TWI332001B - Compound for treating hepatitis b and composition thereof - Google Patents

Description

1332001 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係肢-種可治療B型肝㈣化合物、醫藥組合物及 套組，為天然植物成分類黃酮素所衍生的化合物。 【先前技術】 在台灣每年約有五千多人死於肝癌，五千多人死於肝硬化和 慢性肝炎。自民國七十一年以來’癌症為國人十大死因第一位， 其中肝癌-直是國人男性癌症死因第一位，女性癌症死因第二 位。所以肝病可以說是台灣地區最常見之本土病。 病毒性肝病是指病秦所引起的肝病，包括急慢性肝炎、肝 硬化、肝癌。在台灣，以病毒性肝病所引起的肝病危害最廣。 目前有多種病毒可以引起肝炎’其中主要變化在肝臟的有五 種PA B C D、E型肝炎病毒。其中b、c、d型肝炎病 毒會導致慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。在台灣，又以b型 肝炎的罹患率與死亡率最高。目前全世界約有三億七千五百萬 人感染B型肝炎，多半分布於亞洲，其中有數百萬人因此引發 肝癌。在美國，B型肝炎的發生率以華裔組群居多，比率高達 1抓’其他美國人只占〇.3%。在中國，臺灣，韓國，越南出生 的成年人患有B型肝炎的比率約在1〇 2〇%。 B型肝炎是經由含有B型肝炎病毒的血液或體液透過皮膚或 枯膜進入體内而感染。其途徑包括輸▲、打針、血液透析、針灸、 ^月’”文眉穿耳’同、共用牙刷或到鬍刀以及性行為等。如果孕 ^疋B型肝炎㈣者，有可能在分糾將病毒傳染給新生兒而 攻種垂直感染曾經是我國最重要的8型肝炎感染途徑。 B型肝炎感染後不—定有症狀出現，所以需要靠抽血檢查做 正的.夕斷。首先要檢驗B型肝炎病毒表面抗原⑽心）及表 1332001 面抗體（Anti-HBs)，若血中HBsAg呈現陽性反應，表示可能是 B型肝·炎帶原者，應該再進一步追蹤檢查。反之’若血中HBsAg 呈陰性反應，而且Anti-HBs呈陽性反應，表示體内已有抵抗B 型肝炎病毒之免疫力。 HBsAg呈現陽性反應者，應該再檢驗B型肝炎病毒之e抗原 (HBeAg )及e抗體（Anti-HBe )。若血中HBeAg呈現陽性反應， 表示患者體内之B型肝炎病毒仍在旺盛製造，較易引發肝炎，且 具高傳染性。反之，若血t HBeAg呈陰性反應，且Anti-HBe呈 現陽性反應，則情況相反，但仍應定期檢查肝功能。 目前對B型肝炎治療效果較好的是干擾素。干擾素可以抑制B 型肝炎病毒的活性，使得肝臟發炎情況改善及GOT、GPT數值下 降。不過B型肝炎病毒的表面抗原仍然存在，並不會消失。而且 有部份的病人，在停藥之後又會復發。干擾素的副作用，最常見 的就是出現類似感冒的症狀（發燒，頭痛，全身肌肉、骨頭酸痛）， 一般是出現在注射干擾素的第一週，之後就會消失。然而，並非 所有的B型肝炎病人都適合干擾素的治療，而且干擾素治療的效 果也不盡相同；另外，尚有一種新的治療用藥「肝安能（Zeffix)」， 此藥是目前唯一治療慢性B型肝炎的口服用藥。服用此藥需有條 件限制，並不是所有B型肝炎患者及帶原者都適合，必須經專科 醫師確定患者目前B型肝炎正處於發病時期才建議使用，肝安能 可改善肝臟發炎與纖維化，但其缺點是抗藥性病毒的產生，會使 患者發生具危險性之急性肝炎，再者，使用此藥亦可能產生罕見 的副作用則是導致骨骼肌溶解，繼而可能引發橫膈膜溶解，影響 到呼吸功能等。 因此目前仍極需開發一種更有效且副作用低的B型肝炎治療 1332001 【發明内容】 有鑑於習知技術之不足，本發明之目的在於提供—種用於治 療B型肝炎的化合物，包括具有下列結構式（ι)之化合物： 結構式（I)

