TWI483719B - 用於治療藥物成癮及改善與藥物成癮相關的行為之組成物 - Google Patents

Description

用於治療藥物成癮及改善與藥物成癮相關的行為之組成物

本發明係關於單獨或與治療對濫用之藥物成癮及改變與藥物成癮相關的行為之其他藥劑，尤其是類鴉片組合之胺基甲酸酯化合物的用途。更特定言之，本發明係關於包含單獨或與其他藥劑組合之胺基甲酸酯化合物之治療藥物成癮或改變與藥物成癮或藥物濫用相關的行為的醫藥組成物，或使用單獨或與其他藥劑組合之胺基甲酸酯化合物治療藥物成癮或改變與藥物成癮或藥物濫用相關的行為之方法。

物質成癮，諸如藥物濫用及其所引起之與成癮相關的行為為持續增長且具有破壞性結果之重大社會及經濟問題。

濫用之藥物，諸如古柯鹼(cocaine)、菸鹼(nicotine)、甲基安非他命(methamphetamine)、嗎啡(morphine)、海洛英(heroin)、乙醇、苯環己哌啶(phencyclidine)、亞甲基二氧基甲基安非他命(methylenedioxmethamphetamine)或其他濫用之藥物之成癮傾向性已與其對中樞神經系統(CNS)中之中端腦多巴胺(DA)(mesotelencephalic dopamine)增強/獎賞路徑之藥理作用相關聯。此等路徑內之多巴胺能傳輸藉由γ-胺基丁酸(GABA)調節。

實際上，所有濫用之藥物，包括菸鹼已顯示急劇增加哺乳動物伏核(nucleus accumbens)中的細胞外多巴胺濃度。此增加與此等化合物之成癮傾向性明顯相關。基於此獨特生物化學指紋，減弱或消除此反應之藥物對於治療物質濫用可能相當有效。

物質成癮可因使用合法及非法物質而產生。菸鹼、古柯鹼、安非他命、甲基安非他命、乙醇、海洛英、嗎啡、苯環己哌啶(PCP)、亞甲基二氧基甲基安非他命(MDMA)及其他成癮物質可輕易獲得且為大量美國人群所常用。

許多濫用之藥物天然存在。舉例而言，古柯鹼為由古柯樹(coca plant，Erythroylon coca)之樹葉得到的天然存在之非安非他命興奮劑。古柯葉僅含有約0.5%純古柯鹼(cocaine alkaloid)。咀嚼時，僅釋出相對適量之古柯鹼，且胃腸吸收緩慢。當然，此解釋了為何在拉丁美洲，咀嚼古柯葉的行為從未成為公眾健康問題。該情形隨著生物鹼自身之濫用而急劇變化。

已發現成癮藥物，諸如菸鹼、古柯鹼、安非他命、甲基安非他命、乙醇、海洛英、嗎啡、苯環己哌啶及亞甲基二氧基甲基安非他命增強(在一些情況下直接地，在其他情況下間接地或甚至以跨突觸方式)前腦之中端腦獎賞/增強迴路內之多巴胺(DA)，可能引起腦獎賞增強，造成藥物使用者「興奮」。

此等DA系統之功能改變亦牽涉於戒毒中之藥物渴求及服藥癖復發中。舉例而言，古柯鹼藉由結合於多巴胺轉運體(DAT)且防止DA再吸收至突觸前末梢中而作用於此等DA系統。

有大量跡象表明菸鹼、古柯鹼、安非他命、甲基安非他命、乙醇、海洛英、嗎啡、苯環己哌啶、亞甲基二氧基甲基安非他命及其他對濫用之藥物成癮傾向性與中樞神經系統(CNS)獎賞/增強路徑之再吸收阻斷相關聯。舉例而言，在齧齒動物中，古柯鹼誘導之細胞外DA增加已與其獎賞及渴求作用相關聯。

在人類中，¹¹ C-古柯鹼之藥物動力學結合特徵表明經標記古柯鹼之吸收與自我報導之「興奮」直接相關。此外，暴露於與古柯鹼相關的環境刺激之人類古柯鹼成癮者經歷古柯鹼渴求增加，該渴求增加受DA受體拮抗劑氟哌啶醇(haloperidol)拮抗。基於古柯鹼成癮傾向性與前腦DA獎賞/增強迴路之間的假定關聯，已提出許多治療古柯鹼成癮之藥理學策略。

過去，一種治療策略為以高親和力古柯鹼類似物直接靶向DAT，從而阻斷古柯鹼結合。另一治療策略為藉由使用DA促效劑或拮抗劑直接調節突觸DA。另一治療策略為藉由特異性靶向功能上相關聯但生物化學上不同之神經傳遞質系統來間接或跨突觸調節突觸DA。

已提出許多用於使古柯鹼使用者戒斷其依賴性的藥物。某些治療劑由「多巴胺耗竭假設」支持。已確立古柯鹼阻斷多巴胺再吸收，使突觸多巴胺濃度急劇增加。然而，在古柯鹼存在下，突觸多巴胺以3-甲氧基酪胺形式代謝且排泄。多巴胺之突觸損失要求身體增加多巴胺合成，如投予古柯鹼後酪胺酸羥化酶活性增強所證明。當前驅物供應耗盡時，產生多巴胺缺乏。

以上假設致使測試麥角鹼衍生物(bromocriptine)，亦即一種多巴胺受體促效劑。另一種方法為投予金剛烷胺(amantadine)，亦即一種多巴胺釋放劑。亦基於多巴胺耗竭假設之另一種方法為提供多巴胺前驅物，諸如L-多巴。

促效劑並非較佳治療劑。既定促效劑可作用於若干受體，或不同細胞上之類似受體，而非僅作用於需要刺激之特定受體或細胞。因為對藥物產生耐受性(經由受體數目及其對藥物之親和力變化)，同樣可產生對促效劑之耐受性。關於促效劑麥角鹼衍生物之一特定問題例如為其自身可產生藥物依賴性。因此，過去所使用之治療策略並不能緩解患者對古柯鹼之渴求。此外，藉由使用某些促效劑，諸如麥角鹼衍生物，患者可能由一種渴求轉為另一種渴求。

另一種常濫用的藥物為菸鹼。生物鹼(-)-菸鹼存在於香菸及吸食或咀嚼之其他菸草產品中。已發現菸鹼造成各種疾病，包括癌症、心臟病、呼吸疾病及使用菸草為風險因素之其他病狀，尤其心臟病。

已進行積極運動反對使用菸草或菸鹼，且現已達成共識停止使用菸草引起許多不愉快的戒斷症狀，包括應激性、焦慮、不安、注意力缺乏、頭昏眼花、失眠、震顫、饑餓增加及體重增加以及顯然對菸草之強烈渴求。

菸鹼成癮傾向性已與獎賞/增強作用及其對腦獎賞路徑中DA神經元之作用相關聯(Nisell等人,1995；Pontieri等人,1996)。舉例而言，短暫全身性投予菸鹼以及許多其他濫用之藥物引起伏核(NACC)(獎賞系統中之一種重要組分)中細胞外DA含量增加(Damsma等人,1989；Di Chiara及Imperato,1988；Imperato等人,1986；Nisell等人,1994a,1995；Pontieri等人,1996)。類似地，將菸鹼輸注至齧齒動物之腹側背蓋區(VTA)中引起NACC中之DA含量顯著增加(Nisell等人,1994b)。

已報導數種藥劑適用於治療菸鹼依賴性，包括菸鹼替代療法，諸如菸鹼膠、經皮菸鹼貼片、鼻用噴霧、菸鹼吸入劑、及安非他酮(bupropion)，亦即第一種用於戒菸之非菸鹼治療(Henningfield,1995；Hurt等人,1997)。

不幸的是，菸鹼替代療法涉及投予菸鹼，該投予常引起菸鹼戒斷，及隨後複又使用菸草產品。因此，需要具有合乎需要的副作用特徵之療法來緩解菸鹼戒斷症狀，包括長期菸鹼渴求。

其他已知成癮物質為麻醉止痛藥，諸如嗎啡、海洛英及其他天然及半合成類鴉片。類鴉片濫用誘發耐受性及依賴性。停止使用類鴉片之戒斷症狀視許多因素而定強度大為不同，該等因素包括所使用類鴉片之劑量、類鴉片對CNS持續發揮影響之程度、長期使用之持續時間及類鴉片自受體移除之速率。

此等戒斷症狀包括渴求；焦慮；煩躁不安；呵欠；出汗；流淚；鼻漏；不安及斷斷續續的睡眠；應激性；瞳孔散大；骨骼、背及肌肉疼痛；豎毛；潮熱及寒顫；噁心；嘔吐；腹瀉；體重降低；發熱；血壓、脈搏及呼吸速率升高；肌肉抽動及下肢踢動。

與注射類鴉片相關之醫學併發症包括CNS中之多種病理學變化，包括蒼白球退化性變化、脊髓灰質壞死、橫貫性脊髓炎、弱視、神經叢炎、末梢神經病變、震顫麻痹症候群、智力損傷、人格改變及肌肉及末梢神經之病理學變化。皮膚及全身器官感染亦相當常見，包括葡萄球菌肺炎(staphylococcal pneumonitis)、結核、心內膜炎、敗血症、病毒性肝炎、人類免疫不全病毒(HIV)、瘧疾、破傷風及骨髓炎。類鴉片成癮者之預期壽命因藥物過量、與藥物相關的感染、自殺及他殺而顯著縮短。

