TWI333422B - Oral pharmaceutical preparations comprising ion exchange resins with active substance loading and pseudoplastic gel-former thickeners - Google Patents

Description

1333422 A7 "____ B7 五、發明說明（）. 本發明係關於供口服施藥之醫藥製劑，其包含—或多 種結合於離子交換劑之活性物質。為了改良物理安定性及 接受性，尤其是於動物中，其包含假塑性凝膠形成劑增稠 劑。 5 使活性醫藥物質結合至離子交換樹脂以便使其更容易 施藥係為已長久已知，例如具明顯固有氣味之活性物質 (CH 383 552) »使活性醫藥物質結合至離子交換樹脂以便 於延長期間進行活性物質之均勻釋放亦為已知(DE 30 28 082)。此外，使活性驅蟲劑物質結合至離子交換樹脂以便 10影響活性物質之味道亦為已知(DE 30 28 082)。藉結合至離 子交換樹脂，亦可能掩蔽喳咁酮抗生素之苦味以便容許施 藥至動物(EP-A-295 495)。 上述主題揭示結合至離子交換樹脂之苦味4咐酮_缓 酸衍生物的調配物以及其製法。討論中之離子交換樹脂包 15含弱酸性陽離子型，其基質可為凝膠狀或大孔的。供離子 交換劑用之適合的基礎單體係為可聚合的單體，其可藉適 當的側鏈官能化以提供陽離子交換樹脂。離子交換劑係以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 商標名 Lewatit®、Amberlite® ' Purolite® 或 Dowex® 為已 知。對應的調配物已揭示於獸醫藥中作為供豬用之飼料藥 20 劑。 八 離子交換劑之通常不佳的表面質地經常在顆粒沉殿於 液悲'懸浮液後造成嚴重的沉降結塊。 本申請人之專利申請案WO 03/007995揭示此等離子 父換劑之安定化作用，其係藉研磨作用使得至少90%顆粒

1333422 A7 B7 五、發明說明（2 ) 1 小於50微米。可能地，由於不規則表面變圓之緣故，形 成的沉積物接著容易地重新攪動。然而’此種研磨操作非 常耗工且使得此製劑之製程明顯地更昂責。 藉使用凝膠形成劑（例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維 5素、羥甲基丙基纖維素）使醫藥製劑固化至沉降作用不再 能發生之程度亦是已知的。然而，此種半固態製劑在其自 身重力作用下不再流動。以此等製劑實現液態醫藥形式是 困難的。 再者，已知離子交換樹脂之液態、水性懸浮液可使用 10 假塑性凝膠形成劑（例如聚丙烯酸、黃原膠、黃蓍膠 (tragac’anth)、羧曱基纖維素鈉、黏土)安定。舉例來說'，美 國專利US 6 146 622及US 2 002 035 154揭示以聚丙烯酸 (Carbopol 974P)或黃原膠安定之陽離子交換劑的水性懸浮 液。美國專利US 5 612 026揭示一種含陰離子交換劑與黃 15 原膠之飲料混合物。Balkus 等人(Langmuir，12，6277-6281 (1996))發表以黃原膠安定含亂賀客多力士 (hect〇rite)懸浮 液。使用假塑性聚合物對沉降作用安定之水性離子交換懸 浮液之進一步說明可見於日本專利jp 〇5 279 245、JP 05 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 279 246、Sprockel 等人，Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275- 20 1287 (1989)、歐洲專利 EP 139 881、日本專利 Jp 〇1 〇71 823、JP 01 071 822及JP 63 230 636。此種靜止的懸浮液 狀態具高黏度，藉以防止懸浮的離子交換劑顆粒之沉降作 用。於力量之作用下，系統液化且因而可容易地果取或喷 淋。

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X -4- 五、發明說明（3 ) 令人驚舒地，頃發現離子交換劑 ϋ(已以假塑性聚合物增稍）具特佳的口感，並且t懸 化藥後極妥善地被接收及耐受。再者n ; 口服 :組份之沉降作用具安定性且具有針對口服 =動性質。當於胃中吸收後，活性醫藥快逮 離。因此，相較於未結合的活性物質， 力學分布中，有少許的變化。 、醫樂動 因此’本發明係提供： 10 •一種醫藥製劑，其包含—或多種結合於離 性物質，其特徵在於填_子交_係分散於含有t 一種假塑性凝膠形成劑之載體媒介物中。 •醫藥製劑之用途’該醫藥製劑含有裝填活性物質之離子 =換劑及至少-種假塑性凝膠形成劑（由於在獸醫藥物 15 彳用之假塑性凝謬形成劑包含微結晶之纖維素、纖維 素醋（甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、声甲 基丙基纖維素、甲基經丙基纖維素、缓甲基纖維辛納）、 黃原穆、黃箸膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠'殿粉及殿粉衍 生物（例如叛甲基殿粉）、明穆、高分散的♦石（例如 20 $丙烯酸、硬脂酸銘_土）。亦可能使所述的 凝膠形成劑彼此合併。 高分散的石夕石據發現較佳係用於非水性載體液體 之增 稠作用。為了水性載體液體之增稠作用，較佳使用微結晶 之纖維素、纖維素謎、黃原膠、聚兩稀酸及黏土或所述的 -5- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐了 1333422 A7 B7 五、發明說明（4)· 凝膠形成劑之混合物。於本文中特佳使用微結晶之纖維 素、羧曱基纖維素鈉、黃原膠、聚丙烯酸及黏土。

