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TWI476187B - Thiophene compounds and intermediates thereof - Google Patents

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TWI476187B
TWI476187B TW098106463A TW98106463A TWI476187B TW I476187 B TWI476187 B TW I476187B TW 098106463 A TW098106463 A TW 098106463A TW 98106463 A TW98106463 A TW 98106463A TW I476187 B TWI476187 B TW I476187B
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TW201000456A (en
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Kazufumi Yanagihara
Shingo Owada
Katsuaki Miyaji
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
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Description

噻吩化合物及其中間體的製造方法
本發明係關於由2-芳基乙酸酯化合物製造對應的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物及其中間體之方法。
2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物，例如適合作為血小板生成激素受器活性化劑(例如參考專利文獻1)的合成中間體之化合物。
2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物的製造法，僅知藉由既知的製造法合成2-芳基-3-羥基-4-酯噻吩化合物(例如參考專利文獻2)，使其4位的酯基衍生為烷基羰基之方法(例如參考專利文獻1)。惟，因為使酯基衍生為烷基羰基(轉換)需要多階段，故一直期待步驟更短的製造法。
再者，作為2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物的製造可能可使用的製造法，認為有2位非芳基之被甲基羰基取代的2-甲基羰基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物的製造法(參考非專利文獻1參照)、或者2位非芳基之無取代的3-羥基-4-甲基羰基噻吩化合物的製造法等(參考非專利文獻2)。惟此等的非專利文獻，未言及且亦未隱喻2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物的製造法。
[專利文獻1]國際公開第2004/108683文獻
[專利文獻2]特開昭48-26755
[非專利文獻1]J.CHEM.RESEARCH (S),12,386,1985
[非專利文獻2]J.CHEM.RESEARCH (M), 4135, 1985
本發明的目的，係提供適合作為醫藥及農藥的製造中間體之2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物及其中間體的新穎的製造法。
本發明者等人，為了解決上述課題經過精心檢討的結果，發現如下所示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物或其中間體的新穎的製造法，而達成本發明。亦即，本發明係由以下所構成。
(I)一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其係使式(1) (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)；X表示脫離基)所表示的2-芳基乙酸酯化合物，與式(2)[化2]AcSM(2)(式中Ac表示乙醯基(該乙醯基為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代)；M表示氫原子或金屬鹽)所表示的硫代乙酸化合物進行反應而衍生為式(3)所表示的硫代乙醯基化合物 ，接著使該硫代乙醯基化合物進行水解，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10 芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))所表示的乙烯基酮化合物進行反應，衍生為式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物，接著，使該γ-酮硫醚化合物在鹼性條件下環化，衍生為式(6) 所表示的二氫噻吩化合物，再藉由使用氧化劑使其氧化，製造式(7) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物。
(II)一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其係使硫代乙醯基化合物(3)進行水解 (式中R1及R4表示與(I)的定義相同)，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3表示與(I)的定義相同)所表示的乙烯基酮化合物進行反應，衍生為式(5) 所表示的γ-酮硫謎化合物，接著，使該γ-酮硫醚化合物在鹼性條件下環化，製造式(6) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基二氫噻吩化合物。
(III)一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，使硫代乙醯基化合物(3)進行水解 (式中R1及R4表示與(I)的定義相同)，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3表示與(I)的定義相同)所表示的乙烯基酮化合物進行反應，製造式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物。
(IV)一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其係在酸性條件下使硫代乙醯基化合物(3)進行水解 (式中R1及R4表示與(I)的定義相同)，使所產生的硫醇化合物在未離析下，與式(4) (式中R2及R3表示與(I)的定義相同)所表示的乙烯基酮化合物進行反應，製造式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物。
(V)一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其係在鹼性條件下環化式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物(式中R1、R2、R3及R4與(I)的定義相同)，製造式(6) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基二氫噻吩化合物。
(VI)如上述(I)至(V)中任1項所記載之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代被或鹵素原子取代)取代)。
(VII)如上述(I)至(VI)中任1項所記載之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R2為C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)。
(VIII)如上述(I)至(VII)中任1項所記載之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R3為氫原子或甲基。
(IX)如上述(I)至(VIII)中任1項所記載之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R4為甲基。
(X)如上述(I)至(IX)中何1項所記載之噻吩化合物或 其中間體的製造方法，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
[實施發明之最佳形態]
以下，更詳細地說明本發明。再者本發明中，「n」表示正，「i」表示異，「s」或「sec」表示第二，「t」或「tert」表示第三，「c」表示環，「o」表示鄰，「m」表示間，「p」表示對，「Me」表示甲基，「Bu」表示丁基，「tBu」表示第三丁基。
