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TWI471301B - 用於製備經取代之１，４－醌甲基化物的方法 - Google Patents

用於製備經取代之１，４－醌甲基化物的方法 Download PDF

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TWI471301B
TWI471301B TW99112003A TW99112003A TWI471301B TW I471301 B TWI471301 B TW I471301B TW 99112003 A TW99112003 A TW 99112003A TW 99112003 A TW99112003 A TW 99112003A TW I471301 B TWI471301 B TW I471301B
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Phillip James
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Evonik Degussa Gmbh
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Description

用於製備經取代之1,4-醌甲基化物的方法
本發明有關用於從3,5-雙取代4-羥基苯甲醛製備式(I)之經取代1,4-醌甲基化物的方法，亦有關用於從對應之2,6-雙取代酚製備3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的方法。
經7-甲氧基-及7-乙氧基-取代之1,4-醌甲基化物在文獻中習知為合成活性藥學成分的重要可分離中間物。此外，某些1,4-醌甲基化物可用以避免烯族不飽和單體的不當聚合作用。
Inagaki等人於J. Org. Chem. 2002,67,125-128及EP 0 626 377 A1二者中均描述2,6-二-第三丁基-4-甲氧基-亞甲基環己烷-2,5-二烯酮及2,6-二-第三丁基-4-乙氧基亞甲基環己烷-2,5-二烯酮之製備。此涉及藉由在回流下加熱3,5-二-第三丁基-4-羥基-苯甲醛與過量原甲酸三甲酯、無水甲醇及二甲苯的混合物數小時，令該反應混合物於作為觸媒之氯化銨存在下反應以產生對應之縮醛。然後，進行蒸餾作用，添加二甲苯作為額外溶劑，冷卻該混合物，接著濾除該觸媒氯化銨。為了獲致從該縮醛消除該醇以產生經取代之1,4-醌甲基化物，二者發表文章中均將該過濾液加熱，如此蒸餾掉該甲醇與二甲苯。此濃縮該產物，然後將該產物過濾且在己烷或在石油醚與石油英之混合物中再結晶。
藉由與原甲酸酯及/或醇反應製備3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的對應縮醛的方法係描述於許多發表文章中：Orlando於J. Org. Chem. 1970,35,3714-3717中描述與Inagaki等人兩篇文章中幾乎相同之製備縮醛的方法。此處，3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛亦於作為觸媒之氯化銨的存在下，於回流下與過量原甲酸三甲酯及無水甲醇加熱，惟該方法不使用額外溶劑。過濾之後，藉由濃縮及從己烷再結晶將該縮醛分離。
Roth等人亦於J. Med. Chem. 1988,31,122-129中描述一種從3,5-雙取代4-羥基苯甲醛製備縮醛的方法，其亦涉及在回流下加熱3,5-二異丙基-4-羥基苯甲醛、原甲酸三甲酯、氯化銨與甲醇之混合物數小時。然後，使該反應混合物冷卻，添加氫氧化銨水溶液，以二氯甲烷萃取該混合物並清洗之，且將該有機相乾燥並濃縮至乾燥狀態。接著可從熱己烷結晶所希望之縮醛。
於各種觸媒之存在下以其他4-羥基苯甲醛與原甲酸三甲酯及/或甲醇製備縮醛之方法係描述於許多發表文章中。例如，Du等人於Synthetic Communications 2005,35,2703-2708中描述使用離子液體作為觸媒。使用胺基磺酸作為觸媒係由Gong等人描述於Synthetic Communications 2004,34,4243-4247中。四氟硼酸鋰作為適當觸媒係由Hamada等人描述於Synlett 2004,6,1074-1076中。While Ranu等人在Adv. Synth. Catal. 2004,346(4),446-450中描述使用氯化銦作為觸媒。Gopinath等人在J. Org. Chem. 2002,67,5842-5845中描述於作為觸媒之氯化四丁銨存在下製備縮醛的方法。使用高毒性十硼烷作為觸媒係由Lee等人描述於Tetrahedron Letters 2002,43,2699-2703中。以三氯化鎵作為適當觸媒之共聚物係由Ruicheng等人描述於J. Macromol. Sci.-Chem. 1987,A24(6),669-679中。
該文獻描述製備3,5-取代4-羥基苯甲醛的許多不同方式。此處之主要起始材料為對應之2,6-雙取代酚或2,6-雙取代4-甲酚。製備該等3,5-取代4-羥基苯甲醛的方法之一係以優洛托品在對位甲醯化2,6-雙取代酚。
例如，Bolli等人在兩件PCT公告WO 2006/100633 A1與WO 2006/010544 A2中分別描述於乙酸存在下之2-乙基-6-甲酚及2,6-二乙酚與過量優洛托品的反應。在蒸餾掉第一溶劑部分之後，該反應混合物係在在回流下加熱三小時並以水稀釋之，然後以乙酸乙酯萃取對應之4-羥基苯甲醛。產率分別為31%與40%。
