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TWI331151B - Esters in position 20 of camptothecins - Google Patents

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Publication number
TWI331151B
TWI331151B TW092114165A TW92114165A TWI331151B TW I331151 B TWI331151 B TW I331151B TW 092114165 A TW092114165 A TW 092114165A TW 92114165 A TW92114165 A TW 92114165A TW I331151 B TWI331151 B TW I331151B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
branched
alkyl
camptothecin
Prior art date
Application number
TW092114165A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200403246A (en
Inventor
Mauro Marzi
Domenico Alloatti
Claudio Pisano
Maria Ornella Tinti
Loredana Vesci
Franco Zunino
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Ist Naz Stud Cura Dei Tumori
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti, Ist Naz Stud Cura Dei Tumori filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of TW200403246A publication Critical patent/TW200403246A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI331151B publication Critical patent/TWI331151B/zh

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description

(2) (2)1331151 改變內酯環的同時也會損失治療活性。同時，在任何情況 中，也有著減低喜樹鹼典型毒性（特別是於腸道中）的問 題。07.08.1997印行，Stehlin Foundation的 W097/21865提 出喜樹鹼前驅藥用以延長內酯環安定性，其於活體內水 解，引發非活性毒性代謝。此處，內酯環的羥基被各種長 度的羧酸（鏈中視情況地帶有環氧基）所酯化。此文獻中 描述的化合物更具脂溶性，並因此與本發明背道而馳。 Conover C · D .等人，A n t i - C a n c e r D r u g D e s i gn ( 1 999 )， 14,499-506描述一種喜樹鹼一聚乙二醇水溶性巨分子傳輸 系統，其中，胺基酸本質的各式各樣間隔影響其藥動力和 抗腫瘤活性。於17.02.2000發佈的WO 00/0803 3，The University of Kansas描述具立體阻礙經基的水溶性前驅 藥，其被膦酸基—氧甲基所酯化。Singer J.W.,等人， Journal of Controlled Release，74 ( 200 1 ) ,243 -247，描述 喜樹鹼與聚麩胺酸-甘胺酸的水溶性共軛物。Matsumoto H.，等人，B i ο 〇 r g a n i c & M e d i c i n a 1 C h e m i s t r y L e 11 e r s 1 1 ( 2001) ,605-609描述 HIV病毒保護酶抑制劑的水溶性 前驅藥（二胜肽本質，與喜樹鹼分子結構截然不同）及以 間隔部分和助溶部分使羥基末端官能化。間隔部分具二羧 酸’助溶部分具二胺。W0 0 1 /09 1 39，The Stehlin Foundation 08.02.2001發佈，描述20位置爲芳基酯類的喜 樹鹼’但非針對水溶性的問題，而是針對內酯環的毒性和 延長安定性。 但設計新藥會遭遇物化本質方面的各式各樣問題， -6 - (3) (3)1331151 如：分子於血漿中之安定性或其用於調配的水溶性’持續 尋求較佳的治療指標。 【發明內容】 〔發明槪述〕 現訝異地發現到，前述歐洲專利案ΕΡ1〇44977號中插 述之在喜樹鹼20位置爲酯類者（特別是位置7帶有聘_ 者）具有實質抗癌活性。這些化合物具有較佳治療指標。 因此，本發明的標的包含通式（I)化合物：
