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TWI300351B - Pharmaceutical compositions for the treatment of neoplasms - Google Patents

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TWI300351B
TWI300351B TW091117467A TW91117467A TWI300351B TW I300351 B TWI300351 B TW I300351B TW 091117467 A TW091117467 A TW 091117467A TW 91117467 A TW91117467 A TW 91117467A TW I300351 B TWI300351 B TW I300351B
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TW
Taiwan
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pharmaceutical composition
tumor
cancer
ekb
cci
Prior art date
Application number
TW091117467A
Other languages
English (en)
Inventor
Sridhar Krishna Rabindran
James Joseph Gibbons
John Leo Considine
Silvio Iera
Sylvain Daigneault
Scott M Duncan
Warren Chew
Jianxin Ren
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Description

1300351 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係關於具有3 -羥基-2 -(羥基甲基）-2 -甲基丙酸 之雷帕黴素（rapamycin) 42 -酯（CCI-779)及4 -二甲基 胺基-丁 - 2-烯酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-醯胺（EKB- 569 )之合劑之使用。 雷帕黴素爲產自吸水鏈黴菌（Streptomvces hygroscopicus) 之巨環三烯抗生素，其被發現在試管內及活體中皆具有抗 黴菌活性，尤其是抗白色念珠菌(Candida albicans ) [C·
Vezina et a 1 . , J • An t i b i o t .28， 721 ( 1 975 ) ；S.N. Sehgal et a 1 . , J .An t i b i o t .28， 727 ( 1 975 ) ；H.A. Baker et al., J. A n t i b i o t . 3 1, 539 ( 1 978 ); U.S·專 利案3,929,992號；及U.S.專利案3,99 3,749號]。此外 ，單獨之雷帕黴素（U.S.專利案4,885，171號）或溶鏈菌 (picibanil)合倂（U.S·專利案4,401，653號）已顯示 具有抗腫瘤活性。 雷帕黴素之免疫抑制效果已被揭示在FASEB 3，3411 ( 1989)，其他巨環類分子如環孢素A (cyclosporin A)及 FK- 5 06，亦已顯示其作爲免疫抑制劑是有效的，因此在預 防移植排斥上是有用的[FASEB 3，34 1 1 ( 1 989 ) ; FASEB 3, 5256 ( 1989) ； R.Y. Caine et al., Lancet 1183 ( 1978);及 U.S.專利 5,100,899 號]。R. Martel et al.[Can. J. Physiol. Phamacol. 55，48 ( 1977)]揭示 雷帕黴素在實驗的過敏性腦脊髓炎模式、多發性硬化症、 1300351 五、發明說明（2) 輔助性關節炎模式、類風濕性關節炎模式上是有效的；並 可有效地抑制類I gE抗體之形成。 雷帕黴素在預防或治療全身性紅斑狼瘡[U . S .專利案 5，07 8, 999號]、肺臟發炎[U.S.專利案5, 080,899號]、胰 島素依賴性糖尿病[U.S.專利案5,286,7 30號]、下消化道 失調[U.S.專利案5,286,73 1號]、平滑肌細胞增生及內膜 增厚後之血管傷害[U.S.專利案5,288,7 1 1及5,516,718 號]、成人T細胞白血病/瘤巴瘤[歐洲專利申請案525，960 A1號]、眼睛發炎[U.S·專利案5,387,589號]、惡性上皮 細胞癌[U.S.