本發明中之C1-10烷基，表示具有1至10個碳原子之直鏈狀、支鏈狀或環狀的烷基，可列舉例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基、n-癸基、i-丙基、i-丁基、t-丁基、s-丁基、i-戊基、新戊基、t-戊基、c-丙基、c-丁基等，以甲基、乙基、i-丙基較佳。
本發明中之C1-3烷基，表示具有1至3個碳原子之直鏈狀、支鏈狀或環狀的烷基，可列舉例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基等，以甲基、乙基、i-丙基較佳。
本發明中之C2-6烯基，表示具有2至6個碳原子之直鏈狀、支鏈狀或環狀的烯基，可列舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-c-戊烯基等，以乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基較佳。
本發明中之C2-6炔基，表示具有2至6個碳原子之直 鏈狀、支鏈狀或環狀的炔基，可列舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-1-乙炔基、1-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、3-c-戊炔基等，以乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基較佳。
本發明中之C1-10烷氧基，表示具有1至10個碳原子之直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、i-戊氧基、n-己氧基等，以甲氧基、乙氧基較佳。
本發明中之C1-10烷基羰基，表示C1-10烷基取代的羰基，可列舉例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、n-丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基、n-辛基羰基、n-癸基羰基、i-丙基羰基、i-丁基羰基、t-丁基羰基、s-丁基羰基、i-戊基羰基、新戊基羰基、t-戊基羰基、c-丙基羰基、c-丁基羰基等，以甲基羰基、乙基羰基、i-丙基羰基較佳。
本發明中之C1-10烷基羰基氧基，表示C1-10烷基取代的羰基氧基，可列舉例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、n-丙基羰基氧基、n-丁基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、n-己基羰基氧基、n-辛基羰基氧基、n-癸基羰基氧基、i-丙基羰基氧基、i-丁基羰基氧基、t-丁基羰基氧基、s-丁基羰基氧基、i-戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、t-戊基羰基氧基、c-丙基羰基氧基、c-丁基羰基氧基等，以甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、i-丙基羰基氧基較佳。
本發明中之C1-10烷氧基羰基，表示C1-10烷氧基取代 的羰基，可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊基氧基羰基、i-戊基氧基羰基、n-己基氧基羰基等，以甲氧基羰基、乙氧基羰基較佳。
本發明中之C6-10芳基，可列舉具有6至10個碳原子之芳香族烴，具體例子可列舉苯基、α-萘基、β-萘基等。
本發明中之C1-5雜芳基，表示具有1至5個碳原子，且單獨含有或組合含有1至3原子的氧原子、氮原子或硫原子之5至7員環為止的單環式芳香族雜環，具體例子可列舉吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四唑基、三唑基等。
鹵素原子，為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
接著，說明關於本發明的化合物類中之R1、R2、R3、R4、X、Ac及M。
R1較佳為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。R1較佳為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)，更佳為3,4-二氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基或4-t-丁基苯基。
R2較佳為氫原子或C1-3烷基(該C1-3烷基可任意被鹵素原子取代)。R2較佳為C1-3烷基，特別佳為甲基。
R3較佳為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
R4較佳為C1-3烷基。R4較佳為甲基或乙基，特別佳為甲基。
脫離基X，可使用氯原子、溴原子、碘原子等之鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、或p-甲苯磺醯基氧基等。較佳的脫離基為鹵素原子，更佳為溴原子。
Ac基只要硫代乙醯基化反應及之後的硫代乙醯基的水解可能進行，並沒有特別的限制，但以無取代或取代乙醯基較佳。較佳為乙醯基(該乙醯基為，無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代)，更佳為三氟甲基羰基或甲基羰基，特別佳為甲基羰基。
本發明的製造方法所使用的反應溶劑，只要是在該反應條件下安定，且為不活性而不防礙反應者即可，並沒有特別限制其種類。該相關的溶劑，可列舉水、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇等)、溶纖劑類(例如甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等)、非質子性極性有機溶劑類(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、四甲基脲、環丁碸、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑啉酮等)、醚類(例如二乙基醚、二異丙基醚、t-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、c-己烷、庚 烷、辛烷、癸烷、萘烷、石油醚等)、芳香族烴類(苯、氯苯、o-二氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、、萘滿等)、鹵素化烴類(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮等)、低級脂肪族酸酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等)、烷氧基鏈烷類(例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等)及腈類(例如乙腈、丙腈、丁腈等)等之溶劑。此等溶劑，可依引起反應的容易度而適當選擇，可單獨使用或混合使用。此外依情況使用適當的脫水劑或乾燥劑作為非水溶劑。以述的溶劑，為實施本發明時的其中一例，本發明並不限定於此等條件。
使2-芳基乙酸酯化合物(1)進行硫代乙醯基化之反應所使用的硫代乙酸化合物(2)之例，可列舉硫代乙酸、硫代乙酸鉀、硫代乙酸鈉等，特別佳為硫代乙酸鉀。
此外，作為硫代乙醯基化反應的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為醇類，更佳為甲醇。
硫代乙酸化合物的使用量，係相對於2-芳基乙酸酯化合物(1)的使用量可加入1~10莫耳當量，但由操作效率及經濟性的觀點而言，1~2莫耳當量的範圍較佳，1.1~1.6莫耳當量更佳。
硫代乙醯基化反應的反應溫度，-20℃~60℃較佳，0℃~40℃更佳。R1為被電子吸引性基取代的C6-10芳基時，硫代乙醯基化的反應溫度，0℃~29℃較佳，0℃~10℃特別佳。R1為被電子供予性基取代的C6-10芳基時，硫代乙醯 基化的反應溫度為30℃~40℃較佳。
本發明的硫代乙醯基化合物(3)的水解反應，可在酸或鹼不存在下進行，但在酸或鹼的存在下進行水解，由操作效率等的觀點而言較佳。特別是在酸的存在下進行水解較佳。
硫代乙醯基化合物(3)的水解反應所使用的酸，可使用鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、聚磷酸等之無機酸類、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等之有機酸類等。較佳的酸為無機酸類，更佳為鹽酸或硫酸，特別佳為鹽酸。
酸的使用量，相對於硫代乙醯基化合物(3)的使用量可加入0.1~10莫耳當量，但由操作效率及經濟性的觀點而言，0.1~2莫耳當量的範圍較佳，0.25~1.5莫耳當量更佳。
硫代乙醯基化合物(3)之藉由酸的水解反應的反應溫度，25℃~溶劑的迴流溫度較佳，55~70℃更佳，60~65℃又更佳。
硫代乙醯基化合物(3)之藉由酸的水解反應所使用的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為醇類，更佳為甲醇。
