TWI495491B

TWI495491B - 可壓製包被的藥物組合物和片劑以及製造方法

Info

Publication number: TWI495491B
Application number: TW099141291A
Authority: TW
Inventors: Gopi M Venkatesh; Jin-Wang Lai; James M Clevenger; Craig Kramer
Original assignee: Aptalis Pharmatech Inc
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2015-08-11
Also published as: EP2506835A4; AU2010324835A1; CL2012001404A1; MX337603B; CA2782177A1; TW201124176A; UY33062A; NZ600123A; CO6551722A2; CA2782177C; JP5854476B2; MX2012006241A; SG10201407947WA; ES2739888T3; AR079175A1; RU2012124265A; US20110129530A1; AU2010324835B2; JP2013512250A; IL220037A0

Description

可壓製包被的藥物組合物和片劑以及製造方法

相關申請的交叉引用

本申請要求於2009年11月30日提交的美國臨時專利申請號61/265,213的權益，出於所有的目的將其藉由引用以其全部內容結合在此。

雖然兩種最廣泛使用的劑型係片劑和膠囊，該等劑型具有一些缺點。例如，估計50%的人群具有吞咽片劑的難題(參見Seager在Journal of Pharmacol. and Pharm. 50,pages 375-382,1998中的論述)；對於老年人吞咽片劑或膠囊或用藥治療不能或不願意吞咽片劑或膠囊的兒童這係特別困難的。這導致對治療較差的順應性，甚至不順從，並且因此對治療的療效具有負面影響。許多藥物係苦味的，這排除了將藥物容易地撒到食物(例如蘋果沙司)上的可能性，將藥物容易地撒到食物上是將藥物施用於兒童的常用方法。常規的膠囊或片劑劑型對於「移動中的人們」亦是不方便的，該等人通常不能得到飲用水或流體。

作為比常規的片劑和膠囊更方便並且可能更安全的替代物，口腔崩解劑型的普及性穩步地增長。該等快速崩解劑型在口腔中崩解或溶解，並且它們在無水的情況下易於吞咽。對於吞咽常規的片劑有困難的個體(通常在老年或小兒患者中)、不容易得到水的人們(例如，臥床不起的患者或不能移動的患者、或經常遠離家的活躍的人們)、以及他們的患者不願服用他們的藥物的看護者，它們係一非常有用的東西。口腔崩解劑型有助於提高患者對口服給藥方案的順從性，因為它們易於給藥、便於小心地帶到任何地方並且一旦給藥難以放棄。

需要將該等藥物顆粒變得足夠小、用一或多種聚合物進行包被用於有效地掩味，並且配製成一口腔崩解片(「ODT」)從而使得該ODT在患者的口腔中快速地崩解產生一平滑的易於吞咽的包含具有無砂礫感口感和後味的包被的藥物顆粒的懸浮液。適合用於合併入口腔崩解片中的包含藥物的顆粒必須顯示一或多種以下特徵：

‧　用一或多種聚合物以一適當的包被水平進行包被從而達到令人希望的感官特性(例如，在口腔中沒有或僅有輕微的藥物釋放用於有效地掩味和後味)。

‧　一所希望的平均粒度(例如，典型地<500 μm)從而實現無砂礫感口感。

‧　所希望的藥物代謝動力學特性(即，體外藥物釋放、血漿濃度-時間特徵曲線、C_max 、T_max 、終末消除半衰期、以及AUC)。

微膠囊係小顆粒(典型地平均直徑<400 μm)，該等小顆粒藉由包衣層進行膠囊化，該等包衣層包括厚度足以防止藥物釋放到口腔中的一或多種聚合物或脂肪酸和/或酯，即在實際中，該等包衣層有效地遮罩了底層藥物的味道並且特別地適合用於ODT的配製品。在此類情況下，有必要確保在體外和體內條件下該等包被的藥物顆粒提供所希望的藥物釋放特徵曲線。在立即釋放(IR)劑型的情況下，所希望的體外藥物釋放/藥物代謝動力學特性(即，快速藥物釋放、C_max 、和AUC)需要與有待生物等價的RLD(參比列出的藥物)相似。相比之下，包括控制釋放的藥物顆粒的ODT必須顯示出所希望的體外藥物釋放/藥物代謝動力學特性[例如，持續釋放(SR)、雙峰的{IR+SR,IR+TPR(定時脈衝釋放)、或IR+TSR(定時持續釋放)}特徵曲線、血漿濃度-時間特徵曲線、C_max 、T_max 、血漿消除半衰期、和AUC]從而適合於每天一次或每天兩次的劑量方案。

在IR劑型、或延長體外藥物釋放特徵曲線的情況下，在使用(微膠囊化)或(流化床包被)技術的CR劑型的情況下，包被小的包含藥物的顆粒以便實現有效地掩味與快速藥物釋放之間的平衡至生物等價可能是具有挑戰性的。當藥物特別苦、可任意地溶於水或腸胃流體中和/或具有pH依賴性溶解特徵曲線時，這係特別實際的情況。與US 6,139,865或共同未決的專利申請系列號10/827,106(於2004年4月19日提交(公開號U.S. 2005/0232988))、11/213,266(於2005年8月26日提交(公開號U.S. 2006/0105038))；於2005年10月21日提交的No. 11/256,653(公開號U.S. 2006/0105039)；與2005年10月12日提交的No. 11/248,596(公開號U.S. 2006/0078614)、以及於2009年2月13日提交的No. 12/370,852(公開號U.S. 2009/0202630)，(出於所有的目的藉由引用將它們以其全部內容進行結合)所揭露的一致的一種方法將是用包括約10%到65% w/w的不溶於水的聚合物(例如，具有平均黏度100 cps的乙基纖維素)單獨地或與胃溶的有機的、無機的、或聚合物的成孔物的組合一或多個厚層藉由溶劑凝聚法或流化床包被對包含藥物的顆粒(藥物晶體、藥物粒料、藥物球粒、或藥物分層的珠粒)進行包被從而確保在口腔內期間將不暴露苦味的API。基於在US 6,627,223；US 7,387,793、或共同未決的美國專利申請系列號11/668,408(於2007年1月29日提交(公開號U.S. 2008/0196491))、11/847,219(於2006年8月29日提交(公開號U.S. 2007/0069878))、以及12/424,201(於2009年4月15日提交(公開號U.S. 2009/0258066))，以及PCT公開2010/096820和WO 2010/096814中(出於所有的目的藉由引用將它們以其全部內容進行結合)揭露的另一種方法將生成展示持續釋放或定時、脈衝釋放特徵曲線的SR或TPR珠粒。此外，要求用於合併到ODT中(從而使得所述ODT在口腔中快速崩解成一平滑的、易於吞咽的懸浮液)的具有平均粒度不超過500 μm的包被的包含藥物的顆粒(例如，掩味的、SR-包被的或TPR-包被的微顆粒)展示出無砂礫感口感並且無後味。結果係，在配製口腔溶解劑型中，要求在胃腸道中快速釋放的苦味藥物提出了獨特的挑戰。

最後，典型地將口腔崩解片在低壓製力下進行壓製從而實現在口腔中或當根據USP崩解時間測試進行測試時快速地崩解。結果，OTD比常規的片劑更易碎。藉由將一壓製助劑例如微晶的纖維素包括在片劑基質中可以改進片劑的硬度和脆性。然而，這導致白堊味的口感。此外，還可以要求展示可接受的片劑硬度和脆性的結實的片劑配製品用於批量包裝和/或包裝入HDPE瓶或擠過泡罩(最優選的包裝)中、用於運輸、商業配送以及最終使用。儘管在二十世紀八十年代已經將OD引入市場，該等挑戰還沒有適當地著手解決。

從藥物的和實用的觀點看，本發明的諸位發明人已經檢驗了用於提高包括大量包被的包含藥物的微顆粒的OTD的製錠特性的不同方法(例如，更高的硬度和更低的脆性)，無需犧牲感官特性(例如，有效的掩味、無砂礫感口感以及無後味)。出人意料地發現，即使在顯著較低的壓製力下壓製，在合併到OTD中之前將包括一非聚合性可溶於水的可壓製的增甜劑(例如三氯蔗糖)的置於聚合物包被的包含藥物的微顆粒上的一可壓製的包衣層用於有效地掩味和快速釋放、持續釋放或定時地、脈衝釋放的特性的方法導致具有顯著提高的製錠特性的OTD。

在一實施方式中，本發明涉及包括包被的包括一或多種藥物的微顆粒的多顆粒藥物組合物(其中用一用於提高製錠特性的可壓製的包衣試劑進一步包被該包被的顆粒)以及用於製備包括可壓製包被的微顆粒的藥物組合物以及口腔崩解片的方法。

在另一實施方式中，本發明針對一種包括一治療有效量的包含藥物的顆粒的藥物組合物，該藥物組合物包括一或多個用於有效地遮罩藥物的味道連同後味並且在向需要藥物的患者口服給藥時提供所希望的藥物代謝動力學特徵曲線的膜層。在另一實施方式中，本發明針對一種包括一治療有效量的包含藥物的顆粒的藥物組合物，該藥物組合物包括一或多個用於有效地遮罩味道連同提供當進入胃中時劑量的快速釋放從而與參比列出的立即釋放(IR)的藥物產品生物等價的膜層。在某些其他實施方式中，本發明針對一藥物組合物，該藥物組合物包括一種包含一或多個有效地遮罩藥物味道連同提供一控制釋放特徵曲線(例如，持續釋放(SR)、定時脈衝釋放(TPR)、定時持續釋放(TSR)或緩釋(IR+TPR,IR+SR,SR+TPR或IR+TSR))從而適合於每天一次或每天兩次劑量方案的膜層的藥物，即，換言之，本發明針對一種包括一種包含一或多個不僅有效地遮罩藥物味道而且還提供一控制釋放(CR)特徵曲線的膜層的藥物的藥物組合物，由此改進了患者的順應性。在每一情況下，用一非聚合性的可壓製的增甜劑例如三氯蔗糖、乳糖醇、山梨糖醇、或麥芽糖醇對包被的包含藥物的微顆粒進行進一步包被從而在將該包括掩味的和/或控制釋放的包被的微顆粒、快速分散的微粒料、和其他ODT賦形劑(包括一或多種調味劑、一增甜劑等)的壓製共混物製錠期間將膜的破裂減少到最少或完全消除，其中這樣生成的ODT片劑在口腔中快速崩解形成一平滑的、易於吞咽的顯示出無砂礫感口感並無後味的懸浮液。

在某些其他實施方式中，本發明針對一包括一第一包衣層(包括一凝聚層的聚合物材料)、以及可任選地一第二包衣層(包括一流化床包被的共混的聚合物材料(包括一不溶於水的聚合物與一可溶於水的或胃溶的成孔聚合物的組合))用於產生掩味的微顆粒的掩味的組合物。用一乳糖醇的可壓製包衣層進一步包被該掩味的和/或控制釋放的微顆粒，並且將該可壓製的包被的藥物顆粒與其他藥學上可接受的賦形劑(例如，稀釋劑、壓製輔劑、潤滑劑、等)進行共混並且壓成快速分散的片劑，當與水或體液接觸時，該快速分散的片劑快速分散成包被的微顆粒，這控制了藥物釋放以及藥物代謝動力學特徵曲線。

本發明的該等和其他實施方式、優點和特徵從隨後部分中提供的具體說明和實例中將變得清楚。

如在此使用的術語「藥物」、「活性」、「治療試劑」或「活性藥物組分」包括一藥學上可接受的並且治療有效量的藥物(例如雷尼替丁)或它的藥學上可接受的鹽、立體異構體以及立體異構體的混合物、溶劑化物(包括水化物)、多晶型物、和/或酯(例如，雷尼替丁的酯)。當在本發明的不同實施方式的說明中提到一藥物例如雷尼替丁，該引用還包括所述藥物的藥學上可接受的鹽、立體異構體以及立體異構體的混合物、溶劑化物(包括水化物)、多晶形物、和/或酯。

術語「口腔崩解片」、「口腔溶解片」、「口腔分散片」或「ODT」指本發明的一固體劑型，該劑型施用後無需咀嚼在患者的口腔中快速崩解。崩解的速率可以改變但是快於旨在用水立即被吞咽的或施用後咀嚼的常規的固體劑型或可咀嚼的固體劑型(例如，片劑)的崩解速率。本發明的口腔崩解組合物可以包含藥學上可接受的組分，該等組分膨脹、溶解或另外地有助於該ODT組合物的崩解或溶出。這樣一些組分可以包括藥物的崩解劑(例如交聚維酮)、可溶於水的糖醇(例如甘露醇)、一種糖類化合物(例如乳糖)、或它們的一混合物、一可溶於水的黏合劑(例如聚維酮)、一可熔化的固體(例如一種蠟)聚乙二醇，當進入胃時，它們可以釋放藥物。本發明的口腔崩解組合物可以是處於片劑或迷你片劑的形式。

如在此使用的用於指一數量的術語「約」包括「恰好」。例如，「約60秒」包括60秒，準確地，連同接近60秒的數值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒、等)。

術語「內芯」包括但不限於典型地具有以下範圍內的尺寸的一珠粒、球粒、微粒料、顆粒、迷你片劑、藥物晶體等，該範圍係：約100 μm到約800 μm、約100 μm到約600 μm、約100 μm到約500 μm、約100 μm到約400 μm、約200 μm到約600 μm、約200 μm到約500 μm、約200 μm到約400 μm、約300 μm到約500 μm、約300 μm到約600 μm以及它們之間的子範圍。