專利案5,206,0 1 8號]、心臟發炎疾病[U.S. 專利案5,496,832號]及貧血[U.S.專利案5,561，138號] 上亦係有用的。 具有3 -羥基- 2-(羥基甲基）-2 -甲基丙酸之雷帕黴素 42-酯（CC 1 - 779 )爲雷帕黴素之酯類，其已展示在試管內 及活體模式中對腫瘤生長皆具抑制效果，雷帕黴素之羥基 酯類（包括CCI- 779 )之製備及用途，揭示在U.S.專利案 5，3 6 2，7 1 8 號。 CCI- 779展現相對於細胞毒性特質之細胞恆定性，並可 延遲腫瘤進展時間或腫瘤再發時間，CCI- 779被認爲具有 相似西洛林幕斯（sirolimus)之作用機制，CCI- 7 79結合 至細胞質蛋白質FKBP並與其形成複合物，而抑制一種酵 素，gp mTOR (雷帕黴素之哺乳類動物標的，亦爲已知之 FKBP-12-雷帕黴素連結蛋白質[FRAP]) 。mTOR之激酶活性 1300351 五、發明說明（3) 之抑制會抑制各種訊號傳導路徑，包括經細胞激素刺激的 細胞增生、調節細胞週期G1期之數種關鍵蛋白質之niRNA 之轉譯及經IL - 2誘導之轉錄.，導致細胞週期由G 1至S期 之進展之抑制。CCI- 779造成G1-S期阻斷之作用機制對於 抗癌藥物上是新穎的。 在試管中，CCI- 779已顯示其可抑制多種組織學上多樣 的腫瘤細胞，中樞神經系統（CNS )癌、白血病（T細胞） 、乳癌、前列腺癌及黑色素瘤系爲此等對CC1 - 779最敏感 之腫瘤細胞，化合物會抑制在細胞週期之G1期之細胞。 在裸鼠之活體硏究中已展現CCI- 779具有對抗各種組織 學型態之人類腫瘤異種移植物。神經膠質瘤特別對CCI -779敏感且此化合物在裸鼠之正位神經膠質瘤模式中是有 活性的。在試管中之人類神經膠質母細胞瘤株之經生長因 子（衍生自血小板的）誘導刺激會顯著地被CCI- 779抑制 。在裸鼠中，數種人類胰臟腫瘤之生長以及兩種乳癌株之 一種在活體中之硏究，顯示其亦被CC1 - 779抑制。 蛋白質酪胺酸激酶爲可催化磷酸基由ATP或GTP轉移至 位於蛋白質受質之酪胺酸殘基上之一種酵素，蛋白質酪胺 酸激酶在正常細胞生長中顯然扮演一種角色。許多生長因 子受器蛋白質其功能爲酪胺酸激酶且其係以其作用之訊號 進行。生長因子與此等受器之交互作用在正常細胞生長之 調節上是必須的，然而，在某些情況下，其爲突變或過度 表現之結果，此等受器會變得失去規律；其結果造成無法 1300351 五、發明說明（4) 控制之細胞增生，可導致腫瘤生長並最終成爲如癌症之已 知疾病[Wilks A.F·，Adv. Cancer Res·，60，43(1993) and Parsons , J.T.; Parsons , S.J., Important Advances in Oncology， DeVita V.T. Ed. ， J.B. Lippincott Co.，Phila·，3 ( 1 99 3 )]。在生長因子受器激 酶及其已被鑑定之原致癌基因且爲本發明化合物之目標當 中之上皮生長因子受器激酶（EGF-R激酶，爲erbB致癌基 因之蛋白質產物），及由erbB-2(亦稱爲neu或HER2 ) 致癌基因產生之產物。自從磷酸化作用爲細胞分裂之發生 所必須的訊號後及自從過度表現或突變的激酶與癌症有關 後，此事件之抑制劑，蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，將具有 癌症及其他特徵爲無法控制或不正常細胞生長之疾病之治 療價値，例如erbB-2致癌基因之受器激酶產物過度表現 已與人類乳癌及卵巢癌連結在一起[Slamon，D.K，et. al ·，Science，244，707 ( 1 989 ) and Science, 235， 1 1 46 ( 1 987 ) ]。EGF-R激酶之生去規律已與上皮樣腫瘤 [Reiss , Μ. e t . A1 . , Cancer Res·，51, 6254 ( 1991)] 、乳癌[Macias，A. et. Al·，Anticancer Res·，7，459 ( 1 987 )]，及涉及其他主要器官之腫瘤[Gullick，W.J.， Brit · Med. Bull.，47，87 ( 1 99 1 )]。由於失去規律的 受器激酶在癌症致病上所扮演之重要性角色，最近許多硏 究已將專一性PTK抑制劑之發展作爲有潛力的抗癌治療製 劑處理[一些最近的評論報告：Burke. T.R.，Drugs 1300351 五、發明說明（5) Future， 17， 119 (1992)及 Chang, C，J·， Geahlen， R.L.，J · Nat· Prod·，55，1 529 ( 1 992 )]。 