ES2331569T3 - Esteres de camptotecinas en la posicion 20. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que: A es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10-alquilo C1- C8 lineal o ramificado; n y m son iguales a 1, Y es alquilo C1-C8 lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con NR12R13 o N+R12R13R14, donde R12, R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al menos un grupo seleccionado de entre alcoxi C1-C4, halógeno, nitro, amino, alquilo C1- C4; o R1 es un grupo -C(R5)=N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5 o alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo C3-C10, o un grupo cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo arilo C6-C14, o un grupo arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5), lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C5, y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un resto aroilo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5 lineal o ramificado; o R4 es un resto poliaminoalquilo; o R4 es un resto glicosilo; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquenilo C1-C5 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo (C3-C10)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo C6-C14, arilo (C6-C14)-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado; los óxidos N1, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Ésteres de camptotecinas en la posición 20.
La invención que se describe en el presente
documento se refiere a compuestos útiles como medicamentos y en
particular a derivados de ésteres de camptotecina en la posición 20,
a procedimientos para su preparación, a su uso como ingredientes
activos para el tratamiento de tumores y a composiciones
farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos.
La camptotecina es un alcaloide aislado por
primera vez por Wall y col. (J.Am. Chem. Soc., 88,
3888-3890 (1996)) a partir del árbol Camptotheca
acuminata, una planta nativa de China que pertenece a la familia
Nyssaceae.
La molécula está constituida por una estructura
pentacíclica con una lactona en el anillo E, que es esencial para
la citotoxicidad.
Para una revisión de la camptotecinas y los
problemas relacionados con su uso como medicamentos, así como para
la resolución de una parte de dichos problemas, véase la patente
europea EP 1044977, presentada en nombre de los solicitantes. Entre
los compuestos preferentes de esta última patente mencionaríamos la
7-terc-butoxiiminometil-camptotecina,
que es oralmente activa. Dicho compuesto, que presenta una
actividad substancial, no puede formularse en composiciones
líquidas acuosas, en particular las adecuadas para las vías de
administración inyectables. El problema de la solubilidad de las
camptotecinas es bien conocido por expertos en la técnica.
Los profármacos de camptotecinas solubles se
divulgan en la patente de Estados Unidos US 4,943,579, publicada el
24-07-1990, que proporciona ésteres
de camptotecina en posición 20 con aminoácidos unidos directamente
al hidroxilo del anillo de lactona. Como se discute en dicha
referencia, el problema de la preparación de camptotecinas y sus
derivados hidrosolubles se dificulta más debido al hecho de que no
es posible modificar el anillo de lactona sin sufrir una pérdida de
actividad terapéutica. Simultáneamente, existe, en cualquier caso,
el problema de la reducción de la toxicidad típica de las
camptotecinas, en particular a niveles intestinales. El documento
WO 97/21865, The Stehlin Foundation, publicado el
07-08-1997, proporciona profármacos
de camptotecina con el fin de prolongar la estabilidad del anillo
de lactona, que se hidroliza en vivo, ocasionando un metabolito
tóxico inactivo. Para este fin, el grupo hidroxilo del anillo de
lactona se esterifica con ácidos carboxílicos de longitud variada,
que ocasionalmente portan un grupo epóxido en la cadena. Los
compuestos que se describen en dicha referencia son más
liposolubles y, por lo tanto, se mueven en una dirección diferente,
en comparación con la presente invención. Conover C.D. y col.,
Anti-Cancer Design (1999), 14,
499-506 describe un sistema de transporte
macromolecular hidrosoluble de
camptotecin-polietilenglicol en el que diversos
espaciadores de una naturaleza aminoacídica afectan a sus
características farmacocinéticas y de actividad anticáncer. El
documento WO 00/08033, Universidad de Kansas, publicado el
17-02-2000 describe profármacos
hidrosolubles con un grupo hidroxilo obstaculizado estéricamente,
que se esterifica con un grupo fosfono-oximetilo.
Singer J.W. y col., Journal of Controlled Release, 74 (2001),
243-247, describe conjugados hidrosolubles de
camptotecina con ácido poliglutámico-glicina.
Matsumoto H. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11
(2001), 605-609 describe porfármacos hidrosolubles
de un inhibidor de la proteasa del virus VIH (molécula de una
naturaleza dipeptídica que difiere enormemente de la estructura
molecular de la camptotecina) y para este fin funcionaliza un grupo
hidroxilo con una porción formada por una parte espaciadora y una
parte solubilizante. La parte espaciadora la proporciona un ácido
bicarboxílico, mientras que la parte solubilizante la proporciona
una diamina. El documento WO 01/09139, The Stehlin Foundation,
publicado el 08-02-2001 describe
ésteres arílicos de camptotecina en la posición 20, pero no trata
el problema de la hidrosolubilidad, sino más bien el de la toxicidad
y estabilidad prolongada del anillo de lactona.
El documento WO 01/49691 divulga ésteres de
B-alanina de compuestos de camptotecina que tienen
estabilidad y solubilidad superiores que las de ésteres de
aminoácidos de origen natural.
Sin embargo, muchos de los diversos problemas en
el diseño de nuevos fármacos se encuentran en la naturaleza
fisicoquímica, tales como la estabilidad de la molécula en plasma o
su hidrosolubilidad para fines de formulación, y existe una
búsqueda constante de un mejor índice terapéutico.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
ésteres de camptotecinas en a posición 20, en particular las
camptotecinas que portan un grupo oxima en la posición 7, tal como
se describe en la patente europea mencionada anteriormente EP
1044977, presentan actividad anticáncer substancial. Estos
compuestos tienen un mejor índice terapéutico.