用於治療類鴉片依賴性之藥劑包括持殺酮(methadone)，其為一種類鴉片；及類鴉片拮抗劑，主要為納洛酮(naloxone)及納曲酮(naltrexone)。二乙苯胺咪吡啉(Clonidine)已顯示抑制類鴉片戒斷之一些要素，但具有可能相當嚴重的低血壓症及鎮靜作用之副作用。常與醫藥劑聯合使用之附加療法為行為改變心理治療及訓練。需要具有更合乎需要之副作用特徵的療法以緩解類鴉片成癮及戒斷症狀。

乙醇可能為大多數文化中最常使用及濫用之抑制劑且為發病及死亡之主要誘因。反覆攝入大量乙醇可影響身體中之幾乎每一器官系統，尤其胃腸道、心血管系統及中樞及末梢神經系統。胃腸作用包括胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、肝硬化及胰炎。

此外，乙醇濫用伴隨食道癌、胃癌及胃腸道其他部分之癌症比率增加。心血管作用包括高血壓、心肌症及其他肌症，三酸甘油酯及低密度脂蛋白膽固醇含量顯著升高。此等心血管作用造成心臟病之風險顯著增加。

乙醇濫用可表現末梢神經病變，如由肌肉無力、癱瘓(parathesias)及末梢感覺降低所證明。中樞神經系統作用包括認知缺乏、嚴重記憶損傷、小腦退化性變化、及編碼新記憶之能力嚴重受損之乙醇誘發之持久遺忘病症。一般而言，此等作用與維生素，尤其維生素B缺乏相關。

具有乙醇依賴性或成癮之個體展現包括以下之症狀及身體變化：消化不良、噁心、腫脹、食道血管曲張、痔瘡、震顫、不穩步態、失眠症、勃起障礙、睾丸尺寸縮小、與睾固酮含量降低相關之女性化作用、自發流產及胎兒乙醇症候群。與乙醇停用或戒斷相關之症狀包括噁心、嘔吐、胃炎、吐血、口腔乾燥、面容庖狀浮腫(puffy blotchy complexion)及外周水腫。

通常公認之乙醇成癮及戒斷治療係藉由投予輕寧神劑，諸如氯二氮環氧化物(chlordiazeoxide)來完成。典型地，亦投予維生素，尤其維生素B。視情況亦投予硫酸鎂及/或葡萄糖。在主治醫師判斷下對噁心、嘔吐及腹瀉進行症狀治療。亦可投予雙硫龍(disulfiram)以幫助維持禁戒。若在使用雙硫龍時使用乙醇，則乙醛累積，產生噁心及低血壓症。需要具有更合乎需要之副作用特徵的療法以緩解乙醇成癮及戒斷症狀。

最近已報導多藥物濫用或組合藥物濫用已以驚人速率增加。舉例而言，古柯鹼與海洛英通常以稱作「極速球(speedballing)」之藥物組合共同濫用。咸信所報導之此增加為增加使用者欣快感之協同作用的結果。

在許多情況下，藥物經銷商將各種濫用之藥物組合以增加「興奮」強度。此情況在藥物使用者為常用者且已對單獨之藥物產生耐受時尤其普遍。大多數時候，藥物使用者無視此組合之危險性。

苯環己哌啶常稱為PCP，其經描述具解離作用。此意謂感覺精神與身體分離。在20世紀50年代首先將PCP用作手術麻醉劑。由於諸如痙攣及幻覺之高度不良副作用，故已停止其使用。

在20世紀60年代末出現違法使用PCP的首次報導。然而，由於許多不良經歷的報導，PCP不再受歡迎。在20世紀70年代，再次出現單獨使用PCP及與其他違法藥物，諸如大麻(marijuana)及古柯鹼組合使用PCP。PCP繼續成為濫用物質。許多人在使用PCP一次後不會再次選用。另一些人始終及定期使用。使人在精神上及身體上對疼痛感覺喪失為另一些人聲稱其使用PCP的一個原因。

PCP為可呈丸劑、粉末或液體懸浮液形式之合成物質。其可吸食、噴鼻、經口攝取或靜脈內投予。短期作用可持續數小時或數日，且包括快速呼吸、血壓及心率提高、溫度升高、大汗淋漓、姿勢怪異及肌肉抽搐。較高劑量可引起嘔吐、視力模糊、痙攣及昏迷。

PCP之長期作用包括履歷現象(flashback)、言語障礙、記憶喪失、焦慮、抑鬱及社交退縮。常用者報導需要增加攝入來維持「興奮」。對PCP濫用無已知公認之治療。

亞甲基二氧基甲基安非他命(MDMA)常稱為「狂喜迷幻藥(ecstacy)」，為一種具有興奮劑及迷幻藥特性之合成精神作用藥物。MDMA於1912年首次合成作為可能之食慾抑制劑。違法使用MDMA直至20世紀80年代末才變得流行。

MDMA通常經口服用且其作用可持續四至六小時。使用者稱其產生極為積極的感覺且極其放鬆。亦稱MDMA抑制進食、飲水或睡眠之需要。因此，使用MDMA有時導致嚴重脫水或疲勞。

MDMA使用者可能遭遇與安非他命及古柯鹼使用者之問題類似之問題，包括成癮。此外，MDMA可引起混亂、抑鬱、睡眠障礙、焦慮及妄想。使用MDMA之身體作用包括肌肉緊張、不自主磨牙、噁心、視力模糊、暈厥及寒戰或出汗。

最近方開始對長期使用MDMA之作用進行科學分析。美國國家精神衛生研究院(National Institute of Mental Health)在1998年對MDMA慣常使用者進行研究，揭示損害腦中傳遞血清素之神經元。血清素為多種關鍵功能，包括學習、睡眠及情感整合(integration of emotion)中所涉及之重要生物化學物質。研究結果表明MDMA使用者具有發生永久腦損傷的風險，永久腦損傷自身可表現為抑鬱、焦慮、記憶喪失及其他神經精神病症。對MDMA濫用無已知及公認之治療。

因此，在對濫用之藥物成癮之治療中需要提供可藉由改變濫用之藥物在中樞神經系統中之藥理學作用來緩解患者渴求之新方法。亦需要提供治療組合藥物濫用之新方法。

本發明係關於治療藥物成癮之方法，其包含向需要治療之哺乳動物投予治療有效量之具有結構式(1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯：

其中，R選自由以下者所組成之群組：氫；具有1至8個碳原子之低碳烷基；選自F、Cl、Br及I之鹵素；具有1至3個碳原子之烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基；及具有1至3個碳原子之硫烷氧基；x為整數1至3，限制條件為當x為2或3時，R可相同或不同；R₁ 與R₂ 可彼此相同或不同，且獨立地選自由以下者所組成之群組：氫；具有1至8個碳原子之低碳烷基；芳基；芳基烷基；具有3至7個碳原子之環烷基；R₁ 與R₂ 可聯接形成經選自由以下者所組成之群組之成員取代的5至7員雜環：氫、烷基及芳基，其中該雜環化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，且該等氮原子彼此或與該氧原子不直接連接。

在另一具體實例中，本發明提供改善個體與對濫用之藥物成癮相關之行為之方法，其包含以下步驟：向需要該治療之個體投予治療有效量之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

在另一具體實例中，本發明提供改善或消除個體之對濫用之藥物成癮作用之方法，其包含以下步驟：向需要該治療之個體投予治療有效量之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

在另一具體實例中，本發明係關於治療藥物成癮之醫藥組成物，其包含治療有效量之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

在另一具體實例中，本發明提供改善個體之與濫之用藥物成癮相關之行為的醫藥組成物，其包含治療有效量之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

在另一具體實例中，本發明提供改善或消除個體之對濫用之藥物成癮作用的醫藥組成物，其包含治療有效量之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。

在另一具體實例中，本發明係關於式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於治療藥物成癮。

在另一具體實例中，本發明提供式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於改善個體之與對濫用之藥物成癮相關之行為。

在另一具體實例中，本發明提供式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其用於改善或消除個體之對濫用之藥物成癮作用。

具有結構式(1)之化合物為實質上不含其他對映異構體之對映異構體或其中具有結構式(1)之化合物之一種對映異構體佔優勢的對映異構體混合物。一種對映異構體佔優勢之程度為約90%或以上，且較佳為約98%或以上。

對映異構體為如結構式(1a)所表示之(S)或(L)對映異構體；或為如結構式(1b)所表示之(R)或(D)對映異構體：

或

R_x 、R₁ 及R₂ 較佳均選自氫且x為1，其如下式中所示：

或

本發明之具體實例包括使用實質上不含其他對映異構體之式1對映異構體(其為式1b之對映異構體)或式1b對映異構體佔優勢之對映異構體混合物的方法。(注意：在以下式1b之結構式中，連接至β碳之胺基向紙平面內突出)。其為具有絕對構型(R)之右旋性(D)對映異構體。

濫用之藥物選自由以下者所組成之群組：菸鹼、古柯鹼、類鴉片、安非他命、甲基安非他命、乙醇、海洛英、嗎啡、苯環己哌啶(PCP)、亞甲基二氧基甲基安非他命(MDMA)、及其他成癮物質。

