TWI468193B - 鼻用調配物 - Google Patents

Description

鼻用調配物

本發明係關於鼻用調配物，且具體而言係關於含有氮卓斯汀(azelastine)及二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)之鼻用調配物。

氮卓斯汀係已知之組胺-H₁ -受體拮抗劑且歸類為有效長效抗過敏化合物。其具有以下化學結構： 氮卓斯汀係以經鼻方式投與，且適用於治療季節性過敏性鼻炎(例如枯草熱)及常年性過敏性鼻炎二者。市場上含有氮卓斯汀之商業產品係Rhinolast®鼻噴劑。此調配物含有鹽酸氮卓斯汀、檸檬酸及水。調配物係自幫浦分注器投與。

二丙酸倍氯米松(BDP)係已知之糖皮質類固醇且具有以下化學結構： BDP亦可以經鼻方式投與，且以此方式投與時適用於過敏性鼻炎(包括枯草熱)之預防及治療。市場上含有BDP之商業產品係Beconase®枯草熱鼻噴劑。此調配物含有Avicel RC 591(微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉)、無水右旋糖、苯紮氯銨(benzalkonium chloride，以苯紮氯銨溶液形式添加)、苯乙醇、聚山梨醇酯80及純化水。調配物係經由計量霧化幫浦及鼻用施藥器來投與。

WO 2005/027839揭示抗組胺劑(例如氮卓斯汀)與類固醇(例如BDP)之組合。有益的是，組合投與氮卓斯汀及BDP以使患者更便捷且因此更順應地進行治療。然而，WO 2005/027839並非明確關於氮卓斯汀與BDP之組合，且既未提供關於調配物之一般指導亦未對調配此特定組合作出任何考慮。此外，各種實施例之投與途徑包括局部、經皮、經鼻及全身投與(例如靜脈內、肌內、皮下、吸入、直腸、經頰、經陰道、腹膜腔內、關節內、經眼或經口投與)，且沒有關於鼻用調配物之具體指導。

因此，業內仍需要用於投與此組合產物之適宜調配物。

因此，本發明提供用於經鼻投與之溶液調配物，其包含氮卓斯汀、二丙酸倍氯米松、共溶劑、酸及HFA推進劑。

現將參考附圖來闡述本發明。

鼻用噴霧裝置包括具有注射器樣機構之單位劑量(單次使用)裝置及意欲用於多個使用循環之計量劑量裝置。單 位劑量裝置適用於遞送某些藥劑(例如疫苗)，而計量劑量裝置更適於長期給藥方案，例如，用於治療鼻炎。上文中所論述之市售計量劑量裝置包含含有藥劑之水性懸浮液之小瓶。該小瓶裝備有手動操作幫浦，該手動操作幫浦適於將計量劑量之藥劑調配物霧化遞送至鼻腔。此類型之鼻用噴霧裝置之其他實例包括Flixonase®(丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，GSK)、Nasacort AQ®(曲安奈德(triamcinolone acetoinide)，Sanofi-Aventis)及Nasonex®(糠酸莫米松一水合物(momethasone furoate monohydrate)，Schering-Plough)。

儘管具有手動操作幫浦之鼻用噴霧裝置已在市場中取得一定成功，但其仍具有眾多缺點。例如，手動操作幫浦具有相對較大之啟動力，對於一些使用者(例如極年幼者及老年人)而言，其可能難以重複啟動。所施加啟動力之變化可使一些使用者接收到之藥劑劑量具有低於最佳之噴霧特性。此外，基於水之鼻噴劑易於遭受鼻涕倒流，此對於氮卓斯汀而言尤其成問題，此乃因其具有強烈且令人不愉快的味道。

為解決與該等已知之計量劑量鼻用噴霧裝置相關之問題，本發明者已用加壓氣溶膠罐代替手動操作幫浦。典型氣溶膠罐包含含有藥劑之圓柱形小瓶。藥劑通常係與適宜推進劑一起之活性成份。藥劑可呈於推進劑中之溶液或懸浮液形式，且可添加賦形劑以促進活性成份(例如共溶劑)溶解或穩定懸浮液(例如介面活性劑)。小瓶裝備有具有軸 向延伸之閥桿之計量閥。閥桿相對於小瓶之移位使得以氣溶膠形式分配計量劑量之藥劑調配物。與手動操作幫浦相比，加壓氣溶膠罐需要低啟動力，提供一致之氣溶膠特性，且不遭受鼻涕倒流問題。