Unangst等人於J. Med. Chem. 1994,37,322-328中描述於乙酸存在下之3,5-二苯基苯酚與過量優洛托品的反應。此涉及添加水、在回流下加熱該反應混合物，及移出餾出物直到達到114℃之溫度為止。產率為64%。
產率為81%之方法係由Roth等人描述於J. Med. Chem. 1988,31,122-129。此處，3,5-二異丙基苯酚係於冰醋酸及水的存在下與過量優洛托品反應，該方法亦涉及在回流下加熱該反應混合物之前先移出餾出物。
本發明目的係提出一種製備式(I)之經取代1,4-醌甲基化物的方法，其適用於工業規模應用，因此具有商業競爭力且廠房資源方面並非資本密集。此外，不只應該可製備該文獻中所描述的經7-甲氧基-及7-乙氧基-取代之1,4-醌甲基化物，亦可製備式(I)之其他經取代1,4-醌甲基化物。
令人意外的是，已發現用於製備式(I)經取代1,4-醌甲基化物的可廣泛應用方法，其中先從式(II)之4-羥基苯甲醛形成(硫)縮醛，然後可在另一步驟中藉由熱引發消除醇或硫醇而將其直接轉化成所希望之經取代1,4-醌甲基化物。藉由本發明方法，不只可製備該文獻中所述之經7-甲氧基及7-乙氧基-取代之1,4-醌甲基化物，亦可獲得全新之化合物。
在本發明方法中，與先前技術相反的是，該等(硫)縮醛可使用便宜、無毒性且無鹵素觸媒(例如有機磺酸、硫酸及/或其硫酸氫鹽)作為觸媒形成。因此，可能進行無鹵素製備。特別是在工業規模方法中，因在反應器中使用鹵化物情況中之應力龜裂腐蝕風險之故，此係重要優點。完全令人意外的是，亦可使用催化縮醛形成之便宜無毒性物質，然而先前技術除了經鹵化化合物之外，僅提出昂貴、具毒性及/或CMR活性化合物(諸如十硼烷)作為觸媒。
此外，該觸媒之比例可低於先前技術方法，轉化率意外地稍微升高而非如可能預期的降低。此外，與許多先前技術方法相反，該昂貴之原甲酸酯反應物的比例可顯著降低，同時獲致大於90%之同等轉化率。由於本發明方法在第一程序階段中不需要額外溶劑，可能另外顯著地改善空間-時間產率。
根據本發明之方法，使用式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛作為該反應物；在本發明前後文中，亦可能改善上游程序步驟中從2,6-雙取代酚製備3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的製備方法。如此，已完全令人意外地發現，經由修改計量加入順序以及經由使用低於回流溫度之反應溫度二者，可獲致大於80%之產率。此外，令人意外的是優洛托品之莫耳量根據所使用之2,6-雙取代酚計可降低至低於1：1而不必接受產率損失。
因此，本發明提出一種製備式(I)之經取代1,4-醌甲基化物的方法
其中R1 、R2 =各為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係未經取代或經取代，R7 =(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S，其特徵在於在選自自由或固相結合之有機磺酸、硫酸、硫酸氫鹽、有機或無機磷酸、其二氫鹽或氫鹽，以及發煙硝酸及/或硼酸之觸媒的存在下，式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛
其中R1 與R2 各如式(I)所界定與式(III)之原甲酸酯
其中R4 、R5 、R6 =各為(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及式(IV)之醇及/或硫醇反應
其中R3 =(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S，以產生對應之縮醛，然後從該對應之縮醛消除該醇或硫醇，以產生式(I)之該經取代1,4-醌甲基化物。
本發明另外提出一種製備式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的方法，其中式(VII)之2,6-雙取代酚
其中R1 與R2 各如式(I)所界定係於冰醋酸與水所組成的溶劑混合物中於整體反應時間期間在低於該回流溫度至少2℃的溫度下與優洛托品反應。
本發明同樣提出一種製備式(V)之經取代1,4-醌甲基化物的方法
其中R1 、R2 =各為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係未經取代或經取代，R8 =(C3 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S，其特徵在於式(I)之經取代1,4-醌甲基化物(其中R7 =未經取代(C1 -C2 )-烷基且X=O，其中R1 與R2 各如式(V)中所界定)係於式(VI)之醇或硫醇的存在下反應
其中R8 =(C3 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S。
就根據本發明用以製備式(I)之取代1,4-醌甲基化物方法中的縮醛形成而言，較佳係使用式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛作為反應物，其具有(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基及/或(C6 -C14 )-芳基作為取代基R1 與R2 ；所使用之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛較佳係具有(C1 -C4 )-烷基及/或(C3 -C15 )-環烷基作為取代基R1 與R2 。特佳情況係使用具有(C1 -C4 )-烷基，最佳係具有分支(C3 -C4 )-烷基，諸如第三丁基或異丙基作為取代基R1 與R2 之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛。