\newpage
El objeto de la presente invención comprende,
por lo tanto, compuestos de fórmula general (I)
en la
que:
A es alquilo C_{1}-C_{8}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
n y m son iguales a 1,
Y es alquilo C_{1}-C_{8}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con
NR_{12}R_{13} o N+R_{12}R_{13}R_{14}, donde R_{12},
R_{13} y R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X
es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al
menos un grupo seleccionado de entre alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, amino, alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{1} es un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o un grupo
cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, y/o un átomo de oxígeno y/o
de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilalquilo, arilo,
aril-alquilo, heterocíclico o
heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro,
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, el grupo
-COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo
-CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales
o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; o R_{4} es
un resto aroilo (C_{6}-C_{10}) o arilsulfonilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, fenilo, ciano,
nitro, -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11}, que pueden ser
iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C5
lineal o ramificado; o R_{4} es un resto poliaminoalquilo; o
R_{4} es un resto glicosilo; R_{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, arilo
C_{6}-C_{14}, arilo
(C_{6-}C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; R_{2} y
R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno,
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado; los óxidos N1, las mezclas racémicas, sus enantiómeros
individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende el uso de
compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como
ingredientes activos para medicamentos, y en particular para
medicamentos que son útiles para el tratamiento de tumores e
infecciones parasitarias o víricas.
La presente invención comprende composiciones
farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) como
ingredientes activos, en mezcla con vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye también los
procedimientos de preparación de compuestos de fórmula (I).
En el marco de la presente invención, ejemplos
de grupos alquilo C_{1}-C_{8} lineales o
ramificados se entiende que incluyen metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, heptilo y octilo y sus isómeros posibles, tales
como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y
terc-butilo.
Ejemplos de grupos alquenilo lineales o
ramificados son metilideno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo,
butileno y pentileno,donde el enlace doble
carbono-carbono puede estar situado en la diversas
posiciones posibles de la cadena de alquileno, que puede también
estar ramificada en el contexto que permite la isomería.
\newpage
Ejemplos de grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{10} son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo grupos policíclicos, tales
como, por ejemplo, adamantilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineales o ramificados son
ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo,
1-ciclopropiletilo,
3-ciclopropilpropilo,
2-ciclopropilpropilo,
1-ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
1-ciclobutiletilo,
3-ciclobutilpropilo,
2-ciclobutilpropilo,
1-ciclobutilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo,
1-ciclohexiletilo,
3-ciclohexilpropilo,
2-ciclohexilpropilo,
1-ciclohexilpropilo,
5-ciclohexilpentilo,
3-ciclohexilpentilo,
3-metil-2-ciclohexilbutilo,
1-adamantiletilo, 2-adamantiletilo y
adamantilmetilo.
Ejemplos de grupos arilo
(C_{6}-C_{14}) o aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineales o ramificados son
fenilo, 1- ó 2-naftilo, antracenilo, bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo,
2-antracenilpropilo,
1-antracenilpropilo, naftilmetilo,
2-naftiletilo, 1-naftiletilo,
3-naftilpropilo, 2-naftilpropilo,
1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo,
5-fenilpentilo, 3-fenilpentilo,
3-metil-2-fenilbutilo.
Ejemplos de grupo heterocíclico o heterociclo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado son tienilo,
quinililo, piridilo, N-metilpiperidinilo,
5-tetrazoilo,
2-(4,5-dihidroxazolilo),
1,2,4-oxadiazolidin-3-il-5-ona,
bases púricas y pirimidínicas, por ejemplo uracilo, opcionalmente
sustituidos como se ha indicado en las definiciones generales
anteriormente.
Ejemplos de los grupos aroilo
(C_{6}-C_{10}) son benzoilo y naftoilo.
Ejemplo de los grupos arilsulfonilo
(C_{6}-C_{10}) son tosilo y
benzoilsulfonilo.
Por halógeno se quiere decir flúor, cloro, bromo
o yodo.
Ejemplos de grupos sustituidos son
pentafluorofenilo, 4-fenilbencilo,
2,4-difluorobencilo, 4-aminobutilo,
dimetilaminoetilo, p-nitrobenzoilo, y
p-cianobenzoilo.
Un ejemplo del resto poliaminoalquilo es
-(CH_{2})_{m}-NR_{16}-(CH_{2})_{q}-NH_{2},
donde m, p y q son números enteros del 2 al 6 ambos inclusive, y
R_{15} y R_{16} son un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, por ejemplo
4-aminobutil-2-aminoetilo,
3-aminopropil-4-aminobutilo
o
3-aminopropil-4-aminobutil-3-aminopropilo.
Ejemplos de los restos de glicosilo son
6D-galactosilo y 6D-glucosilo.
Por aminoácido se quiere decir la definición
genérica de un compuesto orgánico que porta al menos un resto
carboxilo y al menos un resto amina. Ejemplos de restos aminoácidos
son los aminoácidos naturales, en sus formas enantioméricas
posibles; entre ellos los preferentes son glicina, alanina,
fenilalanina, valina, leucina, sioleucina, ácido aspártico, ácido
glutámico, lisina, arginina, tirosina y ácido
\gamma-aminobutírico; todos los aminoácidos
pueden salificarse, si es
necesario, en el grupo carboxilo libre y/o en el grupo básico libre con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables.
necesario, en el grupo carboxilo libre y/o en el grupo básico libre con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son, en el caso de átomos de nitrógeno de naturaleza básica, sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto orgánicos como
inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido acético, o, en el caso de un grupo ácido, tal como
carboxilo, sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto
orgánicas como inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos
alcalinos y alcalinotérreos, hidróxido de amonio, y aminas,
incluyendo aminas heterocíclicas. En el caso de que Y sea igual a
4-trimetilamonio-3-hidroxi-butanol,
las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas, y se
describen ampliamente, por ejemplo, en el documento WO 00/06134.
Son preferentes los compuestos de fórmula (I) en
los que R_{4} es distinto de hidrógeno, y es en particular un
grupo alquilo C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{1}-C_{5}, lineal o ramificado, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10} o un grupo
cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
arilo (C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), lineal o ramificado, contenieno
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, y/o un átomo de óxigeno
y/o un átomo de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o
heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro,
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o
diferentes, son alquilo (C_{1}-C_{5}) lineal o
ramificado, el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente
aceptables; o el grupo -CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9},
que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, de acuerdo
con las definiciones esbozadas anteriormente como ejemplos.