然而，提供氮卓斯汀與BDP之組合調配物之重大問題在於，BDP係酯且因此在酸或鹼存在下不穩定(眾所周知，在酸或鹼存在下酯水解成游離酸)且氮卓斯汀係鹼性分子。氮卓斯汀雖已以鹽酸鹽形式銷售，但問題在於鹽酸鹽不溶於HFA/乙醇調配物中。

可吸入藥劑領域中所採納之一個選擇係將BDP調配為懸浮液。Ventide®係BDP及硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)之懸浮液調配物。沙丁胺醇必須以硫酸鹽形式存在，此乃因沙丁胺醇為鹼性且會使BDP不穩定。為解決此問題，產品含有不溶解沙丁胺醇鹽而非可溶解游離鹼。亦即，調配者決定使用懸浮液來解決化學不穩定之問題。然而，懸浮液調配物在物理上不如溶液穩定，且易於結塊且亦易於阻塞裝置桿座(stem block)中之狹窄孔口。

現在已發現，含有該等活性成份之組合產物可藉由以下來製備：提供氮卓斯汀對酸之精確界定之比率以使氮卓斯汀既可溶解於HFA/乙醇中且亦不會化學降解BDP，從而使得可將產物調配為溶液。此使得可將氮卓斯汀及BDP之組合有利地調配為HFA溶液調配物。

需要遞送治療有效量之活性成份。氮卓斯汀較佳係以每次啟動提供0.1-1 mg，更佳0.3-0.8 mg之劑量之量存在。調 配物通常將含有0.20-1.00%之氮卓斯汀，其係以游離鹼形式計算且係基於調配物之總重量。BDP較佳係以每次啟動提供10-200 μg，更佳30-100 μg之劑量之量存在。基於調配物之總重量，調配物通常將含有0.02-0.60%之BDP。

調配物含有以氮卓斯汀游離鹼及氮卓斯汀鹽兩種形式存在之氮卓斯汀。此形式之氮卓斯汀係藉由組合氮卓斯汀游離鹼與酸來製備。該酸較佳係鹽酸，且因此該鹽較佳係鹽酸鹽。氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之莫耳比較佳為6：1至15：1，更佳9：1至12：1。此進一步改良穩定性。在替代性(但較不佳)實施例中，氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之莫耳比為9：1至10：9或2.5：1至4：1。引述莫耳比而非pH值，此乃因HFA溶液提供使得不宜量測pH之非水性環境。

通常，使用濃鹽酸，例如12 N鹽酸。使用12 N鹽酸之適宜調配物之實例係如下：

添加至調配物中之鹽酸之量在0.007-0.018 w/w%範圍內，此對應於15：1至6：1之比率。酸量可在此範圍內變化以提供其他比率。效應為氮卓斯汀係以氮卓斯汀游離鹼及氮卓斯汀鹽(使用鹽酸時為鹽酸鹽)二者之形式存在。

存於調配物中之水可加速降解，且因此較佳具有低含量之水。基於調配物之總重量，水較佳係以0.01-0.20 wt%，更佳0.02-0.05 wt%存在。

本發明醫藥溶液中之推進劑係氫氟烷烴(HFA)推進劑，更佳係選自P134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、P227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或其混合物之HFA推進劑。可視需要添加其他氫氟烴、烴或脂肪族氣體(例如丁烷或二甲醚)以改良推進劑特性。然而，較佳地，P134a及/或P227係所存在之唯一推進劑，且最佳地，P134a係所存在之唯一推進劑。基於溶液之總重量計，推進劑較佳佔80w/w%至99 w/w%，更佳係90 w/w%至98w/w%。

存在共溶劑以溶解活性成份。共溶劑較佳係C_2-6 脂肪族醇，例如乙醇或異丙醇，且較佳係乙醇。共溶劑之含量應足以溶解調配物中存在之藥劑且足以讓藥劑在氣溶膠商品所經歷之時間期及條件下維持溶解狀態。較佳地，溶劑之含量應即使在降至-20℃之溫度下亦可防止活性成份沈澱。基於溶液之總重量計，共溶劑之含量通常佔1-20 w/w%，更佳係6-15 w/w%且最佳係7-10 w/w%。在特別佳實施例中，基於溶液之總重量計，乙醇之用量佔1-20 w/w%，更佳係6-15 w/w%且最佳係7-10w/w%範圍內。