特別是，所使用之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛具有未經取代基團作為取代基R1 與R2 。
在本發明前後文中，應暸解取代基意指選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團，其中R=氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基及/或(C6 -C14 )-芳基，其可被該等取代基中之至少一者取代。
用於本發明方法中形成縮醛的其他反應物為式(III)之原甲酸酯，其中取代基R4 、R5 與R6 較佳為(C1 -C15 )-烷基或(C3 -C15 )-環烷基，且較佳為(C1 -C4 )-烷基。該等取代基R4 、R5 與R6 更佳係未經取代。在本發明方法之特佳具體實例中，使用具有(C1 -C2 )-烷基作為取代基R4 、R5 與R6 之原甲酸酯。最佳情況係使用取代基R4 、R5 與R6 全相同之原甲酸酯。特別是，本發明方法中使用原甲酸三甲酯。
除了3,5-雙取代4-羥基苯甲醛與原甲酸酯之外，式(IV)之醇及/或硫醇亦用於本發明方法之縮醛形成，其中取代基R3 較佳係未經取代。取代基R3 較佳為(C1 -C15 )-烷基或(C3 -C15 )-環烷基且更佳為(C1 -C4 )-烷基。
本發明方法之特佳具體實例中，使用醇，更佳係具有苯基或或(C1 -C15 )-烷基之醇，最佳係具有(C1 -C4 )-烷基作為取代基R3 者。特別是，本發明中使用甲醇或乙醇。
在本發明方法中，較佳情況係使用原甲酸酯與醇及/或硫醇，其中原甲酸酯之取代基R4 、R5 與R6 與醇及/或硫醇取代基R3 相同。
當取代基R3 與R4 、R5 與R6 不同時，可形成不同之經取代1,4-醌甲基化物的混合物。在使用硫醇之實例中，主要形成硫醇之X=S與R7 =R3 的醌甲基化物。反之，在使用原甲酸酯與具有不同取代基R3 與R4 、R5 與R6 取代基之(硫)醇的實例中，較佳係形成最低揮發性(硫)醇的式(I)之對應經取代1,4-醌甲基化物。
本發明方法中所使用的觸媒較佳為自由或固相結合之有機磺酸、硫酸、硫酸氫鹽、有機或無機磷酸、其二氫鹽或氫鹽，以及發煙硝酸及/或硼酸，較佳情況係使用自由或固相結合之有機磺酸、硫酸及/或硫酸氫鹽，特佳情況係使用烷基苯磺酸、具有磺基之聚合物，或鹼金屬與鹼土金屬之硫酸氫鹽。所使用之觸媒最佳係鹼金屬與鹼土金屬之硫酸氫鹽，尤其是硫酸氫鉀或硫酸氫鈉。
所使用之有機磺酸可為烷基苯磺酸，例如對甲苯磺酸或十二基磺酸，或具有磺基之聚合物。
使用固體作為觸媒具有可以簡單方式(例如藉由過濾)從該反應混合物移除該觸媒的優點。相較於根據先前技術之使用氯化銨的方法，本發明方法可以在無鹵化物情況下工業規模生產，因此不需要任何複雜的廠房零件之腐蝕防護。此外，本發明方法中所使用的觸媒為便宜、無鹵素且無毒性之酸。
本發明方法中式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛對觸媒的莫耳比較佳為1：0.0002至1：0.5，較優先為1：0.0005至1：0.2，更佳為1：0.001至1：0.1，且最佳為1：0.005至1：0.05。
本發明方法的特徵在於該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛對原甲酸酯的莫耳比較佳為1：0.5至1：10，該比較佳為1：0.9至1：5，且更佳為1：1至1：2。減少較昂貴原甲酸酯的量使得可降低工業模規廠房的操作成本，且不會因此而降低轉化率。
本發明方法中之縮醛形成可使用額外溶劑(A)或不使用額外溶劑進行。適用之額外溶劑(A)包括對於所使用之4-羥基苯甲醛、醇、硫醇與原甲酸酯反應物以及對於(硫)縮醛呈惰性的溶劑，較佳為芳族溶劑，諸如甲苯、乙苯及/或二甲苯。
在本發明方法之特佳具體實例中，該4-羥基苯甲醛係在無額外溶劑(A)之情況下轉化成(硫)縮醛。以此種方式，可改善本發明方法之空間-時間產率。
本發明方法中較佳係藉由在回流下加熱數分鐘至數小時，較佳為0.5至10小時且更佳為1至5小時而將該4-羥基苯甲醛轉化成(硫)縮醛。
將3,5-雙取代4-羥基苯甲醛轉化成對應(硫)縮醛之轉化作用可在不同壓力下進行；該程序階段較佳係在大氣壓力進行。在使用某些硫醇的實例中，由於該等硫醇之低沸點緣故，建議在壓力下作業。
本發明方法中形成之(硫)縮醛可藉由習用分離步驟分離，諸如離心分離該溶液、萃取、過濾、結晶等。該(硫)縮醛較佳並非在消除該醇之前分離，而是從該溶液直接轉化成所希望產物，即式(I)之經取代1,4-醌甲基化物。
在本發明方法中，在從該(硫)縮醛消除(硫)醇之前，應去除過量之原甲酸酯與過量之醇或硫醇，較佳係藉由蒸餾予以去除。若未將該(硫)縮醛分離，則建議在蒸餾去除原甲酸酯與醇或硫醇之前添加額外溶劑(B)。此可獲致即使在蒸餾去除原甲酸酯與醇或硫醇之後該(硫)縮醛仍留在溶液中之效果。