硫代乙醯基化合物(3)的水解反應所使用的鹼，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等之鹼金屬的氫氧化物等。特別佳為氫氧化鈉。
鹼的使用量，相對於硫代乙醯基化合物(3)的使用量加 入1~5莫耳當量，但由操作效率及經濟性的觀點而言1~2莫耳當量的範圍較佳。
硫代乙醯基化合物(3)之藉由鹼的水解反應所使用的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為醇類，更佳為甲醇。
使硫代乙醯基化合物(3)進行水解反應而得到的硫醇化合物，可在離析或不離析下與乙烯基酮化合物(4)進行反應，但為了避免硫醇化合物的惡臭或後處理中的副反應，希望在未離析下與乙烯基酮化合物(4)進行反應。
硫代乙醯基化合物(3)藉由水解反應所產生的硫醇化合物與乙烯基酮化合物(4)的反應所使用的鹼，可使用二乙基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三-n-丙基胺、三-n-丁基胺、DBN(二氮雜雙環壬烷)、DBU(二氮雜雙環十一碳烯)、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺等之胺類；吡啶、甲基乙基吡啶、二甲基吡啶、4-N,N-二甲基胺基吡啶等之吡啶類；咪唑類；吡唑類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等之鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等之鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁氧基鉀等之金屬醇鹽；鈉醯胺、鋰醯胺等之鹼金屬醯胺；氫化鈉、氫化鋰等之氫化鹼金屬等。較佳的鹼為胺類，更佳為三乙基胺、二異丙基乙基胺，特別佳為三乙基胺。
鹼的使用量，相對於硫醇化合物的使用量可加入 0.5~10莫耳當量，由操作效率及經濟性的觀點而言0.5~3莫耳當量的範圍較佳，0.75~2莫耳當量更佳。此外硫代乙醯基化合物(3)的水解反應中使用酸時，依所使用的酸的當量加入過剩量較佳。
與使硫代乙醯基化合物(3)進行水解反應而得到的硫醇化合物的反應所使用的乙烯基酮化合物(4)的使用量，相對於硫醇化合物的使用量可加入1~10莫耳當量，但由操作效率及經濟性的觀點而言1~2莫耳當量的範圍較佳，1.0~1.5莫耳當量更佳。使硫代乙醯基化合物(3)進行水解反應所得到的硫醇化合物與乙烯基酮化合物(4)的反應溫度，0~60℃較佳，10~20℃更佳。
使硫代乙醯基化合物(3)進行水解反應所得到的硫醇化合物與乙烯基酮化合物(4)的反應的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為非質子性極性有機溶劑類，更佳為乙酸乙酯、甲苯。在未離析硫醇化合物下與乙烯基酮化合物(4)進行反應時，反應溶劑為與水解步驟的反應溶劑之混合溶劑。
接著，說明關於藉由使硫代乙醯基化合物(3)進行水解所得到的硫醇化合物與乙烯基酮化合物(4)的反應所得到的γ-酮硫醚化合物(5)的環化反應。
γ-酮硫醚化合物(5)的環化反應中之鹼，可使用二乙基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三-n-丙基胺、三-n-丁基胺、DBM(二氮雜雙環壬烷)、DBU(二氮雜雙環十一碳烯)、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺等之胺類；吡啶、甲 基乙基吡啶、二甲基吡啶、4-N,N-二甲基胺基吡啶等之吡啶類；咪唑類；吡唑類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等之鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁氧基鉀等之金屬醇鹽；鈉醯胺、鋰醯胺等之鹼金屬醯胺；氫化鈉、氫化鋰等之氫化鹼金屬等。較佳的鹼，為甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁氧基鉀等之金屬醇鹽；鈉醯胺、鋰醯胺等之鹼金屬醯胺；氫化鈉、氫化鋰等之氫化鹼金屬等，較佳為鈉醯胺、鋰醯胺等之鹼金屬醯胺、或甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁氧基鉀等之金屬醇鹽，特別佳為鈉醯胺或甲醇鈉。
鹼的使用量，相對於γ-酮硫醚化合物(5)的使用量而言可加入1~10莫耳當量，由操作效率及經濟性的觀點而言1~2莫耳當量的範圍較佳，1.5~2.0莫耳當量的範圍更佳。
作為γ-酮硫醚化合物(5)的環化反應的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為醇類，更佳為甲醇或異丙醇。前步驟中於後處理後不蒸餾去除溶劑時，以與前步驟的溶劑之混合溶劑使其反應亦可。
作為二氫噻吩化合物(6)的噻吩化反應的氧化劑，可使用過氧化氫、硫醯氯、次氯酸鈉、Oxone(杜邦公司製註冊商標)等。較佳的氧化劑，可列舉過氧化氫、硫醯氯。氧化劑的使用量，相對於二氫噻吩化合物(6)的使用量加入 1~10莫耳當量，0.9~3.0莫耳當量的範圍較佳。使用硫醯氯作為氧化劑時的使用量，由副生成物抑制的觀點而言0.9~1.1莫耳當量的範圍較佳。使用過氧化氫作為氧化劑時的使用量，2~4莫耳當量較佳，2~2.5莫耳當量更佳。
作為噻吩化反應的溶劑，使用前述的反應溶劑。較佳的反應溶劑為鹵素化烴類或醇類。作為使用硫醯氯作為氧化劑時的反應溶劑，為氯仿或二氯甲烷較佳，特別佳為氯仿。作為使用過氧化氫作為氧化劑時的反應溶劑，醇類較佳，特別佳為甲醇。
本發明的製造方法所使用的化合物或生成的中間體或生成物，含有互變異構物、幾何異構物或光學異構物等的異構物時，本發明的製造方法，包括使用或製造此等的異構物或異構物的混合物之製造方法。
[實施例]
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於此等。再者，以1H-NMR係300MHz測量，LC/MS係以下述條件測量。此外，NMR表示核磁共振、LC/MS表示液體色譜儀質量測量分析法、LSI表示電灑法離子。
LC/MS條件1
管柱：Waters公司製SunFire C18(填充劑的平均粒 徑3.5μm、管柱內徑×管柱長度=4.6mm×30mm。以下相同)。
溶離液：乙腈/0.1體積%甲酸水溶液(10/90→60/40(體積%)。以下相同)。
LC/MS條件2
管柱：Waters公司製SunFire C18(3.5μm、4.6mm×30mm)
溶離液：乙腈/0.1體積%甲酸水溶液(10/90→85/15)
LC/MS條件3
管柱：Waters公司製SunFire C18(3.5μm、4.6mm×30mm)
溶離液：乙腈/0.1體積%甲酸水溶液(20/80→100/0)
LC/MS條件4
管柱：Waters公司製XTerra MSC18(5μm、4.6mm×50mm)
溶離液：乙腈/0.1體積%甲酸水溶液(10/90→60/40)
LC/MS條件5
管柱：Waters公司製XTerra MSC18(3.5μm、2.1mm×20mm)
溶離液：乙腈/0.2體積%甲酸水溶液(20/80→90/10)
LC/MS條件6
管柱：Waters公司製XTerra MSC18(3.5μm、2.1mm×20mm)
溶離液：乙腈/0.2體積%甲酸水溶液(20/80→90/10)
參考合成例1
2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯
於3,4-二氯苯基乙酸(100g，0.488mol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液中以室溫加入甲醇(59mL，3.0當量)。將溶液加熱至50℃後，用15分鐘滴下濃硫酸(10mL)，以50℃攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻至室溫後，分液後去除硫酸層，將所得到的有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到無色油狀之目的物。(105g，得率98%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.59(s,2H),3.71(s,3H),7.12(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.38-7.41(m,2H)。
參考合成例2、3、4、及6
依據參考合成例1進行合成。化合物的NMR分析數據記載如下。
參考合成例2
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：1.32(s,9H),3.60(s,2H),3.70(s,3H),7.19-7.22(m,2H),7.33-7.36(m,2H)。
參考合成例3