在本發明之具體實施例中，醫藥溶液包含氮卓斯汀、二丙酸倍氯米松、乙醇、鹽酸及選自以下之推進劑：1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)及其混合物。

在較佳實施例中，本發明調配物包含氮卓斯汀、二丙酸倍氯米松、乙醇、鹽酸及選自以下之推進劑：1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)及其混合物，其中氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之莫耳比為6：1至15：1。

本發明之較佳溶液調配物包含0.20-1.00%氮卓斯汀(以游離鹼形式計算)、0.02-0.6 w/w%二丙酸倍氯米松、1w/w%至20 w/w%乙醇、鹽酸及80 w/w%至99 w/w%推進劑，其中重量%係基於溶液氣溶膠之總重量計，且氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之莫耳比為6：1至15：1。尤佳溶液基本上係由該等組份組成，且更佳地，該溶液係由該等組份組成。

本發明醫藥溶液較佳實質上不含介面活性劑。經常將介面活性劑添加至懸浮液中以穩定懸浮液。然而，由於本發明調配物係溶液，因此不需要介面活性劑。然而，可容忍少量介面活性劑而不會對調配物造成不利影響。較佳地，基於溶液之總重量，調配物含有不超過0.0005 w/w%之介面活性劑。較佳調配物不含介面活性劑。人們相信，存在大量介面活性劑對於二丙酸倍氯米松之溶液調配物而言係不合意的，此乃因人們相信，當活性成份溶解於推進劑及乙醇之混合物中時，介面活性劑(例如油酸及卵磷脂)促進活性成份之化學降解。

本發明調配物意欲用於季節性過敏性鼻炎(包括枯草熱)及常年性鼻炎之預防及/或治療。

本發明醫藥溶液可藉由伴隨攪拌或超聲處理將期望量之活性成份/酸溶解於期望量之共溶劑中來製備。然後可使 用習用冷填充或壓力填充方法填充氣溶膠罐。

本發明亦提供用於以計量劑量將醫藥溶液遞送至鼻腔之鼻用噴霧裝置，其中該醫藥溶液係本文中所闡述之調配物。較佳地，該裝置包含加壓氣溶膠罐，該加壓氣溶膠罐包括含有醫藥溶液之小瓶，該氣溶膠罐進一步包括具有閥桿之計量閥；及用於氣溶膠罐之啟動器，該啟動器包括具有插孔之桿座，氣溶膠罐之計量閥之閥桿被接納至該插孔中並軸向定位於其中，且可相對於氣溶膠罐之小瓶移位以啟動氣溶膠罐之計量閥；在插孔下方延伸之貯槽，桿座進一步界定用於醫藥溶液之排放孔口及轉移通道，所分配劑量之醫藥溶液能夠自貯槽穿過該轉移通道到達排放孔口，其中啟動器進一步包含用於氣溶膠煙流(plume)之遞送出口，排放孔口經佈置以引導氣溶膠煙流穿過遞送出口。

裝置包含加壓氣溶膠罐。該等罐為業內已知且市面有售。氣溶膠罐通常係由鋁或鋁合金組成。氣溶膠罐之內表面可塗覆氟碳聚合物(例如PTFE或FEP)，該聚合物視情況含有非氟化聚合物(例如PES)以促進黏附。罐包括含有醫藥溶液之小瓶，該醫藥溶液包含活性成份及推進劑。氣溶膠罐進一步包括計量閥，該計量閥具有可相對於小瓶軸向移位之閥桿，從而藉助閥桿分配計量劑量之醫藥溶液。裝置亦包含用於氣溶膠罐之啟動器，該啟動器包括具有插孔之桿座，氣溶膠罐之閥桿插在該插孔中並呈軸向位置，且可相對於氣溶膠罐之小瓶移位，以啟動氣溶膠罐之計量閥。桿座進一步界定醫藥溶液之排放噴嘴及通道，可以讓 所分配劑量之醫藥溶液自閥桿穿過該通道到達排放孔口。啟動器進一步包含用於氣溶膠煙流之遞送出口(例如突鼻組件(nose piece))，排放孔口之安排可以引導氣溶膠煙流穿過遞送出口。