其中： A是飽和邱> Λ & 不飽和直鏈或支鏈Cl-C8烷基、（：3、(：1()環产 基、直鏈或支細 ^ 趣C3_Ci〇環院基-C]-C8院基；等於1 時，Y是飽和m ' 決不飽和直鏈或支鏈Ci-C8院基，其 NR, 2R】3 或 N + R, l2l^13R14取代，其中的1112、尺门和尺“可相同 或相異疋氣或直鏈或支鏈d-C4烷基，或者γ BCOOX，其中R 是 胺基酸殘基，X是η、直鏈或支鏈c^c k基本甲基我笨* ’其可資利用的位置經至少1基團 (进自c丨乂4烷氡基、鹵素、硝基、胺基、C丨-C4烷基）取 (4) 1331151 代’或者，如果η和m皆爲〇， Y是4_三甲基銨·3-羥基丁 可接受酸之陰離子的鹽形式， 前文之定義； ’逞內鹽形式和具藥用 或者 N + R12R13RM，此如 R,是氮或-c ( R5) 基團， 、 W ^ m r r ά 其 Φ R4是 M 或直鍵 >〇環院基，或直鏈或 院基，或C6-C14芳基， 烷基，或雜環狀 &基，該雜環狀基團含 3支鏈C丨-C 5烷基或c 1 - c 5烯基或c 3 c 支鏈（c3-c1())環烷基-(κ 或直鏈或支鏈（CVCM )芳基_ 基團或直鏈或支鏈雜環_ ( 有至少—個雜原子選自氮（其 代）和/或鐘in / 1 h況經（C^-Cs )烷基取 代）和/或氧和/或硫；該燒基 烷基、苌# ^ _ 砩基、環烷基、環烷基 γ 一 $ # Μ I a a雑瑨-烷基可視情況地 ^ π多個基團取代，其取代某坚 垸基、院氧基、1、 自_、經基、C〗-Cs R和R 1 本 氰基、硝基和-NR6R7，其中 6和7可相同或相異，是氫' 式、# 域或支鏈（C丨-c5)烷 基 -C00H基團或其藥用上可換 /、栄接受的 —； C〇NR8R9基團，其中R和尺可相 ^ , 和 日丨」或相巽，是氫、直鏈或 支鍵（C|-c5)院基；或者，r4是广 ^ 4疋（C6-C丨〇 )芳醯基或 ’其視情況地經—或多個基團所取 代，取代基選自_素、經基、直鏈或支鍵CI-C5院基直 鍵或支鍵C,-C5院氧基、苯基、氰基、硝基、_nRiqR|i， 一中Rio和RM可相同或相異’是氫、直鏈或支鏈Ci C5烷 基’或者’ R4是多胺基烷基；或者，R4是糖苷基：R5是 氯、直鍵或支鏈C|'c5烷基、直鏈或支鏈c,-c5烯基、c3- -8- (6) (6)1331151 直鏈或支鏈（C3-C1Q )環烷基-(C^C5 )烷基的例子 有環丙基甲基、2-環丙基乙基、卜環丙基乙基、3_環丙基 丙基、2-環丙基丙基' 1-環丙基丙基、環丁基甲基' 2-環 丁基乙基、1-環丁基乙基、3-環丁基丙基、2-環丁基丙 基、1·環丁基丙基、環己基甲基、2_環己基乙基、1-環己 基乙基、3·環己基丙基、2-環己基丙基、1-環己基丙基、 5·環己基戊基、3·環己基戊基、3·甲基-2-環己基丁基、卜 金剛基乙基、2-金剛基乙基、金剛基甲基。 直鏈或支鏈（C6-Cl4)芳基或（C6-C丨4)芳基_(Cl_ C5)烷基的例子有苯基、1-或2-萘基、蒽基、苯甲基、2-苯基乙基' 1-苯基乙基、3-苯基乙基、2-蒽基丙基、丨—蒽 基丙基、萘基甲基、2-萘基乙基、1-萘基乙基、3-萘基丙 基、2-萘基丙基、1-萘基丙基、環己基甲基、5_苯基戊 基' 3-苯基戊基' 3-甲基-2-苯基丁基。 直鏈或支鏈雜環狀或雜環-(C^-C：5)烷基的例子有噻 嗯基、喹啉基、吡啶基、N -甲基哌啶基、5 -四嗤基、2 -(4,5-二羥噁唑基）、：1，2,4 -噁二唑啉-3-基-5-酮' 曝玲和 喷陡驗、如：尿嘧D定，其如前文一般定義地視情況經取 代。 (c6-c1Q)芳醯基的例子有苯甲醯基和萘醯基。 (C6-Ci〇)芳基磺醯基的例子有甲苯磺醯基和苯甲醯 基磺醯基。 所謂的鹵素是氟、氯、溴和碘。 經取代的基團的例子有五氟苯基' 4-苯基-苯甲基、 -10- (7) (7)1331151 2,4-二氟苯甲基、4-胺基丁基、4-羥基丁基、二甲基胺基 乙基、對-硝基苯甲醯基和對-氰基苯甲醯基。 多胺基烷基的例子有-(匚士）01^1112-((：112)[)-NRi3-(CH2) q-NH2，其中的m、p和q是2至6(含）的整 數，R12和R13是直鏈或支鏈烷基’如：4-胺基丁 基-2-胺基乙基、3-胺基-丙基·4-胺基丁基、3-胺基丙基-4-胺基丁基-3-胺基丙基。 糖苷的例子有6-D_半乳糖苷和6-D-葡糖苷。 所謂的胺基酸通指帶有至少一個羧基殘基和至少一個 胺殘基的有機化合物。胺基酸殘基的例子有天然胺基酸， 其可能是鏡像異構物形式；其中，較佳者是甘胺酸、精胺 酸、苯基丙胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、 天冬胺酸、賴胺酸、精胺酸、酪胺酸和γ-胺基丁胺酸；有 須要時，所有的胺基酸可以於自由羧基和/或游離鹼性基 團上以藥用可接受的鹼或酸加以鹽化。 藥用可接受的鹽的例子有，以鹼性本質的氮原子爲 例，是與藥用可接受的酸（無機和有機酸，如：氫氯酸、 硫酸、醋酸）的鹽類，或以酸基團（如：羧基）爲例，與 藥用可接受的鹼（有機和無機鹼，如：鹼和鹼土金屬氫氧 化物 '氫氧化銨）的鹽類，及胺（包括雜環狀胺）。如果 Υ是4 -三甲基-銨-3-羥基-丁醯基，那麼已經知道藥用可接 受的鹽並述於如W0 00/06 134。 第一類較佳化合物包含式（I )化合物中的〇和m等於1 者。 -11 - (10) (10)1331151
8) Ra = Rj s H. R, « CHNOCiCH,)» b> R, = Rj = R, β H z=w, CH,0 p = 1-8 嫻於此技術者相當瞭解此製程適用於式（I)涵蓋的 所有化合物，這是因爲用以得到起始化合物的方法詳盡述 於前述專利案EP 1 044997中之故。 通常，其η和m是0的式（I)化合物製法包含： -14- (11) (11)1331151 a ) 喜樹鹼（視情況經前面定義的R !、R2和R3基團取 代）與ω帶有離去基的羧酸反應，得到位置20爲酯者： b) 以Y基團取代離去基。 其η和m是1的式（I )化合物製法包含： a ) 喜樹鹼（視情況經前面定義的R !、R2和R3基團取 代）與具3至11個碳原子的二羧酸反應，得到位置20爲半 酯者； b ) 該半酯的自由羧基轉變成醯胺 -NH-Y。 一般程序 中間產物2a，b之製備 使喜樹鹼la,b溶解於非質子溶劑（如：DMF或鹵化的 其他溶劑）混合物中，在非水性有機或無機鹼（如：三級 胺或K2C03，其於反應溫度爲液體）存在時或在僅鹼（其 於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於-10和+ 80 °c之 間，添加2至30當量各式各樣經活化的羧酸（ω位置皆帶有 離去基，如：OTs、Cl、Br或I )而進行反應，此製得合成 圖表中描述的產物。 中間產物3a，b之製備 使喜樹鹼la，b溶解於非質子溶劑（如：DMF或鹵化的 或醚溶劑）混合物中，在非水性有機或無機鹼（如：三級 胺或K2C03，其於反應溫度爲液體）存在時或在僅鹼（其 於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於-10和+8(TC之 -15- (12) 1331151 間’添加2至3 0當量各式各樣經活化的羧酸（如：酸醯鹵 或酐或混合的酐或咪唑烷）。 於真空移除溶劑，產物藉層析法純化。 中間產物4a，b和5a,b之製備
