MX2014006769A - Formulacion nasal. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una formulación de solución para la administración nasal que comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, un co-solvente, un ácido y un propelente de HFA.

Description

FORMULACIÓN NASAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una formulación nasal y particularmente a una formulación nasal que contiene azelastina y dipropionato de beclometasona.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La azelastina es un conocido antagonista de los receptores ?? de la histamina y se clasifica como un potente compuesto anti-alergia de acción duradera. Tiene la siguiente estructura química: La azelastina se administra nasalmente y se indica para el tratamiento tanto de rinitis alérgica estacional (por ejemplo, fiebre del heno) como de rinitis alérgica perenne. El producto comercial en el mercado que contiene azelastina es el Pulverizador Nasal Rhinolast®. Esta formulación contiene clorhidrato de azelastina, ácido cítrico y agua. La formulación se administra a partir de un dispensador de bomba.

El dipropionato de beclometasona (BDP) es un glucocorticosteroide conocido y tiene la siguiente estructura química : El BDP también se puede administrar nasalmente y, cuando se administra de esta manera, se indica para la prevención y el tratamiento de la rinitis alérgica, incluyendo la fiebre del heno. El producto comercial en el mercado que contiene BDP es el Pulverizador Nasal para la Fiebre del Heno Beconase®. Esta formulación contiene Avicel RC 591 (celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica) , dextrosa anhidra, cloruro de benzalconio (añadido como solución de cloruro de benzalconio) , alcohol feniletilico, polisorbato 80 y agua purificada. La formulación se administra por medio de un aplicador nasal y bomba de atomización y dosificación.

WO 2005/027839 describe la combinación de una antihistamina, por ejemplo, azelastina, y un esteroide, por ejemplo, BDP. Es benéfico administrar azelastina y BDP en combinación a fin de incrementar la conveniencia del paciente y cumplir por lo tanto con el tratamiento. Sin embargo, WO 2005/027839 no está específicamente dirigido a la combinación de azelastina y BDP y no proporciona una guia general sobre las formulaciones ni consideración alguna de la formulación de esta combinación especifica. Además, las rutas de administración para las diversas modalidades incluyen la administración tópica, transdérmica, nasal y sistémica (por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, por inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intraarticular, oftálmica u oral) y no hay guia particular sobre las formulaciones nasales.

Queda, por consiguiente, una necesidad por formulaciones adecuadas para la administración de este producto de combinación.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Consecuentemente, la presente invención proporciona una formulación de solución para la administración nasal que comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, un co-solvente, un ácido y un propelente de HFA.

La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales: La Figura 1 muestra una vista esquemática en perspectiva y en sección de un dispositivo de pulverización nasal convencional según se utiliza con la presente invención; y La Figura 2 muestra los resultados de un estudio de estabilidad de 21 dias de una formulación de acuerdo con la presente invención.

Los dispositivos de pulverización nasal incluyen dispositivos de dosis unitaria (un solo uso) que tienen mecanismos similares a una jeringa y dispositivos de dosis medidas pretendidos para múltiples ciclos de uso. Los dispositivos de dosis unitaria son apropiados para la entrega de ciertos medicamentos tales como las vacunas, mientras que los dispositivos de dosis medidas son más adecuados para los regímenes de dosificación de largo término, por ejemplo para el tratamiento de la rinitis. Los dispositivos de dosis medidas comercialmente disponibles discutidos aquí anteriormente comprenden un vial que contiene una suspensión acuosa del medicamento. El vial se provee con una bomba manualmente operada, adaptada para atomizar dosis medidas de la formulación de medicamento para la entrega a la cavidad nasal. Otros ejemplos de este tipo de dispositivo de pulverización nasal incluyen Flixonase® (propionato de fluticasona, GSK) , Nasacort AQ® (acetoinida de triamcinolona, Sanofi-Aventis ) y Nasonex® (Furoato de Mometasona Monohidrato, Schering-Plough) .

Aunque los dispositivos de pulverización nasal que tienen bombas manualmente operadas han logrado cierto éxito en el mercado, tienen una serie de inconvenientes. Por ejemplo, las bombas manualmente operadas tienen una fuerza de accionamiento relativamente grande que puede, para algunos usuarios, tales como los muy jóvenes y los ancianos, ser difícil de lograr de manera repetible. Las variaciones en la fuerza de accionamiento aplicada pueden conducir a que algunos usuarios reciban dosis de medicamento con menos que las características de pulverización óptimas. Además, las pulverizaciones nasales con base acuosa tienden a sufrir de goteo post-nasal, lo cual es un problema particular para la azelastina ya que tiene un sabor fuerte y desagradable.