4 -二甲基胺基-丁 - 2-烯酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯基胺基 )-3氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-醯胺（EKB- 569 )爲在試 管中及活體模式中具有顯著抑制腫瘤生長之效果之EGFR 激酶抑制劑，EGFR激酶抑制劑之製備及用途’如同EKB -5 69，揭示在U.S.專利號6,002,008中。 圖示簡要說明 第 1 圖顯示 EKB- 5 69、CCI- 779 及 EKB- 5 69 + CCI- 779 在 HCT1 1 6細胞中之合劑之細胞毒性曲線。 第2圖顯示EKB- 569 +CCI- 779合劑之異熱輻射測量紀 錄（丨5〇13〇1〇2以111)(在50%效果程度）。 第3圖顯示衍生自由50 - 6 5%之不同終點範圍之EKB-5 69 + CC1 - 779合倂異熱輻射測量紀錄（在50%效果程度）。 第4圖顯示EKB- 5 69 +CCI- 779合劑之協同交互作用之3 度空間分析。 第5圖顯示EKB- 569 +CCI- 779合劑之3度空間協同作 用曲線之輪廓曲線。 發明說明 本發明提供CCI- 7 79和EKB- 569合劑作爲抗瘤合倂化療 之用途’具體而言，此等合劑在治療腎臟癌、軟組織癌、 乳癌、肺臟之神經內分泌腫瘤、子宮頸癌、子宮癌、頭及 頸癌、神經膠質瘤、非小肺細胞癌、前列腺癌、胰臟癌、 1300351 五、發明說明（6) 淋巴瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、卵巢癌、結腸癌、食道 癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌及未知之原發性癌上是有 用的。此發明亦提供用於作爲抗瘤合倂化療之CCI - 77 9和 EKB- 569合劑之使用，其中CCI- 779或EKB- 569或其兩者 之劑量以次治療有效劑量使用。 如本發明之使用，”治療”之名詞意指藉由提供有效量之 CCI- 779和EKB- 569合劑於予具有腫瘤疾病之哺乳類動物 以治療該哺乳類動物，其目的爲在此哺乳類動物中抑制腫 瘤生長、腫瘤根除或緩和該哺乳類動物。 如本發明之使用，”提供”之名詞係關於提供於身體中形 成有效量之此合劑、直接給予合劑之方法或給予前藥、衍 生物或此合劑成分中之一或兩者之同源物。 CC 1 - 779之製備描述於U.S.專利案5,3 62, 7 1 8號，在此 倂入參考資料中，CC 1 - 779之改良製備描述於U.S.專利申 請案SN 09 / 670,358號，在此倂入參考資料中。當CCI-779作爲抗瘤劑使用時，以每日劑量療程（每2 _ 3週，5 天）時，起始的i . v ·灌注劑量將設計爲約 〇 . 1至 l〇〇mg/m2，當以每週一次劑量療程時，將設計爲約〇」至 1 000mg/m2。口服或靜脈內灌注爲較佳給藥途徑，並以靜 脈內爲更佳。 EKB- 5 69可依據描述於U.S.專利案6，.002,008號之方法 製備’其倂入參考資料中。在此提供用於製備EKB- 569之 較佳方法’當EKB- 569作爲抗瘤劑使用時，將設計爲起始 1300351 五、發明說明（7) 口服劑量在每日1至1 OOmg之間，依據病人之耐受性，於 治療期間，如14天，EKB- 5 69可每日給予，之後休息一段 時間（不給予藥物），或可以連續給予主要成分於較長的 治療期間（例如6個月或更長）。 CCI- 779加上EKB- 569合劑之抗瘤活性以試管中之標準 藥理學試驗步驟可被證實；下列簡略描述所使用之步驟及 獲得之結果。 1胞增生步驟：HCT 116結腸腺癌細胞被維持於37°C下 之7%C02中，經補充10%胎牛血淸（FBS，Life Technologies)及 50#g/ml 慶大黴素（gentamicin) (Life Technologies)之 RPMI 16 40 培養基（Life Technologies, Inc.，Gaithersburg, MD)中。將細胞以 200 β 1 含有 5%FBS 及 50//g/ml 慶大黴素之 RPMI 1640 培養基移置至96孔微定量盤（6000細胞/孔）中，以37 °C隔夜培養。化合物稀釋在相同培養基中配製，在5X最 終濃度下，及將50 // 1之藥物稀釋液加入含有細胞之孔中 。有關兩種藥物之合劑硏究上，在第二化合物之固定劑量 存在下，製備另一個化合物之連續稀釋，亦可選擇地使用 棋盤格式稀釋系列。在此藥劑存在下培養細胞3天，未處 理細胞作爲對照組培養，使用硫氰酸胺6(388，3丨£11^-Aldirich，St Louis，M0)，一種蛋白質結合染料，決定 存活細胞之百分比。