本發明之此等及其他目標將由以下對本發明之敘述及隨附申請專利範圍而更詳盡理解。

本發明係關於治療藥物成癮之醫藥組成物，其包含具有結構式(1)之化合物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或混合物，或其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽、酯及醯胺作為活性成分；及治療藥物成癮之方法，其包含向需要治療之哺乳動物投予治療有效量之具有結構式(1)之化合物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或混合物，或其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽、酯及醯胺：

其中，R選自由以下者所組成之群組：氫；具有1至8個碳原子之低碳烷基；選自F、Cl、Br及I之鹵素；具有1至3個碳原子之烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基；及具有1至3個碳原子之硫烷氧基；x為整數1至3，限制條件為當x為2或3時，R可相同或不同；R₁ 與R₂ 可彼此相同或不同，且獨立地選自由以下者所組成之群組：氫；具有1至8個碳原子之低碳烷基；芳基；芳基烷基；具有3至7個碳原子之環烷基；R₁ 與R₂ 可聯接形成經選自由以下者所組成之群組之成員取代的5至7員雜環：氫、烷基及芳基，其中該雜環化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，且該等氮原子彼此或與該氧原子不直接連接。

本發明亦包括選自由以下者所組成之群組之化合物之用途：式1a或1b，或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或混合物，或其水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽、酯及醯胺：

或

其中R_x 、R₁ 及R₂ 與上文所定義相同。

本發明組成物或方法較佳亦包括使用選自由式1或其對映異構體混合物所組成之群組之D(或右旋性)對映異構體(具有絕對構型R)。在式1b之結構式中，連接至β碳之胺基向紙平面內突出。其為具有絕對構型(R)之右旋性(D)對映異構體。

較佳地，在結構式1中，如以下結構式所表示，R_x 、R₁ 及R₂ 為氫且x為1：

或

O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇亦稱為(R)-胺基甲酸(β-胺基-苯丙基)酯單鹽酸。對於對映異構體混合物，其中O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇佔優勢之程度較佳為約90%或以上且更佳為約98%或以上。

式1化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法合成。合成式(1)化合物之一些反應流程已描述於公開之美國專利第5705640號、美國專利第5756817號、美國專利第5955499號、及美國專利第6140532號中。關於製備特定化合物之以上反應流程以及代表性實施例之細節已描述於公開之美國專利第5705640號、美國專利第5756817號、美國專利第5955499號、美國專利第6140532號中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。

式(1)化合物之鹽及酯可藉由在適合溶劑中以酸(HX)處理化合物或藉由熟習此項技術者熟知之方式產生。

由結構式1顯而易見，本發明化合物中之一些具有至少一個及可能多個不對稱碳原子。預期本發明範疇內包括化合物之立體化學純異構形式以及其外消旋體。立體化學純異構形式可藉由應用業內已知之原理獲得。非對映異構體可藉由物理分離方法，諸如分級結晶及層析技術分離，且對映異構體可藉由使與光學活性酸或鹼所成之非對映異構體鹽選擇性結晶，或藉由手性層析法彼此分離。純立體異構體亦可由適當立體化學純起始物質合成製備，或藉由使用立體選擇性反應製備。

在製備本發明化合物之任何製程期間，可能必需及/或需要保護任何相關分子上之敏感或活性基團。此可藉助於習知保護基達成，該等習知保護基諸如描述於以下文獻中之保護基：Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W. McOmie編,Plenum Press,1973；及T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley及Sons,1999。該等保護基可在適宜的後續階段使用此項技術已知之方法移除。

本發明部分基於發現以上論述之式1之胺基甲酸苯基烷基胺基酯具有新穎且獨特之藥理學特性。此等化合物已在許多動物模型中顯示具有治療對濫用之藥物成癮及改變與對濫用之藥物成癮相關之行為之能力。

儘管確切作用機制尚未完全瞭解，但已知此等化合物之作用機制與對濫用之藥物成癮之大多數其他已知治療不同。出於此等原因，故式1化合物尤其適用作對濫用之藥物成癮及改變與對濫用之藥物成癮相關之行為的單獨或附加治療。

因此，此等化合物可安全地單獨或與其他適用藥劑組合使用以提供增強之功效且因可使用之各藥物的劑量較少而提供降低之副作用。

在一態樣中，本發明係關於組成物及組成物用以治療罹患對濫用之藥物成癮之個體的用途；該組成物包含治療有效量之一或多種本發明胺基甲酸酯化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯作為活性成分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑；及治療罹患對濫用之藥物成癮之個體之方法；該方法包含向個體遞送治療有效量之一或多種本發明胺基甲酸酯化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在一態樣中，本發明亦提供組成物及組成物用於減弱、抑制或消除罹患藥物成癮之個體中濫用之藥物之獎賞/激勵作用的用途，該組成物包含有效量之本發明胺基甲酸酯化合物作為活性成分；及減弱、抑制或消除罹患藥物成癮之個體中濫用之藥物之獎賞/激勵作用的方法，其包含向個體投予有效量之本發明胺基甲酸酯化合物以減弱、抑制或消除該等獎賞/激勵作用。

濫用之藥物係選自由以下者所組成之群組：菸鹼、古柯鹼、安非他命、甲基安非他命、乙醇、海洛英、嗎啡、苯環己哌啶(PCP)、亞甲基二氧基甲基安非他命(MDMA)及其他成癮物質。

定義

為方便起見，在此處集中說明書、實施例及隨附申請專利範圍中所使用之某些術語。

應瞭解本發明不限於所述之特定方法、方案、動物物種或種屬及試劑，因為該等方面可變化。亦應瞭解本文中所使用之術語僅出於描述特定具體實例之目的，且不欲限制本發明之範疇，該範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。

如本文中所用，術語「個體」係指作為治療、觀察或實驗目標之動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類(男性及女性)。

如本文中所用，術語「治療有效量」意謂在組織系統、動物或人類中引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑的量，該反應包括減輕所治療疾病或病症之一或多種徵兆或症狀。

術語「預防有效量」意欲意謂將預防或降低研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求，設法在組織、系統、動物或人類中預防之生物或醫學事件發生之風險之藥物的量。

術語「醫藥學上可接受之鹽或酯」應意謂一般藉由使游離酸與適合有機或無機鹼反應製備之本發明中所用化合物的無毒鹽或酯。該等鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽(glutamate)、乙內醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽(lactate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽(laurate)、蘋果酸鹽(malate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽(palmitate)、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、鉀鹽、柳酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽(succinate)、單寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽(tartrate)、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三乙碘化物(triethiodide)、戊酸鹽(valerate)。

因此，如本文中所用，術語「需要治療之患者」將指目前具有或可能產生任何上述症狀或病症之任何個體或患者，該等症狀或病症包括可藉由抗抑鬱藥劑治療之任何情感障礙，或患者之當前臨床病狀或預後可受益於單獨投予或與包括(但不限於)另一藥劑之另一治療性干預組合投予之一或多種式(1)化合物的任何其他病症。術語「患者」意謂任何哺乳動物，包括(但不限於)人類，包括人類患者(男性及女性)；及非人類靈長類動物；以及實驗動物，諸如兔、大鼠及小鼠；及其他動物。

如本文中所用，術語「治療」係指成功預防或改善對濫用之藥物成癮之損傷、病理學或病狀，且改變與對濫用之藥物成癮相關之行為的任何指標，包括任何客觀或主觀參數，諸如減退；好轉；減弱症狀或使損傷、病理學或病狀對患者而言更可耐受；減緩疾病退化或衰退或惡化之速率；使惡化終點衰弱程度降低；或改善個體之身體或精神狀態。治療或改善症狀可基於客觀或主觀參數；包括體格檢查、神經檢查及/或精神評估之結果。因此，術語「治療」包括投予本發明之化合物或藥劑來治療男性及女性之任何形式之對濫用之藥物成癮。在一些情況下，使用本發明化合物治療將與用以預防、抑制或停止對濫用之藥物成癮進程之其他化合物組合進行。

如本文中所用，術語「治療作用」係指有效改善或減少對濫用之藥物成癮之症狀。如本文中所用，術語「治療有效量」意謂足以在需要該神經保護治療之個體或患者中產生如上所定義之治療作用的一或多種本發明化合物的量。

此項技術中已知測定本發明醫藥組成物之治療及預防有效劑量的方法。舉例而言，化合物可以約0.1 mg至400 mg範圍內之日劑量通常以每日1至2次之攝生法用於一般成年人類。然而，有效量可視所使用之特定化合物、投藥模式、製劑濃度、投藥模式及病態進展而變化。此外，與所治療之特定患者相關之因素，包括患者年齡、體重、飲食及投藥時間將致使需要調整劑量。

可藉由任何習知投藥途徑，包括(但不限於)靜脈內、經口、皮下、肌肉內、皮內及非經腸向個體投予化合物。視投藥途徑而定，式(1)化合物可以任何形式構成。舉例而言，適用於經口投予之形式包括固體形式，諸如丸劑、膠囊錠(gelcap)、錠劑、囊片(caplet)、膠囊(各包括即刻釋放、定時釋放及持續釋放調配物)、顆粒劑及散劑。適用於經口投予之形式亦包括液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。此外，適用於非經腸投予之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。

為製備本發明之醫藥組成物，根據習知醫藥混合技術將一或多種作為活性成分之式(1)化合物或其鹽與醫藥載劑混合。載劑為必需且惰性之醫藥賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料及包衣。在製備呈經口劑型之組成物時，可使用任何常用醫藥載劑。舉例而言，對於液體經口製劑，適合載劑及添加劑包括水、二醇、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；對於固體經口製劑，適合載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。對於非經腸使用，載劑通常將包含無菌水，不過例如出於諸如幫助溶解或防腐之目的可包括其他成分。亦可製備可注射懸浮液，在該情況下可使用適當液體載劑、懸浮劑及其類似物。

