JPH09323934A

JPH09323934A - 保存安定性の改善された坐剤

Info

Publication number: JPH09323934A
Application number: JP8161005A
Authority: JP
Inventors: Hideji Yokomachi; 秀治横町
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1997-12-16
Also published as: WO1997045122A1; EP0916340A4; EP0916340A1; US6139863A

Abstract

(57)【要約】【課題】保存安定性の改善された、６−アミノ−５−ク
ロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ベンズイミダゾール（Ｉ）を含有することを
特徴とする坐剤を提供する。【解決手段】（イ）上記ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）、および（ロ）塩酸システインまたはその水和物
を含有することを特徴とする坐剤。【効果】本発明の坐剤は、保存安定性が優れているばか
りか、直腸吸収性も優れている。従って、本発明の坐剤
は、直腸投与により、上記ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）のセロトニン₃受容体拮抗作用に基づく薬効が期
待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、保存安定性の改善
された、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
ール（Ｉ）を含有する坐剤に関する。本発明の坐剤は、
セロトニン₃受容体拮抗剤として使用される。

【０００２】

【化１】

【０００３】

【従来の技術】坐剤は、経口投与製剤や注射剤等と比べ
ると、比較的多量の薬物投与が可能であること、胃腸障
害を回避できること、注射剤に比べて安全であること、
経口投与よりも薬物の分解または代謝を回避しやすいこ
と、食事摂取に無関係であること、就寝前または睡眠中
の投与によって良い効果が期待できること、嚥下不可能
な患者や注射剤の投与が不可能な患者にも投与ができる
など小児科・老人科領域に適すること、注射剤のように
医師や看護婦によって実施される必要がなく在宅治療に
適していること等の利点を有する（坐剤−製剤から臨床
応用まで−、村西昌三編、１９８５年、南山堂発行参
照）。このことから、近年、全身作用や局所作用の種々
の疾患を対象とした多くの坐剤が臨床に供されてきてい
る。

【０００４】本発明の坐剤に用いられる６−アミノ−５
−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンズイミダゾール［以下、ベンズイミ
ダゾール誘導体（Ｉ）という］は、優れたセロトニン₃
受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等による癌化学療
法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用な化合物である
ことが知られている（特開平５−１７４４９号参照）。
また、上記のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）がセロト
ニン₃受容体拮抗作用に基づいて過敏性腸症候群に有用
な化合物であることも知られている（特開平６−１４５
１５２号参照）。

【０００５】上記有用性に基づき、特開平７−４８２５
８号には、上記のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含
有することを特徴とするセロトニン₃受容体拮抗剤とし
て使用される、貼付剤や軟膏剤等の経皮投与用製剤が開
示されているが、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を有
効成分とする坐剤については開示がない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉ）を有効成分とする坐剤について
種々検討した結果、該坐剤を直腸投与することにより、
ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の直腸吸収性が優れて
いることを見出した（特願平６−３２９４７６号）。

【０００７】しかしながら、上記坐剤はいずれの坐剤基
剤を使用した場合でも直腸吸収性は優れているものの、
保存安定性に改良の余地があることがわかった。

【０００８】本発明の目的は、保存安定性の改善され
た、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を含有する坐剤を
提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ベンズイミ
ダゾール誘導体（Ｉ）を含有する坐剤の保存安定性を改
善すべく、種々検討した結果、（イ）ベンズイミダゾー
ル誘導体（Ｉ）、および（ロ）塩酸システインまたはそ
の水和物を含有する坐剤が保存安定性に優れているこ
と、また、このような坐剤は、ベンズイミダゾール誘導
体（Ｉ）の直腸吸収性も良好であることを見出し、本発
明を完成させた。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるベンズイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）は、前記特開平５−１７４４９号記
載の製造法によって得られる。

【００１１】本発明に用いられる塩酸システインまたは
その水和物としては、塩酸システイン一水和物が好まし
い。

【００１２】本発明の坐剤は、ベンズイミダゾール誘導
体（Ｉ）と塩酸システインまたはその水和物を坐剤基剤
に溶解もしくは懸濁させ、必要に応じて界面活性剤等の
添加剤を適宜添加し、通常の方法によって製造すること
ができる。例えば、本発明の坐剤は融解法により以下の
ようにして製造することができる。

