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TWI448461B - 4-aniline-6-butenamide-7-alkyl ether quinazoline derivatives, methods and uses thereof - Google Patents

4-aniline-6-butenamide-7-alkyl ether quinazoline derivatives, methods and uses thereof Download PDF

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TWI448461B
TWI448461B TW101117362A TW101117362A TWI448461B TW I448461 B TWI448461 B TW I448461B TW 101117362 A TW101117362 A TW 101117362A TW 101117362 A TW101117362 A TW 101117362A TW I448461 B TWI448461 B TW I448461B
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cancer
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Wang Shen
Wei Xiao
Jack Maung
Aimin Zhang
Xiaoling Zheng
Zhenzhong Wang
Qingming Guo
Yingguang Li
Original Assignee
Jiangsu Kanion Pharmaceutical
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Publication date
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Description

4-苯胺-6-丁烯醯胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其製備方法和用途
本發明涉及醫藥領域，特別涉及4-苯胺-6-丁烯醯胺-7-烷醚喹唑啉類衍生物及其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為erbB家族蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑的用途。
細胞信號傳導是一種基礎的作用機制。在信號傳導過程中，來自細胞外的刺激被傳遞到細胞內部，進而調節細胞的不同過程。這些受信號調節的過程包括細胞增殖、分化、凋亡和運動等。很多信號傳遞是通過生長因數與PTK跨膜受體酪氨酸蛋白激酶(RTK)結合來調節細胞內的過程。
許多RTK的不適當的或不受控制的啟動，即異常的RTK活性，例如過高的表達或突變將導致細胞生長或分化等不受正常的控制，從而導致疾病。已知因RTK異常活性所導致的疾病有牛皮癬，類風濕關節炎，多種癌症，以及血管生成、粥狀動脈硬化等疾病。RTK有多個亞族，其中一個亞族是erbB激酶家族，成員包括EGFr(又名ErbB1)、HER2(又名ErbB2)、HER3(又名ErbB3)和HER4(又名ErbB4)。這些RTK由細胞外糖基化配體結合域、跨膜域和可將蛋白質上酪氨酸序列進行磷醯化的細胞內細胞質催化域組成。其中HER3不含有能將蛋白質上酪氨酸序列進行磷醯化的細胞內細胞質催化域。RTK的催化活性可通過受體過度表達或配體介導二聚合而啟動。ErbB家族RTKs聚合體有同型二聚體和異型二聚體兩種形式。同型二聚體 一個例子為EGFr和EGF家族配體(包括EGF、轉化生長因數、betacellulin、epiregulin等)的聚合。ErbB家族RTKs之間的異體二聚合可通過heregulin(又名neuregulin)家族配體結合而加速。HER3雖然沒有受體激酶活性，但其與HER2或HER4的異型二聚可顯著刺激受體激酶的聚合及酪氨酸磷醯化催化活性。研究發現EGFr的過度啟動與一些過度增生的疾病如非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌，腦癌等有潛在的關係，而增強的HER2活性已經涉及到乳房癌、子宮癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌等癌症。因此抑制erbB家族RTKs可以提供以異常erbB家族RTK活性為特徵的疾病的治療。已有多篇文獻討論erbB家族RTK的生物學作用，及其與各種疾病的關係，如以下文獻和專利：Reid,A.,et al.Eur.J.Cancer,2007,43,481；Doebele,R.C.,et al.Lung Cancer.2010,69,1-12；Ocana,A.；Amir,E.Cancer Treat Rev.2009,35,685-91；Minkovsky,N.et al.Current Opinion in Investigational Drugs 2008,9,1336-1346；WO2002/66445,WO1999/09016,US06627634等。
許多專利文獻中討論了RTK抑制劑或喹唑啉衍生物的相關技術，如WO9630347(中國專利申請CN96102992.7)涉及一些4-苯基胺喹唑啉類化合物用於治療過度增生疾病。WO9738973(中國專利申請CN97194458)和WO2009/140863(中國專利申請CN2009000557)公開了作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的製備和藥物用途。WO0006555(中國專利申請CN99808949)公佈了有關取代的喹唑啉衍生物具有抑制RTK活性的功能。WO9935146(中國專利申請CN99803887)披露了一系列的二環芳香雜環包 括喹唑啉化合物為RTK激酶抑制劑。另外，中國專利申請如CN01817895，CN93103556，CN98807303，CN96193526，CN01812051，CN99803887，CN0410089867，CN03811739；美國專利如US5521884,US6894051，US6958335，US5457105，US5616582，US5770599，US5747498，US6900221，US6391874，US6713485，US6727256，US6828320，US7157466中均提及多種喹唑啉類化合物具有抑制多種RTK活性的功能。已經有數個喹唑啉類激酶抑制劑藥物被美國、歐洲等多個國家和地區批准上市用於治療癌症，例如Gefitinib(商品名Irresa)，Erlotinib(商品名Tarceva)，Lapatinib(商品名Tykerb)等。隨著生物機理的研究、醫學診斷和腫瘤治療水準的不斷提高，對增生類疾病，尤其是腫瘤的治療趨向於細化、靶向化和病人個體化。因此開發療效明確、靶向性高的抗增生類疾病和癌症的化合物仍然是臨床應用所急需。
