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TWI395749B - 吡咯并〔１，２-ｂ〕嗒酮化合物 - Google Patents

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TWI395749B
TWI395749B TW096122375A TW96122375A TWI395749B TW I395749 B TWI395749 B TW I395749B TW 096122375 A TW096122375 A TW 096122375A TW 96122375 A TW96122375 A TW 96122375A TW I395749 B TWI395749 B TW I395749B
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dione
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TW096122375A
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TW200817405A (en
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Frank Ruebsam
Martin T Tran
Stephen E Webber
Peter S Dragovich
Liansheng Li
Douglas E Murphy
David Kucera
Zhongxiang Sun
Chinh Viet Tran
Original Assignee
Anadys Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

吡咯并[1,2－ b ]嗒 酮化合物
[0001]本發明係關於吡咯并[1,2－b]嗒酮化合物及含有此等化合物之製藥組成物其有用於治療C型肝炎病毒感染。
[0002]C型肝炎為全世界主要的健康問題。世界衛生組織估計有1億7千萬人為C型肝炎病毒(HCV)之慢性帶原者，而僅在美國就有4百萬個帶原者。於美國，HCV感染中有40%為慢性肝病且HCV疾病為肝臟移植之最主要的原因。HCV感染導致慢性感染且約70%感染者將於肝臟發展慢性組織病變(慢性肝炎)而具有10－40%肝硬化的風險且估計4%肝細胞癌之生命風險。CDC估計於美國每年有35,000HCV感染之新案例且大約有一萬人之死亡歸因於HCV疾病。
[0003]現行的標準照護為聚乙二醇化之干擾素/三唑核苷組合，其費用約為每年$31,000。此等藥物具有困難的給藥問題及在幾乎半數診斷的患者中阻礙其等之用途的副作用。聚乙二醇化之干擾素治療法伴隨著險惡的似流行性感冒徵侯群，應激性，無法集中，自殺觀念，及白血球減少。三唑核苷則伴隨著溶血性貧血及先天缺陷。
[0004]此標準治療法的整體回應很低；大約有三分之一的患者沒有回應。至於有回應的患者，大部分於完成6－12個月治療的6個月內復發。結果是－接受治療之所有患者的長期回應率僅有約50%。現行抗－HCV藥物之治療法相對的低回應率及顯著的副作用，以及慢性HCV感染之負面長效，使得需要繼續給藥以改善治療法。治療RNA病毒疾病如HCV之抗病毒製藥很少。且如前所述經常伴隨著多種反效果。
[0005]最近有多種公開案說明了用來治療C型肝炎感染之NS5B抑制劑，例如，參見美國專利申請案公開第2006/0189602號(揭示經選擇的嗒酮)；美國專利申請案公開第2006/0252785號(揭示雜環類)；及國際公開案第WO 03/059356，WO 2002/098424，及WO 01/85172號(每個係揭示特定經取代之噻二類)。
[0006]雖然於某些情況下藥物可以降低疾病徵狀，惟僅有極少數藥物可有效的抑制潛在病毒之複製。RNA病毒疾病之顯著性及普遍性，包括但非侷限於C型肝炎病毒之慢性感染，以及現行抗病毒製劑之有限的利用性和有效性造就需要治療此等疾病之新藥物的急迫性及持續性。
[0007]本發明係說明新穎的吡咯并[1,2－b]嗒酮化合物及其等之製藥上可接受之鹽類，其可於需要其等之患者身上用來治療或預防C型肝炎病毒感染，其包括將治療或預防有效量之吡咯并[1,2－b]嗒酮化合物給藥至該患者。