Para abordar los problemas asociados con estos conocidos dispositivos de pulverización nasal de dosis medidas, los presentes inventores han reemplazado la bomba manualmente operada con un recipiente de aerosol presurizado. Un recipiente de aerosol típico comprende un vial cilindrico que contiene el medicamento. El medicamento es típicamente un ingrediente activo junto con un propelente adecuado. El medicamento puede estar en la forma de una solución o una suspensión en el propelente y se pueden agregar excipientes para facilitar la disolución del ingrediente activo (por ejemplo, co-solventes) o para estabilizar la suspensión (por ejemplo, surfactantes ) . El vial se provee con una válvula de dosificación que tiene un vástago de válvula que se extiende axialmente. El desplazamiento del vástago de la válvula con relación al vial provoca la dispensación de una dosis medida de la formulación de medicamento como un aerosol. En comparación con las bombas manualmente operadas, los recipientes de aerosol presurizados requieren bajas fuerzas de accionamiento, proporcionan características de aerosol consistentes, y no sufren el problema de goteo post-nasal.

Sin embargo, un problema significativo en la provisión de una formulación combinada de azelastina y BDP es que el BDP es un éster y por lo tanto es inestable en presencia de ácido o base (los ésteres son bien conocidos por hidrolizar al ácido libre en presencia de ácido o base) y la azelastina es una molécula básica. La azelastina ha sido comercializada como sal de clorhidrato, pero el problema es que la sal de clorhidrato no es soluble en una formulación de HFA/etanol.

Una opción tomada en el área de medicamentos inhalables ha sido formular el BDP como una suspensión. Ventide® es una formulación de suspensión de BDP y sulfato de salbutamol. El salbutamol tiene que estar presente como la sal de sulfato debido a que el salbutamol es básico y desestabilizaría el BDP. Para abordar este problema, el producto contiene una sal de salbutamol insoluble en lugar de la base libre soluble. Es decir, el formulador decidió utilizar una suspensión para solucionar el problema de la inestabilidad química. Sin embargo, las formulaciones de suspensión son físicamente menos estables que las soluciones y tienen una tendencia a aglomerarse y también a bloquear el orificio estrecho en el bloque de vástago del dispositivo.

Ahora, se ha encontrado que un producto de combinación que contiene estos ingredientes activos se puede preparar proporcionando una proporción definida con precisión de azelastina a ácido, tal que la azelastina tanto sea soluble en HFA/etanol como no degrade químicamente el BDP, permitiendo que el producto sea formulado como una solución. Esto permite la combinación de azelastina y BDP ventajosamente para ser formulada como una formulación de solución de HFA.

Una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo necesita ser entregada. La azelastina preferiblemente está presente en una cantidad para proporcionar una dosificación por accionamiento de 0.1-1 mg, más preferiblemente 0.3-0.8 mg. La formulación típicamente contendrá 0.20-1.00% de azelastina, calculado como la base libre y basado en el peso total de la formulación. El BDP preferiblemente está presente en una cantidad para proporcionar una dosificación por accionamiento de 10-200 µ?, más preferiblemente 30-100 ]iq. La formulación típicamente contendrá 0.02-0.60% de BDP con base en el peso total de la formulación.

La formulación contiene azelastina que está presente en la forma tanto de base libre de azelastina como de una sal de azelastina. Esta forma de azelastina se prepara mediante la combinación de la base libre de azelastina con un ácido. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, y por lo tanto, la sal es preferiblemente la sal de clorhidrato. La proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es preferiblemente 6:1 a 15:1, más preferiblemente 9:1 a 12:1. Esto proporciona mejoras adicionales a la estabilidad. En una modalidad alternativa, pero menos preferida, la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 9:1 a 10:9, o 2.5:1 a 4:1. Se cita una proporción molar en lugar de un valor de pH debido a que una solución de HFA proporciona un entorno no acuoso que hace apropiada una medición de pH.

Típicamente, se utiliza ácido clorhídrico concentrado, por ejemplo ácido clorhídrico 12 N. Un ejemplo de una formulación adecuada utilizando ácido clorhídrico 12 N es como sigue : Las cantidades de ácido clorhídrico añadido a la formulación varían dentro del rango desde 0.007 hasta 0.018% peso/peso, lo que corresponde a una proporción de 15:1 a 6:1. La cantidad de ácido se puede variar dentro de este rango para proporcionar otras proporciones. El efecto es que la azelastina está presente en la forma tanto de base libre de azelastina como de una sal de azelastina, con ácido clorhídrico, la sal de clorhidrato.