本發明的目的在於提供通式(I)所示的新的喹唑啉類化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，
其中：Ar是被取代的單環苯基或單環芳香雜環基，可以被0-4個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、乙炔 基、乙烯基、C1-3烷氧基、或O(CH2)nAr1所取代，其中n是0或1；Ar1選自單環芳香環或5-6元芳香雜環，並且芳香環或芳香雜環可以被0-3個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基、C1-3烷氧基所取代；L選自(CH2)m，其中m是0或1；M是一個6-10元雙環烷基雜環，雜環內含一個或多個O，N，或S原子，並且雜環上可以進一步被一個或多個鹵素、C1-3烷基、羥基、或C1-3烷氧基所取代。
進一步，通式(I)中較佳的Ar如下：
具體地，通式(I)所述的化合物或其鹽包括，但不限於表1所述化合物：
其中，所述的鹽為上述化合物與以下的酸形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸、苯甲酸。
本發明的一個方面是提供一種藥物組合物，含有通式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或其前藥和藥學上可接受的載體或賦形劑以及其在製備治療與受體酪氨酸蛋白激酶有關的疾病的藥物或受體酪氨酸蛋白激酶抑制 劑特別是作為erbB家族受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑的用途。所述受體酪氨酸蛋白激酶有關疾病包括但不限於乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭或頸鱗癌、黑色素瘤和白血病。
本發明的另一個方面是提供一種受體蛋白質酪氨酸激酶(RTK)調節方法，包括使RTK和通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽相結合。
本發明的另一個方面是提供一種製備通式(I)化合物的方法。所述方法包括下列步驟：步驟1：化合物Ia與苯胺化合物ArNH2進行取代反應得到化合物Ib；步驟2：醇M-L-OH用強鹼處理後加入化合物Ib得到化合物Ic；步驟3：化合物Ic發生還原反應生成Id；步驟4：Id與酸Ie在偶聯試劑作用下進行醯胺化反應生成化合物If；步驟5：化合物If和2-二甲胺乙醛進行維悌希(Wittig)反應生成通式(I)化合物；
其中，Ar是被取代的單環苯基或單環芳香雜環基，可以被1-4個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基所取代，乙炔基、乙烯基、C1-3烷氧基、或O(CH2)nAr1所取代，其中n是0或1；Ar1選自單環芳香環或5-6元芳香雜環，並且芳香環或芳香雜環可以被0-3個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基、C2-3炔基、C2-3烯基、C1-3烷氧基所取代；L選自單鍵或CH2；M是一個6-10元雙環烷基雜環，雜環內含一個或多個O、N、或S原子，並且雜環上可以進一步被一個或多個鹵素、C1-3烷基、羥基、或C1-3烷氧基所取代。
作為較佳為步驟2所述強鹼為氫化鈉；更佳為步驟3所述還原為鉑-碳催化氫化，鐵粉-酸催化。
4-氯喹唑啉化合物Ia(文獻：Rewcastle,G.W.，et al.J.Med.Chem.,1996,vol.39，918-928)與苯胺化合物進行取代反應得到化合物Ib。相應的醇M-L-OH用強鹼(氫化鈉)處理後，將化合物Ib加入。由此得到的化合物Ic被還原成胺Id。還原方法有鉑-碳催化氫化，鐵粉-酸等。所得的胺Id在偶聯試劑如CDI(N,N'-Carbonyldiimidazole)作用下，與酸Ie進行醯胺化反應生成化合物If。化合物If和由新製備得的2-二甲胺乙醛進行維悌希反應，生成通式(I)化合物。
本發明的另一個方面是提供一種使用通式(I)所述的化合物或藥物組合物治療與受體酪氨酸蛋白激酶有關疾病的方法，包括給予患者所述化合物或藥物組合物的有效治療量。
除非特地指出，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有以下含義。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子、子類、和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，羥基，胺基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基等等。
“烷基”指飽和的烴基團，包括1到20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳為含有1到6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更佳為含有1到3個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。烷基可以是被取代的或未被取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自羥基、鹵素等。
“芳香基”是指具有至少有一個芳環結構的基團，即具有共軛的π電子體系的芳環。
“芳香雜環基”指具有1到3個雜原子環原子，其餘環原子為碳的芳基。
“雙環烷基雜環”指含有兩個環的連環或稠環基團，至少有6-10個環原子，其中1到3個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0-2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些環還可以有一個或多個雙鍵。這些環可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，更佳為一個、兩個或三個，進而較佳為一個或兩個，獨立地選自低級烷基、三氟甲基、鹵素、羥基、低級烷氧基、氰基等。
