TWI308153B - Novel polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least one covalent bond with biotin or a biotin derivative - Google Patents
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Description
1308153 A7 B7 五、發明説明-(1 ) 本發明係關於具有至少一與生物素或生物素衍生物共價 鍵結之新穎合成寡-及多醋，其具有肝素之抗凝血與抗i 栓的醫藥活性3 肝素催化（特別是經由抗凝血酶III (AT III)之催化）二種 包含在血液凝集階式效應中，名爲因子X a和因子Ila (或 凝血酶）之酵素的抑制作用。含低分子量肝素（LMWHs)之 製劑包括形成4至30個單醣之鏈，並且其具有對因子Xa 比對凝血酶更有選擇性作用之特質。 已知抑制因子Xa須要經由抗凝血酶-結合功能部位 (domain)(功能部位-A)使肝素與AT III連結，而且抑制因 子Ila (凝血酶）須要經由功能部位-A與AT III連結，及經 由較不被確定之結合功能部位（功能部位-T )與凝血酶連 結。 已知關於肝素之功能部位-A之合成寡醣。其揭示在， 例如，歐洲專刹84 999和歐洲專利529 715 ，專利申請公 開號 WO 99/36428 及發表在 Bioorg. Med. Chem.，1998，6, 1509-1516之論文。這些合成寡醣經抗凝血酶III而具有選 擇性抑制凝集因子Xa之特性，而沒有任何關於凝血酶之 活性。其在靜脈栓塞中展現出抗血栓活性。 在專利申請公開號WO 98/03554及WO 99/36443中已揭 示合成寡醋經活化AT III而能抑制凝血酶和因子Xa。 具新穎生物活性之硫酸化及烷基化多醣衍生物已揭示在 這些專利申請案中。其特別是抗凝血劑及抗血栓劑。其中 已特別顯示，這些硫酸化及烷基化之多醣係仰賴糖精骨架 本泜張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1308153
所權帶之坑基或硫酸基的排列’而有強力抗血栓性及抗凝 皿性。更一般&之，傾發現經製備多酷序列，可能可精確 調整GAGs型式之活性以得到顯現肝素之抗凝血及抗血栓 醫藥特質之非常具有活性的產物。相較於肝素，其具有特 別結構及不與血小板因子4反應（此爲肝素之血小板減少 症效應之原因）的優點。 然而，在專利申請公開號WO 98/03554和WO 99/36443 及故洲專利案529 715中，揭示某些產品在人體治療上之 用途已註明.其有問題，特別是假使這些產物具有長半衰期 時更疋如此。上述產物在血检預防或治療範_中，於預防 出i發生的同時，要再穩定或維持血液流動性3 因爲已知道病患在治療時經任何意外皆可能促使出血發 生。而且病人在接受抗血栓治療下也可能須要介入外科手 衛。再者，在某些手術過程中，會使用高劑量之抗凝血劑 以預防血液凝集’並在手術結束後須要中和。因此最好具 有能在任何時間中和阻斷抗凝血活性之抗凝血劑s以此事 實’已知上述合成寡糖不容易被任何針對肝素或LMWHs 之·已知解毒劑，包括魚精蛋白瑞酸鹽來中和3 本發明係關於新穎合成多醣，其結構類似揭示在專利申 請公開號WO 98/03554和WO 99/36443及歐洲專利案529 715之化合物；衣發明標的之合成寡糖之結構經變更而具 有一與生物素（六氫-2-氧-1H-嘍吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸） 或生物素衍生物之共價鍵結。令人驚訝地，a生物素或生物 素衍生物之加入並不會變更多醣之醫藥生物活性。事實 -5 - 本紙浪尺度適财ϋ a家揉準(CNS) A4規格(21GX 297公董) " " ' 1308153 A7 B7 五、發明説明_( 3 ) 上，本發明標的之新穎多醣具有相當於先前技術之多醣的 抗血栓活性。然而，在緊急狀況下其增添了可經由特殊解 毒劑快速中和之優點。此特殊解毒劑是抗生物素蛋白（The Mercklndex，12 版，1996，M.N. 920，頁數 151-152)或 抗生物素蛋白鏈菌素，此二種四單體蛋白之各自分子量約 爲66 000與60 000道耳吞，對生物素具有非常高親和力。 一般來説，本發明係關於具有抗血栓活性之合成多醣， 其具有至少一與生物素或生物素衍生物之共價鍵結3 所指之生物素衍生物是在皮爾斯（Pierce)目錄中，1999-2000，頁數62至81，所列之生物素衍生物，例如6-生物 素胺基己酸，
裝 Ο
或6- [ 6-生物素胺基己驢胺基]己酸， 〇
玎
線 或2-生物素胺基乙硫醇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1308153 A7
本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1308153 A 7
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裝 訂
k 1308153 A 7 B7 五、發明説明（6 上圖是一單醣單元之圖式表示，其具有一選自己醣、戊醣 及相關去氧之糖類之哌喃糖結構，該單元經由其變旋異構 碳_键結至另一單酷單元，此單元之經基可被相同的或不同 的Ri基取代，R!如下列定義， -P e表示伍醋之結構··
(Pe) -h等於是1或2， -η是整數並且可爲任何0至25數値， -Ri表示-T-Biot鍵聯、（(：厂(：6)烷氧基或-0S03·基， -R2表示-T-Biot键聯、（Q-Q)烷氧基或-0S03_基， -R〇表不Biot鍵聯或（Ci-C§)境氧基， -R4表示-T-Biot鍵聯' (CrCs)烷氧基或-0S03·基，或者 R 4組成-0-CH2-橋，該-CH2-基可鍵結至在相同環上帶 有幾基之後原子； 已知道至少有一 R!、R2、R3或R4取代基表示-T-Biot 基， -W表示氧原子或是亞T基， -τ表是一鍵聯，其係選自： NH 、 本紙張又度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1308153 A 7 B7
五、發明説明（7 )
NH
.NH ch2
其中j和k可相同或不同，其爲取自1至ι〇之任何整數· -Biot表示下列基團： •ς
及其醫藥可接受鹽。 如上述，應該注意的是，一般在本發明中之波形線表示 化學鍵在哌喃糖環平面之下或上。 在Ρο中單酷可爲相同或彼此不同，並且在糖芬間的鍵 結可爲〇?或/3型式。 這些早醣_較好選自D或L己醣異構糖' 阿卓糖 (altrose)、葡萄糖、甘露糖、加洛糖（gal〇se)、艾杜糖 (idose) '丰乳糖或塔羅糖（talose)(此例h=2 )或自D或L戊 酷核糖、阿拉伯糖、木糖或來蘇糖（此例h=2 )。也可使用 其匕卓醋’如，例如，去氧糖（和/或-CHzRfCH^)。 -10- 本成朵尺度通用中國画家揉準(CNS) A4规格（210 X 297公蛩） 1308153 五 A7 B7、發明説明（8 ) 多醣部分Po可包含0至25個烷基化和二-或三硫酸化之 早姆早7L。 多醣部分Ρο亦可包含0至25個烷基化和一-或二硫酸化 之單醣單元 多醣部分Ρο可包含0至25個未帶電和/或部分帶電和/ 或完全帶電之烷基化單醣單元。 帶電或未帶電單元可沿著鏈分散，或是，其可群聚成爲 帶電或未帶電醣類功能部位。 在這些單元之間鍵結可以是1，2 ; 1，3 : 1，4 ; 1，5 ; 1,6 ;及α或型式。 在本文中，已選擇L-艾杜糖醛酸之lC4構形及D-葡萄 糖搭酸之4C t構形，但已明確知道，一般該單酷單元在溶 液中之構形會變動。 因此，L-艾杜糖醛酸可具有lC4、2S〇或構形。 根據其態樣中之一，本發明係關於下式（U)之多醣：
其中 -11 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153
Π
—Ρ 表示特別多醣Ρο族，其經由變旋異構碳與如（Ι)所定義之 pe鍵結，
如⑴之定義， ~ K基如（I)之定義，且在相同單醣中，其可相同或不同， '在[k中單酷:重複m次，在[]t中單醣重複t次，及在⑴ 中單醣重複P次， 是1至5之整數，ts〇至24之整數及p是〇至24之 整數，已知lSm+t+pS25， 及其醫藥可接受鹽類。 在這些式（1.1)多醣中，其中只有Ri、Ra、心或&取代 基之一表示-T-B1〇t鍵聯（其T和Bl〇t定義如⑴）之多醣，' 及其醫藥可接受鹽，形成本發明另—態樣。 根據一特殊態樣，本發明係關於式（〗2)之十六醣： 本泜乐尺度適用中國國家搮準(CMS) Α4规格(210Χ 297公董)-~~---- 1308153 A 7 B7 五、發明説明.（ι〇 )
其中 -T表示選自以下鍵聯之一： NH 、
NH
其中j和k可相同或不同，其爲選自1至1〇之整數； -Biot表示下基團： ,ς
-Pe表示伍醋結構：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1308153 A7 一 —__B7 五 '^説明.（U ) ' ~--- 其中 -Ri表示（CrCd烷氧基或-0S03·基， -R2表示（CrCs)淀氧基或~〇S03，基， -R3表示（CrC6)烷氧基， 〜R4表示（q-C6)烷氧基或-os〇3·基，或者R4成爲—〇_CH2_ 橋，該-CHr·基可鍵結至在相同環上帶有羧基之碳原 子； ' ~ W表示氧原子或是亞甲基， 及其醫藥可接受鹽。 根據其另一態樣，本發明係關於式（ϊ 3)伍酷：
其中Rl、R2、：R3、RAW定義如⑴，及其醫藥可接受鹽 類。 這些式（1.3)之伍聽中，其中僅有R〖、I、心、或心取 代基之一代表-T-B1〇t鍵聯（其中τ和历加定義如（1))之伍 醣，及其醫藥可接受鹽，形成本發明另一態樣。 e些式（I.j)之伍醣中，本發明另—標的是式^ 4)之伍 醣：
Biot
本紙張尺度適用_國國家搮準(CNS) A4^格(210X297公着 1 1308153 A 7 B7 五 、發明説明_( 12 其中： -T表示選自以下鍵聯之一 NH 、
其中j和k可相同或不同，其爲選自1至10之整數； -Biot表示下列基團：
-R!表示（C〖-C6)烷氧基或-0S03·基， -R2表示（Ct-C6)烷氧基或-0SCV基， -R3表示（Ci-Cg)燒氧基’ -R4表示（(^-(：6)烷氧基或-0S(V基，或者R4成爲-0-CH 橋，該-CH2-基可連至在相同環上帶有羧基之碳原子： -W表示氧原子或是亞甲基， 及其醫藥可接受鹽。 -15 - 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公董) 1308153
AT B7 五、發明説明」13 根據其另一態樣，本發明係關於下列多醣： -曱基（2,3 74,6-四-0-績酸根基-π -D-葡萄3瓜喃撼基）-(1 — 4)— ( 2,3,6-三-0—績酸根基-α -D—葡萄成喃糖基）-(1—^4)一 (2,3,6—三-〇—續酸根基-0 -D-葡萄峰喃糖基）~(1 — 4)~ ( 6-生物素胺基-6-去氧-2,3-二~0-甲基-a -D-葡萄。底喃糖 基）-（1 — 4)— ( 2,3,6-三-〇—曱基—/? -D—葡萄旅喃糖基）-（1 —4)-[(2,3,6-三-〇-甲基一α-D-葡萄哌喃糖基）一(1 — 4)一 0— ( 2,3，6—二—0—曱基—/? —D—葡萄 7瓜喃糖基）一(1 — 4) ] 3 — (6-0-磺酸根基-2,3-二-0-曱基-a，D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)一（2,3—二-0—甲基-/5-D-葡萄哌喃糖基糖醛酸）-(1 —4)- ( 2,3，6-三-0-績酸根基-α -D-葡萄派喃撼基）-(1 — 4)_ ( 2,3-二-0—甲基-or -L-艾杜峰17南糖基糖趁酸）-(1 — 4)一 2,3，6~三-〇-績酸基-a -D-葡萄峰7南糖芬，鋼鹽， -〒基（2,3,4,6-四-0-續酸根基-以-0-葡萄:7底喃糖基）-(1 —> 4)- ( 2,3,6—三-0-續酸根基-a -D—葡萄成喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-/5 -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-（ 6- [ 6-(生物素胺基）-己醯胺基]-6-去氧-2,3-二-0-甲基-a -D—葡萄旅喃糖基）-(1 — 4)— ( 2,3，6—三—〇—甲基― /3 —D—葡萄來 σ南糖基）—(1 —> 4)— [ ( 2，3，6-三—0—甲基—α —D— 葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)一0-（2,3,6-三-〇—甲基-/?