參照圖1，本發明之鼻用噴霧裝置1係基於習用加壓計量劑量吸入器(pMDI)，但經改良用於鼻用而非用於經口吸入。因此，裝置1包含啟動器2，其裝配在含有用於遞送至使用者之鼻腔之醫藥溶液之氣溶膠罐3上。

氣溶膠罐3係根據標準設計及規範來構造，且包含含有醫藥溶液之實質上圓柱形小瓶主體4。氣溶膠罐3裝填有如上文所闡述之醫藥溶液。小瓶主體4裝備有套圈5，其捲在該主體之唇緣以將醫藥溶液氣密密封在一定壓力下。

氣溶膠罐3之套圈5裝備有計量閥6，其設計在於每次啟動閥6時可將一定計量之醫藥溶液遞送給使用者。計量閥6係可自諸如Consort Medical plc及3M Drug Delivery Systems等製造商獲得之已知類型。關於適用於本發明裝置中之計量閥之其他細節參見WO 99/47195。閥6通常包含計量室(在圖1中不可見，但顯示於WO 99/47195中)及自套圈5向外伸出之呈窄管形式之閥桿8。計量閥6係藉由對抗閥彈簧之作用將閥桿8移位至閥主體中來啟動，從而藉助桿8使一定計量之醫藥溶液自計量室排出。醫藥溶液中之推進劑組份藉由在釋放至大氣中時汽化來使活性成份霧化。然後，當閥桿8在閥彈簧作用下再回到其起始位置時，醫藥溶液即再裝填計量室。

進一步參考圖1，氣溶膠罐3被接納至啟動器2之主體10之開口端中，且閥桿8被接納至啟動器2之桿座11中且藉由其軸向定位。啟動器主體10係模製之塑膠組件，且桿座11係以自啟動器主體10之封閉端豎立之突出物形式來形成。桿座11包括圓柱形插孔，其經組態以與氣溶膠罐3之閥桿8干涉配合。啟動器主體10通常界定具有實質上圓形橫截面之套筒樣部分，在該套筒樣部分內氣溶膠罐3可相對於桿座11及閥桿8軸向移位以啟動計量閥6。氣溶膠罐3於其非閥端之部分在使用中仍暴露，以使得使用者能夠手動施壓以使氣溶膠罐相對於閥桿移位。

儘管在上述方面類似，但本發明之鼻用噴霧裝置1與習用pMDI之不同之處在於，啟動器主體10界定呈突鼻組件12(而非吸口)形式之遞送出口用於將經霧化醫藥溶液遞送至鼻腔。遞送出口可係管狀突鼻組件，其適於插入鼻孔中，且突鼻組件之圓形端之內徑可為5 mm至7.5 mm，較佳約7.2 mm。遞送出口、遞送孔口及轉移通道可彼此對齊，換言之，其可具有實質上相同之軸。遞送出口之軸可與氣溶膠罐及桿座插孔實質上垂直，或與垂直方向呈至多20°之角度。較佳地，突鼻組件12之軸與啟動器主體10之套筒樣部分界定約80°之角度。突鼻組件12直接面向桿座11，從而使得可將於閥桿處產生之氣溶膠煙流穿過突鼻組件12遞送至鼻腔中。

桿座11模製有面向遞送出口之排放孔口17，且排放孔口17與桿座11之插孔流體連接，從而使得醫藥溶液能夠穿過 突鼻組件12流出氣溶膠罐並進入使用者之鼻腔中。在圖1中，展示桿座11具有通道14，該通道14自位於桿座11之插孔下方之貯槽15延伸至開口16中。貯槽15較佳為圓形以幫助防止阻塞。