“鹵素”指氟、氯、溴、碘。較佳的鹵素為氟和氯。
“羥基”是指“-OH”基團。
“烷氧基”指“-O-(烷基)”，代表性實施例包括但不限制於甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、丁氧基、環丁氧基等。
“可選”代表隨後所描述的事件或環境可以但不必發生。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其藥學上可以接受的鹽或前藥與其他化合物組成的混合物，其他組分例如生理學或藥學可接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物的給藥。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對應異構、非對應異構、和幾何異構(或結構異構))：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的結構異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對應異構體，非對應異構體，或幾何異構體(或結構異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
本發明所使用的術語“互變異構體”或“互變異構形式” 表示具有不同能量的結構同分異構體可以越過低能壘，從而互相轉化。譬如，質子互變異構體(即質子移變)包括通過質子遷移進行互變，如酮-烯醇式互變和亞胺-烯胺同分異構化作用。化合價互變異構體包括通過一些成鍵電子重組而進行互變。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化，脫醯胺作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於非對應體、對應異構體、阻轉異構體、和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的 符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對應體，異構體的混合物通常稱為對應異構體混合物。50：50的對應體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等莫耳的兩個對應異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的。
藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於與胺基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、和有機酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨、季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如 葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(一級氨、二級氨、三級叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等等。合適的鹽包括但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸、氨如一級氨、二級氨和三級氨、和環狀氨如呱啶、嗎啉和呱嗪等，和從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到無機鹽。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、胺基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的化合物存在自由形態，或合適的、作為藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括，但並不限於藥學上可接受的前藥、鹽、酯、酯類的鹽、或能直接或間接地根據患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發明其他方面所描述的化合物，其代謝產物或他的殘留物。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體、輔劑、或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑、稀釋劑、或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體粘合劑或潤滑劑等等適合於特有的目 標劑型。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於離子交換劑、鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、如人血清蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸脂、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體、羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油、棉子油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類化合物如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂、著色劑、釋放劑、包衣衣料、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
本發明的組合物可以是口服給藥、注射給藥、噴霧吸入法、局部給藥、經直腸給藥、經鼻給藥、含服給藥、陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術語“經注射的”包括皮下的、靜脈的、肌內的、關節內的、滑膜(腔)內的、胸骨內的、膜內的、眼內的、肝內的、病灶內的、和顱內的注射或輸注技術。較佳的組合物為口服給藥、向腹膜內給藥或靜脈注射。本發明的組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據公知技 術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方製造。無菌注射劑可以是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進一步地，無菌的非揮發性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質。