欲製造此中間產物，產物2a，b溶解於非質子溶劑 (如：DMF或THF或鹵化的或醚溶劑）混合物中，在非水 性有機或無機鹼（如：三級胺或K2co3，其於反應溫度爲 液體）存在時或在僅鹼（其於反應溫度爲液體）存在時， 反應溫度介於+20和+ 80°c之間，添加2至30當量經適當取 代的烷基羧酸酯或經適當取代的NR12R13rmK，反應持續 1 5至3 6小時。 於真空移除溶劑，產物藉層析法或結晶法純化。 中間產物6a,b之製備
中間產物3 a, b (經活化成爲酸酿鹵或酐或混合的酐或 咪嗤院形式）溶解於非質子溶劑（如：DMF或THF或園化 的或醚溶劑）混合物中，在非水性有機或無機驗（如：三 級胺或K2C〇3’其於反應溫度爲液體）存在時或在僅驗 (其於反應溫度爲液體）存在時，反應溫度介於+20和+ 80 。(：之間’添加2至3 0當量經適當取代的烷基胺，反應持續 1 5至3 6小時。 於真空移除溶劑’產物藉層析法或結晶法純化。 -16- (14) (14)1331151 成份’其量得以製造顯著療效。本發明涵蓋的此組成物全 然爲習用者並可藉藥品工業一般實施的方法得到。根據施 用途徑’此組成物是固體或液體形式，適用於口服、非經 腸施用或靜脈施用。根據本發明之組成物含有活性成份、 至少一種藥用可接受的媒質或賦形劑。特別有用的是調合 輔助劑’如：助溶劑、分散劑、懸浮劑和乳化劑。其可爲 水性組成物。 式（I )化合物亦可與其他活性成份（如：其他抗腫 瘤藥或其他具抗寄生蟲或抗病毒活性的藥物）倂用，其爲 獨立形式或單一製劑形式。 根據本發明之化合物可作爲具抗腫瘤活性的藥物，例 如，用於肺癌（如：非紅血球增生的肺癌）或結腸直腸或 前列腺腫瘤或神經膠質瘤。 已使用抗增生活性試驗作爲評估細胞毒性潛能的方 法，於人體腫瘤細胞的細胞系統中分析根據本發明之化合 物的細胞毒性。 所用細胞線體是非細胞性肺腺癌，此爲所謂的NC1 H460，屬NSCLC (非小細胞肺癌）類型。 抗癌活性 欲評估根據本發明之化合物的效能，評估它們抵禦非 細胞增生肺癌細胞腺體（NCI-H460)的細胞毒性。得自 American Type Culture Collection (ATCC)的細胞以 5〇 微克/毫升濃度維持於含有10%牛胎盤血淸和其他黴素硫 -18- (15) 1331151 酸鹽的RPMI 1640 培養基（GIBCO)中。
細胞以25〇微升植於96槽盤中並於37 °C培養24小時。 隔天將硏究的化合物以1 μΜ至0.004μΜ濃度添加，細胞於 37°C、含5%C02的濕環境中再培養2小時。細胞淸洗3次， 每次翻轉盤並添加PBS。每個槽添加200微升含有10 %FCS 的PRMI 1 640培養基，每個盤再於37 t培養72小時。第5 天，翻轉此盤以移除生長介質，每個槽添加200微升 PBS 和50微升80%冷 TCA。盤於冰中培養至少1小時。翻轉以 移除TC A ;盤三度浸於蒸餾水中以達淸洗目的，先後於吸 墨紙上和以熱空氣乾燥。2 0 0微升 0 · 4 %硫氰胺B (於1。/。醋 酸）加至所有槽中。此盤再於室溫培養3 0分鐘。翻轉以移 除硫氰胺B ;盤三度浸於1 %醋酸中以便淸洗，之後於吸蓮 紙上和以熱空氣乾燥。200微升Tris base 10mM加至所有· 槽中’盤旋轉至少20分鐘。使用Multiskan分光光度計領|j 定於540nm處的光學密度。
附表1列出I C 5 〇値，即，能夠抑制5 〇 %細胞存活的擒 度，檢視各種化合物，使用ALL FIT軟體進行。 -19- (16)1331151 附表1 產物 NCI-H460 Ι05〇(μΜ) ST1451 0.15 ST1452 1 .6 ST1453 0.26 ST1454 0.16 ST1616 0.004 ST1617 0.029 ST1657 0.0 12 ST2200 0.0 17 ST2204 0.04 1 所列圖表。 下列實例進一步說明本發明，請參考前面 【實施方式】 實例1 4-溴）-丁醯 氧基亞胺基 冰浴中冷卻 :丁醯氯。3 析法於管柱 :2 · 1 m m ο 1 > (Ε) ·7·第三丁氧基亞胺基甲基-2〇·〇-( 基-喜樹鹼（2a ) ( ST2 5 99 ) 於遮光瓶中充塡2g ( 4.5mmol) 7 -第三丁 甲基-喜樹鹼（la)和25ml吡啶；此混合物於 並逐滴添加4.5ml ( 38.9mmo丨，8_6當量）4 -淳 小時之後，乾燥此反應混合物，之後以加壓層 (CH2C12 /丙酮 98: 2)上純化，得到l.26g -20- (20) (20)1331151 (d ，1 Η，CH ) ， 9.3 0 (s，1 Η - CH： > 〇 13C NMR ( 75 . 4MHz， DMSO ， δ ) :8 .1 ； 18.4 ；28.6 20.2 ；2 1.3 ；5 3 .6 ； 54.8 ； 65.4 ； 67 . 2 ； 77.3 79.0 82.1 ；96.5 ; 120.2 > 125.8 ； 126. 