加入50 // 1之50%冷三氯醋酸使細胞 蛋白質在每一孔中沈澱，1小時後，此平盤以水廣泛地淸 1300351 五、發明說明（8) 洗並乾燥，加入SRB染料試劑（以在1 %醋酸中之0 . 4% SRB，每孔80// 1 )並將此平盤保持在室溫下10分鐘，然 後以1 %醋酸完全淸洗平盤並乾燥，將細胞連結性染料溶 於10mM Tris ( 150# 1 )且在微定量平盤讀取機上讀取 5 40nm之吸光度。繪製細胞存活（相對於未處理細胞）對 照化合物劑量。造成固定百分比之生長抑制之化合物濃度 〇 協同評佶:使用異熱輻射測量紀錄硏究兩種藥理學製劑 之交互作用，在此處，每一單獨藥物之濃度所產生之確定 終點（例如50%之細胞生長抑制，IC5〇)，被標繪在圖表 之兩軸上，若此交互作用爲完全加成的，則連接兩點之直 線代表兩種藥物之所有合倂劑之平均有效濃度；相反地， 移向右邊（具有凸面邊向上之異熱輻射測量紀錄）代表拮 抗的交互作用。當將不同終點之異熱輻射測量紀錄繪製在 同一圖表中時，每一藥物之濃度被表示爲產生相同效果之 每一單獨藥物的濃度分率。此產生在每一軸上無單位測量 之對稱的異熱輻射測量紀錄，且可作不同終點之直接比較 〇 硏究藥物交互作用之第二種模式由P richard 及 Shipman 提議[Antiviral Research. 14:181-206 ( 1990)]，此爲 3度空間模式：每一種藥物一空間且第三空間爲生物學效 果。理論上加成交互作用由個別的劑量-反應曲線計算而 來，以和活性模式不相同位置爲基礎（B 1 i s s獨立），經 -10- 1300351 五、發明說明（9) 計算之加成表面，代表所預測的毒性（協同）或減少毒性 (拮抗），結果之表面顯示若交互作用爲加成時，則水平 面在〇 %抑制時會大於所計算的加成表面，偏離平面之波 峰和波谷分別爲協同和拮抗之表示。使用一種以微軟 Excel爲基礎之軟體，MacSynergyl I，以執行所有的自動 計算。此空白表格計算理論的加成交互作用，且定位及定 量協同或拮抗交互作用，在95 %信心値時爲顯著的。此結 果被標繪成3度空間圖表，或爲等高線圖表。 ,結果:由於其表現低但仍有可偵測量之EGFR，且對 EGFR抑制劑之抑制敏感，故選擇HCT - 1 1 6細胞，此細胞對 CC1 - 779稍微有些抵抗力，但在此藥劑之高劑量 (5-10//g/ml )時會被抑制。在單獨EKB- 569、單獨CCI-779或EKB- 569之依序稀釋與固定之CCI- 779劑量之存在 下培養HCT-116細胞，隨後生長3天，使用SRB試驗步驟 決定細胞存活。細胞毒性曲線顯示在第1圖中。EKB-569 在HCT 116細胞中產生0.31//g/ml之IC5G値；當此化合 物與2.08//g/ml之CCI- 779 (當單獨給予時，其會引起 41%的生長抑制）合倂時，IC50値會降低至0.03/zg/ml， 爲10倍降低；當與0.02 6 //g/ml之CCI- 779 (其單獨時會 抑制36%之細胞增生）合倂時，IC5G値掉至0.051 //g/ml ，爲6倍降低。當CCI- 779與固定劑量之EKB- 5 69存在下 一起所產生之劑量·反應曲線可觀察到相似的結果。爲了 鑑別此藥物交互作用之性質，製作EKB- 5 69和CCI- 779合 -11- 1300351 五、發明說明（1〇) 倂所產生之異熱輻射測量紀錄（在50%有效量）（第2圖 )，此異熱輻射測量紀錄深深地凹入凹面中，指出在兩藥 物間之重要的協同交互作用。在最重要的協同點上，〇 . 03 // g/ml 之 EKB- 5 69 與 0.077/zg/ml 之 CCI-779 合倂與單獨 的 0.31 yg/ml 之 EKB- 5 69 或單獨的 4.3/zg/ml 之 CCI-779 是同效性的（每一藥物單獨之I C5Q)。因此，當藥物合倂 使用以抑制50%細胞增生時，與任一藥物單獨使用比較， 要求在EKB - 569之劑量上降低1 0倍及CCI-779之劑量上 降低5 0倍。衍生自不同終點之異熱輻射測量紀錄，範圍 由50至65%亦被檢查。如在第3圖所顯示，所產生的異 熱輻射測量紀錄爲幾乎不可能的，說明在所有試驗有效量 之協同作用。 EKB- 569和CCI- 779間之交互作用使用3度空間分析評 估，在此，藥理學交互作用被表示在3度空間座標圖中， 具有代表兩藥物間之0%加成交互作用之平面，及分別代 表協同或拮抗區之波峰和波谷。在第4圖中，EKB- 5 69及 CCI- 779合倂使用造成廣大的協同交互作用區，與在異熱 輻射測量紀錄硏究中顯示之結果一致。3度空間協同座標 圖之等高線作標圖促進確認藥物發生最大協同性毒性之濃 度（第 5 圖），在 0.0005 至 3//g/ml 之 CCI-779 及 0.16 至〇 · 4//g/ml之EKB- 5 69觀察到寬廣之協同作用，在此區 域間，最大協同作用之兩個高峰發生在 0.0005至 〇.