其中Us、R’i-R’5為氫⑻、甲氧基（〇Me)或乙氧基⑴叫。 本發明之又一目的在於提供一種用於治療B型肝炎的化人 物，包括具有下列結構式（11)之化合物： 〇 結構式（II)

”中υ4、為氫(Η)、甲氧基(0Me)或乙氧基(〇叫。 入本發明之再—目的在於提供—種用於㈣B型肝炎的醫藥組 a物’係包括-有效量之前述結構式⑴或(11)之化合物。… 本發月之又一目的係提供一種用於治療B型肝炎的套組 =:前述"'有效量之前述結構式⑴或(H)之化合物；以及i' ▲樂上可接受之佐藥、載體或賦型劑。 【實施方式】 本發明之-種’治療B型肝炎的化合物其主結構係為具 1332001 有下列結構式（i)之化合物： 結構式（I)

FU 〇 其中R4-R5、R’rR’5為氫(H)、曱氧基（OMe)或乙氧基(OEt)。前 述具有結構式（I)之化合物例如，但不限於：甲基化漆黃素（Fisetin Me)

OMe 甲基化黃冬素(Baicalein Me) OMe Ο

甲基化槲黃素（Quercetin Me) 1332001 OMe Ο

OMe

MeO OMe OMe

曱基化桑色素(Morin Me) OMe O

OMe

MeO OMe

MeO 甲基化7,8-二經基黃酮(7,8-0111^化〇又>^3乂〇116) Ο

MeO OMe ;以及

桔皮素(CPB，Tangeretin) OMe O

MeO

MeO

OMe OMe 本發明之又一種用於治療B型肝炎的化合物’其主結構係為 具有下列結構式（Π)之化合物： 1332001 結構式（II) r2 r3

R4 ο 其中Ri-h、RVR’5為氫(Η)、曱氧基(OMe)或乙氧基(OEt)。前 述具有結構式（II)之化合物例如，但不限於：曱基化柚皮素 (Naringenin Me)