適用之額外溶劑(B)為沸點高於所使用之醇及/或硫醇且對於待形成之(硫)縮醛與經取代1,4-醌甲基化物呈惰性的溶劑。所使用之溶劑(B)的沸點應為至少100℃，較佳為110℃至250℃。此外，該溶劑(B)應能使所形成之縮醛保持在溶液中。特別是，本發明方法中使用芳族溶劑，例如甲苯、乙苯、鄰-、間-或對-二甲苯，以及彼等與其他芳族溶劑之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸點範圍的芳族烴之混合物作為額外溶劑(B)。
藉由蒸餾去除過量原甲酸酯與過量醇或硫醇較佳係進行到該反應混合物已達到該額外溶劑(B)之沸點為止。此去除作用可在大氣壓力或在減壓下進行。
在本發明方法中，該觸媒同樣應在熱消除(硫)醇之前從該(硫)縮醛去除，例如藉由機械性分離方法進行。該方法特別適於以固體形式存在之觸媒的實例。適用於本目的之機械性分離方法為過濾、沉降或離心分離與隨後之傾析。尤其是在觸媒以固體形式存在的實例中，建議在從該(硫)縮醛熱消除(硫)醇之前去除該等觸媒，以免該等管柱被導入之固體污染。
在使用液態觸媒或具有微量未去除固態觸媒的實例中，較佳係以鹼中和之。就此目的而言，特佳情況係使用非親核或位阻胺與無機鹽，例如碳酸鹽。去除中和產物並非絕對必要。
去除或中和該觸媒、添加溶劑(B)以及去除過量(硫)醇與過量原甲酸酯的順序可視所使用之觸媒、(硫)醇及原甲酸酯而依需要任意改變，不會造成產率損失。
為了進行從該(硫)縮醛消除(硫)醇，本發明方法之含縮醛反應混合物較佳係加熱至溶劑(B)之沸騰溫度，較佳為至少100℃，更佳為110至250℃，且從該反應混合物去除所釋放之(硫)醇，較佳係在其形成之後立即藉由化學及/或物理方法予以去除。藉由熱引發所消除之(硫)醇可以習用方法從該反應混合物去除。例如，所釋放之醇藉由添加適當反應物(例如酐)化學結合。然而，亦可能使用物理方法，例如在短鏈(硫)醇實例中使用分子篩。
在本發明方法中，去除所釋放之(硫)醇，較佳係藉由蒸餾去除。此涉及在連續計量加入額外溶劑(C)之過程中，將含縮醛之反應混合物加熱至至少100℃，較佳為110至250℃，同時將所釋放出之醇及/或硫醇與該額外溶劑(C)一起從該反應混合物移除。特佳情況係將與餾出物之量相等的額外溶劑(C)計量加入該反應混合物，該餾出物實質上由被餾除的(硫)醇與溶劑(A、B及C)所組成。該額外溶劑(C)於此處的作用係能更容易地從該反應混合物去除該過量之醇及/或硫醇，因此獲致從該(硫)縮醛消除該(硫)醇。亦可能在較低溫度同時在減壓下進行醇之消除。除了有利於式(I)之經取代1,4-醌甲基化物的均衡偏移以外，該程序步驟亦具有同樣從該反應混合物去除微量水的優點，因此可實質上抑制該經取代1,4-醌甲基化物變成4-羥基苯甲醛的反向反應。
此處適用之額外溶劑(C)亦為沸點至少100℃，較佳為110至250℃，且對該(硫)縮醛與式(I)之經取代1,4-醌甲基化物呈惰性之溶劑。特別是，本發明方法中使用芳族溶劑，例如甲苯、乙苯、鄰-、間-或對-二甲苯，以及該等芳族溶劑之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸點範圍的芳族烴之混合物作為額外溶劑(C)。在本發明方法最佳具體實例中，溶劑(A)、(B)及(C)相同。
在本發明另一具體實例中，使用兩種不同溶劑，該情況下溶劑(C)較佳係其沸點高於溶劑(B)。當經取代1,4-醌甲基化物因其他用途而欲存在不很適於蒸餾該過量之原甲酸酯與過量之醇或硫醇的溶劑中時，此做法較為有利。
為了製備式(V)之經取代1,4-醌甲基化物
其中R1 、R2 =各為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係未經取代或經取代，R8 =(C3 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S，式(I)之經取代1,4-醌甲基化物(其中R7 =未經取代(C1 -C2 )-烷基且X=O，其中R1 與R2 各如式(V)中所界定)可於式(VI)之醇或硫醇的存在下反應，較佳係藉由本發明方法形成
其中R8 =(C3 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經取代或未經取代，及X=O、S。
在該實例中，該由式(I)之經取代1,4-醌甲基化物(其中R7 =未經取代(C1 -C2 )-烷基且X=O，其中R1 與R2 各如式(V)中所界定)及本發明方法之式(VI)的(硫)醇所組成的反應混合物較佳係加熱至對應溶劑之沸騰溫度，較佳為至少100℃，更佳為110至250℃，且藉由化學及/或物理方法從該反應混合物直接去除甲醇及/或乙醇。藉由熱引發所消除之甲醇及/或乙醇可以習用方法從該反應混合物去除。例如，所釋放之甲醇及/或乙醇可藉由添加適當反應物(例如酐)而化學結合。然而，亦可能使用物理方法，例如使用分子篩。
在本發明方法中，去除所釋放出之甲醇及/或乙醇較佳係藉由蒸餾進行。此涉及在連續計量加入額外溶劑(D)之過程中，將該反應混合物加熱至至少100℃，較佳為110至250℃，同時將所釋放出之甲醇及/或乙醇與該額外溶劑(D)一起從該反應混合物移除。特佳情況係將與餾除之甲醇及/或乙醇和溶劑的量相等之額外溶劑(D)計量加入該反應混合物。
此處，適用之額外溶劑(D)亦為沸點為至少100℃，較佳為110℃至250℃且對於反應沉澱物以及所希望之產物呈惰性的溶劑。特別是，本發明方法中使用芳族溶劑，例如甲苯、乙苯、鄰-、間-或對-二甲苯，以及該等芳族溶劑之混合物。亦可能使用具有對應之經界定沸點範圍的芳族烴之混合物作為額外溶劑(D)。在本發明方法最佳具體實例中，溶劑(A)、(B)、(C)及(D)相同。