Un grupo de compuestos particularmente
preferentes incluye:
bromuro de
(E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-(4-trimetil-amonio)-butanoil-camptotecina
(ST2200);
clorhidrato de
(E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-[2-(dimetilamino)etilamino]-succinil-camptotecina
(ST1657);
20-O-(bencilglicil)succinil-camptotencia
(ST1451);
bromuro de
20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina
(ST1453);
7-terc-butoxiiminometil-20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina
(ST1616);
20-O-(2-metoxifenilglicil)succinil-camptotecina
(ST1454);
7-terc-butoxiiminometilo-20-O-(2-metoxifenilglicil)succinilcamptotecina
(ST1617).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
usando los procedimientos que se describen a continuación en el
presente documento y se ejemplifican mediante los compuestos
preferentes de la invención.
Para una persona que posee una experiencia
ordinaria en este campo, es bastante obvio que el esquema del
procedimiento se aplica a todos los compuestos incluidos en la
fórmula (I), estando descrito el procedimiento de obtención de los
compuestos de partida con detalle en el documento de patente
mencionado anteriormente EP 1044997.
En términos generales, los compuestos de la
fórmula (I) se obtienen mediante un procedimiento que consiste
en:
- a)
- hacer reaccionar la camptotecina, sustituida con los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} definidos anteriormente, con un ácido bicarboxílico con entre 3 y 11 átomos de carbono, obteniendo los hemiésteres respectivos en la posición 20;
- b)
- transformar el grupo carboxilo libre de dicho hemiéster en la amida respectiva -NH-Y.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos anteriores
ST1451, ST1453 y ST1454 se realiza de acuerdo con el esquema
anterior, con la excepción de que se utiliza mercaptotecina como
material de partida.
Los productos descritos en el esquema de
síntesis se obtienen mediante la reacción de la camptotecina 1a, b
disuelta en una mezcla de un disolvente aprótico, tal como, por
ejemplo, DMF o disolventes halogenados o de éter, y en presencia de
bases no acuosas orgánicas o inorgánicas, tales como aminas
terciarias o K_{2}CO_{3} o en presencia únicamente de la base
en los casos en que esta última sea líquida a la temperatura de
reacción, a una temperatura de entre -10 y +80ºC, se añaden entre 2
y 30 equivalentes de ácidos carboxílicos activados de distinto
modo, portando todos ellos un grupo saliente tal como OTs, Cl, Br o
I en \omega.
A una mezcla de camptotecina 1a, b disuelta en
una mezcla de un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF o
disolventes halogenados o de éter, y en presencia de bases no
acuosas orgánicas o inorgánicas, tales como aminas terciarias o
K_{2}CO_{3} o en presencia únicamente de la base en los casos en
que esta última es líquida a la temperatura de reacción, a una
temperatura de entre -10 y +80ºC, se añaden entre 2 y 30
equivalentes de ácido carboxílico activados como halogenuro de
arilo o como anhídrido o anhídrido mixto o imidazolida.
El disolvente se elimina al vacío y el producto
se purifica por cromatografía.
Al producto intermedio 2a,b, disuelto en una
mezcla de un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF o THF
o disolventes halogenados o de éter, y en presencia de bases no
acuosas orgánicas o inorgánicas, tales como aminas terciarias o
K_{2}CO_{3} o en presencia únicamente de la base en los casos en
que esta última es líquida a la temperatura de reacción, a una
temperatura de entre +20 y +80ºC, se añaden entre 2 y 30
equivalentes de carboxilatos de alquilo sustituidos adecuadamente o
aminas NR_{12}R_{13}R_{14} sustituidas adecuadamente y la
reacción continúa durante un periodo de tiempo que varía entre 15 y
36 h.
El disolvente se elimina al vacío y el producto
se purifica por cromatografía o por cristalización.
Al producto intermedio 3a,b, activado como
halogenuro de acilo o como ahhídrido o anhídrido mixto o
imidazolida, disuelto en una mezcla de un disolvente aprótico, tal
como, por ejemplo, DMF o THF o disolventes halogenados o etéricos,
y en presencia de bases no acuosas orgánicas o inorgánicas, tales
como aminas terciarias o K_{2}CO_{3} o en presencia únicamente
de la base en los casos en que esta última es líquida a la
temperatura de reacción, a una temperatura de entre +20 y +80ºC, se
añaden entre 2 y 30 equivalentes de alquilaminas sustituidas
adecuadamente y la reacción continúa durante un periodo de tiempo
que varía entre 15 y 36 h.
El disolvente se elimina al vacío y el producto
se purifica por cromatografía o por cristalización.
Al producto intermedio 3a,b, activado como
halogenuro de acilo o como ahhídrido o anhídrido mixto o
imidazolida, disuelto en una mezcla de un disolvente aprótico, tal
como, por ejemplo, DMF o THF o disolventes halogenados o de éter, y
en presencia de bases no acuosas orgánicas o inorgánicas, tales como
aminas terciarias o K_{2}CO_{3} o en presencia únicamente de la
base en los casos en que esta última es líquida a la temperatura de
reacción, a una temperatura de entre +20 y +80ºC, se añaden entre 2
y 30 equivalentes de aminoácidos y la reacción continúa durante un
periodo de tiempo que varía entre 15 y 36 h. El disolvente se
elimina al vacío y el producto se purifica por cromatografía o por
cristalización.
El producto intermedio 7a,b se disuelve en un
disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, DMF, disolventes
halogenados o disolventes de éter. A la solución así obtenida se
añaden entre 2 y 20 equivalentes de un alcohol alifático o
aromático, entre 2 y 10 equivalentes de base y un exceso de entre 2
y 10 equivalentes de agente de condensación, tal como, por ejemplo,
DCC o EDC. La reacción se mantiene a una temperatura que varía entre
+25 y +50ºC durante un periodo de tiempo que varía entre 4 y 24 h.
El producto se purifica por cromatografía. El producto 8a,b se
obtiene también directamente durante a partir del 3a,b usando un
aminoácido esterificado.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
obtienen mediante procedimientos convencionales que se comunican en
la bibliografía y no necesitan una descripción adicional.