如在此使用的，術語「緩釋」包衣包括包含掩味的包衣，相對於缺少這類包衣的配製品(它們相對較快地釋放藥物(即，「立即釋放」組合物))而言，「緩釋」包衣緩慢釋出、持續釋放、延長釋放、阻止釋放、和/或另外延伸釋放了一藥物。術語「控制釋放」包括「持續釋放」、「延長釋放」、「緩慢釋出」、以及「定時地脈衝釋放」。術語「滯後時間」包衣指一特殊類型的「控制釋放的」包衣，其中在給藥後該滯後時間包衣延緩了藥物的釋放。術語「控制釋放」同樣可與「緩釋」互換地使用。術語「控制釋放顆粒」指一種顯示一或多種如在此描述的控制釋放特性的顆粒。術語「控制釋放的顆粒」還指用一或多種如在此描述的控制釋放的包衣進行包被的一包含藥物的顆粒。

術語「滯後時間」係指施用包含藥物的顆粒後立即地一時間段，其中從顆粒中釋放少於約10%，例如少於約9%、少於約8%、少於約7%、少於約6%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、或更實質上約0%的藥物。在體外溶出試驗的背景中，滯後時間指暴露於溶出條件後立即地一時間段，其中從包含藥物的顆粒中釋放少於約10%，例如少於約9%、少於約8%、少於約7%、少於約6%、少於約5%、少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、或更實質上約0%的藥物。

如在此使用的，術語「立即釋放」(IR)係指在給予該劑型之後約2小時內或在其他實施方式中約一小時內釋放大於或等於約50%(尤其是如果為了結合到一口服崩解片劑中而進行掩味時)、在一些實施方式中大於約75%、在其他實施方式中大於約90%、並且在另外的其他實施方式中大於約95%的藥物。

如在此使用的，術語「立即釋放的內芯」指一如在此定義的內芯，該內芯包括一藥物和一堿劑、可任選地用一密封劑層進行分層，其中該任選的密封劑層發揮作用從而保護該立即釋放的內芯免受磨耗和磨損，但是沒有提供任何實質性的控制釋放的特性。一「立即釋放的內芯」可以包括多種藥物晶體(或非晶相的顆粒)、一鹼性試劑以及粒料或具有一或多種賦形劑的藥物的顆粒、用一藥物(和一任選的黏合劑)分層的一惰性的內芯(例如，一糖球)、一任選的保護性密封劑包衣、以及一鹼性緩衝劑層、或用一藥物(和一任選的黏合劑)分層的一鹼性試劑、以及一任選的保護性密封劑包衣。立即釋放的內芯具有如在此描述的立即釋放的特性。可以藉由用一或多種控制釋放的包衣包被立即釋放的內芯來製備控制釋放的顆粒(例如，延長釋放的顆粒、持續釋放的顆粒、緩慢釋出的顆粒、定時脈衝釋放的顆粒，等)。

如在此使用的，術語「持續釋放」(SR)指從含有藥物的一內芯顆粒中緩慢地釋放一藥物的特性，而無相當可觀的滯後時間。術語「持續釋放包衣」或「SR包衣」指顯示持續釋放特性的一包衣。術語「持續釋放顆粒」指一顯示持續釋放特性的含有藥物的顆粒。在一實施方式中，一持續釋放的包衣包含一不溶於水的聚合物以及可任選地一可溶於水的聚合物。一SR包衣可以任選地包含一增塑劑或不干擾該包衣的「持續釋放」特性的其他組分。

如在此使用的，術語「定時脈衝釋放」(TPR)指在預定的滯後時間後藥物緩釋的特性。術語「定時脈衝釋放包衣」或「TPR包衣」指顯示定時脈衝釋放特性的一包衣。術語「定時脈衝釋放顆粒」指一顯示定時脈衝釋放特性的含有藥物的顆粒。在一些實施方式中，藉由用例如至少一種不溶於水的聚合物與至少一種腸溶聚合物的組合(例如乙基纖維素與羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯的組合)將顆粒包被而實現了從至少約2到約10小時的滯後時間。一TPR包衣可以任選地包含一增塑劑或不干擾該包衣的「定時脈衝釋放」特性的其他組分。

如在此使用的，術語「緩慢釋出」(DR)指在預定的滯後時間後立即釋放藥物的特性。術語「緩慢釋出的包衣」或「DR包衣」指顯示緩慢釋出特性的一包衣。術語「緩慢釋出顆粒」指一顯示緩慢釋出特性的含有藥物的顆粒。在一些實施方式中，藉由用一腸溶聚合物(例如，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯)包被顆粒得到顯示緩慢釋出特性的(例如直到暴露於一鹼性pH才發生大量的藥物釋放)包含藥物的顆粒。一緩慢釋出包衣可以任選地包含一增塑劑或不干擾該包衣的緩慢釋出特性的其他組分。

術語「置於之上」，例如對於一基質上的包衣，指例如包衣對於該基質的相對位置，但不要求該包衣與該基質直接接觸。例如，可以將「置於一基質之上」的一第一包衣與該基質直接接觸，或可以將一或多種插入材料或包衣插入該第一包衣與該基質之間。換言之，例如，置於一包含藥物的內芯上的一SR包衣可以指直接置於該含有藥物的內芯上的一SR包衣，或可以置於一保護性密封包衣上的一SR包衣，該保護性密封包衣置於含有藥物的內芯上。

術語「密封劑層」或「密封包衣」指一置於一種含有藥物的內芯顆粒(例如一藥物分層的珠粒)上的保護性膜。

術語「實質上崩解」指崩解總計達到至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或約100%崩解的崩解水平。術語「崩解」與術語「溶出」不同，因為「崩解」指例如包括片劑的組分顆粒的破碎或結構內聚力的喪失，而「溶出」指將一固體溶於一液體中(例如，將一藥物溶於溶劑或胃液中)。

對於一劑型中IR顆粒的掩味層(當存在時)，術語「實質上遮罩味道」指掩味層實質上防止藥物在患者的口腔中釋放或溶出、由此防止患者嘗到藥物味道的特性。「實質上遮罩」藥物味道的掩味層典型地在患者口腔中釋放少於約10%的藥物，在其他的實施方式中，釋放少於約5%、少於約1%、少於約0.5%、少於約0.1%、少於約0.05%、少於約0.03%、或少於約0.01%的藥物。可以在體內(例如，使用本領域中已知的常規的器官感覺的測試法)或體外(例如，使用如在此描述的溶出試驗)測量本發明的組合物的掩味層的掩味特性。熟習該項技術者應當認識到與「實質上遮罩」藥物味道的掩味層相關的藥物釋放的量不限於在此清楚地揭露的範圍，並且可以根據其他因素(例如感受到的藥物的苦味以及例如在該組合物中調味劑的存在)而改變。

術語「實質上沒有」指不存在或僅以不顯著的量存在指定的組分。在一實施方式中，「實質上沒有」指少於約10%。在其他的實施方式中，「實質上沒有」指少於約5%、少於約2%、或少於約1%、或約0%。例如，實質上上沒有不溶於水的聚合物的一包衣不以實質的量含有任何不溶於水的聚合物。術語「實質上沒有不溶於水的聚合物」不排除可溶於水的或不溶於水的非聚合物組分的聚合物。

術語「不溶於水」指獨立於pH、或在一寬的生理學相關的pH範圍內(例如，pH 1到約pH 8)不溶於或非常少地溶於水性介質。在水性介質中膨脹但不溶解的聚合物可以是如在此使用的「不溶於水的」。

術語「可溶於水的」指獨立於pH可溶於(即，顯著量地溶解)水性介質中。在一限定的pH範圍內可溶的組分可以被(但不是必要的)認為是如在此使用的「可溶於水的」。「可溶於水的」(如在此使用的)一組分不含有可電離的官能團，例如在pH改變過程中電離的官能團。例如，在約中性到鹼性條件下可溶的、或在pH 5.5和以上、pH 6和以上、或約pH 7.0時可溶的、並且在較低的pH條件下不溶的一聚合物可以(但不是必要的)被認為是如在此使用的「可溶於水的」。

術語「腸溶的」或「可溶於腸的」指在腸條件下可溶的(即，顯著量地溶解)；即在鹼性條件下溶於水性介質中並且在酸性條件下(即，低pH)不溶的。例如，在中性到鹼性條件下可溶的並且在低pH條件下不可溶的一腸溶聚合物不必要地是如在此使用的「可溶於水的」。在pH 4.5或以上可溶的聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯係腸溶聚合物的一例子。

術語「反腸溶的」指在酸性條件下可溶的並且在中性到鹼性條件下係不可溶的。一反腸溶聚合物不被認為是如在此使用的「可溶於水的」。

術語「胃溶的成孔物」指在中性至鹼性pH下不可溶的、但在酸性條件下係易溶的一成孔物。根據本發明，可以使用一有機成孔物(例如，糖化鈣、琥珀酸鈣)、無機成孔物(例如，碳酸鈣、氧化鎂)、或聚合物成孔物(例如，Eudragit EPO或)作為一胃溶的成孔物。

術語「快速分散片劑」指一種片劑，其中將掩味的或控制釋放的微顆粒(例如，包含藥物的內芯，例如藥物結晶顆粒、在惰性內芯上分層的藥物、以及用至少一種掩味的聚合物膜層或至少一種不溶於水的、持續釋放的聚合物層包被的滾圓的或粉末分層的球粒)包埋入一賦形劑基質中，當與水和/或體液接觸時該片劑快速地分散。置於所述分散微顆粒上的膜控制了藥物釋放。儘管該等片劑係意欲吞咽的，對於患有片劑或膠囊吞咽困難的需要藥物的受試者或患者存在至少兩種其他的口服給藥的方式：將一快速分散片劑破碎成兩半用於先一半、然後另一半地吞咽，以及將該片劑快速分散到約150 mL水中、使之渦漩並且飲用該藥物製品。

術語「血漿濃度-時間特徵曲線」、「C_max 」、「AUC」、「T_max 」、以及「消除半衰期」具有如在FDA工業指導：Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations(issued March 2003)中所定義的它們普遍接受的含義。

在一實施方式中，本發明的口腔崩解組合物包括一治療有效量的高度球形的用至少一種掩味層和一置於所述掩味的微顆粒上的可壓製的包衣層包被的藥物顆粒(例如鹽酸雷尼替丁)，並且以進一步包括包含一崩解劑和一糖醇、一糖類化合物或一種它們的混合物的快速分散微粒料的口腔崩解片劑(ODT)的形式。當以本發明的一口服劑型(例如，一ODT)將一口腔崩解組合物施用於患者的口腔中時，該口服劑型(例如，片劑)在患者的口腔中快速地崩解，同時該等快速分散的微粒料溶解成一平滑的易於吞咽的包含掩味的藥物顆粒的懸浮液。

口腔崩解組合物在患者的口腔中的崩解速率可以是在以下數量級的，即約60秒或更少、約50秒或更少、約40秒或更少、約30秒或更少、約20秒或更少、或約10秒或更少。

可替代地，可以使用不同的體外測試方法例如USP<701>崩解試驗測量本發明的口腔崩解組合物的崩解速率。當使用USP<701>崩解試驗時，口腔崩解組合物的崩解速率快於常規的口腔的、非口腔崩解組合物，例如約60秒或更少、約30秒或更少、約20秒或更少、或約10秒或更少。

術語「藥物溶出特徵曲線」指一含有藥物的組合物的溶出特徵曲線。可以使用美國藥典裝置2(槳法＠50 rpm或75 rpm，在900 mL 0.1 N HCl或pH=4.5、5.8或6.8緩衝劑中)評價包含掩味的IR微顆粒的本發明的口腔崩解組合物的溶出速率。當使用美國藥典裝置2試驗時，藥物(例如，雷尼替丁)的溶出速率需要比得上常規的非口腔崩解組合物(例如，參比列出的藥物(RLD)立即釋放產物(例如))的速率，例如在45分鐘內釋放約70%或更多、約75%或更多、約80%或更多、約85%或更多、約90%或更多、約95%的藥物總量。

術語「非口腔崩解立即釋放藥物組合物」指包含本領域已知的所述藥物例如旨在吞咽和在胃腸道中吸收的常規片劑或膠囊、需要咀嚼從而破碎片劑結構的可咀嚼片劑的非口腔崩解組合物。

因此，包括本發明的立即釋放(IR)或掩味的藥物顆粒的口腔崩解組合物將具有實質上類似於非口腔崩解的立即釋放的組合物的血漿濃度-時間特徵曲線，並且藥物代謝動力學(PK)參數、AUC_(0-24) 和C_max 將在RLD(例如Zantac)產品(在正常進行的交叉PK研究中在完全相同的條件下給藥達到與市售產品生物等價)的對應值的80.0%-125.0%的90%置信區間(CI)內。

可替代地，可以使用美國藥典裝置2(槳法＠50 rpm，在37℃下，以及一2級溶出介質(例如，在700 mL 0.1 N HCl緩衝劑中持續第一個2小時並且此後在900 mL pH=6.8緩衝劑中進行測試))評估藥物從構成本發明的口腔崩解組合物的多包被的含有藥物的顆粒中釋放的速率。

如本發明中使用的一微顆粒指具有平均粒度不超過約500 μm、更具體地不超過約400 μm的一顆粒或一粒料。術語「顆粒」、「微顆粒」、「粒料」和/或「微粒料」在此可互換地使用，用於指具有平均粒度不超過約500 μm的一顆粒，無論所述顆粒是否含有一藥物和/或一糖醇。術語「微膠囊」確切地指具有不超過約500 μm的平均粒度的含有藥物的掩味的顆粒。

該等微顆粒可以作為初級顆粒或二次顆粒進行描述。初級顆粒係不團聚的而二次顆粒係團聚的初級顆粒。因此，包括一糖醇、一種糖類化合物、或它們的一混合物(例如，具有平均粒度或直徑不超過30 μm的D-甘露醇)、以及一崩解劑(例如，具有平均粒度或直徑不超過30 μm的交聚維酮XL-10)的初級顆粒快速分散微粒料總體上小於二次顆粒(例如，具有平均粒度或直徑不超過400 μm的快速分散的微粒料)。