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.58(s,2H),3.70(s,3H),7.16(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,2H),7.45(J=8.4Hz,2.1Hz,2H)。
參考合成例4
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.58(s,2H),3.70(s,3H),7.20-7.31(m,4H)。
參考合成例6
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.58(s,2H),3.71(s,3H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2H)。
參考合成例5、7、8、10及12
依據參考合成例1進行合成。化合物的形狀及LC/MS分析數據記載如下。
參考合成例13
2-(3,4-二氯苯基)-2-溴乙酸甲酯
於2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(106.8g，0.446mol)的1,2-二氯乙烷(320mL)溶液中以室溫加入N-溴琥珀醯亞胺(116g，1.4當量)，加熱至85℃。於此溶液中，將過氧化苯甲醯(2.26g，2.0mol%)的1,2-二氯乙烷(22.6mL)溶液分成10分每隔10分鐘滴下，以85℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，用2M氫氧化鈉水溶液、水-硫代硫酸鈉水溶液混液(2：1，(v/v))、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到茶色油狀之目的物。(142g，得率103%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.81(s,3H),5.27(s,1H),7.37-7.47(m,2H),7.66(d,J=2.1Hz,1H)。
參考合成例19
2-(3,4-二甲基苯基)-2-溴乙酸甲酯
氮氣氣體環境下，於1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(15.60g，92.78mmol)的脫水四氫呋喃(150mL)溶液中以約-30℃用10分鐘滴下1.56M的n-丁基鋰/n-己烷溶液(56.77mL，88.57mmol)，以約-40℃攪拌30分鐘。然後，於反應溶液中用20分鐘滴下2-(3,4-二甲基苯基)乙酸甲酯(15.03g，84.35mmol)的脫水四氫呋喃(150mL)溶液。將此反應溶液在氮氣氣體環境下，以約-35℃用1小時滴下於溴(4.54mL，88.57mmol)的脫水四氫呋喃(150mL)溶液中。以約-35℃攪拌1小時後昇溫至0℃為止，加入水-硫代硫酸鈉水溶液混液(1：1，(v/v))，用乙酸乙酯萃取。然後，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到紅色油狀物之目的物。(18.23g，得率84%)
LC/MS：條件1保持時間4.10(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；177.05[M+1-Br]
1H-NMR(ppm in CDCl3,300MHz)δ2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.78(s,3H),5.33(s,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.25-7.28(mu1ti,1H),7.31(br.s,1H)。
參考合成例14、15、16、及18
依據參考合成例13進行合成。
化合物的NMR分析數據記載如下。
參考合成例14
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：1.32(s、9H),3.79(s,3H),5.36(s,1H),7.37-7.40(m,2H)，7.45-7.49(m,1H)。
參考合成例15
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.79(s,3H),5.30(s,1H),7.40-7.57(m,4H)。
參考合成例16
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.80(s,3H),5.32(s,1H),7.29-7.64(m,4H)。
參考合成例18
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：3.80(s,3H),5.37(s,1H),7.57-7.69(m,4H)。
參考合成例17、及20~24依據參考合成例13進行合成。化合物的形狀及LC/MS分析數據記載如下。
以下列示出參考合成例的各化合物的結構。
合成例1
2-硫代乙醯基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯
於硫代乙酸鉀(67.7g，0.586mol，相對於原料而言為1.3當量)的甲醇(403mL)溶液中，以5℃用15分鐘滴下2-(3,4-二氯苯基)-2-溴乙酸甲酯(134g，0.451mol)的甲苯(403mL)溶液，以5℃攪拌1小時。過濾生成的固體，於濾液中加入甲苯(403mL)後，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到黃色油狀之目的物。(136g，得率103%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.37(s,3H),3.77(s,3H),5.26(s,1H),7.19-7.26(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.51(s,1H)。
合成例2、3、及6依據合成例1進行合成。化合物的NMR分析數據記載如下。
合成例2
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3) δ：1.31(s,9H)2.36(s,3H),3.74(s,3H),5.30(s,1H),7.28-7.37(m,4H)。
合成例3
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.35(s,3H),3.76(s,3H),5.27(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.45-7.48(m,2H)。
合成例6
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.37(s,3H),3.76(s,3H),5.38(s,1H),7.42-7.62(m,4H)。
合成例4、5、及7~12
依據合成例1進行合成。化合物的形狀及LC/MS分析數據記載如下。
合成例13
(合成法1)
2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
將2-硫代乙醯基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(100g，341mmol)的甲醇(400mL)溶液加熱至60℃，加入35質量%鹽酸(42.6mL，1.5當量)，以60℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫後，以室溫用25分鐘滴下於甲基乙烯基酮(58.3mL，1.2當量)、及三乙基胺(95.1mL，2.0當量)的乙酸乙酯(400mL)溶液中，以室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入乙酸乙酯(200mL)，以水-飽和食鹽水混液(1：1，(v/v))進行分液，用乙酸乙酯(100mL)再萃取水層。與有機層一起，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到油狀之目的物。(103g，得率94%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.20(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.70(s,3H),4.57(s,1H),7.30-7.58(m,3H)。
(合成法2)