[0008]最普遍的方面，本發明係關於式I化合物 其中，R1 獨立為選自下列之1－3個基團：氫，鹵素，氰基，硝基，羥基，－NR8 R9 ，C3 －C8 環烷基，C1 －C6 烷基，烯基，炔基，C1 －C6 鹵素烷基，C1 －C6 羥基烷基，C1 －C6 烷氧基，－(C1 －C6 伸烷基)NR8 R9 ，－C(O)OH，－C(O)O(C1 －C6 烷基)，－C(O)NH(C1 －C6 烷基)，－C(O)(C1 －C6 烷基)，芳基，或具有1，2，或3個N，O，或S原子之雜環基，其中，R8 及R9 係獨立為H，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，芳基，或雜環基，或R8 及R9 與其所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環基環，R2 為氫，C3 －C8 環烷基，C1 －C7 烷基，烯基，炔基，C1 －C6 鹵素烷基，C1 －C6 羥基烷基，C1 －C6 烷氧基，芳基，或具有1，2，或3個N，O，或S原子之雜環基，R3 為氫或C1 －C6 烷基，R4 係選自 其中，n為0，1或2，R5 為氫或C1 －C6 烷基，R6 為氫，鹵素，或C1 －C6 烷基，且環A為5－或6－員芳基或雜環基，其任意的被1－3個R7 基團所取代，其中R7 為H，烷基，烯基，炔基，芳基，雜環基，鹵素，氰基，硝基，OH，－O－烷基，－O－(C1 －C6 羥基烷基)，－O－(C1 －C6 烷氧基)，－O－(C1 －C6 伸烷基)－氰基，－O－(C1 －C6 伸烷基)－C(O)R10 ，－OCHR10 C(O)O－R11 ，－OCHR10 C(O)－NHOH，－O－(C1 －C6 烷基)－C(O)NR11 R12 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)R11 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)OR11 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)NR11 R12 ，－OCHR10 C(O)N－R11 R12 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)R10 ，－O－(C1 －C6 烷基)－S(O)2 R10 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 NR11 R12 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 S(O)2 NR11 R12 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 S(O)2 R11 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 R10 ，－O－(C1 －C6 伸烷基)－NR11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 R10 ，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 NR11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)R10 ，－(C1 －C6 伸烷基)－C(O)R10 ，－(C1 －C6 伸烷基)－C(O)NR11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)R11 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 S(O)2 R11 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)OR11 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 C(O)N－R11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR10 S(O)2 NR11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－C(O)OR10 ，－(C1 －C6 伸烷基)－NR11 R12 ，－NR11 R12 ，－NR11 C(O)R12 ，－NR10 S(O)2 R11 ，－NR10 S(O)2 N－R11 R12 ，－C(O)R10 ，－S(O)R10 ，－S(O)2 R10 ，或－S(O)2 N－R11 R12 ，其中，R10 ，R11 ，及R12 係獨立為H，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，芳基，或雜環基，或R10 及R11 或R11 及R12 與其所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基環，其中，上述於R1 ，R2 ，R7 ，R8 ，R9 ，R10 ，R11 ，及R12 中所提供之烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，或雜環基團各自任意且獨立的被1－3個選自下列之取代基所取代：烷基胺，胺基，芳基，環烷基，雜環基，C1 －C6 烷基，C1 －C6 鹵素烷基，C1 －C6 羥基烷基，C1 －C6 烷氧基，C1 －C6 烷基胺，C1 －C6 二烷基胺，C2 －C6 烯基，或C2 －C6 炔基，其中，其等各自被一個或多個雜原子所插入，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，酮基，－C(O)OH，－C(O)2 －(C1 －C6 烷基)，－C(O)2 －(C3 －C8 環烷基)，－C(O)2 －(芳基)，－C(O)2 －(雜環基)，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)芳基，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)雜環基，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)環烷基，－C(O)(C1 －C6 烷基)，－C(O)(C3 －C8 環烷基)，－C(O)(芳基)，－C(O)(雜環基)，－C(O)(C1 －C6 伸烷基)芳基，－C(O)(C1 －C6 伸烷基)雜環基，及－C(O)(C1 －C6 烷基)環烷基，其中各個上述的任意取代基可進一步任意的被1－5個選自下列的取代基所取代：胺基，氰基，鹵素，羥基，硝基，C1 －C6 烷基胺，C1 －C6 二烷基胺，C1 －C6 烷基，C1 －C6 烷氧基，C1 －C6 烯基，及C1 －C6 羥基烷基，其中，各個烷基可任意的被一個或多個鹵素取代基所取代，或其製藥上可接受的鹽，水合物，溶劑合物，互變異構體或立體異構物。
[0009]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R1 係選自氫，鹵素，氰基，羥基，－NR8 R9 ，C3 －C8 環烷基，C1 －C6 烷基，烯基，炔基，C1 －C6 烷氧基，－(C1 －C6 伸烷基)NR8 R9 ，－C(O)OR8 ，－C(O)NR8 R9 ，－C(O)R8 ，芳基，或具有1，2或3個N，O，或S原子之雜環基，其中，R8 及R9 係獨立為H，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，芳基，或雜環基，或R8 及R9 與其所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環基環。
[0010]於另一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R1 係選自 其中，R13 ，R14 及R15 係獨立選自氫，烷基胺，胺基，芳基，環烷基，雜環基，C1 －C6 烷基，C1 －C6 烷氧基，羧基，氰基，鹵素，及羥基，或R13 及R14 與其所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環基環。
[0011]於另一個具體例中，R1 係選自氫，氟，氰基，及甲基。
[0012]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R2 係選自C3 －C8 環烷基，C1 －C6 烷基，烯基，炔基，芳基，及具有1，2或3個N，O，或S原子之雜環基，其中，烷基，烯基，炔基，芳基，環烷基，或雜環基團係各自任意且獨立的被1－3個選自下列之取代基所取代：芳基，環烷基，雜環基，C1 －C6 烷基，C1 －C6 烷氧基，C1 －C6 烷基胺，C2 －C6 烯基，或C2 －C6 炔基，其中，各自可被一個或多個雜原子所插入且任意的被氰基或鹵素所取代。
[0013]於另一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R2 係選自 其中，X為O或S且n＝0，1或2。
[0014]於另一個具體例中，R2 係選自
[0015]於另一個具體例中，R2 係選自
[0016]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R3 及R5 係獨立選自氫，甲基，及乙基。
[0017]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，R6 係選自氫，氟，甲基，及乙基。
[0018]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，n為2。
[0019]於一個具體例中，本發明係關於式I化合物，其中，環A係選自 其中，X為S，O，NH，或－N(C1 －C6 烷基)。
[0020]於另一個具體例中，環A係選自下列者：
[0021]於另一個具體例中，環A為 其中，R7 為氫，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 NR11 R12 ，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)R10 ，－(C1 －C6 伸烷基)－S(O)2 R10 ，－NR10 S(O2 )－R11 ，或－NR10 S(O)2 NR11 R12 。