El agua presente en la formulación puede acelerar la degradación y por lo tanto se prefiere tener bajos niveles de agua. Preferiblemente el agua está presente en 0.01-0.20% en peso, más preferiblemente 0.02-0.05% en peso, con base en el peso total de la formulación.

El propelente de la solución farmacéutica de la presente invención es un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) , más preferiblemente un propelente de HFA seleccionado a partir de Pl34a (1, 1, 1,2-tetrafluoroetano) , P227 (1, 1, 1,2,3, 3, 3-heptafluoropropano) o mezclas de los mismos. Otros hidrofluorocarburos , hidrocarburos o gases alifáticos (por ejemplo, butano o dimetiléter) se pueden añadir para modificar las características del propelente según se reguiera. Sin embargo, se prefiere que P134a y/o P227 sean los únicos propelentes presentes y más preferiblemente P134a sea el único propelente presente. El propelente preferiblemente constituye 80% a 99% peso/peso, más preferiblemente 90 a 98% peso/peso, con base en el peso total de la solución.

El co-solvente está presente a fin de solubilizar los ingredientes activos. El co-solvente es preferiblemente un alcohol alifático de C2-6Í tal como etanol o alcohol isopropílico, y preferiblemente etanol. El co-solvente está presente en una cantidad suficiente para disolver los medicamentos presentes en la formulación y para mantener los medicamentos disueltos durante el periodo de tiempo y las condiciones experimentadas por los productos de aerosol comerciales. Preferiblemente, el solvente está presente en una cantidad para prevenir la precipitación del ingrediente activo incluso en temperaturas de hasta -20°C. El co-solvente típicamente está presente en 1-20% peso/peso, más preferiblemente 6-15% peso/peso y más preferiblemente 7-10% peso/peso, con base en el peso total de la solución. Una modalidad particularmente preferida utiliza etanol en un rango de 1-20% peso/peso, más preferiblemente 6-15% peso/peso y más preferiblemente 7-10% peso/peso, con base en el peso total de la solución.

En una modalidad específica de la presente invención, la solución farmacéutica comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, etanol, ácido clorhídrico y un propelente seleccionado a partir de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (Pl34a), 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (P227) y una mezcla de los mismos.

En una modalidad preferida, la formulación de la presente invención comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, etanol, ácido clorhídrico y un propelente seleccionado a partir de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (P134a) , 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227) y una mezcla de los mismos, en donde la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 6:1 a 15:1.

Una formulación de solución preferida de acuerdo con la presente invención comprende 0.20-1.00% de azelastina, calculado como la base libre, 0.02-0.6% peso/peso de dipropionato de beclometasona, 1% a 20% peso/peso de etanol, ácido clorhídrico y 80 a 99% peso/peso de propelente, en donde los porcentajes en peso se basan en el peso total del aerosol de solución y la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 6:1 a 15:1. Una solución particularmente preferida consiste esencialmente de estos componentes y más preferiblemente la solución consiste de estos componentes.

La solución farmacéutica de la presente invención está preferiblemente sustancialmente libre de surfactante. Los surfactantes a menudo se añaden a las suspensiones para estabilizar la suspensión. Sin embargo, debido a que la formulación de la presente invención es una solución, no se requiere un surfactante. No obstante, se pueden tolerar pequeñas cantidades sin afectar adversamente la formulación. Preferiblemente, la formulación contiene no más de 0.0005% peso/peso de un surfactante con base en el peso total de la solución. Las formulaciones preferidas no contienen surfactante. Se cree que la presencia de una cantidad significativa de un surfactante es indeseable para las formulaciones de solución de dipropionato de beclometasona porque se cree que los surfactantes tales como el ácido oleico y la lecitina promueven la degradación química del ingrediente activo cuando el último se disuelve en la mezcla del propelente y etanol.

La formulación de la presente invención está destinada a ser utilizada para la profilaxis y/o el tratamiento de la rinitis alérgica estacional (incluyendo la fiebre del heno) y la rinitis perenne.