以此為目的，任何溫和的非揮發性的油可以是合成的單或二葡基甘油二酯。脂肪酸如油酸和它的甘油酯衍生物可用於血管注射劑的製備，作為天然的藥學上可接受的油脂如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用於藥學上可接受劑型的藥物製劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強化劑，一般用於藥學上可接受的固體、液體、或其他劑型，並可以應用於目標藥物製劑的製備。
本發明藥學上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，其中包括，但並不限於膠囊、片劑、水製懸浮液或溶液。關於片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂都典型地被添加。對於膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和乾的玉米澱粉。當口服給藥為水製懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調味劑或著色劑也可以被添加。
另外，本發明藥學上可接受的組合物可以以栓劑的形式直腸給藥。這些可以通過將試劑與合適的非灌注輔藥混 合製備而成，這種輔藥在室溫下為固體但在直腸的溫度下則為液體，從而在直腸中熔化並釋放藥物。這樣的物質包括可可豆脂、蜂蠟、和聚乙二醇類。本發明藥學上可接受的組合物可以是局部給藥，特別是局部用藥時，涉及到區域或器官的治療目標容易達到，如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥製劑可以製備得到並應用於這些領域或器官。
直腸栓劑(見以上內容)或合適的灌腸劑可以應用於下部腸道的局部用藥。局部皮膚斑也可以這樣用藥。對於局部用藥，藥學上可接受的組合物可以按製劑方法製備成合適的軟膏，該軟膏包含活性成分懸浮於或溶解於一個或多個載體。本發明局部給藥的載體化合物包括，但並不限於礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，藥學上可接受的組合物可以製備成合適的洗劑或乳劑，該洗劑或乳劑包含活性成分懸浮於或溶於一個或多個藥學上可接受的載體。合適的載體包括，但並不限於礦物油、司盤-60(脫水山梨醇單硬脂酸酯)、吐溫60(聚山梨酯60)、十六烷基酯蠟、棕櫚醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
對於眼用的、藥學上可接受的組合物可以製備成製劑，如等滲的微粒化懸浮液，pH調節的無菌鹽水或其他水溶液，較佳地，等滲溶液和pH調節的無菌鹽水或其他水溶液，可以添加消毒防腐劑如苯紮氯銨。另外，對於眼用的，藥學上可接受的組合物可以按製劑配方製備成軟膏如凡士林油。本發明藥學上可接受的組合物可以通過鼻的氣溶劑或吸入劑進行給藥。這樣的組合物可以根據製劑配方的公 知技術製備得到，或可以製備成鹽溶液，使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物或其他常規增溶劑或分散劑來提高生物利用度。
口服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油脂(特別是棉籽、落花生、玉米、微生物、橄欖、蓖麻和麻油)、甘油、2-四氫呋喃甲醇、聚乙二醇、去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可以包含輔劑如濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣或充填劑或a)填充劑如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、土豆澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進劑如季胺類化合物，g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉、及它們的混合物。至於膠囊、片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。
注射劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據公 知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒的經注射地可接受的稀釋劑或溶劑製成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於注射劑。
注射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解於或分散於消毒水或其他無菌注射介質中。為了延長本發明的化合物的效果，通常需要通過皮下注射或肌內注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出度，依次取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形劑中溶解或分散來完成化合物注射給藥的延遲吸收。
本發明的化合物較佳地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄 速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。
本發明同樣包含所述的化合物或所述的藥物組合物治療與受體酪氨酸蛋白激酶有關疾病的方法，包括給予患者所述化合物或所述的藥物組合物的有效治療量。此方法包括本發明的化合物或組合物與細胞接觸，從而抑制細胞生長。能被抑制生長的細胞包括：乳腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭狀癌細胞、前列腺癌細胞，淋巴瘤細胞、結腸癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、子宮頸癌細胞、中樞神經系統癌細胞、成骨肉瘤細胞、腎癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭或頸鱗癌細胞、黑色素瘤細胞和白血病細胞。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族、年齡、患者的一般條件、感染的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