Los compuestos que se describen en la presente
invención son inhibidores de la topoisomerasa I, y por lo tanto,
son útiles como medicamentos, en particular para el tratamiento de
enfermedades que se benefician de la inhibición de dicha
topoisomerasa. En particular, los compuestos de acuerdo con la
presente invención presentan actividad antiproliferativa y se usan,
por lo tanto, a causa de su actividad terapéutica y poseen
propiedades fisicoquímicas que los hacen adecuados para la
formulación de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas contienen al
menos un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo, en una
cantidad tal que produce un efecto terapéutico significativo. Las
composiciones que abarca la presente invención son totalmente
convencionales y se obtienen con procedimientos que son práctica
común en la industria farmacéutica. Según la vía de administración
por la que se opte, las composiciones pueden estar en forma sólida
o líquida, adecuada para la administración oral, parenteral o
intravenosa. Las composiciones de acuerdo con la presente invención
contienen, además del ingrediente activo, al menos una vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular pueden ser
útiles coadyuvantes de formulación, tales como, por ejemplo,
solubilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores o
emulsionantes. Las composiciones acuosas están indicadas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse
también en combinación con otros ingredientes activos, tales como,
por ejemplo, otros fármacos anticáncer u otros fármacos con
actividad antiparasitaria o antivírica, tanto en formas posológicas
separadas o únicas.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención son útiles como medicamentos con actividad anticáncer,
por ejemplo en cánceres de pulmón, tales como cáncer de pulmón no
microcítico, o en tumores colorrectales o prostáticos o
gliomas.
La actividad citotóxica de los compuestos de
acuerdo de la presente invención se ha ensayado en sistemas
celulares de células tumorales humanas, usando el ensayo de
actividad antiproliferativa como el procedimiento de evaluación del
potencial citotóxico.
La línea celular usada es un adenocarcinoma
pulmonar no microcítico llamado NCl H460, perteneciente a la clase
NSCLC (cáncer de pulmón no microcítico).
Para evaluar el efecto de los compuestos de
acuerdo con la presente invención, se evaluó su citotoxicidad
frente a la línea celular de cáncer de pulmón no microcítico
(NCI-H460). Se mantuvieron en cultivo células de la
colección americana de cultivos tipo (ATCC) en cultivo en RPMI 1640
(GIBCO) que contienía un 10% de suero de ternero fetal y sulfato de
gentamicina en una concentración de 50 \mug/ml.
Las células se sembraron en un volumen de 250
\mul en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 24 h a 37ºC.
El día siguiente, se añadieron los compuestos del estudio en
concentraciones escalares entre 1 \muM y 0,004 \muM, y las
células se incubaron durante otras 2 h a 37ºC en atmósfera
humidificada que contenía un 5% de CO2. Las células se lavaron 3
veces, volcando las placas cada vez y añadiendo PBS. Se añadieron
200 \mul/pocillo de medio RPMI 1640 que contenía 10% de FCS y
las placas se incubaron a 37ºC durante 72 horas adicionales. El día
5, se eliminó el medio de crecimiento volcando las placas y se
añadieron 200 \mul/pocillo de PBS y 50 \mul de TCA frío al 80%.
Las placas se incubaron después en hielo durante al menos 1 hora. Se
eliminó el TCA volcando, las placas se lavaron 3 veces por
inmersión en agua destilada y se secaron primeramente sobre papel
secante y después bajo un chorro de aire caliente. Se añadieron a
todos los pocillos 200 \mul de sulforodamina B al 0,4% en ácido
acético al 1%. Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante 30 minutos adicionales. La sulforodamina B se eliminó
volcando; las placas se lavaron por inmersión 3 veces en ácido
acético y después se secaron, primeramente sobre papel secante y
despúes con un chorro de aire caliente. Se añadieron a todos los
pocillos 200 \mul de base de Tris 10 mM y las placas sse
sometieron a agitación durente al menos 20 minutos. La densidad
óptica se midió usando un espectrofotómetro Multiskan
a 540 nm.
a 540 nm.
\newpage
La Tabla 1 presenta los valores de CI_{50}, es
decir, la concentración capaz de inhibir el 50% de superivivencia
celular, por cada compuesto examinado, que se procesó usando un
programa ALLFIT.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
la invención, con referencia al esquema esbozado anteriormente.
En un matraz resguardado de la luz se cargaron 2
g (4,5 mmol) de
7-terc-butoxiiminometil-camptotecina
(1a) y 25 ml de piridina; la mezcla se enfrió en un baño de hielo y
se añadieron gota a gota 4,5 ml (38,9 mmol, 8,6 eq.) de cloruro de
bromobutirilo. Después de 3 horas se llevó a sequedad la mezcla de
reacción y después se purificó por cromatografía ultrarrápida en
una columna (CH_{2}Cl_{2}/acetona 98:2) obteniéndose 1,26 g
(2,1 mmol, 46,7%) de producto (T_{dec}=212ºC).
Rf=0,61 (CH_{2}Cl_{2}/dioxano 95:5).
EM (IS): [MH]^{+} = 596,2, 598,2;
[M+Na]^{+} = 618,2, 620,2; [M-1] = 594,0,
596,0
Análisis elemental: calculado: C 58,29, H 5,19,
N 7,04; encontrado. C 58,25, H 5,18, N 7,03.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,95-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,5 (s, 9H,
t-Bu), 1,95-2,20 (m, 4H,
2xCH_{2}), 2,65-2,75 (t, 2H, CH_{2}),
3,50-3,60 (t, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 2H, CH_{2}),
5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,10 (s, 1H, CH), 7,65-7,75
(t, 1H, CH), 7,85-7,95 (t, 1H, CH),
8,10-8,20 (d, 1H, CH), 8,50-8,60
(d, 1H, CH), 9,20 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,1,
28,4; 28,2; 28,1; 31,0; 31,5; 33,8; 34,2, 45,9; 53,6; 65,4; 77,8;
82,1; 96,4; 120,4; 125,8; 126,5; 129,8; 130,4; 131,2; 133,0; 144,5;
146,3; 147,7; 149,4; 153,8; 157,0; 168,0; 172,5.