除非另外指明，所有的百分比和比率係按重量計算的。除非另外指明，所有百分比和比率都是基於總的組合物來計算的。

本發明的口腔崩解組合物可以具有一或多個以下優點：具有良好的崩解特徵以及藥物代謝動力學特徵的適口的藥物配方；對於具有常規片劑吞咽困難的患者改進的患者的順應性；以及易於和/或方便由患者或患者的看護人施用。

理想地，口腔崩解組合物應該係適口的，例如具有可接受的味道和口感特徵。對於苦味的藥物(例如雷尼替丁)，該口腔崩解配製品可以包括一用於提高該配製品的味道特徵的掩味的聚合物，連同一崩解劑、一糖醇、一種糖類化合物、或它們的一混合物，從而提供在口腔中的快速崩解連同一「似奶油的」口感。此外，該口腔崩解配製品必須還提供可接受的藥物代謝動力學和生物利用率從而提供所希望的治療效果。口腔崩解配製品的該等所希望的特性可以是相矛盾的，因為提供可接受的掩味特性的配製品的組分可能抑制或延緩藥物的釋放，由此提供不可接受的藥物代謝動力學特性。相反地，促進藥物在口腔中釋放的配製品的組分導致不希望的味道或口感特性。因此，設計為與IR藥物產品生物等價的一可接受的口腔崩解片劑配製品應該平衡該等矛盾的特徵從而提供一具有可接受的藥物代謝動力學(例如，當進入胃時藥物快速溶解)的適口的(例如，良好地掩味的)、快速崩解的片劑組合物。此外，要求該等片劑具有足夠的硬度和低的脆性以便當包裝入批量容器、HDPE瓶中、或擠過泡罩中用於運輸、商業配送、以及最終使用時耐受強烈的磨損。然而，用一或多種用於有效掩味和/或延長藥物釋放的不溶於水的聚合物大量地包裝的含有藥物的顆粒典型地是剛性的並且最終形成易碎的片劑，尤其是當以低的壓製壓力壓製成OTD時。因此，包被聚合物的藥物顆粒需要具有一置於含有藥物的顆粒上的可壓製包衣材料的(例如，三氯蔗糖)一可壓製的包衣以便達到最令人希望的包括結構完整性(例如，在片劑壓製過程中避免龜裂或膜破裂)的製錠特性。

本發明的該等組合物可以包括治療有效量的一或多種藥物、掩味聚合物、與一或多種藥學上可接受的組分的任何一種組合，該組合提供了如在此定義的口腔崩解組合物。例如，根據US 6,139,863和於2004年4月19日提交的共同未決的美國專利申請系列號10/827,106(公開號U.S. 2005/0232988)(出於所有的目地，藉由引用將它們的內容以其全部內容的形式結合在此)的揭露，藉由溶劑凝聚法用一不溶於水的聚合物將具有所希望的粒度範圍的[例如，不超過5%留在30目(600 μm)篩上並且不超過10%穿過270目篩(53 μm)]鹽酸雷尼替丁藥物物質進行微囊化。將用可溶於水的三氯蔗糖進一步包被的該等掩味顆粒在一台高剪切的造粒機中與包括一崩解劑、一糖醇和/或一種糖類化合物的用純水成粒的粒料進行結合並且在一台常規的託盤乾燥烘箱中或在一台流化床乾燥器(此後該物質稱為快速分散微粒料)中進行乾燥，並且壓成足夠結實的口腔崩解片劑以便耐受運送入大批容器或HDPE瓶中的嚴酷條件，從而該崩解劑、糖醇或糖類化合物在患者的口腔的唾液中膨脹和/或溶解，由此形成一平滑的、易於吞咽的包含掩味的或CR包被的藥物顆粒的懸浮液。此外，包括了其他的ODT賦形劑(例如一或多種調味劑(例如一櫻桃或一薄荷香料))、一增甜劑(例如，三氯蔗糖)、用於促進快速崩解的額外的崩解劑(相同的或不同的崩解劑)、以及可任選的一或多種著色劑並且用於進一步改進該口腔崩解片劑配製品的器官感覺特性。

在某些實施方式中，本發明涉及包括一或多種控制釋放微顆粒群體的一藥物組合物，其中每一微顆粒包括一內芯(該內芯包括至少一種藥物或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯)、置於所述內芯上的包括一不溶於水的膜形成的物質(例如，乙基纖維素或一脂肪酸酯)一第一包衣、以及安排在所述內芯上的包括一可壓製包衣材料(例如，可溶於水的三氯蔗糖)的一外部包衣，其中所述可壓製包衣材料實質上沒有一聚合物以便得到顯著改進的製錠特性。

在一實施方式中，本發明涉及包括一第一或第二控制釋放的顆粒的群體的一藥物組合物，其中每一控制釋放的顆粒包括一內芯，該內芯包括至少一種藥物或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯；一不溶於水的聚合物(例如，乙基纖維素)、置於該第一包衣上的包括一不溶於水的聚合物與一腸溶聚合物(例如，處於從約9:1到約1:2比率的乙基纖維素和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯)組合的一第二種可任選的包衣、以及置於該第二包衣上的包括一可壓製包衣材料(例如，可溶於水的三氯蔗糖)的一第三包衣，其中該包衣材料實質上沒有聚合物。

在如美國專利申請系列號11/668,408(於2007年1月29日提交(公開號U.S. 2008/0196491))、11/847,219(於2007年8月29日提交(公開號U.S. 2008/0069878))、以及12/424,201(於2009年4月15日提交(公開號U.S. 2009/0258066))，連同PCT公開WO 2010/096820和WO 2010/096814(出於所有的目的藉由引用將它們的內容以其全部內容結合在此)中揭露的某些其他的實施方式中，本發明涉及包含一或多個控制釋放微顆粒的群體的一藥物組合物，其中每一微顆粒包括一內芯(該內芯包括至少一種藥物或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯、和/或一混合物)、置於所述內芯上的包括一不溶於水的形成膜的材料(例如，乙基纖維素或一脂肪酸酯)的一第一包衣和/或一任選的包括一種不溶於水的聚合物與一腸溶聚合物組合的第二包衣、和一置於所述CR包被的內芯上的外包衣層，其中所述可壓製包衣材料係一親水性聚合物例如羥丙基纖維素。包括可壓製聚合物包被的藥物顆粒與快速分散微粒料組合的口腔崩解片劑提供了足夠的硬度、較少易碎的片劑以便提供包裝入高密度聚乙烯(HDPE)瓶中和/或擠出或剝離紙面泡罩包裝用於運輸、商業配送、以及最終使用。在此類情況下，用一非聚合性的可壓製的包被材料(例如，三氯蔗糖)進一步包被可能或可能不導致製錠特性上的顯著地提高。

在另一實施方式中，本發明涉及如一快速分散片劑的一藥物劑型，包括：(i)一第一或第二控制釋放顆粒的群體，其中每一控制釋放的顆粒包括一內芯(該內芯包括至少一種藥物或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯、和/或混合物)；將一包括一腸溶性聚合物的緩慢釋出包衣置於該內芯上；並且將一定時脈衝釋放的包括一腸溶性聚合物與一不溶於水的聚合物的組合的包衣置於該內芯上的；以及一置於該定時脈衝釋放包衣上的包括一可壓製包被材料(例如，可溶於水的三氯蔗糖)的外包衣，其中所述可壓製的包被材料實質上沒有聚合物，以及(ii)包括填充劑、稀釋劑、壓製助劑的藥學上可接受的賦形劑以及包括一種糖類化合物和/或糖醇與一崩解劑組合的快速分散粒料。

在又一實施方式中，本發明涉及一種製備一口腔崩解片劑的方法，包括：(i)將一或多種如在此描述的控制釋放的顆粒的群體與包括一種糖類化合物和/或糖醇與一崩解劑組合、和其他ODT賦形劑(例如，一調味劑、一增甜劑、額外的崩解劑、一壓製助劑(一填充劑，例如微晶纖維素和/或噴霧乾燥的甘露醇)、一著色劑、等)的快速分散粒料進行混合，由此形成一壓製共混物；並且(ii)將該壓製共混物壓成一口腔崩解片劑。

在另一實施方式中，藉由相分離用一不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)的一第一包衣、在一流化床塗布器中用一不溶於水的聚合物與一胃溶的聚合物以從約9:1到約5:5的比率的組合的一第二包衣對本發明的藥物顆粒進行包被，如美國公開號2009/0202630中所揭露的，隨後用可壓製的三氯蔗糖進行流化床包被。在本發明的又另一實施方式中，首先根據一共同未決的美國公開號2005/0232988(出於所有的目的藉由引用將其以其全部內容進行結合)藉由相分離用形成膜的不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)包被含有藥物的顆粒用於總重量增加從約30%到約60%w/w。第一包被後用可壓製的三氯蔗糖進行一流化床包被。

在本發明的某些其他實施方式中，根據美國公開號2006/0078614、2006/0105038、和2006/0105039中的揭露(出於所有的目的將它們的內容藉由引用結合在此)藉由用一不溶於水的聚合物(例如，當在室溫下在80%甲苯/20%醇中以5%溶液測試時具有平均黏度為10 cps的乙基纖維素)與一胃溶的成孔物(例如Eudragit EPO)、一陽離子聚合物、碳酸鈣或琥珀酸鈣的組合進行流化床包被對藥物顆粒進行掩味。用可壓製的三氯蔗糖對每一種該等掩味的藥物顆粒進行進一步的膜包被。

在本發明的又另一實施方式中，根據美國公開號2009/0202630，具有藉由溫度誘導的相分離的與當在室溫下在80%甲苯/20%醇中以5%溶液測試重量增加從約5%到約20% w/w時具有平均黏度為100 cps的乙基纖維素的一不溶於水的聚合物包衣以及一不溶於水的聚合物(例如，具有平均黏度為10 cps或以上的乙基纖維素)與一反腸溶性聚合物組合的外包衣的高度球形的藥物顆粒在所述第一和第二包衣之間配備有一調味劑-增甜劑組合層狀結構的中間包衣從而在偶然咬入包被的藥物顆粒的情況下避免嘗到藥物的味道。用可壓製的三氯蔗糖將這三層進行進一步的膜包被。

作為一保護性密封包衣層用於藥物顆粒上的形成膜的聚合物可以包括任何可溶於水的聚合物。適合的形成膜的聚合物的非限制性實例包括可溶於水的、可溶於醇的或可溶於丙酮/水的羥丙基甲基纖維素(HPMC；例如，Colorcon公司的Clear)、羥丙基纖維素(HPC；Aqualon公司的LF)、以及聚乙烯吡咯酮(PVP)。應用到藥物顆粒上的形成膜的聚合物量範圍可以是從約0.5%到約5%，包括約1%到約3%，或約2% w/w。

根據本發明對於掩味藥物顆粒有用的不溶於水的聚合物的代表性例子包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(例如，來自BASF的Kollicoat SR#30D)、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、基於丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團的丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物，例如NE、RS以及RS30D、RL或RL30D以及類似物。

根據本發明對於掩味藥物顆粒有用的胃溶的有機的或無機的成孔試劑的代表性的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、糖化鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、以及類似物和它們的混合物。用於生產掩味的顆粒不溶於水的聚合物與胃溶的有機的或無機的成孔物的比率典型地可以從約95/5到約50/50、或在一些實施方式中從約85/15到65/35進行改變，厚度為包被的藥物顆粒的按重量計從約5%到約50%、更具體地從約10%到約60%。

在另一實施方式中，該成孔的聚合物材料基本上由一種基於氨基烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、丁基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、以及一甲基丙烯酸酯的三聚物構成。在另一實施方式中，該成孔的聚合物材料可以是一基於二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯、和甲基丙烯酸甲酯的三聚物；並且在又另一實施方式中，該三聚物具有平均分子量為150,000，並且單體的比率為1:2:1(甲基丙烯酸甲酯、N,N-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、以及甲基丙烯酸丁酯)。成孔的聚合物材料的一例子係E系列(例如，E100或EPO)的聚合物。這個系列的聚合物具有的pKa為6.3，在pH 5以下可溶於胃液中同時它在水和pH 5.0以上的緩衝溶液中膨脹和/或是可滲透的。唾液典型地在約6.7到7.4的pH範圍內。胃溶的成孔聚合物的另一例子係聚(乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯)，例如從Sankyo有限公司，東京(日本)可獲得的在一實施方式中，該反腸溶性聚合物係一基於甲基丙烯酸二甲基氨乙基酯、甲基丙烯酸丁酯、和甲基丙烯酸甲酯的三聚物。在另一實施方式中，該三聚物具有的平均分子量為150,000，並且甲基丙烯酸酯、N,N-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、以及甲基丙烯酸丁酯的單體的比率係1:2:1。用於製備掩味的鹽酸雷尼替丁藥物顆粒的不溶於水的聚合物與成孔的聚合物材料的比率可以典型地從約95/5到約50/50進行改變。掩味包衣的量範圍係按重量計從約5%到約30%的掩味的包含雷尼替丁的粒料，或約5%到25%、約5%到20%、約5%到15%、約5%到10%、約10%到30%、約10%到25%、約10%到20%、約10%到15%、約15%到30%、約50%到25%、約15%到20%、約20%到30%、約20%到25%、或約25%到30%。

