issue), 293-6, (1979),
62 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(3-гидрокси-8-метил-8-аза-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000227
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000228
63 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-1,2,6-триметил-пиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000229
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
64 [2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000231
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000232

EP 729947
65 {2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-[4-(2-метокси-этиламино)-2,6-диметил-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000233
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000224

Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72. (1975).
Figure 00000234
66 {2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-[1,2,2,6,6-пентаметил-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиперидин-4-ил]фенил}-амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000235
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000232

EP 729947
Figure 00000236
67 Метиловый эфир 3-{4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилцикло-гекс-1-енил)-фенил]-1,2,6-триметилпиперидин-4-иламино}-пропионовой кислоты
Figure 00000237
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
Figure 00000238
68 (2-(4,4-Диметил-циклогекс-1-енил)-4-{2,6-диметил-4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этиламино]-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил}-фенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000239
 Прим. 1, стадия (h)
Figure 00000224

Journal of the American Chemical Society, 97(13), 3666-72. (1975).
Figure 00000240
69 [2-Циклогекс-1-енил-4-(4-гидрокси-1,2,6-триметилпиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000241
 Прим. 14, стадия (d)
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
70 {2-Циклогекс-1-енил-4-[1,2,6-триметил-4-(2-морфолин-4-илэтокси)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000242
 Прим. 14, стадия (d)
Прим. 2
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
Figure 00000243
71 {2-Циклогекс-1-енил-4-[1,2,6-триметил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000244
 Прим. 14, стадия (d)
Прим. 2
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
Figure 00000245
72 (2-Циклогекс-1-енил-4-{4-[2-(1,1-диоксо-1λ 6 -тиоморфолин-4-ил)этокси]-1,2,6-триметилпиперидин-4-ил}-фенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000246
 Прим. 14, стадия (d)
Прим. 2
Figure 00000230

Journal of Organic Chemistry, 15 337-42, (1950)
Figure 00000247

(ChemPacific)
Пример 73
[4-(4-Аминометилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000248
a) 4-(4-Нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил
Figure 00000249
Взвесь NaH (95%, сухой, 2,4 экв.) в ДМСО порциями обрабатывали 4-(нитрофенил)ацетонитрилом (1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения H2. Смесь обрабатывали 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном (1,2 экв.) и перемешивали при температуре 70°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения.
b) C-[4-(4-Нитрофенил)тетрагидропиран-4-ил]метиламин
Figure 00000250
Раствор 4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-карбонитрила (получен на предыдущей стадии) в ТГФ обрабатывали ZrCl4 и NaBH4 (Synthesis, (12), 995-6 (1988)) при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения.
c) Трет-Бутиловый эфир [4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-илметил]карбаминовой кислоты
Figure 00000251
Раствор C-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-ил]метиламина (получен на предыдущей стадии) в ТГФ обрабатывали BOC2O при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения.
d) [4-(4-Аминометил-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира [4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-илметил]карбаминовой кислоты (получен на предыдущей стадии) в соответствии со способами, описанными в примере 22 на стадии (c) и в примере 1 на стадиях (e)-(g).
Пример 74
[4-(4-Карбамоил-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
a) 4-(4-Нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбонитрил
Figure 00000253
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(нитрофенил)ацетонитрила и 1-бром-2-(2-бром-этансульфонил)этана в соответствии со способом, описанным в примере 73 на стадии (a).
b) Амид 4-(4-нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000254
Раствор 4-(4-нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбонитрила (получен на предыдущей стадии) в этаноле и воде обрабатывали NaBO3 (Synthetic Communications, 20(4), 563-71, (1990)). Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения.
c) [4-(4-Карбамоил-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из амида 4-(4-нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии) в соответствии со способами, описанными в примере 22 на стадии (c) и в примере 1 на стадии (e)-(g).
Пример 75
(2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-{4-[(2-метоксиэтиламино)-метил]тетрагидропиран-4-ил}фенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000255
a) (2-Метоксиэтил)-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-илметил]амин
Figure 00000256
Раствор C-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-ил]метиламина (получен в примере 73 на стадии (b)) в ТГФ обрабатывали 1-бром-2-метоксиэтаном и TEA. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения..
b) (2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-{4-[(2-метокси-этиламино)метил]тетрагидропиран-4-ил}-фенил)амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из (2-метоксиэтил)-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-илметил]амина (получен на предыдущей стадии) в соответствии со способами, описанными в примере 22, стадия (c), и примере 1, стадии (e)-(g).
Пример 76
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-метиламинометил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000257
a) Метил-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-илметил]амин
Figure 00000258
Раствор C-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-ил]метиламина (получен в примере 73 на стадии (b)) в DCM обрабатывали формальдегидом в соответствии со способом, описанным в литературе, J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996). Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения.
b) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-метиламинометил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из метил-[4-(4-нитрофенил)тетрагидропиран-4-ил-метил]амина (полученного на предыдущей стадии) в соответствии со способами, описанными в примере 22 на стадии (c) и в примере 1 на стадии (e)-(g).
Пример 77
[4-(1-Ацетил-4-метиламинометилпиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000259
a) 4-(4-Нитрофенил)пиперидин-4-карбонитрил
Figure 00000260
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(нитрофенил)ацетонитрила и гидрохлорид мехлорэтамина в соответствии со способом, описанным в примере 73 на стадии (a).
b) 1-Ацетил-4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонитрил
Figure 00000261
Раствор 4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонитрила (полученного на предыдущей стадии) в CH2Cl2 обрабатывали CH3COCl и DIEA. Смесь промывали водой, и органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле соответствующим растворителем с получением указанного в заголовке соединения..
c) 1-Ацетил-4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Figure 00000262
Раствор 1-ацетил-4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонитрила (полученного на предыдущей стадии) в EtOH и водном растворе NaOH нагревали до температуры кипения. Смесь обрабатывали водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
d) [4-(1-Ацетил-4-метиламинометилпиперидин-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из 1-ацетил-4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (полученной на предыдущей стадии) в соответствии со способами, описанными в примере 20, в примере 21 на стадии (a)-(b), в примере 22 на стадии (c)-(d) и в примере 1 на стадии (e)-(g).
Пример 78
Амид 4-циано-4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000263
a) Амид 4-циано-4-(4-нитрофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000264
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонитрила (полученного в примере 77 на стадии (a)), используя 4-нитрофенил хлорформиат и аммиак в 1,4-диоксане в соответствии со способом, описанным в QSAR & Combinatorial Science, 23(10), 854-858 (2004).
b) Амид 4-циано-4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из амида 4-циано-4-(4-нитрофенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии) в соответствии со способом, описанным в примере 22 на стадии (c) и в примере 1 на стадии (e)-(g).
Следующие примеры были получены в соответствии со способами, описанными в предшествующих примерах, с использованием соответствующих реагентов, как показано в таблице далее.
Пример No. Название Структура Ссылка на способ Реагенты
79 [4-[(4-Ацетил-аминометил)-тетрагидропиран-4-ил]-2-(4,4-диэтилциклогекс-1-енил)фенил]-амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000265
 Прим. 73, стадии (a)-(c); Прим. 22, стадия (c) и Прим. 1, стадии (e)-(g)
Figure 00000266