-D-葡萄, 旅喃糖基）-(1 — 4) ] 3 - ( 6-0-續酸根基-2,3-二，〇-曱基-α —D—葡萄成喃糖基）一(1 — 4)— ( 2,3,二一〇—甲基—/5 -D—葡 萄喊喃糖基糖趁酸）-(1 — 4)- (2,3,6 -二-0 -續酸根基-a —D- 衝萄 瓜喃糖基）一(1 —4)— ( 2，j —二，0—甲基—α —L-艾 -ιό - 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1308153 A7 _______Β7 __ 五、發明説明_( w ) 杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-α -D-葡萄成喃糖茹，鈉鹽， 甲基（2,3，4,6—四-0—績酸根基-or -D—葡萄瓜喃糖基）_(1 — 4)"~ ( 2,3,6—三—0—績酸根基-α —D—葡萄♦ π南糖基）_(1 —' 4)- ( 2，〇，6—三-0-續酸根基-/3 -D-葡萄旅喃糖基）_(1 4)~ ( 6- [ 6- ( 6-生物素胺基己醯胺基）己醯胺基]-6-去氧-2，J~ 二-〇—甲基 -D—葡萄》瓜》南糖基）_(1 — 4)一（ 2，），6-二 —0—甲基一卢一D—葡萄s底σ南糖基）_(ι _> 4)— [(2,3,6-二_〇_甲 基-a -D-葡萄派喃糖基）-(1 — 4)-〇- (2,3,6-三-0-甲基-/3-D-葡萄!J底喃糖基）-(l—4)]3-(6-0-碎酸根基-2,3-二 〇~'曱基—α —D—葡萄旅β南糖基）—(1 —»· 4)— ( 2,3—二一〇—甲基 -召葡萄喊喃糖基糖路酸）_(ι —句―（2,3,6_三磺酸 根基-e-D-葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)-( 2,3-二-0-甲基-α _ L~人杜》瓜喃糖基糖遂酸）-(1 —> 4)-2,3，6-三-0-確酸根基_ α-D-葡萄哌喃糖甞，鈉鹽， -甲基（2-生物素胺基-2-去氧-3,4-二-〇 -甲基-6 - 0-磺酸 根基一泛-D-葡萄旅喃糖基）-(1 一 4)-(2,3-二-〇-甲基 葡萄派喃糖基糖膝酸）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-〇-績酸根基 — α-D —葡萄哌喃糖基）一(1一4) 一（2,3-二一 〇_甲基一沈一L-艾 杜旅喃糖基糖趁酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-〇-確酸根基-葡萄成喃糖荅，鈉鹽， -曱基（2-[N-(6-生物素胺基己醯基）]-2-去氧-3,4-二-〇~曱基-6—0—碌酸根基-a -D—葡萄<»底喃糖基）_(1 —· 4)— (2，j— — -0—甲基—/5 -D—朝萄旅β南糖基糖膝酸（1 —* 4)— -17- 本鼠張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1308153 A7 B7 五、發明説明_( 15 ) (2,3，6~三.績酸根基_ α 葡萄成喃糖基）-(1 一 4)-(2,3-二-〇-甲基-a -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6—三-〇—靖酸根基—α -0—續酸根基--D—葡萄峰喃糖 芬，納鹽， -甲基（2- [ 6- ( 6-生物素醯胺基己醯胺基）己醯胺基]-2 -去氧-3，4-二-〇—曱基-6-0-續酸根基-β -D—葡萄《底喃糖 基）-(1 —> 4) - ( 2,3—二-0—甲基-/? -D-葡萄成17南糖基糖越 酸）-(1 — 4) - ( 2,3,6-三-0-磺酸根基-α -D-葡萄哌喃糖 基）-(1 —> 4)- ( 2,3-二-0-甲基-a -L-艾杜a底喃糖基糖趁 酸）-(1 _> 4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖 ，納鹽。
本發明包含多醣之酸型式或任一其醫藥可接受鹽型式。 在酸型式中，-C00·和-S〇3_官能基分別是-C00H及-S03H 型式。 專有名詞··本發明多醣之醫藥可接受鹽"表示多醣其中一 或多個-C0CT和/或-s〇3·官能基以離子鍵結至醫藥可接受 陽離子。根據本發明之較佳鹽類爲選自鹼金屬之陽離子， 而其中更較佳之陽離子是Na+或κ+。 上式（I)之化合物也包含其中一或多個氫原子或碳原子被 其故射性同位素所取代’例如氚或碳_14 。此被標定之化 合物可用在研究、代謝或藥物動力學研究上及生化測試 (當爲配位子）3 馬製備根據本發明之化合物，製程原理包括使用二或寡 醣爲基體的合成單位（synthon)，其製法如上述文獻。參考 IX 297公釐〉 1308153 A7 B7 五、發明説明—（Μ ) 文獻特別是專利或專利申請案中歐洲專利案300 099 、歐 洲專利案529 715 、歐洲專利案621 282及歐洲專利案6的 854 及文獻 C. van Boeckel, M. Petitou，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，1993, 32, 1671-1690 。這些合成單位將接續著與另一 個偶合以提供根據本發明多醣之被完全保護之同等物。此 被保護之同等物接著將轉變成根據本發明之化合物。 上述所指之基體合成單位之一包含一特別被保護之官能 基，其使接續引入生物素或生物素衍生物變得可能，例如 以疊氮基型式之潛在胺官能基或以N -酞醯亞胺基受到保 護。 在上述偶合反應中，一在其變旋異構碳上活化之"予體" 雙或寡醣，與具有一自由羥基之"受體"雙或寡醣反應。 本發明係關於製備式（I)化合物之製程，其特徵爲：在第 一階段，合成一所希望多醣（I)之被完全保護之同等物，其 包含經保護之Pe功能部位先驅物，其經由一經保護之硫 酸化多醣Po先驅物而延長其非還原端，特別言之，這些 先驅物之一包含適當經保護之胺官能基以接續加上生物素 或生物素衍生物；在第二階段，導入和/或露出負電基 團：在第三階段，對胺官能基去保護，再加上生物素或生 物素衍生物。 ：
Pe之合成特別是根據專利申請案W0 98/03554和W0 99/36443及文獻（上述所列）之方法進行。 合成p〇先驅物之多si部分是根據熟知此項技藝者已熟 知用來合成寡醋所使用之方法（G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, -19 - 衣紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）
裝
1308153 A 7 B7 五、發明説明J 17 52，1095-1121，WO 98/03554 和 WO 99/36443 )或一爲糖荅鍵 予體之寡醣與糖苷鍵受體之寡醣偶合產生另一寡醣，其尺 寸等於二個反應物尺寸總合3這序列將一直重複直至得到 所希望之式（I)化合物。根據熟知此項技藝者熟知之法則， 所希望之最終化合物電荷之性質及模式將決定用在不同合 成階段之化學體特性。可使用之參考文獻，例如C. van Boeckel 和 M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690,或 H. Paulsen, "Advances in selective chemical syntheses of complex oligosaccharides", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 21，155-173 (1982)。 本發明化合物可經以下一系列反應，從完全經保護之多 醣先驅物得到： -醇官能基必須轉化成0-磺酸基，及在製造骨架時經去 除保護基將羧基去保護，然後， -靖酸基接續ΐίσ入， -將可能加入生物素或生物素衍生物反應之胺官能基去保 護， -以習知之胺基酸偶合反應加入生物素或生物素衍生物。 可使用熟知此項枝藝者所熟知用於合成寡醣之不同策略 自然地製備本發明化合物。 *·' 上述製程是較佳的本發明製程3然而，可使用在糖化學 上其它熟知之方法製備式（I)化合物，例如敘述在 Monosaccharides, their chemistry and their roles in natural products，P.M. Collins 和 R.J. Ferrier, J. Wiley & Sons, 1995, -20- 本紙張尺度通用中画國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1308153 A7 __B7 五、發明説明.（18 ) 及在 G.J. Boons, Tetrahedron, 1996，52，1095-U21。 因此可從雙酷合成單位得到伍醋Pe，該方法敘述在C. van Boeckel 及 M Petitou，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，1993, 32， 1671-1690 ° 製備化合物（I)之製程中使用一般用於糖化學之保護基， 例如在有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W. Greene, John Wiley & Sons，New York，1981。 保護基較好選自’例如，乙酿基’ έ甲基、苯甲感基’ 乙酷两驢基、+基、經取代之节基、視須要經取代之二本· 曱基、四氫哌喃基、晞丙基、戊烯基、第三丁基二曱基單 矽烷基（tBDMS)或三甲基單矽烷基乙基。 這些習知用在糖化學之活性基團是根據，例如，G.J. Boons, Tetrahedron, 1996，52, 1095-1121 » 這些活性基團選 自，例如，醯亞胺鹽、硫糖甞、戊烯基糖甞 '黃嘌呤酸 鹽、亞磷酸鹽或鹵鹽。 端視生物素結合至寡醣之方式和生物素衍生物性質，化 學文獻提供其它可能性，以用來建立熟知此項技藝者熟知 之保護基。較佳將使用胺官能基、或是硫醇官能基、或是 羧酸官能基' 或是醛官能基，其可與包含活化酯之反應 基、順丁晞二醯亞胺、碘乙醯基或第一胺型式之生物素衍， 生物反應’該反應可根據文獻（對照Savage等，Avidin-Biotm Chermstry: A Handbook :皮爾斯化學公司（Pierce
Chemical Company), 1992 )所述之絛件進行。 上述製裎可能得到本發明化合物之鹽類型式。爲得到對 -21 - 各紙張尺度適用中國圉家樣準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
装 訂
k 1308153
應酸’將鹽類型式之本發明化合物與酸型陽離子〜交換樹 脂接觸。 鹽類型式之本發明化合物接著以鹼中和得到所希望之鹽 類。可得到式⑴化合物之醫藥可接受鹽之任何無機或有機 驗將可用在製備式⑴化合物之鹽類上。氫氧化鈉、氫氧化 .甲氫氧化每或氫氧化鎂是較佳驗。式⑴化合物之納和弼 鹽是較佳鹽類。 根據本發明之化合物已形成生化及醫藥之研究主題。 這些產物之完整抗血栓活性與其中和特性已在靜脈血栓 模土中研九，包含組織因子之注射，接著大鼠腔靜脈之齋 血，其已敘述在 j._M. Herbert 等，Blood，1998, 91，4197-4205 。在此模型中，在靜脈内注射〇丨至3〇毫莫耳/公斤 义化合物後得到60%血栓抑制作用。抗生物素蛋白之注射 在1比1000之莫耳比率時可大爲降低這些化合物之抗血栓 效應，所得到降低效果可能大於5〇%。同樣地，化合物之 前出血活性也會被注射上述劑量之抗生物性蛋白所中和。 叩且，寡醣之循環活性（以測量抗_Xa活性和/或抗_11&活 性得知）也受到注射抗生物素蛋白中和。 因此，其它本發明標的是使用抗生物素蛋白或抗生物素 蛋白鏈菌素之方法，其特徵在於可中和根據本發明之多 醣。抗生物素蛋白或抗生物素蛋白鏈菌素可用來製備將中·‘ 和根據本發明之多醣的藥劑。 由於其生化和醫藥活性，本發明之寡醣可組成高度有效 藥齋卜其毒性可完全被其用途所包容。其非常穩定因此特
1308153 A 7 B7 五、發明説明_( 別適合當作專利醫藥產物之活性成分3 可用在由於體内恆定之凝集系統變更所造成之不同病理 狀態，該病理狀態特別是出現在心血管與腦血管疾病，如 與動脈硬化及耱尿病有關之金栓性栓塞症，包括不穩定性 絞痛病、中風、血管造形術後再狹窄、動脈内膜切除術或 嵌入血管内假體（prostheses)，或與血栓溶解後再栓塞、梗 塞、缺血性病原之癡呆、周邊動脈疾病、血透析或血耳纖 維顫動有關之企检性插塞疾病，或在冠狀動脈緩道使用血 管假體時。再者，這些產品也可用來治療或預防靜脈源之 血栓性插塞病原，如肺插塞。也可用來預防或治療所觀察 之栓塞併發症，例如，術後、腫瘤生長或由細菌、病毒或 酵素活化劑引起之凝固障礙。至於在假體嵌入期間使用， 本發明之化合物可覆蓋假體，因此使之有血液相容性。尤 其，其可與血管内假體（支架）連接。在此情沉中，可在適 當非還原端或還原端給予選擇性化學修飾，如根據歐洲專 利案649 854所揭示。 本發明化合物在以多孔性氣球進行動脈内膜切除術時也 可用來當作佐劑。 根據本發明之化合物也可用來製備藥劑以治療上述疾病 之藥物3 . 根據其另一態樣，因此本發明之標的是包含根據本發明 之合成多醣或其醫藥可接受鹽之一（當作活性成分），並視 須要結合一或多種惰性與適當之P武形劑的醫藥組合物。 可根據所希望醫藥型式及所希望投藥方法（口服、舌 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153 A 7 B7 五、發明説明_( 21 下皮下、肌肉内、靜脈内、經皮、經黏膜、局部或直腸） 來選擇該賦形劑。 涊活性成分也可以與環糊精結合之複合物型式來呈現， 孩環糊精係例如、々_或丫_環糊精、八羥丙基—環糊 精或曱基-/?-環糊精。 °亥'舌性成分也可經包含該活性成分之氣球釋放或經由血 官内擴張器導入血管中，因此該活性成分之藥效不受影 響。 在每劑量單位中，活性成分含量適合每日預定劑量以達 到所希望之預防或治療效果。每劑量單位可包含0.1至 1 00念克之洽性成分，較佳是〇 5至50毫克。這些抗凝血 化合物I劑量可被抗生物素蛋白或抗生物素蛋白鏈菌素所 中和’ 1¾抗生物素蛋白或抗生物素蛋白鏈菌素係經i V (靜 脈内）注射、藥丸或輸液給予從1至1000毫克之劑量。 根據本發明之化合物也可與一或多種其它可達到所希望 療政（活性成分結合使用’如，例如，抗血栓劑、抗凝血 内】血·小板 集抑制劑’如，例如，潘生丁（dipyridamole) 阿斯匹林、梯可吡啶（ticl〇pidilie)或克羅匹多（cl〇pid〇grei) 或糖蛋白Ilb/IIIa複合物结抗劑。 下列方法、製備和流程圖説明了在製備根據本發明多醣 時不同中間體之合成。 ' 广列縮寫用來表示：Bn :芊基：Bz :笨甲酿基； TLC :薄層色層分析法：:芴磺醯基；Lev :乙醯丙醯 基’ Et:乙基；ph:苯基：Me :甲基：Ac :乙酿基； -24- 本成張尺度適用十國國家橾筚(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明乂 22 SE :三甲基單矽烷基乙基；ESI :電子散射離子化：生物 素：六氫-2-氧-1H-嘍吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸；Z :芊氧 羧基3 接續地，以本發明化合物之合成實例來詳細説明。 流程圖1-參醣9之合成
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oss .Μβ〇-^ 〇Μβ qsz j SZ! '