0 ； 128.0 ； 129.5 13 0. 1 ； 1 33 • 2 144.2 ；146.1 ； 147 .0 149.5 ； 153.0 ; 157. 9 ； 168. 0 ； 172.9° 實例 4 (E )-， 7_第三 [丁氧 基亞胺基甲基 -20 -0-半丁二 醯基- 喜 樹驗 (3a) 於遮光 瓶中 ，6 g ( 1 3.4 m m ο 1 ) 7- 第三丁氧基亞胺基 甲 基-喜樹鹼（ la ) 、26. 82g ( 268mmo 1 ) 丁二酸酐 和6 00 mg (4. 9 m m ο 1 ) 4- 二 甲基 按基吡啶溶解 於6 0 m 1無水吡啶中 > 藉此 得到的 此 混 合物 於6 0 °C攪拌， 蒸 除溶劑， 渣質 以 CH2C丨2萃取。有機相以HC1 0.5% ( 2x20ml )振盪並以 Na2S04乾燥。 反應粗產物藉層析法於矽膠上純化（CH2C12/CH30H 95:5 — 9:1)，得到 5.3g(9.7mmol，72.4%)產物。 MS ( IS ) ： [M + H] + = 5 4 8.3。 元素分析：計算値：C6 3.62，H5.30，N7.68 ;實驗値： C63.5 9 > H5.29，N7.67。 'H NMR ( 3 00MHz，CDC13，〇 ) : 0 9 5 - 1 .0 5 ( t，3 Η， CH3 ) ，1.50 ( s，9H，t-Bu ) ，2. 1 0-2.30 ( m > 4H > 2xCH2 ) ，2.90-3.10 ( m > 2H > CH2 ) ，5.3 5 -5.4 5 ( d > -24- (21) (21)1331151 2H，CH2 ) ，5.7 0- 5.8 0 ( d，2H，CH2 ) ，7.40 ( s，1H ’ CH ) ，7 · 6 5 - 7 · 7 5 ( d ’ 2H，2xCH ) ’ 8 · 1 0-8.2 0 ( d ’ 2H， 2xCH ) ，8.90 ( s，1 H，CH )。 13C NMR ( 75.4MHz > DMSO ' δ ) : 8.1 ； 28.0 ； 30.2 ； 32.0； 52.1； 67.0； 82.4； 120.6 > 122.1； 124.7； 125.5； 128.2 ； 129.1 ； 142.7 ； 144.0 ； 146.4 ； 147.3 ； 151.5 ； 156.8 ; 172.9 ; 174.4 。 13C NMR ( 75.4MHz，CDC13 ’ （5 ) ： 8.1 ； 28.0 ； 30.2 ； 32.0 ； 52.1 ； 67.0 ； 82.4 ； 120.6 ； 122.1; 124.7; 125.5 ； 128.2 ； 129.1 ； 142.7 ； 144.0 ； 146.4 ； 147.3 ； 151.5 ； 156.8 ; 167.2 ; 172.9 ; 174.4 。 實例5 (E) -7-第三丁氧基亞胺基甲基·20-Ο-[2-(二甲基胺 基）乙基胺基]-丁二醯基-喜樹鹸氯化氫（6a) (ST 1 65 7 ) 中間產物3a(3g，5.48mmol)溶解於60ml無水CH2C12 (60 ml)中。在此藉冰浴冷卻的溶液中添加22ml草醯氯。 添加完全時，移除冷卻浴，於室溫反應8小時。之後，移 除溶劑和過量乙二醯氯’之後淸洗，重覆添加和蒸發無水 CHzCh。（殘留的草酸全數分解）。 反應粗產物（紅色固體，3 . 1 g )以此形式未經任何純 化地用於下一反應。 在配備滴液漏斗的瓶中，3.4g ( 6mmol )前述粗製酸 -25- (22) (22)1331151 醯氯溶解於80ml無水dCh中。在所得溶液（維持〇°C ) 中，逐滴添加1ml N，N-二甲基乙二胺和1.25ml TEA於10ml CH2C12中之溶液。添力卩2小時之後’檢視反應。再添加 CH2C12以進行反應’之後以數份水振盪。所得有機相以無 水Na2S〇4乾燥並濃縮’得到4.6克紅色固體’其之後經純 化。於再溶解於CH2C12中的固體中添加溶解於THF中的 HC1氣體。溶液攪拌1〇分鐘之後’於R〇tavaP〇r上濃縮直到 移除所有溶劑和過量氫氯酸。粗反應產物溶解於少量 CH2C12中並過濾以移除任何分散的固體。 添加丙酮（1.5g粗產物），ST1657自溶液沉澱出來’ 得到lg沉澱固體。ST 1 65 7得自3 a的總產率是25%。
Rf=0.2 ( CH2C12/CH30H 8 : 2)。
Tdec = 230 °C MS ( IS ) : [Mion] + = 6 1 8。 元素分析：計算値：C60.60，H6.12，N10.71 ;實驗値： C60.56，H6.ll，N10.70。（ 2% H20)。 'H NMR ( 300MHz，DMSO，5 ) : 0.90,1 ·〇〇( t，3H ’ CH3 ) ，1.50 ( s，9H，t-Bu ) ，2.05 -2.2 0 ( q > 2H > CH2 ) ，2.40-2.50 ( q，2H，CH2 ) ，2.6 0 - 2 · 7 0 ( s ’ 6 H ’ 2xCH3) ，2.70-2.90 ( m，4H，2xCH2 ) ，3 · 00-3 · 1 0 ( q ’ 2H，CH2 ) ，5.30 ( s，2H，CH2 ) ，5.50 (s’ 2H ’ CH2 ) ，7.1 0 ( s，1H，CH ) ，7.7 0- 7.8 0 ( t，1H ’ CH ) ，7.8 5 - 7.95 ( t，1 H，CH ) ，8 . 1 5 - 8 · 2 0 ( d ’ 1 H ’ CH ) ，8，20·8·30 ( t，1Η，NH ) . 8.55-8.60 (d> 1H> -26- (23) (23)1331151 CH ) ，9.30 ( s，1H， CH )。 