(WO 2005063705)
80 [4-(1-Ацетил-4-метиламинометилпиперидин-4-ил)-2-(4,4-диэтил-циклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000267
 Прим. 77, стадии (a) и (b)
Figure 00000266

(WO 2005063705)
Figure 00000268

(Canadian J. Chem. 59, 2673 (1981))
81 [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-метиламинометил-1,1-диоксо-гексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000269
 Прим. 74, стадия (a); Прим. 73, стадия (b)-(d); Прим. 76, стадия (a)  
Пример 82
{2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)тетрагидропиран-4-ил]пиридин-3-ил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000270
a) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(4-гидрокситетра-гидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000271
Указанное в заголовке соединение получали из [6-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 5-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен в примере 32 на стадии (d)) и тетрагидропиран-4-она в соответствии со способом, описанным в примере 1 на стадии (h).
b) {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)тетрагидропиран-4-ил]пиридин-3-ил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) и N-метилпиперазина в соответствии со способом, описанным в примере 4.
Следующие примеры были получены в соответствии со способами, описанными в предшествующих примерах, с использованием соответствующих реагентов, как показано в таблице далее.
Пример No. Название Структура Ссылка на способ Реагенты
83 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-[4-(2-морфолин-4-илэтиламино)-тетрагидропиран-4-ил]пиридин-3-ил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000272
 Пример 82
Figure 00000273

(Combi-Blocks)
Figure 00000274
84 {2-(4,4-Диэтил-циклогекс-1-енил)-6-[4-(3-диметиламино-пропокси)тетра-гидропиран-4-ил]пиридин-3-ил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000275
 Пример 82, стадия (a);
Прим. 2
Figure 00000266

(WO 2005063705)
Figure 00000276
85 {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-[4-(4-этил-пиперазин-1-ил)тетрагидропиран-4-ил]пиридин-3-ил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000277
 Прим. 82
Figure 00000273