錠劑及膠囊因其易於投予而代表最適宜的經口單位劑型，在該情況下顯然使用固體醫藥載劑。必要時，錠劑可藉由標準技術包覆糖衣或包覆腸溶包衣。可製備栓劑，在該情況下可使用可可脂作為載劑。錠劑或丸劑可經包覆包衣或以其他方式混配以提供給予延長作用之優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，外部劑量組分形式為內部劑量組分上之外殼。兩個組分可藉由腸溶層分開，該腸溶層用以在胃中抵抗崩解且容許內部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於該等腸溶層或腸溶包衣，該等材料包括許多聚合酸以及諸如蟲膠(shellac)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)及乙酸纖維素之材料。

活性藥物亦可以脂質體遞送系統形式投予，該等脂質體遞送系統諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質體可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。

活性藥物亦可藉由使用與化合物分子偶合之單株抗體作為個別載體來提供。活性藥物亦可與作為可靶向藥物載體之可溶聚合物偶合。該等聚合物可包括經棕櫚醯基殘基取代之聚乙烯-吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-苯酚或聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，可將活性藥物偶合至一類適用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物，該等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯(polyepsilon caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoester)、聚縮醛(polyacetal)、聚二氫哌喃(polydihydropyran)、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylate)及水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物。

此等組成物較佳為單位劑型，諸如錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴霧、滴劑、安瓿、自動注射器件或栓劑，以便用於經口、非經腸、鼻內、舌下或直腸投予，或用於藉由吸入或吹入投予。

或者，組成物可以適用於一週一次或一月一次投予之形式提供；例如活性化合物之不溶鹽，諸如癸酸鹽可適於提供用於肌肉內注射之儲積式製劑。

本文中之醫藥組成物之每劑量單位中，例如錠劑、膠囊、散劑、注射劑、茶匙、栓劑及其類似物中含有遞送如上所述有效劑量所必需量之活性成分。舉例而言，本文中之醫藥組成物之每單位劑量單位中可含有約25 mg至約400 mg活性成分。該範圍較佳為約50 mg至約200 mg活性成分。

在本發明之一些具體實例中，適用於實施本發明之胺基甲酸酯化合物將單獨或與至少一或多種其他化合物或治療劑相伴投予。在此等具體實例中，本發明提供治療患者對濫用之藥物成癮及改變患者與對濫用之藥物成癮相關之行為的方法。該方法包括以下步驟：向需要治療之患者投予有效量之一種本文中所揭示之胺基甲酸酯化合物與有效量之一或多種其他化合物或治療劑的組合。

應瞭解本發明化合物上之取代基及取代模式可由一般技術者選擇以提供化學上穩定且可藉由此項技術中已知之技術以及本文中所提供之方法輕易地合成的化合物。

代表性2-苯基-1,2-乙二醇單胺基甲酸胺及二胺基甲酸酯包括例如以下化合物：

本發明包括使用經分離之式1對映異構體。在一較佳具體實例中，使用包含經分離之式1之S-對映異構體的醫藥組成物來提供個體之藥物濫用成癮治療。在另一較佳具體實例中，使用包含經分離之式1之R-對映異構體的醫藥組成物來提供個體之藥物濫用成癮治療。

本發明亦包括使用式1之對映異構體混合物。在本發明之一態樣中，一種對映異構體將佔優勢。在混合物中佔優勢之對映異構體為以超過混合物中存在之任何其他對映異構體之量，例如超過50%之量存在於混合物中的對映異構體。在一態樣中，一種對映異構體佔優勢之程度將為90%或程度將為91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或以上。在一較佳具體實例中，包含式1化合物之組成物中佔優勢之對映異構體為式1之S-對映異構體。

本發明提供使用由式1表示之化合物之對映異構體及對映異構體混合物之方法。式1之胺基甲酸酯對映異構體在苯甲基位置處含有不對稱手性碳，該手性碳為與苯環相鄰之第二脂族碳。

經分離之對映異構體為實質上不含相應對映異構體之對映異構體。因此，經分離對映異構體係指經由分離技術分離或經製備不含相應對映異構體之化合物。如本文中所用，術語「實質上不含」意謂化合物之顯著較大比例由一種對映異構體構成。在較佳具體實例中，化合物包括至少約90 wt%之較佳對映異構體。在本發明之其他具體實例中，化合物包括至少約99 wt%之較佳對映異構體。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法自外消旋混合物分離，該等方法包括高效液相層析(HPLC)及形成及結晶手性鹽，或較佳對映異構體可藉由本文中所述之方法製備。

作為藥物之胺基甲酸酯化合物：

本發明提供外消旋混合物、對映異構體混合物及經分離之式1對映異構體作為藥物。胺基甲酸酯化合物經調配為藥物以在個體中提供輔助抗抑鬱劑作用。

一般而言，本發明之胺基甲酸酯化合物可以醫藥組成物形式藉由此項技術中已知用於投予治療藥物之任何方法投予，該等方法包括經口、經頰、局部、全身(例如經皮、鼻內或藉由栓劑)，或非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內注射)。直接向神經系統投予化合物可包括例如藉由經由有或無泵器件之顱內或椎管內針或導管遞送投予大腦內、室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊椎內或脊椎旁投藥途徑。

組成物可呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組成物；且包含至少一種本發明化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。適合賦形劑為一般技術者所熟知，且該等賦形劑及調配該等組成物之方法可見於諸如以下之標準參考文獻中：Alfonso AR：Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版，MackPublishing Company,Easton PA,1985，該文獻之揭示內容出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。適合液體載劑，尤其用於可注射溶液之液體載劑包括水、鹽水溶液、右旋糖水溶液及二醇。

胺基甲酸酯化合物可以水性懸浮液形式提供。本發明之水性懸浮液可含有胺基甲酸酯化合物與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑可包括例如懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠(gum acacia)；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧鯨蠟醇(heptadecaethylene oxycetanol))、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitol mono-oleate))，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan mono-oleate))。

水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精。可調整調配物之容積滲透濃度。

用於本發明方法之油性懸浮液可藉由將胺基甲酸酯化合物懸浮於植物油，諸如花生油(arachis oil)、橄欖油、芝麻油或椰子油；或懸浮於礦物油，諸如液態石蠟；或其混合物中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供可口經口製劑，該等甜味劑諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸來保存。關於可注射油性媒劑之實例，參看Minto,J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102,1997。本發明之醫藥調配物亦可為水包油乳液形式。油相可為上述植物油或礦物油或其混合物。

適合乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚環氧乙烷脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在糖漿及酏劑之調配物中。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。

所選化合物可單獨或與其他適合組分組合製成氣溶膠調配物(亦即，其可經「霧化」)以便經由吸入投予。可將氣溶膠調配物置於加壓之可接受推進劑中，該等推進劑諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮及其類似物。

適用於非經腸投予，諸如藉由關節內(於關節中)、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑投予之本發明調配物可包括水性及非水性等張無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預定接受者之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。可使用之可接受之媒劑及溶劑包括水及林格氏液(Ringer's solution)(亦即一種等張氯化鈉)。此外，無菌不揮發性油可習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸，諸如油酸同樣可用於製備可注射劑。此等溶液無菌且一般不含不合需要之物質。

當化合物充分可溶時，可使用或不使用諸如丙二醇或聚乙二醇之適合有機溶劑將該等化合物直接溶解於生理食鹽水中。可在澱粉或羧甲基纖維素鈉水溶液中，或在諸如花生油之適合油中製備細粉狀化合物之分散液。此等調配物可藉由習知熟知滅菌技術滅菌。該等調配物可視需要含有醫藥學上可接受之助劑物質以接近生理條件，諸如pH值調整劑及緩衝劑、毒性調整劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似物。

根據所選特定投藥模式及患者之需要，胺基甲酸酯化合物在此等調配物中之濃度可廣泛變化，且將主要基於流體容量、黏度、體重及其類似因素來選擇。對於靜脈內投予，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術，使用彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。該無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇溶液。所推薦之調配物可於單位劑量或多劑量密封容器，諸如安瓿及小瓶中提供。注射溶液及懸浮液可由先前所述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備。

適用於實施本發明之胺基甲酸酯化合物可且較佳經口投予。本發明化合物於組成物中之量可視組成物類型、單位劑量大小、賦形劑種類及一般技術者熟知之其他因素而廣泛變化。一般而言，最終組成物可包含例如0.000001 wt%(% w)至50% w之胺基甲酸酯化合物，較佳0.00001% w至25% w，其餘為賦形劑。

可使用此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑將供經口投予之醫藥調配物調配為適於經口投予之劑量。此等載劑使得醫藥調配物能夠調配為適合患者攝取之單位劑型，如錠劑、丸劑、散劑、糖衣錠、膠囊、液體、口含錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。

適於經口投予之調配物可由以下組成：(a)液體溶液，諸如懸浮於諸如水、鹽水或PEG 400之稀釋劑中之有效量之醫藥調配物；(b)膠囊、藥囊或錠劑，各含有預定量之呈液體、固體、顆粒或明膠形式之活性成分；(c)於適當液體中之懸浮液；及(d)適合乳液。