將2-硫代乙醯基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(70g，239mmol)的甲醇(280mL)溶液加熱至60℃，加入35質量%鹽酸(29.9mL，1.5當量)，以60℃攪拌3.5小時。將反應溶液冷卻至室溫後，以室溫用30分鐘滴下於甲基乙烯基 酮(24.1mL，1.2當量)、及三乙基胺(66.6mL，2.0當量)的乙酸乙酯(280mL)溶液中，以室溫攪拌0.5小時。於反應溶液中加入乙酸乙酯(140mL)，用水-飽和食鹽水混液(1：2，(v/v))、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，於所得到的粗物中加入乙酸乙酯(140mL)、活性碳、矽膠進行氟鎂石過濾，藉由蒸餾濾液的溶劑，得到黃色油狀之目的物。(70.8g，得率92%)
合成例14、及15
依據合成例13(合成法2)進行合成。化合物的NMR分析數據記載如下。
合成例14
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：1.30(s,9H),2.11(s,3H),2.64-2.75(m,4H),3.73(s,3H),4.60(s,1H),7.36(s,4H)。
合成例15
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.20(s,3H),2.66-2.76(m,4H),3.69(s,3H),4.57(s,1H),7.33-7.50(m,4H)。
合成例16~24
依據合成例13(合成法2)進行合成。化合物的形狀及LC/MS分析數據記載如下。
合成例25
2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩
(合成法1)
將鈉醯胺(19.2g，純度90%，相對於原料而言為1.5當量)的甲醇(500mL)溶液加熱至40℃，於此溶液中用12分鐘滴下2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯(100g，純度95%，296mmol)的甲醇(200mL)溶液，以40℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻至5℃後，用10分鐘滴下水(300mL)，然後蒸餾去除溶劑。於所得到的粗物中加入氯仿與飽和氯化銨水溶液而分液，將有機層用飽和食鹽水進 行洗淨後，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到油狀之目的物。(59.3g，得率65%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.17(s,3H),3.79-3.92(m,2H),4.95(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.50-7.51(m,1H)。
(合成法2)
將鈉醯胺(13.2g，325mmol)的甲醇(325mL)溶液加熱至40℃，於此溶液中用20分鐘滴下2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲基酯(65g，202mmol)的甲醇(130mL)溶液，以40℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，用3分鐘滴下水(13mL)，然後蒸餾去除溶劑。於所得到的粗物中加入氯仿與飽和氯化銨水溶液而分液，將有機層用飽和食鹽水進行洗淨後，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到茶色油狀之目的物。(46.4g，得率79%)
合成例26
依據合成例25(合成法2)進行合成。生成物在未進行結構分析下於下一個步驟使用。
合成例27、及33
依據合成例25(合成法2)進行合成。化合物的NMR分析數據記載如下。
合成例27
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.16(s,3H),3.79-3.91(m,2H),4.97(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.46-7.52(m,2H)。
合成例33
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.14(s,3H),3.80-3.91(m,5H),4.99(s,1H),6.67-6.92(m,2H),7.29-7.34(m,2H)。
合成例28~32、及34~36
依據合成例25(合成法2)進行合成。
化合物的形狀及LC/MS分析數據記載如下。
合成例37
2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(96.7g，221mmol，純度63%)的氯仿(967mL)溶液冷卻至-18℃，於此溶液中用20分鐘滴下硫醯氯(19.5mL，1.15當量)的氯仿(193mL)溶液，以-20℃攪拌1小時。將溶液昇溫至0℃後，用5分鐘滴下水(193mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。於所得到的粗物中加入2-丙醇(967mL)，以5℃攪拌1小時。藉由過濾生成的結晶，得到黃色固形物之目的物。(49.4g，得率51%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.56(s,3H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.91-7.93(m,2H)x,10.51(s,1H)。
合成例38
2-(4-t-丁基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-t-丁基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(24.94g，64.6mmol，純度78%)的氯仿(250mL)溶液冷卻至-23℃，於此溶液中用27分鐘滴下硫醯氯(5.45mL，1.05當量)的氯仿(50mL)溶液，以-22~-24℃攪拌33分鐘。將溶液昇溫至-3℃後，用2.5分鐘滴下水(50mL)而分液。將所 得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。使所得到的粗物以45℃溶解於氯仿(80mL)後，冷卻至0℃，滴下異丙醇(375mL)，以0℃攪拌40分鐘。藉由過濾生成的結晶，得到黃色固體之目的物。(15.5g，得率63%)
LC/MS：條件2保持時間4.54(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；297,299[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；295,297[M-1]
合成例39
2-(4-溴苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-溴苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(24.9g，64.6mmol，純度78%)的氯仿(249mL)溶液冷卻至-23℃，於此溶液中用27分鐘滴下硫醯氯(5.45mL，1.05當量)的氯仿(50mL)溶液，以-20℃攪拌1小時。將溶液昇溫至-5℃後，用3分鐘滴下水(50mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。於所得到的粗物中加入2-丙醇(374mL)，以0℃攪拌40小時。藉由過濾生成的結晶，得到黃色固體之目的物。(15.7g，得率63%)
LC/MS：條件1保持時間4.54(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；297,299[M+1]
合成例40
2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(10.00g，37.29mmol，純度95%)的氯仿(100mL)溶液冷卻至-40℃，於此溶液中用50分鐘滴下硫醯氯(3.6mL，1.2當量)的氯仿(150mL)溶液，以-35℃攪拌40分鐘。將溶液昇溫至-3℃後，滴下水(20mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。使所得到的粗物於室溫懸濁於異丙基醇(100mL)後，以0℃攪拌15分鐘。藉由過濾生成的結晶，得到黃色固體之目的物。(7.26g，得率77%)
LC/MS：條件6保持時間3.17(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；252.92,254.87[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；250.97,252.92[M-1]
合成例41