裝 I I I 舉例來說，離子交換劑樹脂可具有凝膠狀或大孔基 質。供離子交換劑用之適合的基礎單體包含可聚合的單 5 體，其可藉適當的官能化作用以轉化為離子交換樹脂。適 合的單體之實例包含（甲基）丙烯酸酯、（甲基）丙烯腈及笨 乙烯衍生物。其他用以製備基礎聚合物之單體包含聚乙稀 基化合物，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或亞 甲基雙丙烯醯胺。可導致離子交換劑之縮合的樹脂亦適 10 合，實例為具適當官能基團之酚-曱醛樹脂。 碍 可用之離子交換劑為已知。許多離子交換劑類型友其 製法之進一步細節可見於例如Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry(Ullmann 之工業化學大全)(2001 年發 行，第6版較佳的大孔樹脂可具有不同的孔體積。適 15 合的離子交換樹脂之交聯程度應較佳為至多20%，且特佳 者為至多12%。合成的樹脂通常具粒徑為1至300微米， 較佳為10至200微米。習用的市售離子交換樹脂為

Lewatit®、Amberlite®、Dowex®及 Purolite®。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了結合驗性或1%離子活性物質，使用酸性離子交換 20 劑是可能的。 所用之強酸性離子交換劑較佳為以聚（苯乙烯，二乙烯 基苯)績酸為基礎者。可提到之實例包含： • Amberlite IRP 09 : Na型之聚（苯乙烯，二乙烯基苯)磺 酸；通常粒徑：10-25% > 75微米，最大1%大於15〇微 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Ϊ0 X 297公爱) 1333422 A7 B7 五、發明說明（5 ) · 米，K交換容量：110-135毫克/克，相當於2.75-3.38當 量/公斤》 • PuroliteC 100HMR : Η型之聚（苯乙烯，二乙烯基苯)項 酸；通常粒徑：最大1% > 150微米，交換容量：至少 5 3.2當量/公斤。 • Purolite C 100 MR ·· Na型之聚（苯乙晞，二乙稀基苯)績 酸，相當於 Amberlite IRP 69。 •Lewatit Catalyst K 1481 : Η型之聚（苯乙烯，二乙稀基苯) 磺酸；通常粒徑：最小70% < 30微米，交換容量：5.0 10 •當量/公斤。 • Lewasorb SW 12 : Na型之聚（苯乙烯，二乙烯基笨)續 酸，另外相當於Lewatit K 1481。 就弱酸性離子交換劑而言，可使用特別地以曱基丙缔 酸-二乙烯基苯共聚合物為基礎者。實例包含： 15 · Amberlite IRP 64 : Η型之甲基丙烯酸-二乙烯基笨共聚 合物；通常粒徑：15-30% > 75微米，最大1% > 150微 米，交換容量：最小10當量/公斤。 • Purolite C 115 K MR :鉀型之甲基丙烯酸-二乙烯基苯共 聚合物；通常粒徑：最大1%> 150微米。 20 · Purolite C 115 H MR: Η型之甲基丙烯酸-二乙烯基笨共 聚合物，另外類似Purolite C 115 K MR。 •Lewatit CNP 105 :大孔的甲基丙烯酸-二乙烯基笨共聚 合物’交換容量：最小1.4當量/公斤。 為了結合酸性及陰離子活性物質，使用陰離子交換劑 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格_ΰ丨0 X 297公爱了

--------J. I 好丨 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1333422 A7

是可能的。 所用之陰離子交換劑較佳為具胺及/或録側基團之聚笨 乙烯樹脂。可提到之實例包含： • Purolite A 430 MR:氯化聚（苯乙烯_二乙烯基苯)三甲基 5 銨，交換容量：3.7-4.8當量/公斤。 •Lewatit MP 500:氣化聚（苯乙烯-二乙烯基苯）三▼基 銨，交換容量：最小U當量/公斤。 土 •Lewatit MP 62 WS :氣化聚（苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基 錢，交換容量：最小1.7當量/公斤。 10 .Duolite AP143/109；3氯化聚（苯乙稀-二乙烯基苯)三甲基 銨，交換容量：3.7-4.8當量/公斤。 , 可使用具驗性官能（可結合至陽離子交換劑）之活性醫 藥物質。此針對具討厭氣味或造成討厭味道感覺（當口服 施藥時）之藥劑特別適合。此種活性物質可提到之實例包 15含喳咁酮抗生素及相關的抗生素，尤其是揭示於以下文獻 者.美國專利US 4 670 444 (拜耳廠股份有限公司）、US 4 472 405 (Riker Labs)、US 4 730 000 (Abbott)、US 4 861 779 (Pfizer)、US 4 382 892 (Daiichi)、US 4 704 459 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Toyama);特例包含如下：賓諾氟沙星(ben〇fl〇xacin)、賓 20 氟沙星（binfloxacin)、欣諾沙星（cinoxacin)、環丙沙星 (ciprofloxacin)、丹謹氟沙星（danofloxacin)、二氟沙星 (difloxacin)、恩諾沙星（enoxacin)、恩羅氟沙星 (enrofloxacin)、氟》羅沙星（fleroxacin)、依巴免沙星 (ibafloxacin)、左旋氟沙星（levofloxacin)、洛美氟沙星 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1333422 Α7 * Β7五、發明說明（0. (lomefloxacin)、馬柏氟沙星（marbofloxacin)、莫西氟沙星 (moxifloxacin)、諾氟沙星（norfloxacin)、歐說沙星 (ofloxacin)、歐必氟沙星（orbifloxacin)、沛氟沙星 (pefloxacin)、匹培咪迪酸(pipemidic acid)、特馬氟沙星 5 (temafloxacin)、多舒敗沙星（tosufloxacin)、沙拉氟沙星 (sarafloxacin)、斯巴氟沙星（sparfloxacin)。喳啉酮之較佳基團係為具式(I)或(II)者： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 15