(Combi-Blocks)
Figure 00000278
Пример 86
[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметилтетра-гидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000279
a) Метиловый эфир 4-[3-(4-метилпиперидин-1-ил)-4-нитрофенил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000280
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16 на стадии (a), используя метиловый эфир тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и 1-(5-бром-2-нитрофенил)-4-метилпиперидин (US 2005131022 A1).
b) Метиловый эфир 4-[4-амино-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000281
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 16 на стадии (b), используя метиловый эфир 4-[3-(4-метилпиперидин-1-ил)-4-нитрофенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии).
c) Метиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000282
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16 на стадии (e), используя метиловый эфир 4-[4-амино-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии) и 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилат калия (получен в примере 1 на стадии (d)).
d) Метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Figure 00000283
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 16 на стадии (f), используя метиловый эфир 4-[4-{[4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбонил]амино}-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии).
e) [4-(4-Гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000284
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 25, используя метиловый эфир 4-[4-[(4-циано-1H-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии).
f) [4-(4-Формилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000285
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 26 на стадии (a), используя [4-(4-гидроксиметил-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии).
g) [2-(4-Метилпиперидин-1-ил)-4-(4-пирролидин-1-илметил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 26 на стадии (b), используя [4-(4-формилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (получен на предыдущей стадии) и пирролидин.
Пример 87
[4-(4-Циано-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000286
a) 4-(4-Нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбонитрил
Figure 00000287
Взвесь NaH (71,4 мг, 1,79 ммоль, 60%-ная дисперсия) в ДМСО (3 мл) и ТГФ (1 мл) обрабатывали твердым (4-нитрофенил)ацетонитрилом (121 мг, 0,744 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин. Добавляли раствор 1-бром-2-(2-бромэтансульфонил)этана (250 мг, 0,893 ммоль) в ТГФ (3 мл), и смесь нагревали при температуре 70°C в течение 1,5 часов. Смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (75 мл) и добавляли насыщенный солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (1×50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке 20-g Isolute SPE со смесью 10-50% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (205 мг, 98%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 8,33 (д, 2H, J=8,8 Гц), 7,75 (д, 2H, J=8,8 Гц), 3,64-3,52 (м, 2H), 3,29-3,19 (м, 2H), 2,88-2,76 (м, 2H), 2,54-2,44 (м, 2H).
b) 4-(4-Аминоенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбонитрил
Figure 00000288
Суспензию 4-(4-нитрофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбонитрила (205 мг, 0,731 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в EtOH (5 мл) и воды (5 мл) обрабатывали твердым NH4Cl (204 мг, 3,66 ммоль) и порошком Fe (392 мг, 7,31 ммоль) и нагревали до температуры 50°C в течение 1,5 часов. Охлажденную смесь фильтровали через целит и лепешку на фильтре промывали MeOH. Растворители упаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке 50-g Varian MegaBond Elut SPE со смесью 50% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (114 мг, 62%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C12H14N2O2S, 251,1 (M+H), найдено 251,2.
c) 4-(4-Амино-3-бромфенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбонитрил
Figure 00000289
Раствор 4-(4-аминофенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбонитрила (114 мг, 0,455 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в CH2Cl2 (15 мл) охлаждали до температуры 0°C, обрабатывали твердым NBS (77,0 мг, 0,433 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×20 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (1×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке 50-g Varian MegaBond Elut SPE со смесью 50% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (136 мг, 90%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 7,53 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,23 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 6,79 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,40-4,15 (ушир. с, 2H), 3,60-3,45 (м, 2H), 3,26-3,11 (м, 2H), 2,78-2,63 (м, 2H), 2,51-2,38 (м, 2H).
d) 4-[4-Амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-карбонитрил
Figure 00000290
Раствор 4-(4-амино-3-бромфенил)-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбонитрила (109 мг, 0,332 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в ДМФ (4 мл) обрабатывали 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксабороланом (94,1 мг, 0,398 ммоль) и водным раствором Na2CO3 (1,32 мл, 2,66 ммоль, 2,0 M). Смесь дегазировали с помощью ультразвукового облучения, помещали в атмосферу Ar, обрабатывали Pd(dppf)Cl2 (24,3 мг, 0,034 ммоль) и нагревали до температуры 60°C в течение 24 часов. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (4×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка путем хроматографии на силикагеле на колонке 10-g Isolute SPE (FlashMaster system) со смесью 25% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (119 мг, 100%) в виде твердого продукта белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C20H26N2O2S, 359,2 (M+H), найдено 359,3.
e) [4-(4-Циано-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000291
Раствор 4-[4-амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-карбонитрила (119 мг, 0,332 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоксилата (123 мг, 0,398 ммоль, полученной в примере 1 на стадии (d)) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывали PyBroP (217 мг, 0,465 ммоль) и DIEA (231 мкл, 1,33 ммоль) при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли CH2Cl2 (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×30 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (1×30 мл) и объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке 20-g Isolute SPE (FlashMaster system) со смесью 10-25% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (193 мг, 95%) в виде твердого продукта не совсем белого цвета. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C31H41N5O4SSi, 608,3 (M+H), найдено 608,3.
f) [4-(4-Циано-1,1-диоксогексагидро-1λ 6 -тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Раствор [4-(4-циано-1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (193 мг, 0,318 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывали ТФУ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли EtOH (5 мл) и смесь концентрировали досуха. Остаток обрабатывали CH2Cl2 и аккуратно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (1×), и объединенные водные слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле остатка на колонке 20-g Isolute SPE (FlashMaster system) со смесью 25-50% EtOAc-гексан давала указанное в заголовке соединение (50,4 мг, 33%) в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,39 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,53 (дд, 1H, J=8,8, 2,0 Гц), 7,42 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,85-5,80 (м, 1H), 3,59-3,46 (м, 2H), 2,81-2,69 (м, 2H), 2,62-2,52 (м, 2H), 2,39-2,32 (м, 2H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,68-1,58 (м, 4H), 1,13 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C25H27н5O3S, 478,2 (M+H), найдено 478,2.
Пример 88
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметил-тетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000292
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g) и 2,2,6,6-тетраметил тетрагидропиран-4-он (WO 2005012220)). 1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,34 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,74 (ушир. с, 1H), 2,32 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,56-1,58 (м, 8H), 1,56 (с, 6H), 1,21 (с, 6H).
Пример 89
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-1-метокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000293
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g) и 1-метокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он (WO 9854174)).
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,21(д, 1H, J=8,4 Гц), 8,01 (с, 1H), 7,45 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,75 (ушир. с, 1H), 4,08 (с, 3H), 2,35 (м, 4H), 2,09 (м, 4H), 1,72 (с, 6H), 1,61 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C29H39N5O3, 506,3 (M+H), найдено 506,3.
Пример 90
{2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-гидрокси-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000294
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g) и 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-он (WO 9621452)).
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 12,9 (ушир. с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,63 (с, 1H), 7,38 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,24 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,73 (ушир. с, 1H), 4,13 (м, 2H), 2,91-3,23 (м, 4H), 1,93- 2,32 (м, 4H), 1,53 (м, 2H), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H30F3N5O2, 502,5 (M+H), найдено 502,2.
Пример 91
{2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000295
a) 2,2,6,6-Тетраметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-он
Figure 00000296