Ensayo de citotoxicidad en células H460:
IC_{50} = 42 nM \pm 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En una solución de 500 mg (0,84 mmol) de
(E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-(4-bromo)-butiril-camptotecina
(2a) en 10 ml de THF, se borboteó trietilamina gaseosa durante 15 h
a temperatura ambiente y de forma resguardada de la luz. El THF se
eliminó después por evaporación y el producto se purificó por
reprecipitación con éter etilíco a partir de solución de metanol.
Se obtuvieron 300 mg (0,46 mmol, 54,7%) de producto en forma de un
sólido amarillo (T_{dec} = 212ºC).
Rf=0,38 (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 7:3).
EM (IS): M^{+} = 575,4
Análisis elemental: calculado: C 58,57, H 5,95,
N 8,54; encontrado. C 58,53, H 5,94, N 8,53 (1% de H_{2}O).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,95-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,5 (s, 9H,
t-Bu), 1,90-2,00 (m, 2H, CH_{2}),
2,15-2,25 (c, 2H, CH_{2}),
2,60-2,80 (m, 2H, CH_{2}), 3,00 (s, 9H,
NMe_{3}), 3,25 (m, 2H, CH_{2}), 5,40 (s, 2H, CH),
7,65-7,75 (t, 1H, CH_{2}),
5,50-6,00 (d, 2H, CH_{2}), 7,10 (s, 1H, CH),
7,70-7,80 (t, 1H, CH), 7,85-7,95
(t, 1H, CH), 8,10-8,20 (d, 1H, CH),
8,55-8,65 (d, 1H, CH), 9,30 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,1,
18,4; 28,6; 20,2; 21,3; 53,6; 54,8; 65,4; 67,2; 77,3; 79,0; 82,1;
96,5; 120,2; 125,8; 126,0; 128,0; 129,5; 130,1; 133,2; 144,2; 146,1;
147,0; 149,5, 153,0; 157,9; 168,8; 172,9.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz resguardado de la luz se
disolvieron 6 g (13,4 mmol) de
7-terc-butoxiiminometil-camptotecina
(1a), 26,82 g (268 mmol) de anhídrido succínico y 600 mg (4,9 mol)
de 4-dimetilaminopiridina en 60 ml de piridina
anhidra, la mezcla obtenida así se agitó a T = 60ºC. Después de 22 h
se eliminó el disolvente por evaporación y el residuo se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se agitó con HCl al 0,5%
(2x20 ml)y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El producto de reacción bruto se purificó por
cromatografía de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5
\rightarrow 9:1, obteniéndose 5,3 g (9,7 mmol, 72,4% de
producto.
EM (IS): [M+H]+ = 548,3
Análisis elemental: calculado: C 63,62, H 5,30,
N 7,68; encontrado. C 63,59, H 5,29, N 7,67.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMCla, \delta):
0,95-1,05 (t, 3H, CH_{3}), 1,50 (s, 9H,
t-Bu), 2,10-2,30 (m, 4H,
2xCH_{2}), 2,90-3,10 (m, 2H, CH_{2}),
5,35-5,45 (d, 2H, CH_{2}),
5,70-5,80 (d, 2H, CH_{2}), 7,40 (s, 1H, CH),
7,65-7,75 (d, 2H, 2xCH), 8,10-8,20
(d, 2H, 2xCH), 8,90 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,1,
28,0; 30,2; 32,0; 52,1; 67,0; 82,4; 120,6; 122,1; 124,7; 125,5;
128,2; 129,1; 142,7; 144,0; 146,4; 147,3; 151,5; 156,8; 172,9;
174,4.
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,1,
28,0; 30,2; 32,0; 52,1; 67,0; 82,4; 120,6; 122,1; 124,7; 125,5;
128,2; 129,1; 142,7; 144,0; 146,4; 147,3; 151,5; 156,8; 172,9;
174,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 3a (3 g, 5,48 mmol) se
disolvió en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro (60 ml). A la
solución, enfriada en un baño de hielo, se añadieron 22 ml de
cloruro oxalílico. Una vez completada la adición se eliminó el baño
refrigerante y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante
8 h. Después de ello, la reacción se procesó eliminando el
disolvente y el exceso de cloruro oxalílico y después lavando,
añadiendo repetidamente el CH_{2}Cl_{2} anhidro y evaporándolo
(se descompone el ácido oxálico restante).
El producto de reacción bruto (un sólido rojo)
(3,1 g) se usó como tal en la reacción siguiente sin purificación
adicional.
En un matraz equipado con un embudo de goteo se
disolvieron 3,4 g (6 mmol) del cloruro ácido bruto descrito
anteriormente en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. A la solución
resultante, mantenida a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de
1 ml de N,N-dimetiletilendiamina y 1,25 ml de TEA en
10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Dos horas después de la adición, se
comprobó la reacción. La reacción se procesó añadiendo una parte
alícuota adicional de CH_{2}Cl_{2} y después se agitó con
varias porciones de agua. La fase orgánica resultante se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró, obteniéndose 4,6 g de un
rojo sólido que después se purificó. Al sólido redisuelto en
CH_{2}Cl_{2} se añadió HCl gaseoso disuelto en THF. Después de
10 minutos de agitación la solución se concentró en el Rotavapor
hasta que se eliminó todo el disolvente y el exceso de ácido
clorhídrico. El producto de reacción bruto se disolvió en una
cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se filtró para eliminar los
sólidos dispersos.
El ST 1657 se precipitó a partir de la solución
añadiendo acetona (1,5 g de producto bruto que rindieron 1 g de
sólido precipitado). El rendimiento total de ST1657 a partir de 3a
fue del 25%.
Rf=0,2 (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 8:2).