MeO OMe Ο

;以及 黃烧嗣(Flavanone) Ο

其中前述化合物可以由天然植物萃取（例如：黃烷酮、CPB) 或由黃酮素以二曱基硫酸曱基化製得。 本發明亦包括一種用於治療B型肝炎的醫藥組合物，係包括 一有效量之前述結構式（I)或（II)之化合物。 本發明另外關於一種用於治療B型肝炎的套組，包括：一有 1332001 效量之結構式（I)或（II)之化合物；以及一醫藥上可接受之佐藥、 載體或賦型劑。前述之套組，其係可進一步包含，例如，但不限 於：一使用說明或一盛裝容器。 適當的藥物載體可能包含惰性成分，該惰性成分不會與本發 明之化合物發生實質反應。可利用標準藥物劑型技術，如描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton，PA.中的方法。用於非口服施藥的適當藥物載體包含，例 如，無菌水、生理食鹽水、抑菌食鹽水（包含約0.9% mg/ml苯基 醇的食鹽水）、磷酸緩衝液食鹽水、漢克溶液、林格式乳糖液及其 他相似載體。 前述之醫藥組合物經萃取後依其使用需要，可依照習知製 程，將其製成粉末狀、顆粒狀、錠狀、液狀、膠狀或膏狀。 前述之醫藥組合物係可以食品、飲品、藥品、試劑或營養補 充品之形式提供，並且前述化合物係可藉由靜脈、肌肉、上皮、 腹腔、吸入、口含、口服、經皮等途徑施用，施用的方式依欲治 療的疾病、病症或症狀的類型決定。 “有效量”係指該化合物劑量在提供給一對象後能獲得有益的 結果，或者，該化合物的劑量能在體内或體外獲得預期的活性。 以腫瘤為例，相對於未接受治療的對象而言，有益的臨床結果包 含減少肝炎病毒數量、降低肝炎病毒成長速率、減少肝炎相關的 症狀程度，及/或延長壽命及/或提高治療對象的生活品質。提供 給對象的精確劑量必須依疾病的種類、程度或症狀及對象個體體 質來決定，如一般的健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物的忍 受度。劑量也與肝炎的程度、嚴重性及種類有關。熟悉此領域之 人士能依據前述或其他因子來決定適當的劑量。 有關本發明之前述及其他技術内容 '特點與功效，在以下較 佳實施例的詳細說明中，將可清楚的闡述。以下實施例係用於進 1332001 一步描述本發明之優點，並非用於限制本發明之申請專利範圍。 實施例 實施例一、桔皮素（CPB，Tangeretin)之製備 取市售500克青皮粉碎至粉狀，加入1500宅升正己炫'，加 熱至攝氏60度進行攪拌萃取，兩小時後進行過濾，濾渣依上述 條件再加入1500毫升正己烷（兩次）進行二萃及三萃後濾液合併’ 再以減壓旋轉濃縮儀蒸除回收正己烷，得油狀浸膏19·2克。浸膏 加入100毫升正己烷溶解後，再以每次50毫升之80%甲醇水溶 液萃取三次，收集曱醇水溶液後合併，再以減壓旋轉濃縮儀蒸除 溶劑，得浸膏4.1克，再加入甲酵10毫升，加熱溶解’冷卻後放 置隔夜待結晶析出，之後過濾固體，以5毫升甲醇清洗後供乾’ 得1.04克85%純度之CPB(Tangeretin)結晶，再以矽膠管柱進行純 化以丙酮：正己烷= 1:1進行沖提，得0.79克99%純度之桔皮素結 晶。以核磁共振（NMR)確認結構（氫譜3_884ppm 3H，3.957ppm 6H,3.957ppm 6H,4.030ppm 3H,4.109ppm 3H, 6.609ppm lH,7.023ppm 2H,7.876ppm 2H) ° 實施例二、甲基化撕黃素（3,3，，4，，5,7_卩61113|116*11〇\}^13¥〇116)之製 備 取槲黃素（Quercetin ’ 3,3’，4’，5,7-Pentahydroxyflavone) 0.3 克 加入甲醇1〇毫升，常溫25°C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉 及二甲基硫酸酯，並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液 相層析儀監視分析至反應完全’減壓濃縮除去曱醇後，加入5〇 毫升水及50毫升乙酸乙酯萃取分相’取乙酸乙酯層，加入無水 硫酸鈉脫水，過濾，濃縮得粗產品，再將矽膠管柱用乙酸乙酯： 正己貌=2:1混合溶液沖提純化製得產品 3 ’3’，4’，5,7-Pentamethoxyflavone 0.34 克（92°/。收率）。以核磁共振 1332001 確認結構（氫譜 3.887ppm 3H ; 3.899ppm 3H ; 3.953ppm 3H ; 3.959ppm 3H ;3.965ppm 3H ; 6.324ppm 1H ; 6.486ppm 1H ; 6.971ppm 1H ; 7.692ppm 2H)。 實施例二、甲基化桑色素（2，，3,4’，5,7-?61^311^11〇\5^13¥〇116)之製 備 取桑色素（Morin ’ 2’，3,4’，5,7- Pentahydroxyflavone) 0.3 克加 甲醇10毫升，常溫50°C攪拌，交又循環滴加45%氫氧化鈉及二 甲基硫酸酯’並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液相層 析儀監視分析至反應完全’減壓濃縮除去甲醇後加入50毫升水 及50毫升乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫 水，過濾’濃縮得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=2:1 沖提純化得產品 2’，3,4’，5,7-Pentamethoxyflavone 0.31 克（84%收 率）。