2 R 〇 ο C 〇

① (Π) 20 其中X代表氫、齒素、Cm-烷基、Cm-烷氧基、ΝΗ2 Υ代表以下結構之基團 -9-

本紙張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1333422 A7 B7 五、發明說明（8)

5 其中 R4代表視需要選用之羥基取代或甲氧基取代之直鏈或分 支鏈CrC4-烷基、環丙基、具1至3個碳原子之醯 基， 10 R5代表氫、曱基、苯基、噻嗯基或吡啶基， R6代表氫或CVCV烷基， ’ R7代表氮或C1-C4-烧基* R8代表氫或CrC4-烷基， 且 15 R1代表具1至3個碳原子之烷基基團、環丙基、2-氟乙 基、曱氧基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基或甲基胺基， R2代表氫或視需要選用具1至6個碳原子之甲氧基取代 或2-曱氧基取代之烷基以及環己基、苄基、2-氧基丙 基、苄醯甲基、乙氧基羰基曱基、三甲基乙醯氧基甲 20 基， R3代表氫、甲基或乙基， A 代表氮、=CH-、=C(鹵素）、=C(OCH3)-、=C(CH3)-或 =C(CN)， B代表氧、視需要選用之曱基取代或笨基取代之=NH或 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1333422 A7 〃 B7 五、發明說明（9)· CH2， Z代表=CH-或=N- ’ 以及其醫藥上可使用之鹽類及水合物。 式（I)及(II)之化合物亦可以其外消旋或對掌物形式存 5 在。 較佳的化合物為具式(I)者 其中 A 代表=CH-或=C-CN， R1代表視需要選用之鹵素取代的CrC3-烷基或環丙基， 10 R2代表氫或CrC4-烷基， Y代表以下結構之基團

其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4代表視需要選用之羥基取代的直鏈或分支鏈CrCr烷 20 基、具1至4個碳原子之氧烷基， R5代表氫、甲基或苯基， R6、R7、R8彼此獨立地代表氫或甲基， 以及其醫藥上可使用之鹽類及水合物。 特佳的化合物為具式(I)者 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7

其中 A 代表=CH-或=C-CN， R1代表環丙基， R2代表氫、甲基或乙基， 5 γ代表以下結構之基團

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中 R代表甲基、視需要選用之羥基取代的乙基， R5代表氫或甲基， R6、R7、R8彼此獨立地代錢或甲基， 以及其醫藥上可使用之鹽類及水合物。 適合的鹽類包含醫藥上可用之鹼性鹽及酸加成鹽。 醫藥上可用之鹽類一詞代表例如氫氣酸、硫酸'醋 酸乙醇酸乳酸、號站酸、檸檬酸、酒石酸、曱烧績 20酸、4-曱笨磺酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、安邦酸 1C acid) μ胺酸或天門冬胺酸之鹽類。本發明之化 合至酸性或驗性離子交換劑。就醫藥上可用之 全屬越二丨1 ν提及者為驗金屬鹽（例如鈉或鉀鹽）、驗土 金屬鹽(例如鎂或鈉鹽）、鋅鹽、銀鹽及紙鹽。 12- 本纸狀㈣財0 S 15

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C〇〇H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（η) 水合物一詞代表氟喳啉酮本身之水合物及其鹽類之水 合物。 特佳的氟喳啉酮包含揭示於WO 97/31001之化合物， 尤其是具下式之8-氰基-1-環丙基-7-((lS，6S)-2,8-二吖雙環-5 [4·3 ·0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氮-4-氧基-3-啥琳缓酸（普拉多氟 沙星（pradofloxacin)) 10 再者，特佳使用恩羅氟沙星(enrofloxacin)，1-環丙基-7-(4-乙基-1-六氮σ比π井基)-6-^-1，4-二氮-4-氣基-3-啥咐嗣叛 15 酸： 20 .〇 CH.