T_{dec} = 230ºC
EM (IS): [M_{ion}] = 618
Análisis elemental: calculado: C 60,60, H 6,12,
N 10,71; encontrado. C 60,56, H 6,11, N 10,70 (2% de H_{2}O).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,90-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,50 (s, 9H,
t-Bu), 1,05-2,20 (c, 2H, CH_{2}),
2,40-2,50 (c, 2H, CH_{2}),
2,60-2,70 (s, 6H, 2xCH_{3}),
2,70-2,90 (m, 4H, 2xCH_{2}),
3,00-3,10 (c, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 2H,
CH_{2}), 5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,10 (s, 1H, CH),
7,70-7,80 (t, 1H, CH), 7,85-7,95
(t, 1H, CH), 8,15-8,20 (d, 1H, CH),
8,20-8,30 (t, 1H, CH), 8,55-8,60 (d,
1H, CH), 9,30 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,3;
27,9; 29,4; 30,4; 31,0; 34,6; 42,9; 53,2; 56,6; 66,9; 71,0; 76,6;
81,3; 95,7; 119,6; 124,9; 125,7; 127,7; 128,9; 130,4; 131,2; 132,5;
144,3; 146,4; 149,4; 153,1; 157,0; 168,0; 171,8; 172,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 500 mg (1,44 mmol) de
camptotecina (1b), 4 g (40 mmol; 28 eq.) de anhídrido succínico y
dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica en 5 ml de
piridina; la mezcla se agitó a 50ºC durante 48 h. Una vez completada
la reacción se añadieron 50 ml de HCl 6N y el sólido así obtenido
se recristalizó con MeOH rindiendo 452 mg (1 mmol; 70%) de un
producto con R_{f} = 0,2 en CH_{2}Cl_{2}MeOH 95:5.
A una suspensión de 1 mmol del ácido obtenido
así en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriada a una T = 0ºC, se
añadieron 1,27 g (10 mmol; 10 eq.) de cloruro oxalílico. La mezcla
se dejo en agitación durante 3 h hasta que se completó la formación
del cloruro ácido; después de llevar el producto de reacción a
sequedad, se realizó la extracción con 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro y se añadieron 1,65 g (10 mmol; 10 eq.) de éster bencílico
de glicina y 1,5 ml (15 mmol; 15 eq.) de trietilamina. Después de 3
h la mezcla se llevó a sequedad, el residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica así obtenida se lavó con HCl 1N
y después con H_{2}O. El producto bruto se purificó por
cromatografía en una columna de SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
95:5 obteniéndose 400 mg (0,67 mmol; 67%) del producto deseado.
R_{f} = 0,38 en CH_{2}Cl_{2} 92:8. P.F. = 189ºC.
\alpha_{D} = -5,2º (c = 0,44 en
CHCl_{3}/MeOH 8:2)
EM (IS): [M+1]^{+} = 597
Análisis elemental: calculado: C 66,55, H 4,87,
N 7,06; encontrado. C 66,52, H 4,86, N 7,05.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,95-1,00 (t, 3H, CH_{3}),
2,10-2,20 (c, 2H, CH_{2}),
2,40-2,60 (m, 2H, CH_{2}),
2,65-2,85 (m, 2H, CH_{2}),
3,90-4,10 (m, 2H, CH_{2}), 5,00 (s, 2H, CH_{2}),
5,30 (s, 2H, CH_{2}), 5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,10 (s, 1H, CH),
7,25-7,35 (m, 5H, Ph), 7,65-7,80 (m,
2H, 2CH), 8,10-8,20 (c, 2H, 2CH),
8,40-8,50 (t, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 7,5;
28,8; 29,4; 30,2; 40,6; 40,7; 50,0; 65,7; 66,1; 75,8; 95,3; 118,6;
127,5; 127,7; 127,8; 127,9; 128,2; 128,4; 128,9; 129,6; 130,2;
131,4; 135,7; 145,4; 145,7; 147,8; 152,3; 156,4; 167,1; 169,7;
170,9; 171,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 500 ml (1,44 mmol) de
camptotecina (1b), 4 g (40 mmol; 28 eq.) de anhídrido succínico y
dimetilaminopiridina en una cantidad catalítica en 5 ml de
piridina; la mezcla se agitó a 50ºc durante 48 h. Una vez completada
la reacción se añadieron 50 ml de HCl 6N y el sólido así obtenido
se recristalizó con MeOH rindiendo 452 mg (1 mmol; 70%) de una
producto con R_{f} = 0,2 en CH_{2}Cl_{2}MeOH 95:5.
A una suspensión de 1 mmol del ácido así
obtenido en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, enfriada a una T = 0ºC, se
añadieron 1,27 g (10 mmol; 10 eq.) de cloruro oxalílico. La mezcla
se mantuvo en agitación durante 3 h hasta que se completó la
formación del cloruro ácido; después de llevar el producto de
reacción a sequedad, se realizó la extracción con 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadieron 1,31 g (10 mmol; 10 eq.) de
éster terc-butílico de glicina y 1,5 ml (15 mmol;
15 eq.) de trietilamina. Después de 3 h la mezcla se llevó a
sequedad, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase
orgánica así obtenida se lavó con HCl 1N y después con H_{2}O. El
producto bruto se purificó por cromatografía en una columna de
SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 rindiendo 390 mg (0,7
mmol; 70%) del producto deseado. R_{f} = 0,4 en CH_{2}Cl_{2}
92:8.