2-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(3-氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(2.49g，8.02mmol，純度82%)的氯仿(25mL)溶液冷卻至-43℃，於此溶液中用32分鐘滴下硫醯氯(0.77mL，1.1當 量)的氯仿(50mL)溶液，以-15℃攪拌1小時。將溶液昇溫至0℃後，滴下水(5mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，藉由蒸餾去除溶劑，得到黃色固體之目的物。(2.0g，得率99%)
LC/MS：條件1保持時間4.49(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；252.87,254.82[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；250.92,252.93[M-1]
合成例42
2-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(22.25g，69.46mmol，純度90%)的氯仿(223mL)溶液冷卻至-46℃，於此溶液中用10分鐘滴下硫醯氯(6.70mL，1.2當量)的氯仿(334mL)溶液，以-4℃攪拌10分鐘。將溶液昇溫至0℃後，用15分鐘滴下水(45mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。藉由將所得到的粗物用矽膠管柱色譜儀(溶離液：己烷/氯仿=1/1(v/v))進行分離純化，得到黃色固體之目的物。(14.78g，得率69%)
LC/MS：條件2保持時間3.70(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；286.90[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；284.95[M-1]
合成例43
2-(3,4-二甲基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(3,4-二甲基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(2.44g，9.82mmol，純度72%)的氯仿(24mL)溶液冷卻至-40℃，於此溶液中用55分鐘滴下硫醯氯(0.79mL，1.0當量)的氯仿(37mL)溶液，以-40℃攪拌60分鐘。將溶液昇溫至0℃後，用1分鐘滴下水(5mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。使所得到的粗物於室溫懸濁於異丙基醇(37mL)後，以0℃攪拌30分鐘。藉由過濾生成的結晶，得到黃色固體之目的物(0.47g，得率20%)。而且，藉由將濾液用管柱色譜儀(溶離液：己烷/乙酸乙酯=3/1(v/v))進行分離純化，得到黃色固體之目的物(0.81g，得率33%)。(1.28g，得率53%)
LC/MS：條件1保持時間4.52(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；246.95[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；245.00[M-1]
合成例44
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(4.5g，12.6mmol，純度85%)的氯仿(45mL)溶液冷卻至-5℃，於此溶液中用30分鐘滴下硫醯氯(1.1mL，1.1當量)的氯仿(90mL)溶液，以-15℃攪拌1小時。將溶液昇溫至0℃後，滴下水(11mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。將所得到的粗物藉由矽膠管柱色譜儀(溶離液：己烷-乙酸乙酯)進行分離純化，得到黃色固體之目的物。(3.15g，得率83%)
LC/MS：條件3保持時間3.34(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；303[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；301[M-1]
合成例45
2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(6.67g，18.45mmol，純度80%)的氯仿(67mL)溶液冷卻至-16℃，於此溶液中用20分鐘滴下硫醯氯(1.78mL，1.2當量)的氯仿(13mL)溶液，以-12℃攪拌42分鐘。將溶液昇溫至-3℃後，用5分鐘滴下水(13mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。 將所得到的粗物藉由矽膠管柱色譜儀(溶離液：己烷/乙酸乙酯/氯仿=7.5/2.5/1(v/v/v))進行分離純化，得到黃色固體之目的物。(4.83g，得率73%)
1H-NMR(300MHz,ppm in CDCl3)δ：2.56(s,3H),3.83(s,3H),4.99(s,1H),6.92-6.95(m,2H),7.69-7.72(m,2H),7.83(s、1H),10.23(s,1H)。
合成例46
2-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(0.3g，0.93mmol，純度90%)的氯仿(3mL)溶液冷卻至-36℃，於此溶液中用10分鐘滴下硫醯氯(0.082mL，1.2當量)的氯仿(5mL)溶液，以-25℃攪拌40分鐘。將溶液昇溫至5℃後，滴下水(0.6mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，藉由蒸餾去除溶劑，得到黃色固體之目的物。(0.27g，得率91%)
LC/MS：條件3保持時間3.29(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；287,289,291[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；285,287,289[M-1]
合成例47
2-(4-氟苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(4-氟苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(0.63g，2.38mmol，純度90%)的氯仿(6.3mL)溶液冷卻至-12℃，於此溶液中用6分鐘滴下硫醯氯(0.23mL，1.2當量)的氯仿(1.3mL)溶液，以-11℃攪拌2小時。將溶液昇溫至3℃後，滴下水(1.3mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、氫氧化鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，藉由蒸餾去除溶劑，得到黃色固體之目的物。(0.28g，得率50%)
LC/MS：條件3保持時間2.99(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；237[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；235[M-1]
合成例48
2-(3-氟苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將2-(3-氟苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩(0.61g，2.58mmol，純度78%)的氯仿(6.2mL)溶液冷卻至-4()℃，於此溶液中用3分鐘滴下硫醯氯(0.21mL，1.0當量)的氯仿(1.2mL)溶液。將溶液昇溫至0℃後，用1分鐘滴下水(1.2mL)而分液。將所得到的氯仿溶液用水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，蒸餾去除溶劑，得到粗物。將所得到的粗物用矽膠管柱色譜儀(溶離液：己烷/氯仿=5/1(v/v))進行分離純化，得 到綠色固體之目的物。(0.27g，得率44%)
LC/MS：條件1保持時間4.22(分鐘)
LC/MS(ESI+)m/z；236.95[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；235.00[M-1]
合成例49
2-(3,4-二氯苯基)-2-((3-氧代-1-甲基丁基硫代)乙酸甲酯
將合成例1所合成的2-硫代乙醯基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(1.0g，3.4mmol)的甲醇(6.8mL)溶液加熱至60℃，於此溶液中加入35質量%鹽酸(0.43mL)，以52至56℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫後，以室溫用8分鐘滴下於3-丁烯-2-酮(0.67mL，2當量)、及三乙基胺(0.95mL，2.0當量)的N,N-二甲基甲醯胺(6.8mL)溶液中，以室溫攪拌2小時。於反應溶液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水-飽和食鹽水混液(1：1，(v/v))、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水順序洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，藉由蒸餾去除溶劑，得到淡黃色油狀之目的物。(1.08g，得率95%)