La solución farmacéutica de la presente invención se puede preparar disolviendo la cantidad deseada de ingredientes activos/ácido en la cantidad deseada de co-solvente acompañado por agitación o sonicación. El recipiente de aerosol se puede llenar entonces utilizando métodos convencionales de llenado en frío o llenado a presión.

La presente invención también proporciona un dispositivo de pulverización nasal para la entrega de una solución farmacéutica a la cavidad nasal en dosis medidas, en donde la solución farmacéutica es la formulación aquí descrita. Preferiblemente, el dispositivo comprende un recipiente de aerosol presurizado que incluye un vial que contiene la solución farmacéutica, el recipiente de aerosol que incluye además una válvula de dosificación que tiene un vástago de válvula; y un accionador para el recipiente de aerosol, el accionador incluye un bloque de vástago que tiene un receptáculo dentro del cual se recibe y localiza axialmente el vástago de válvula de la válvula de dosificación del recipiente de aerosol y que es desplazable con relación al vial del recipiente de aerosol para accionar la válvula de dosificación del recipiente de aerosol, un colector que se extiende por debajo del receptáculo, el bloque de vástago que define además un orificio de descarga para la solución farmacéutica y un canal de transferencia a través del cual una dosis dispensada de la solución farmacéutica es capaz de pasar desde el colector hasta el orificio de descarga, en donde el accionador comprende además una salida de entrega para la pluma del aerosol, el orificio de descarga que se dispone para dirigir la pluma del aerosol a través de la salida de entrega.

El dispositivo comprende un recipiente de aerosol presurizado. Tales recipientes son bien conocidos en la técnica y están comercialmente disponibles. El recipiente de aerosol típicamente se compone de aluminio o una aleación de aluminio. Las superficies internas del recipiente de aerosol se pueden revestir con un polímero de fluorocarbono, tal como PTFE o FEP, opcionalmente junto con polímero no fluorado para promover la adhesión, tal como PES. El recipiente incluye un vial que contiene una solución farmacéutica que comprende un ingrediente activo y un propelente. El recipiente de aerosol incluye además una válvula de dosificación que tiene un vástago de válvula axialmente desplazable con relación al vial para causar la dispensación de una dosis medida de la solución farmacéutica a través del vástago de la válvula. El dispositivo también comprende un accionador para el recipiente de aerosol que incluye un bloque de vástago que tiene un receptáculo dentro del cual se recibe y localiza axialmente el vástago de válvula del recipiente de aerosol, y que es desplazable con relación al vial del recipiente de aerosol para accionar la válvula de dosificación del recipiente de aerosol. El bloque de vástago define además una boquilla de descarga para la solución farmacéutica y un canal a través del cual una dosis dispensada de la solución farmacéutica es capaz de pasar desde el vástago de válvula hasta el orificio de descarga. El accionador comprende además una salida de entrega, tal como una pieza de nariz, para la pluma del aerosol, el orificio de descarga que se dispone para dirigir la pluma del aerosol a través de la salida de entrega.

Con referencia a la Figura 1, un dispositivo 1 de pulverización nasal de acuerdo con la presente invención se basa en un inhalador de dosis medidas presurizado convencional (pMDI), pero modificado para el uso nasal en lugar de para la inhalación a través de la boca. Consecuentemente, el dispositivo 1 comprende un accionador 2 que acomoda un recipiente 3 de aerosol que contiene una solución farmacéutica para la entrega a la cavidad nasal de un usuario.

El recipiente 3 de aerosol se construye a una especificación y diseño estándar y comprende un cuerpo 4 de vial sustancialmente cilindrico que contiene la solución farmacéutica. El recipiente 3 de aerosol se carga con una solución farmacéutica como se describe aquí anteriormente. El cuerpo 4 de vial se provee con un casquillo 5 que se dobla sobre un reborde del cuerpo para sellar herméticamente la solución farmacéutica bajo presión.

El casquillo 5 del recipiente 3 de aerosol se provee con una válvula 6 de dosificación diseñada para entregar una cantidad medida de la solución farmacéutica al usuario por cada accionamiento de la válvula 6. La válvula 6 de dosificación es de un tipo conocido disponible a partir de fabricantes tales como Consort Medical pie y 3M Drug Delivery Systems. Véase WO 99/47195 para más detalles de la válvula de dosificación adecuada para el uso en el dispositivo de la presente invención. La válvula 6 generalmente comprende una cámara de dosificación (no visible en la Figura 1, pero mostrada en WO 99/47195) y un vástago 8 de válvula en la forma de un tubo estrecho que se proyecta hacia afuera desde el casquillo 5. La válvula 6 de dosificación se acciona mediante el desplazamiento del vástago 8 de válvula hacia el cuerpo de la válvula contra la acción de un resorte de válvula para permitir que la cantidad medida de la solución farmacéutica salga de la cámara de dosificación a través del vástago 8. El componente de propelente de la solución farmacéutica provoca la atomización del ingrediente activo por vaporización sobre la liberación a la atmósfera. La cámara de dosificación se recarga entonces con la solución farmacéutica ya que al vástago 8 de válvula se le permite regresar a su posición inicial bajo la acción del resorte de válvula.