A 再者，亦適合者為其他具有適合的驗性官能之活性物 質，尤其是揭示於以下文獻者：美國專利US 3 536 713、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 " B7 五、發明說明（12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 US 3 714 159、US 3 682 930 ' US 3 177 252 ;特例包含以 下活性物質：安美西林（ampicillin)、阿莫西林 (amoxicillin)、西華樂林（cephazolin)、頭抱替安 (cefotiam)、雪娣若欣（ceftizoxime)、頭抱他秦 5 (cefotaxim)、頭孢地秦(cef〇dizim)、頭孢曲松(ceftriaxon)、 頭抱塔齊定（ceftazidim)、西蘇羅錠（cefsuldin)、苯甘頭抱 菌素（cefalexin)、秀克刻樂 （cefaclor)、賜福力 (cefadroxil)、頭抱新 g旨（cefpodoximproxetil)、頭抱塔美匹 否西（cefetametpivoxil)、頭抱秦（cefixim)、頭抱布婦 10 (ceftibuten)、羅拉卡倍芙（loracarbef)、亞胺培南 (imipenem)、胺曲南（azreonam)、鏈黴素（streptomycin)’、新 黴素（neomycin)、卡那黴素（kanamycin)、大觀黴素 (spectinomycin)、四環黴素、氧基四環黴素、四環黴素 (doxyxycline)、美滿黴素（minocycline)、紅徽素 15 (erythromycin)、克拉黴素（clarithromycin)、羅紅徵素 (roxithromycin)、阿奇黴素（azithromycin)、螺徽素 (spiramycin)、達淨續胺（sulfadiazin)、美嗤續胺 (sulfamethoxazole)、硫稀（sulfalene)、三美多普寧 (trimethoprim)、特索普寧（tetroxoprim)、甲頌建嗤 20 (metronidazole)、尼摩拉嗤（nimorazole)、替硝嗤 (tinidazole)、林可黴素（lincomycin)、克林達黴素 (clindamycin)、萬古徵（vancomycin)、替考拉寧 (teicoplanin)、異於驗酿（isoniazid)、敵癖新邁 (pyrazinamide)、乙胺丁醇（ethambutol)、利福平 -14- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 〃 B7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (rifampicin)、克徵唾（clotrimazole)、益康吐（econazole)、 異康吐（isoconazole)、歐康嗤（〇xic〇nazole)、比風那唾 (bifonazole)、替康吐（tioconazole)、（fenticonazole)、0米康 唾（miconazole)、酮那吐（ketoconazole)、依特那唆 5 (itraconazole)、氟康唾（fluconazole)、特比那芬 (terbinafine)、那地芬(naftifine)、安莫芬(amorofine)、氟胞 嘧啶（flucytosine)、兩性黴素 B(amphotericin B)、寧司泰 定（nystatin)、氯奎寧（chloroquine)、美爾奎寧 (mefloquine)、奎寧、普來馬奎寧(primaqUine)、鹵泛曲林 10 (halofantrine)、普羅苦亞呢（proguanil)、乙胺嘧啶 (pyrimethamine)、美拉梭普羅（melarsoprol)、尼夫替莫 (nifurtimox)、幫達名定（pentamidine)、金剛烷胺 (amantadine)、託曼塔定（tromantadine)、阿昔洛韋 (aciclovir)、甘昔洛韋（gancicl〇vir)、阿糖腺昔 15 (vidarabine)、地丹諾辛（didanosine)、扎西他濱 (zalcitabine)、派拉替（pyrantel)、馬苯達吃（mebendazole)、 阿苯達唑（albendazole)、替苯達唑（tiabendazole)、二乙基 卡巴馬秦（diethylcarbamazine)、比敏尼（pyrvinium) ' 奥薩 姆奎寧（oxamniquine)、安布索（ambroxol) '洛普丁胺 20 (loperamide)、凱多芬（ketotifen)、甲氧氣普胺 (metoclopramide)、氟比錠(flupirtin)。 亦可能使酸及陰離子活性物質結合至陰離子交換劑。 可提及之特例包含如下： 阿卡普賽（acamprosate)、阿克羅芬那（aceclofenac)、愛斯美 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 B7 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特辛（acemetacin)、乙醯基半胱胺酸、乙醢基水楊酸、阿維 A(acitretin)、第三代 A 酸(adapalene)、亞蘭德酸(alendronic acid)、酿胺三洛酸(amidotrizoic acid)、4-胺基水楊酸、阿 莫西林(amoxicillin)、安美西林(ampicillin)、抗壞血酸、阿 5 伐他汀（atorvastatin)、胺曲南（aztreonam)、貝可芬 (baclofen)、貝那普利(benazepril)、节基青徽素、苯紮貝特 (bezafibrate)、生物素、布美坦尼（bumetanide)、坎伐沙坦 (candesartan)、坎任酸鉀(potassium canrenoate)、卡托普利 (captopril)、卡必多巴（carbidopa)、卡玻西典 10 (carbocisteine)、秀克刻樂 （cefaclor)、賜福力 (cefadroxil)、西華力新（cefalexin)、西華馬吐 (cefamandazole)、西華樂林（cefazolin)、頭抱塔美 (cefetamet)、頭抱秦(ceflxim)、頭抱他秦（cefotaxim)、頭抱 替安（cefotiam)、頭抱西汀（cefoxitin)、頭抱新g旨 15 (cefpodoxime)、雪娣丁稀（ceftibutene)、頭孢曲松 (ceftriaxon)、頭抱新輯（cefuroxime)、西立伐他 >’丁 (cerivastatin)、思得寧（cetirizine)、去氧膽酸 (chenodeoxycholic acid)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西多 福韋（cidofovir)、西司他丁（cilastatin)、西拉普利 20 (cilazapril)、克拉維酸(clavulanic acid)、克羅酸（clodronic acid)、塔肝素鈉（dalteparin Na)、達洛況(diclofenac)、達可 西林（dicloxacillin)、氣氮平酸二鉀（dipotassium clorazepat)、地法前列酮（dinoprost)、依那普利 (enalapril)、依洛沙坦（eprosartan)、依塔酸（etacrynic -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1333422 A7 B7 五、發明說明（15) acid)、依地酸(etidronic acid)、菲賓那(felbinac)、菲索芬那 定（fexofenadine)、氟氣西林（flucloxacillin)、福納密酸 (flufenamic acid)、夫比普洛芬（flurbiprofen)、氟伐他·;丁 (fluvastatin)、葉酸、活菲妥（fosfestrol)、麟黴素 5 (fosfomycin)、反丁烯二酸、利尿績胺(furosemid)、加巴喷 丁（gabapentin)、健非布脂（gemfibrozil)、肝素、玻尿酸 (hyaluronic acid)、氫可體松(hydrocortisone)、氫玻珀醋、 依邦酸(ibandronic acid)、布洛芬(ibuprofen)、依洛前列酮 (iloprost)、亞酿胺普利（imidapril)、亞胺培南（imipenem)、 10 p引1r朵美辛（indomethacin)、依塔拉酸(iotalaminic acid)、依 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 妥酸（iotroxic acid)、依沙利酸（ioxaglic acid)、嗣洛芬 (ketoprofen)、左卡巴斯，;丁（levocabastine)、左旋多巴 (levodopa)、左旋曱狀腺納（levothyroxin Na)、硫辛酸 (lipoic acid)、賴諾普利（lisinopril)、洛多沙醢胺 15 (lodoxamide)、龍那洛雷克（lonazolac)、羅拉卡倍芙 (loracarbef)、美非那酸（mefenamic acid)、美洛平 (meropenem)、美沙拉秦(mesalazine)、美思那（mesna)、美 他0米唾（metamizole)、甲胺嗓昤（methotrexate)、美洛西林 (mezlocillin)、莫西普利（moexipril)、白三烯 20 (montelukast)、莫西氟沙星（moxifloxacin)、那普洛先 (naproxen)、鏈徽菌素（natamycin)、那塔尼（nateglinide)、 二布酸鈉(Na dibunate)、依波酸鈉(Na iopodate)、皮可硫酸 納(Na picosulfate)、於驗酸、奥沙拉秦(olsalazine)、清酸 (orotic acid)、苯唾青徽素（oxacillin)、魔咪酸(pamidronic -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1333422 A7 __ B7 五、發明說明（ acid)、維生素 B15 (pangamic acid)、青黴胺 (penicillamine)、培操普利（perindopril)、笨基巴比妥 (phenobarbital)、苯氧基甲基青黴素、必倍西林 (piperacillin)、比瑞塔尼（piretanide)、普伐他 丁 5 (pravastatin)、丙續舒(probenecid)、普固麥(proglumide)、 普批西林（propicillin)、奎那普利（quinapril)、諾和隆鍵 (repaglinide)、諾巴林（reviparin Na)、雷士酸（risedronic acid)、水楊酸 '螺普利（spirapril)、續胺二曱異°惡咕 (sulphasalazine)、他唑巴坦（tazobactam)、替米沙坦 10 (telmisartan)、替加賓（tiagabin)、泰普菲酸（tiaprofenic acid)、替錄酸（tiludronic acid)、丁那肝素鈉（tinzaparin Na)、坦多普利（trandolapril)、妥内散敏(tranexamic acid)、 維生素A酸（tretinoin)、色胺酸、熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid)、發爾波克酸(valproic acid)、氨已稀 15 酸（vigabatrin)、任娜密威（zanamivir)及洛樂酸（zoledronic acid)。亦可提到者為上述之喳啉羧酸以及其結構上有關的 抗生素。 上述之止痛氟比錠(flupirtin)具有以下結構式：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Flupirtin亦可以醫藥上可用的鹽類之形式使用，較佳 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1333422 A7 五、發明說明（17) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 20 為含酸之鹽類，例如氣化氫鹽或馬來酸鹽。 離子交換樹脂係於水或極性有機溶劑中，例如醇類 (例如乙二醇或乙醇）、甘油、酮類（例如丙酮）或其混人物 中，填充活性物質。水及醇/水混合物為特佳。於室^或 升溫下使離子交換劑及活性物質在媒介物中攪拌，直到l 性物質完全地結合為止。離子交換樹脂與活性物質之填充 以及醫藥之調配亦可以單一步驟進行。 當裝載活性物質之離子交換劑欲分散於與水及/或極性 溶劑不混溶之親油性載體媒介物中時，首先其必須自水性 填料媒介物分離及乾燥。接著，經填充的離子交換劑可合 併於載體媒介物中》就親油性載體媒介物而言，舉例來 說，可能使用脂肪油 '石蠟烴油或矽酮油。此中較佳使用 脂肪油，實例為中鏈三酸甘油酯、芝麻油、落花生油或大 豆油。 本發明之醫藥製劑一般而言適用於同時施藥於人類及 動物。其較佳用於動物飼養及繁殖，其係與家畜、生殖家 畜、動物園動物、實驗室動物、試驗動物及寵物有關。 家畜及繁殖家畜包含哺乳動物（例如牛、馬、綿羊、 山羊、路乾、水牛、驢、兔、歐洲淡黃色鹿、馴 生毛動物（例如水貂、栗鼠、浣熊）及禽類（例如雞、 火雞、鴿子及飼養於家中或動物園_之烏類）。 實驗室及試驗動物包含鼠、大鼠、天竺鼠、金倉鼠、 狗及貓。 寵物包含兔、倉鼠、天竺鼠、鼠、馬、爬蟲類、適合 豬鹿) 鵡 •19- % 計 線