在此描述的中間的和外部的膜包括一或多種增塑劑。可以用於增塑該等膜的增塑劑的代表性的實例包括甘油和優選地選自下分組的它們的酯，該分組的組成為：乙醯化的甘油單酯或甘油二酯(例如，9-45)、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，優選地選自以下分組的鄰苯二甲酸酯，該分組的組成為：鄰苯二甲酸二丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，優選地選自以下分組的檸檬酸酯，該分組的組成為：乙醯基檸檬酸三丁基酯、乙醯基檸檬酸三乙基酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三丁基酯、檸檬酸三乙酯、三丁酸甘油酯；優選地選自以下分組癸二酸酯，該分組的組成為：癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、三氯三級丁醇、聚乙二醇、植物油、富馬酸酯，優選地富馬酸二乙酯，蘋果酸酯，優選地蘋果酸二乙酯，草酸酯，優選地草酸二乙酯、琥珀酸酯，優選地琥珀酸二丁酯，丁酸酯、十六烷醇酯、丙二酸酯，優選地丙二酸二乙酯、蓖麻油(這係特別優選的)、以及混合物。當用於本發明的一實施方式中時，該增塑劑可以構成該不溶於水的聚合物的從約3%到約30%的重量。在另一實施方式中，該增塑劑構成該不溶於水的聚合物的從約10%到約25%的重量。在又其他的實施方式中，增塑劑的量相對於該不溶於水的聚合物的重量係約3%、約5%、約7%、約10%、約12%、約15%、約17%、約20%、約22%、約25%、約27%、以及約30%，包括期間的所有的範圍和子範圍。熟習該項技術者應當知道基於該聚合物或多種聚合物以及包被系統的性質(例如，基於水的或基於溶劑的、基於溶液的或基於分散液的)以及全部固體選擇增塑劑的類型。此外，在本發明的某些實施方式中，包含反腸溶性聚合物的外膜進一步包括一抗黏劑。抗黏劑的代表性的實例包括滑石、硬脂酸酶等。

本發明的口腔崩解組合物包括包含一崩解劑和一糖醇和/或一種糖類化合物的快速分散粒料。用於該包含崩解劑的粒料適合的崩解劑的非限制性實例可以包括多種崩解劑或多種所謂的超級崩解劑，例如，交聚維酮(交聯的PVP)、澱粉乙醇酸鈉、交聯的羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、和它們的混合物。在該快速分散粒料中崩解劑的量範圍可以是快速分散顆粒總重量的從約1%到10%、或約5%到10%，包括其間所有的範圍和子範圍。

糖醇係碳水化合物的一氫化形式，其中該羰基(例如，醛或酮)已經被還原成一個一級或二級的羥基。用於本發明的口腔崩解組合物的快速分散粒料的適合的糖醇非限制性的實例可以包括例如，阿糖醇、異麥芽酮糖醇、赤蘚糖醇、甘油、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、以及它們的混合物。術語「糖類化合物」與術語「糖」同義，包括單糖(例如葡萄糖、果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、和核糖)；和二糖(例如，蔗糖、乳糖、麥芽糖、和纖維二糖)。在一實施方式中，用於本發明的組合物的適合的糖類化合物的非限制性的實例可以包括例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、和它們的混合物。在另一實施方式中，該快速分散的粒料包括至少一種崩解劑與一糖醇的組合。在另一實施方式中，該快速分散的粒料包括至少一種崩解劑與一種糖類化合物的組合。在又另一實施方式中，該包含崩解劑的粒料包括至少一種崩解劑與一糖醇和一種糖類化合物的組合。在該快速分散粒料中糖醇和/或糖類化合物的量範圍係含有崩解劑的顆粒的總重量的從約99%到90%、或約95%到90%，包括其間所有的範圍和子範圍。在一實施方式中，一種糖醇和/或糖類化合物的平均粒度係30 μm或更小，例如約1到30 μm、約5到30 μm、約5到25 μm、約5到20 μm、約5到15 μm、約5到10 μm、約10到30 μm、約10到25 μm、約10到20 μm、約10到15 μm、約15到30 μm、約15到25 μm、約15到20 μm、約20到30 μm、約20到25 μm、或約25到30 μm。

可以藉由任何適合的方法製備本發明的快速分散粒料。例如，可以藉由將一或多種崩解劑和一或多種糖醇和/或糖類化合物在一高剪切的造粒機中進行造粒來製備快速分散粒料，並且在流化床設備中或在常規烘箱中的託盤上進行乾燥從而製備快速分散的粒料(例如，處於快速分散的微粒料的形式)。還可以藉由美國專利申請公開號2005/0232988 A1中所述的方法製備快速分散的微粒料，出於所有的目的藉由引用以其全部內容將其結合在此。

本發明的組合物包含足以在患者的口腔中提供適合的崩解速率形成一平滑的、適口的、易於吞咽的包含藥物顆粒的懸浮液的一定量的快速分散粒料和/或一崩解劑和一糖醇和/或一種糖類化合物的混合物。可以調節相對於本發明的組合物的藥物的快速分散粒料中崩解劑的量和/或崩解劑-糖醇/糖類化合物組合的量以便提供一適合的崩解速率，連同以便形成一平滑的、適口的、易於吞咽的、含有藥物顆粒的懸浮液。例如，本發明的組合物包含相對於藥物而言充足的一定量的崩解劑-糖醇/糖類化合物組合以便提供約30秒(USP<701>崩解試驗)的體外崩解時間。

相對於掩味的藥物顆粒，快速分散粒料的量或快速分散顆粒(例如，崩解劑-糖醇/糖類化合物組合)的量可以根據所希望的崩解速率和所希望的器官感覺特性(包括掩味、口感和後味)而進行改變。本發明的組合物中快速分散粒料的量的範圍可以是從約30%到約90%，包括約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、以及約85%，包括其間所有的值、範圍和子範圍。在一實施方式中，快速分散粒料的量係該組合物的總重量的約60%到70%。在另一實施方式中，快速分散粒料的量係按重量計約65%。

在本發明的口腔崩解組合物中包含一藥物的一或多個多包被的顆粒群的總量的範圍可以是從約5%到約50%，包括約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、以及約50%，包括其間所有的值、範圍、和子範圍。在一實施方式中，本發明的口腔崩解組合物中掩味的藥物顆粒的量按重量計是該口腔崩解組合物的約30%。

在一些實施方式中，本發明的ODT組合物中掩味的藥物顆粒的群與CR包被顆粒的群的比率可以從約1:4到約1:1進行改變。可以藉由掩味方法的任何一種適合的組合(例如，(1)凝聚法隨後進行流化床包被，(2)流化床包被隨後進行凝聚法，(3)凝聚法隨後進行兩個連續的流化床包被，以及(4)流化床包被隨後進行凝聚法隨後進行流化床包被)將該一或多個掩味層(如在此描述的)用於藥物顆粒上。

本發明的該等組合物可以進一步包括一或多種藥學上可接受的調味劑。這類調味劑的非限制性實例包括例如櫻桃、薄荷、橘子、或其他可接受的水果香料、或櫻桃、薄荷、橘子和其他可接受的水果調料的混合物，基於該片劑的重量占高達約5%。此外，本發明的組合物還可以以基於片劑重量高達約2%重量包括一或多種增甜劑，例如阿司帕坦、三氯蔗糖、或其他藥學上可接受的增甜劑或此類增甜劑的混合物。此外，本發明的組合物可以以基於片劑重量高達約0.2%到約2%重量包括一或多種FD&C著色劑。

本發明的組合物還可以包括除了該含有崩解劑的粒料(例如，含有雷尼替丁的和/或快速分散的顆粒)中的崩解劑之外的一另外的崩解劑。該另外的崩解劑可以是與用於該含有崩解劑的粒料中相同的崩解劑，或一不同的崩解劑。另外的崩解劑可以以基於片劑重量高達約10%存在於本發明的組合物中。

本發明的組合物還可以包括一藥學上可接受的填充劑，例如微晶纖維素(例如，Avicel PH101、Avicel PH102、Ceolus KG-802、Ceolus KG-1000、Ceolus UF711、Prosolv SMCC 50或SMCC 90)或其他藥學上可接受的等級的微晶纖維素，連同它們的混合物。

在一實施方式中，本發明的口腔崩解組合物包括約25%到35%的用一包含一不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)的掩味層凝聚的隨後使用一非聚合性的增甜劑的可壓製的包被層的藥物顆粒，約60%到70%的快速分散粒料(例如，包括交聚維酮和甘露醇)；約5%另外的崩解劑(例如，交聚維酮)；按重量計約5%到15%的微晶纖維素、約0.5%到2.0%的一或多種調味劑，以及約0.5%到1%的增甜劑(例如，三氯蔗糖)。此外，可以用噴霧乾燥的甘露醇或以「200或300」(來自Merck KGaA)、「(專門處理的乳糖粒料)」以及「(專門處理的甘露醇粒料)」(來自BASF)、團聚的異麥芽糖醇可商購的專門處理的甘露醇粒料部分地替代快速分散微粒料。

根據本發明的某些實施方式，該方法可以包括以下步驟：

i.　藉由以下步驟對藥物顆粒(例如，使用來自Vector Freund(依阿華)的Granurex藉由控制的滾圓法或粉末分層的具有平均粒度約400 μm或以下的晶體、藥物分層的珠粒、粒料、或球粒)進行掩味：(a)用一不溶於水的聚合物(例如，具有平均黏度為100 cps的乙基纖維素)和可任選地與一無機的或有機的成孔物(例如微粉化的碳酸鈣)組合進行溶劑凝聚用於重量增加從約10% w/w到約40% w/w，或藉由(b)根據共同未決的美國專利申請系列號11/213,266(於2005年8月26日提交(公開號U.S. 2006/0105038))、11/256,653(於2005年8月26日提交(公開號U.S. 2006/0105039))或11/248,596(於2005年10月12日提交(公開號U.S. 20060078614))(出於所有的目的將它們的內容藉由引用進行結合)中的揭露，用一不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)進行溶劑凝聚用於重量增加從約10% w/w到約20% w/w隨後用一不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)與一胃溶的成孔物(例如，碳酸鈣)組合進行流化床包被，以及(c)使用一具有非聚合性的可壓製的增甜劑(例如，三氯蔗糖)的可壓製的包衣，進一步用一具有非聚合性的可壓製的包被物質(例如三氯蔗糖)的可壓製的包衣包被該掩味的藥物顆粒；

ii.　將一糖醇(例如甘露醇)或一種糖類化合物(例如乳糖和交聚維酮)的粉末混合物進行造粒，例如，使用在EP 0914818和於2004年4月19日提交的共同未決的美國專利申請系列號10/827,106(公開號U.S. 2005/0232988)(它們的內容藉由引用結合在此)中揭露的內容，來製備快速分散的微粒料；

iii.　將適當量的來自步驟(i)的掩味藥物顆粒、來自步驟(ii)的快速分散微粒料以及其他藥學上可接受的賦形劑進行共混；並且

iv.　根據U.S. 6,964,779和U.S. 5,700,492的揭露(它們的每一個藉由引用以其全部內容進行結合)，將來自步驟(iii)的共混物壓成口腔崩解的片劑，該片劑包含需要劑量的所述藥物，當在口腔中與唾液接觸時該口腔崩解片劑可以快速崩解形成一平滑的、易於吞咽的懸浮液並且展示出的藥物代謝動力學參數在80.0%到125.0%的90%置信區間的範圍內。

用於製備本發明的一掩味的組合物的一種方法的一實施方式包括：

a.　一第一包被步驟，包括在一流化床塗布器中用一不溶於水的聚合物、一腸溶聚合物、或脂肪酸和/或酯包被藥物顆粒(例如，用來自Vector Freund(依阿華)的Granurex藉由控制滾圓法或粉末分層的具有平均粒度約400 μm或更小的晶體、藥物分層的珠粒、粒料、或球粒)用於重量增加2%到50%的重量；

b.　一第二任選的包被步驟，包括用一包含一不溶於水的聚合物和一腸溶的聚合物的第二聚合物包被物質包被所述步驟(a)的包被的藥物顆粒用於重量增加10%到40%重量從而形成控制釋放的包被的藥物顆粒；以及

c.　一具有一非聚合性的增甜劑(例如三氯蔗糖、乳糖醇、麥芽糖醇)外部可壓製的包衣用於重量增加2%到10%重量從而形成可壓製的包被的控制釋放的(CR)含有藥物的微顆粒。

該聚合物材料可以包括按重量計約10%到約30%的所述微膠囊上的所述第一或第二膜。

根據本發明的某些實施方式，該方法可以包括以下步驟：

i.　藉由用一不溶於水的聚合物(例如，具有平均黏度為100 cps的乙基纖維素)凝聚至重量增加約4%到8% w/w，製備一藥理學活性藥物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯和/或它們的混合物的含有藥物的微顆粒；

ii.　將低劑量的組分(例如，像氫可酮這樣的一種阿片樣鎮痛劑)從一聚合物黏合劑溶液中分層到步驟(i)的藥物顆粒上；

iii.　根據美國專利申請系列號12/772,770(於2010年5月3日提交)或12/772,776(於2010年5月3日提交)(出於所有的目的，它們的內容藉由引用以其全部內容結合在此)的揭露，應用置於包含一單獨的親水性聚合物或與一不溶於水的聚合物組合的所述阿片樣物質包被的藥物顆粒上的一第二掩味層；並且

iv.　應用一具有一非聚合性的增甜劑(例如三氯蔗糖、乳糖醇、或麥芽糖醇)外部可壓製的包衣用於重量增加2%到10%重量從而將掩味的藥物顆粒的製錠期間膜破裂減少到最小。

根據本發明的某些其他實施方式，該方法可以包括以下步驟：

i.　如上述製備具有平均粒度不超過400 μm可壓製的包被的包含CR藥物的顆粒；

ii.　對一糖醇(例如甘露醇)或一種糖類化合物(例如乳糖)和一超級崩解劑(例如交聚維酮)的一粉末混合物進行造粒從而製備快速分散的微粒料；

iii.　將適當量的來自步驟(i)的CR包被的藥物顆粒、來自步驟(ii)的快速分散的微粒料和/或其他藥學上可接受的賦形劑例如，一或多種調味劑、多種著色劑、一增甜劑、稀釋劑/填充劑/壓製助劑例如，微晶纖維素、噴霧乾燥的乳糖、以及另外的崩解劑進行共混；並且

iv.　將來自步驟(iii)的共混物壓成包含對於需要藥物的患者或受試者中口服所要求劑量的藥物的口腔崩解片劑或快速分散的片劑。當與口腔中的唾液接觸時這樣生成的ODT片劑將快速崩解形成一平滑的、易於吞咽的懸浮液。當與水或體液接觸時，該快速分散的片劑快速分散，並且當消化時，顯示所希望的藥物代謝動力學參數。