Con referencia adicional a la Figura 1, el recipiente 3 de aerosol se recibe en el extremo abierto de un cuerpo 10 del accionador 2, con el vástago 8 de válvula siendo recibido en y axialmente localizado por un bloque 11 de vástago del accionador 2. El cuerpo 10 del accionador es un componente de plásticos moldeados y el bloque 11 de vástago se forma como una saliente que se levanta desde el extremo cerrado del cuerpo 10 del accionador. El bloque 11 de vástago incluye un receptáculo cilindrico configurado para un ajuste de interferencia con el vástago 8 de válvula del recipiente 3 de aerosol. El cuerpo 10 del accionador generalmente define una porción similar a un manguito que tiene una sección transversal sustancialmente circular, dentro de cuya porción similar a un manguito el recipiente 3 de aerosol es axialmente desplazable con relación al bloque 11 de vástago y el vástago 8 de válvula para accionar la válvula 6 de dosificación. Una porción del recipiente 3 de aerosol en su extremo que no es válvula permanece expuesto en el uso, de modo que el usuario es capaz de aplicar una presión manual para desplazar el recipiente de aerosol con relación al vástago de válvula.

Aunque es similar en los aspectos anteriormente descritos, el dispositivo 1 de pulverización nasal de acuerdo con la presente invención difiere de los pMDIs convencionales en que el cuerpo 10 del accionador define una salida de entrega en la forma de una pieza 12 de nariz (en lugar de una pieza de boca) para la entrega de la solución farmacéutica atomizada a la cavidad nasal. La salida de entrega puede ser una pieza de nariz tubular adaptada para su inserción en la fosa nasal, y un extremo circular de la pieza de nariz puede tener un diámetro interno de 5 a 7.5 mm, preferiblemente aproximadamente 7.2 mm. La salida de entrega, el orificio de entrega y el canal de transferencia pueden estar alineados entre si, es decir, pueden tener ejes sustancialmente idénticos. El eje de la salida de entrega puede ser sustancialmente perpendicular, o en un ángulo de hasta 20° a la perpendicular, al recipiente de aerosol y el receptáculo del bloque de vástago. Preferiblemente, un eje de la pieza 12 de nariz define un ángulo de aproximadamente 80° con la porción similar a un manguito del cuerpo 10 del accionador. La pieza 12 de nariz mira directamente hacia el bloque 11 de vástago de modo que una pluma del aerosol producida en el vástago de válvula se puede entregar a través de la pieza 12 de nariz a la cavidad nasal.

El bloque 11 de vástago se moldea con un orificio 17 de descarga que mira hacia la salida de entrega, y el orificio 17 de descarga se conecta de forma fluida al receptáculo del bloque 11 de vástago de modo que la solución farmacéutica es capaz de pasar desde el recipiente de aerosol hacia afuera a través de la pieza 12 de nariz, y hacia la cavidad nasal de un usuario. En la Figura 1, el bloque 11 de vástago se muestra teniendo un canal 14 que se extiende desde un colector 15 por debajo del receptáculo del bloque 11 de vástago hacia una abertura 16. El colector 15 preferiblemente está redondeado para ayudar a prevenir bloqueos.

Ejemplos Ejemplo 1 Una formulación de acuerdo con la presente invención se preparó como sigue: La proporción molar de azelastina a ácido clorhídrico en esta formulación fue 14:1.