[0022]於另一個具體例中，R7 係選自 其中，n為由0至6之整數，m為由1至6之整數，R16 ，R17 ，及R18 係獨立選自氫，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，芳基，及雜環基，或R16 及R17 或R17 及R18 與其所連接之原子一起形成5－或6－員雜環基環，R19 為氫，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，－S(O)2 R10 ，或－S(O)2 NR11 R12 ，其中，R10 ，R11 ，及R12 係獨立選自氫，C1 －C6 烷基，C3 －C8 環烷基，芳基，或雜環基，或R11 及R12 與其所連接之N原子一起形成5－或6－員雜環基環。
[0023]於另一個具體例中，本發明係關於選自下列之化合物
[0024]本發明亦關於式I化合物之製藥上可接受的鹽類，水合物，及溶劑合物。本發明亦說明製備式I化合物之有利方法。
[0025]於一方面，本發明包括於需要的哺乳類，宜為需要的人類上，治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預防有效量之式I化合物給藥至該患者。於一個具體例中，本發明係包括治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其係藉由將治療或預防有效量之式I化合物，其為HCV NS5B聚合酶抑制劑，給藥至患者。
[0026]於另一方面，本發明包括於需要的患者上治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預防有效量之式I化合物及製藥上可接受的賦形劑，載體，或載劑給藥至患者。
[0027]於另一方面，本發明包括於需要的患者上治療或預防C型肝炎病毒感染的方法，其包括將治療或預防有效量之式I化合物及其他治療劑，宜為其他抗病毒劑或免疫調節劑，給藥至患者。
發明之詳細說明
[0028]當下列名詞使用於本發明說明書中時，其等之定義如下：[0029]本文中所用之“包括”，”具有”及”包含”等詞係以其等之開放，未經限制之認知來使用。
[0030]除非另有說明，本文中所用之”烷基”一詞係包括具有直鏈，分支或環狀之飽和單鍵烴基團(包括稠合及橋連二環及螺環部分)，或前述基團之組合。當烷基基團含有環狀部分時，該基團必須具有至少3個碳原子。
[0031]除非另有說明，本文中所用之”伸烷基”一詞係包括由烷基所衍生之二價基團，例如－CH2 CH2 CH2 CH2 －。
[0032]除非另有說明，本文中所用之”烯基”一詞係包括具有至少一個碳－碳雙鍵之烷基部分，其中之烷基係定義如前且包括該烯基部分之E及Z異構物。
[0033]除非另有說明，本文中所用之”炔基”一詞係包括具有至少一個碳－碳參鍵之烷基部分，其中之烷基係定義如前。
[0034]除非另有說明，本文中所用之”烷氧基”一詞係包括O－烷基基團，其中之烷基係定義如前。
[0035]“Me”係指甲基，”Et”係指乙基，且”Ac”係指乙醯基。
[0036]除非另有說明，本文中所用之”環烷基”一詞係指非芳族，飽和或部分飽和，單環或稠合，螺或未稠合之二環或三環烴，其含有總數為由3至10個碳原子，宜為5－8個環碳原子。環烷基之實例包括具有3－7個，宜為3－6個碳原子之單環，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等。環烷基之闡釋性實例係由下列所衍生，但
[0037]除非另有說明，本文中所用之”芳基”一詞係包括由芳族烴藉由移除一個氫而衍生的有機基團，例如，苯基或萘基。
[0038]除非另有說明，本文中所用之”雜環基”一詞係包括芳族(例如，雜芳基)及非芳族雜環基，其含有1至4個例如選自O，S及N之雜原子，其中各個雜環基於其環系上具有由4－10個原子，但該基團之環上不含有兩個相鄰的O原子。非芳族雜環基團包括於其等之環系上僅含有3個原子之基團，但芳族雜環基團於其等之環系上必須含有至少5個原子。該雜環基團包括苯並稠合環系。4員雜環基團之實例為吖丁啶基(由吖丁啶衍生出來)。5員雜環基團之實例為噻唑基且10員雜環基團之實例為喹啉基。非芳族雜環基團之實例為吡咯啶基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫哌喃基，二氫哌喃基，四氫硫代哌喃基，N－六氫吡啶基，嗎福啉基，硫代嗎福啉基，噻唑基，六氫吡基，吖丁啶基，坦基(oxetanyl)，噻坦基，高六氫吡啶基，呯基(oxepanyl)，噻呯基，氮雜基，二氮雜基，噻氮雜基，1,2,3,6－四氫吡啶基，2－吡咯基，3－吡咯啉基，吲哚啉基，2H－哌喃基，4H－哌喃基，二烷基，1,3－二茂烷基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫哌喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑啶基，3－氮雜二環[3.1.0]己基，3－氮雜二環[4.1.0]庚基，3H－吲哚基及喹基。