合成例50
2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-5-甲基-2,5-二氫噻吩
將2-(3,4-二氯苯基)-2-((3-氧代-1-甲基丁基硫代)乙酸甲酯(1.07g，3.20mmol)、及鈉醯胺(0.17g，純度90%，相 對於原料而言為1.2當量)的2-丙醇(8mL)溶液於室溫攪拌1.5小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液(15mL)，接著加入水，蒸餾去除溶劑。將所得到的含水的粗物用乙酸乙酯萃取，用乾燥劑進行乾燥。過濾乾燥劑，藉由蒸餾去除溶劑，得到紅色油狀之目的物。(0.92g，得率95%)
合成例51
2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-5-甲基噻吩
將2-(3,4-二氯苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-5-甲基-2,5-二氫噻吩(806mg，2.66mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液冷卻至-72℃，於此溶液中用3分鐘滴下硫醯氯(0.11mL，0.5當量)的二氯甲烷(2.7mL)溶液。將溶液昇溫至室溫後，加入水(16mL)、飽和氯化鈉水溶液(16mL)，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷溶液用乾燥劑進行乾燥後，用矽膠管柱色譜儀(溶離液：己烷/乙酸乙酯=85/15、接著4/1(v/v))進行純化，得到黃色固體之目的物。(0.25g，得率31%)
合成例52
與合成例1相同的基質及反應條件，將硫代乙酸鉀的當量數變更為相對於原料而言為1.6當量而使其反應。得率為91%。
合成例53
與合成例1相同的基質及反應條件，將反應溫度變更 為29℃而使其反應。得率為92%。
合成例54
2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
於2-硫代乙醯基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯(0.50g，1.7mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入濃硫酸(0.050mL，0.55當量)，以60℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫後，以室溫滴下於甲基乙烯基酮(0.17mL，1.2當量)、及三乙基胺(0.36mL，1.5當量)的乙酸乙酯(2mL)溶液中。於反應溶液中加入乙酸乙酯(1mL)，用水-飽和食鹽水混液(1：1，(v/v))進行分液，再將有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾乾燥劑後，藉由蒸餾去除溶劑，得到無色油狀之目的物。(0.42g，得率76%)
合成例55
2-硫代乙醯基-2-(4-t-丁基苯基)乙酸甲酯
於硫代乙酸鉀(70.4g，0.616mol，相對於原料而言為1.3當量)的甲醇(203g)溶液中，以30~40℃用1小時20分鐘滴下1-(4-t-丁基苯基)-1-溴乙酸甲酯的33質量%甲醇溶液(408.5g，0.473mol)與甲醇(270g)合在一起的溶液，以30~40℃攪拌1小時。然後，於反應溶液中加入庚烷(674g)與水(675g)攪拌20分鐘後，進行分液。將所得到的有機層以40℃在減壓下進行溶劑蒸餾去除，使全量成為 382g為止。將所得到的溶液用1小時冷卻至30℃為止，加入0.13g的種晶。然後，攪拌1小時，再用3小時冷卻至-10℃為止。然後，攪拌1小時後過濾，將所得到的結晶進行乾燥，得到目的物。(110.7g、產率83.3%)
合成例56
2-(4-t-丁基苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯
於1-硫代乙醯基-2-(4-t-丁基苯基)乙酸甲酯(100g，0.357mol)的甲醇(200g)溶液中，加入35質量%鹽酸(9.29g，0.25當量)，加熱至63℃，攪拌5小時27分鐘。然後，將反應液冷卻至30℃附近為止。將所得到的溶液，以25~26℃用1小時37分鐘滴下於甲苯(400g)、三乙基胺(27.1g，0.75當量)及甲基乙烯基酮(30.3g，1.2當量)的混合溶液中，以25℃攪拌1小時43分鐘。於反應溶液中加入35質量%鹽酸(22.3g，0.60當量)、甲苯(500g)、及水(502g)而分液，將所得到的有機層用水(500g)洗淨。然後，將有機層的溶劑以減壓蒸餾去除後，加入甲苯(378g)，得到目的物的16.7質量%甲苯溶液。(618g、HPLC的定量產率為93.9%)
合成例57
2-(4-t-丁基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩
於甲醇鈉的28質量%甲醇溶液(112.6g，相對於原料而言為2.0當量)、甲苯(451g)及異丙醇(90g)的溶液中，以 20~30℃用31分鐘滴下2-(4-t-丁基苯基)-2-(3-氧代丁基硫代)乙酸甲酯(540g，16.7質量%甲苯溶液)，以20~30℃攪拌2小時。將此溶液，以20~30℃用1小滴下於35質量%鹽酸(63.8g，2.1當量)、水(386g)及甲苯(180g)的混合溶液中。攪拌1小時後分液，將所得到的有機層用水(450g)進行洗淨。接著，將有機層的溶劑進行減壓蒸餾去除，得到11.2質量%甲醇溶液之目的物。(665g、HPLC的定量產率為92.6%)
合成例58
2-(4-t-丁基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基噻吩
將於2-(4-t-丁基苯基)-3-羥基-4-甲基羰基-2,5-二氫噻吩之11.2質量%甲醇溶液(539.0g，217.08mmol)中加入甲醇(121.20g)的溶液，加熱至51℃，用30分鐘滴下30質量%過氧化氫水(61.6g，2.5當量)，以50~52℃攪拌5小時。接著，將溶液冷卻至25~30℃後，加入甲苯、庚烷及水後分液。接著，於所得到的有機層中加入7質量%碳酸氫鈉水溶液、甲苯及庚烷後分液，再將所得到的有機層用3質量%食鹽水進行洗淨。從所得到的有機層，減壓蒸餾去除溶劑，得到目的物的26.6質量%溶液。於所得到的溶液中加入甲醇使其成為9質量%的濃度，加熱至55~60℃，使所生成的固體溶解。於此溶液中，再滴下水24.2g，攪拌1小時。然後，冷卻至-10℃為止，攪拌1小時。藉由過濾生成的結晶，得到黃色結晶之目的物。(44.2g、產率 73.9%)。
以下列示出合成例1至51的各化合物的結構。
[產業上的可利用性]
本發明的製造法所得到的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物，係在產業上適合作為醫藥及農藥的製造中間體，例如作為血小板生成素受體活性化劑(例如參考WO2004/108683)的合成中間體之化合物。
再者，本發明中引用2008年2月29日申請的日本專利申請案2008-049371號的說明書、申請專利範圍、及摘要的全部內容，作為說明書的揭示內容援用於本發明。

Claims (26)

  1. 一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其特徵係使式(1) (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)；X表示脫離基)所表示的2-芳基乙酸酯化合物，與式(2)[化2]A cSM(2)(式中Ac表示乙醯基(該乙醯基，為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代)，M表示氫原子或金屬鹽)所表示的硫代乙酸化合物進 行反應，衍生為式(3)所表示的硫代乙醯基化合物 ，接著使該硫代乙醯基化合物進行水解，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))所表示的乙烯基酮化合物進行反應，衍生為式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物， 接著，使該γ-酮硫醚化合物在鹼性條件下環化，衍生為式(6) 所表示的二氫噻吩化合物，再藉由使用氧化劑使其氧化，製造式(7) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基噻吩化合物。