實例 實例1

如下製備本發明調配物：

此調配物中氮卓斯汀對鹽酸之莫耳比為14：1。

實例2

較佳調配物中氮卓斯汀對鹽酸之莫耳比為9：1：

實例3

製備含有活性成份及乙醇且含有及不含鹽酸之其他調配物以測試活性成份之穩定性。調配物為： 調配物(i)：氮卓斯汀+BDP，含酸

調配物(ii)：BDP，不含酸

調配物(iii)：BDP，含酸

調配物(iv)：氮卓斯汀+BDP，不含酸

精確乙醇調配物係如下：

在60℃下將調配物儲存21天，且在測試期間以一定間隔量測活性成份之量。使用HPLC以氮卓斯汀游離鹼及BDP之外標量測活性成份之量。結果係以圖表形式展示於圖2中。BDP之結果展示，含有BDP及鹽酸或氮卓斯汀之調配物在化學上不穩定(由於酸/鹼造成之酯水解)。不含酸且不含氮卓斯汀之BDP穩定。然而，BDP與酸及氮卓斯汀二者之組合穩定。亦值得注意的是，檢測到氮卓斯汀具有一定額外穩定作用。

實例4

如下製備含有活性成份及乙醇之其他調配物：

在60℃下將調配物儲存兩週。在4天、7天及14天時測定活性成份量及雜質含量。所有調配物皆展示有利的穩定性，但最佳結果係使用12：1調配物獲得。

實例5

製備含有活性成份及乙醇且具有高及低水含量之其他調配物。調配物係如下：

在40℃或60℃下將調配物儲存兩週。在4天、7天及14天時測定活性成份量及雜質含量。所有調配物皆展示有利的穩定性，但最佳結果係使用低水含量調配物獲得，從而表明，調配物中存在較少水較佳。

1‧‧‧鼻用噴霧裝置

2‧‧‧啟動器

3‧‧‧氣溶膠罐

4‧‧‧小瓶主體

5‧‧‧套圈

6‧‧‧計量閥

8‧‧‧閥桿

10‧‧‧啟動器主體

11‧‧‧桿座

12‧‧‧突鼻組件

14‧‧‧通道

15‧‧‧貯槽

16‧‧‧開口

17‧‧‧排放孔口

圖1展示如本發明所使用之習用鼻用噴霧裝置之剖視透視示意圖；且圖2展示本發明調配物之21天穩定性研究之結果。

Claims (11)

1. 一種用於經鼻投與之溶液調配物，其包含氮卓斯汀(azelastine)、二丙酸倍氯米松(beclornethasone dipropionate)、共溶劑、酸及HFA推進劑。
2. 如請求項1之調配物，其中該酸係鹽酸。
3. 如請求項2之調配物，其中氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之莫耳比為6：1至15：1。
4. 如請求項3之調配物，其中氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之該莫耳比為9：1至12：1。
5. 如請求項1至4中任一項之調配物，其中該氮卓斯汀係呈氮卓斯汀游離鹼及氮卓斯汀鹽兩種形式存在。
6. 如請求項1至4中任一項之調配物，其中該共溶劑係乙醇。
7. 如請求項1至4中任一項之調配物，其中該HFA推進劑係選自1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)及其混合物。
8. 如請求項1至4中任一項之調配物，其包含氮卓斯汀、二丙酸倍氯米松、乙醇、鹽酸及選自以下之推進劑：1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)及其混合物，其中氮卓斯汀游離鹼對鹽酸之該莫耳比為9：1至10：9。
9. 如請求項1至4中任一項之調配物，其中該調配物係用於季節性過敏性鼻炎(包括枯草熱)及常年性鼻炎之預防及/或治療。
10. 一種鼻用噴霧裝置，其用於以定計量劑量將醫藥溶液遞送至鼻腔，其中該醫藥溶液係如請求項1至9中任一項之調配物。
11. 如請求項10之鼻用噴霧裝置，其包含：加壓氣溶膠罐，其包括含有該醫藥溶液之小瓶，該氣溶膠罐進一步包括具有閥桿之計量閥；及用於該氣溶膠罐之啟動器，該啟動器包括具有插孔之桿座，該氣溶膠罐之計量閥之該閥桿可插入該插孔中並呈軸向位置，且可相對於該氣溶膠罐之該小瓶移位以啟動該氣溶膠罐之該計量閥；貯槽，其在該插孔下方延伸，該桿座進一步界定用於該醫藥溶液之排放孔口及轉移通道，讓所分配劑量之該醫藥溶液能夠自該貯槽穿過該轉移通道到達該排放孔口，其中該啟動器進一步包含用於氣溶膠煙流之遞送出口，該排放孔口之安排在於引導該氣溶膠煙流穿過該遞送出口。