T_{dec} = 213ºC
\alpha_{D} = -523,1º (c = 0,41 en
CHCl_{3}/MeOH 8:2)
EM (IS): [M+1]+ = 562; M + Na^{+} = 584;
[M-1]- = 560
Análisis elemental: calculado: C 64,17, H 5,53,
N 7,49; encontrado. C 64,12, H 5,51, N 7,46.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,90-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,40 (s, 9H, tBu),
2,10-2,20 (c, 2H, CH_{2}),
2,35-2,55 (m, 2H, CH_{2}),
2,60-2,85 (m, 2H, CH_{2}),
3,75-4,00 (m, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 2H,
CH_{2}), 5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,20 (s, 1H, CH),
7,70-7,80 (t, 1H, CH), 7,85-7,95 (t,
1H, CH), 8,10-8,15 (d, 1H, CH),
8,20-8,25 (d, 1H, CH), 8,30-8,35 (t,
1H, NH), 8,70 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 7,5;
27,5; 28,9; 29,4; 30,2; 40,3; 41,2; 50,0; 66,1; 75,8; 80,4; 95,4;
118,6; 127,6; 127,9; 128,4; 128,9; 129,7; 130,2; 131,4; 145,7;
147,8; 152,3; 156,5; 167,1; 169,0; 170,7; 171,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 387 mg (0,71 mmol) de 3a se
disolvieron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. La solución se
enfíó en un baño de hielo y se añadieron después 3 ml de cloruro
oxalílico. Una vez completada la reacción se retiró el baño de
hielo y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 6
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se llevó a
sequedad y se lavó varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Al cloruro
ácido obtenido así se añadió una solución de éster
terc-butílico de glicina en CH_{2}Cl_{2},
obtenido liberando con NaOH 1,6 g (9,6 mmol; 13 eq. comparado con
el 3a de partida) del clorhidrato correspondiente, y 1,6 ml de
trietilamina. Después de 3 h se diluyó la mezcla de reacción con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N, NaOH 2N y con NaCl_{sat}.
La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio anhidro y se
purificó en una columna preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1)
rindiendo 360 mg (0,54 mmol; 76%) del producto final.
R_{f} = 0,47 en CH_{2}Cl_{2}/MeOH
95:5.
P.F. = 190ºC.
[M-1]- = 659
Análisis elemental: calculado: C 63,64, H 6,06,
N 8,48; encontrado. C 63,67, H 6,09, N 8,51.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,95-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,40 (s, 9H, tBu), 1,50
(s, 9H, tBu), 2,10-2,30 (c, 2H, CH_{2}),
2,40-2,60 (m, 2H, CH_{2}),
2,70-2,90 (m, 2H, CH_{2}),
3,70-4,00 (m, 2H, CH_{2}), 5,40 (s, 2H,
CH_{2}), 5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,20 (s, 1H, CH),
7,70-7,80 (t, 1H, CH), 7,90-8,00 (t,
1H, CH), 8,20-8,25 (d, 1H, CH),
8,30-8,40 (t, 1H, NH), 8,60-8,65 (d,
1H, CH), 9,30 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,3;
28,0; 28,3; 29,6; 30,1; 42,0; 53,1; 66,9; 76,6; 81,2; 81,3; 96,0;
119,5; 124,9; 125,7; 127,2; 128,9; 130,5; 131,0; 132,4; 144,3;
146,1; 146,2; 149,4; 153,1; 157,0; 167,9; 171,5; 171,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
referencia
Se disolvieron 200 mg (0,34 mmol) de ST1451 en 3
ml de una mezcla de DMF/EtOH 1:1; se añadió a la solución
catalizador Pd-BaSO4 y se sometió a hidrogenación a
415 kPa. Después de 1 h la reacción se había completado, con
formación de un producto con Rf = 0,2 en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:2.
El producto se purificó en una columna de SiO_{2} com
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 7:3 rindiendo 157 mg (0,31 mmol; 90%) del
producto esperado.
T_{dec} = 225ºC
\alpha_{D} = -62º (c = 0,4 en
CHCl_{3}/MeOH 8:2)
EM (IS): [M-1]- = 504
Análisis elemental: calculado: C 61,78, H 4.87,
N 7,06; encontrado. C 61,74, H 4,82, N 7,10.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,90-1,00 (t, 3H, CH_{3}),
2,10-2,20 (c, 2H, CH_{2}),
2,35-2,55 (m, 2H, CH_{2}),
2,65-2,85 (m, 2H, CH_{2}),
3,75-3,90 (m, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 2H, CH_{2}),
5,50 (s, 2H, CH_{2}), 7,20 (s, 1H, CH), 7,70-7,80
(t, 1H, CH), 7,85-7,95 (t, 1H, CH),
8,10-8,15 (d, 1H, CH), 8,20-8,25
(d, 1H, CH), 8,25-8,30 (t, 1H, NH), 8,70 (s, 1H,
CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,5;
25,4; 26,3; 29,8; 30,4; 31,3; 51,1; 67,2; 76,8; 96,3; 119,7; 128,6;
128,9; 129,4; 130,0; 130,7; 131,2; 132,4; 146,8; 149,9; 153,3;
157,7; 168,1; 171,6; 172,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 27 mg (0,22 mmol; 1,8 eq.) de
dimetilaminopiridina, 150 mg (1,2 mmol; 10 eq.) de guaiacol y 150
mg (0,73 mmol; 7 eq.) de DCC a 55 mg de (7b) ST1452 disueltos en 3
ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La reacción se diluyó con 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 1N y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto bruto se purificó en una columna
preparativa con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2. Se obtuvieron 49 ml de
producto (0,08 mmol; 67%).
T_{f} = 180ºC
\alpha_{D} = -41,1º (c = 0,41 en
CHCl_{3}/MeOH 8:2)
EM (IS): [M+1]^{+} = 612; M + Na^{+}
= 634; M + K^{+} = 650
Análisis elemental: calculado: C 64,81, H 4,75,
N 6,87; encontrado. C 64,87, H 4,79, N 6,83.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,90-1,00 (t, 3H, CH_{3}),
2,10-2,20 (c, 2H, CH_{2}),
2,40-2,60 (m, 2H, CH_{2}),
2,65-2,85 (m, 2H, CH_{2}), 3,70 (s, 3H, CH_{3}),
4,10-4,30 (m, 2H, CH_{2}), 5,30 (s, 2H,
CH_{2}), 5,50 (s, 2H, CH_{2}), 6,85-7,00 (m, 2H,
2xCH_{ar}), 7,05-7,25 (m, 3H, 2xCH_{ar} +
CH_{olef}), 7,60-7,70 (t, 1H, CH),
7,75-7,85 (t, 1H, CH), 8,05-8,10 (d,
1H, NH), 8,20-8,25 (d, 1H, CH),
8,45-8,55 (t, 1H, NH), 8,70 (s, 1H, CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,5;
25,4; 26,3; 29,8; 30,4; 34,3; 48,4; 51,1; 52,7; 67,2; 76,8; 96,3;
113,9; 119,7; 121,5; 123,5; 127,9; 128,6; 128,9; 129,4; 130,0;
130,7; 131,2; 132,4; 146,4; 146,8; 148,9; 151,7; 153,4; 157,5;
169,3; 171,9; 172,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 180 mg (0,27 mmol) de ST1616 en 3
ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadieron a la solución 1,5 ml
de ácido trifluoroacético. Después de 3 h a temperatura ambiente la
reacción se había completado y la mezcla se llevó a sequedad y el
residuo obtenido así se lavó varias veces para eliminar el exceso de
ácido trifluoroacético.