〇〇3/zg/ml 間及 CCI- 779 之 0.05 至 0.3//g/ml 和 EKB- -12- 1300351 五、發明說明（14 ) 整。 含有本發明之活性化合物之口服配方可包含任何方便使 用之口服劑型，包括藥片、膠囊、口含型式、錠劑、菱形 錠劑及口服液、懸浮液或溶液。膠囊可含有此活性化合物 與非活性塡充劑及/或稀釋劑如醫藥上可接受之澱粉（如 玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）、糖類、人工增甜劑、粉末纖 維素如結晶體纖維素及微結晶體纖維素、麵粉、明膠、樹 膠等之混合物。有用之藥片配方可以傳統之壓製方法、濕 顆粒作用或乾顆粒作用方法製成，並利用醫藥上可接受的 稀釋劑、結合劑、潤滑劑、藥片分解素、表面修飾劑（包 括表面活性劑）、中止劑或穩定劑，包括（但不限於）硬 脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸鈉、微結晶體纖維素 、羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠 、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊 精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、 甘露醇、氯化鈉、滑石粉、乾澱粉及糖粉末等作成。較 佳之表面修飾劑包括非離子和陰離子表面修飾劑，表面修 飾劑之代表例包括（但不僅限於）普洛克曼（poloxamer )1 88、羥基氣苯胺、硬脂酸鈣、十八醇十六醇混合物、 聚乙二醇單醋醚乳化臘、脫水山梨醇酯、膠狀二氧化矽、 磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。在此之 口服配方可利用標準延遲或時間釋放配方以改變活性化合 物之吸收，口服配方也可給予在水中或果汁中之活性成分
-16- 1300351 五、發明說明（15) 所組成，含有所需之適當穩定劑或乳化劑。 在某些情況，此化合物以噴霧型式直接給藥至呼吸道是 可能所欲得到的。 此化合物也可以腸胃外或腹腔內給藥，作爲自由基質或 藥理學上可接受的鹽類之活性化合物之溶液或懸浮液，可 在水中適當地與表面活性劑如羥基丙基纖維素混合來製備 。分散溶液也可在甘油、液態聚乙二醇及其在油中之混合 物中製備。在儲存及使用之通常情況下，此等製備含有防 腐劑以防止微生物生長。 適合注射劑用途之醫藥型式包括無菌水溶液或分散溶液 ，以及用於可立即準備之無菌注射劑溶液或分散劑之無菌 粉末。在所有情況中，形式必須爲無菌且必須存於可容易 注射之液體範圍中。在製造及儲存之情況必須爲穩定的， 且必須能防止微生物如細菌和黴菌之污染行爲。載體可爲 含有例如水、乙醇、聚醇（如甘油、丙二醇及液態聚乙二 醇）、其適當之混合物及蔬菜油之溶劑或分散媒介物。 於此揭示之目的上，經皮給藥被瞭解爲包括所有通過身 體表面以及身體通道之內裡包括上皮及黏膜組織之給藥； 此等給藥可使用本化合物或其醫藥上可接受之鹽類來實行 ，以外用藥水、藥用軟膏、泡沬、貼布、懸浮液、溶液及 栓劑（直腸及陰道）。 經皮給藥可透過使用含有活性化合物之貼布及對活性化 合物爲惰性的載體來達成，其對皮膚無毒，可使藥劑經由 -17- 1300351 五、發明說明（16) 皮膚進入血流中經全身吸收之輸送，此載體可以許多型式 如軟膏、油膏、貼布、凝膠及閉塞裝置。軟膏及油膏可爲 水包油或油包水型式之黏滯液體或半固體乳劑。貼布由含 有分散在汽油之可吸收粉末構成，或含有活性成分之親水 性汽油亦爲合適的。可使用各種閉塞裝置以釋放活性成分 至血流中’如以半滲透膜覆蓋含有載體或無載體之活性成 分之儲存器或含有活性成分之基質。其他閉塞裝置爲文獻 中所已知。 栓劑配方可由傳統材料製成，包括可可脂油，含或不含 額外之可改變栓劑熔點之蠟，以及甘油；亦可使用水溶性 栓劑基質，如各種分子量之聚乙二醇。 下列提供由商業上可取得之起始物質或可依據可取得文 獻之步驟所製備之起始物質之EKB- 569製備。 由TMS-4-巴豆酸溴製備4-二甲基胺基巴豆酸 八人 （CH3)2NH 八人 BrCH2 V ' 〇Si(CH3)3 ——~~^ (CHANCh/^^ 〇Si(CH3)3
在0-50°C之1下，將211毫升之二甲基胺（於THF中 ，2M，0.422莫耳）逐滴加至50克TMS-4-巴豆酸溴之250 毫升THF溶液（0.211莫耳，以GC-MS爲75.9% )，此反 應混合物在室溫中攪拌3 0分鐘，將所產生之白色固體過 -18- 1300351 五、發明說明（17 ) 濾出’加入2毫升水至濾液中隨後加入晶種，再將所形成 之結晶體過濾出並淸洗，最後得到1 8 · 3克（由2次收穫 量）之白色固體產物，收穫率爲67.2% (以GC-MS爲 9 8%純度，NMR與結構一致）。 由4 -溴巴豆酸甲酯製備4 -二甲基胺基巴豆酸甲酯