К раствору 2,2,6,6-тетраметил-1-(2,2,2-трифтор-этил)пиперидин-4-ола (780 мг, 3,25 ммоль; J. Phys. Org. Chem., 16(3), 175-182 (2003)) в DCM (50 мл) порциями добавляли перйодинан Десс-Мартина (1,6 г, 3,2 ммоль; Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)) при температуре 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (3×25 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученное масло подвергали хроматографии на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения 309 мг, 40%. Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C11H18F3N, 238,1 (M+H), найдено 238,0.
b) {2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]фенил}амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g) и 2,2,6,6-тетраметил-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-он (полученный выше).
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,22 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,98 (с, 1H), 7,43 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,33 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,73 (ушир. с, 1H), 4,18 (м, 2H), 2,28- 2,36 (м, 4H), 2,08 (м, 4H), 1,73 (с, 6H), 1,58 (м, 2H), 1,42 (м, 6H), 1,08 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C30H38F3N5O2, 558,3 (M+H), найдено 558,0.
Пример 92
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(3-гидрокси-8-окса-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000297
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g)) и 8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3-он (Liebigs Annalen der Chemie, (1), 1-5 (1987)).
1H-ЯМР (CDCl3; 400 МГц): δ 11,69 (ушир. с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,36 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,48 (дд, 1H, J=8,4, 2,0 Гц), 7,30 (д, 1H, J=2,0 Гц), 5,79-5,74 (м, 1H), 4,58-4,50 (м, 2H), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,40-2,37 (м, 2H), 2,32-2,25 (м, 2H), 2,12-2,07 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,57-1,53 (м, 2H), 1,10 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C26H30N4O3, 447,2 (M+H), найдено 447,1.
Пример 93
[2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(3-гидрокси-1,5-диметил-8-оксабицикло[3,2,1]окт-3-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000298
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 1 на стадии (h), используя [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 1 на стадии (g)) и 1,5-диметил-8-оксабицикло[3,2,1]октан-3-он (J. Org. Chem., 64(10), 3398-3408 (1999)).
1H-ЯМР (ДМСО-d6; 400 МГц): δ 14,25 (ушир. с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,33 (дд, 1H, J=2,3, 8,6 Гц), 7,27 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,88 (с, 1H), 2,42-2,37 (м, 2H), 2,26-2,22 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,81-1,71 (м, 4H), 1,53 -1,47 (м, 4H), 1,23 (с, 6H), 1,00 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C28H34N4O3, 475,2 (M+1), найдено 475,1.
Пример 94
[4-(3-Циано-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000299
К взвеси [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(3-гидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3,2,1]окт-3-ил)фенил]амида 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (21 мг, 0,044 ммоль, полученного в примере 93) в 1 мл DCM при температуре 0°C добавляли TMSCN (25 мкл, 0,19 ммоль), затем SnCl4 (4 мг, 0,01 ммоль), растворенный в 0,08 мл DCM. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и опять обрабатывали 25 мкл TMSCN, а затем SnCl4 (8 мг, 0,02 ммоль) в 0,2 мл DCM. После того, как реакционная смесь становилась гомогенной, добавляли 1 мл MeOH, затем 2 мл воды. Смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли CHCl3 (5 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Очистка остатка два раза с помощью препаративной ТСХ (5% MeOH-CHCl3, затем 50% EtOAc-гексан) давала указанное в заголовке соединение (6 мг, 28%).
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,09 (д, 1H, J=8,3 Гц), 7,70 (с, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,16-7,12 (м, 1H), 5,66-5,64 (м, 1H), 2,80-2,56 (м, 4H), 2,22-2,14 (м, 2H), 2,02-1,97 (м, 2H), 1,81-1,77 (м, 4H), 1,51-1,46 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,25 (с, 1H), 0,98 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C29H33N5O2 484,2 (M+1), найдено 484,0.
Пример 95
[4-(4-Циано-2,2,6,6-тетраметил-тетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты
Figure 00000300
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 94, используя [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1H-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученный в примере 88).
1H-ЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 8,47 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,62 (дд, 1H, J=2,5, 8,6 Гц), 7,52 (м, 1H), 5,94 (м, 1H), 2,53-2,49 (м, 4H), 2,25 (м, 2H), 2,02-1,99 (м, 2H), 1,79-1,75 (м, 8H), 1,45 (с, 6H), 1,25 (с, 6H). Масс-спектр (ESI, m/z): Вычисл. для C29H35N5O2, 486,2 (M+H), найдено 486,2.
IV. Результаты
Флуоресцентный поляризационный конкурентный иммуноанализ
Для определения способности избранных соединений формулы I ингибировать c-fms использовали анализ автофосфорилирования путем проведения флуоресцентного поляризационного конкурентного иммуноанализа. Анализ проводили в черных 96-луночных микроплашках (LJL BioSystems). Используемый буфер для анализа содержал 100 мМ 4-(2-гидрокисэтил)пиперазин-1-этансульфоновой кислоты (HEPES, pH 7,5), 1 мМ 1,4-дитио-DL-треитола (DTT), 0,01% (по объему) Tween-20. Непосредственно перед проведением анализа соединения разбавляли в буфере для анализа, содержащем 4% диметилсульфоксида (DMSO). В каждую лунку добавляли 5 мкл соединения, а затем добавляли 3 мкл смеси, содержащей 33 нМ c-fms (Johnson & Johnson PRD) и 16,7 мМ MgCl2 (Sigma), в буфере для анализа. Киназную реакцию инициировали добавлением 2 мкл 5 мМ АТФ (Sigma) в буфере для анализа. Конечные концентрации в процессе анализа составляли 10 нМ c-fms, 1 мМ АТФ, 5 мМ MgCl2, 2% DMSO. В каждой микроплашке проводили контрольные реакции: в лунках положительного и отрицательного контроля вместо соединения добавляли буфер для анализа (с 4% DMSO); кроме того, в лунки с положительным контролем добавляли 1,2 мкл 50 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA).
Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 45 мин. В конце инкубации реакционную смесь гасили добавлением 1,2 мкл 50 мМ EDTA (EDTA не добавляли в этот момент в лунки положительного контроля; смотри выше). После 5 минут инкубации в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси (1/1/3) антитела против фосфотирозина (10×), метку PTK green (10×, перемешанного на вортексе), буфера для разведения FP, соответственно (все производства Pan Vera, cat. #P2837). Плашки накрывали, инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре и считывали значение поляризации флуоресценции на анализаторе. Настройки аппаратуры были следующими: фильтр длины волны возбуждения 485 нм; фильтр длины волны испускания 530 нм; высота Z: середина лунки; фактор G: 0,93. В этих условиях значения поляризации флуоресценции в положительном и отрицательном контролях составляли приблизительно 300 и 150, соответственно и использовали для определения 100% и 0% ингибирования активности c-fms. Указываемые значения IC50 представляют собой средние значения трех независимых измерений.
Анализ макрофагов костного мозга мыши, стимулированных CSF-1
Макрофаги получали путем культивирования клеток костного мозга мыши в среде альфа-MEM с добавлением 10% FCS и 50 нг/мл рекомбинантного CSF-1 мыши в бактериологических плашках. На шестой день макрофаги отделяли от чашек, промывали и ресуспендировали до 0,05 миллион клеток/мл в альфа-MEM, содержащем 10% FCS. Сто мкл клеточной суспензии распределяли по лункам в 96-луночные плашки для культивирования. Также в лунки, кроме того, добавляли 50 мкл среды, содержащей 15 нг/мл CSF-1, 3 мкМ индометацина и 3× разведенных серий исследуемых соединений. Клетки культивировали в течение 30 часов при 37° и 5% CO2. В течение следующих шести часов к культурам дополнительно добавляли 30 мкл среды, содержащей 1:500 раствор бромдеоксиуредина (BrDU). В конце культивирования плашки центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 1 минуты и 130 мкл среды удаляли с помощью пипетки и замещая 150 мкл фиксирующего раствора в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем фиксирующий раствор удалили из плашек и плашки оставляли сушиться на воздухе. Включение BrDU в фиксированные высушенные клетки количественно оценивали, используя специфическую ELISA.
В таблице 2 приведены результаты анализа для характерных соединений по настоящему изобретению.
Таблица 2
Пример #   1 нM c-fms; пептидный Pi анализ IC-50 (мкM) Пролиферация ВМDM, стимулированная mCSF (мыши)
IC-50 (мкM)
1   0,0007 0,004
2   0,00042 0,0022
3   0,0017 N/A
4   0,0018 0,014
5   0,0005 0,0024
6   0,0016 0,015
7   0,00067 0,011
8   0,004 0,015
9   0,0019 0,1
10   0,0079 >0,3
11   0,0029 0,035
12   0,0011 0,031
13   0,0008 0,0081
14   0,0039 0,0095
15   0,0029 0,014
16   0,00067 0,046
17   0,00056 >0,3
18   0,0036 0,3
19   0,0018 0,019
20   0,0018 0,02
21   0,0016 0,0079
22   0,0008 >0,3
23   0,0064 >0,3
24   0,0008 0,014
25   0,00049 0,0065
26   0,003 0,0053
27   0,0029 0,0045
28   0,0084 0,028
29   0,0016 0,011
30   0,0032 0,007
31   0,0014 0,003
32   0,0032 0,019
33   0,0037 0,033
34   0,0015 0,0172
35   0,0007 0,0058
87   0,0011 0,0082
88   0,0024 0,0064
89   0,013 0,02
90   0,0065 0,04
91   ~0,21 0,061
92   0,0022 0,012
93   0,0029 0,0089
94   0,082 >0,1
95   0,026 0,029
Хотя в предшествующем описании отражены основы настоящего изобретения с примерами, представленными с иллюстративной целью, следует понимать, что практика применения настоящего изобретения охватывает все обычные варианты, изменения и/или модификации, подпадающие под объем следующей далее формулы изобретения, и их эквиваленты.
Все публикации, раскрытые в представленном выше описании, включены в настоящем документе полностью в качестве ссылки.