在一實施方式中，該第一包被步驟包括(i)將一可溶於水的聚合物與一極性的和/或非極性的有機溶劑混合物進行混合從而溶解所述聚合物並且將該包衣應用到所述藥物顆粒上同時將所述藥物顆粒維持在所希望的流化產物床溫度下，並且所述第二包被步驟涉及(i)將所述第一包被的藥物顆粒與一第一不溶於水的聚合物(乙基纖維素)和一非極性有機溶劑(環己烷)和一相誘導劑(聚乙烯蠟)進行混合從而形成所述藥物顆粒-聚合物混合物；(ii)在一第一溫度下加熱所述藥物顆粒-聚合物混合物從而所述第一聚合物材料溶於所述非極性有機溶劑中；(iii)隨著時間流逝同時進行攪拌將所述藥物顆粒-聚合物混合物冷卻到一第二溫度從而形成一包被藥物顆粒的分散液；(iv)回收所述包被的藥物顆粒；並且(v)將一非聚合性的可壓製的材料(例如，三氯蔗糖)的一可壓製的包衣應用於乾燥的所述包被的藥物顆粒上。在另一實施方式中，在應用該可壓製的包衣之前在流化床塗布器中將一調味劑-增甜劑包被組合物應用於所述凝聚的第一聚合物包被的藥物顆粒上的一另外的步驟可以包括在該製造過程中。在又另一實施方式中，在可壓製包被之前在流化床塗布器中將一第二包被組合物應用於所述調味劑包被的藥物顆粒上的一另外的步驟可以包括在總製造過程中。

在一實施方式中，用以下步驟用一第二包衣進一步包被如上述具有所述第一包衣的藥物顆粒，該等步驟包括(i)將一不溶於水的聚合物(乙基纖維素)、反腸溶聚合物(Eudragit E100)、一增塑劑(檸檬酸三乙酯)與一非極性溶劑進行混合以便溶解，(ii)均勻地懸浮一抗黏劑(滑石或硬脂酸鎂)並且(iii)噴到單獨包被的藥物顆粒上同時將所述單獨包被的藥物顆粒維持在所希望的產物溫度下並且在一適當的流化狀態下從而避免所述藥物顆粒的團聚，並且(iv)將該可壓製的包衣應用於所述包被的藥物顆粒上。在另一實施方式中，在流化床塗布器中將一調味劑-增甜劑包被組合物應用於所述第一聚合物包被的藥物顆粒上的一另外的步驟可以包括在總製造過程中。

在另一實施方式中，應用於一台流化床塗布器中的第一和第二包被步驟兩者都涉及包括用於重量增加從約2%到約20% w/w的一不溶於水的聚合物和一可任選的溶於水的或反腸溶的聚合物的第一膜和用於總重量增加高達約40%以比率為約9:1到約1:4包含一不溶於水的聚合物與一腸溶性聚合物組合的包被的藥物顆粒的重量，隨後進行可壓製包被的第二膜。

在另一實施方式中，製備本發明的組合物的方法還包括用於生成包被的藥物顆粒的一包被步驟，例如，持續釋放(SR)、緩慢釋出(DR)、定時脈衝釋放(TPR)和/或控制釋放(TPR-包被或SR-包被或DR-包被)的珠粒，用一非聚合性的可壓製的包被材料(例如，三氯蔗糖)包被該等珠粒。可以藉由多種方法製備本發明的該等組合物的該等掩味的和/或控制釋放的包被的藥物顆粒，包括使用一不溶於水的聚合物(例如乙基纖維素)或一不溶於水的聚合物與一胃溶的成孔劑組合的溶劑凝聚法或使用一不溶於水的聚合物、一腸溶聚合物、一反腸溶聚合物、和它們的一混合物進行流化床包被。微囊化的藥物顆粒的包衣重量範圍可以從約5%到約50%，包括約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、以及45%，包括其間的所有範圍和子範圍。

可替代地，首先在一台流化床塗布器中用一種包括一不溶於水的聚合物(例如，乙基纖維素)或一腸溶聚合物(例如，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯)和一有機溶劑的溶液、和/或一種包括一不溶於水的聚合物與一腸溶聚合物組合(用於重量增加從約10%到約50% w/w)的溶液對該等藥物顆粒進行包被。不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的比率範圍可以從約50/50到95/05，包括約55/45、約60/40、約65/35、約70/30、約75/25、約80/20、約85/15、以及約90/10，包括其間所有的範圍和子範圍。微囊化的藥物顆粒的包衣重量範圍可以從約5%到約30%，包括約10%、15%、20%、和25%，包括其間的所有範圍和子範圍。這類控制釋放的包被過程的實例描述於US 6,627,223、US 6,500,454、US 7,387,793以及共同未決的申請US 2006/0246134、US 2007/0190145、U.S. 2007/0196491、U.S. 2009/0232885、U.S. 2009/0258066、WO 2010/096820、WO 2010/096814中，出於所有的目的它們的內容藉由引用以其全部內容結合在此。用一最外層的包含一非聚合性的可壓製的增甜劑(例如，乳糖醇)的可壓製包衣進一步包被該等CR包被的藥物顆粒。

用於生成本發明的令人愉快的味道的口腔崩解的或快速分散的片劑(即，ODT或RDT)配製品的，包括用來自Vector公司的Granurex^TM 藉由控制滾圓法或粉末分層或等效設備(例如，一台旋轉造粒機)生成高藥物負載的球粒一種方法的一實施方式，包括(i)將一活性藥物成分、一可任選的助流劑(來自W.R. Grace的矽膠、膠體二氧化矽)、與一可任選的黏合劑(例如，PVP K-30)裝入一Granurex凹缽中，(ii)將一個10%黏合劑溶液噴入該以控制的速率旋轉的材料床中而且同時以控制的速率將粉末加入該具有粉末層的裝置(K-Tron)中以便將粉末混合物黏合成球粒的形式，(iii)對這樣生成的球粒進行乾燥，(iv)將一或多種掩味膜或CR包被的膜應用到所述球粒上隨後應用一非聚合性的可壓製材料的可壓製包衣，(v)製備包括一崩解劑、一糖醇和/或一種糖類化合物的快速分散的顆粒料，並且(vi)形成該口服劑型。形成如一ODT或RDT這樣的口服劑型的步驟可以包括，例如，使用一台壓片機(例如一台裝備有一在壓製前用於潤滑沖頭和模具的外部潤滑系統的旋轉壓片機)將一包含所述可壓製的包被的掩味的或含有CR藥物的微顆粒和所述快速分散粒料和/或填充劑、任選地與一或多種藥學上可接受的調味料、一或多種增甜劑、一或多種其他的崩解劑、一或多種著色劑和/或多種壓製助劑(例如微晶纖維素)共混物以足夠的量壓製成該口腔崩解片劑或快速分散片劑形式。當在口腔中暴露於唾液時該等口腔崩解片劑快速地崩解成為一平滑的、易於吞咽的具有無砂礫感後味的懸浮液。藉由一種以下給藥方式，該等快速分散的片劑適合用於需要用於治療疾病狀態的藥物的受試者或患者中口服施用：(1)吞咽整個片劑，(2將片劑破碎成兩半用於單獨地吞咽，以及(3)將片劑分散到約150 mL水中，使之渦漩，並且飲用。

在另一實施方式中，本發明的方法包括藉由將可壓製的包被的、掩味的或CR包被的微顆粒、一或多種調味劑、一增甜劑、多種快速分散的微粒料、微晶纖維素、另外的崩解劑以及硬脂酸鎂進行混合並且使用一台常規的旋轉壓片機將該混合物壓成口腔崩解片劑用於製備口腔崩解片劑的步驟。由此形成的口腔崩解片劑可以提供：當在口腔中與唾液接觸時快速崩解，一令人愉快的口感(良好的似奶油的口感)、以及將該劑量快速地、基本上完全地釋放在胃中或一所希望的靶向釋放或用於治療一或多種疾病狀態的患者體內的血漿濃度-時間特徵曲線。

在另一實施方式中，本發明的方法包括藉由將可壓製的包被的、可壓製的包被的、掩味的或CR包被的微顆粒、一或多種填充劑/稀釋劑(例如，噴霧乾燥的乳糖(例如，Fast Flo乳糖))、微晶纖維素、噴霧乾燥的甘露醇、(成粒的乳糖)、(成粒的甘露醇)、200/300(處理的甘露醇)、另外的崩解劑、以及硬脂酸鎂進行混合並且使用一台常規的旋轉壓片機將該混合物壓成快速分散的片劑用於製備快速分散片劑的步驟。由此形成的快速分散片劑將提供：當與水或體液接觸時快速分散和在胃中快速地、實質上完全地釋放該劑量或一所希望的目標釋放特徵曲線。

不受作用的理論和/或機製的束縛，置於所述包被的藥物顆粒(例如，掩味的或控制釋放的包被的苦的藥物內芯)上的該可壓製的包衣能夠實現：(i)將在講所述壓製共混物製錠成ODT或RDT期間膜的破裂減少到最小/消除，(ii)將當與口腔中唾液接觸時感受苦的藥物味道減少到最小/消除，(iii)從所述控制釋放的包被的藥物顆粒、從所述ODT或RDT配製品相似的體外-體內釋放特徵曲線，以及(iv)在某些例子中，減少在缺少所述可壓製包衣的時需要用於實現有效掩味的包衣水平。

體外崩解時間/溶解測試

使用USP<701>崩解試驗步驟測量崩解時間。可以使用監督下(如果需要)每個批准的實驗方案一組健康的志願者來評估該等掩味的和/或CR包被的微顆粒和該口腔崩解片劑的掩味特性。例如，當在500 mL模擬唾液的流體中在pH約6.8-7.0下(在約3分鐘內釋放不超過約10%劑量被認為是可接受的)使用美國藥典裝置2(槳法＠ 50 rpm)測試溶出時對藥物釋放的百分比進行測定。此外，當在900 mL 0.01 N HCl中在37.0±0.5℃下(在鹽酸雷尼替丁的例子中在約30分鐘內釋放不少於約70%劑量被認為是可接受的)使用USP裝置2(槳法＠ 50 rpm)測試溶出時可以藉由藥物釋放的測定百分比來評估該等掩味的微顆粒和口腔崩解片劑的在胃中的快速釋放特性。使用美國藥典裝置1(吊籃＠ 100 rpm)或裝置2(槳法＠ 50 rpm)和一HPLC方法學(為每種藥物專門開發的)測定來自CR包被的藥物顆粒和ODT CR或RDT CR配製品的片劑的效能和藥物釋放特徵曲線。

在它們的不同實施方式中，包括可壓製的包被的、掩味的和/或CR微顆粒的本發明的口腔崩解片組合物展示一或多種以下特性：

(1)　適合用於在瓶中和擠入或剝離紙基的泡罩包裝中包裝、儲存、運輸和商業配送的可接受的硬度和脆性；

(2)　當在口腔中與唾液接觸時在約60秒內崩解形成具有一令人愉快的味道的(無砂礫感或後味)一平滑的、易於吞咽的懸浮液，符合在<USP 701>崩解試驗中不超過30秒的規格；

(3)　掩味的和/或CR包被的藥物顆粒顯示平滑的口感(無砂礫感)並且無後味；並且

(4)　當進入胃時提供從該掩味的藥物顆粒快速地、實質上完全地釋放該劑量，明顯符合當用美國藥典裝置2(以75 rpm槳法)測試溶出時，在900 mL 0.01 N HCl緩衝劑中在約45分鐘內約85%劑量的溶出規範和/或提供所希望的(目標)一或多個釋放特徵曲線，顯然符合當用USP裝置2(槳法＠ 50 rpm，在700 mL 0.1 N HCl中持續第一個2小時，隨後在900 mL緩衝劑中在pH 6.8下進行進一步測試)測試溶出時藥物釋放的規範。

在它們的多種實施方式中，包括可壓製的包被的、掩味的和/或CR微顆粒的本發明的快速分散片劑組合物展示一或多種以下特性：

(5)　適合用於包裝入瓶中和擠過或剝離紙基的泡罩包裝、儲存、運輸、商業配送、和最終使用的可接受的硬度和脆性；

(6)　當與水或體液接觸時快速分散由此允許藉由三種給藥方式的一口服施用於患者或受試者中用於治療一或多種疾病狀態；

(7)　在高速壓成RDT期間掩味的和/或CR包被的藥物顆粒展示對膜破裂的抗性；並且

(8)　當進入胃時提供從該掩味的藥物顆粒快速地，實質上完全地釋放該劑量，由符合當用美國藥典裝置2(槳法＠ 75 rpm)測試溶出時，在900 mL 0.01 N HCl緩衝劑中在約45分鐘內約85%劑量的溶出規範而證明和/或提供所希望的(目標)一或多個釋放特徵曲線，由符合當用美國藥典裝置2(槳法＠ 50 rpm，在700 mL 0.1 N HCl中以持續第一個2小時，隨後在900 mL緩衝劑中在pH 6.8下進行進一步測試)測試溶出時藥物釋放的規範而證明。

本發明的組合物在治療或預防疾病病症(例如胃腸失調、心血管疾患、中樞神經系統疾患、糖尿病、阿耳茨海默病或帕金森氏病、精神分裂症、精神病、癲癇、抑鬱、雙相性精神障礙、感染、肥胖症、或炎性疾病)方面是有用的。本發明的組合物可以包括以取決於疾病狀態的嚴重性和/或患者的身體條件提供所希望的血漿濃度-時間特徵曲線的適當的比率的所要求量的一或多種藥物。例如，本發明的組合物可以以每天單劑量、或每天多劑量進行施用，取決於例如病症的嚴重程度和患者的身體條件。