【００１３】すなわち、坐剤基剤を加熱融解し、これに
ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）と塩酸システインまた
はその水和物と、要すれば界面活性剤等の添加剤とを均
一に混合した後、この一定量ずつを型に注入し、冷却固
化させて製造する。

【００１４】上記坐剤基剤には、油脂性基剤あるいは水
溶性基剤が使用できる。

【００１５】油脂性基剤としては、例えば、ハードファ
ットが挙げられる。ハードファットとは、各構成脂肪酸
が、炭素数８〜１８の直鎖飽和脂肪酸であるグリセリド
の混合物のことであり、これは例えば、マーチンデイル
ザエクストラファーマコピア（Ｍａｒｔｉｎｄａ
ｌｅＴｈｅＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉ
ａ、２８版、１０６７頁、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、１９８２年発行参照）および
（厚生省薬務局審査課監修、医薬品添加物規格、１９９
３年、２４３頁、平成５年６月２８日、薬事日報社発行
参照）に記載されている。これは例えば、ウイテップゾ
ール^TMＨ−５、ウイテップゾール^TMＨ−１５、ウイテッ
プゾール^TMＨ−３５、ウイテップゾール^TMＷ−２５、ウ
イテップゾール^TMＷ−３５、ウイテップゾール^TMＳ−５
５、ウイテップゾール^TMＳ−５８［以上、ヒュルス社
（ＨｕｌｓＡＧ）製］、ニッサンファーマゾール^TMＢ
−１１５、ニッサンファーマゾール^TMＮ−１４５（日本
油脂社製）等の商品名で市販されている。

【００１６】これらのハードファットは、必要に応じて
２種以上を混合して使用することもできる。

【００１７】水溶性基剤としては、例えば、常温で固体
のマクロゴールが挙げられる。マクロゴールとは、エチ
レンオキシドと水との付加重合体で、平均分子量の差に
よりマクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マ
クロゴール１５４０、マクロゴール４０００およびマク
ロゴール６０００等があり、これらを単独でまたは２種
以上を混合して使用することができる。

【００１８】また、本発明の坐剤は、常温で液状の油脂
性坐剤または常温で液状の水溶性基剤あるいはそれらと
乳化剤とを組み合わせた乳剤性基剤にベンズイミダゾー
ル誘導体（Ｉ）および塩酸システインまたはその水和物
を溶解もしくは懸濁させたものを直腸投与用のソフトカ
プセル等に充填し成型することによっても製造できる。

【００１９】常温で液状の油脂性基剤としては、例え
ば、流動パラフィンおよび植物油が挙げられる。

【００２０】常温で液状の水溶性基剤としては、例え
ば、マクロゴ−ル２００、マクロゴ−ル３００、マクロ
ゴ−ル４００およびマクロゴ−ル６００が挙げられる。

【００２１】乳化剤としては、例えば、モノステアリン
酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ポリソル
ベ−ト６０、ポリソルベ−ト８０、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびレシチン等が挙げられる。

【００２２】上記坐剤基剤の中でも、油脂性基剤、特に
ハードファットが好ましく、ハードファットの中でも、
水酸基価５０以下のハードファットがより好ましく、さ
らに好ましくは水酸基価が１５以下のハードファットで
ある。

【００２３】水酸基価１５以下のハードファットとして
は、例えば、ウイテップゾール^TMＨ−５、ウイテップゾ
ール^TMＨ−１５、ウイテップゾール^TMＨ−３５［以上、
ヒュルス社（ＨｕｌｓＡＧ）製］、ニッサンファーマ
ゾール^TMＢ−１１５（日本油脂社製）等を挙げることが
でき、水酸基価５０以下のハードファットとしては、上
記のものの他に、例えば、ウイテップゾール^TMＷ−２
５、ウイテップゾール^TMＷ−３５［以上、ヒュルス社
（ＨｕｌｓＡＧ）製］、ニッサンファーマゾール^TMＮ
−１４５（日本油脂社製）等を挙げることができる。

【００２４】ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）、および
塩酸システインまたはその水和物は、その平均粒子径が
３〜１５０μｍの微粉末として用いることが好ましい。