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OSS ®〇 Me〇 0M« j 製備1 2-(二甲基早珍燒基）乙基4,6—0—亞卞基—2,3—二—0—曱基― /5 -D-葡萄哌喃糖:y： (2) 將氫化鈉（18克）在0 °C逐步加至化合物1 ( 15.8克， -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公*) 1308153 A? B7 五、發明説明（23 428 毫莫耳）（根據 K，Jansson 等人 ’ J_ 〇rg. Chem.，1988, 53, 5629-5647製備）和碘甲烷（2〇毫升，319毫莫耳）之四氫呋 喃（350毫升）溶液中。在周圍溫度下攪拌反應混合物4小 時。過量氫化鈉以甲醇破壞，並將反應混合物倒入冰冷水 (1.5升）中。在乙酸乙酯萃取後’有機層用飽和氣化鈉溶 液和水清洗，在硫酸鈉上乾燥，然後在眞空下濃縮3剩餘 物在矽膠管柱中層析（15/1 (體積/體積）環己烷/乙酸乙酯） 純化，得到16.8克化合物2 » [α]£) = -41。（c=0.69，二氣甲烷） 製備2 2-(三曱基單矽烷基）乙基6-0-笮基-2,3〜二_〇_甲基一 D-葡萄派υ南糖:y： (3) 將3 A分子篩粉末（82克）、f基澄（呈色指示劑）、氰基 氫硼化鈉（34克’ 526毫莫耳）及通後滴知的鹽酸飽和乙醚 溶液連續地加皇化合物（2) ( 16克’ 40.3毫莫耳）的四氫呋 砂膠管柱中層析 ~到12.5克化合物 喃（ 600毫升）溶液中’直至得到粉紅色。在過濾與用乙酸 乙酯萃取後，有機層用飽和碳酸氫鈉溶咬和水^青&，在硫 酸鈉上乾燥，然後在眞空下濃縮。在 (3/1(體積/體積）曱苯/乙酸乙酯） [a]D=- 42。（c=1.2 ，二氣甲燒） 製備3 2-(三甲基單碎坑基）乙基（2,3_二-〇-篆甲酶基_4 6一〇一亞 -基-a -D-葡萄♦喃檐基）-(1 — 4)- (2,3，6〜三—〇—苯f酿基— -26. 木紙張尺度通用中國繭家無準(CNS) A4規格(21〇χ297公董） 1308153 A 7 ___B7 五、發明説明_( 24 ) 点—D-葡萄哌喃糖基卜(1〜4)一6_〇一苄基、2 3一二甲基一点 -D-葡萄哌喃糖苷（5) 石庇糖甞4 ( 16.52克，16.60毫莫耳）（根據專利公開號 WO 99/36443之製備1而得）、化合物3(6 〇克，丨5 〇5毫 莫耳）及4人分子篩粉末（16.7克）之甲苯（3〇〇毫升）混合物 在氬氣下攪拌1小時。然後將混合物冷卻至_2〇 。將N_ 碘琥珀醯亞胺（3.9克，17.4毫莫耳）和三氟甲磺酸（〇17毫 升，1.97耄莫耳）之1/1 (體積/體積）二氣曱規/二^哥烷（86 毫升）溶液以滴加方式加至反應昆合物中。在1 〇分鐘後， 過渡反應；昆合物’以二氣甲燒稀釋，以1莫耳硫代硫酸納 落、10%碳酸氫鈉溶液和水大量清洗，在硫酸鈉上乾燥， 然彳交在眞2下濃縮。剩餘物在碎膠管柱中層析（g/ι (禮積/ 體積）甲苯/乙酸乙酯）純化，得到18.8克參糖5。 〇]D=+34°(c=1.26 ’ 二氣甲烷）。 製備4 2-(二甲基早碎坑基）乙基（4,6-0-亞爷基_ π 葡萄派嚼 糖基）-(1 — 4)-(々-D-葡萄哌喃糖基）-(ι — 4)-6-0-;基— 2,3-二_〇-甲基-々_D-葡萄喊喃糖苷（6) 將第三丁醇鉀（3.15克）加至化合物5 (18.7克，14毫莫 耳）之1/1 (體積/體積）甲醇/二崎烷混合物（140毫升）溶液 中。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。以杜溫克斯®’ (Dowex®) 50WX4 H+樹脂中和，過濾並在眞空下濃縮。剩餘 物在矽膠管柱中層析（20/1 (體積/體積）二氣曱烷/甲醇）純 化’得到10.0克化合物6。 27- 未紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4現格(210 X 297公釐） 1308153 A 7
[a]D=+29°(c=l.U ，二氣曱烷）。 製備5 一 甲基— n葡 5 〜葡萄 2-（三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞苄基-2 - λ-D-葡萄。底喃糖基）_(ι — 4)-(2,3,6-三-〇-甲展 萄哌喃糖基）-(1 — 4)-6-0-芊基-2,3-二-〇-甲基1 哌喃糖苷（7) 在氬氣下將氩化鈉（5.2克，216毫莫耳）逐步加至化入 6 (9.93克，12.24毫莫耳）及碘甲烷（9.0毫升，^立 i 毫莫耳） 之無水四氫呋喃（1〇〇毫升）冰冷混合物（〇 、φ ;甲。在周園 溫度下檀拌昆合物20小時。過量氫化納以甲醇破壞 ： 將反應混合物倒入冰冷水（5〇〇毫升）中。在乙欧乙萃取 後’有機層用飽和氣化鈉溶液清洗，在硫酸鈉上乾， • · w 後在眞空下濃縮，得到11克化合物7 ，其不須純化即可 用在下列步驟》 TLC:Rf=0.38，矽膠’ 3/2(體積/體積）曱苯/乙酸乙酯。 製備6 2_(二曱基单碎燒•基）乙基（2,3—二-〇-甲基—α —D—葡萄〇底 喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-甲基-/?—D-葡萄哌喃糖基）_ (1 — 4)-6_0-苄基-2,3-二-0-甲基-/? -D-葡萄成喃糖苷（8) 將化合物7 ( 11克）溶在60%乙酸（180毫升）中，並在80; X攪拌1小時30分鐘。混合物和曱苯濃縮及共蒸發。剩 餘物在矽膠管柱中層析（2/1 (體積/體積）甲苯/丙酮）純 化，得到8.46克化合物8。 TLC:Rf=0.36，矽膠，1/1 (體積/體積）曱苯/丙酮。 -23- _ 本紙痕疋度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐) " ' 五 1308153 A7 B7 、發明説明-(26 ) 製備7 2-(三甲基單矽烷基）乙基（6-0-苯甲醯基-2, 3 -二-0-甲 基-α-D-葡萄被喃糖基）-(1 一 4)-(2,3,6-三-0-甲基-々-D-葡萄11 瓜11南糖基）—(1 — 4)—6—0—字基—2,3—二—0—甲基——D—葡 萄σ底喃糖替（9) 將1-苯甲醯氧基-1Η-苯幷三唑（5.36克，22.4毫莫耳） 和三乙胺（3.32毫升）加至化合物8 (8.41克，10.6毫莫耳） 之二氣甲烷（110毫升）溶液中a在周圍溫度下將混合物攪 拌20小時，然後用二氣曱烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液 和水清洗，在硫酸鈉上乾燥，然後在眞空中濃縮。剩餘物 在矽膠管柱中層析（5/0.5/0.25 (體積/體積/體積）環己烷/乙 酸乙酯/乙醇）純化，得到8.4〇克化合物9。 1> ]〇=+15。（ c=2，二氣甲坑）。
装 -29- 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐〉 1308153 A7 B7
本紙朵尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1308153 A7 ___ B7___ 五、發明説明，（28 ) 製備8 2-(三曱基單矽烷基）乙基（2,3-二-〇-苯甲醯基亞芊 基—λ -D—葡萄旅π南糖基）—（1 —4)一（ 2,3,6—三—本·甲酿基—点 -D-葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)-( 6-0-苯甲醯基_2,3-二-〇-甲 基D-葡萄喊喃撼基）一(1 — 4)一（2,3,6—三_〇—甲基―卢一D-葡萄哌喃糖基）-(1 一 4)-6-〇—苄基-2,3-二-0-甲基-/? -D-葡 萄哌喃糖荅（10) 根據製備3所述之程序將化合物9轉化成化合物1〇。 |>]d=+42。（c=2，二氣甲烷）。 製備9 2-(三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞苄基-立-D-葡萄哌喃 糖基）-(1 — 4)- ( /? -D-葡萄旅 ί南糖基）-(1 — 4)- ( 2,3- 二-〇-甲基-a -D-葡萄承σ南糖基）-(1 4 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基_ D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-6-0-笮基-2,3-二-0_甲基-点-D-葡萄哌喃糖:#(11) 根據製備4所述之程序將化合物1〇轉化成化合物11。 TLC:Rf=0.35，矽膠，10/1 (體積/體積）二氣甲烷/甲醇。 製備10 2_(三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞芊基-2,3-二-0-甲基-α-D-葡萄旅喃糖基）_(1 — 4)-(2,3,6-三-0-甲基葡,, 萄派喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-曱基葡萄旅喃糖 基）-(1 4)-(2,3,6-三-0-甲基葡萄旅喃糖基）-(1 — 4)-6-0-;基_2,3-二-0-甲基葡萄哌喃糖荅Ο2) 恨據製備5所述之程序將化合物11轉化成化合物12 a _ -31 - _ 本故張足度適用中画國家搮準(CNS) A4現格(210 X 297公釐） 1308153 五 '發明説明^Γ"^一'-S——- TLC’Rf=o n ’碎膠’ 1/2 (體積/體積）環己烷/乙酸乙酷3 製備u **(二甲基單矽烷基）乙基（2,3-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃 糖基）一(1 — 4)一（2,36__三—〇_甲基u—葡萄哌喃糖基）一 (1 4)~(2，J，6一三—〇_甲基—《 —D-葡萄哌喃糖基）~(1〜4)一 一〇甲基~D~葡萄底喃糖基）-(1 — 4)-6~〇_爷基 2,〇-__0_甲基_卢_〇_葡萄哌喃糖苷（13) 根據製備6所述之程序將化合物12轉化成化合物13 3 TLC.R产〇.33 ，矽膠，2/〇 5/〇 $ (體積/體積/體積）環己烷/ 乙酸乙酯/乙醇。 製備12 2-(二曱基單矽烷基）乙基（6_〇_苯甲醯基_2,3_二—〇一甲基_ α-D-葡萄哌喃糖基卜(1 — 4)_(2,3,6一三_0_甲基u_葡 萄喊味糖基）_(1—4H2,3,6_三_0_甲基_α_D_葡萄哌痛糖 基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇一甲基_々一D_葡萄哌喃糖基）_(1 — 4) 6 〇~下基_2’J_二一〇-甲基葡萄哌喃糖甞Q4) 根據製備7所述之程序將化合物13轉化成化合物14。 TLC:R产0.16 ，矽膠，3/〇5/〇5 (體積/體積/體積）環己烷/ 乙酸乙酯/乙醇。 -32- 1308153 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153 A7 __ B7 五、發明説明:（Μ ) 製備13 2_(三曱基單碎燒基）乙基（2,3_二-0-苯甲酿基-4,6-0-亞 草基-a -D-葡萄成喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-〇-笨甲酿基 -/? -D-葡萄旅痛糖基）-(1 —»· 4)- ( 6-0-苯甲酿基一 2,3-二_〇-甲基-a -D-葡萄旅南糖基）-(1 —» 4)- ( 2，3，6-三-〇-甲基-卢一 D-葡萄!^底喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基-α —D-葡萄成 σ南糖基）-(1 4)- ( 2,3,6-三-〇-甲基-/? -D-葡萄7底喃糖基）_ (1 -> 4)-6-0-节基-2,3-二-〇甲基-/5 -D-葡萄旅喃糖芬（15) 根據製備3所述之程序進行化合物14與雙醣4偶合反 應，以得到化合物15。 [泛]D=+52。（c=l.l，二氣甲烷）。 製備14 2_(三甲基單石夕娱：基）乙基（4,6-0-亞+基-a -D-葡萄3底福 糖基）-(1 — 4)-( 々-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(l-4)-(2,3,6-三-0-曱基-/3-D-葡萄哌喃糖基）-(l—4)-(2,3,6-三-0-甲基-α-D-葡萄哌 喃糖基）-(1 — 4)一（.2,3,6—三-0—甲基-D—葡萄旅喃糖基）-(1 —*· 4)—6—0—辛基—2,3—二—0-甲基—/? —D—葡萄 β底喃糖备（16) 根據製備4所述之程序將化合物15轉化成化合物16 ^ TLC:Rf=0.31，矽膠，10/1 (體積/體積）二氣甲烷/甲醇。 製備15 2-(三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞苄基-2,3-二-0-曱基-λ-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇-甲基-/5-D-葡 萄17底17南糖基）-(1 — 4)— [(2 ,3,6 -三-0—甲基-a -D—葡萄派喃 -34- 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐^ ~ 装 η
!308153 A7 B7 五 發明說明（32 糖基）-(1 4 4)_(2,3,6_三一〇—甲基一冷-D-葡萄哌喃糖基）_(1 4)]2~6-〇_辛基-2,3-二-〇-甲基-/5 一 D-葡萄·»瓜喃糖菩 (17) 根據製備5所述之程序將化合物16轉化成化合物17。 TLC:Rf=〇.46，矽膠，10/1 (體積/體積）二氣甲烷/甲醇。 製備16 2-(三甲基單矽烷基）乙基（2,3_二_0_甲基_ α _D_葡萄哌喃 塘基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇-甲基-/?-0-葡萄哌喃糖基）-(1 4)— ( 2,3,6—三—0—甲基—α —D—葡萄喊喘糖基）—(1 — 4)— (2,3,6-三-〇-甲基-々-D-葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)-(2,3,6-三 -〇-甲基-〇:-0-葡萄哌喃糖基）-(1一4)-(2,3,6-三-0-甲基-冷-D-葡萄9瓜喃糖基）-(1 — 4)一6-0-芊基-2,3-二-0-曱基-/? -D-葡萄咏喃糖茹（18) 根據製備6所述之程序將化合物17轉化成化合物18。 TLC:Rf=0.42 ，矽膠，1/0.5/0.5(體積/體積/體積）環己烷/ 乙酸乙酯/乙醇。 製備17 2-(三甲基單矽烷基）乙基（6-0 -苯甲醯基- 2,3 -二-0-甲 基-a -D-葡萄，底痛糖基）-(1 — 4)— ( 2,3,6—三-〇-曱基-D— 葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-甲基-α-D-葡萄哌喃. 糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-二一 0-甲基一葡萄峰喊糖基）一(1 —4)一（ 2,3，6-三甲基—α —D—葡萄喊喃糖基）一 (1 — 4)一 (2,3，6 -三-〇-甲基-/5 葡萄♦ 17南糖基）-(1 — 4)一6-0- 辛 基一2,3-二-〇-甲基-/5 -D-葡萄派喃糖芬（19)
裝 訂
-35- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（210 X 297公釐） Οθζ
1308153 A 7 B7 五、發明説明.（33 ) 根據製備7所述之程序將化合物18轉化成化合物19。 TLC:Rt-0.25 ，矽膠，3/0.5/0.5 (體積/體積/體積）環己烷/ 乙酸乙酯/乙醇。 流程圖4-玖醣23之合成 19 0 3ζΟ 8:0
OSE
製備18 2-(三甲基單矽烷基）乙基（2,3-二-0-苯甲醯基-4,6-0-亞 芊基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)- ( 2,3,6-三-0 -苯曱酷 -36- 本紙柒尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐）
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五、發明説明（34 基-/5 -D-葡萄"底喃糖基）_(ι — 4)- ( 6-0-苯曱酿基—2,3-二 〇-甲基-a -D-葡萄威喃糖·基）_(i — 4)- ( 2,3,6-三甲農一 /5-0-葡萄峰喃糖基）_(1 — 4)-[(2,3,6-三-〇-甲基~0^1：|__葡 萄哌喃糖基）-(1 4)-(2,3,6-三-0-曱基-/?-D〜葡萄哌喃 糖基）_(1 — 4)]2 —6—〇—爷基—2,3—二—0—甲基_点~*D~葡萄喊 喃糖苷（20) 在氬氣下將硫糖甞4 (5.2克，5.23毫莫耳）、染酶19 (4.72克，2.75毫莫耳）和4A分子篩粉末之甲笨混合物授 拌1小時。然後在0 aC下以滴加方式加入N-碘琥珀酶亞 胺（1.36克，5.85毫莫耳）和三氟甲磺酸（0.140毫升，156 毫莫耳）之1/1 (體積/體積）二氣甲烷/二哼烷（32毫升）溶 液3 15分鐘後，過濾反應混合物，以二氣甲烷稀釋，用1 莫耳丨展度硫代硫納溶液、1 0 %竣酸氮納溶液和水接續地 清洗，在硫酸鈉上乾燥，並在眞空下濃縮3剩餘物在矽膠 管柱中層析（3/0.5/0.5 (體積/體積/體積）環己燒/乙酸乙酯/ 乙醇）純化，得到7.13克化合物20。 〇]d=+65。（c=1.4，二氣曱烷）。 製備19 2-(三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞苄基_泛_D_葡萄哌喃 糖基）-(1 — 4)- ( /? -D-葡萄 I»底 π南糖基）一(1 4)- ( 2,3-二 .f 甲基-α-D-葡萄旅喘糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇-甲基-点一 D-葡萄旅喃糖基）-(1 —*· 4)- [ ( 2,3,6-三甲基一 a -D-葡萄 σ展喃糖基）-(1 一 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基-β 葡萄旅喃糖 基）_( 1 —* 4) ] 2 -6-0-辛基-2,3-二-0-甲基—卢一£)一葡萄成喃 -37- 本紙張尺度通用中國國家搮準(CNS) A4规格(210X297公爱)
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1308153 A7 _ __ B7 __ 五、發明説明、（35 ) 糖苷（21) 根據製備4所述之程序將化合物20轉化成化合物21。 TLC:Rf=0.27，矽膠，10/1 (體積/體積）二氣甲烷/甲醇。 製備20 2-（三甲基單矽烷基）乙基（4,6-0-亞芊基-2,3-二-〇-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）一〇 — 4)_(2,3 6_三_〇_甲基_ρ-葡 萄派喊糖基）一(1 — 4)-[(2,3,6-三-0-曱基-江-0-葡萄哌喃 糖基）-(1~>4)-(2,3,6-三-0-甲基-/5-0-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4) ] 3 -6~〇_字基_2,3_二_〇一甲基_d_葡萄ο底喊糖备（22) 根據製.備5所述之程序將化合物21轉化成化合物22。 TLC:Rf=0.3l，矽膠’ 5/1/1 (體積/體積/體積）環己烷/乙酸 乙酯/乙醇。 製備21 2 一（三甲基單矽烷基）乙基（2,3-二-0 -甲基-α-D-葡萄哌 喃糖基）-(1 -> 4)-(2,3,6-三-〇-甲基-卢-D-葡萄哌喃糖基）_ (1 -> 4)- [ ( 2,3,6-三-〇-甲基-葡萄旅喃糖基）-(1 4)一 (2,3,6-三~〇-甲基葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)]3-6-0-芊 基一 2,3_二-〇-甲基-/5-D-葡萄哌喃糖苷（23) 根據製備6所述之程序將化合物22轉化成化合物23。 TLC:Rf=0.35，矽膠，2/1/1 (體積/體積/體積）環己烷/乙酸. 乙酯/乙醇。 .' .— ... -38 * 本紙張尺度_ t㈣w#(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1308153 AT B7
衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1308153
AT B7 五、發明説明（37 ) 製備22 2一（三甲基單矽烷基）乙基（2,3-二-Ο-甲基-6-0-芴磺醯基_ α 葡萄旅喃糖基）-(1 — 4)一（ 2,3,6-三-0-甲基-卢-D-葡 萄哌喃糖基）-(1 — 4)- [ ( 2,3,6-三-〇-甲基—a_D-葡萄哌喃 糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基-々-D-葡萄u底喃糖基 —4) ] 3 -6-0-芊基一2,3-二-0-曱基-/? -D_葡萄喊喃糖嘗（24) 在氬氣下將化合物23 ( 1.09克）溶在吡啶（10毫升）中， 然後加入苟續睡氯（1.03克）。揽拌2小時後，用二氣甲虎 (1 〇〇毫升）稀釋反應混合物。有機層接續地用10%疏酸氫 鉀溶液和水清洗，乾燥及蒸發。在矽膠管柱中層析（2.3/2 (體積/體積）甲苯/丙酮）後，得到1.77克化合物24。 TLC:Rf=0.5 ，矽膠，3/1/1 (體積/體積/體積）環己烷/乙酸 乙酯/乙醇。 製備23 2-(三曱基單欢坑基）乙基（6-去氧-2,3-二-〇 -甲基-6- §太酿 亞胺基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 4)-(2,3,6-三-0-甲基-卢 -D-葡萄π瓜喃糖基）-(1 — 4)- [ ( 2,3,6-三-〇-甲基-(ar-D-葡萄 口底味糖基）-(1 — 4)- ( 2，3，6 -三-〇-甲基_d-葡萄喊喃糖 基）-(1 — 4) ] 3 -6-0-辛基-2,3-二-〇-甲基一点_D-葡萄α底喊 糖芸（25) · 將Si;醯亞胺钾（225毫克，1.38毫莫耳）和之後的18-冠-6冠链（121.5毫克，0.46耄莫耳）加至含4A分子篩粉末之 化合物24( 500毫克，0.23毫莫耳）的無水n，N-二曱基甲醯 胺（U毫升）溶液中。在80 3C攪拌混合物4小時。冷卻 -40- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐〉 1308153 A7 __________B7 _ 五、發明説明（38 ) 後’以二氣曱烷稀釋反應混合物，經硅藻土過濾並濃縮。 刴餘物在西砝迷克斯® (Sephadex®) LH20膠管柱（3x100公分） 中層析（1/1 (體積/體積）二氣甲烷/乙醇）純化後，接著在 矽膠管柱中層析（丨1/2 (體積/體積）曱笨/乙醇），得到 417.4毫克化合物25。 TLC:Rf=0.38 ’矽膠，u/2 (體積/體積）甲苯/乙醇。 製備24 2-（二甲基單碎燒基）乙基（2,3,4,6-四-0-乙酿基-a -D-葡 萄17底喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-乙酿基-α -D-葡萄1^瓜喃 糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-乙醯基-々-0-葡萄哌喃糖基）_ (1 — 4)- ( 6-去氧_ 2，3 _二_〇一甲基-6-酞醯亞胺基—a -D-葡 萄哌喃糖基）-(1 句_ ( 2,3,6-三-0-甲基-D-葡萄哌喃糖 基）-(1 — 4)-[(2,3,6-三-0-曱基-“-0-葡萄哌喃糖基）-(1_> 4)_(2,3,6-三甲基-/5 -D-葡萄派喃糖基）-(1 — 4) ] 3-6-〇-芊基-2,3-二-〇-曱基一点-D-葡萄哌喃糖苷（27) 在氬氣下將硫糖苷26(1.515克，1.564毫莫耳）（根據專 利WO 99/S6443之製備36的化合物41製備）、受體25 ( 840 毫克’ 0.391毫莫耳）和4Α分子篩粉末（2.15克）之甲笨（33 毫升）混合物攪拌1小時。冷卻反應混合物至〇。〇，並加 入Ν-碘琥珀醯亞胺（ 387毫克）和三氟甲磺酸（55.4微升）之. 1/1 (體積/體積）二氣甲烷/二哼烷（7毫升）溶液。1〇分鐘 後，過濾反應混合物，以甲苯稀釋，連續地以1莫耳硫代 硫酸鈉溶液，10%碳酸氫鈉溶液與水清洗，在硫酸鈉上乾 燥：，然後在眞空下濃縮。剩餘物在西姑迪克斯® LH20膠中 -41 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ~~ 1308153 A7 _ ___B7 五、發明説明（39 ) 層析（1/1 (體積/體積）二氣甲烷/乙醇）純化，接著在矽膠管 柱中層析（5/4 (體積/體積）甲笨/丙酮），得到887毫克化 合物27 » [a ]D=+70。（ c=0_35，二氣甲淀）° 製備25 2-（二甲基單石夕坑基）乙基（2,3,4,6-四—〇—乙酷基—a —D—葡 萄11底喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3，6-三-〇-乙酿基-α -D-葡萄ar底喘 糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-乙酿基-/? -D-葡萄旅喘糖基）一 (1 — 4)- ( 6-去氧-2,3-二-0-曱基-6- S太酿亞胺基-a _D-葡 萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇-甲基-θ-D-葡萄哌喃糖 基）-(1 -> 4)- [(2,3,6-三-0-甲基-a-D-葡萄派喃糖基）一q — 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基-/5 -D-葡萄喊喘糖基）一(1 — 4) ] 3 -2,3— 二-0-曱基-々-D-葡萄哌喃糖苷（28) 化合物27 ( 750毫克’ 0.245毫莫耳）之乙酸（37毫升）溶 液在氫壓力（5_巴）下，在含10%披免木炭（750毫克）中處理 2小時30分。過濾後，濃縮溶液，剩餘物在矽膠管柱中層 析（6 / 1 (體積/體積）甲苯/乙醇）純化，得到728毫克化合物 2 8 〇 TLC:Rf=0.32，矽膠，6/1 (體積/體積）甲苯/乙醇。 製備26 1: 2_ (二曱基早石夕燒•基）乙基（2,3,4,6—四—0-乙酷基—α —D—葡 萄17展喃糖基）-(1 — 4)— ( 2，3,6-二-0-乙酿基-α -D—葡萄0展喃 糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-乙醯基葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)- ( 6-去氧-2,3-二-0-甲基-6-酞醯亞胺基-a -D-葡 __ -42- 本紙張尺度適用中國围家揉準(CNS) Α4規格(21〇x 297公釐）
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線 I308l53