以核磁共振砵認結構（氫譜3.809ppm 3H; 3.833ppm 3H; 3.847ppm 3H; 3.867ppm 3H; 3.958ppm 3H; 6.338ppm 1H; 6.431ppm 1H; 6.582ppm 2H; 7.372ppm 1H)。 實施例四、甲基化漆黃素（Sj’j’^-Tetramethoxyflavone)之製 備 取漆黃素（Fisetin，3,3’，4’，7-Tetrahydroxyflavone) 0.03 克加 甲醇4毫升，常溫5〇。(：攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二甲 基硫酸酯’並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液相層析 儀監視分析至反應完全，減壓濃縮除去甲醇後加入30毫升水及 30毫升乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水， 過濾’濃縮得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=2:1沖 k 純化得產品 3,3’，4，，7-Tetramethoxyflavone 0.031 克（86% 收 率）。以核磁共振確認結構（氫譜3.929ppm 3H; 3.973ppm 3H; 332001 4.017ppm 6H; 6.956ppm 1H; 7.042ppm 2H; 7.771ppm 2H; 8.207ppm 1H)。 實施例五、甲基化黃岑素（5,6,7-Trimethoxyflavone)之製備 取黃岑素（Baicalein ’ 5,6,7-Trihydroxyflavone) 0.03 克加曱醇 4毫升，常溫50°C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二曱基硫 酸酯，並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液相層析儀監 視分析至反應完全，減壓濃縮除去甲醇後加入30毫升水及30毫 升乙酸乙S旨卒取分相，取乙酸乙醋層加入無水硫酸鈉脫水，過 濾，濃縮得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=2:1沖提 純化得產品5,6,7-Trimethoxyflavone 0.032克（92%收率）。以核磁 共振確認結構（氫譜 3.970ppm 3H; 4.032ppm 3H; 4.044ppm 3H; 6.718ppm 1H; 6.861ppm 1H; 7_561ppm 3H; 7.934ppm 2H)。 實施例六、甲基化7,8-二經基黃明（7,8-Dimethoxyflavone)之製備 取 7,8-二經基黃酮（7,8-Dihydroxyflavone)0.3 克加甲醇 10 毫升，常溫50°C攪拌，交又循環滴加45%氫氧化鈉及二甲基硫酸 酯，並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液相層析儀監視 分析至反應完全，減壓濃縮除去曱酵後加入50毫升水及50毫升 之乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過 濾，濃縮得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=2:1沖提純 化得產品7,8-Dimethoxyflavone 0.33克（98%收率）。以核磁共振確 認結構（氫講 4.010ppm 3H; 4_052ppm 3H; 6.770ppm 1H; 7.054ppm 1H; 7.535ppm 3H; 7.965ppm 3H )。 實施例七、甲基化柚皮素（4’，5,7_Trimethoxyf丨avanone)之製備 取柚皮素（Naringenin，4’，5,7-Trihydroxyflavanone) 0_3 克加 1332001 甲醇10毫升’ 50°C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二甲基 瑞酸酯，並控制酸鹼值於pH 11至13之間，並以高效液相層析儀 監視分析至反應完全’減壓濃縮除去甲醇後加入50毫升水及50 毫升乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過 濾，濃縮得粗產品’再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=2:1沖提純 化得產品 4’，5,7-Trimethoxyflavanone 0.21 克（61%收率）以核磁共 振痛認結構（氫譜 3.691ppm 2H; 3.780ppm 3H; 3.822ppm 3H ;3.878ppm 3H; 6.304ppm 1H; 6.884ppm 3H; 7.322ppm 1H; 7.472ppm 2H)。 