【００２５】塩酸システインまたはその水和物の使用量
は、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）１重量部に対して
通常１〜３００重量部である。

【００２６】坐剤基剤の使用量は、ベンズイミダゾール
誘導体（Ｉ）１重量部に対して通常１０〜２００００重
量部であり、好ましくは５０〜２０００重量部である。

【００２７】本発明の坐剤は、患者の年齢、体重、症状
等により投与量が異なるが、通常、１日当たり１〜３回
投与され、１回当たりのベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）の投与量は、０．１〜１００ｍｇである。

【００２８】

【発明の効果】本発明の坐剤は、ベンズイミダゾール誘
導体（Ｉ）の保存安定性に優れているばかりか、直腸吸
収性にも優れている（後記試験例１および試験例２参
照）。また、本発明の坐剤は、嘔吐等による嚥下不可能
な患者や注射剤の投与が不可能な患者にも投与可能であ
る。

【００２９】従って、本発明の坐剤は、直腸投与によ
り、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）のセロトニン₃受
容体拮抗作用に基づく薬効が期待できる。より具体的に
は、本発明の坐剤は、例えばシスプラチン等による癌化
学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセロトニン₃
受容体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療剤として有
用である。

【００３０】以下に試験例を挙げて、本発明の坐剤の有
用性を詳細に説明する。〔試験例１〕保存安定性試験試験例中のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）含量は、ｐ
−アミノ安息香酸プロピルを内標準物質として使用し、
下記条件の液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣ法と
略記する）により定量した。ＨＰＬＣ法の条件・カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ［４．６ｍｍ×２
５０ｍｍ、財団法人化学品検査協会製］・移動相：リン酸水素二カリウム８．７ｇを精製水１０
００ｍｌに溶解し、リン酸を加えてｐＨ７．４に調整し
た溶液４容とメタノール６容との混合溶液・カラム温度：３０℃ ・流速：１．０ｍｌ／分・検出方法：ＵＶ２５４ｎｍに於ける吸光度測定

【００３１】１．検体実施例１の坐剤、比較例１の坐剤

【００３２】２．試験方法検体を６０℃の恒温器内に静置保存し、一定期間経過
（１カ月）後に、それらをサンプリングして、検体中の
ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の含量をＨＰＬＣ法に
より測定した。１検体について３回の試験を実施した。
その平均値を求め、調製直後の含量（３例平均値）に対
する残存率を算出した。

【００３３】３．試験結果残存率（％）±標準偏差（Ｓ．Ｄ．）の結果を表１に示
す。

【００３４】

【表１】表１から明らかなように、本発明の坐剤は、保存安定性
に優れていた。

【００３５】〔試験例２〕直腸吸収性試験試験例中のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）血漿中濃度
は、６−アミノ−５−クロロ−１−プロピル−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾール（特
開平５−１７４４９号参照）を内標準物質として使用
し、下記条件のＨＰＬＣ法により定量した。ＨＰＬＣ法の条件・カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２［４．６ｍｍ
×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス社製］・移動相：アセトニトリル３０容と水７０容とトリエチ
ルアミン０．０５容の混合溶液・カラム温度：３５℃ ・流速：１．０ｍｌ／分・検出方法：ＵＶ３１５ｎｍに於ける吸光度測定

【００３６】１．検体坐剤Ａ、坐剤Ｘ

【００３７】２．検体の調製・坐剤Ａハードファット［ウイテップゾール^TMＨ−１５、水酸基
価９．８、ヒュルス社（ＨｕｌｓＡＧ）製］９．３８
ｇをステンレス製ビーカーに入れ、４０〜４５℃に加温
して融解させ、これにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
０．２２ｇおよび塩酸システイン一水和物（和光純薬工
業社製）０．４０ｇを加えて撹拌し、均一に混合した。
この混合物を３７〜４５℃に保ちながら、円柱状鋳型に
充填してから冷却し、この混合物５０ｍｇ当たりにベン
ズイミダゾール誘導体（Ｉ）を１．１ｍｇ含有する直径
３ｍｍの円柱状の坐剤Ａを得た。・坐剤Ｘハードファット［ウイテップゾール^TMＨ−１５、水酸基
価９．８、ヒュルス社（ＨｕｌｓＡＧ）製］９．７８
ｇをステンレス製ビーカーに入れ、４０〜４５℃に加温
して融解させ、これにベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）
０．２２ｇを加えて撹拌し、均一に混合した。この混合
物を３７〜４５℃に保ちながら、円柱状鋳型に充填して
から冷却し、この混合物５０ｍｇ当たりにベンズイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）を１．１ｍｇ含有する直径３ｍｍの
円柱状の坐剤Ｘを得た。