1308153 A7 ___ B7 五、發明説明（) (2,3,6-三-0-乙醯基-α-D-葡萄派喃糖基）_(! — 4)-( 2,3,6-三-0-乙醯基-D-葡萄旅喃糖基）一(1 — 4)- ( 6-去氧-2,3- 二- 0-甲基-6- S太酿亞胺基-α 葡萄底喃糖基）_(1 — 4)-(2,3,6-三-0-曱基-/5 -D-葡萄旅喃糖基）— 4)- [ ( 2,3,6- 三- 0—曱基-a -D-葡萄水喃糖基）一(1 — 4)- ( 2,3,6-三_0-甲 基-/? -D-葡萄旅喃糖基）-(1 — 4) ] 3 -6-0-乙酿基-2,3-二一 〇-甲基-D-葡萄哌喃糖甞（30) 將化合物29 ( 579毫克，0.192毫莫耳）之2/1 (體積/體 積）三氟乙酸/二氯甲烷混合物（11.5毫升）溶液境拌1小 時。反應混合物以2/1 (體積/體積）甲苯/乙酸正丙酯混合 為（69毫升）稀釋’濃縮及與曱本共备發a剩餘物在碎膠管 柱中層析（5/1 (體積/體積）甲苯/乙醇）純化，得到523毫 克化合物30。 TLC:Rf=0.31，矽膠，5/1 (體積/體積）甲苯/乙醇。 製備28 (2,3,4,6-四-0-乙酿基-a -D-葡萄喊喘糖基）_(1 — 4)~ (2，3，6 -三-0-乙酿基-λ -D-葡萄咬喃糖基）一(1 -> ΐ 2 ， 3 ， 6 - 三 _0_ 乙酿基 - /5 葡萄旅 喃糖基 ） _(ι — 4)- ( 6-去氧-2,3-二-Ο -甲基-6- g太酿亞胺基一 a -D-葡萄°底喃糖 基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-曱基-/3 -D-葡萄 9瓜喃糖基）-(1~^. 4)- [ ( 2,3,6-三-0-甲基-σ -D-葡萄喊喃糖基）-(1 — 4)~ (,6—三—0—甲基—/5 —D—葡萄 底喊糖基）—(1 _> 4) ] 3 _6_〇—乙 SS基-2,3-二-0-甲基-D-三氣乙Si；亞胺葡萄υ底喃糖（3 1) 將三氣乙腈（65.5微升，0.85毫莫耳）和竣酸絶（88.4毫 -44 - 本紙張尺度通用t1國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) "" '
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y 1308153 A 7 B7 五、發明説明（42 ) 克，0.27毫莫耳）加至化合物30之二氣甲烷（3毫升）溶液 中。攪拌2小時後，過濾及濃縮混合物。剩餘物在矽膠管 柱中層析純化（6/1 (體積/體積）甲苯/乙醇+0.1 %三乙胺）， 得到477毫克化合物3 1。 TLC:Rf=0.35，矽膠，6/1 (體積/體積）甲苯/乙醇。 -45 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
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線 1308153 A7 B7 五、發明説明（43
3λ
ο .0 όΜ'-5
33
"^37— + .49135 ~ 吩洚 46 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1308153 A 7 B7 五、發明説明（44 製備29 甲基（2,3，4,6-四—〇-乙酷基—α —D—葡萄β底喃糖基）—（1 .—* 4)— (2,3,6-三-0—乙酿基- α- D-葡萄派17南糖基）-(1 -> 4)-(2,3,6-三-0-乙磁基-/5 -D—葡萄底11南糖基）-(1 —> 4)— ( 6-去 氧-2,3-二-0-甲基-6-酞醯亞胺基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 —4)— ( 2,3,6—三—〇-甲基-/J -D—葡萄 I»底 〇南糖基）_(ι — 4)— [(2,3,6-三-0-甲基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-0-(2,3,6-三-0-曱基-冷-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)]3-(6-〇-乙酿基-2,3-二-0-甲基-a -D-葡萄旅喘糖基）-(1 -> 4)—(字 基2,3-二-0-曱基-/3 -D-葡萄旅喊糖基糖趁酸鹽）-(1-> 4)-(3，6_二一 0_乙睡基-2-0-字基-a -D-葡萄喊喃糖基）-(1 — 4)-(芊基2,3-二-0-甲基-α -L-艾杜》底喃糖基糖搭酸鹽-(1 將醯亞胺3 1 ( 370毫克，0.121毫莫耳）和化合物32 (336 毫克，0.242 毫莫耳）（根據 p. Westerduin 等人，BioOrg. Med. Chem.，1994, 2, 1267 取得）溶在 1/2 (體積 / 體積）二氣 甲烷/乙醚混合物（5.5毫升）。添加4A分子篩粉末後，將 混合物冷卻至-20 X： ’並添加〇. 1莫耳濃度三氣甲續酸三 甲基單矽烷基酯之二氣甲烷（181.5微升）溶液。25分鐘 後’以添加固禮碳酸氫鈉中和;’昆合物3在過遽及農縮後，- ( 剩餘物在西砝迪克斯® LH20膠中層析純化，接著在發膠 管柱中層析（6/5 (體積/體積）甲笨/丙酮），得到3〇2毫克 化合物3 3。 [a]D=+86° (c=l ’ 二氣甲烷）。 -47- 本紙狀度朝巾8 g家料(CNS) A4規格(2ΐ〇χ 297公爱)
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線 1308153 A7 B7____ 五、發明説明（45 ) 製備30 甲基（2,3,4,6-四-〇-乙醯基-α-D-葡萄哌喃糖基）一（1 — 4)_ (2,3,6-三-0-乙 S| 基-a -D-葡萄來 a南糖基）一G — 4)一（ 2，J，6_ 三一〇-乙醯基-冷-D-葡萄哌喃糖基）一(1 一 4)—(6一去氧-2’3_ 二一〇一甲基-6-酞醯亞胺基-a -D-葡萄哌喃糖基）-。—4)-(2,3,6-三-0-甲基-々-D-葡萄成喃糖基）_(1 — 4)_ [ (2,3,6一 三-0-曱基-a -D-葡萄旅喃糖基）-(1 — 4)_〇一（ 2,3，6-二-〇-甲基-/? -D-葡萄σ底喊糖基）-(1 —· 4) ] 3 - ( 6-0-乙酿基-2，j-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-0-甲基 一葡萄喊喃糖基糖醛酸）_(1 — 4)一（3,6—二一0-乙醯基一 a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)- ( 2，3 -二-0—甲基_ a -L-艾杜 哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)- a -D-葡萄旅喃糖甞（34) 在氫壓力（4巴）下，於含10%披鈀木炭（1〇4毫克）t處 理化合物33 ( 104毫克，0.024毫莫耳）之乙酸（5毫升）溶液 4小時。過濾後，將溶液冷凍乾燥得到化合物34 ( 87毫 克），其可用在下列步驟不須純化。 製備31 曱基（a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)- ( a -D-葡萄哌喃糖 基）-(1 —^ 4)- ( /5 -D-葡萄喊 1南糖基）-(1 — 4)- ( 6-去氧-2,3- 二- 0-曱基-6-酞醯亞胺基-a -D-葡萄旅喃糖基）-(1 — 4)-. .f (2,3,6—三〜0-甲基-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4卜[(2,3,6 - 三- 0—甲基-a -D-葡萄喊17南糖基）-(1 — 4)—0-（ 2,3，6-二-〇— 甲基—D-葡萄峰喃糖基）一(1 — 4) ] 3 — ( 2,3—二-〇-甲基—α — D—葡萄11 瓜17南糖基）—（1 — 4)— ( 2,3—二—〇—曱基—/5 —D—葡萄成 -48 - 各紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明（奶) 喃糖基糖遂酸）-(1 一 4)- ( a -D-葡萄11底喃糖基）-(1 —♦ 4)-(2,3-二-0—甲基-〇 -L-艾杜7底喃糖基糖搭酸）-（1 — 4)— α -D— 葡萄哌喃糖苷（35) 將1莫耳濃度甲醇鈉之甲醇（140微升）溶液在含3Α分子 篩粉末（875毫克）下，加至化合物34( 80毫克，0.021毫莫 耳）之無水曱醇（6.9毫升）溶液。在周圍溫度下20小時後， 過:；慮反應混合物，並用乙酸中和遽液。將該溶液濃縮一半 並在西砝迪克斯® G-25 Fine管柱（3 χ92公分）中沈積。用水 溶析及冷凍乾燥後，得到化合物35 ( 66毫克）。 _~49~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1308153 A7 B7 五、發明説明（47 37
35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1308153 A7 B7 __丁· 丨丨_.____^__麵丨_ 五、發明説明（48 ) 製備32 甲基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 一 4)一（2,3,6-三-0-磺酸根基-“-〇-葡萄哌喃糖基）一（1 — 4)-(2,3,6-三-0_磺酸根基-/?-〇-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(6-去氧-2,3-二-0-甲基-6 -酞醯亞胺基-a - D -葡萄哌喃糖 基）-(1 -> 4)- ( 2,3,6-三-0-甲基-D-葡萄喊喃糖基）-(1 — 4)- [ ( 2,3,6-三-0-甲基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-0-(2，3，6—三-0—甲基—々—D—葡萄 9底喃糖基）~(1 —^ 4)]3-（ 6—0— 磺酸根基-2,3-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-0-甲基-々-D-葡萄喊喃糖基糖兹酸）-(1 -> 4) (2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 -> 4)-(2,3-二-0-甲基-a -L-艾杜哌喃糖基糖趁酸）-(1 4)- 2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄來喃糖苷，鈉鹽（36) 將多元醇35 ( 66.4毫克，0.021毫莫耳）溶在N，N-二甲基 甲醯胺（1.8毫升）。將三氧化硫-三乙胺複合物（320毫克， 1.77毫莫耳）加入，並在55 °C攪拌混合物20小時。溶液在 西砝迪克斯® G-25 Fine管柱（3x92公分）中沉積並用〇.2莫 耳濃度氣化鈉溶析。濃縮含產物之部份’並在相同管柱以 水溶析進行去鹽。冷凍乾燥後，得到83毫克化合物36 ° 質量：ESI方法，陰性方式：化學質量=4968.92 ;實驗質.. 量= 4966.52 ± 0.16 a.m.u. 製備33 曱基（2,3,4,6-四-〇-磺酸根基-α-D-葡萄來喃糖基）-(1 4)-(2,3,6-三-〇-磺酸根基-〇i-D-葡萄涞喃糖基M1 — 4)- 本紙張尺度通用中画國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） -51 - _____ 1308153 A7 B7 五、發明説明（49 ) (2,3,6-三-0-磺酸根基葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(6-胺基—6—去氧-2,3—二-0—甲基—π -D—葡萄3瓜σ南糖基）-(1 —»· 4)-(2,3,6-三-0-甲基-/? -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-[(2,3,6-三-0-甲基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-0-(2,3,6—三—0—曱基—/5 —D—葡萄 σ瓜 σ南糖基）—(1 — 4)]3 — ( 6—0— 績酸根基_2,3-二-0-甲基--D-葡萄11瓜喃糖基）-（1 ~>4)— (2,3-二-0-甲基-/5 -D-葡萄成喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-7-0-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-〇-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖苷，鈉鹽（37) 將化合物36 ( 83毫克，0.017毫莫耳）溶在2/1 (體積/體 積）乙醇/水混合物（1.67毫升）中。加入聯胺水合物（81.2 微升，1.67毫莫耳），並將混合物回流達20小時。溶液在 西砝迪克斯® G-25 Fine管柱（3x92公分）中沉積並用水溶 析。濃縮含產物之部份，將剩餘物溶在2/1 (體積/體積） 乙醇/水（5.00毫升），並用聯胺水合物（81.2微升）依先前 條件再處理一次，得到71毫克化合物3 7。。 質量：ESI方法，陰性方式：化學質量=4838.32 ;實驗質 量= 4814.6 ± 0.70 a.m.u. ___- 52 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1308153 A 7 B7 五、發明説明（50 ) 流程圖9 -伍醣3 9之合成
OAc NH
製備34 曱基（6-0-乙醢基-2-疊氮基-2-去氧-3,4-二-Ο-曱基-α -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(芊基2,3-二-0-甲基葡 萄哌喃糖基糖醛酸鹽）-(1 — 4)- ( 3,6-二-0-乙醯基-2-0-苄 基—α -D—勤萄派喃糖基）—(1 — 4)—(卞基2,3—二-0—甲基—α — 艾杜 17瓜喃糖._基糖趁酸）-(1 —· 4)-2,3，6-二-0 —^基-a -D— 葡萄哌喃糖荅（39) 將化合物6-0-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-3,4-二-0-曱 基葡萄哌喃糖三氣乙醯亞胺38 ( 265毫克，0.631 毫莫耳）（根據 J. Basten 等人，Bioorg. Med. Chem.， Lett.(1992)，2(9)，901 而得）和化合物 32 ( 584 毫克，0.420 毫 莫耳）（根據 P. Westerduin 等人；Bioorg. Med. Chem.，1994，2, 1267而得）溶在1/2 (體積/體積）二氣曱烷/乙醚混合物 (28.5毫升）。在添加4A分子篩粉末後，將混合物冷卻至 -20 °C，並加入0.1莫耳濃度三氟甲磺酸三甲基單矽烷酯 -53 - 本紙張尺度通用中國國家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