El producto se disolvió entonces en 6 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadieron a la solución 0,82 ml (7,5
mmol; 28 eq.) de gauiacol, 80 mg (0,65 mmol; 2,4 eq.) de
dimetilaminopiridina y 410 mg (2 mmol; 7,4 eq.) de DCC. Después de
24 h se filtró la mezcla de reacción a través de celita y el
producto bruto se purificó por cromatografía en una columna de
SiO_{2} con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92:8 rindiendo 85 mg (0,12 mmol;
44% de un sólido amarillo. Rf = 0,24 en CH_{2}Cl_{2}/MeOH
95:5.
T_{dec} = 170ºC
[M+1]^{+} = 711; M + Na^{+} = 733
Análisis elemental: calculado: C 64,23, H 5,35,
N 7,89; encontrado. C 64,29, H 5,39, N 7,84.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta):
0,95-1,00 (t, 3H, CH_{3}), 1,50 (s, 9H, tBu),
2,10-2,30 (c, 2H, CH_{2}),
2,40-2,65 (m, 2H, CH_{2}),
2,70-2,95 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (s, 3H, CH_{3}),
4,15-4,35 (m, 2H, CH_{2}), 5,40 (s, 2H,
CH_{2}), 5,60 (s, 2H, CH_{2}), 6,90-7,05 (m, 2H,
2xCH), 7,10-7,30 (m, 3H, 2xCH_{ar} +
CH_{olef}), 7,75-7,80 (t, 1H, CH),
7,85-7,90 (t, 1H, CH), 8,30-8,35 (d,
1H, NH), 8,55-8,70 (m, 2H, CH + NH), 9,30 (s, 1H,
CH).
RMN de ^{13}C (75,4 MHz, DMSO, \delta). 8,3;
25,1; 26,0; 27,0; 28, 7; 29,6; 30,1, 31,0; 34,0; 48,2; 56,4; 76,6;
81,3, 96,0; 113,6; 119,5; 121,2; 123,3; 124,9; 125,7; 127,7; 127,7;
128,9; 130,5; 131,0; 132,4; 144,3; 146,2; 149,4; 151,4; 157,0;
157,3; 167,9; 169,0; 171;7; 172,0.
Claims (11)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que:
A es alquilo C_{1}-C_{8}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado;
n y m son iguales a 1,
Y es alquilo C_{1}-C_{8}
lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido con
NR_{12}R_{13} o N+R_{12}R_{13}R_{14}, donde R_{12},
R_{13} y R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, o Y es BCOOX, donde B es un resto de un aminoácido, X
es H, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
bencilo o fenilo, sustituidos en la posiciones disponibles con al
menos un grupo seleccionado de entre alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro, amino, alquilo
C_{1}-C_{4}; o
R_{1} es un grupo
-C(R_{5})=N-O-R_{4}, en
el que R_{4} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} o alquenilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, o un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o un grupo
cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
arilo C_{6}-C_{14}, o un grupo arilo
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, o un grupo
heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo
(C_{1}-C_{5}), lineal o ramificado, conteniendo
dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de
entre un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, y/o un átomo de oxígeno y/o
de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilalquilo, arilo,
aril-alquilo, heterocíclico o
heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno,
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, fenilo, ciano, nitro,
-NR_{6}R_{7}, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, el grupo
-COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo
-CONR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales
o diferentes, son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; o R_{4} es
un resto aroilo (C_{6}-C_{10}) o arilsulfonilo
(C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, fenilo, ciano,
nitro, -NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11}, que pueden ser
iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; o R_{4} es un
resto poliaminoalquilo; o R_{4} es un resto glicosilo; R_{5} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, alquenilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{10},
cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado, arilo
C_{6}-C_{14}, arilo
(C_{6-}C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado; R_{2} y
R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno,
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado; los óxidos N1, las mezclas racémicas, sus enantiómeros
individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas y sus
sales farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionados del grupo constituido por:
clorhidrato de
(E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-[2-(dimetilamino)etilamino]-succinil-camptotecina
7-terc-butoxiiminometil-20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina
7-terc-butoxiiminometilo-20-O-(2-metoxifenilglicil)succinilcamptotecina
\vskip1.000000\baselineskip
3. Bromuro de
(E)-7-terc-butoxiiminometil-20-O-(4-trimetil-amonio)-butanoil-camptotecina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
20-O-(bencilglicil)succinil-camptotencia
bromuro de
20-O-(terc-butilglicil)succinil-camptotecina
20-O-(2-metoxifenilglicil)succinil-camptotecina
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
- a)
- hacer reaccionar la camptotecina, sustituida con los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} definidos anteriormente, con un ácido bicarboxílico con entre 3 y 11 átomos de carbono, obteniendo los hemiésteres respectivos en la posición 20;
- b)
- transformar el grupo carboxilo libre de dicho hemiéster en la amida respectiva -NH-Y.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, como medicamentos.
7. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con vehículos y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con vehículos y
excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente en
combinación con otro ingrediente activo.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el otro ingrediente activo es una
agente anticancerígeno.
10. Uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 a 4 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento
de tumores.
11. Uso de un compuesto de las reivindicaciones
1 a 4 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento
de infecciones parasitarias o víricas.
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