13C NMR ( 75 • 4MHz ，DMSO ，ο ) ： 8.3 ； 27.9 ；29.4 3 0.4 ；31.0 ； 34.6 ； 42.9 ； 53.2 ； 56.6 ； 66.9 ；7 1.0 76.6 ；81.3 ； 95.7 ；119.6 ；124.9 ； 125.7 ； 127.7 128. 9 ； 130.4 ；13 1. 2 ； 132. 5 ； 144.3 ； 146.4 ； 149.4 153. 1 ； 157.0； 168.0 ；171.8 ;1 72.2。 實例6 20-0-(苯甲基甘胺醯基）丁二醯基-喜樹鹼（7b) (ST1451) 500mg ( 1.44mmol)喜樹鹼（lb) 、4g ( 40mmol ’ 28 當量）丁二酸酐和催化量的二甲基胺基吡啶懸浮於5ml吡 D定中；混合物於5 0 °C攪泮4 8小時。反應完全時，添加5 0 m 1 HC1 6N，藉此得到的固體以MeOH再結晶，得到452mg (lmmol ; 70% )產物，其 Rf=〇.2 ( CH2Cl2/MeOH 95 : 5 ) 〇 在lmmol藉此得到的酸於l〇ml無水CH2C12中之懸浮液 (冷卻至〇°C)中添加1.27g(10mmol; 10當量）草醯氯。 使此混合物攪拌3小時，直到酸醯氯形成完全；乾燥反應 產物之後，以l〇ml無水CH2C12萃取，添力D 1.65g (lOmmol; 10當量）甘胺酸苯甲醋和1.5ml(15mmol; 15 當量）三乙胺。3小時之後，乾燥此混合物，渣質以 CH2C12萃取，藉此得到的有機相先後以 HC1 1N和H20萃 取。藉此得到的粗產物以Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 95 : 5 -27- (24) (24)1331151 純化，得到400mg ( 0.67mmol ; 67% ) 所欲產物。 CH2Cl2/MeOH 92 : 8中，Rf=0.38。 Μ P . = 1 8 9 。。。 a d = -5.2° ( c = 0.44inCHC 13/MeOH 8 ： 2)。 MS ( IS ) ： [M+l] + = 5 9 7 ° 元素分析：計算値：C66.55，H4.87，N7.06;實驗値： C 66.5 2，H4.86，N7.05。 'Η NMR ( 3 00MHz，DMSO， （5 ) : Ο _ 9 5 -1 · Ο Ο ( t，3 Η， ch3 ) > 2.10-2.20 ( q > 2H，CH2 ) ，2 •40-2.60 (m，2H， ch2 ) ，2.65-2.85 ( m ， 2H > CH2 ) ，3 •90-4.10 (m，2H， ch2 ) ，5.00 ( s，2H ，CH2 ) > 5.30 (s，2H ，CH2 )， 5.50 ( s ， 2H ， CH2) ，7 · 1 0 ( s，1 H ，CH ) > 7.25-7.35 (m， 5H，Ph ) > 7.65 -7.80 ( m，2H， 2CH ) > 8.10-8.20 (q，2H，2CH ) ，8.4 0- 8.5 0 ( t，I H 1 H，CH )。 ，NH )， 8.70 ( s， 13C NMR ( 75.4MHz， DMSO > <5 )： 7.5 ； 28 .8 ； 29.4 ； 30.2 ； 40.6 ； 40.7 ； 5 0.0 ； 65.7 ； 66 • 1 ; 75 8 ； 95.3 ； 118.6 ；127.5 ； 127.7 ；127.8 ； 127.9 ；128.2 ；128.4 ； 128.9 ；129.6； 130.2 ；131.4； 135.7 ；145.4 ；145.7 ； 147.8 ；152.3 ； 156.4 ； 16 7.1 ； 169.7 ； 170.9； 1 7 1.1。 實例7 20-0-(第三丁基甘胺醯基）丁二醯基·喜樹鹼溴 (8b) ( ST 1 4 5 3 ) -28- (25) (25)1331151 500mg(1.44mmol)喜樹驗（lb) 4g ( 40mmol , 28 當量）丁二酸酐和催化量的二甲基胺基吡啶懸浮於5 m 1吡 啶中；此混合物於5 0 °C攪拌4 8小時。反應完全時’添加 5 0 m 1 H C1 6 N，藉此得到的固體以M e 0 H再結晶，得到 452mg ( lmmol ; 70%)產物，其於 CH2Cl2/MeOH 95 · 5的
Rf=0.2。 lmmol藉此得到的酸於1 〇ml無水CH2C12中之懸浮液 (冷卻至〇°C )中添加1 .27g ( 1 Ommol ; 1 〇當量）草醯氯。 使此混合物攪拌3小時，直到酸醯氯形成完全；乾燥反應 產物之後，以l〇ml無水CH2C12萃取’添加1.31g (lOmmol : 10當量）甘胺酸第三丁酯和Uml ( 15mmol ; 1 5當量）三乙胺。3小時之後，乾燥此混合物’渣質以 CH2C12萃取，藉此得到的有機相先後以 HC1 1N和H20萃 取。藉此得到的粗產物以Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 95 : 5 純化，得到3 90mg ( 0.7mmol ; 7 0% ) 所欲產物 。 CH2Cl2/MeOH 92 : 8中，Rf=0.4。