為了進一步瞭解本發明，下面結合實施例對本發明較佳實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特徵和優點，而不是對本發明申請專利範圍的限制。
以下以具體實施例說明本發明的效果，但本發明的保護範圍不受以下實施例的限制。
下面結合具體實驗例，進一步闡述本發明。應該理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不是用來限制本發明的範圍。下列條件，實施例如為注明具體實驗方法，通常按照常規，或按照製造廠家所建議的條件。
化合物製備
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)是以百萬分之一(ppm)單位給出。NMR譜圖的測定是用Bruker-300核磁儀。
MS的測定是用Agilent LC-MS(ESI+)質譜儀。
如無特別說明，反應均在氮氣氛下進行。
柱層析和薄板層析均使用Merck生產的矽膠和矽膠層析板。
實施例1：
(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氫-3-甲氧基呋喃[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺的製備
步驟一
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1b)的製備：
在室溫下和氮氣環境中，向良好攪拌的-D-glucitol(1.5g,10.26 mmol)的無水二甲基甲醯胺(20mL)溶液中分批量加入氫化鈉(60%混在礦物油中493mg、12.32mmol)。20分鐘後，向反應液中滴加人甲基碘(639μL,10.26mmol)。再過30分鐘，反應液被冷卻到0℃，向其中再加入氫化鈉(60%混在礦物油中493mg、12.32mmol)。過20分鐘，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(1a製備參照：Smaill,J.B.,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2000、43、p.1380-1397)。反應攪拌30分鐘後，在0℃向其加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。所得有機層再用水(100mL)洗2次，飽和鹽水洗一次，用硫酸鎂乾燥，濾去固體，真空旋轉蒸發抽乾，得到黃色固體，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1b)。產物直接用於下一步反應。
質譜：MS m/z(ESI+)：477[M+1]
步驟二
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1c)的製備
N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-met hoxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl)oxy)quinazoline-4,6-diamine(1c)：向攪拌中的化合物1b(700mg、1.47mmol)的乙醇/水(2/1)溶液(90mL)加入冰乙酸(3mL)，然後再加入鐵粉(328mg、5.87mmol)。混合物加熱回流1小時，然後冷卻到室溫。向反應液中慢慢加入氫氧化鈉水溶液(5M)，直到反應液的pH值達到7-8。反應用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並強力攪拌30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，並用乙酸乙酯(100mL)洗2次。濾液真空旋轉蒸幹後，再加入水(100mL)，並用二氯甲烷/甲醇(9/1，100mL)萃取2次。有機層合在一起，用硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑，真空旋轉蒸幹後得到黃綠色的固體：N4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(1c)。產物直接用於下一步反應。
質譜：MS m/z(ESI+)：447[M+1]
步驟三
二乙基(2-((4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)胺-2-羰乙基)磷酸酯(1d)的製備
Diethyl(2-((4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-methoxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)amino-2-oxoethyl)phosphonate：1,1-羰基二咪唑(CDI，310mg、1.91mmol)和二乙基膦乙酸(diethylphosphonoacetic acid，375mg、1.91mmol)混合在無水四氫呋喃(THF，10mL)中，加熱到40℃並 攪拌30分鐘。向該反應中加入化合物1c(657mg、1.47mmol)的THF溶液(3mL)。反應在45℃下攪拌16小時。反應用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、水(100mL)、飽和鹽水(100mL)洗。有機層用硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑，真空旋轉蒸幹後得到二乙基(2-((4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(((3R,3aS,6S,6aS)-6-甲氧基六氫呋喃[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)胺-2-羰乙基)磷酸酯(1d)。產物直接用於下一步反應。
質譜：MS m/z(ESI+)：625[M+1]
步驟四
(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氫-3-甲氧基呋喃[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(1)的製備