供經口使用之醫藥製劑可經由將本發明之化合物與固體賦形劑組合，在視需要添加適合額外化合物後視情況研磨所得混合物，且加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核心來獲得。適合固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑且包括(但不限於)糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、稻、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋白。

必要時可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。錠劑形式可包括以下一或多者：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、明膠、膠狀二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑、染料、崩解劑及醫藥學上相容之載劑。口含錠形式可包含調味料(例如蔗糖)中之活性成分；以及於惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠乳液、凝膠)中包含活性成分之片劑；及除活性成分外亦含有此項技術中已知之載劑之類似物。

本發明化合物亦可以供經直腸投予藥物之栓劑形式投予。此等調配物可藉由將藥物與在常溫下為固態，但在直腸溫度下為液態，且因此在直腸中熔融以釋放藥物之適合無刺激性賦形劑混合而製備。此等材料為可可脂及聚乙二醇。

本發明化合物亦可藉由鼻內、眼內、陰道內及直腸內途徑(包括栓劑)、吹入、粉末及氣溶膠調配物(例如類固醇吸入劑，參看Rohatagi,J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111,1995)投予。

本發明化合物可經皮、藉由局部途徑遞送，調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠物、敷藥、散劑及氣溶膠。

囊封材料亦可與本發明化合物一起使用，且術語「組成物」可包括在有或無其他載劑下活性成分與囊封材料組合成調配物。舉例而言，本發明化合物亦可以微球形式遞送以供於體內緩慢釋放。在一具體實例中，微球可經由皮內注射皮下緩慢釋放之含藥物(例如米非司酮(mifepristone))之微球來投予(參看Rao,J. Biomater Sci. Polym.編7:623-645,1995)；呈生物可降解及可注射凝膠調配物形式投予(參看例如Gao,Pharm. Res. 12:857-863,1995)，或呈供經口投予之微球形式投予(參看例如Eyles,J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674,1997)。經皮及皮內途徑皆提供恆定遞送持續數週或數月。亦可使用扁囊劑來遞送本發明之化合物。

在另一具體實例中，本發明化合物可藉由使用與細胞膜融合或可胞飲之脂質體來遞送，亦即藉由使用連接至脂質體且結合於細胞表面膜蛋白受體從而導致胞飲之配位體。藉由使用脂質體，尤其當脂質體表面攜有對目標細胞具有特異性，或以其他方式優先導向特定器官之配位體時，可使胺基甲酸酯化合物活體內集中遞送至目標細胞。(參看例如Al-Muhammed,J. Microencapsul. 13:293-306,1996；Chonn,Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708,1995；Ostro,Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587,1989)。

本發明醫藥調配物可以鹽形式提供且可與許多酸形成，該等酸包括(但不限於)鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。鹽傾向於在水性溶劑或為相應游離鹼形式之其他質子溶劑中更可溶。在其他情況下，較佳製劑可為可含有例如以下任何或全部之凍乾粉末：1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇，pH值範圍為4.5至5.5，該凍乾粉末在使用前與緩衝劑組合。

醫藥學上可接受之鹽及酯係指醫藥學上可接受且具有所需藥理學特性之鹽及酯。該等鹽包括可在化合物中存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成的鹽。適合無機鹽包括與鹼金屬，例如鈉及鉀、鎂、鈣及鋁形成之鹽。適合有機鹽包括與有機鹼，諸如胺鹼，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽亦可包括由母體化合物中之胺部分與無機酸(例如鹽酸及氫溴酸)及有機酸(例如乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸及烷磺酸及芳烴磺酸，諸如甲烷磺酸及苯磺酸)反應形成的酸加成鹽。醫藥學上可接受之酯包括由化合物中存在之羧基、磺醯氧基及膦醯基氧基形成之酯。當存在兩個酸性基團時，醫藥學上可接受之鹽或酯可為單酸單鹽或酯或二鹽或酯；且類似地當存在兩個以上酸性基團時，該等基團中之一些或全部可經鹽化或酯化。

本發明中命名之化合物可以未鹽化或未酯化形式，或以鹽化及/或未酯化形式存在，且該等化合物之命名意欲包括原始(未經鹽化及未經酯化)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯。本發明包括式(1)之醫藥學上可接受之鹽及酯形式。式1對映異構體可存在一種以上晶體形式且因而該等形式亦包括於本發明中。

本發明醫藥組成物除胺基甲酸酯化合物以外視情況亦可含有至少一種其他適用於治療對濫用之藥物成癮之治療劑。舉例而言，式1之胺基甲酸酯可與其他成癮治療實體組合成固定劑量組合來簡化其投予。

調配醫藥組成物之方法已描述於許多公開案中，諸如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.第二版，修訂及增補版，第1-3卷，Lieberman等人編；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications.第1-2卷,Avis等人編；及Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems.第1-2卷,Lieberman等人編；由Marcel Dekker公司出版，該等文獻揭示內容之全文及出於所有目以引用的方式併入本文中。

醫藥組成物一般調配為無菌、實質上等張且完全符合美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有優良製造標準(Good Manufacturing Practice，GMP)規則。

給藥攝生法

本發明提供使用胺基甲酸酯化合物在哺乳動物中提供輔助抗抑鬱劑作用的方法。降低或治療對濫用之藥物成癮必需之胺基甲酸酯化合物的量定義為治療或醫藥學上有效之劑量。有效用於此用途之給藥時程及量，亦即給藥或劑量攝生法將視多種因素而定，該等因素包括疾病階段、患者之身體狀況、年齡及其類似因素。在計算患者之給藥攝生法時，亦考慮投藥模式。

一般技術者將能夠在無過度實驗且已考慮彼技能及本揭示內容下決定特定經取代胺基甲酸酯化合物用於實施本發明之治療有效量(參看例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992);Lloyd,1999,The art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding；及Pickar,1999,Dosage Calculations)。治療有效劑量亦為在臨床方面活性劑之治療有益作用勝過活性劑之任何毒性或有害副作用的量。應進一步注意對於各特定個體，應根據個體需要及投予或監督投予該等化合物之人員的專業判斷隨時間評估及調整特定給藥攝生法。

出於治療目的，本文中所揭示之組成物或化合物可以單次大劑量遞送、經由經延長之時期持續遞送，或以重複投藥方案(例如每小時、每日或每週重複投藥方案)向個體投予。本發明之醫藥調配物可例如每日投予一或多次，每週投予3次或每週投予。在本發明之一具體實例中，本發明之醫藥調配物每日一次或兩次經口投予。

在此情形中，胺基甲酸酯化合物之治療有效劑量可包括將產生治療對濫用之藥物成癮之臨床顯著結果的延長治療攝生法之重複劑量。在此情形中有效劑量之測定典型地先後基於動物模型研究及人類臨床試驗，且藉由測定顯著降低個體中目標暴露症狀或病狀之發生率或嚴重度的有效劑量及投藥方案指導。就此而言，適合模型包括例如鼠類、大鼠、豬、貓、非人類靈長類動物及此項技術中已知之其他接受之動物模型個體。或者，可使用試管內模型(例如免疫及組織病理學檢定)來測定有效劑量。使用該等模型，典型地僅需要普通計算及調整來測定適當濃度及劑量以投予治療有效量之生物活性劑(例如引發所需反應之鼻內有效、經皮有效、靜脈內有效或肌肉內有效之量)。

在本發明之一例示性具體實例中，製備化合物之單位劑型用於標準投藥攝生法。以此方式可在醫師指導下輕易地將組成物再分為較小劑量。舉例而言，單位劑量可以粉末包、小瓶或安瓿形式且較佳以膠囊或錠劑形式製備。

根據患者之特定需要，組成物之此等單位劑型中存在之活性化合物可以例如約10 mg至約1公克或超過1公克之量存在以供每日單次或多次投予。對於起始約1公克之最小每日劑量之治療攝生法，可使用胺基甲酸酯化合物之血液含量來判定需要較大抑或較小劑量。

本發明胺基甲酸酯化合物之有效投予可為以例如每劑約0.01 mg/kg至每劑約150 mg/kg之經口或非經腸劑量投予。投藥較佳將為每劑約0.1 mg/kg至每劑約25 mg/kg，更佳每劑約0.2 mg/kg至每劑約18 mg/kg。因此，如本文中所述每劑量單位所含活性成分之治療有效量可為例如對於平均體重為例如70 kg之個體每日約1 mg至每日約7000 mg。

本發明之方法亦提供用於提供治療對濫用之藥物成癮之套組。在將包含一或多種本發明胺基甲酸酯化合物以及可能添加之一或多種具有治療益處之其他化合物的醫藥組成物於適合載劑中調配後，可將其置於適當容器中且標記以提供藥物濫用成癮治療。此外，包含至少一種適用於藥物濫用成癮治療之其他治療劑之另一藥物亦可置於容器中且標記以供治療所指定之疾病。該標記可包括例如關於投予各藥物之量、頻率及方法的說明書。

儘管已出於清晰理解之目的以實例方式詳細描述前述本發明，但對熟習此項技術者將顯而易見，某些改變及修改涵蓋於本發明中且可在無過度實驗下在隨附申請專利範圍之範疇內實施，該等改變及修改以說明而非限制方式提供。提供以下實施例以說明本發明之特定態樣而不意謂限制。

根據以下為說明本發明而闡述但不視為限制本發明之實施例，可獲得對本發明之更佳理解。

實施例1：

測試化合物(O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇)完全替代由10 mg/kg古柯鹼所產生之可辨別刺激作用(ED50=37.43 mg/kg)。投予100 mg/kg測試化合物後反應速率降至對照組之41%。