Tdec = 213 〇C。 a 〇 = -52.1 0 ( c = 0.4 1 inCHC 13/MeOH 8:2)。 MS ( IS) ： [M+l ] + = 5 62 ； M + Na + = 5 84 ； [Μ-1]· = 5 60 » 元素分析：計算値：C64.17，H5.53，N7.49 ;實驗値： C64.12 « H5.51，N7.46。 NMR ( 3 00MHz，DMSO > 5 ) ： 0.90- 1 .00 ( t > 3H > CH3 ) ，1.40 ( s，9H，tBu ) ，2.10-2.20 ( q > 2H > CH2 ) ，2.35-2.55 (m，2H，CH2) ，2.60-2.85 (m，2H， -29- (26) (26)1331151 CH2 ) ，3.7 5 -4.00 ( m，2H，CH2 ) ，5.3 0 ( s，2H， CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 ) ，7.20 ( s，1H，CH )， 7.70-7.8 0 ( t，1H，CH ) > 7.8 5 -7.95 ( t > 1 H > CH )， 8.10-8.15 ( d ' 1 H > CH ) > 8.2 0- 8.2 5 ( d > 1 H - CH )， 8.3 0- 8.3 5 ( t > 1H > NH ) ，8.70(s，lH，CH)。 ,3C NMR ( 75.4MHz - DMSO > δ ) ： 7.5 ； 27.5 ； 28.9 ； 29.4 ； 30.2 ； 40.3 ； 41.2 ； 50.0 ； 66.1 ； 75.8 ； 80.4 ； 95.4； 118.6； 127.6； 127.9； 128.4； 128.9； 129.7； 130.2； 131.4； 145.4； 145.7； 147.8； 152.3； 156.5； 167.1 ； 169.0 ； 170.7 ； 171.2 〇 實例8 7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 0-0-(第三丁基甘胺醯 基）丁二醯基-喜樹鹼（8a) ( ST1616 ) 3 8 7 m g ( 0.71mmol) 3a溶解於 100ml 無水 CH2CI2 中。 此溶液於冰浴中冷卻，之後添加3 ml草醯氯。添加完全之 後，移除冰浴，於室溫反應6小時。反應完全之後，使混 合物乾燥，以（：112(：12淸洗數次。在藉此得到的酸醯氯中添 加甘胺酸第三丁酯於CH2C12中之溶液（以NaOH 2N 1.6g (9.6mmol;相對於起始3a是13當量）釋出而得）和1.6ml 三乙胺。3小時之後，反應混合物以（：>12(^2稀釋並以HC1 IN、NaOH 2N和NaClsal淸洗。有機相於無水硫酸鈉上乾燥 並以製備型管柱純化（CH2Cl2/Me〇H 9: 1)，得到360mg (〇.54mmol ; 76%)產物。 -30- (27) 1331151
Rf=0.47 in CH2Cl2/MeOH 95 : 5。 Μ · P _ = 1 9 0 〇C。 [M_ 1 ]· = 6 5 9。 元素分析：計算値：C63.64，Η6.06 > Ν8.48 ； C63.67，Η6.09，Ν8.5 1。 'Η NMR ( 3 00MHz，DMSO > (5 ) ： 0.95-1.00
C Η 3 ) ，1.40 (s，9H，t Β υ ) ，1.50 (s，9 H 2.10-2.30 ( q，2H，CH2) ，2.40-2.60 ( m，2H 2.70-2.90 ( m，2H，CH2) ，3.70-4.00 ( m，2H 5.40 ( s，2H，CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 )， 1H，CH ) ，7.70- 7.8 0 ( t，1 H，CH ) ，7.90- 1H > CH ) ，8.20- 8.25 ( d，1 H，CH ) ，8.30- 1H，NH) ，8.60- 8.6 5 ( d，1 H > CH ) - 9.30 CH )。 l3C NMR ( 75.4MHz > DMSO - δ ) ： 8.3 ； 28. 2 9.6 ； 3 0.1 ： 3 1.0 ； 4 2.0 ； 5 3 .1 ； 66. ,9 ； 76. 8 1.3 ； 96.0 119.5 ；124.9 ； 125.7 ；127.2 130.5 ；13 1 0 ；132. 4 ； 144.3 ； ；146.1 ；146.2 153.1 ； :15 7. 0 ; 167.9 ；171.5； 1 7 1.2° 實例9 20-0-(甘胺醯基）丁二醯基-喜樹 (ST1452) 200mg ( 0.34mmol ) ST1451 溶解於 3ml 實驗値： (t ， 3H ， ，t B u )， ，CH2 )， > CH2 )， 7.20 ( s > 8.00 ( t ， 8.40 ( t， (s ， 1H ， 0 ； 2 8.3 ； .；81.2； ；128.9 ； ；149.4 ；
i ( 7b ) DMF/EtOH -31 - (28) (28)1331151 1 : 1混合物中；此溶液添加Pd-BaS04觸媒，於60psi進行 氫化反應。1小時之後，反應完全，形成產物，其於 CH2Cl2/MeOH 8 : 2 的 R f = 0 · 2。產物於 S i 0 2 管柱純化， C Η 2 C 12 / M e Ο Η 7 : 3，得到 1 5 7 m g ( 0 · 3 1 m m ο 1 ; 9 0 % )預定產 物。 Τ' d e c = 2 5 5 t。 a d = -62° ( c = 0.4 in CHCl3/MeOH 8 ： 2) MS ( IS ) : [M-l ]- = 5 04。 元素分析：計算値：C61.78，H4.87，N7.06;實驗値： C61 .74，H4.82，N7_ 1 0。 'H NMR ( 3 00MHz，DMSO，（5 ) : 0.90-1 _00 ( t，3H， CH3 ) ，2. 