Claims (10)

1. Соединения формулы I
Figure 00000301

или их фармацевтически приемлемая соль, где:
W представляет собой
Figure 00000302

где каждый R4 независимо представляет собой Н или CN;
R2 представляет собой циклоалкил, который может быть независимо замещен двумя следующими заместителями: С(1-3)алкилом;
Z представляет собой Н;
J представляет собой СН или N;
X представляет собой
Figure 00000303

где R1 представляет собой -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2ORa, -OC(1-4)aлкилNAlA2, OCH2CO2Ra и тетразолил;
Rz и Ry независимо представляют собой Н или -С(1-4)алкил, где оба Rz могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно оба Rz в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(СН2)n-, где n равно 2;
R3 представляет собой С(1-3)алкил-СF3 или -СОСН3;
А1 представляет собой Н или -С(1-4)алкил;
А2 представляет собой Н или -С(1-4)алкил;
альтернативно, А1 и А могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из:
Figure 00000304

где Ra представляет собой Н или С(1-4)алкил;
Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил, и -СН2СO2Н,
где циклоалкил относится к частично ненасыщенному кольцу с 6 атомами углерода.
2. Соединение по п.1, где
W представляет собой
Figure 00000305

Z представляет собой Н;
X представляет собой
Figure 00000306

где R1 представляет собой -ОН, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -СО2СН3, -СН2-NA1А2, -CONA1A2, -CH2ORa, -NHCH2CH2ORa, -OC(1-4)алкилNА1А2, -OCH2CO2Ra или тетразолил;
А1 представляет собой H или -СН3;
А2 представляет собой Н или -СН3;
альтернативно, А1 и А2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из:
Figure 00000307