装 訂
線 1308153 A7 B7 五、發明説明（5l ) I二氣甲纪（94.6微升）溶液。1〇分鐘後，再次添加醯亞胺 (W.8毫克）’接著再添加〇丨莫耳濃度三氟甲磺酸三曱基 單矽烷酯之二氣甲烷（19 2微升）溶液。1〇分鐘後，以加入 固體碳酸氫鈉來中和混合物。過濾及濃縮後，剩餘物在矽 膠管柱中層析（3/1 (體積/體積）甲苯/乙酸乙酯）純化，得 到499毫克化合物39。 U]D=+66。（c=l.〇7，二氣甲坑）。 -54- 本紙浪尺度遴用f國國家操準(CNS) A4規格(210X 297公:t) 1308153 A7 B7
本紙浪尺度適用甲國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153
製備35 曱基（6-Ο—乙酿基—2-胺基-2-去氧—3 - 一一 ~甲基—a -D— 匍匄哌喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3〜二-〇—甲1 盆址 暴-万~D-葡萄哌喃糖 基糖醛酸）-(1 — 4)-(3,6-二_〇_乙醯其 逆、 暴—α〜D-葡萄哌喃糖 基）-(l —4)-(2,3-二-0-曱基一乙一艾杜说土 ^ 人杜喊喃糖基糖醛酸）- (l->4)-a_D-葡萄哌喃糖苷（40) 將化合物39 ( 552.6毫克，0.335蒡莖甘、 ， 畏耳）之5/1 (體積/ 眩積）第三丁醇/乙酸乙酯混合物（16臺 笔升）落液在氫壓力 (10巴）下，於含10%披鈀木炭（11〇克 r η _ 〜 莫耳濃度鹽酸 (U耄升）下處理4小時30分鐘。過、.虎 作, 、屢後，農縮溶液， 件到化合物40 ’其不須純化即可用在下列步碟。 製備36 甲基（2-胺基_2_去氧一3’4_二_〇_甲基1 一葡萄哌喘糖 基）-(144)_(2,3_二_〇_甲基+〇_葡萄喊喃糖基糖搭酸卜 (1 — 4)-( α-D-葡萄哌喃糖基）-(ι _> 4)_(2 3一 _ 〇 甲基 -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）一(1 — 4)_ Λ _D_葡萄哌喃糖苷0 〇 將化合物40 (324毫克，〇」00毫莫耳）溶在甲醇（88毫 升）中。加入5莫耳濃度氫氧化鈉溶液（22毫升），並在周 圍溫度下攪拌反應混合物16小時。以杜溫克斯® (D〇wex® ) 50 H+樹脂中和及過濾。溶液通過西砝迪克斯® G_)5 管 柱並用水溶析。濃縮含產物之部份，得到254.2毫克化人: 物41。在此階段，以NMR確定保護基（苄基和乙醯基）已 去除。 TLC:Rf=0.26，碎膠’ 5/5/1/3 (體積/體積/體積/體積）乙酸 -56- 本紙蒗尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ϊ308153 A7 ____________B7 五、發明説明（54 ) 乙酉旨/ 〇比淀/乙酸/水。 製備37 甲基（2-(苄氡羰基）胺基-2-去氧-3,4-二-〇-甲基-α-D-葡 萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-〇-曱基-0-D-葡萄哌喃糖基 糖醛酸）-(1 — 4)-( α-D-葡萄 〇底喃糖基）_(ι — 4)-( 2,3-二-〇-甲基-a -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)- a -D-葡萄嘁 喃糖苷（42) 將化合物41 (241.1毫克，0.253毫莫耳）溶在水（12.4毫 升）中並加入竣酸氫納（63.7毫克），接著以滴加方式加入 氣曱酸芊酯（41微升）。攪拌12小時後，反應混合物通過 西砝边克斯® G-25 Fine管柱並用水溶析。將含產物之部份 濃縮。在矽膠管柱中層析（21/17/3.6/10體積/體積/體積/醴 積乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水）純化，得到221毫克化合物 42 ° TLC :厌产0.63 ’矽膠，5/5/1/3 (體積/體積/體積/體積）乙 酸乙酯/吡啶/乙酸/水 製備38 甲基（2-(芊氧羰基）胺基-2-去氧-3,4-二-0-甲基-6-0-磺 酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-( 2,3-二-0-甲基一冷-1)-葡萄哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇-磺酸根基一; a 葡萄乘南糖基）—(1 — 4)— ( 2,3—二—0—甲基一 α —L—又杜 哌喃糖基糖醛酸）-（1 -> 4)-2,3,6-三-〇-磺酸根基-α-D-葡 萄17展3南糖芬，鈉鹽（43) 將多元醇42 ( 19.6毫克，0.018毫莫耳）溶在N，N-二甲基 _-57-______ 本紙法尺度適用中國國家櫺準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
装 訂
線 1308153 A7 _________B7________ 五、發明説明（55 )· 甲酶胺（1.62毫升）中。將三氧化碟_三乙胺複合物（114毫 克）加入並在55 eC避光攪拌20小時。將該溶液在西站迪克 斯® G-25 Fine管柱中沈積，並用〇.2莫碎·濃度氣化納溶 析。濃縮含產物之部份，並在相同管柱中用水溶析去鹽。 在冷凍乾燥後，得到28.5毫克化合物43 s [e]D=+48° (c=2.75，二氯甲烷卜 製備39 甲基（2_胺基-2-去氧_3,4_二甲基-6-〇-磺酸根基_ α 一 D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)一（ 2,3-二-0-甲基一D_葡萄旅 喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基"^*°_葡萄 口底喃糖基）-(1 — 4)- ( 2，3 -二-〇-甲基-λ -L-艾杜口底喃糖基 糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄旅喊糖 荅，鈉鹽（44) 在氫壓力（5巴）下，於含10%披鈀木炭（8.25毫克）中’ 將化合物43 (27.5毫克，0.015毫莫耳）之第三丁醇（333微 升）/水（500微升）混合物溶液處理16小時》過濾後’濃縮 溶液，剩餘物在西砝迪克斯® G-25 Hue ( 3x92公分）管柱中 沈積。用水溶析並冷凍乾燥後，得到23.7毫克化合物 44 <= [戊]〇=+58。（c=l ，水）。 -58- 本紙蒗尺度適用中画國家揉準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1308153 A7 B7 五、發明説明（56 流程圖11-肆醣48之合成
MeO BnO BnOOC LevO MeO
MeO OAc OBn
0 \ OMe 〇Me BnO
AcO, HOOC LevO MeO*
MeO 〇 HOOC-^ OMe HO OAc
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LsvO MeO
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MeO \ ° MeOOC一-"" OMe AcO OAc OAc
OMe AcO
MeOOC y° AcO-
MeO OAc
AcO
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v、 Ο X/ \ OMe 0 MeOOC^ OMe AcQ-^^ AcO 製備40 f 曱基（4-0-乙醯丙醯基-2,3-二-0-甲基-/? -D-葡萄哌喃糖 基糖路· fe)—(1 ~^ 4)— (3，6-二—0—乙縫基—〇 —D—薄萄s瓜喃糖 基）-(1 —· 4)-(2,3-二-0-甲基-a -L-艾杜3瓜喃糖基糖趁酸）-(1 一 4)- a -D-葡萄哌喃糖：y： (46) -59- 本紙法尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1308153
AT B7 在氫壓力（4巴）下，於含10%彼免木炭（μ克）中，將化 合物45 ( 4.50克’ 3.02毫莫耳）（根據p Westerdum等人， B1〇〇rg. Med. Chem.，1994, 2, 1267 而得）之乙酸乙醋 / 第三丁 醇（72毫升，1/1，體積/體積）混合物溶液處理6小時。在 過遽及漢縮後’所得之化合物46可直接用於接下步驟中 而不須純化3 TLC : Rf=0.54，26/22/4.6/17 (體積/體積/體積/體積）乙睃 乙酯/吡啶/乙酸/水 製備41 曱基（曱基4-0-乙醯丙醯基-2,3-二-〇·_甲基-点_D_葡萄养 喃糖基糖趁酸酯）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇_乙醯基_a_D_葡萄 旅味糖基）-(1 — 4)-(曱基2,3-二-〇-曱基一 Λ _L一艾杜哌喃 糖基糖兹·酸酯）-(1 — 4)-2,3,6-三-〇-乙酶基_a_D_葡萄參 喃糖苷（47) 在〇 C下’先將竣酸氫钾（2.71克）之後再將琪甲统（3.4 毫升）加至化合物46 ( 2.57克，2.71毫莫耳）之無水N,N_二 甲基甲醯胺（35毫升）溶液中。在周圍溫度下攪拌小時 後’將反應混合物冷卻至0 °C。接續先加入二甲胺p比在 (132毫克），之後再加入醋酸酐（15毫升）^攪拌遇合物達 16小時。在中和過量醋酸酐後，用乙酸乙酯稀釋混合物。； 將有機層接續用10%硫酸氫钾溶液和水清洗，然後再用I包 和碳酸氫鈉溶液和水清洗，在硫酸納上乾燥，過遽然後蒸 發至乾燥。剩餘物在矽膠管柱中層析（9/5環己烷"ιη乙 乙酯/乙醇））純化，得到2.51克化合物47。 -60 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1308153 A7 B7 五、發明説明（58 ) TLC : Rf=0.41 ，2/1(體積/體積）曱笨/丙酮 製備42 甲基（曱基2,3-二-0-甲基-D-葡萄哌喃糖基糖醛酸酯）-(1 ~^ 4)— (2,3,6—三—0—乙隨基—α —D—葡萄峰南糖基）一(1 — 4)-(曱基2,3-二-0-曱基-a -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸酯）-(1 4)—2,3,6—二—0—乙酿基—α —D—葡萄1底喃糖芬（48) 將化合物47 (2.5克，2.56毫莫耳）溶在1/1甲苯/乙醇混 合物（5 00毫升）中。加入乙酸聯胺醋（1.01克）。在周圍溫 度下攪拌2小時後，濃縮反應混合物至乾燥。剩餘物溶在 二氯甲炫中。有機層接續用2%碳酸氫納溶液和水清洗， 在硫酸鈉上乾燥，過濾然後蒸發至乾燥。在矽膠管柱中層 析（1Μ體積/體積曱苯/乙酸乙酯）後，得到2.01克化合物 48。 TLC : Rf=0.37，2/1(體積/體積）甲苯/丙酮。 流程圖12-伍醣49之合成
製備43 曱基（6—0—乙酿基-2—叠氣基—2—去乳—3,4—二—0—甲基—α — -61 - 本紙伕尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1308153 A7 ___Β7 五、發明説明（59 ) D-葡萄成喃糖基）-(1 — 4)-(曱基2,3-二-〇、甲基—点_D_葡 萄哌喃糖基糖醛酸酯）-(1—4)-(2,3,6-三〜〇〜乙酿基_^_1：)_ 葡萄7瓜喃糖基）-(1 — 4)-(甲基2,3-二-0·_曱基—J _L_艾杜 成喃糖基糖遂酸酉旨）-（1 — 4)-2,3,6-三-〇~乙酶某一。—d_葡 萄哌喃糖芸（49) 將臨亞胺38 (1.18克，2.81毫莫耳）（根據；Basten等 人，Bioorg. Med. Chem. Lett_(1992)，2(9)，901 而得）和化合物 48 ( 1.83克，1.75毫莫耳）溶在1/2 (體積/體積）二氣甲坑/ 乙醚混合物（126毫升）。在添加4A分子篩粉末後，將;.昆合 物冷卻至-20 C ’並加入1莫耳濃度三氟甲續酸第三丁基 二甲基單矽烷酯之二氣曱烷（421微升）溶液中。3〇分鐘 後，進一步添加酿亞胺（266毫克）及1莫耳濃度三氟甲續 酸第三丁基二甲基單矽烷酯之二氣甲烷（168微升）溶液。 在10分鐘後，以加入固體竣酸氫鈉中和昆合物並過濾。 用二氯甲炫•增加溶液，接續以2%後酸氫納溶液和水清 洗，在硫酸鈉上乾燥並在眞空下濃縮。剩餘物在矽膠管柱 中層析（4/3然後1/1體積/體積二氣甲烷/乙酸乙酯）純 化，得到1.814克化合物49。 TLC : Rf=〇.57，3/1體積/髏積甲苯/乙酸乙酯。 [a]D=+93。（c=1.15，二氯甲烷）。 -62- 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1308153 A7 B7 五、發明説明..（6〇 ) 流程圖13-伍醣44之合成（製程II)