Ejemplo 2 Una formulación preferida tiene una proporción molar de azelastina a ácido clorhídrico de 9:1: Ejemplo 3 Se prepararon otras formulaciones que contenían el (los) ingrediente (s ) activo (s) y etanol con y sin ácido clorhídrico a fin de probar la estabilidad de los ingredientes activos. Las formulaciones fueron: Formulación (i): azelastina + BDP, con ácido Formulación (ii) : BDP sin ácido Formulación (iii) : BDP con ácido Formulación (iv) : azelastina + BDP, sin ácido Las formulaciones de etanol precisas fueron como sigue: Las formulaciones se almacenaron en 60°C durante 21 días y las cantidades de los ingredientes activos se midieron en intervalos durante el periodo de prueba. Las cantidades de los ingredientes activos se midieron utilizando HPLC con estándares externos de base libre de azelastina y BDP. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 2. Los resultados para BDP muestran que las formulaciones que contenían BDP y ya sea ácido clorhídrico o azelastina fueron químicamente inestables (a causa de la hidrólisis del éster causada por el ácido/base) . El BDP sin ácido y sin azelastina fue estable. Sin embargo, la combinación de BDP tanto con ácido como con azelastina es estable. También es digno de mención que se detectó cierta estabilización adicional de la azelastina .

Ejemplo 4 Se prepararon otras formulaciones que contenían el (los) ingrediente ( s ) activo (s) y etanol como sigue: Las formulaciones se almacenaron en 60 °C durante dos semanas. Las cantidades de los ingredientes activos y los niveles de impurezas se determinaron a los 4, 7 y 14 días. Todas las formulaciones mostraron estabilidad favorable, aunque los mejores resultados se obtuvieron con la formulación 12:1.

Ejemplo 5 Se prepararon otras formulaciones que contenían el (los) ingrediente ( s ) activo (s) y etanol, con alto y bajo contenido agua. Las formulaciones fueron como sigue Las formulaciones se almacenaron en 40 o 60 °C durante dos semanas. Las cantidades de los ingredientes activos y los niveles de impurezas se determinaron a los 4, 7 y 14 días. Todas las formulaciones mostraron estabilidad favorable, aunque los mejores resultados se obtuvieron con las formulaciones de bajo contenido de agua, lo que indica que es preferible menos agua en la formulación.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de solución para la administración nasal, caracterizada en que comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, un co-solvente, un ácido y un propelente de HFA.

2. Una formulación según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada en que el ácido es ácido clorhídrico.

3. Una formulación según se reivindica en la reivindicación 2, caracterizada en que la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 6:1 a 15:1.

4. Una formulación según se reivindica en la reivindicación 3, caracterizada en que la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 9:1 a 12:1.

5. Una formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada en que la azelastina está presente en la forma tanto de base libre de azelastina como de una sal de azelastina.

6. Una formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada en que el co-solvente es etanol.

. Una formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada en que el propelente de HFA se selecciona a partir de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (P134a) , 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (P227) y una mezcla de los mismos.

8. Una formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente que comprende azelastina, dipropionato de beclometasona, etanol, ácido clorhídrico y un propelente seleccionado a partir de 1 , 1, 1 , 2-tetrafluoroetano (Pl34a) , 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (P227) y una mezcla de los mismos, caracterizada en que la proporción molar de base libre de azelastina a ácido clorhídrico es 9:1 a 10:9.

9. Una formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada en que la formulación se utiliza para la profilaxis y/o el tratamiento de la rinitis alérgica estacional (incluyendo la fiebre del heno) y la rinitis perenne.

10. Un dispositivo de pulverización nasal para la entrega de una solución farmacéutica a la cavidad nasal en dosis medidas, caracterizado en que la solución farmacéutica es la formulación según se reivindica en cualquier reivindicación precedente .

11. Un dispositivo de pulverización nasal según se reivindica en la reivindicación 10, caracterizado en que comprende : un recipiente de aerosol presurizado que incluye un vial que contiene la solución farmacéutica, el recipiente de aerosol que incluye además una válvula de dosificación que tiene un vástago de válvula; y un accionador para el recipiente de aerosol, el accionador que incluye un bloque de vástago que tiene un receptáculo dentro del cual se recibe y localiza axialmente el vástago de válvula de la válvula de dosificación del recipiente de aerosol y que es desplazable con relación al vial del recipiente de aerosol para accionar la válvula de dosificación del recipiente de aerosol, un colector que se extiende por debajo del receptáculo, el bloque de vástago que define además un orificio de descarga para la solución farmacéutica y un canal de transferencia a través del cual una dosis dispensada de la solución farmacéutica es capaz de pasar desde el colector hasta el orificio de descarga, en donde el accionador adicionalmente comprende una salida de entrega para la pluma del aerosol, el orificio de descarga que se dispone para dirigir la pluma del aerosol a través de la salida de entrega.