以下非限制性實例描述了本發明的組合物，包括可壓製包被的、掩味的和/或含有CR藥物的微顆粒或口腔崩解的或快速分散的片劑劑型，其中該組合物包含一可壓製包被的藥物、或一藥學上可接受的鹽、同分異構體、酯、和/或它們的混合物。如在此所述製備本發明的組合物，並且該等組合物展示了可接受的器官感覺的或容易的口服給藥模式和/或製錠特性以及當消化時所希望的藥物代謝動力學特徵曲線(取決於預期的給藥方案)。

實例1

1.A包括撲熱息痛的微膠囊 ：使用一工業規模的200加侖、500加侖或1000加侖系統的工業規模的撲熱息痛微膠囊的生成使用一用於加工的電腦化的配方(例如，對於200加侖系統的量為6%包衣-撲熱息痛(APAP)：94.1 kg；乙基纖維素100:10.5 kg、Epolene: 2.1 kg以及環己烷：142加侖)。在約107±5 rpm的攪拌下藉由一預先定義的加熱特徵曲線將槽罐加熱到約80℃，隨後藉由控制冷卻到室溫，到NMT(不超過)35℃。將微膠囊床進行真空過濾並且用環己烷進行沖洗從而洗掉殘留的聚乙烯。將該等微膠囊轉到流化床乾燥器，進行逐步乾燥方案(例如，將入口溫度設定為25℃、35℃並且最終設定為99℃)，並且乾燥4-6小時的一段時間以便將環己烷的水平降低到不超過1000 ppm。通過一個16 MG目篩來篩選該等乾燥係微膠囊從而棄去較大的聚集體(如果形成)。按照相同的步驟，在500加侖系統中(單罐)藉由溶劑凝聚製備10% EC-100包衣的一批微膠囊。

1.B　掩味的氫可酮層的撲熱息痛微膠囊 ：將重酒石酸二氫可待因酮(HCB)(240 g)緩慢加入一個羥丙纖維素的水溶液中(在2400 g水中26.7 g羥丙纖維素(Klucel LF))並且很好地攪拌以便溶解。用藥物分層配方在一Glatt流化床塗布器Glatt GPCG 5中(裝備有一個9」底部噴射的Wurster入口，35 mm柱高，「D」空氣分配盤，以及200目產物滯留篩)在以下條件下(入口空氣溫度：60℃±3℃；產物溫度：40℃±5℃；霧化氣壓2.0巴；孔徑：1.0 mm；流速：8 mL/min逐步增加到26 mL/min、風量：50±5 CFM)以6%重量(3733.3 g)包被來自以上步驟1.A的撲熱息痛微膠囊。藥物分層後，羥丙纖維素(210.5 g以10%固體溶於50/50丙酮/水中，各1650 g)的將密封包衣/掩味溶液噴到該藥物分層的珠粒上，重量增加為5%。通過35和80目篩來篩選該等乾燥的IR藥物顆粒以便棄去尺寸過大的微顆粒和細粉。

1.C　可壓製包被的氫可酮/撲熱息痛微膠囊 ：在裝備有一底部噴射Wurster插入物的Glatt GPCG 5中在以下加工條件下(噴射速率為8 mL/min逐步增加到15 mL/min；產物溫度為32℃±2℃)用一包含溶於水(1014 g)中的三氯蔗糖(179 g)的可壓製的包衣配製品包被來自以上步驟1.B的氫可酮/撲熱息痛微膠囊(3400 g)，重量增加5%。當包被完成時，在該單元中將該可壓製包被的藥物顆粒乾燥約5分鐘從而將殘留水分減少到最少並且進行篩選以便棄去細粉和二聯體(如果形成)。

1.D　快速分散的粒料 ：快速分散的微粒料包含一糖醇(例如甘露醇)和/或一種糖類化合物(例如乳糖)和一崩解劑(例如交聚維酮)。典型地，糖醇和/或糖和崩解劑將以比率從約99:1到約90:10(糖醇和/或糖比崩解劑)存在於快速分散微粒料中。例如，在一台高剪切造粒機中使用純水作為造粒流體將D-甘露醇(一具有平均粒度約15 μm的糖醇)和交聚維酮XL-10(一極好的崩解劑)以比率約95/5進行成粒、濕磨、在一台盤式乾燥箱中乾燥至LOD不低於1%重量，並且進行乾磨從而生成具有平均粒度約200-400 μm的快速分散的粒料。

1.E　氫可酮/撲熱息痛ODT： 在一台V混合器中將微晶纖維素(MCC)、三氯蔗糖、崩解劑和調味劑(參見用於ODT配方的組合物的表1(例如，配方A到D))進行共混。在一台V混合器中將步驟1.C和1.A(10% EC-100包衣的撲熱息痛)的這個預混合的、所要求量的掩味的氫可酮/撲熱息痛微膠囊，和來自以上步驟1.D的快速分散微粒料共混30分鐘從而達到共混均勻性，並且壓入500 mg撲熱息痛OTD中重量約1400 mg。雖然在裝配有Matsui Ex-Lub系統的Hata壓片機上將配方A、B、和D進行壓片，可以在Hata壓片機上壓片之前用硬脂醯醇富馬酸鈉將一台用於剛好在每個壓片週期之前潤滑沖頭和模具表面的外部潤滑裝置、壓片混合C進行共混。配方A到D對應地包括5-mg、5-mg、25-mg以及34-mg重酒石酸二氫可待因酮。如表1中所示，由於可壓製包被的氫可酮/撲熱息痛微膠囊的百分比增加，替代用一聚合物可壓製的包衣材料(例如，羥丙纖維素(Klucel LF))包被的氫可酮/撲熱息痛微膠囊和/或不具有置於該疏水性掩味層上的可壓製包衣層的撲熱息痛微膠囊，製錠的特性提高了，例如片劑硬度增加而脆性降低，並且甚至可以在較低的壓力下將具有提高製錠特性的片劑進行壓片，與所預期的一樣。

實例2

2.A　在5加侖溶劑系統中微膠囊化 ：在裝備有頂部噴霧器的Glatt GPCG 1(VersaGlatt)中用一Opadry Clear(羥丙甲纖維素)的水溶液以4%固體含量將鹽酸雷尼替丁(符合所希望的顆粒大小/長寬比例規範來自Shasun藥品和化學品公司的II型)進行流化床包被，至重量增加2% w/w。噴霧條件為：孔徑：0.8 mm；霧化氣壓：1.5巴；底部空氣分配盤：造粒盤；入口空氣溫度：60℃；產物溫度：28℃-34℃；噴射速率：5 mL/min、出口瓣膜：40%；並且振動間隔/時間：30 sec/3 sec。在一個5加侖系統中藉由溶劑凝聚法將該流化床包被的雷尼替丁進行掩味。將乙基纖維素(來自Dow Chemicals公司，Ethocel Standard Premium 100；200 g)、聚乙烯(Epolene C-10；200 g)、以及該藥物(466.7 g)裝入已充滿10,000 g環己烷的5加侖系統中。將該系統進行控制的加熱循環以便達到溫度80℃從而溶解乙基纖維素，同時以速度300 RPM攪拌該內含物。此後在不少於45分鐘內將該系統進行一冷卻循環到<30℃以便用一平滑的包衣以30%重量包裹該藥物晶體並且避免團聚體的形成。藉由傾析分離該等微膠囊、用新鮮的環己烷進行洗滌、並且在通風櫥中進行乾燥。將穿過30目(<590 μm)篩而篩選的微膠囊收集起來。在冷卻循環期間在罐溫度約58℃下還藉由均勻分散包含微粉化成孔物的淤漿使用乙基纖維素和微粉化的碳酸鈣、一無機的胃溶的成孔物以比率8:3將一批流化床包被的雷尼替丁進行微囊化。

2.B　可壓製包被的雷尼替丁微膠囊 ：在Glatt GPCG 5中按照步驟1.C中所述的步驟用一包含溶於水(1014 g)中的三氯蔗糖(179 g)的可壓製的包衣配製品包被來自以上步驟2.A的雷尼替丁微膠囊(EC-100包被的，3401 g)至重量增加5%。還在Glatt GPCG 5中用一包含溶於水(1014 g)中的三氯蔗糖(179 g)的可壓製的包衣配製品包被來自以上步驟2.A的雷尼替丁微膠囊(EC-100/Ca CO₃ 包被的，3401 g)至重量增加5%。

2.C包括可壓製包被的雷尼替丁微膠囊的ODT ：在一台V型混合器中將由以上步驟2.A包被的掩味的雷尼替丁藥物顆粒(EC-100和EC-100/CaCO₃ 的24% w/w-33% w/w)、快速分散粒料(68% w/w-55% w/w)、一崩解劑(5% w/w)、增甜劑(0.1% w/w-0.5% w/w)、調味劑組合(0.5% w/w-3.5% w/w)、MCC(0-10% w/w)、以及著色劑(0.1% w/w-0.3% w/w)共混在一起並且壓成150 mg(以雷尼替丁為基礎)ODT。該等片劑具有可接受的感官特性和溶解特徵曲線。還將該等可壓製包被的微膠囊(EC-100或EC-100/CaCO₃ 包被的)壓成ODT。

實例3

3.A鹽酸苯海拉明IR珠粒 ：用300 kg丙酮NF充滿一裝備有一螺旋槳攪拌器的放在地上的不銹鋼罐。將純水USP(93.3 kg)緩慢加入該罐同時以約850 rpm±25 rpm攪拌該罐。將鹽酸苯海拉明(76.5 kg)緩慢加入該罐至溶解隨後向相同的罐中加入8.42 kg Klucel LF至溶解，同時不斷地攪拌。將羥丙纖維素(Klucel LF;6.12 kg)緩慢加入一分離的包含86.4 kg丙酮和9.6 kg水的不銹鋼罐中至溶解。將60-80目糖球(215 kg)裝入一預熱的裝備有一個32"底部噴射Wurster入口(三個23.75"高；內部底部空氣分配盤：G1；外部盤：C1；產物保留盤：100目篩；噴嘴尖端孔徑：50 mm；過程空氣溫度：70℃；過程風量：1500 CFM；噴射速率：1500(範圍：200-2000)g/min；產物溫度：49℃-51℃)的Glatt流化床塗布器GPCG 120中。批量配方將隨著藥物分層步驟在300 g/min下自動地進行並且相應地增加流速和入口溫度。約每30分鐘(最少)記錄加工參數。通過樣品孔定期地對產物進行檢查以確保在噴霧期間不發生聚結。一旦將藥物分層的溶液噴霧，以噴射速率300 g/min使用密封包被至2%重量增加。密封包被完成後，在該單元中將該等珠粒進行乾燥從而餾出過量的殘留的丙酮。因此，將生成的IR珠粒進行通過#32和#80目篩進行篩選以便棄去過大和過小的珠粒。

3.B鹽酸苯海拉明IR珠粒的掩味 ：雙罐500加侖凝聚系統每個罐在75±5 rpm攪拌的同時裝入415加侖環己烷、61.5 kg鹽酸苯海拉明的IR珠粒、20.5-25.1 kg乙基纖維素以及10-25 kg聚乙烯。將該系統進行一電腦控制的「熱和冷」循環，從而將該罐的內含物加熱到約80℃以便完全溶解乙基纖維素，並且此後進行一「過濾器和流化床乾燥」常規步驟，從而將該罐的內含物冷卻到約30℃。當溫度低於約65℃時，不再溶於環己烷的乙基纖維素開始沉澱出來。這樣做的(被相誘導劑聚乙烯所輔助)同時，它包被單獨的藥物顆粒從而提供掩味作用。當冷卻到室溫時，將如此形成的微膠囊進行真空過濾、用新鮮的環己烷進行洗滌、並且在流化床設備中進行真空乾燥以便達到預定的殘留溶劑水平。使用一Kason篩分儀通過40目篩對該等乾燥的微膠囊進行篩選並且倒入用聚乙烯袋排成雙線的纖維圓筒中。因此得到的微膠囊測定為約18.4-19.4%，展示粒度為不超過10%保留在40目篩上並且不超過10%穿過80目篩，並且當在75 rpm下測試水中溶解時，平均溶解為在5分鐘內約11%-22%並且在45分鐘內約62%-70%。

3.C　苯海拉明微顆粒的乳糖醇包衣 ：按照以上步驟1.C中揭露的步驟在一台Glatt流化床塗布器Glatt GPCG 3中用一包含溶於水(%固體)中的羥丙纖維素(Klucel LF;g)和乳糖醇(g)可壓製的包衣配製品包被以上來自步驟3.B的苯海拉明微顆粒至重量增加5%。通過50和80目篩來篩選該等乾燥的可壓製包被的珠粒以便棄去尺寸過大的微顆粒和細粉。

3.D包含苯海拉明微膠囊的ODT ：在一V型混合器中將來自以上步驟3.B的苯海拉明微顆粒(34% w/w-40% w/w)或以上步驟3.C的可壓製包被的苯海拉明微顆粒(32-37% w/w)與快速分散微粒料(50% w/w-56% w/w)和一包含交聚維酮(5% w/w)、微晶纖維素(4-10% w/w)、三氯蔗糖(0.2%-0.5%)、香草薄荷香料(0.4%-1.0%)、和著色劑(0.1%-0.3%)的預混合的混合物共混15分鐘並且使用硬脂酸鎂作為外部潤滑劑將它壓成ODT。該等片劑展示可接受的感官特性、製錠特性、以及藥物釋放特徵曲線。