Ra представляет собой Н или -С(1-4)алкил;
Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил или -СН2СO2Н;
Ry представляет собой Н или -СН3;
Rz представляет собой Н, -СН3 или могут быть взяты вместе в виде -СН2СН2-;
R3 представляет собой -CH2CF3 или -СОСН3,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.2, где
X представляет собой
Figure 00000308

где R1 представляет собой -ОН, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -СООН, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONH2, -CON(CH3)2, -СН2ОН, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -ОС(1-4)алкилNА1А2, -OCH2CO2H или тетразолил;
А1 представляет собой Н или -СН3;
А2 представляет собой Н или -СН3;
альтернативно, А1 и А2 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из:
Figure 00000309

Rbb представляет собой Н, -С(1-4)алкил или -СН2СО2Н;
Ry представляет собой Н или -СН3;
Rz представляет собой Н, -СН3 или могут быть взяты вместе как -СН2СН2-;
R3 представляет собой -CH2CF3 или -СОСН3,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.3, где
W представляет собой
Figure 00000310

а также его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.4, где
W представляет собой
Figure 00000311

X представляет собой
Figure 00000312

где R1 представляет собой -ОН, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -СООН, -СO2СН3, -СН2-морфолинил, -CONH2, -CON(CH3)2, -СН2ОН, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -ОСН2СO2Н или тетразолил;
Rz представляет собой Н или -СН3;
R3 представляет собой -СОСН3 или -CH2CF3;
и его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000313

Figure 00000314

Figure 00000315

Figure 00000316

Figure 00000317

Figure 00000318

Figure 00000319

Figure 00000320

и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000321

Figure 00000322

и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей протеинтерозинкиназу c-fms активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
10. Способ лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, псориаз, синдром Шегрена, рассеянный склероз или увеит, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
RU2008145763/04A 2006-04-20 2007-04-18 Ингибиторы с-fms киназы RU2475483C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79366706P 2006-04-20 2006-04-20
US60/793,667 2006-04-20
PCT/US2007/066868 WO2007124319A1 (en) 2006-04-20 2007-04-18 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008145763A RU2008145763A (ru) 2010-05-27
RU2475483C2 true RU2475483C2 (ru) 2013-02-20

Family

ID=38472852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008145763/04A RU2475483C2 (ru) 2006-04-20 2007-04-18 Ингибиторы с-fms киназы

Country Status (22)