OSOj' 44 製備44 甲基（2-疊氮基-2-去氧-3,4-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖 基）-（1 ~^ 4)— ( 2,3-二-0—甲基-/5 -D-葡萄0底17南糖基糖赵故）-(1 — 4)— ( α —D—朝萄’底 σ南糖基）—(1 — 4)— ( 2,3—二—0—曱基—α -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-α-D-葡萄哌喃糖苷（50) 在-5 °C，將30%過氧化氫水溶液（42毫升）加至化合物 49 ( 845.3毫克）之四氫呋喃（104毫升）溶液中，在攪拌5分 鐘後，以滴加方式加入0.7莫耳濃度氫氧化鋰水溶液（19.2 毫升）。 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1308153 A7 _________B7 五、發明説明（μ ) 在_5 c下攪拌混合物達1小時’然後在〇 »c攪拌4小 時’最後在周圍溫度下攪拌16小時。以1莫耳濃度鹽酸 容液中和。 浴液在西站速克斯® 0-25 Hne管柱（5x1000公分）中沈積 並用水溶析。結合含所希望化合物之部份，將之濃縮及再 沉積於杜溫（Dowex) AG 50 WX4 H+樹脂管柱中（50毫升）。 在0 °C收集化合物並濃縮產生618毫克化合物5〇。 TLC : R产0.56，26/22/4.6/17體積/體積/體積/體積乙酸 ： 乙酯/»比咬/乙酸/水3 製備45 甲基（2-疊氮基-2-去氧-3，4-二-〇-曱基—6-0-靖酸根基-α -D-葡萄哌喃糖基）-(ι — 4)_(2,3_二_〇一甲基一D-葡萄哌 喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-（2,3,6-三-〇-磺酸根基-α-D-葡萄 喊喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-〇-甲基-α-L-艾杜哌喃糖基糖 醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-〇一磺酸根基_ α _D_葡萄哌喃糖 苷，鈉鹽（51) 使用前’將化合物50與N，N-二甲基曱醯胺（3x29毫升） 共蒸餾。將三氧化硫-三乙胺複合物（3.84克）加至化合物 50 ( 612毫克，0.624毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺毫升） 溶液中。在55 X：避光攪拌混合物達16小時。該混合物冷. 卻至0 °C，將之滴加至锬酸氫鈉（5.33克）之水（200毫升） 溶液中3在周圍溫度下搜拌混合物達16小時並濃缩至乾 燥。 將剩餘物溶在水中，此溶液在西砝迪克斯® G-25 Fine管 _____ -64· 木紙張又度通用中國國家標单(CNS) Μ规格(21〇 X 297公爱）
裝 訂
1308153 A 7 ____ B7____ 五、發明説明（62 ) 柱中沈積並用〇.2莫耳濃度氣化鈉溶析3濃縮含產物之部 份，並在相同管柱用水溶析以進行去键3在冷凍乾燥後’ 得到1.06克化合物51。 TLC : Rf=〇.5 ，3/5/1/3體積/禮積/體積/體積乙酸乙酯比 啶/乙酸/水。 製備46 甲基（2-胺基-2-去氧-3,4-二-〇-甲基-6-0-磺酸根基—α — D-葡萄哌喃糖基— 4)一（2,3-二-0-甲基-/5 -D-葡萄哌 喃糖基糖趁酸）-(1 -> 4)-(2,3,6-三-0-續酸根基-α-D-葡萄 哌喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3-二-0-甲基-立-L-艾杜哌喃糖基糖 搭酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-續酸根基- α -D-葡萄峰喃糖 茹，鈉鹽（44) 此氫解進行二次，每次用534.4毫克化合物51 = 在氫壓力（5巴）下，於含10%披鈀木炭（160毫克）中， 將化合物51( 534.4毫克）之第三丁醇（6.7毫升，12.6毫升/ 克）/水（10毫升，19毫升/克）混合物溶液在4CTC下處理4 小時3過濾（密理博® (MilUpore®) LSWP 5微米）後，將溶液 濃縮至乾燥，得到530毫克化合物44。 TLC ： Rf=0.49 ，3/5/1/3體積/體積/體積/體積乙酸乙酯/ 叶匕咬/乙酸/水3 本紙張尺度遴用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1308153 A 7 B7 五、發明説明（63
66 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明（64 丨67 -
67 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明（65 Ο — 6°°-
k 8 6 衣汍伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公*) 1308153 A7 B7 五、發明説明（66 ) 實例1 甲基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖基）-（1 — 4)— ( 2,3，6—三-0—續酸根基-a -D—葡萄峰喃糖基）-(1 — 4)-(2,3，6—三—0—績酸根基——D—葡萄17底喃糖基）-（1 — 4)— ( 6— 生物素胺基-6-去乳-2,3-二-〇-甲基- -D-葡萄17瓜喃糖 基）-(1 -> 4)一（2,3,6-三-0-曱基-/5-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)— [ ( 2，3 , 6 -二—0—甲基—α —D—氣萄 17底喃糖·基）一(1 —^ 4)一0— (2,3,6-三-0-甲基一/3-0-葡萄旅喃糖基）一(1 — 4)]3-（6-0-磺酸根基-2,3-二-0-甲基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-0-甲基-/? —D—葡萄旅17南糖基糖遂酸）—(1 — 4)一 (2,〇，6-二—〇—確故根基一以—D—葡萄17展喃糖基）—(1 — 4)一（ 2,3-二-0-甲基-泛-L-艾杜峰喃搪基糖搭酸）-(1 —> 4)-2,3,6-三-0-績酸根基-or -D-葡萄瓜7南糖穿，鋼鹽 將生物素磺酸基琥珀醯亞胺（16.5毫克）加至化合物37 (18毫克，3.72微莫耳）之0_5%碳酸氫鈉（1.5毫升）溶液 中。 在周圍溫度下攪拌16小時，反應混合物在西砝边克斯® G-25 Fine管柱中沈積並用氣化鈉溶析。 濃縮含產物之部份，並在相同管柱用水溶析以進行去 鹽。 在冷凍乾燥後，得到15.9毫克實例1化合物。 [α]υ=+59。（c=0.78，水）。 質量：ESI方法，陰性方式：化學質量=5065.12 ;實驗質 量=5064.18 ±1.04&.111.11. -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明（67 ) 實例2 甲基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-績酸根基-a -D-葡萄5展11南糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-確酸根基-/5 -D-葡萄成喃糖基）-(1 — 4)- ( 6-[6-(生物素胺基）己酿胺基]-6-去氧-2,3-二-0-曱基-〇·-〇-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-甲基-/5-0-葡萄哌 σ南糖基）一(1 — 4)— [ ( 2,3,6—三—0—甲基—λ —D—葡萄σ底喃糖 基）-(1 — 4)一0— ( 2,3，6—三—0—甲基—/3 —D—葡萄 α底喃糖基）—(1 —4) ] 3 — ( 6—0—靖酸根基—2,3—二—0—曱基—a —D—葡萄旅喘糖 基）-(1 -> 4)-(2,3-二-0-甲基葡萄哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3-二-0—曱基-a -L-艾杜成喊糖基糖趁酸）-(1 —> 4)— 2，3,6—三—0—績酸根基—a —D—葡萄派喘糖菩，納鹽 將6-(生物素胺基）己酸（16.5毫克）加至化合物37 (18毫 克，3.72微莫耳）在0.5°/。碳酸氫鈉（1.5毫升）之溶液。在 周圍溫度下攪拌16小時，反應混合物在西砝迪克斯® G-25 Fine管柱中沈積並用氣化鈉溶析。 濃縮含產物之部份，並在相同管柱用水溶析以進行去 鹽。 在冷凍乾燥後，得到17.9克實例2。 [<2]d=+60。（c=1.0，水）。 質量：ESI方法，陰性方式：化學式質量=5178.28 ;實驗 性質量=5176.3 土 0.77 a.m.u. -70- 表紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1308153 A7 B7 五、發明説明（68 實例3 甲基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(丨〜 4)— ( 2,3,6—三—0—績酸根基-α —D—葡萄11底喃糖基）-(1 —> 4)— (2,3,6-三-0-磺酸根基-/? -D-葡萄哌喃糖基）-(1 — 4)- [6-(6-生物素胺基己酿胺基）己酿胺基]-6-去氧-2,3-二-〇 一甲 基~-<^-0—葡萄3瓜喃糖基）_(1 — 4)—(2,3,6-二-0—甲基-々_]^-葡萄17底喊糖基）-(1 — 4)- [( 2,3,6-三-0-甲基--D-葡萄乘 喃糖基）一(1 — 4)-0- ( 2,3,6-三-0-甲基-/5 -D-葡萄旅嚼糖 基）—(1 — 4)]3_( 6—0—碌酸根基—2,3—二-0—曱基-〇 -D—葡萄 B辰喘糖基）-(1 — 4)- ( 2,3-二-0-甲基-/? -D-葡萄喊喃糖基糖 趁酸）-(1 一 4)- ( 2,3,6-三-0-續酸根基-a -D-葡萄u底喃糖 基）-(1 — 4)- ( 2,3-二-0-甲基-or -L-艾杜1^瓜鳴糖基糖越·酸）_ (1 —4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖苷，鈉鹽 將續酸基號始亞酿胺基-6- (6-生物素胺基-己酿胺基）己 酸（23_6毫克）加至化合物37 ( 17毫克，3.51微莫耳）之 0.5%碳酸氫鈉（1.4毫升）溶液中。 在周圍溫度下擾掉16小時後’反應混合物在西姑速兄· 斯® G-25 Fine管柱中沈積並用氣化鈉溶析。滚縮含產物之 部份，並在相同管柱用水溶析以進行去鹽。 在冷凍乾燥後’得到17.4毫克實例3化合物 〇]d=+64。（c=1-0，水）3 質量：ESI方法，陰性方式：化學質量=5291.44 :實驗質 量= 5292.1 ± 0.83 a.m.u. -71 - 本泜張尺度通用中國画家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1308153 A7 一.._____B7_____ 五、發明説明（69 ) 實例4 甲基（2-生物素胺基一2-去氧-3,4-二-0-曱基-6-0-磺酸根 基— D_葡萄略喃糖基）_(1 —句”㈠一一二一^甲基一点^一葡 萄哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-( 2,3,6-三-〇-磺酸根基-a-D-葡萄派喃糖基）-(1 — 4)- ( 2，3 -二_〇-甲基-π -L-艾杜哌喃 糖基糖醛酸）-(1 — 4)_2,3,6-三-〇-磺酸根基-α-D-葡萄哌 喃糖苷，鈉鹽 將生物素N-羥琥珀醯亞胺（42毫克）之N，N-二曱基甲醯 胺（ 750微升）溶液加至化合物44 (21.2毫克，0.012毫莫耳） 之0.5%碳酸氫鈉（750微升）溶液中。在周圍溫度下境拌16 小時，反應ϊ昆合物在西站迪克斯* G-2 5 Fine管柱中沈積。 在用水溶析及冷凍乾燥後，得到22,3毫克實例4化合 物3 [<ar]D=+38o(c=0.15，水）。 質量：ESI方法’陰性方式：化學質量=1938.48 ;實驗質 量=1937.48 ± 0.11 a.m.u. 實例5 甲基（2-[N-(6-生物素胺基己醯基）]-2,去氧_3,4~二-0-甲 基-6—0—續故根基_ α —D—葡萄s底喃糖基）—(1 — 4)—( 2,3—二一 0-甲基葡萄哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-(2,3,6-三-〇- ' 靖酸根基葡萄派喃糖基）-(1 — 4)-(2,3-二-〇-甲基-α -L-艾杜旅喃糖基糖链酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-〇—續酸根基-α -D-葡萄哌喃糖苷，鈉鹽 此反應進行二次，每次使用494.5毫克化合物44。 -72- 本紙浪尺度適用中國ϋ家標利CNS) Α4规格(21〇χ 297公董]
装 訂
線 1308153 A7 B7 — -—---—--------------- . 五、發明説明（7〇 ) 將化合物44 (4·94.5毫克，0.289宅莫耳）溶在0.5%後酸 氫鈉水溶液（116毫升）。 將6-生物素胺基己酸磺酸基琥珀醯亞胺酯（1.46克， 2.63毫莫耳）之0.5°/。碳酸氫鈉溶液（12毫升）溶液以滴狀加 入3在周圍溫度下攪拌16小時後，加入1莫耳濃度氫氧 化鈉水溶液並擾掉混合物丨小時。反應混合物在吞姑連克 斯® G-25 Fine管柱（5 X 1 000公分）中沈積並用氣化鈉溶 析。 合併二次反應中含產物之部份。 在冷凍乾燥後，得到999.2毫克實例5化合物。 TLC ： Rf=0.42 ，3/5/1/3體積/體積/體積/體積乙酸乙酷/ »比咬/乙酸/水。 質量：ESI方法，陰性方式：化學質量=2051.64 ;實驗質 量= 2051,6 ± 0.43 a.m.u. 實例6 〜4)-->4)- 曱基（2- [ 6- ( 6-生物素胺基己醯胺基）己醯胺基]-2-去氧_ J，4-二-〇—甲基-6—0-績酸根基-or -D—葡萄I»底喃糖基）一(1 — 4)- ( 2,3-二-0-曱基-/3 -D-葡萄®底喃糖基糖链酸）-(ι 斗卜 (2，3，6-三-0—績酸根基-a -D—葡萄旅喃糖基）-(ι (2，3 -二-〇-甲基-a -L-艾杜旅°南糖基糖趁酸）_(1 2,3,6-三續酸根基-α-D-葡萄略喃糖苷，鈉鹽 將化合物44( 30.1毫克’ 17.6微莫耳）溶在〇 5%琰酸氮 納水溶液（7毫升）。將6-(6-生物素胺基己醯胺基）己酸續 酸基琥珀醯亞胺酯（118毫克，176微莫耳）之0 5%硬酸氯 -73- 本纸張尺度逋用中國國家搮準(CNS) A4规格（210 X 297公釐) '~~' 1308153 A 7 ________B7 五、發明説明（7丨) 鈉落液（1毫升）落液以滴狀加入。在周圍溫度下擾拌1 6小 時後，加入1莫耳濃度氫氧化鈉水溶液，並攪掉混合物i 小時。反應混合物在西砝迪克斯® G_25 Fine管柱（2x85公 分）中沈積並用氣化鈉溶析。 合併含產物之部份，濃縮並在西砝迪克斯® G_25 Fine管 柱（2x55公分）中沈積並用水溶析。 在冷凍乾燥後’得到26.5毫克實例6之化合物。 質量：ESI方法’陰性方式：化學質量=2164.48 :實驗Λ 量= 2164.29 ± 0.38 a.m.u. -74- 本紙張尺度通用中國國家標举(CNS) A4規格（21〇x 297公董）