X297 公楚） 1333422 A7 B7 五、發明說明（ι〇 的烏類、狗及貓。 魚亦可提及者包含養殖魚類、繁殖魚類、水族槽魚及 觀賞魚（生活於清水及鹽水中之所有年齡層）。養殖魚類包 含例如，裡魚、緩魚、缚魚、白娃、鞋魚、鯛魚、翻車魚、 5 赤睛魚、維魚 '比目魚、歐鲽、大比目魚、日本黃尾錄魚 (Seriola quinqueradiata)、曰本鳗魚（Anguilla japonica)、紅 色海鯛(Pagurus major)、海驢魚(Dicentrarchus labrax)、灰 色鯡魚（Mugilus cephalus)、鰹魚、烏頰魚、海鯛（Sparus auratus)、吳郭魚種、棘籍類魚（例如plagioscion、溝渠餘 10 魚）。本發明之組成物適用於處理魚乾(例如體重為2至4 公分之鯉魚)及鰻魚飼養。 ， 本發明之製劑較佳用於寵物，例如倉鼠、兔、天竺 鼠、狗及貓。其特別適用於施藥予貓。 可預防地或者治療地進行施藥。 15 本發明之製劑較佳係口服地施藥。 舉例來說，適用於動物之醫藥製劑係為在消耗期間一 部分用以改良味道者或其目標係用以阻礙活性物質於施藥 後釋放者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了製備懸浮液，將填充活性物質之樹脂非常均勻地 20分散於液態載體媒介物中，必要時以其他辅助劑（例如潤 濕劑）輔助。使用假塑性凝膠形成劑使懸浮液增稠◊同樣 地可包含額外的輔助劑，例如潤濕劑 '抗氧化劑、防腐 劑、著色劑及風味劑或香料。 本發明之製劑含有具活性物質填料之離子交換劑，以 -20·