BrCH2 OCH,
(CH3)2NH -> THF (CH3)2NC%
〇ch3 在0-50°C之N2下，將120毫升之二甲基胺（於THF中 ，2M，0.24莫耳）逐滴加至20克之甲基4-巴豆酸溴之50 毫升THF溶液（85%純度，0·095莫耳），此反應混合物 在室溫中攪拌15分鐘，TLC ( 9 : 1 CH2C12 : MeOH及幾滴 E 13N )顯示殘留4 -溴巴豆酸甲酯。將反應混合物加熱至 40 - 50°C15分鐘，過濾出所產生之白色固體，將濾液蒸發 以得到黃色油狀物（1 4克），黃色油狀物被溶於1 00毫升 CH2C12中並以H20淸洗兩次，以CH2C12提取回水層，將 CH2C12層合倂，以MgS04乾燥並過濾，2毫升水至濾液中 隨後加入種晶，將濾液蒸發以得到黃色油狀物（1 2克）’ 收穫率爲88%，NMR指出所欲產物有微量4-溴巴豆酸甲酯。 4 - N，N -二甲基胺基巴豆酸甲酯氯化氫之大規模製備
(CH3)2NH THF (CH3)2NCH2-
och3
1300351 五、發明說明（18 將四氫呋喃（0.71公斤’ 〇·8〇升）裝入3L燒瓶中，加 入4-溴巴豆酸甲酯（0.20公斤，0.13升，d = 1.522g/ml) 並以四氫呋喃（〇·18公斤’ 〇·2〇升）淸洗，將此溶液攪 拌並冷卻至0 - 1 0 °C，附加的漏斗裝入二甲基胺於四氫呋喃 之溶液並加至過量（1小時15分鐘），維持在〇_1(rc中 ’此混合物被攪拌30分鐘並以TLC檢查反應之完成，當 有S 2%之可偵測的起始物（4-溴巴豆酸甲酯）存在時，反 應即完成。此混合物被冷過濾至布赫納漏斗再到3 l多頸 燒瓶中，以預冷（0 - 10°C )之四氫呋喃（2χ 〇 · 18公斤，2 X 0 · 2 0升）淸洗’且以抽吸裝置維持直到滴液停止。將燒 瓶裝置攪拌子、溫度計及用於真空蒸餾之裝置，經降壓（ 1 25 - 200 mm Hg)蒸餾濃縮此溶液且在溫度爲4〇〇c之最大 鍋至200毫升之鍋量，加入異丙醇（〇·22公斤，ο.”升 )並將混合物冷卻至0 - 1 0 °C。當維持於〇 _ 1 〇。(3中時，蒸觀 頭以額外之HC1異丙醇溶液裝塡漏斗所取代，其被加入超 過45分鐘直到pH値到達2.0-3.0，將此混合物保持3〇分 鐘，然後冷過濾至布赫納漏斗，以異丙醇（2χ 〇 · 1 2公斤 ，2 X 〇 · 1 5升）淸洗，濾餅被阻攔且以抽吸裝置維持直到 滴液停止。產物在50°C及lOmmHg之真空箱中乾燥ΐ8_20 小時。 由4 -一甲基胺基巴豆酸甲酯製備4 -二甲基胺基巴豆酸 氯化氫 -20- 1300351 五、發明說明（19 ) (GH3)2NCH2
NaOH aq. (CH3)2NCH2
(CH3)2NCH2
s OH HC1 在室溫下，將NaOH溶液（3.35克於25毫升之H20中， 0.084莫耳）逐滴加至含12克4-二甲基胺基巴豆酸甲酯 之100毫升MeOH溶液（0.0 8 4莫耳）中，將此反應混合物 加熱至40 -45°C 1小時，然後冷卻至室溫，以5N HC1將 pH値調整至1〜2，此混合物被濃縮至濃稠油，以脫水酒精 硏碎，形成固體。將所產生之白色固體過濾出，濾液被蒸 發至以IPA硏碎之油狀物，獲得7 . 0克之白色固體產物， 收穫率爲50%，純度以GC-MS爲86.3%。 4-N，N -二甲基胺基巴豆酸氯化氫之大規模製備
將2L多頸燒瓶裝置攪拌子、溫度計、額外的漏斗及氮 氣保護，燒瓶中裝入乙醇（0.39公斤，0.50升），將4_ N，N-二甲基胺基巴豆酸甲酯氯化氫（0.125公斤）加入並 -21 - 1300351 五、發明說明（2〇) 以乙醇淸洗（0 · 1 0公斤，0 . 1 25升），將懸浮液攪拌並冷 卻至0 -1 0 °C。此額外的漏斗中被裝入氫氧化鈉（5 0 % )( 0.11公斤，0.072升，d=1.53克/毫升），並加入超過20 分鐘維持在0-1 0°C中，觀察到輕微放熱且混合物變成黃色 。將混合物攪拌至少15分鐘，然後加熱至18-22t，並維 持至少4小時。以TLC檢查反應之完成，當有$ 2%之可偵 測的起始物（4-N，N-二甲基胺基巴豆酸甲酯氯化氫）存在 時，反應即完成。將混合物冷卻至0-1 〇°C，至少攪拌混合 物30分鐘，在維持0-l(TC之鍋溫時，將附加之漏斗裝入 HC1之異丙醇溶液並添加超過40分鐘直到pH達到2.0-3 · 0，攪拌混合物至少30分鐘，然後在布赫納漏斗上冷過 濾至2L多頸燒瓶中，將冷乙醇（〇-i〇°c)(2x 0.05公斤，2 X 0.0 63L)以抽吸裝置維持直到滴液停止來淸洗。