Country Link
US (7) US8722718B2 (ru)
EP (3) EP2016070B1 (ru)
JP (3) JP5331680B2 (ru)
KR (3) KR101491564B1 (ru)
CN (1) CN101472914B (ru)
AR (3) AR060612A1 (ru)
AU (3) AU2007240443B2 (ru)
BR (1) BRPI0710548B8 (ru)
CA (3) CA2650057C (ru)
ES (3) ES2564781T3 (ru)
IL (1) IL194845A (ru)
MX (3) MX2008013529A (ru)
NO (1) NO20084896L (ru)
NZ (3) NZ572072A (ru)
PE (1) PE20080074A1 (ru)
RU (1) RU2475483C2 (ru)
SG (1) SG171593A1 (ru)
TW (3) TW200815415A (ru)
UA (1) UA93085C2 (ru)
UY (1) UY30297A1 (ru)
WO (3) WO2007124322A1 (ru)
ZA (1) ZA200809873B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
RU2470665C2 (ru) * 2006-01-05 2012-12-27 Новартис Аг Способы профилактики и лечения ракового метастаза и разрежения кости, связанного с раковым метастазом
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
WO2007124318A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
BRPI0710542B8 (pt) * 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv métodos para reduzir e inibir atividade cinase de c-kit em uma célula
NZ572072A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US10106798B2 (en) 2010-01-05 2018-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
WO2011083124A1 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
ES2622527T3 (es) 2011-05-05 2017-07-06 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R para el tratamiento de tumores de cerebro
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
WO2015051244A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA031804B1 (ru) * 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
EP3119397B1 (en) 2014-03-19 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN112441941B (zh) * 2020-12-03 2022-08-02 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049667A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-12 Aventis Cropscience S.A. Procede de preparation de derives de l'acide 3-hydroxypicolinique
RU2196139C2 (ru) * 1995-01-09 2003-01-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004096795A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
JPH0264704A (ja) 1988-08-30 1990-03-05 Honda Motor Co Ltd 自動化設備の制御システム
EP0358459B1 (en) * 1988-09-08 1996-06-19 Sony Corporation Picture processing apparatus
JPH0299250A (ja) 1988-09-30 1990-04-11 Kobe Steel Ltd タンディッシュのスラグ除去方法
JP2833106B2 (ja) 1990-02-21 1998-12-09 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフ
JPH03255915A (ja) 1990-03-07 1991-11-14 Nkk Corp 流量検出装置
US5190541A (en) 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
JPH04184937A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Oki Electric Ind Co Ltd 半導体集積回路装置の製造方法
JPH04212503A (ja) 1990-12-05 1992-08-04 Mitsubishi Electric Corp トリプレート線路共振器
JPH0821207B2 (ja) 1992-02-03 1996-03-04 日本コロムビア株式会社 ディスク装置
WO1993017715A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
JPH05293265A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Juki Corp 千鳥縫いミシンの針振り駆動変更装置
JPH0815587B2 (ja) 1992-05-01 1996-02-21 東亜工業株式会社 振動ふるい
JPH05346639A (ja) 1992-06-15 1993-12-27 Konica Corp 写真処理廃液の再利用方法
JPH0684710A (ja) 1992-09-03 1994-03-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電解コンデンサ
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100360206B1 (ko) 1992-12-10 2003-02-11 소니 가부시끼 가이샤 화상신호변환장치
JP3243861B2 (ja) 1992-12-10 2002-01-07 ソニー株式会社 画像情報変換装置
JPH06189231A (ja) 1992-12-16 1994-07-08 Toshiba Corp 液晶表示装置
JP3522818B2 (ja) 1993-02-26 2004-04-26 富士写真フイルム株式会社 写真用支持体
JP3192537B2 (ja) 1993-11-18 2001-07-30 キヤノン株式会社 走査光学装置
JP3197737B2 (ja) 1994-02-15 2001-08-13 三洋電機株式会社 コインメカニズムの取付け装置
JPH07310319A (ja) 1994-05-19 1995-11-28 Katsuyuki Hasegawa 杭打ち装置及び杭打ちアタッチメント
JP3592748B2 (ja) 1994-07-01 2004-11-24 三菱重工業株式会社 蒸気、ガスタービン複合プラントの廃熱による蒸気生成システム
JPH08107715A (ja) 1994-10-13 1996-04-30 Iseki & Co Ltd コンバインの拡縮式グレンタンク装置
WO1996011932A1 (en) 1994-10-14 1996-04-25 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
JP3357754B2 (ja) 1994-10-18 2002-12-16 三洋電機株式会社 疑似ステレオ画像生成方法及び疑似ステレオ画像生成装置
JPH08287118A (ja) 1995-02-16 1996-11-01 Fujitsu Ltd 部品標準化方式
JPH07322944A (ja) 1995-04-10 1995-12-12 Sanyo Electric Co Ltd 透視板
DE69623455T2 (de) 1995-04-19 2003-01-16 Schneider (Usa) Inc., Plymouth Beschichteter dilatator zur abgabe eines arzneistoffs
US6117432A (en) 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
JP3415333B2 (ja) 1995-07-13 2003-06-09 トヨタ自動車株式会社 水素吸蔵合金
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI1162201T1 (sl) 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
WO1998006700A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
UA59384C2 (ru) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
WO1998028303A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju 'tabifarm' METHOD AND DEVICE FOR PRODUCTION OF LYOPHILIZED HYDROCHLORIDE-1β,10β-EPOXY-13-DIMETHYLAMINO-GUAIA-3(4)-EN-6,12-OLIDE
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
KR100520401B1 (ko) 1997-04-25 2005-10-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 파네실 트랜스퍼라제 억제작용을 갖는 퀴나졸리논
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
ES2176012T3 (es) 1998-03-05 2002-11-16 Formula One Administration Ltd Sistema de comunicacion de datos.
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
AU5086499A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
EP1097147A4 (en) 1998-07-10 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6284098B1 (en) * 1998-07-20 2001-09-04 Wwj, Llc Lignocellulose fiber filler for thermoplastic composite compositions
AU4925199A (en) 1998-08-27 2000-03-21 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
ES2259237T3 (es) 1998-08-27 2006-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona alquinilsustituidos utiles como agentes anticancerosos.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EA004542B1 (ru) 1998-12-23 2004-06-24 Янссен Фармацевтика Н.В. 1, 2-аннелированные производные хинолина
AU779008C (en) 1999-01-11 2005-06-30 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
WO2000064946A2 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
JP3766231B2 (ja) 1999-05-10 2006-04-12 Ｎｅｃビューテクノロジー株式会社 液晶表示装置
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE60040786D1 (de) * 1999-08-05 2008-12-24 Sanyo Electric Co Bildinterpolationsverfahren
JP2001078113A (ja) 1999-09-06 2001-03-23 Sony Corp 映像機器および映像表示方法
US6852752B2 (en) 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP4794793B2 (ja) 1999-12-28 2011-10-19 ファーマコペイア， インコーポレイテッド Ｎ−ヘテロ環ＴＮＦ−α発現阻害剤
US6558385B1 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6692491B1 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