1333422 Α7 Β7 五、發明說明（19) 製劑之總重量計，其通常用量為1至50重量％，較佳為5 至30重量％，最佳為5至25重量％。 可提及之載體液包含水、水及可與水混溶的有機溶劑 (例如醇類，例如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇）之混合 5 物以及親油性載體液（例如脂肪油、石蠟烴油或矽酮油）。 於本發明之製劑中，適用於所需稠度之載體液存在量以製 劑之總重量計，通常為10至98重量％，較佳為20至90 重量％。 潤濕劑（分散劑）包含： 10 •陰離子界面活性劑，包含乳化劑例如月桂基硫酸鈉、脂 肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚二醇醚正磷酸酯單乙醇胺 鹽、木質素磺酸鹽或硫代琥珀酸二辛酯， •陽離子界面活性劑，包含乳化劑例如氯化十六烷基三曱 基敍* 15 •兩性界面活性劑，包含乳化劑例如N-月桂基-β-亞胺基 二丙酸二鈉或卵磷脂， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •非離子界面活性劑，包含乳化劑例如聚氧乙基化之蓖麻 油、聚氧乙基化之山梨聚糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 酯、甘油單甘油酯及甘油雙甘油酯 '聚氧乙烯脂肪酸 20 酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、烷基酚聚二醇醚、聚乙烯-聚 丙烯團塊共聚合物。 於本發明之製劑中，以製劑之總重量計，潤濕劑之含 量通常為0.01至10重量％，較佳為0.1至2重量％。 其他輔助劑之實例包含： -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 B7 五、發明說明（20 ) •防腐劑，例如對-羥基苯甲酸鹽、山梨酸、苯甲酸、丙 酸、甲酸或其鹽類。於本發明之製劑中，以製劑之總重 量計，防腐劑之含量通常為0.05至2重量％，較佳為 0.1至1重量％。 5 •著色劑，例如所有經證實可用於人類或動物中且可為溶 解或懸浮形式之著色劑。於本發明之製劑中，以製劑之 總重量計，著色劑之含量通常為0.001至5重量％，較 佳為0.01至2重量％。 •抗氧化劑，例如亞硫酸鹽或偏雙亞硫酸鹽，例如偏雙亞 10 硫酸鈉、抗壞血酸、丁基化之羥基甲苯、丁基化之羥基 茴香醚、生育酚。於本發明之製劑中，以製劑之總重量 計，抗氧化劑之含量通常為0_001至5重量％，較佳為 0,01至2重量％。 •風味劑或香料，其係為常用於藥物中者，實例為香草 15 醛。於本發明之製劑中，以製劑之總重量計，風味劑或 香料之含量通常為0.001至5重量％，較佳為0.01至2 重量％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之製劑可為半固態（例如糊漿）或液體懸浮液。 使用旋轉式黏度計（例如Haake Rheometer RS 100)測得之 20 屈服點係位於0與2000 Pa間。於300 s·1之黏度總計為介 於 10 與 5000 mPa*s 間。 本發明之製劑較佳為液體懸浮液。屈服點係位於0與 100 Pa間，較佳介於5與50 Pa間。於300 s'1之黏度總計 為介於10與1000 mPa*s間，較佳介於50與500 mPa*s -22- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 B7 五、發明說明（21) 間。 本發明之製劑可分開地或與飼料一起施藥。 飼料包含植物來源之飼料成分（例如乾草、甜菜、榖 類、榖類副產物）、動物來源之飼料成分(例如肉、脂肪、 5 乳品、骨粉、魚產）及飼料成分，例如維生素、蛋白質、 胺基酸(例如DL-甲硫胺酸）、鹽（例如碳酸鈣及氣化鈉）。飼 料亦包含補充、調配及混合的飼料。此等包含在組成物中 可確保均衡飲食之飼料成分（鑒於能量及代白質供應以及 維生素、礦物鹽及微量元素之供應）。 10 製備實施例 , 實施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.18公斤對-羥基苯甲酸甲酯與0.02公斤對-羥基苯 甲酸丙酯溶解於75.0公斤熱水中。伴隨激烈攪拌，將0.3 15 公斤黃原膠（Xantural 180，CK Kelco)與0.3公斤黏土 (Veegum，Vanderbildt)合併於溶液中，並且在70°C攪拌混 合物1小時。於生成的溶膠冷卻後，使6.0公斤普拉多氟 沙星（pradofloxacin)、18.0公斤弱酸性離子交換劑 (Amberlite IRP 64)及1.0公斤香草醛分散於其中。接著以 20 轉子-定子使總批量均質。結果為黏性懸浮液。 實施例2 如實施例1，但使用0.2公斤奶油焦糖香料替代香草 链。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1333422 A7 B7 五、發明說明（22 ) 實施例3 將0.2公斤山梨酸與0.02公斤抗壞血酸溶解於74.98 公斤熱水中。伴隨激烈攪拌，將0.3公斤黃原膠(Xanturai 5 180，CK Kelco)與 0.3 公斤黏土(Veegum，Vanderbildt)合併 於溶液中’並且在70C搜掉混合物1小時。於生成的溶膠 冷卻後，使6.0公斤普拉多氟沙星、18.0公斤弱酸性離子 交換劑(Amberlite IRP 64)及0.2公斤奶油焦糖香料分散於 其中。接著以轉子-定子使總批量均質。結果為黏性懸浮 10 液。