(方法)

在大鼠中關於測試化合物替代古柯鹼(10 mg/kg)可辨別刺激作用的能力對其進行測試。

使用雙桿選擇法(two-lever choice methodology)訓練六隻雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)以辨別古柯鹼(10 mg/kg)與鹽水。當對注射適當桿出現反應時，可在固定比率10之時程下獲得食物作為強化刺激。所有測試使用45 mg食團(Bioserve)作為強化刺激，在標準市售腔室(Coulbourn Instruments)中進行。

訓練期以雙交替方式進行且在相同訓練期對之間(亦即在兩個鹽水訓練期或兩個古柯鹼訓練期之間)進行測試。僅在於兩個在先訓練期中，對於第一強化刺激(第一固定比率)及全期個體皆滿足對注射正確桿出現85%反應之準則時進行測試。測試期持續二十分鐘，或直至已獲得二十個強化刺激。在可辨別刺激作用之特性化中，不考慮少於三隻大鼠完成第一固定比率之測試化合物劑量。

在測試期開始前60分鐘進行腹膜內注射(1 ml/kg)測試化合物或其媒劑(0.9%鹽水)。基於項目主管提供之資料決定測試化合物之起始劑量為2.5 mg/kg，且檢查2.5 mg/kg至100 mg/kg之劑量範圍。此範圍包括無活性之劑量至具有如完全替代所證明之生物活性的劑量。

(結果)

全期。 測試化合物完全替代由10 mg/kg古柯鹼所產生之可辨別刺激作用。基於相對於自10 mg/kg至100 mg/kg之log10劑量之線性回歸測定ED50為37.43 mg/kg。投予100 mg/kg測試化合物後反應速率降至媒劑對照組之41%。關於全期反應速率(對於接受所有劑量之4隻大鼠)進行之單因子重複量數變異數分析(one-way,repeated measures analysis of variance)指示顯著總體作用，F(6,18)=3.38，p=.021；相對於媒劑對照組之計劃比較(先驗對比)顯示100 mg/kg劑量之顯著差異(圖1中用星號表示，所有ps<.05)。

第一強化刺激。 第一強化刺激指標之結果一般與全期資料一致。基於相對於自10 mg/kg至100 mg/kg之log10劑量之線性回歸測定ED50為37.45 mg/kg。投予100 mg/kg測試化合物後反應速率降至媒劑對照組之37%。關於第一強化刺激反應速率(對於接受所有劑量之4隻大鼠)進行之單因子重複量數變異數分析指示顯著總體作用，F(6,18)=3.82，p=.012；相對於媒劑對照組之計劃比較(先驗對比)顯示100 mg/kg劑量之顯著差異。

實施例2：

在以藥物辨別程序訓練辨別古柯鹼(0.40 mg/kg)與鹽水之四隻猴中評估測試化合物(O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇)(0.1-18 mg/kg)替代古柯鹼之能力。在所有四隻猴中測試化合物均對古柯鹼產生劑量相關且完全之替代。在所測試之整個劑量範圍中，測試化合物使兩隻猴之反應速率增加，且古柯鹼亦使此兩隻猴之反應速率增加。在第三隻猴中，測試化合物與古柯鹼皆不改變反應速率，且在第四隻猴中，測試化合物及古柯鹼皆降低反應速率。在所測試之整個劑量範圍中測試化合物亦不產生明顯行為作用。此等結果表明測試化合物在恆河猴中產生古柯鹼樣行為作用且效力為古柯鹼之約1/20。

(方法)

個體： 個體為四隻雄性恆河猴(恆河獼猴(Macaca mulatta))，各重7.0 kg至8.0 kg。各猴以每日7-12片猴餅乾(Purina Monkey Chow Jumbo第5037號)及一片新鮮水果之飲食供養。在工作日期間，所有食物均在實驗期後提供；而在週末，食物在上午9點至中午之間提供。在所有時間，可自由獲得水。圈養猴的房間維持12小時光/暗循環，光照自上午7點至下午7點。

在整個研究中猴可與其他猴發生視覺、聽覺及嗅覺接觸。操作性食物自投予程序提供環境操縱及增加收益之機會。

裝置： 各猴個別圈養於通風良好不鏽鋼室(56×71×69 cm)中。所有猴之飼養籠經改造以包括安裝於前壁之操作面板(28×28 cm)。三個正方形半透明反應鍵(6.4×6.4 cm)間隔2.54 cm以水平列安置於距操作面板頂部3.2 cm處。各鍵可透射紅色刺激光或綠色刺激光(Superbright LED’S)。此外，操作面板支撐安裝於外部之食物分配器(Gerbrands，型號G53 10，Arlington,MA)，該分配器提供1公克果味食團(精細靈長類動物食團配方L/I，香蕉味(Precision Primate Pellets Formula L/I Banana Flavor)，P. J. Noyes公司，Lancaster，NH)至安裝於籠上操作反應面板下方之食物容器。操作面板之操作及資料收集使用位於另一房間之IBM相容電腦及介面系統(MedAssociates;St. Albans,VT)完成。

辨別訓練： 辨別訓練在由多個週期組成之每日實驗期中進行，每週進行5日。各週期由15分鐘暫停期，隨後5分鐘反應期組成。在暫停期間，所有刺激光關閉，且反應無預定結果。在反應期中，右反應鍵及左反應鍵透射紅光或綠光，且猴在食物供應之FR 30時程下可藉由反應掙得多達10個食團。對於此研究中之所有四隻猴，左鍵照綠光且右鍵照紅光。中央鍵在任何時間均不照明，且對中央鍵反應無預定結果。若所有可獲得之食團均在5分鐘反應期結束前提供，則關閉透照反應鍵之刺激光，且剩餘5分鐘時期中之反應無預定結果。

在訓練日，在各暫停期開始後5分鐘(亦即反應期前10分鐘)給予猴肌肉內注射鹽水或0.40 mg/kg古柯鹼。投予鹽水後，僅對綠鍵(鹽水適當鍵)反應可獲得食物，而投予0.40 mg/kg古柯鹼後，僅對紅鍵(藥物適當鍵)反應可獲得食物。對不適當鍵之反應重置對適當鍵之FR要求。各實驗期由1至5個週期組成，且若投予訓練劑量之古柯鹼，則其僅在最後週期期間投予。因此，訓練日由0至5個鹽水週期，隨後0至1個藥物週期組成。

在各反應期中，使用以下等式測定3個相關變數。

1)在提供第一強化刺激之前注射適當反應之百分比。

第1強化刺激之前出現之注射適當反應/提供第1強化刺激之前出現之總反應×100

2)整個反應期注射適當反應之百分比。

在反應期中出現之注射適當反應/在反應期中出現之總反應×100

3)反應速率

在反應期中出現之總反應/反應鍵經透照之總時間×100

當8個連續訓練期中有7個滿足以下三個準則時，則將猴視為已習得古柯鹼辨別：1)對於所有週期，在提供第1強化刺激前注射適當反應百分比大於或等於80%；2)對於所有週期，整個週期之注射適當反應百分比大於或等於90%；3)在鹽水訓練週期中反應速率大於每秒0.5次反應。

辨別測試： 一旦猴滿足古柯鹼辨別準則級，即開始測試。測試期與訓練期相同，例外為1)對任一鍵反應均可獲得食物，及2)使用替代方案投予測試化合物(0.1-18 mg/kg)。在替代方案中，測試化合物使用累積給藥程序單獨投予替代鹽水或古柯鹼。猴在多週期實驗期中之各週期開始時接受注射測試化合物，且各劑量使總劑量增加1/4或1/2對數單位。

僅在即將測試日之前之訓練日期間滿足上文在「辨別準則」下所列之三個準則的情況下進行測試期。在即將初始測試日之前之訓練日期間來自鹽水及藥物週期的平均資料充當隨後測試日之對照資料。若反應不滿足辨別效能之準則級，則持續訓練直至至少連續兩日獲得準則級效能。

資料分析： 繪製個別個體之古柯鹼適當反應百分比(對於整個反應期)及反應速率與測試化合物之劑量(對數刻度)相關之曲線。來自鹽水及古柯鹼訓練週期之對照資料亦包括於各曲線中以供比較。若一定劑量之測試化合物產生至少90%之古柯鹼適當反應，則將測試化合物視為已適用於古柯鹼。ED50值經定義為產生50%古柯鹼適當反應之測試化合物之劑量，且ED50值藉由在測試化合物以劑量相關性方式產生50%古柯鹼適當反應之所有猴中進行線性內插來計算。

藥物： 將鹽酸古柯鹼溶解於無菌鹽水中。將測試化合物溶解於蒸餾水中。

(結果)

在測試日之前之訓練日期間，猴在鹽水週期中幾乎僅對鹽水鍵反應(平均鹽水適當反應=98.75±1.25%)，且在古柯鹼週期中僅對古柯鹼鍵反應。鹽水訓練週期與藥物訓練週期中之平均反應速率分別為每秒1.79(±0.44)及2.5(±0.67)次反應。相對於鹽水對照反應速率，在猴92N012及L958中增加反應速率之古柯鹼訓練劑量對猴186F之反應速率無影響，且降低猴153F之反應速率。