(E)-N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(((3S,3aS,6R,6aS)-6-methoxyhexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide：在室溫下，向化合物1d(400mg,0.64mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入氯化鋰(105mg,1.28mmol)，然後加入45%的氫氧化鉀(1mL)。5分鐘後，向反應液中加入2-二甲胺乙醛-亞硫酸氫鹽(214mg、1.28mmol，製備方法參照：WO2007/85638)。攪拌15分鐘後，再用二氯甲烷(200mL)稀釋反應，用水(100mL)洗2次，飽和鹽水(100mL)洗1次。有機層用硫酸鎂乾燥，濾去乾燥劑，真空旋轉蒸幹後得到的產物用柱層析分離(0-20%甲醇/二氯甲烷)得到(E)-N-(7-((3R,3aS,6S,6aS)-六氫-3-甲氧基呋喃[3,2-b]呋喃-6-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6- 基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(1)。
核磁：1HNMR(CDCl3,300MHz)9.16(s,1H),8.66(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,1H),7.75(s,1H),7.56(m,1H),7.40(s,1H),7.17(m,1H),7.06(m,1H),6.25(d,1H),5.05(s,1H),4.85(t,1H),4.74(d,1H),4.32(m,2H),4.01(m,2H),3.78(t,1H),3.54(s,2H),3.20(d,2H),2.35(s,6H).
質譜：MS(ESI)m/z=559(MH+).
實施例2：
(E)-N-(7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺的製備
(E)-N-(7-((3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-ylmethoxy)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
步驟一
7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2b)的製備：
7-((3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methoxy)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine
在0℃下，向良好攪拌的(3-醚雙環[3,2-0]己烷-6-基)甲醇(1.5g,10.26mmol,2a製備參照：US2008/249087)的無水二甲基甲醯胺(20mL)溶液中分批量加入氫化鈉(60%混在礦物油中，493mg,12.32mmol)。過20分鐘，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(1a)。反應攪拌30分鐘後，在0℃向其加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)，所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。所得有機層再用水(100mL)洗2次，飽和鹽水洗一次，用硫酸鎂乾燥，濾去固體，真空旋轉蒸發抽幹，得到黃色固體，7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(2b)。產物直接用於下一步反應。
質譜：MS m/z(ESI+)：431[M+1]
步驟二、三和四：
(E)-N-(7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺的製備
(E)-N-(7-((3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methoxy)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide。
應用實施例1中完全一樣的步驟二、三和四，將化合物2b轉變成：(E)-N-(7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-6-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(2)。
核磁：1HNMR(CDCl3,300MHz)9.17(s,1H),8.66 (s,1H),8.17(s,1H),7.96(m,1H),7.75(s,1H),7.56(m,1H),7.22(s,1H),7.16(m,1H),7.05(m,1H),6.25(d,1H),4.16(d,1H),4.02(d,1H),3.79(d,1H),3.20(d,1H),2.35(s,4H),1.78(s,2H),1.73(s,6H),1.47(m,1H)。
質譜：MS(ESI)m/z=513(M+1)。
實施例3
(E)-N-(7-((1S,5S)-3-醚雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺的製備
(E)-N-(7-((1S,5S)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methoxy)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide。
步驟一
(1R,5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷-2-酮(3b)的製備
(1R,5S)-1-((benzyloxy)methyl)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-2-one