以此方式，容易獲得具有兩個以上之碳原子的取代基R8 的式(V)經取代1,4-醌甲基化物。本發明方法之該變體具有可從單一中間物-式(I)之經取代1,4-醌甲基化物(其中R7 =未經取代(且X=O，C1 -C2 )-烷基且X=O)製備許多衍生物的優點，個別製備方法只有在最後程序步驟中不同。此尤其對於藥學活性成分研究有特別重要。
根據該其他用途，藉由本發明方法獲得之醌甲基化物溶液可另外直接使用。在無法直接使用醌甲基化物溶液的實例中，該經取代1,4-醌甲基化物可藉由冷卻該產物混合物且結晶與移出該產物並隨意地經純化(例如藉由再結晶)而予以分離。其亦可能有助於完全移除該結晶程序之溶劑，且與對於該經取代1,4-醌甲基化物具有較低溶解性之溶劑交換。以此方式，可簡化或加速該結晶程序。該經取代1,4-醌甲基化物亦可藉由完全或部分去除該溶劑而獲得。
本發明方法中所使用的式(II)之3,5-雙取代4-羥基苯甲醛可藉由許多先前技術方法而從2,6-雙取代酚進行製備，或從2,6-雙取代4-甲酚進行製備。已發現特別適用之方法係其中式(VII)之2,6-雙取代酚在由冰醋酸與水所組成的溶劑混合物中於整體反應時間期間在低於該回流溫度至少2℃的溫度下與優洛托品(urotropin)反應。
本發明方法中用於製備3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的反應物較佳為2,6-雙取代酚或第2與6位之取代基對應於式(II)中之取代基R1 與R2 之化合物的混合物。
較佳情況係使用具有(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基及/或(C6 -C14 )-芳基，更佳為(C1 -C4 )-烷基及/或(C3 -C15 )-環烷基作為取代基R1 與R2 之2,6-雙取代酚。最佳情況係使用具有(C1 -C4 )-烷基作為取代基R1 與R2 之2,6-雙取代酚。在本發明方法之特佳具體實例中，使用具有分支(C3 -C4 )-烷基(諸如第三丁基或異丙基)之2,6-雙取代酚。
特別是，使用具有未經取代基團作為取代基R1 與R2 之2,6-雙取代酚。
由於較佳情況係不使用任何經鹵化化合物，本發明方法的特徵同樣為不含鹵素。
本發明方法的特徵在於2,6-雙取代酚對優洛托品之莫耳比較佳係小於或等於1：1，較佳者係莫耳為1：1至1：0.8之方法。
本發明方法之冰醋酸對水的比較佳係經選擇以使得可確立在115℃±10℃之反應溫度而不需要餾除水。
因此，可免除先前技術中經常提及之程序步驟，結果可使本發明方法更有效。在本發明方法中，較佳係確立乙酸對水之莫耳比為1：1至20：1，更佳為1.1：1至10：1，且最佳為1.2：1至5：1。
該2,6-雙取代酚、冰醋酸、水及優洛托品可以任何所希望順序結合。較佳係將該2,6-雙取代酚溶解於冰醋酸中，且添加優洛托品，最後添加水。該等組分之混合亦可在室溫或升高溫度進行。
2,6-雙取代酚成為3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的轉化係以本發明方法進行，在整體反應時間期間，較佳係低於回流溫度數度之溫度，該反應溫度較佳為低於該回流溫度至少2℃，優先為低至少3℃，且更佳為低5℃。此首先具有該反應溫度足以將2,6-雙取代酚實質上完全轉化成3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的優點；另一方面，該溫度不足以回流該反應混合物以及因此而造成之管柱被產物弄髒或阻塞，其中該產物較佳係在液體表面收集，其經常為固體形式。尤其是工業規模方法中，此係不當的結果。此外，已發現以反應溫度低於回流溫度作業的方法亦能使該經取代1,4-醌甲基化物的純度獲得改善。在本發明方法之特佳具體實例中，在整體反應時間期間將該反應混合物加熱至115℃±10℃之溫度。在整體反應時間期間的反應溫度較佳係低於回流溫度不少於10℃。
在本發明前後文中，應暸解整體反應時間意指達到且維持該2,6-雙取代酚與優洛托品反應所需要之反應溫度的時間跨距。在本發明前後文中，雖然在加熱與冷卻階段中已可或仍觀察到2,6-雙取代酚之反應，但該等階段不包括在整體反應時間內。
該2,6-雙取代酚與優洛托品之反應中的反應混合物較佳係加熱至本發明方法所希望反應溫度為時1至10小時，較佳係2至7小時，且更佳係3至6小時。
由於不同R1 與R2 位置中之不同取代基之故，該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛的溶解性與熔點可能相當不同。視4-羥基苯甲醛的取代模式而定，本發明方法中可使用不同方法分離該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛。
(A)餾除沉澱之固體，在該情況中，於過濾作用之後獲得的濾液可供將2,6-雙取代酚進一步轉化為3,5-雙取代4-羥基苯甲醛。
(B)添加水，以便藉此沉澱3,5-雙取代4-羥基苯甲醛，可根據(A)進行進一步作業。
(C)以適當溶劑萃取，然後以水清洗該萃取物，且蒸餾去除該溶劑。此處所使用之溶劑可為與水不溶混或不具有良好之水互溶性的溶劑，就此目的而言，較佳情況係使用芳族溶劑，諸如甲苯、乙苯、二甲苯，或所提及溶劑之混合物。
(D)餾除乙酸與水，在該情況中，隨後可以水清洗主要由3,5-雙取代4-羥基苯甲醛組成的殘留物，以便同樣去除反應中形成的鹽。
下列實例係希望詳細說明本發明目的，而無任何將本發明受限於此具體實例的意圖。
實施例1-4：