實例4

4.A鹽酸雙環維林IR珠粒 ：在恒定攪拌不低於10分鐘下將聚維酮(PVP K30;100.0 g)緩慢地加入75/25 95%乙醇/水(2325.0 g 95%乙醇和775.0 g水)直至溶解。在攪拌的同時將鹽酸雙環胺(800.0 g)緩慢地加入直至溶解。將2800 g 60-80目糖球裝入一裝備有一個7"底部噴霧器Wurster 8"高柱子、分配柱間隙為15 mm、用一個200目產物保留篩(0.8 mm埠噴嘴)包被的來自「B」底部的空氣分配盤的Glatt GPCG 3中，並且在入口風量為90-105 m³ /hr，空氣霧化壓力為1.50巴，同時維持產物溫度為37±3℃下，用雙環維林溶液(20%固體)以初始速率為5 g/min逐步地增加到15.5 g/min進行噴射。用50 g乙醇沖洗該噴霧系統後，在該Glatt裝置中將該等乾燥的分層的珠粒乾燥50分鐘以便驅除殘留的溶劑(包括水分)。通過35和120目篩來篩選該等結果的雙環維林IR珠粒以便棄去尺寸過大的顆粒和細粉。還使用Cellets 200替代Cellets 100(微晶纖維素球)製備了一批具有藥物載量為30% w/w的雙環維林IR珠粒。

4.B鹽酸雙環維林SR珠粒 ：將乙基纖維素(EC-10,Ethocel Premium 10來自Dow Chemicals公司；159.1 g)緩慢地加入到95%乙醇中同時不斷地攪拌直到溶解。緩慢加入檸檬酸三乙酯(TEC；15.9 g)直到溶解。將來自以上步驟4.A的IR珠粒700 g裝入一Glatt GPCG 1(裝備有一個6"底部噴霧器6"高的柱子、用一個200目產物保留篩覆蓋的「B」底部空氣分配板、0.8 mm埠噴嘴)中。在產物溫度為33±3℃、霧化氣壓為1.50巴、入口空氣流速為50-75 m³ /hr、並且初始流速為1 g/min逐步增加到6 g/min至SR包衣重量為20%下，用該SR功能化的聚合物包被配製品(10%固體)對該等IR珠粒進行噴塗。噴塗後，在該Glatt裝置中將該等包被的珠粒乾燥30分鐘以便驅除殘留的溶劑(包括水分)。對結果的SR珠粒進行篩選以便提供具有平均粒度低於約500 μm的顆粒。還使用IR珠粒(30%藥物載到Cellets 200上)製備了一批15% SR(EC-10/TEC)包被的雙環維林珠粒。

4.C鹽酸雙環維林CR珠粒 ：將乙基纖維素(EC-10;93.0 g)緩慢地加入丙酮/水(90/10(1876.4 g丙酮和208.5 g水))中同時劇烈攪拌直至溶解。將羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55來自Shin Etsu Chemical公司；50.7 g)加入該EC-10溶液中同時劇烈攪拌直至溶解。將TEC(25.4 g)加入到該溶液中直至溶解/均勻分散由此形成一TPR包被配製品。在產物溫度為33℃±2℃、霧化氣壓為1.50巴、入口風量為：70-90 m³ /h、並且噴霧流速為3-6 g/min(至TPR包被水平為30%重量)下在一台Glatt 1(裝備有一個4" Wurster插入件)中用含有TPR的配製品(7.5%固體)對實例4.B中製備的SR珠粒(15%包被)(395 g)進行流化床包被。在包被水平為15%、20%、和25%重量時取出樣品測試藥物釋放。藉由篩選收集具有平均粒度小於約355 μm的乾燥的珠粒。還用TPR(EC-10/HP-55/TEC在60/30/10下)對15% SR(EC-10/TEC)包被的雙環維林珠粒(Cellets 200)進行包被至重量增加20% w/w從而生成CR珠粒(Cellts 200)。

4.D　可壓製地包被雙環維林CR珠粒 ：還用含有麥芽糖醇的可壓製的包被配製品對來自以上步驟4.B的雙環維林SR珠粒(20%包被)進行包被至重量增加5% w/w，隨後進行以上步驟1.C中揭露的步驟。按照相同的步驟，還用含有三氯蔗糖的可壓製的包被配製品對來自以上步驟4.C的雙環維林CR珠粒進行包被至重量增加5% w/w。

4.E鹽酸雙環維林ODT CR ：在一V型摻和器中首先將藥學上可接受的成分(例如，櫻桃香料(0.5% w/w-1.5% w/w)、三氯蔗糖(0.1% w/w-0.5% w/w)、交聚維酮(Crospovidone XL-10；3% w/w-5% w/w)、和微晶纖維素(Ceolus KG-802；3% w/w-10% w/w))進行共混從而生成一均勻共混的預混合物。在一個雙層V型摻和器中將快速分散的微粒料(如以上實例1.D中所述進行製備，54% w/w-65% w/w)與來自以上步驟4.D的可壓製包被的鹽酸雙環維林CR或SR珠粒(22% w/w-33% w/w)和以前製備的預混合物進行共混，並且壓成40-mg的鹽酸雙環維林ODT CR或ODT SR。

因此，在優化的製錠條件下(展示可接受的製錠特性，適合用於包裝入HDPE瓶、具有剝離紙基的Aclar 200泡罩和/或「擠過」Aclar氣泡包裝中)使用一生產規模的Hata壓片機(裝備有一外部潤滑系統(Matsui Ex-Lub系統))壓製口腔崩解片劑(例如ODT SR或ODT CR)。例如，在以下條件下壓製包括40 mg鹽酸雙環維林的ODT(作為可壓製的包被的SR或CR珠粒)：工具加工：14 mm圓的、平面的、半徑邊緣；壓製力：12-16 kN；平均重量：800 mg；平均硬度：約30-60 N；並且脆性：0.2%-0.4%。在口腔中這樣製備的鹽酸雙環維林ODT SR或ODT CR片劑將快速崩解生產一平滑的、易於吞咽的含有包被的鹽酸雙環維林珠粒的懸浮液，具有適合用於每天一次或每天兩次給藥方案的釋放特徵曲線。

實例5

5.A　藉由控制滾圓法製備布洛芬球粒 ：將聚維酮(PVP K-30;50 g)緩慢地加入純水(500 g)中同時不斷地攪拌以便製備一聚合物黏合劑溶液(10% w/w固體)。將與10 g膠體二氧化矽(來自W.R. Grace的一助流劑，矽膠)共混的布洛芬(2000 g)加入到來自Vector公司(依阿華，美國)的Granurex GX-40的產物凹缽中。將10% PVP黏合劑溶液以控制的速率噴入旋轉的材料床中並且同時將該粉末以控制的速率加入具有一粉末層的裝置(K-Tron)中。優化的參數：入口溫度：50℃；滾筒速度：300 RPM；縫隙風量：10 CFM；加工時間：20 min。結束後，在該裝置中將該等球粒進行乾燥。由此製備的球粒(批量大小：2 kg其中可用的產量為約96%)具有平均粒度為109 μm(參見圖2.A藉由Sympatec鐳射粒度儀測定的粒度分佈圖)。按照類似的步驟(除了聚維酮(50 g)與布洛芬和矽膠進行共混並且使用更快的噴射速度)，還製備了具有平均粒度為217和198 μm的兩批球粒(參見圖2.B粒度分佈圖)。

5.B　藉由粉末分層製備布洛芬球粒 ：在Granurex GX-40中使用一組試驗將布洛芬粉末分層到50-70目乳糖/澱粉球上。將聚維酮溶液(10%固體)以12-16 g/min的噴射速率和粉末噴射速率下進行噴射。這樣製備的布洛芬球粒具有藥物載量為約34%重量並且平均粒度為約300 μm(參見圖2.C鐳射粒度數據)。

5.C　藉由控制滾圓法製備煙酸球粒 ：將具有平均粒度為約12 μm(由Malvern粒度儀測定)的煙酸(來自Lonza 2000 g煙酸)與膠體二氧化矽(10 g Cab-O-Sil 10，自Cabbott公司)和聚維酮(50 g PVP K-30)進行共混。如以上步驟5.A中揭露的使用Granurex GX-35藉由控制的滾圓法製備具有平均粒度為300 μm的煙酸球粒。

5.D　煙酸SR球粒 ：首先在Glatt GPCG 3(裝備有一個7"底部噴霧Wurster插入件、713/16"分配柱、用一個200目產物保留篩覆蓋的「C」空氣分配板、和16 mm管道)中以約2%重量用Opadry Clear將一密封包衣提供給將來自以上步驟5.C的煙酸球粒(1400)。按照以上步驟4.B中揭露的步驟，在相同的Glatt裝置中以下述過程參數用一EC-10(Ethocel Standard Premium 10 cps；230 g)和檸檬酸三乙酯(TEC)(25.6 g)溶於丙酮(2180.3 g)-水(384.7 g)混合物(6% solids)的溶液對密封包被的珠粒進行SR包被至重量增加20%，該參數為：入口溫度：45℃-48℃；入口風量：40-45 cfm；流速：8 mL/min到18 mL/min(逐步增加)；霧化氣壓：1.25巴；噴嘴埠直徑：1.0 mm；產物溫度：35℃-40℃。在包被水平為10%、15%、和17.5%時取出樣品測試藥物釋放。

5.E　可壓製包被煙酸SR球粒 ：按照以上步驟1.C的步驟用三氯蔗糖進一步包被5% w/w包被的煙酸SR球粒(1000 g)至約20% w/w包被。

5.F包括煙酸顆粒的快速分散片劑 ：在一V型摻和器中將75-85份的來自以上步驟5.E的可壓製包被的煙酸SR球粒，10-15份微晶纖維素、0-10份快速分散粒料、和1.5-2.5份交聚維酮進行共混持續20分鐘，並且然後將0.5份硬脂醯富馬酸鈉加入到該摻和器中藉由共混約10分鐘從而均勻分佈潤滑劑。使用一台旋轉壓片機將這樣生成的壓製共混物壓成500或1,000 mg RDT(快速分散片劑)。

6.A鹽酸甲呱酮IR珠粒 ：將鹽酸甲呱酮(15.0 kg)緩慢地加入50/50丙酮/水(各3425 g)中同時攪拌至溶解。在霧化氣壓為2.5巴下將43.8 kg 45-60目糖球加入Glatt GPCG 120(裝備有一個18"底部噴霧Wurster、23.75"柱子、50 mm分配間隙、16 mm管道、用一個100目產物保留篩覆蓋的外部「G」並且內部「C」底部空氣分配板、以及具有HS套環的3.0 mm噴嘴)中，以100 g/min(其中逐步增加到700 g/min)噴到該等糖球上，同時保持目標流化風量為500-900 CFM並且產物溫度為32℃(範圍：29℃-36℃)。以2%重量使用Klucel LF溶於丙酮/水中的一密封包衣並且將該IR珠粒進行乾燥以便驅除水分和丙酮。將該等IR珠粒進行篩選以便棄去尺寸過大的(>500 μm或35目)的珠粒以及細粉(<80目)。

6.B　無水的磷酸氫二鈉(DPA)緩衝液分層 ：在攪拌下將無水的磷酸氫二鈉(6.2 kg)加入純水中直到溶解。以流化風量為650(400-800)CFM下，將該緩衝溶液噴到IR珠粒(52.6 kg)上。可任選地用一溶劑沖洗該等緩衝劑包被的珠粒後，使用一Klucel LF的密封包衣至重量增加約2%重量。將該等乾燥的IR珠粒乾燥5分鐘用於驅除殘留的溶劑並且進行篩選(例如使用35和80目篩子)從而棄去尺寸過大的珠粒和細粉。

6.C鹽酸甲呱酮SR珠粒 ：在流化床包被裝置中使用一增塑的(例如，10% w/w乙基纖維素的檸檬酸三乙酯)不溶於水的聚合物(例如，13.9 kg乙基纖維素和1.1 kg癸二酸二丁酯)的SR包衣對來自6.B的實例緩衝劑包被的珠粒(34.0 kg)進行包被。將一溶於一種溶劑中的可壓製包被溶液(例如，羥丙基纖維素(例如KlucelLF))噴到該緩衝劑包被的珠粒上至重量增加約2%重量。用一種三氯蔗糖的可壓製的包衣對結果的SR珠粒進行進一步包被至重量增加4%並且進行乾燥以便驅除殘留的溶劑。

6.D　含有SR珠粒的控制釋放的ODT ：在一個雙層的V型摻和器中將快速分散的微粒料(4295 g)與可壓製的包被SR的珠粒(3720 g)以及含有其他藥學上可接受的成分(例如，薄荷香料：100 g、增甜劑(三氯蔗糖)：35 g、交聚維酮：500 g、二氧化矽(Cab-O-Sil)：25 g、和微晶纖維素(Avicel PH10)：1350g)預混物進行共混持續足夠的時間從而得到一用於壓製的均勻分佈的共混物。在以下條件下使用一生產規模的壓片機(Hata)(裝備有外部潤滑系統)對包括50mg鹽酸甲呱酮的ODT(作為可壓製的包被的SR珠粒)進行壓製，該條件係：工具加工：15mm圓的，平面的、半徑邊緣；壓製力：16kN；平均重量：1000mg；平均硬度(目標)：45N；以及脆性：<0.5%。由此生產的得到的ODT(50mg劑量)在口腔中快速崩解，產生一平滑的，易於吞咽的懸浮液，該懸浮液包含包被的珠粒，並且該ODT提供適合於每天一次給藥方案的一種預期的藥物釋放特徵曲線。

所有的專利、公開專利申請、公開物、和在此引用的其他文件都藉由引用以其全文結合在此用於所有的目的。

圖1 顯示固定在VFC-Lab 3上的Granurex GXR-35插入件。(左上圖顯示具有圓錐形旋轉板的GXR-35處理插入件提供了增大的批次處理能力。

右上圖顯示安裝有GXR-35插入件的VFC-LAB 3。

左下圖顯示將圓錐形板配製在DOWN位置，該GXR插入件能夠實現包被、造粒、以及粉末分層的過程。為了將加工效率最大化，將穿過縫隙的氣流最小化。可以將一個可任選的粉末送料器加入該加工室中用於粉末分層的應用。