在0℃下，向攪拌中的(1R,5S)-1-(羥基甲基-3-醚-雙環[3,2-0]己烷-2-酮(3a，100mmol，製備參照Moon,H.R.，et al.Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2007,26,p.975-978)THF(200mL)溶液中分批量加入氫化鈉(60%混在礦物油中，4.80mg、120mmol)。10分鐘後，加入苄基溴(120mmol)。反應在室溫下攪拌12小時後，被冷卻到0℃，並向反應中加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)和水(50mL)，所得混合物用乙醚(300mL)萃取。所得有機層再用水(100mL)洗1次，飽和鹽水洗一次，用硫酸鎂乾燥，濾去固體，真空旋轉蒸發抽幹，所得液體用柱層析分離(0-20%乙酸乙酯/己烷)給出無色液體，為純的1R,5S)-1-((苄氧基)甲基-3-醚-雙環[3.1.0]己烷-2-酮(3b)
質譜：MS(ESI)m/z=219(M+1)。
步驟二
(1S,5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷(3c)
該製備方法參照：Sakai,N.,et al.Synthesis,2008 p.3533-3536。
向1R,5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷-2-酮(3b，50mmol)與三溴化銦(1.0mmol)在氯仿(200mL)的混合物中加入三乙基矽烷(200mmol)。所得混合物加熱到65℃，並在16小時後冷卻到室溫。反應在真空旋轉蒸發 抽幹，所得液體用柱層析分離(0-10%乙酸乙酯/己烷)給出無色液體，為純的(1S,5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷(3c)
質譜：MS(ESI)m/z=205(M+1)。
步驟三
((1R,5S)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇(3d)
((1R,5S)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanol
(1S,5S)-1-((苄氧基)甲基)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷(3c,40mmol)和鈀-碳(5%)在甲醇(50mL)中的混合物用氫氣球氫化3小時。混合物經矽藻土過濾，小心真空旋轉蒸發抽幹(水浴溫度保持在25℃以下)。所得化合物為無色液體，((1R,5S)-3-醚-雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇，直接用於下一步反應。
步驟四、五、六和七
(E)-N-(7-((1S,5S)-3-醚雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(3)的製備
(E)-N-(7-(((1S,5S)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methoxy)-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
實施例3中的步驟四、五、六和七和實施例2中步驟一、二、三和四完全相同，只是將化合物2a換成化合物3d，從而得到(E)-N-(7-((1S,5S)-醚雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(3)。
核磁：1HNMR(CD3OD,300MHz)8.78(s,1H),8.48 (s,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.25(m,2H),7.01(m,1H),6.47(d,1H),4.62(s,1H),4.53(d,1H),4.37(d,1H),4.01(d,1H),3.85(m,2H),3.24(d,2H),2.34(s,6H),1.77(m,1H),1.29(s,1H),1.00(m,1H),0.79(m,1H),0.11(s,1H).
質譜：MS(ESI)m/z=513(M+1)。
實施例4
(E)-N-(7-((1R,5R)-3-醚雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺的製備
(E)-N-(7-((1R,5R)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methoxy)-4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
實施例4是用實施例3製備方法完全相同的方法和步驟來合成，只是用(1S,5R)-1-(羥基甲基-3-醚-雙環[3,2-0]己烷-2-酮(4a)來代替(1R,5S)-1-(羥基甲基-3-醚-雙環[3,2-0]己烷-2-酮(3a)。
核磁：1HNMR(CD3OD,300MHz)8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.25(m,2H),7.01(m,1H),6.47(d,1H),4.62(s,1H),4.53(d,1H),4.37(d,1H),4.01(d,1H),3.85(m,2H),3.24(d,2H),2.34(s,6H),1.77(m,1H),1.29(s,1H),1.00(m,1H),0.79(m,1H),0.11(s,1H).
質譜：MS(ESI)m/z=513(M+1).
實施例5
(±)-(E)-N-(7-((3-醚雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)喹唑啉-6-基-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺(5)的製備
(±)-(E)-N-(7-((3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methoxy)-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
實施例5是用實施例3製備方法完全相同的方法和步驟來合成，只是用(±)-1-(羥基甲基-3-醚-雙環[3,2-0]己烷-2-酮(5a)來代替(1R,5S)-1-(羥基甲基-3-醚-雙環[3,2-0]己烷-2-酮(3a)
核磁：1HNMR(CD3OD,300MHz)8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.25(m,2H),7.01(m,1H),6.47(d,1H),4.62(s,1H),4.53(d,1H),4.37(d,1H),4.01(d,1H),3.85(m,2H),3.24(d,2H),2.34(s,6H),1.77(m,1H),1.29(s,1H),1.00(m,1H),0.79(m,1H),0.11(s,1H).