首先將7 g(30 mmol)3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛裝入反應燒瓶中，且係與由14.5 ml之甲醇及14.2 g之原甲酸三甲酯組成的混合物摻混。然後，添加5 mmol根據表1的觸媒。在攪拌之下將該反應混合物加熱至回流。三小時之後，將該反應混合物冷卻至室溫，且藉由氣體層析術測定該醛之轉化率。醛之轉化率係表1所示之所使用觸媒的函數。
實施例1至4顯示，特別是有機磺酸以及磺酸及其氫鹽係本發明方法之適用觸媒。所有實施例中該醛之轉化率均高於90%。在實施例4中，轉化率與先前技術觸媒(CE1)為相同等級；在實施例3中，該轉化率更高。
實施例3-6：
該實驗程序與實施例1-4中已描述者相同，惟茲根據表2變化該觸媒以及該觸媒之量。
實施例3、5及6清楚地顯示出本發明方法中觸媒的莫耳量減少可使得更進一步增強轉化率。反之，對照實例1與2顯示出，在使用氯化銨(先前技術觸媒)的情況下，觸媒的莫耳量減少導致較低轉化率。
實施例7-11：
實驗程序與實施例5相同，惟茲根據表3變化甲醇與原甲酸三甲酯之量。
實施例7至11顯示該原甲酸酯含量可降低至醛對原甲酸酯的莫耳比為1：1.1且該醛之轉化率不會受損。
實施例12－製備經甲氧基取代之醌甲基化物：
在具有攪拌器與冷卻器之35 1玻璃容器中裝入4.0 kg之3,5-二-第三丁基-4-羥基-苯甲醛，且添加2 g之原甲酸三甲酯及6 kg之甲醇並混合該等內容物。然後，添加45 g之硫酸氫鈉。然後，在回流下加熱該反應混合物約1至2小時。一小時之後，藉由氣體層析術檢查該醛之轉化率。於一小時後，所使用之醛已完全轉化。將該反應混合物冷卻並過濾通過Schenk過濾器。
以8 kg之乙苯清洗該過濾殘留物。將該過濾液送回該玻璃攪拌槽，且儘快餾除甲醇、原甲酸三甲酯與乙苯的混合物。然後，開始共沸蒸餾，在該過程期間連續每小時添加300至500 ml之乙苯且移出一樣多之餾出物。5小時之後，達到70%之轉化率；於9小時之後，成為所希望醌甲基化物之轉化率升高至大於90%。
將該反應混合物冷卻。在冷卻期間所希望之醌甲基化物沉澱出，且可將之分離，其純度>98%。
實施例13－從3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛製備經丁氧基取代之醌甲基化物：
7 g之3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛與3.5 g之原甲酸三甲酯及21 g之正丁醇摻混。然後，添加0.1 g之硫酸氫鉀且在回流下加熱該反應混合物2小時。所使用之醛已經定量轉化。
然後，將硫酸氫鉀過濾掉，且以50 g之乙苯清洗該過濾殘留物。然後，餾除甲醇、原甲酸三甲酯及乙苯之混合物，直到達到130℃之沸騰溫度為止。然後持續地每小時添加100 ml之乙苯，同時移出等量之餾出物。
於6小時之後，已形成82%之經丁氧基取代之醌甲基化物。形成7%之3,5二-第三丁基-4-羥基苯甲醛為副產物。
實施例14－從經甲氧基取代之醌甲基化物製備經丁氧基取代之醌甲基化物：
將1 g之經甲氧基取代之醌甲基化物(得自實施例12)溶解於20 g之乙苯中。然後添加1 g之正丁醇。在回流下加熱該反應混合物兩小時。根據藉由氣體層析術之分析，73%該經甲氧基取代之醌甲基化物已轉化成經丁氧基取代之醌甲基化物。
實施例15－從經甲氧基醌甲基化物製備經芳氧基取代之醌甲基化物：
將1 g之經甲氧基取代之醌甲基化物溶解於35 g之乙苯中。然後，添加0.65 g之4-第三丁基兒茶酚。在回流下加熱該反應混合物兩小時。根據藉由氣體層析術之分析，77%該經甲氧基取代之醌甲基化物已轉化成經4-第三丁基兒茶酚取代(經芳氧基取代)之醌甲基化物。
實施例16-20－製備3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛：
將2,6-二-第三丁基酚溶解於冰醋酸。然後，添加優洛托品與水，且在低於該回流溫度不多於2℃的溫度加熱該反應混合物4至5小時。過濾掉沉澱之產物且以水與甲醇清洗之，並在旋轉蒸發器上乾燥。以2,6-二-第三丁基酚計之所使用反應物的莫耳比以及所測得3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛的產率係示於表4。
實施例16至19顯示根據該少量優洛托品並未預期到之意外高產率。該等實施例顯示優洛托品對酚之莫耳比小於1之方法亦導致令人驚訝之高產率與轉化率。
實施例21-25－製備3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛(改變反應溫度)：
將2,6-二-第三丁基酚溶解於冰醋酸。然後，添加優洛托品與水，且以不同溫度加熱該反應混合物5.5小時。過濾掉沉澱之產物且以水與甲醇清洗之，並在旋轉蒸發器上乾燥。該等特定反應溫度、產率與純度係示於表5。
實施例21-25顯示過低之反應溫度導致轉化率損失，但過高之反應溫度導致純度問題。此外，在回流溫度起之過高反應溫度，存在固體會阻塞該塔柱的風險。

Claims (9)