燒瓶裝 置攪拌子、溫度計及真空蒸餾裝置，溶劑在50-1 OOmmHg 之減壓及1 60 - 1 80毫升之鍋量之最大鍋溫（40°C)下被移 除。加入異丙醇（0 · 0 4 9公斤，0 · 0 6 3 L )，將混合物加熱 至3 5 - 40°C超過10分鐘，當鍋溫維持於3 5 - 40°C時，以超 過2 0分鐘之時間加入丙酮（0 · 1 〇公斤，〇 . 1 3 L )。將晶種 加入混合物中並冷卻至20 - 25 °C之周遭溫度，並維持至少 1 2 - 1 8小時，將混合物冷卻至0 - 1 〇 °C，並再此處維持至少 1小時，異丙醇（ 0.049公斤’ 0.063L)及丙酮（0.10公 斤，0· 13L)之混合物被製備，攪拌至均質化，並冷卻至 0 - 1 0 C。將混合物冷過濾至布赫納漏斗，以異丙醇/丙酮 -22- 1300351 五、發明說明（21 ) (2x 0.074公斤，2x 0.096升）淸洗，以抽吸裝置維持直 到滴液停止以阻攔濾餅。將產物在50°C及lOmmHg之真空 箱中乾燥18-20小時。 由4 -二甲基胺基巴豆酸氯化氫製備4 -二甲基胺基巴豆 醯基醯替苯胺 (ch3)2nch2^
A OH *HC1 thionyl chloride w | CH2C12/DMF 十(chanch/^^ Cl. HC1
在0°(：之N2下，將氯化亞磺醯（0.36毫升，0.005莫耳 )逐滴加入0.33克4-二甲基胺基巴豆酸氯化氫（0.002 莫耳）之含有2滴DMF之15毫升CH2C12溶液中，將反應 混合物逆流30分鐘，然後逐滴加0.72毫升苯胺（0.008 莫耳）至在0°C之反應混合物中，並在室溫下攪拌1小時 ，將產生之固體過濾，濾液備蒸發以得到油狀物（〇 . 6克 )，GC-MS資料顯.示油狀物中爲11 .7%之4-二甲基胺基巴 豆酸氯化氫及85%之所欲產物。 4-N，N -二甲基胺基氯化巴豆醯氯化氫 完整攪拌之於冷的（〇°C ) THF ( 40毫升）中之4-二甲 基胺基巴豆酸氯化氫（5.0克，30毫莫耳）及DMF ( 2滴 吸量管量）懸浮液，以氯化草醯（3 · 1 5毫升，3 6毫莫耳 -23- 1300351 五、發明說明（22) )處理，混合物在20-25°C下攪拌3小時，然後冷卻至0°C 並維持3 0分鐘。在布赫納漏斗上收集固體（在一層氮氣 下）並以冷的（0°C ) THF ( 3x 5毫升）淸洗。產物在40-5 0°C之真空（〜1托爾）下3小時以得到4.0克之4-二甲 基胺基巴豆酸氯化氫，此物質之特徵係爲此固體以甲醇處 理之甲酯。 可選擇地，標題化合物可在CH3CN中製備，並直接用於 連結步驟= EKB- 569之製備 備有攪拌器、溫度計、傾斜管及氮氣保護之3L多頸燒 瓶中，將 N-甲基吡咯啶酮（0.77公斤，0.75L， d = l .03 3 g/ml )裝入此燒瓶中，在周遭溫度下，加入4-[3-氯基-4-氟基苯基]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基睦啉 (0.07 48公斤）[見於US專利案6,002,008號]，加熱至 40- 45°(：時攪拌混合物且維持15分鐘後，將燒瓶冷卻至0-10°C，當維持於0-10°C時，將含有4-N，N-二甲基胺基氯化 巴豆醯氯化氫之混合物經由滴管轉移且給予正氮氣壓至3L 燒瓶超過30 - 45分鐘，混合物保持於0-1 0°C至少2小時， 以HPLC檢查反應之完成，當有$2%之可偵測的起始物（ 4-[3 -氯基-4-氟基苯基]胺基-6-胺基-3-氰基-7-乙氧基喹 啉）存在時，反應即完成。將水（2.61公斤，2.61L)裝 入於裝備攪拌子、溫度計、滴管及氮氣保護之1 2L多頸燒 瓶，加入碳酸氫鈉（〇 . 209公斤）並攪拌直到成爲溶液， -24- 1300351 五、發明說明（23) 將此溶液冷卻至20 - 24°C，於20- 24°C時，經由滴管及正氮 氣壓下轉移NMP-CH3CN混合物至12L燒瓶中超過45 - 60分 鐘，此混合物維持於20 - 24°C至少1小時，並在布赫納漏 斗上過濾，將水（3x 0.40公斤，3x 0.40L)以抽吸裝置 維持直到滴液停止來淸洗，產物在50 °C真空箱中及 lOmmHg下乾燥28 - 30小時，得到78 . 5克（86%產率）之 產物。 -25 -

Claims (1)