實施例八、甲基化槲黃素（3,3’，4’，5,7-卩611(36|110\5^丨3¥0116)之製備 取槲黃素（Quercetin，3,3’，4’，5,7-Pentahydroxyflavone)0-lg 加乙醇6毫升，常溫25度C攪拌，交叉循環滴加45°/。氫氧化鈉及二 乙基硫酸酯，並控制酸鹼值於11-13之間，並以高效液相層析儀監 視分析至反應完全，減壓濃縮除去乙醇後，加入10毫升水及15毫 升之乙酸乙酯，萃取分相，取乙酸乙酯層，加入無水硫酸鈉脫水，過 濾，濃縮得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1;1沖提純 化得產品 3,3’，4’，5,7-Pentaethoxyflavone 0.11g(75%收率）核磁共 振氫光譜（1.2-1.7ppm 15H ; 4.0-4.3ppm 10H ; 6.324ppm 1H ; 6.486ppm 1H ; 6.971ppm 1H ; 7.64ppm 1H ; 7.801ppm 1H) 實施例九、甲基化桑色素（2’，3,4’，5,7-Pentamethoxyflav〇ne)之製 備 取桑色素（Morin，2’，3,4’，5,7- Pentahydroxyflavone) 〇 ig 加 乙醇6毫升，升溫50度C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二乙 基硫酸酯，並控制酸鹼值於11-13之間，並以高效液相層析儀監視 分析至反應完全，減壓濃縮除去乙醇後加入10毫升水及15毫升之 1332001 乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮 得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1:2沖提純化得產品 2,3,4’，5,7-Pentaethoxyflavone 0.12g(82%收率）核磁共振氫光譜 (11-1.7ppm 15H ; 4.0-4.3ppm 10H ; 6.358ppm 1H ; 6.422ppm 1H ; 6.591ppm 2H ; 7.401ppm 1H) 實施例十、甲基化漆黃素（3,3，，4，，7_Tetramethoxyflavone)之製 備 取漆黃素（Fisetin，3,3’，4’，7-Tetrahydroxyflavone) O.Olg 加 乙醇1毫升，升溫50度C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二乙 基硫酸酯，並控制酸鹼值於11_13之間，並以高效液相層析儀監視 分析至反應完全，減壓濃縮除去乙醇後加入1〇毫升水及1〇毫升之 乙酸乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮 得粗產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1:2沖提純化得產品 3,3’，4’，7-Tetraethoxyflavone 〇.〇12g(86%收率）核磁共振氫光譜 (1.2-1.7ppm 12H ; 4.1-4.4ppm 8H ; 6.912ppm 1H ; 7.052ppm 2H ; 7.783ppm 1H ; 7.822ppm 1H ; 8.194ppm 1H) 實施例十一、甲基化黃岑素（5,6,7_Trimethoxyf丨avone)之製備 取黃岑素(Baicalein’ 5,6,7-Trihydroxyflavone)0_01g 加乙醇 1毫升，升溫50度C攪拌，交又循環滴加45%氫氧化鈉及二乙基硫 酸醋，並控制酸驗值於11-13之間，並以高效液相層析儀監視分析 至反應元全，減Μ >辰縮除去乙每後加入10毫升水及10毫升之乙酸 乙醋萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮得粗 產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1:2沖提純化得產品 5,6,7-Triethoxyflavone 〇.