Claims (1)
- 1308If_23·號專利中轉a — 中文申請專利範圍替換伞备7矣巧宵f 申請專利範園 1. 一種具有抗血栓活性之合成 心。成夕醣或其醫藥可受鹽， 其特徵在具有至少一與生物素 切I次生物素衍生物之共價 鍵結，其中該多醣具式（1)結構：其中： -波形線表示化學鍵在喊喃糖環平面之下戈上(R丄 P〇表示包含！！個相同的或不相同的單醣單元之多醣 經變旋異構碳鍵結至pe，上圖表示一單醣單元，其具有一選自己醣、戊醣及相 關去氧糖類之哌喃糖結構’該單元經由其變旋異構碳 鍵結至另一單醣單元，此單元之羥基可被相同的或不 同的R!基取代，R!如下定義， 73636-971215.DOC ABCD 1308153 申請專利範圍 -Pe表示伍SI之結構〇 R3 (Pe) -h等於是1或2， -η是整數並且可為任何0至25數值， —R〗表不—T—Biot鍵聯、（Ci—C6)烧氧基或-OSO3基， -R2表不-T—Biot鍵聯、（C!-Cs)烧氧基或-OSO3基， -R3表不-T-Biot鍵聯或（C】-C6)统氧基， -R4表不—T—Biot鍵聯、（Ci-C6)烧氧基或—OSO3基，或 者R4組成-0-CH2-橋，該-CH2 -基可連至在相同環上 帶有羧基之碳原子； 已知道至少有一 Ri、R2、R3或R4取代基表示-T-Biot 基， -W表示氧原子或是亞曱基， -T表示一鍵聯，其係選自： NH、 NH, Ο vNH UK CH” 或 kCH NH^ 〇 73636-971215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1308153 六、申請專利範圍 其中j和k可相同或不同，為取自1至10之整數； -Biot表示以下基團： •ς2.根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其具有式（I · 1 )結構：表示特別的多醣Ρο族，經由其變旋異構碳與如（I)所定 義之Pe鍵結， 73636-971215.DOC -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1308153 申請專利範圍 R0 係如對（I)之定義， -R!基係如對（I)之定義，且對相同單醣，其可相同或 不同， -在[]m中單醣重複m次，在[]t中單醣重複t次，及 在[]p中單醣重複P次， -m是一自1至5之整數，t是一自0至24之整數及 p是一自0至24之整數，已知l<m+t+p<25。 3. 根據申請專利範圍第2項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其特徵為僅有R!、R2、R3、或R4取代基之一代表-T-Biot鍵聯（其中T和Biot定義如（I))。 4. 根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其中多醣係為式（1.2)之十六醣：其中： -T表示一鍵聯，其係選自 NH、 -4- 73636-971215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1308153 申請專利範園 0 CH. 8 8 8 8 ABCDΛι NH 』CH, · NH CH. ΪΪΓ^ΝΗ O 其中j和k可相同或不同，為取自1至10之任一整 數； -Biot表示以下基團：〇 -Pe表示伍醣結構：〇 / / so； so,· 其中： —R]表不（C丨—C6)炫·乳基或-OS〇3基， —R_2表不（C丨—Cg)烧乳基或—OS〇3基， -R3表示（Ci—C6)烧氧基’ -R4表不（Ci—Cg)烧氧基或—OSO3基，或者R4組成一〇-CH2-橋，該-CH2-基可連至在相同環上帶有羧基之 礙原子； 73636-971215.DOC -5- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1308153 •申請專利範圍 -W表示氧原子或是亞甲基。 5.根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其中多醣為式（1.3)之伍醣： so,· so; so3 '〇 0 COO' 〇 〇 R, 0 ooc， 〇 S03x 。入< 、/ ~\〇·ρ 0 0 ο" FT Λ o R3 (1.3) 其中R!、R2、R3、R4及W定義如（I)。 裝 6. 根據申請專利範圍第5項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其特徵為僅有R!、R2、R3、或取代基之一代表-T-Biot鍵聯（其中丁和Biot定義如（I))。 π 7. 根據申請專利範圍第5或6項之合成多醣或其醫藥可 接受鹽，其中伍醣係具式（1.4)結構： Biot(1-4) # 其中 - T表示一鍵聯，其係選自： NH、 NH ΟNH CH. 或 73636-971215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1308153 申請專利範圍 ABCD 0 NH. rCH, CH ΪΓ~ΝΗ Ο 其中j和k可相同或不同，為取自1至10之任一整 數； -Biot表示以下基團：—R!表示（CrCO烷氧基或-0S03_基， 一 R2表示（C!—C6)烷氧基或-oso3-基， -R3表示（C〗-C6)烷氧基， -R>4表不（C丨—C6)烧氣基或—〇S〇3基，或者R4組成_〇_ CH2-橋，該-CH2-基可連至在相同環上帶有羧基之 碳原子； -W表示氧原子或是亞曱基。 8.根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其係選自： -曱基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(l—4)-(2,3,6-三-0-磺 酸根基-α-D- 葡萄哌 喃糖基）-(1 — 4)- ( 2,3,6-三-0-磺酸根基-/3 -D-葡萄哌喃糖基）-(l->4)_(6_ 生物 素胺基—6-去氧-2,3—二一 0— 曱基— α— 73636-971215.DOC -7- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A BCD 1308153 六、申請專利範圍 〇-葡萄哌喃糖基）一(1 — 4)—(2,3,6-三-0-曱基—/3—〇— 葡萄哌喃糖基）-(1 —4)—[(2,3,6-三-0-曱基—α-D-葡 萄 p辰喃糖基）—(1 —·4)—Ο— (2,3,6—二—0—甲基—/5 —D—葡萄 哌喃糖基）-(1 — 4)]3-（6-0-磺酸根基-2,3-二-0-甲 基一α-D—葡萄哌喃糖基）一(1 —4)—(2,3—二一0-曱基一/ίο— 葡 萄 ρ泉喃糖 基糖酸酸 ） —(1 — 4)— ( 2,3,6- 二 —0— 續酸 根基一α-D—葡萄哌喃糖基）—(1-^4)—(2,3—二—0—曱基— <2 -L-艾杜ρ辰喃糖基糖酿酸）-(1 — 4)-2，3，6-二-0-續酸 根基-a -D-葡萄喊喃糖甞，鈉鹽， -曱基（2,3,4,6-四-0-磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基）-(1 —4)—(2,3,6—三—0 —磺酸根基-α -D-葡萄哌喃糖 基）-(1 —4)一（ 2,3,6-三—0-磺酸根基-/3 —D-葡萄哌喃糖 基）-(1 — 4)-(6-[6-（生物素胺基）-已醯胺基]-6-去 氧-2,3-二-0—曱基—α —D—葡萄哌喃糖基）-(1->4)— (2,3,6—三—0—曱基-/5 -D-葡萄喊喃糖基）-(1 —4)— [(2,3,6—三—0—曱基-α-D-葡萄哌喃糖基>-(1 —4)—0-(2,3,6—三—Ο-曱基-冷-D-葡萄味喃糖基）-(1 —4)]3-(6-0-磺酸根基-2,3-二-0-曱基-a -D-葡萄哌喃糖 基）—(1 —4)-(2,3-二一0—甲基一召-D-葡萄哌喃糖基糖 醛酸）—(1 — 4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-〇;-0-葡萄哌喃 糖基）-(l —4)-(2,3-二-0—曱基—α-L—艾杜哌喃糖基 糖醛酸）-(1— 4)-2,3,6—三—0—磺酸根基-α -D-葡萄哌 喃糖苷，鈉鹽， ―曱基（2,3,4,6—四—0—續酸根基—-D—勤萄喊0南糖基）— 73636-971215.DOC -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公#). 8 8 8 8 A BCD 1308153 六、申請專利範圍 (1 —4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-a-D-葡萄哌喃糖基 ο—4)— ( 2,3,6- 三-0- 磺酸根 基-召 -D- 葡萄哌 喃糖基）-(1 — 4)-(6-[6-(6-生物素胺基已醯胺基）已醯胺基]-6—去氧—2,3-二—0-曱基—a -D-葡萄哌喃糖基）—(1 — 4)—(2,3,6—三—0-甲基一厶―D—葡萄味喃糖基）-(1-4)-[(2,3,6-三—0—曱基——D-葡萄略喃糖基）—（1 — 4 )— 0-(2,3,6 -三-0-曱基—/3—D —葡萄哌喃糖基）—（1 —4 ) ] 3- ( 6-0-磺酸根基—2,3- 二—0—曱基-a -D—葡萄 哌喃糖基）—(1->4)-(2,3-二-0-甲基—冷一0—葡萄哌喃 糖基糖醛酸）-(1 —4)-(2,3,6-三-0-磺酸根基-a-D-葡 萄哌喃糖基）-(l —4)-(2,3—二一0-曱基-a-L-艾杜哌 喃糖基糖路酸）_(1 ~^ 4)-2，3，6-二-0-續酸根基-α -D-葡萄ρ农喃糖嘗，納鹽， -甲基（2-生物素胺基-2-去氧-3,4-二-0-曱基-6-0-磺 酸根基-α-D-葡萄哌喃糖基）-(1 ^4)-(2,3-二-0-曱 基-/3—0—葡萄哌喃糖基糖醛酸）一(1 — 4)-(2,3,6-三—0-石黃酸根基—a _D—葡萄ρ采喃糖基）—(1 —^ 4)- ( 2,3—二—0— 曱基-a -L-艾杜哌喃糖基糖醛酸）-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖苷，鈉鹽， -曱基（2- [ Ν- ( 6-生物素胺基己醯基）]-2-去氧-3,4-二-〇-曱基-6-0—磺酸根基-a -D-葡萄哌喃糖基）-(1 —^4)— ( 2,3—二—0—曱基—/3 —D—葡萄喊喃糖基糖搭酸）— (1 —4)—(2,3,6-三一 0-磺酸根基—a—D-葡萄哌喃糖基）-(1->4)—(2,3-二-0-曱基-a -L-艾杜哌喃糖基糖醛 73636-971215.DOC -9- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1308153 - C8 D8 六、申請專利範圍 酸）-(1 — 4)-2,3，6-二-Ο-石黃酸根基-α -D- f].萄喊喃糖 苷，鈉鹽， -曱基（2- [ 6- ( 6-生物素胺基己酿胺基）己酿胺基]-2-去氧I —3,4—二—0—甲基—6—0—石黃酸根基—α —D— ij萄喊喃 糖基）一(1 —4)-( 2,3-二-0—曱基— 召-D-葡萄哌喃糖基 糖醛酸）-(1—4)-（2,3,6-三-0-磺酸根基-α-D-葡萄哌 α南糖基）-(1 — 4)- ( 2,3—二—0-甲基—α -L—艾杜17底喃糖 基糖醛酸）-(1 —4)-2,3,6-三—0-磺酸根基-α-D—葡萄 喊π南糖芬，鈉鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其具有下式：10. 根據申請專利範圍第1項之合成多醣或其醫藥可接受 鹽，其係用於覆蓋假體。 11. 一種用於治療或預防血·管系統之病症之醫藥組合物， 其包含作為活性成分之一種根據申請專利範圍第1項 之合成多醣或其醫藥可接受鹽，並視需要結合一或多 種惰性與適當之賦形劑。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該血管 疾病係： 73636-971215.DOC -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 1308153 申請專利範圍 與—及糖尿病有關之血拾性栓塞症，包括不 :絞痛病血管造形術後再狹窄或被入血管内假 ’或與梗塞、周邊動脈疾病或血耳纖維顫動有關之 血栓性插塞疾病； 靜脈病原之血栓性插塞病理，如肺插塞；及 術後或腫瘤生長後所觀察到之栓塞併發症。 物素蛋白或抗生物素蛋白鏈菌素之用途，其 係用於製造用來中和根據申請專利範圍第"員之具有 栓活I·生之合成多醣或其醫藥可接受鹽之製劑。 14. 一種用以中和根㈣請專㈣圍S 1項之具有抗血栓 活性之合成多聽或其醫藥可接受鹽之組合物，其包括 抗生物素蛋白或抗生物素蛋白鏈菌素。 -11 - 73636-971215.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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