I 實施例4 如實施例1,但使用0.1公斤香草精香料替代香草 搭。 15 實施例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.2公斤山斜酸容解於30·〇公斤丙二醇中。伴隨激 烈攪拌’將〇.7公斤黃原谬(Xantural⑽，CKKelc〇)合併於 此溶液中。於第二容器中，將2.5公斤普拉多氟沙星、 20 0.02公斤抗壞血酸及〇·2公斤香草精香料溶解於61.58公

斤水中。將1〇.〇公斤弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散於溶液中β使用高速攪拌器，將黃原膠/丙二醇分 散液合併於此懸浮液中。接著以轉子_定子使總批量均 質。結果為黏性懸浮液。 -24- 本纸張尺度適用中國國1標準(CNS)A4規格----------------- 1333422 A7 B7 五、發明說明（23 ) 實施例6 將0.2公斤山梨酸溶解於3〇.〇公斤甘油中。伴隨激烈 授拌’將0.5公斤黃原膠(xanturai 180, CK Kelco)合併於此 5溶液中。於第二容器中，將6,0公斤普拉多氟沙星溶解於 48.3公斤水中。將ι〇·〇公斤弱酸性陽離子交換劑 (Ambedite IRP 64)與5_0公斤肉香料分散於溶液中。使用 高速攪拌器’將黃原膠/甘油分散液合併於此懸浮液中。 接著以轉子-定子使總批量均質。結果為黏性懸浮液。 10 實施例7 將5.00公斤恩羅氟沙星(enrof]oxacin)及20.00公斤 Purolite c 100 H MR懸浮於80_00公斤純水中，並且在室 溫下攪拌懸浮液至少8小時。於沉降後，排除上層清液。 15以過濾乾燥器在75°C.乾燥殘餘物。與此同時地，將0.384 公斤山梨酸溶解於146.496公斤熱水中。於第二容器中， 將0.96公斤聚丙烯酸(carbopol 974P，BFGoodrich)分散於 19.20公斤甘油中。將24公斤經乾燥、裝填之離子交換劑 分散於其中。 20 實施你 將5.00公斤普拉多氟沙星及20.00公斤Purolite C 100 H MR懸浮於75 〇〇公斤純水中。接著，伴隨攪拌，合併 〇·25公斤笨曱酸及0.5公斤黏土（Veegum, Vanderbildt)，並 -25- 本紙浪尺皮遇用甲國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公釐） 裝— .計_ 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1333422 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（μ) 且在70°C加熱混合物丨小時以製得液態懸浮液。 實施例9 將0.2公斤山梨酸溶解於3〇 〇公斤甘油中。伴隨激烈 5攪拌，將2.25公斤微結晶纖維素與羧甲基纖維素鈉 (Avicel CL 611，FMC)之混合物合併於此溶液中。於第二容 器中，將6.0公斤普拉多氟沙星、〇〇2公斤抗壞血酸及 0.2公斤香草精香料溶解於54 35公斤水中。將18〇公斤 弱酸性陽離子交換劑(Amberlite IRP 64)分散於溶液中。使 10用高速攪拌器，將凝膠形成劑/丙二醇分散液合併於此懸 浮液中。接著以轉子-定子使總批量均質。結果為黏性懸 浮液。 實施例10