〇1 lg(84% 收率）核磁共振氫光譜 (1.2-1.8ppm 9H ; 4.1-4.3ppm 6H ; 6.682ppm 1H ; 6.821ppm 1H ; 1332001 7.583ppm 3H ; 7.943ppm 2H) 實施例十二、甲基化7,8-二經基黃嗣（7,8-Dimethoxyflavone)之製 備 取7,8-二經基黃酮（7,8-Dihydroxyflavone)0.06g 加乙醇 4 毫 升，升溫50度C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二乙基硫酸酯， 並控制酸鹼值於11-13之間，並以高效液相層析儀監視分析至反應 完全，減壓濃縮除去乙醇後加入10毫升水及10毫升之乙酸乙酯萃 取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮得粗產品， 再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1:1沖提純化得產品 7,8-Dimethoxyflavone 0.064g(88% 收率）核磁共振氫光譜 (1.4-1.6ppm 6H ; 4.2-4.4ppm 4H ; 6.801ppm 1H ; 7.205ppm 1H ;7.592ppm 3H ; 7.945ppm 3H ) 實施例十三、甲基化柚皮素（4’，5,7-Trimethoxyf丨avanone)之製備 取柚皮素（Naringenin，4’，5,7-Trihydroxyflavanone) O.lg 加 乙醇6毫升，50度C攪拌，交叉循環滴加45%氫氧化鈉及二乙基硫 酸酯，並控制酸鹼值於11-13之間，並以高效液相層析儀監視分析 至反應完全，減壓濃縮除去乙醇後加入50毫升水及50毫升之乙酸 乙酯萃取分相，取乙酸乙酯層加入無水硫酸鈉脫水，過濾，濃縮得粗 產品，再以矽膠管柱用乙酸乙酯：正己烷=1;2沖提純化得產品 4’，5,7-Triethoxyflavanone 0.11g(83% 收率）核磁共振氫光譜 (1.2-1.6ppm 9H ; 3.9-4.2ppm 6H ; 6.195ppm 2H ; 6.924ppm 3H ; 7.345ppm 1H ; 7.492ppm 2H) 實施例十四、本發明之化合物對抗B型肝炎之功效 本實施例為檢測前述八種本發明之化合物抑制B型肝炎病毒 1332001 功效之細胞試驗，實施方式如下：（1)選用含有B型肝炎病毒之 細胞株（HePG2.215)，以DMEM培養基（Gibco公司出品）在37°C 及5%C02的條件下進行培養；（2)將不同濃度之本發明之化合 物加入步驟（1)細胞株中進行培養四天；（3)分別於第二、四 天，將步驟（2)之細胞培養液收集，進行離心（2000xg 2分鐘）； 以及（4)將步驟（3)離心之上清液部份利用市售套組進行B型 肝炎病毒表面抗原（HBs)及e抗原（HBe)抑制的測試，結果係 如第一圖所示，發現本發明之化合物的碡可以有效抑制B型肝炎 病毒表面抗原（HBs)及e抗原（HBe)，其中又以桔皮素（CPB， Tangeretin)、甲基化7,8-二經基黃鋼及曱基化黃岑素三種效果最 佳（甲基化槲黃素及黃烷酮的結果未顯示）。 由上述實驗結果可得知，本發明之化合物的確具有抑制B型 肝炎病毒之功效，因而可以用來治療B型肝炎，本發明之化合物 係由天然植物萃取或由黃酮素以二曱基硫酸甲基化製得，對人體 的副作用低，取得容易，深具新一代B型肝炎用藥的發展潛力。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本 發明，任何熟悉此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍内，當 可作各種之更動與潤飾，因此，本發明之保護範圍，當視後附之 申請專利範圍所界定者為準。 1332001 【圖式簡單說明】 第一圖係顯示本發明之化合物抑制B型肝炎病毒之功效。 【元件符號對照說明】 無

Claims (1)

1332001

於製備治療Β型肝炎用之醫 〇)或（II)之化合物係如下 」公告衣 十、申請專利範政丄_:- 1.一種將結構式（I)或（π)之化合物用 藥組合物的用途，其中前述結構式 所不： 結構式（I)

結構式（II)

其中R^R5、R^-R’5為氫(Η)或甲氧基(〇Me)，但不同時為 11 ’且該結構式（I)或（II)之化合物不為桔皮素。 •如申請專利範圍第1項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 漆黃素（FisetinMe) 0

20 1332001 3.如申請專利範圍第 黃卑素(Baicalein Me) 項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 OMe 0 MeO

MeCT^^^^Cr 4.如申請專利範圍第 槲黃素(Quercetin Me) 項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 OMe 0

OMe MeO OMe OMe 5.如申請專利範圍第1項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 桑色素(Morin Me) OMe Ο

OMe MeO^^^OMe 6.如申請專利範圍第1項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 7, 8-二經基黃酮(7, 8- Dimethoxyflavone) 1332001

7.如申請專利範圍第1項所述之用途，其中前述化合物為甲基化 柚皮素(Naringenin Me) OMe Ο

OMe 22