質譜：MS(ESI)m/z=513(M+1)。
實施例6
激酶活性抑制實驗
1)化合物溶解在DMSO中配成10mM濃度溶液。然後用水稀釋到100uM濃度，作為起始濃度，再每次稀釋10倍用於IC50測定。均相時間分辨螢光(HTRF)技術被用來檢測分析激酶活性的抑制。
2)在384孔板上，化合物和相應的激酶一起培養30分鐘。然後激酶底物和ATP加入孔中開始反應。15分鐘後，檢測試劑Sa-XL665和檢測抗體TK Ab-Cryptate加入孔中，停止反應。
3)將384孔板封上，並在室溫下培養1小時。在620nM(Cryptate)和665nM(XL655)頻率檢測螢光強度。
4)每個濃度同時在3個孔中重複檢測，未加化合物的孔作為陰性控制，同時用已知化合物作為陽性控制。
資料分析處理：計算出620nM(Cryptate)和665nM(XL655)的(665/620)。結果由此計算：信號強度=藥物螢光強度比例-陰性控制螢光強度比例。IC50是通過濃度-抑制曲線計算得到。
表2、本發明所述化合物激酶活性抑制實驗及細胞株增 殖抑制實驗結果
由上表可見，本發明所列化合物對EGFr和Her2激酶抑制的IC50均小於100nM。
實施例7
對BT474細胞株增殖抑制。
1)在96孔板上，每孔植入10,000個BT474細胞，再在37℃培養24小時。
2)將不同濃度的化合物加入孔中(30M到0.16nM，每次5倍稀釋)，在完全的細胞培養液中培養72小時。
3)除去細胞培養液，用CCK-8試劑檢測細胞。
4)計算出濃度-生長曲線，並用此曲線計算細胞株增殖抑制的EC50值。
結果見表2，顯示本發明所列化合物對BT474細胞增殖抑制EC50均小於100nM。
本發明提出的已通過實施例進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的石墨烯的製備方法進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明的精神、範圍和內容中。

Claims (10)

  1. 一種如式(I)所示化合物： 或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：Ar是被取代的單環苯基，可以被0-4個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；L選自單鍵或CH2；M是一個6-10元雙環烷基雜環、雜環內含一個或多個0、N、或S原子，並且雜環上可以進一步被一個或多個鹵素、C1-3烷基、羥基、或C1-3烷氧基所取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Ar選自以下結構式：
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有以下之一的結構：
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為上述化合物與以下的酸形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、鹽酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、辛酸、己酸、苯甲酸。
  5. 一種藥物組合物，包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物、或它們的組合。
  6. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第5項所述之藥物組合物在製備治療與受體酪氨酸蛋白激酶有關疾病的藥物或受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑的用途。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中所述受體酪氨酸蛋白激酶有關疾病選自：乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭狀癌、前列腺癌、淋巴瘤、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、中樞神經系統癌、成骨肉瘤、腎癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、頭或頸鱗癌、黑色素瘤和白血病。
  8. 一種如申請專利範圍第1項所述化合物之製備方法，包括下列步驟：步驟1：化合物Ia與苯胺化合物ArNH2進行取代反應得到化合 物Ib；步驟2：醇M-L-OH用強鹼處理後加入化合物Ib得到化合物Ic；步驟3：化合物Ic發生還原反應生成Id；步驟4：Id與酸Ie偶聯試劑作用下進行醯胺化反應生成化合物If；步驟5：化合物If和2-二甲胺乙醛進行維悌希反應生成通式(I)化合物； 其中，Ar是被取代的單環苯基，可以被0-4個鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基所取代；L選自單鍵或CH2；M是一個6-10元雙環烷基雜環，雜環內含一個或多個O、N、或S原子，並且雜環上可以進一步被一個或多個鹵素、C1-3烷基、羥基、或C1-3烷氧基所取代。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中步驟2所述強鹼為氫化鈉。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之製備方法，其中步驟3所述還原為鉑-碳催化氫化或鐵粉-酸催化。
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