【００３８】３．試験方法２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系ラット（体重１９０〜
２２０ｇ）の直腸内に、体重１ｋｇ当たりベンズイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）５．７ｍｇ相当量の検体を投与した
後、シアノアクリレート系接着剤（アロンアルファ^TM、
東亜合成化学工業社製）で肛門部を接着し薬剤の漏出を
防止した。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、
８時間目に頸静脈カニューレよりヘパリン処理したシリ
ンジで採血を行い、遠心分離（１２０００ｒｐｍ、５分
間）し、得られた血漿中のベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）濃度をＨＰＬＣ法により定量した。１検体につい
て２回の試験を実施した。

【００３９】４．試験結果各投与群毎の投与後０．２５、０．５、１、２、４、６
および８時間目の血漿中ベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）の量（１群２例の平均値、単位ｎｇ／ｍｌ）を図
１に示す。また、各投与群毎の最高血漿中濃度
（Ｃ_max）および血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ
_0-8h）を表２に示す。

【００４０】

【表２】図１および表２に示されるように、本発明の坐剤を直腸
投与した場合のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の直腸
からの吸収性は、比較坐剤を直腸投与した場合に比べて
優れていた。

【００４１】

【実施例】以下、実施例および比較例を挙げて本発明を
説明する。実施例１ハードファット［ウイテップゾール^TMＨ−１５、水酸基
価９．８、ヒュルス社（ＨｕｌｓＡＧ）製］９．８８
９ｇをステンレス製ビーカーに入れ、４０〜４５℃に加
温して融解させ、これにベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）０．０１１ｇおよび塩酸システイン一水和物（和
光純薬工業社製）０．１ｇを加えて撹拌し、均一に混合
する。この混合物を３７〜４５℃に保ちながら、１ｇず
つを紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当たりにベン
ズイミダゾール誘導体（Ｉ）を１．１ｍｇ含有する実施
例１の坐剤を得た。

【００４２】比較例１ハードファット［ウイテップゾール^TMＨ−１５、水酸基
価９．８、ヒュルス社（ＨｕｌｓＡＧ）製］９．９８
９ｇをステンレス製ビーカーに入れ、４０〜４５℃に加
温して融解させ、これにベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）０．０１１ｇを加えて撹拌し、均一に混合する。
この混合物を３７〜４５℃に保ちながら、１ｇずつを紡
錘鋳型に充填してから冷却し、１個当たりにベンズイミ
ダゾール誘導体（Ｉ）を１．１ｍｇ含有する比較例１の
坐剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】坐剤Ａおよび坐剤Ｘをラットに直腸投与したと
きのベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の血漿中濃度推移
（平均値）を示す。

【符号の説明】

● 坐剤Ａを投与したときのベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）の血漿中濃度 ○ 坐剤Ｘを投与したときのベンズイミダゾール誘導体
（Ｉ）の血漿中濃度

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（イ）６−アミノ−５−クロロ−１−イ
ソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンズイミダゾール、および（ロ）塩酸システインまたは
その水和物を含有することを特徴とする坐剤。
【請求項２】（イ）６−アミノ−５−クロロ−１−イ
ソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベ
ンズイミダゾール、（ロ）塩酸システインまたはその水
和物、および（ハ）ハードファットからなることを特徴
とする坐剤。
【請求項３】塩酸システインの水和物が、一水和物で
ある請求項１〜２のいずれかに記載の坐剤。
【請求項４】ハードファットが、水酸基価５０以下の
ハードファットである請求項２〜３のいずれかに記載の
坐剤。
【請求項５】ハードファットが、水酸基価１５以下の
ハードファットである請求項２〜３のいずれかに記載の
坐剤。