  1. 一種用於製備下式經取代1,4-醌甲基化物之方法 其中R1 、R2 =各獨立為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係未經取代或經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代，R7 =(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代或未經取代，及X=O、S，其特徵在於在選自自由或固相結合之有機磺酸、硫酸及/或硫酸氫鹽之觸媒的存在下，3,5-雙取代4-羥基苯甲醛 其中R1 與R2 各如前文所界定與下式之原甲酸酯 其中R4 、R5 、R6 =各獨立為(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代或未經取代，及下式之醇及/或硫醇反應 其中R3 =(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代或未經取代，及 X=O、S，以產生對應之縮醛，然後從該對應之縮醛消除該醇或硫醇，以產生式(I)之該經取代1,4-醌甲基化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛對該觸媒之莫耳比為1：0.001至1：0.1。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該3,5-雙取代4-羥基苯甲醛對該原甲酸酯之莫耳比為1：1至1：2。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中將該含縮醛之反應混合物加熱至至少100℃，於該(硫)醇形成之後立即藉由化學及/或物理方法將該釋放出之(硫)醇自該反應混合物中予以去除。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中將該含縮醛之反應混合物加熱至至少100℃，連續計量加入額外溶劑(C)，同時將所釋放出之醇及/或硫醇與該額外溶劑(C)一起從該反應混合物移除。
  6. 一種用於製備下式經取代1,4-醌甲基化物之方法 其中R1 、R2 =各獨立為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )- 環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係未經取代或經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代，R8 =(C3 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代或未經取代，及X=O、S，其特徵在於如申請專利範圍第1項之方法所製備之經取代1,4-醌甲基化物 其中R7 =未經取代(C1 -C2 )-烷基，及X=O，其中R1 與R2 各如前文所界定，係於下式之醇或硫醇的存在下反應 其中X=O、S， 其中R8 係如前文所界定。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中所使用之該經取代1,4-醌甲基化物(其中R7 =未經取代(C1 -C2 )-烷基，及X=O)係藉由如申請專利範圍第1至6項中至少一項之方法製備。
  8. 一種用於製備下式之用於如申請專利範圍第1項之方法中之3,5-雙取代4-羥基苯甲酸的方法 其中R1 、R2 =各獨立為氫、(C1 -C15 )-烷基、(C3 -C15 )-環烷基或(C6 -C14 )-芳基，彼等係經選自-COOR、-OH、-OR、-鹵素、-NR2 、=O及-CO-NR2 之基團中之至少一者取代或未經取代，其特徵在於下式之2,6-雙取代酚 其中R1 與R2 各如前文所界定係於冰醋酸與水所組成的溶劑混合物中於整體反應時間期間在低於回流溫度至少2℃的溫度下與優洛托品(urotropin)反應；冰醋酸對水的比係經選擇以使得可獲得在115℃±10℃之反應溫度而不需要餾除水。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該2,6-雙取代酚對優洛托品之莫耳比為1：1至1：0.8。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007052891A1 (de) 2007-11-02 2009-05-07 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Stabilisierung von olefinisch ungesättigten Monomeren
WO2011128018A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of hydroquinones
DE102013204950A1 (de) 2013-03-20 2014-09-25 Evonik Industries Ag Verfahren und Zusammensetzung zur Inhibierung der Polymerisation von Cyclopentadienverbindungen
ES2624415T3 (es) 2014-09-08 2017-07-14 Evonik Degussa Gmbh (Tio)acetales fenólicos como agentes inhibidores de la polimerización de monómeros olefínicamente insaturados

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463052A (en) * 1993-05-26 1995-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing benzylidene derivatives