1 0-2.20 ( q，2H，CH2 ) ，2.3 5 -2.5 5 ( m，2H， CH2 ) ，2.65 -2.8 5 ( m，2H，CH2 ) ，3.7 5 -3.90 ( m，2H， CH2 ) ，5.30 ( s - 2H，CH2 ) ，5.50 ( s，2H，CH2 )， 7.20 ( s，1H，CH ) ，7.70- 7.8 0 ( t > 1 H > CH ) ，7.85- 7.95 ( t，1 H，CH ) > 8.10-8.15 ( d - 1 H > CH ) > 8.20- 8.25 ( d，1 H，CH ) > 8.2 5 - 8.3 0 ( t > 1H > NH ) ，8.70 (s，1 H，CH)。 l3C NMR ( 75.4MHz > DMSO - δ ) ： 8.5 ； 29.9 ； 30.4 ； 31.3 ； 51.1 ； 67.2 ； 76.8 ； 96.3 ； 119.7 ； 128.6 ； 128.9 ； 12 9.4 ； 130.0 ； 130.7 ； 131.2； 132.4 ； 146.8； 149.9； 15 3.3 ； 157.7 ； 168.1 ； 171.6 ； 172.2° 實例1 〇 -32- (29) (29)1331151 20-0- ( 2 -甲氧基苯基·甘胺醯基）丁二醯基-喜樹鹼 (8b) (ST1454) 5 5mg (7b) ST 1 4 5 2 溶解於 3ml CH2C12 中；添加 27mg ( 0.22mmol ; 1.8 當量）二甲基胺基耻0定 ' 150mg (1.2111111〇1;10當量）愈倉1_]木酣和15〇111呂（0.731111«〇1;7當 量）DCC。此混合物於室溫攪拌一夜。反應物以l〇ml CH2C12稀釋，以 HCl IN 淸洗，以Na2S04乾燥。粗產物 於製備型管柱以CH2Cl2/MeOH 98/2純化。得到49mg產物 (0.0 8 m m ο 1 ； 6 7 % )。
Tf=180 °C 。
a D=-41· 1 ° ( c = 0.4 1 in CHC 13/MeOH 8 ： 2 ) o MS ( IS ) ：[M+ 1 ] + = 6 1 2 ； M+N a + = 63 4 ; M + K + = 6 5 0 ° 元素分析：計算値 ： C64.8 1 ，H4.75，N6. 87 ； 實驗値 C64.8 7 > H4.79 > N6 .83。 'H nmr (3 00MHz ，DMS 0， δ ) : 0.90-1 • 00 ( t ， 3H ch3 )， 2.10-2.20 ( q，2H，CH2 ) ，2.40-2 60 ( m， 2H ch2 )， 2.65-2.85 (m，2 H， CH2 ) ，3. 70 ( s ， 3H ch3 )， 4.10-4.30 (m，2 H ’ CH2 ) ，5. 30 ( s ， 2H CH2 )， 5.50 ( s > 2H ， CH2 )，6.85-7.00 ( m ， 2H 2xCHar ) ，7.0 5 - 7.2 5 ( m，3H » 2xCHar + CH ο 1 e f ) ，7.60- 7.70 (t - 1 H，CH ) > 7.75-7. 85 (t，1 H， CH ) > 8.05- 8.10 (d， 1 H CH ) ，8.20-8. 25 (d > 1H ， CH ) > 8.45- 8.55 (t， 1 Η，NH ) ，8.70 ( s， 1 H，CH)。 ,3C NMR (75.4MHz > DMSO > (5 )：8.5 ； 25.4 ; 26.3 ； -33- (30) (30)1331151 29.8 ； 30. 4 ； 3 1.2 ； 34. 〇 » J ·， 48 .4 ； 51.1 ；5 2.7 ；6 7 .2 76.8 ； 96 勹 · .0 ， 113.9 ；1 19.7 ; 12 1.5 ； 123.5 ； 127. 9 128.6 ；128.9 ；129. 4 ； 130. 0 ； 130.7 ； 131.2 ； 132 • 4 146.4 ；146.8 ；148. 9 ； 15 1. 7 ； 153.4 ； 157.5 ； 169 3 171.9:172.2。 實例1 1 7-第三丁氧基亞胺基甲基- 20-0- ( 2-甲氧基-苯基-甘 胺醯基）丁二醯基喜樹鹼（8a) ( ST1617) 180mg ( 0.27mmol ) ST1616 溶解於 3ml 無水 CH2C12 中，溶液中添加1.5 ml三氟醋酸。於室溫3小時之後，反應 完全，乾燥此混合物，藉此得到的渣質經數度淸洗以去除 過量三氟醋酸。 之後將此產物溶解於6ml無水CH2C12中，0.82ml (7.5mmol ; 28當量）愈倉Ij 木酌、80mg ( 0.65mmol ; 2.4 當量）二甲基胺基吡啶和410mg(2mmol; 7.4當量）DCC 加至此溶液中。24小時之後，反應混合物濾經塞里塑料， 粗產物藉層析法於Si02管柱以CH2Cl2/MeOH 92:8純化，得 到 85mg(0.12mmol: 44%)黃色固體。其於 CH2Cl2/MeOH 95 :5 的 Rf=0.24。
Tdec=170 X：。 [M+ 1 ] + = 7 1 1 ； M + Na + = 73 3 ; 元素分析：計算値：C64.23，H5.35，N7.89 ;實驗値： 64.29，H5.39 > 7.84. -34- (31) 1331151