在所有四隻猴中測試化合物(0.1-18 mg/kg)均完全替代古柯鹼訓練刺激。在所有四隻猴中，替代古柯鹼之測試化合物的劑量對反應速率產生之作用類似於古柯鹼之訓練劑量產生之作用。特定言之，測試化合物增加猴92N012之反應速率，對猴186F之反應速率無影響，且降低猴152F之反應速率。在所測試之整個劑量範圍中，測試化合物在任何猴中均不產生值得注意的明顯行為作用。

此等結果表明測試化合物在恆河猴中產生古柯鹼樣行為作用且效力為古柯鹼之約1/20。

實施例3：

在恆河猴中對測試化合物(O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇)測試對古柯鹼自投予之影響。以快速評估程序訓練恆河猴在2小時實驗期中自投予古柯鹼(每次注射0.032 mg/kg，靜脈內)及1 g香蕉味食團。各實驗期(100分鐘)由四個各間隔5分鐘暫停期之20分鐘藥物可獲得組成期組成。四個藥物可獲得組成期之前及之後為9分鐘之食物可獲得組成期。在訓練期間，在該實驗期之整個組成期中古柯鹼之單位劑量改變(每次注射0.001-0.03 mg/kg或0.01-0.32 mg/kg)以提供古柯鹼自投予之完全劑量作用曲線。劑量作用曲線之位置及斜率在猴之間不同，且一般由固定比率時程下古柯鹼自投予所特有之倒U形函數表示。在一些實驗期中，用於靜脈內自投予之劑量作用曲線之峰值處之古柯鹼的單位劑量(每次注射0.0032 mg/kg或0.032 mg/kg)在該實驗期整個組成期中保持恆定。在整個實驗期中基線古柯鹼劑量作用曲線及峰值劑量可獲得之作用穩定後，開始使用測試化合物進行實驗。

使用測試化合物之劑量範圍研究

進行兩種類型之古柯鹼自投予實驗來評估使用測試化合物進行之預處理：(1)測試化合物劑量範圍研究，及(2)單一劑量之測試化合物對古柯鹼劑量作用曲線之影響。在初始劑量範圍實驗中，在個別猴中藉由在該實驗期前30分鐘肌肉內投予10-32 mg/kg之劑量來研究測試化合物。該組猴之平均資料顯示18 mg/kg或32 mg/kg之測試化合物在個別猴中顯著減少由峰值單位劑量之靜脈內古柯鹼維持之自投予行為，而不穩定干擾食物維持之行為。較低劑量之測試化合物(10 mg/kg)對古柯鹼自投予無穩定影響。

測試化合物對古柯鹼劑量作用曲線之短期影響

其次，使用快速評估程序在單一實驗期內評估單一肌肉內劑量之測試化合物對自投予一定單位劑量範圍之古柯鹼的影響。該組猴之平均資料顯示用32 mg/kg測試化合物肌肉內預處理減少0.032-0.32 mg/kg範圍內之單位劑量靜脈內古柯鹼可獲得期間之古柯鹼自投予形為，且增加或不改變鹽水或較低單位劑量古柯鹼可獲得期間之反應速率。在快速評估研究期間，食物維持之行為在兩隻猴中受干擾，且在其餘兩隻猴中不受影響，從而使古柯鹼自投予實驗期前或後之平均反應速率降低>50%。此等資料表明測試化合物可減少自投予較高靜脈內單位劑量古柯鹼，而對食物維持之行為無穩定影響。

(方法)

個體。在逐漸增加固定比率(FR)時程值直至效能維持在最終FR 30反應時程下之程式下訓練五隻雄性恆河猴(恆河獼猴)89B013、96D155、97D105、RQ22 15及93N082對提供1公克香蕉團反應。接著，在無菌條件下將雙內腔靜脈內導管經由手術植入各猴體內。隨後，訓練猴對古柯鹼反應(參看下文)。將所有猴維持在如合約DA-7-8073下所指定之相同圈養條件下。個別猴可與其他猴發生視覺、聽覺及嗅覺接觸，且在籠室中提供若干種獲得收益器件。

裝置。所有實驗設備與吾人先前所述之藥物自投予研究中所用的設備相同。簡言之，各猴個別圈養於通風良好不鏽鋼室(64×64×79 cm)中。所有猴之飼養籠經改造以包括安裝於前壁且配備有可透射紅色刺激光或綠色刺激光(LED)之反應鍵的操作面板(28×28 cm)。操作面板亦支撐安裝於外部之食物分配器(Gerbrands，型號G5210)，該分配器提供1公克果味食團(P. J. Noyes公司,Lancaster,NH)至安裝於籠上操作反應面板下方之食物容器。將兩個注射泵(型號B5P-IE，Braintree Scientific，Braintree，MA；或型號980210，Harvard Apparatus，South Natick，MA)安裝於各籠上方以經由雙內腔靜脈內導管遞送鹽水或藥物溶液。操作面板之操作及資料收集使用Med Associates公司供應且位於隔壁室內之LBM相容電腦完成。實驗控制硬體由Med Associates公司供應，且由MedState Notation編寫之定製軟體控制。

測試期。快速評估程序之圖展示於以下。測試期在上午11點及下午3點開始每日進行兩次。在各時間，熄滅室內燈光且啟動照明反應面板以開始兩小時之實驗期(參見下圖)。各實驗期由六個間隔五分鐘之暫停期之反應組成期組成。在第一及最後組成期(食物組成期)期間，在FR 30、至10秒時程下可獲得1 g香蕉味食團持續五分鐘。在第二、第三、第四及第五組成期(藥物組成期)期間，在FR 30、至10秒時程下可獲得靜脈內注射古柯鹼或鹽水持續二十分鐘。反應鍵在食物組成期期間用紅光照明，且在藥物組成期期間用綠光照明。在提供各強化刺激後10秒暫停期間，用黃光照明反應鍵。在組成期之間的暫停期期間，關閉照明反應鍵之光，且反應無預定結果。在20分鐘藥物自投予之各組成期之前黃光照明10秒以及非偶爾遞送隨後測試組成期期間可獲得的單次「預致敏」注射古柯鹼或鹽水劑量。

在藥物自投予組成期期間改變古柯鹼單位劑量。在實驗期期間整個組成期中可獲得供自投予之古柯鹼單位劑量保持恆定，其中在快速評估古柯鹼自投予之劑量作用函數期間，可獲得自投予的古柯鹼之峰值靜脈內劑量且該劑量在整個組成期中改變。對於涉及快速評估之實驗期，各藥物組成期期間可用之單位劑量藉由1)各輸注持續時間及各輸注之所產生體積，及2)注射器中藥物之濃度來決定。不同輸注持續時間產生如下不同輸注體積：0.32秒產生32 μl；1秒產生100 μl；3.2秒產生320 μl；10秒產生1000 μl。與各輸注持續時間/輸注體積相關之實際單位劑量視注射器中古柯鹼之濃度而定。舉例而言，濃度為0.032 mg/kg/100 μl之古柯鹼以以下劑量範圍用於古柯鹼注射：32 μl中0.01 mg/kg；100 μl中0.032 mg/kg；320 μl中0.10 mg/kg；1000 μl中0.32 mg/kg。當在單一測試期之不同組成期中可獲得不同單位劑量之古柯鹼時，古柯鹼劑量總以遞增次序增加。此外，在不同實驗期中改變研究之劑量範圍，從而測得重疊古柯鹼劑量作用曲線。舉例而言，可在一個實驗期之四個藥物組成期期間研究每次注射0.001 mg/kg、0.0032 mg/kg、0.01 mg/kg及0.032 mg/kg範圍內之古柯鹼，且可在另一測試期之四個組成期期間研究每次注射0.01 mg/kg、0.032 mg/kg、0.10 mg/kg及0.32 mg/kg之範圍。

訓練程序及訓練持續時間。快速評估程序下之訓練以僅包括兩個食物組成期之實驗期開始。在藥物組成期期間，熄滅所有光，且個體實際上處於暫停期。此初始訓練持續直至對食團之反應可靠維持在FR 30(對於93N082，FR10)時程下。食物維持之效能穩定後，向該實驗期添加藥物組成期，且開始古柯鹼自投予訓練。所有個體經訓練在用於食物維持行為之FR 30反應時程(對於93N082，FR 10反應時程)下對古柯鹼反應。後續訓練包括以下階段：

(1)最初，訓練所有猴在四個藥物組成期期間自投予每次注射0.032 mg/kg古柯鹼，而無非偶爾古柯鹼「預致敏」注射，且對各組成期中可自投予之注射次數無限制。亦藉由在整個實驗期中用鹽水替代古柯鹼開始消除訓練。基於雙交替基礎引入鹽水替代(兩個古柯鹼自投予實驗期，隨後為兩個鹽水可獲得實驗期)，或若未出現令人滿意的鹽水維持反應消除則以甚至更高頻率引入。

(2)出現明顯可靠消除後，改變訓練程序以在各藥物組成期開始時併入非偶爾預致敏注射。最初，在可獲得古柯鹼之各組成期開始時預致敏注射0.032 mg/kg古柯鹼，且在可獲得鹽水之各組成期開始時預致敏注射100 μl鹽水。一般而言，消除行為受引入預致敏注射之干擾不大。