1300351 料？作 ，“乂'.' “吖…仰….....' 〆，τΊΎ，一 六、申請專利範圍 第9 1 1 1 7467號「用於治療腫瘤之醫藥組成物」專利案 (2006年3月修正） 六、申請專利範圍 1 · 一種用於有其需要之哺乳類動物治療腫瘤之醫藥組成 物，其包含有效量之具有3 -羥基-2-(羥基甲基）-2 -甲 基丙酸之雷帕黴素42-酯（CCI- 779 )及4-二甲基胺基-丁 - 2-烯酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯基胺基）-3 -氰基- 7· 乙氧基·喹啉-6-基]醯胺（EKB- 569 )之合劑作爲活性成 分。 2 · —種用於有其需要之哺乳動物治療結腸癌及結腸直腸 癌之醫藥組成物，其包含有效量之具有3 -羥基-2 -(羥 基甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯（CCI- 779 )及4-二甲基胺基-丁 - 2-烯酸[4-(3 -氯基-4-氟基-苯基胺基 )-3-氰基-7-乙氧基·喹啉-6-基]醯胺（EKB- 569 )之合劑 作爲活性成分。 3.如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲腎癌。 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 軟組織肉瘤。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 乳癌。 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 肺臟之神經內分泌瘤。 1300351 六、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲子 宮頸癌。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 子宮癌。 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲頭 及頸癌。 1 0 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 神經膠質瘤。 1 1 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 非小細胞肺癌。 1 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲前 列腺癌。 1 3 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 胰臟癌。 1 4 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 淋巴瘤。 1 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲黑 色素瘤。 1 6 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 小細胞肺癌。 1 7 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 卵巢癌。 1 8 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 1300351 六、申請專利範圍 結腸癌。 1 9 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 食道癌。 20 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 胃癌。 2 i .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 白血病。 22 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 結腸直腸癌。 23 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該腫瘤爲 未知之原發性癌。 24 .如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中（：(：1- 77 9、EKB- 569，或 CCI- 779、EKB- 569 兩者以次治療有 效量提供。 25.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中cci-779 以次治療有效量提供。 26 ·如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中EKB-569 以次治療有效量提供。 27 ·如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中CCI-779 和EKB- 5 69二者以次治療有效量提供。 ----_
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