右下圖顯示包被、造粒、或粉末分層過程完成之後，通過加工插入件將該圓錐形板提升到UP位置來增大氣流。穿過該縫隙的高速氣流對產物進行乾燥並將產物裝在該圓筒室中。當被完全乾燥時，將該產物通過排出口沿切向排出。)

圖2 顯示長條圖：實例3的布洛芬球粒的QICPIC粒度分析(滾圓法製備布洛芬2008-07-10,13：44：42；其中上圖：D(0.1)=83.98μm、D(0.5)=109.34μm、D(0.9)=164.53μm；中圖：D(0.1)=160.18μm、D(0.5)=217.17μm、D(0.9)=616.85μm；下圖：D(0.1)=226.92μm、D(0.5)=298.51μm、D(0.9)=388.90μm)。

(無元件符號說明)

Claims

一種藥物組合物，包括可壓製包被的微顆粒，該等微顆粒包括：a.藥物顆粒，包括藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、酯、多晶型物、或溶劑化物；b.緩釋的膜層作為第一層，包括置於該等藥物顆粒上不溶於水的聚合物材料，其中基於該等可壓製包被的微顆粒的總重量，該緩釋的膜層用於達到按重量計從約20%到約50%的重量增加；以及c.可壓製的包衣層，包括非聚合性的增甜劑。
如請求項1之藥物組合物，其中基於該等可壓製的包被的微顆粒的總重量，所述緩釋的膜層用於達到按重量計從約25%到約50%的重量增加。
如請求項1之藥物組合物，其中所述緩釋的膜係一掩味層，其中基於該等可壓製的包被的微顆粒的總重量，所述之掩味層用於達到按重量計從約25%到約50%的重量增加。
如請求項3之藥物組合物，其中所述掩味層進一步包括一胃可溶的成孔物，其中在所述層中不溶於水的聚合物材料與胃可溶的成孔物的比率從約95：5到50：50進行變化，其中所述掩味層有效地遮罩了該藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物的味道並且當進入胃時，提供了劑量的實質上完全的釋放。
如請求項3之藥物組合物，進一步包括一密封劑層，該密封劑層包括置於所述藥物顆粒上的一親水聚合物，其中基於該可壓製的包被的微顆粒的總重量，所述密封劑層用於達到按重量計從約1%到約10%的重量增加。
如請求項3之藥物組合物，進一步包括一第二膜層，該第二膜層包括一不溶於水的聚合物與置於所述掩味層上的一胃可溶的成孔聚合物的組合，其中基於該可壓製的包被的微顆粒的總重量，所述第二膜層用於達到按重量計從約5%到約50%的重量增加，並且其中所述一或多個第一和/或第二包衣實質上遮罩了藥物顆粒之味道。
如請求項3之藥物組合物，其中當進入胃時或當在美國藥典裝置2(在900mL pH 1.2或pH 2.0的緩衝劑中，在50rpm下槳法)中在模擬胃液或0.01N HCl中測試溶出時在30分鐘內，所述藥物組合物釋放至少約70%所述藥物或它的一藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、或它們之組合。
如請求項1之藥物組合物，進一步包括一密封劑層，該密封劑層包括置於所述藥物顆粒上的一親水聚合物。
如請求項1之藥物組合物，其中所述藥物顆粒包括結晶的藥物物質、一藥物粒料、一藉由控制的滾圓法製成的包含藥物之球粒、或一藥物分層之珠粒。
如請求項1之藥物組合物，其中當進入胃腸道時或當在美國藥典裝置2(在37℃下在50rpm下的槳法，在700mL pH 1.2緩衝劑中首先進行2小時，隨後在藉由加入一種200mL pH改性劑得到的pH 6.8進一步進行測試)中測試溶出時，所述藥物組合物提供了所述藥物或它的一藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、或它們之組合的一持續釋放的特徵曲線。
如請求項1之藥物組合物，其中所述膜層進一步包括一腸溶聚合物，其中在所述膜中不溶於水的聚合物材料與腸溶聚合物之比率從約9：1到1：2進行變化，並且基於該可壓製的包被的微顆粒的總重量，全部膜用於達到按重量計從約10%到約40%的重量增加。
如請求項1之藥物組合物，進一步包括一第二膜，其中該第二膜包括一不溶於水的聚合物與一腸溶聚合物的組合，其中在所述第二膜中不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的比率從約9：1到1：2進行變化。
如請求項5之藥物組合物，其中所述親水性聚合材料選自下組，其組成為：羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、以及它們之混合物。
如請求項1之藥物組合物，其中所述緩釋包被的藥物微顆粒具有的平均粒度為約500μm或以下。
如請求項3之藥物組合物，其中所述掩味層包括選自下組的一或多種聚合物，該組的組成為：乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、以及它們之混合物。
如請求項4之藥物組合物，其中所述胃可溶的成孔物係選自下組的一聚合物，該組的組成為：以商品名稱 Eudragit^® (E100型或EPO)可獲得的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、來自Sankyo有限公司，東京(日本)的以商品名稱AEA^® 可獲得的聚(乙酸乙烯酯-二乙氨基乙酸酯)、以及它們之組合。
如請求項4之藥物組合物，其中所述胃可溶的成孔物係選自下組的一有機的或無機的成孔物，該組的組成為：碳酸鈣、磷酸鈣、糖化鈣、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、以及它們之混合物。
如請求項1之藥物組合物，其中所述之緩釋膜材料包含一選自下組的不溶於水的聚合物，該組之組成為：乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、以及它們之混合物。
如請求項11之藥物組合物，其中所述之腸溶聚合物選自下組，其組成為：羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、蟲膠、以及它們之混合物。
如請求項19之藥物組合物，其中該pH-敏感的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物為Eudragit^® L,S以及FS聚合物。
一種口腔崩解片(ODT)或快速分散片(RDT)組合物，包括一種掩味的和/或緩釋包被的包含藥物之內芯，該組合物包括：a.藥物顆粒，包括治療有效量的藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物；b.一或多種聚合物膜，每一膜包括不溶於水的聚合物或任選地不溶於水的並且可溶於腸的聚合物共混物物質，其中基於該等藥物顆粒的總重量，該第一聚合物膜用於達到按重量計從約20%到約50%的重量增加；c.可壓製的包衣，該包衣具有選自下組、置於步驟(b.)的緩釋包被的藥物顆粒上的非聚合性的增甜劑，該組的組成為：三氯蔗糖、乳糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、或它們的混合物；以及d.快速分散粒料，包括比率為從約99：1到約90：10的(i)糖醇、糖類化合物、或它們的混合物以及(ii)崩解劑。
如請求項21之口腔崩解片(ODT)或快速分散片(RDT)組合物，包括一藥物和/或一藥學上可接受的鹽、溶劑化物之微顆粒，用一或多種掩味膜進行包被，該組合物具有一或多種以下特性：i.適合用於在瓶子以及泡罩包裝中包裝、貯藏、運輸、商業配送、以及最終使用的可接受之硬度和脆性； ii.當在口腔中與唾液接觸時在約60秒內崩解形成具有一令人愉快的味道的(無砂礫感或後味)一平滑的、易於吞咽的懸浮液，符合在<USP 701>崩解試驗中不超過30秒的規範；iii.掩味的藥物顆粒顯示出平滑的口感(無砂礫感)並且無後味；iv.由符合當用USP裝置2(槳法在75rpm下)測試溶出時在900mL 0.01N HCl緩衝劑中在約45分鐘內約85%的劑量的溶出規範而證明，當進入胃中，提供了該劑量快速地、實質上完全地釋放；v.增加達到與列出的參比藥物、等強度的非ODT產品的生物等效性、患者方便性以及依從給藥方案的概率。
一種用於製備掩味組合物之方法，包括以下步驟：a.將一或多種聚合物膜應用於包含藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、或酯的具有所希望的粒度分佈之藥物顆粒上；並且b.具有置於步驟(a)的緩釋包被的藥物顆粒上的非聚合性物質的可壓製的包衣；c.生成具有平均粒度不超過400μm的快速分散之粒料，該粒料包括糖醇、糖類化合物、或它們的混合物，以及具有平均粒度不超過30μm的超級崩解劑，該生成係藉由使用水作為一造粒流體並且在流化床乾燥器中或在盤式乾燥中進行乾燥，將該糖醇、該糖類化合物或其混合物及該超級崩解劑之混合物以從99/1到90/10的比率進行造粒；d.將來自(b)的可壓製的包被的掩味的藥物顆粒、來自(c)的快速分散微粒料與包括一或多種調味劑、一或多種著色劑、增甜劑、另外的崩解劑、以及稀釋劑的另外的賦形劑進行共混；並且e.使用一台配備有外部潤滑系統的旋轉壓片機將來自(d)的共混物壓製成口腔崩解片，其中：(1)一或多種所述掩味層有效地遮罩了所述藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物之味道，(2)所述口腔崩解片在患者的口腔中快速崩解成平滑的、易於吞咽的包含掩味顆粒之懸浮液，該掩味顆粒展示無砂礫感的口感並且無後味。
一種用於製備緩釋的如請求項1之組合物之方法，其中製造緩釋包被的藥物顆粒包括以下步驟：a.將包括不溶於水的聚合物材料的用於從5% w/w到約20% w/w的重量增加的第一包衣層應用到含有藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、或酯的具有所希望的粒度規格之微粒上；b.將包括不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的比率為從9：1至1：2的不溶於水的-腸溶聚合物共混材料的用於從10% w/w到約40% w/w的重量增加的任選的第二包衣層應用到藥物顆粒上；c.應用具有置於步驟(b)的緩釋包被的藥物顆粒上的非聚合性的物質的可壓製的包衣；d.由使用水作為造粒流體並且在流化床乾燥器中或在盤式乾燥中進行乾燥，將所述混合物以從99/1到90/10的比率進行造粒而生成具有平均粒度不超過400μm的快速分散之粒料，該粒料包括糖醇、糖類化合物、或它們的混合物，以及具有平均粒度不超過30μm的超級崩解劑；e.將來自(c)的可壓製的包被的緩釋的藥物顆粒、來自(d)的快速分散微粒料與包括一或多種調味劑、一或多種著色劑、增甜劑、另外的崩解劑、以及稀釋劑的另外的賦形劑進行共混；並且f.使用一台配備了外部潤滑系統的旋轉壓片機將來自(e)的共混物壓製成口腔崩解片劑，其中：(1)一或多種所述緩釋包衣層有效地遮罩了所述藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、酯、或溶劑化物的味道，(2)所述口腔崩解片劑在患者的口腔中快速崩解成平滑的、易於吞咽的包含緩釋包被藥物顆粒的懸浮液，該藥物顆粒展示無砂礫感的口感並且無後味。
如請求項23或24之方法，其中該稀釋劑為微晶纖維素。
一種用於製備緩釋的如請求項1之組合物之方法，其中製造所述組合物包括以下步驟：a.將包括不溶於水的聚合物與反腸溶聚合物的比率為9：1到1：1的不溶於水的聚合物與反腸溶聚合物的組合的用於從10% w/w到約40% w/w的重量增加的掩味膜應用到含有藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、或酯的微顆粒上；b.將包括不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的比率為9：1到1：2的不溶於水的聚合物與腸溶聚合物的組合的用於從10% w/w到約20% w/w的重量增加的控制釋放層應用到含有藥物和/或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、或酯的具有所希望的粒度規格之微顆粒上；c.將包括選自下組的非聚合性的增甜劑的可壓製的包衣層應用到步驟(a)的掩味的藥物微顆粒或步驟(b)的控制釋放的包被藥物之微顆粒上，該組之組成為：三氯蔗糖、乳糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或它們的混合物；d.將包括一或多種調味劑、一或多種著色劑、增甜劑、助流劑膠體二氧化矽、崩解劑和稀釋劑微晶纖維素的藥學上可接受的賦形劑進行預共混，並且與來自(a)的可壓製的包被的掩味的藥物微顆粒和來自(b)的可壓製的包被的控制釋放的包被的藥物微顆粒和快速分散微粒料或可壓製的稀釋劑進一步共混；並且e.使用一台旋轉壓片機將來自(d)的共混物壓製成口腔崩解之片劑或快速分散之片劑。
一種用於製備緩釋組合物之方法，如請求項23或24項，其中製造包括置於藥物顆粒上之掩味的或緩釋的包衣的微顆粒進一步包括以下步驟：將包括選自下組的非聚合性的增甜劑的可壓製的包衣層應用到掩味的或緩釋包被的藥物顆粒上，該組之組成為：三氯蔗糖、乳糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、或它們的一混合物。
如請求項26之方法，其中所述口腔崩解片劑顯示一或多種以下特性：i.適合用於在瓶子以及泡罩包裝中包裝、貯藏、運輸、商業配送、以及最終使用的可接受之硬度和脆性；ii.當在口腔中與唾液接觸時在約60秒內崩解形成具有令人愉快的味道的(無砂礫感或後味)平滑的、易於吞咽之懸浮液，符合在<USP 701>崩解試驗中不超過30秒的規範；iii.緩釋包被之藥物顆粒顯示出平滑的口感(無砂礫感)並且無後味；iv.當進入胃時，提供了該藥物的快速的、實質上完全的或所希望的目標釋放特徵曲線，由符合當在USP裝置2中(槳法在50rpm下，在37℃下，在900mL 0.1N HCl中或在700mL 0.1N HCl中持續第一個2小時，隨後在900mL pH 6.8的緩衝劑中進行進一步測試)測試溶出時藥物釋放之規範而證明；並且v.增加達到與列出之參比藥物、等強度的非ODT產品的生物等效性之概率，或藉由提供適當的物理動力學(physicokinetic)特徵曲線降低給藥頻率，增加患者方便性以及對給藥方案依從性的概率。