JP4150947B2 (ja) 2000-08-23 2008-09-17 ソニー株式会社 画像処理装置および方法、並びに記録媒体
AU2002226877B2 (en) 2000-10-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
HUP0500111A3 (en) 2001-12-27 2009-10-28 Theravance Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
JP4218249B2 (ja) 2002-03-07 2009-02-04 株式会社日立製作所 表示装置
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PL375447A1 (en) 2002-08-14 2005-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
US7470709B2 (en) 2002-08-23 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
JP4560483B2 (ja) 2002-10-03 2010-10-13 ターゲジェン インコーポレーティッド 血管静態化物質およびそれらの使用法
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF FLT3 AUTOPHOSPHORYLATION AND THE MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
JP2006511616A (ja) 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1572154B1 (en) 2002-11-18 2012-02-01 Rutgers, The State University of New Jersey Medical devices employing novel polymers
BR0316722A (pt) 2002-11-19 2005-10-18 Univ Pennsylvania Constructos genéticos e composições compreendendo rre e cte e usos destes
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
TW200500362A (en) 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
KR20060066070A (ko) 2003-07-28 2006-06-15 스미스클라인 비참 코포레이션 에스트로겐 수용체의 조절제로서의 시클로알킬리덴 화합물
US7718676B2 (en) 2003-10-23 2010-05-18 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
NZ548884A (en) 2004-01-30 2010-06-25 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
JP4628770B2 (ja) 2004-02-09 2011-02-09 株式会社日立製作所 照明装置を備えた画像表示装置及び画像表示方法
JP2006084710A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 表示制御回路、表示制御方法、および液晶表示装置
US20060132383A1 (en) 2004-09-27 2006-06-22 Idc, Llc System and method for illuminating interferometric modulator display
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
EP1807407B1 (en) 2004-10-22 2009-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
BRPI0516947A (pt) 2004-10-22 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de quinase c-fms
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
JP4904783B2 (ja) 2005-03-24 2012-03-28 ソニー株式会社 表示装置及び表示方法
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
AU2006304897B2 (en) 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
JP5249770B2 (ja) 2005-11-03 2013-07-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリジン
CA2629781A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP4950480B2 (ja) * 2005-11-22 2012-06-13 東芝モバイルディスプレイ株式会社 液晶表示装置
KR100815916B1 (ko) 2006-02-09 2008-03-21 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시장치의 구동장치 및 구동방법
WO2007124318A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ572072A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
JP2008096956A (ja) 2006-09-15 2008-04-24 Olympus Corp 画像表示方法および画像表示装置
JP4479709B2 (ja) * 2006-10-27 2010-06-09 セイコーエプソン株式会社 画像表示装置、画像表示方法、画像表示プログラム、及び画像表示プログラムを記録した記録媒体、並びに電子機器
TWI354960B (en) 2006-11-07 2011-12-21 Realtek Semiconductor Corp Method for controlling display device
JP4285532B2 (ja) 2006-12-01 2009-06-24 ソニー株式会社 バックライト制御装置、バックライト制御方法、および液晶表示装置
JP5117762B2 (ja) 2007-05-18 2013-01-16 株式会社半導体エネルギー研究所 液晶表示装置
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP2011502266A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｍｓ治療に対する応答を評価するバイオマーカー
BRPI0914855A2 (pt) 2008-06-27 2019-09-24 Sharp Kk dispositivo de controle para dispositivo de exibição de cristal líquido, dispositivo de exibição de cristal líquido, método para controle de dispositivo de exibição de cristal líquido, programa e meio de armazenameto.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2196139C2 (ru) * 1995-01-09 2003-01-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн 1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2001049667A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-12 Aventis Cropscience S.A. Procede de preparation de derives de l'acide 3-hydroxypicolinique
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004096795A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2649924C (en) 2014-08-19
NZ572071A (en) 2011-12-22
MX2008013531A (es) 2009-01-20
CA2650057C (en) 2014-07-29
RU2008145763A (ru) 2010-05-27
NZ572070A (en) 2011-09-30
MX2008013529A (es) 2009-01-15
WO2007124322A1 (en) 2007-11-01
EP2016074B1 (en) 2016-01-13
JP5331680B2 (ja) 2013-10-30
EP2016058B1 (en) 2016-01-06
KR101491564B1 (ko) 2015-02-09
US8859602B2 (en) 2014-10-14
EP2016070A1 (en) 2009-01-21
AU2007240442B2 (en) 2012-09-06
JP2009534407A (ja) 2009-09-24
KR101367646B1 (ko) 2014-02-27
UY30297A1 (es) 2007-08-31
US20070249685A1 (en) 2007-10-25
MX2008013530A (es) 2009-01-14
CN101472914A (zh) 2009-07-01
ES2566772T3 (es) 2016-04-15
JP2009534405A (ja) 2009-09-24
CN101472914B (zh) 2015-05-20
ZA200809873B (en) 2010-02-24
BRPI0710548B1 (pt) 2020-03-24
NO20084896L (no) 2009-01-12
TW200815415A (en) 2008-04-01
US9403804B2 (en) 2016-08-02
US20070249680A1 (en) 2007-10-25
CA2649739A1 (en) 2007-11-01
TWI411612B (zh) 2013-10-11
US20160122334A1 (en) 2016-05-05
US20140329815A1 (en) 2014-11-06
US8722718B2 (en) 2014-05-13
US20070249608A1 (en) 2007-10-25
EP2016058A1 (en) 2009-01-21
CA2649924A1 (en) 2007-11-01
IL194845A0 (en) 2009-08-03
EP2016074A1 (en) 2009-01-21
US20140378457A1 (en) 2014-12-25
AU2007240443A1 (en) 2007-11-01
KR20090003343A (ko) 2009-01-09
AU2007240443B2 (en) 2012-11-01
BRPI0710548B8 (pt) 2021-05-25
TW200806659A (en) 2008-02-01
WO2007124319A1 (en) 2007-11-01
ES2565238T3 (es) 2016-04-01
AU2007240440B2 (en) 2012-09-20
IL194845A (en) 2014-11-30
JP5331679B2 (ja) 2013-10-30
CA2649739C (en) 2015-09-01
AU2007240442A1 (en) 2007-11-01
TW200815414A (en) 2008-04-01
NZ572072A (en) 2011-09-30
US8815867B2 (en) 2014-08-26
WO2007124321A1 (en) 2007-11-01
ES2564781T3 (es) 2016-03-29
BRPI0710548A2 (pt) 2012-06-05
KR101406877B1 (ko) 2014-06-13
EP2016070B1 (en) 2016-01-13
KR20090015066A (ko) 2009-02-11
KR20080110917A (ko) 2008-12-19
CA2650057A1 (en) 2007-11-01
US20140200245A1 (en) 2014-07-17
AR060611A1 (es) 2008-07-02
AU2007240440A1 (en) 2007-11-01
US9266866B2 (en) 2016-02-23
AR060612A1 (es) 2008-07-02
HK1133878A1 (en) 2010-04-09
SG171593A1 (en) 2011-06-29
JP2009534406A (ja) 2009-09-24
JP5331681B2 (ja) 2013-10-30
US9394289B2 (en) 2016-07-19
AR060610A1 (es) 2008-07-02
PE20080074A1 (es) 2008-02-11
UA93085C2 (en) 2011-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2475483C2 (ru) Ингибиторы с-fms киназы
CA2649736C (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US9452996B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
HK1133878B (en) Inhibitors of c-fms kinase