'H NMR ( 300MHz，DMSO > δ ) : 0.95-1.00 ( t，3H ch3 ) ϊ 1.50 (s， 9H，tB u )， 2. 10-2. 30 ( q > 2H ch2 ) ，2 .40- 2.65 ( m，2H， ch2 ) 9 2.70- 2.95 (m，2H ch2 ) 3.80 (s， 3H，CH 3 )， 4. 15-4. 35 ( m，2H ch2 ) ，5 .40 (s ， 2H ， CH2 ) ，5 . 60 (s， 2H ，CH2 ) 6.90-7 .05 (m，2H ，2xCH ) /.1 0-7.3 〇 ( m ， 3 H 2xCHa r + C H 〇 i e f ) > 7 .75-7.80 ( t ， 1 H ，CH )， 7.85-7. (t， 1 H， CH ) ，8 .30-8.35 ( d， 1 H ，CH )， 8.55-8. (m， 2H， CH+NH) > 9.30 ( s ，1 H > CH ) 0 13C NMR (75 • 4MHz ，DMSO 5 δ ) 8.3 ；25 . 1 ； 26.0 27.0 ； 28 .7 ； 29.6 ； 3 0.1 ； 3 1.0 ； 3 4.0 ； 48.2 i ； 56.4 76.6 ； 8 1 .3 ； 96.0 ；113.6 ; 119 .5 ；12 :1.2 ；123.3 124.9 ；125.7 ；127. 2 ； 127. 7 ；128. 9 ； 1 30.5 ；131.0 132.4 ；144.3 ；146. 2 ； 149. 4 ；15 1 . 4 ； 1 57.0 ；157.3 167.9 ；169.0 ；171.7 ；172.0 o 90 70

Claims (1)

1331151 拾、申請專利範圍 附件5A: 第92 1 1 4 1 65號專利申請案 中文申請專利範圍替換本「·. 民國99年丨6’朗.:29¾修正 、 / . y-ts--·»*__ ^ ^ * V 6、' 1.—種式（I)所示化合物： 一一一
OC-A-(CO)n-(NH)m-Y 其中： A是飽和或不飽和直鏈或支鏈C^-Cs烷基、C3-C1Q環 烷基、直鏈或支鏈C3-C1Q環烷基-Ci-Cs烷基； 當η和m等於1時，貝IJ Y是飽和或不飽和直鏈或支鏈 Ci-Cs烷基，其經 NR,2R13 或 N + R12R13R14 取代， 其中Ri2、R13和R14可相同或相異，是氫或直鏈或支 鏈CrQ烷基，或者 Y是BCOOX，其中 B是胺基酸殘基，且 X是H、直鏈或支鏈（^-(：4烷基、苯甲基或苯基，其 可資利用的位置經至少一個選自C , -C4烷氧基、鹵素、硝 1331151 基、胺基、或c,-c4烷基之基團取代，或者， 當η和m皆爲0時，Y是4-三甲基銨基-3-羥基丁醯 基，兩者皆是內鹽形式和具藥用可接受酸之陰離子的鹽形 式，或者 Y是如上所定義之n + r12r13r14; h是-C ( r5 ) =n-o-r4基團，其中 R4是氫或直鏈或支鏈Ci-Cs院基或C2-C5烯基，或 C3-Clc環烷基，或直鏈或支鏈（C6-C14)芳基-(C^-Cs) 烷基，或雜環狀基團或直鏈或支鏈雜環-(Ci-Cs)烷基； 或R4是多胺基烷基殘基；或者 R4是糖苷基殘基； R5是氫、直鏈或支鏈Ci-Cs烷基；它們的個別鏡像異 構物、它們的個別非鏡像異構物 '和它們的藥用可接受鹽 類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I) 中，η和in是1。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式（I ) 中，η和m是0。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自 溴化（2S)-4-[4-({(4S)-l 1-[(E)-(第三丁氧基亞胺基）甲 基]-4-乙基-3, 14-二酮基-3，4,12, Μ-四氫-1H_吡喃並 [3·，4’：6,7]吲哚並[1,2-b]喹啉-4-基}氧基）-4-酮基丁氧基]-2-羥基-N，N,N-三甲基-4-酮基-卜丁銨； 溴化（E) -7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 〇-〇-(4-三甲 -2- 1331151 基-錢基）丁釀基-喜樹驗； (E) _7·第三丁氧基亞胺基甲基_2〇-〇-[2-(二甲基胺 基）乙基胺基]丁二醯基-喜樹鹼氯化氫： 7-第三丁氧基亞胺基甲基-2 0-0-(第三丁基甘胺醯基 )丁二醯基-喜樹鹼； 7-第三丁氧基亞胺基甲基- 2〇-〇- ( 2 -甲氧基苯基甘胺 醯基）丁二醯基-喜樹鹼。 5 · 一種製備如申請專利範圍第3項之化合物之方法 ’包含： a ) 喜樹鹼（可能經如申請專利範圍第1項所定義之 R>、R2和R3基團取代）與①帶有離去基的羧酸反應，分 別得到位置20爲醋者； b)以Y基團取代該離去基。 6 · 一種製備如申請專利範圍第2項之化合物之方法 ’其中η和m是1 ’係由包含下列步驟之方法得到的： a ) 喜樹驗（可能經如申請專利範圍第1項所定義之 Ri'R2和R3基團取代）與具3至11個碳原子的羧酸反 應，得到位置20爲半醋者； b)該半醋的自由羧基分別轉變成醯胺-NH-Y。 7- 如申請專利範圍第1至4項中任何一項之化合物 ，其係作爲藥物。 13.31151 8. —種用於抑制拓樸異構酶活性之藥學組成物’其 包含治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合 物與藥學上可接受的媒質和賦形劑。 9. 一種用於抑制拓樸異構酶活性之藥學組成物，其 包含治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合 物與藥學上可接受的媒質和賦形劑，及隨意地混合其他活 性成份，其中該其他活性成份是抗癌劑。 1〇_ —種如申請專利範圍第1至4項之化合物之用途 ’其用於製備具拓樸異構酶I抑制活性的藥物。 11.如申請專利範圍第10項之用途，其用於製備用 以治療腫瘤的藥物。
-4-
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