15 將6.〇公斤普拉多氟沙星與18.0公斤Amberlite IRP 64 —起於72公斤水中攪拌16小時。於懸浮的顆粒沉澱 後’排除上層清液，並且70°C乾燥殘餘物。將此填充活性 物質之離子交換劑與1.〇公斤香草醛於72.0公斤中鏈三酸 甘油酯(Miglyol 812)中一起分散。於添加3.0公斤高分散 20矽石（Aerosil 200)後，以轉子-定子使總批量均質。結果為 黏性懸浮液。 實施例11 將2.50公斤氟比錠與7.5公斤Amberlite IRP 69懸浮 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1333422 A7 五'發明說明 25 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於40.00公斤5〇%(v/v)乙醇中，並且使懸浮物在4〇β(：攪拌 至少12小時。將懸浮液轉移至過濾乾燥器 '過濾且在6〇 C乾燥。伴隨激烈攪拌，經填充之離子交換劑及0.8公斤 羧甲基纖維素鈉(Blanose 7M31CF，Hercules)接續地分散於 29.0公斤純水中。結果為液態懸浮液。 實施例19 將3.〇公斤氟比錠馬來酸酯與12.〇公斤Pur〇iite C 115 kmr —起於60.0〇公斤水中攪拌16小時。於過濾後在 二c乾燥殘餘物。於第二製備容器中，將〇 5公斤山梨酸 岭解於82.24公斤中鏈三酸甘油酯(Migly〇1 812)中。使用 轉子-疋子均質地分散於其中者係為0.25公斤焦糖香料、 0.〇1公斤紅氧化鐵及離子交換劑（裝填活性物質）。伴隨激 …攪拌，添加2.0公斤高分散矽石（Aer〇si丨2〇〇)，並且以轉 子-疋子分散組成物。結果為液態懸浮液。 使用轉子-定子將3.0公斤氟比旋馬來酸酷、12.0公斤 urolite c 115 KMR、0.25公斤焦糖香料及0 〇1公斤紅氧 化鐵均勻地分散於62·14公斤水中。接著使批量搜拌16小 時於第—製備谷器中，將〇·1公斤山梨酸溶解於20.0公 醇中，並且將2·5公斤微結晶纖維素與羧甲基纖維 胜鈉（AviCei CL 611)之混合物分散於其中。伴隨激烈攪 ,將此懸浮液添加至含活性物質之懸浮液中，並且以轉 -27- V紙張尺度適用中規格(2丨⑽7

1333422 A7

子-定子使組成物均f。結果_性懸浮液 1摘錄關 於貓之對應試驗結果：

10表1 .本發明實施例1-4，10於|苗中之美味性相較於立即美 味的參考調配物（營養增量描食(nutri-plus Cat),維克 (virbac)動物藥劑，Bad Oldesloe)，n=36 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 生物實施例 美味性試驗 由於良好口感之緣故（亦可歸因於並 醫藥製劑具有極佳美味性(例如於貓中）'。、以下I本發明之 分數：1=無法接受，2=不易施藥，3=適度消耗，4= 谷易施藥，5=極易施藥 15 實施例之組成：參見以上 -28-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. rI333422 A8 B8 C8 專利申請案第92114643號 ROC Patent Αρρϊη. No,92114643 匕14舍為由技亩4il拉阁士 # 士 ϋ ΐ 一· ~一 _ pv〇 ROC Patent Appln. No.92114643 ^Τ^ϊϊίΐϊϊ: ~—苹總觀^丰鋼_(j - (民國98年2月 (Si bm^fced όθ Febfiiary ] 1, 200S 1 I 補充 1. ;種液«藥製劑，其包含結合⑽衫換狀普t」 ’其特徵在於填料離子交換劑 該假塑性凝膠形成劑係選自微結晶之纖維 素、頁原膠、聚丙烯酸、黏土、選自甲基 維素、羥丙基纖維素、曱基羥丙基纖維素、‘ Z基纖維素鋼之纖維素醚、或以上凝膠形成劑之混合 10 2. t申請翻範圍第1項之醫藥製劑，其特徵在於盆包 含黃原膠作為假塑性凝膠形成劑。 、/、° 範圍第1或2項之醫藥製劑，其特徵在於 孩離子父換劑係為酸性離子交換劑。 4. -種如申請專利範圍第i至3·項中任—項之醫藥製劑 之用途’其係用於製備口服施藥之藥物。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國 92244B·接 1