  2. 一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其特徵係使硫代乙醯基化合物(3)進行水解 (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代；Ac表示乙醯基(該乙醯基，為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代))，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氟基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))所表示的乙烯基酮化合物進行反應，衍生為式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物，接著，使該γ-酮硫醚化合物在鹼性條件下環化，製造式(6) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基二氫噻吩化合物。
  3. 一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其特徵係使硫代乙醯基化合物(3)進行水解 (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代；Ac表示乙醯基(該乙醯基，為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代))，使所產生的硫醇化合物在離析或未離析下與式(4) (式中R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))所表示的乙烯基酮化合物進行反應，製造式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物。
  4. 一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其特徵係 使硫代乙醯基化合物(3) (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代；Ac表示乙醯基(該乙醯基，為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代))在酸性條件下水解，所產生的硫醇化合物在未離析下，與式(4) (式中R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))所表示的乙烯基酮化合物進行反應，製造式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物。
  5. 一種噻吩化合物或其中間體的製造方法，其係使式(5) 所表示的γ-酮硫醚化合物(式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取 代)；R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)，在鹼性條件下使其環化，製造式(6) 所表示的2-芳基-3-羥基-4-取代羰基二氫噻吩化合物。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任1項之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任1項之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R2為C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任1項之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R3為氫原子或甲基。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任1項之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R4為甲基。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任1項之噻吩化合物或其中間體的製造方法，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  11. 一種式(5)所表示的γ-酮硫醚化合物， (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素 原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代))。
  12. 如申請專利範圍第11項之γ-酮硫醚化合物，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R2為C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)；R3為氫原子或甲基；R4為甲基。
  13. 如申請專利範圍第12項之γ-酮硫醚化合物，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  14. 一種分別如以下所表示的γ-酮硫醚化合物；
  15. 一種式(6)所表示的二氫噻吩化合物， (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰 基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R2及R3各自獨立地表示氫原子、C1-6烷基或C6-10芳基(該C1-6烷基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基或C6-10芳基(該C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代))。
  16. 如申請專利範圍第15項之二氫噻吩化合物，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R2為C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)；R3為氫原子或甲基。
  17. 如申請專利範圍第16項之二氫噻吩化合物，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  18. 一種分別如以下所表示的二氫噻吩化合物；
  19. 一種式(3)所表示的硫代乙醯基化合物， (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)；Ac表示乙醯基(該乙醯基，為無取代或被C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代)或鹵素原子取代))。
  20. 如申請專利範圍第19項之硫代乙醯基化合物，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4為甲基。
  21. 如申請專利範圍第20項之硫代乙醯基化合物，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  22. 一種分別如以下所表示的硫代乙醯基化合物； 。
  23. 一種式(8)所表示的硫醇化合物， (式中R1表示C6-10芳基、C1-5雜芳基(該C6-10芳基及C1-5雜芳基，為無取代或被鹵素原子、羧基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、被保護的羥基、硫醇基、胺基、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基或C6-10芳基(該C1-10烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基及C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4表示C1-3烷基(該C1-3烷基，為無取代或被鹵素原子取代))。
  24. 如申請專利範圍第23項之硫醇化合物，其中R1為C6-10芳基(該C6-10芳基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)；R4為甲基。
  25. 如申請專利範圍第24項之硫醇化合物，其中R1為苯基(該苯基，為無取代或被鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基(該C1-10烷基及C1-10烷氧基，為無取代或被鹵素原子取代)取代)。
  26. 一種分別如以下所表示的硫醇化合物； 。
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