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505932A (en) * 1983-05-13 1985-03-19 Abbott Laboratories Method of producing α2 -adrenergic receptor agonist activity
DE19736922A1 (de) * 1997-08-25 1999-03-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenindan-1-onen
CN1249298A (zh) * 1998-09-28 2000-04-05 胡慷 3－甲氧基－4－羟基苯甲醛的改良制备方法
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
RU2404178C2 (ru) 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
DE102006010347A1 (de) 2006-03-03 2007-09-06 Degussa Gmbh Polymerisationsinhibitor zur Stabilisierung von olefinisch ungesättigten Monomeren
KR101470659B1 (ko) * 2006-09-07 2014-12-08 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체
FR2910893A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazolyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations.
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
DE102007052891A1 (de) 2007-11-02 2009-05-07 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Stabilisierung von olefinisch ungesättigten Monomeren

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463052A (en) * 1993-05-26 1995-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing benzylidene derivatives
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gong et. al., "Sulfamic Acid as a Cost-Effective and Recyclable Catalyst for Protection of Carbonyls to Acetals and Ketals Under Mild Conditions.",Synthetic Communications. 2004, Vol. 34 Issue 23, p.4243-4247. Roth et. al., "2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogs as antibacterial agents. 9. Lipophilic trimethoprim analogs as antigonococcal agents",J. Med. Chem., 1988, 31 (1), p.122-129. *

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Publication number Publication date
RU2010115567A (ru) 2011-10-27
KR101707237B1 (ko) 2017-02-15
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AR078222A1 (es) 2011-10-26
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CN101870642B (zh) 2015-07-29
US8212081B2 (en) 2012-07-03
IL231293A0 (en) 2014-04-30
DE102009002514A1 (de) 2010-10-28
CN101870642A (zh) 2010-10-27
CA2701201A1 (en) 2010-10-21
US20100267992A1 (en) 2010-10-21
KR20100116138A (ko) 2010-10-29
ES2634294T3 (es) 2017-09-27
BRPI1001321A2 (pt) 2011-03-22
IL231293A (en) 2014-09-30
TW201111336A (en) 2011-04-01
EP2243764A1 (de) 2010-10-27
JP2010254693A (ja) 2010-11-11

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