(3)進行預致敏注射若干週後，進一步改變程序以在該實驗期之自投予組成期期間提供各種單位劑量之古柯鹼。在一些實驗期中，注射器中裝有古柯鹼溶液，該溶液經調整以便每次注射遞送0.032 mg/kg古柯鹼，且改變泵持續時間及注射體積以在該實驗期之連續組成期期間遞送0.01 mg/kg、0.032 mg/kg、0.1 mg/kg及0.32 mg/kg之注射(高範圍)。在其他實驗期中，注射器中裝有古柯鹼溶液，該溶液經調整以便每次注射遞送0.0032 mg/kg古柯鹼，且改變泵持續時間及注射體積以在該實驗期之連續組成期期間遞送0.001 mg/kg、0.0032 mg/kg、0.01 mg/kg及0.032 mg/kg之注射(低範圍)。在鹽水消除期中，注射器裝有鹽水且在整個連續實驗期組成期中提供遞增體積之鹽水(32 μl-11000 μl)。

在訓練期間引入可變劑量之古柯鹼的同時，亦改變非偶爾預致敏注射之量值使得所遞送劑量與組成期後不久期間可獲得以供自投予之單位劑量相同，而非恆定(0.032 mg/kg)。進行此等修改後，根據以下所示之時程繼續訓練而不進行進一步改變。

藉由在實驗期前30分鐘肌肉內投予所選劑量來進行使用測試化合物的實驗。若關於古柯鹼自投予及鹽水消除，來自緊鄰之先前實驗期之資料與對照值相當，則一般在星期二或星期五進行測試期。當關於古柯鹼自投予或鹽水消除，來自預定測試期前不久之實驗期之資料與對照值明顯不同時(亦即在古柯鹼之一或多個對照劑量下，反應速率或輸注次數降低50%或以上)，停止測試化合物評估直至再次獲得一致值。

快速劑量作用程序之劑量範圍時程

資料分析： 此等研究之主要相關變數為測試期之各組成期期間所遞送之強化刺激(食團或注射)次數及反應速率(每秒反應鍵按壓)。藉由該實驗期組成期中之反應數除以組成期中之秒數(不包括各次遞送後10秒暫停期間的耗時)來計算反應速率。對於個別猴，每個組成期中強化刺激數與此程序下之反應速率極緊密相關，因為猴在固定比率時程下反應，強化刺激後暫停期之持續時間短(10秒)且在訓練後每個組成期中強化刺激數不受限制。

藥物。 將古柯鹼HCl及測試化合物溶解於無菌鹽水中。可獲得古柯鹼以供靜脈內自投予且在實驗期開始前30分鐘肌肉內注射測試化合物。

(結果)

使用測試化合物之劑量範圍研究

古柯鹼自投予。 當可獲得靜脈內自投予之古柯鹼峰值單位劑量(每次注射0.0032 mg/kg或0.032 mg/kg)時，在實驗期前投予測試化合物對反應具有影響，該影響隨肌肉內預處理劑量而變化。對於該組猴平均而言，測試化合物之最低及中等預處理劑量無明顯影響，而測試化合物之最高預處理劑量(32 mg/kg)使峰值單位劑量之靜脈內古柯鹼自投予減少約50%。反映平均資料，測試化合物之最低劑量(10 mg/kg)不改變四隻猴中任一者之靜脈內古柯鹼自投予行為，且測試化合物之中等預處理劑量(18 mg/kg)僅使一隻猴89B013之峰值單位劑量靜脈內古柯鹼自投予減少約50%。測試化合物之中等劑量不明顯改變其餘三個個體之靜脈內自投予行為。

然而，測試化合物之最高預處理劑量(32 mg/kg)使進行自投予研究之三隻猴之各者中峰值單位劑量靜脈內古柯鹼之自投予減少50%或以上。

食物維持行為。 對於該組猴平均而言，在劑量範圍研究期間測試化合物之預處理劑量對食物維持行為僅具有不穩定影響。測試化合物之最低劑量(10 mg/kg)僅在四隻猴中之兩者(96D155及93N082)中在靜脈內古柯鹼自投予後之組成期中(食物2)減少食物維持反應。在其餘兩隻猴(89B013及RQ2215)中靜脈內古柯鹼自投予前或後(食物1及食物2)之食物維持效能不變。測試化合物之中等預處理劑量(18 mg/kg)亦在兩隻猴(89B013及93N082)中大幅減少靜脈內古柯鹼自投予後之組成期(食物2)中的食物維持行為，但在其餘兩個個體(96D155及RQ2215)中不改變食物2中之行為。在任何猴中18 mg/kg測試化合物均不明顯影響靜脈內古柯鹼自投予前之組成期(食物1)中之食物維持行為。用最高劑量之測試化合物(32 mg/kg)進行預處理在一隻猴(93N082)中顯著減少在靜脈內古柯鹼自投予之前及之後(食物1及食物2)之食物維持效能，但在其餘兩隻猴(96D155及RQ2215)中不改變任一食物組成期中之反應。

測試化合物( O-胺甲醯基-(D)-苯基胺基丙醇)對古柯鹼自投予之影響[快速劑量作用程序]

古柯鹼劑量作用資料。 基於上述劑量範圍研究結果，藉由評估使用32 mg/kg測試化合物進行肌肉內預處理改變一定單位劑量範圍之靜脈內古柯鹼自投予的程度來進一步研究測試化合物。猴89B013在此等實驗前導管喪失開放性且替換為猴97D105。測試化合物對自投予較高單位劑量古柯鹼(每次注射0.032-0.32 mg/kg)之影響與其在鹽水或較低單位劑量古柯鹼(每次注射0.001-0.01 mg/kg)可獲得期間之影響在性質上不同。對於該組猴平均而言，測試化合物在鹽水可獲得組成期期間及在低單位劑量靜脈內古柯鹼(0.001-0.01 mg/kg)可獲得期間增加反應。另一方面，測試化合物在較高單位劑量靜脈內古柯鹼(0.032-0.32 mg/kg)可獲得期間減少自投予行為。

平均資料反映在四隻猴中之三隻(96D155、93N082及97D105)中測試化合物之作用穩定。在此等個體中，32 mg/kg測試化合物在可獲得鹽水或低單位劑量古柯鹼(0.001-0.01 mg/kg)用於靜脈內自投予之組成期期間增加反應，且在倒U型劑量反應曲線遞減區段中較高單位劑量古柯鹼可獲得期間減少靜脈內自投予行為。在第四隻猴(RQ2215)中，用32 mg/kg測試化合物進行預處理之作用不太突出。在鹽水或每次注射0.001-0.032 mg/kg範圍內之單位劑量靜脈內古柯鹼可獲得期間的反應不穩定增加，而0.1 mg/kg及0.32 mg/kg之較高單位劑量古柯鹼可獲得期間之反應不變。

食物維持行為。 對於該組猴平均而言，32 mg/kg之測試化合物在快速評估靜脈內古柯鹼自投予之劑量反應曲線期間使在食物1及食物2組成期期間之食物維持反應顯著(>50%)減少。平均結果反映在四隻個體中之三者中靜脈內古柯鹼自投予之前或之後(食物1及食物2組成期)之食物維持行為減少。因此，猴RQ22 15或猴93N082及97D10在靜脈內古柯鹼自投予之前(食物1組成期)的反應分別中等(40%)減少或幾乎消除，且猴96D155、93N082及97D105在靜脈內古柯鹼自投予之後(食物2組成期)之反應幾乎消除。

使用測試化合物之劑量範圍研究結果表明當在整個實驗期中可獲得峰值單位劑量靜脈內古柯鹼時，用32 mg/kg測試化合物進行肌肉內預處理顯著減少自投予行為。對於猴平均而言，測試化合物之此預處理在可獲得靜脈內古柯鹼用於自投予的組成期之前或之後不穩定改變食物維持行為。

後續研究藉由顯示以下確認此等結果且擴展此等結果：平均而言，測試化合物(32 mg/kg)在鹽水或低至中等單位劑量之靜脈內古柯鹼可獲得期間增加反應，且減少較高單位劑量靜脈內古柯鹼之自投予。此等作用之組合致使古柯鹼劑量作用曲線之遞減部分向左且向上移位。測試化合物對古柯鹼自投予之影響伴以干擾食物維持效能，在猴中所觀察到之干擾比在劑量範圍研究期間所觀察到之干擾穩定。此等結果表明用測試化合物進行肌肉內預處理可以與促效劑作用特徵一致之方式減少古柯鹼自投予。

所引用之參考文獻

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Claims (6)

1. 一種具有結構式(1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其係用於製造用於治療藥物成癮之醫藥品： 其中，R為氫；x為1；R₁ 與R₂ 為氫；且該具有結構式(1)之化合物為實質上不含其他對映異構體之(R)對映異構體或其中該具有結構式(1)之化合物之(R)對映異構體佔優勢的對映異構體混合物。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該對映異構體(R)-胺基甲酸(β-胺基-苯丙基)酯佔優勢之程度為約90%或以上。
3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該對映異構體(R)-胺基甲酸(β-胺基-苯丙基)酯佔優勢之程度為約98%或以上。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之用途，其中該成癮藥物為選自由以下者所組成之群組之至少一者：菸鹼(nicotine)、類鴉片(opioid)、古柯鹼(cocaine)、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命 (methamphetamine)、乙醇、海洛英(heroin)、嗎啡(morphine)、苯環己哌啶(phencyclidine，PCP)及亞甲基二氧基甲基安非他命(methylenedioxmethamphetamine，MDMA)。
5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該藥物為古柯鹼。
6. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該化合物之治療有效量為每劑約0.01mg/kg至每劑約300mg/kg。