芳族雜環基團之實例為吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異唑基，噻唑基，唑基，異噻唑基，吡咯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，喏啉基，吲唑基，吲基，呔基，嗒基，三基，異吲哚基，喋啶基，嘌呤基，二唑基，噻二唑基，呋呫基，苯並呋呫基，苯並硫代苯基，苯並噻唑基，苯並唑基，喹唑啉基，喹喏啉基，啶基，及呋喃吡啶基。可能時，由上述基團所衍生之前述基團可以是C－連接或N－連接。例如，由吡咯所衍生出來的基團可為吡咯－1－基(N－連接)或吡咯－3－基(C－連接)，再者，由咪唑所衍生出來的基團可為咪唑－1－基(N－連接)或咪唑－3－基(C－連接)。該4－10員雜環可任意的於各個環之任何環碳，硫，或氮原子上被一個或兩個酮基所取代。2環碳原子被酮基部分取代之雜環基實例為1,1－二酮基－硫代嗎福啉基。其他闡釋性實例為由下列，但非侷限於此，所衍生之4－10員雜環基：
[0039]除非另有說明，”烷基”，”伸烷基”，”烯基”，”炔基”，”芳基”，”環烷基”，或”雜環基”各自任意且獨立的被1－3個選自下列之取代基所取代：烷基胺，胺基，芳基，環烷基，雜環基，C1 －C6 烷基，C1 －C6 鹵素烷基，C1 －C6 羥基烷基，C1 －C6 烷氧基，C1 －C6 烷基胺，C1 －C6 二烷基胺，C2 －C6 烯基，或C2 －C6 炔基，其中各個基團可被一個或多個雜原子，羧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，－C(O)OH，－C(O)2 －(C1 －C6 烷基)，－C(O)2 －(C3 －C8 環烷基)，－C(O)2 －(芳基)，－C(O)2 －(雜環基)，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)芳基，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)雜環基，－C(O)2 －(C1 －C6 伸烷基)環烷基，－C(O)(C1 －C6 烷基)，－C(O)(C3 －C8 環烷基)，－C(O)(芳基)，－C(O)(雜環基)，－C(O)(C1 －C6 伸烷基)芳基，－C(O)(C1 －C6 伸烷基)雜環基，及－C(O)(C1 －C6 伸烷基)環烷基，其中各個此等任意的取代基可再被1－5個選自胺基，氰基，鹵素，羥基，硝基，C1 －C6 烷基胺，C1 －C6 二烷基胺，C1 －C6 烷基，C1 －C6 烷氧基，C1 －C6 烯基，及C1 －C6 羥基烷基所任意的取代，其中各個烷基係任意的被一個或多個鹵素取代基，例如CF3 所取代。
[0040]“免疫調節劑”一詞係指可經由刺激或抑制來調整正常或異常之免疫系統的天然或合成的產物。
[0041]“預防”一詞係指本發明之化合物或組成物於經診斷具有疾病或於冒著發展此等疾病之危險的患者預防於此所確認之疾病。該詞亦包括於業已罹患此等疾病或具有此等疾病之徵狀的患者身上預防該疾病進一步發展。
[0042]“患者”或”個體”一詞係指動物(例如，牛，馬，羊，豬，雞，火雞，鵪鶉，貓，狗，小鼠，大鼠，兔子，天竺鼠等)或哺乳類，包括嵌合及基因轉殖動物及哺乳類。於治療或預防HCV感染時，“患者”或”個體”一詞宜指猴子或人類，最宜指人類。於特別之具體例中，該患者或個體係被C型肝炎病毒感染或曝露於C型肝炎病毒。於特定之具體例中，該患者為人類嬰兒(年齡0－2)，孩童(年齡2－12)，青少年(年齡(12－17)，成人(年齡18及以上)或老人(年齡70及以上)患者。此外，該患者包括免疫減弱之患者例如HIV陽性患者，癌症患者，正在進行免疫療法或化學療法之患者。於特別的具體例中，該患者為健康個體，亦即沒有顯示出其他病毒感染之徵狀。
[0043]“治療有效量”一詞係指本發明之化合物於治療或預防病毒疾病上足以提供功效，延遲或減低與病毒感染或病毒所誘發之疾病有關之徵狀，或治癒或改善疾病或感染或其起因之量。特別的，治療有效量係指於生體內足以提供療效的量。關於本發明化合物之劑量的用法，該詞整體宜包括改善治療方法，降低或避免疾病的徵侯或起因，或促進另一個治療劑之療效或與其之協同功效的無毒性劑量。
[0044]“預防有效量”一詞係指足以造成預防感染，病毒感染之再發作或擴散之本發明化合物或其他活性組成份的量。預防有效量可指足以預防初始感染或感染之再發作或擴散或與感染有關之疾病的量。關於本發明化合物之劑量的用法，該詞整體宜包括改善預防方法，或促進另一個預防試劑或治療劑之預防效果或與其等之協同功效的無毒性劑量。
[0045]“合併”一詞係指同時或依序的且其等之個別功效乃加成或協同方式而使用於多於一種預防性及/或治療性製劑的用法。
[0046]“治療”一詞係指：(i)預防疾病，障礙，或情況以免動物於診斷出來之前發生罹患疾病，障礙及/或情況；(ii)抑制疾病，障礙，或情況，亦即，停止其發展；及(iii)免除疾病，障礙，或情況，亦即，使得疾病，障礙，或情況退返。
[0047]“R”及”S”之詞係指於所繪出之化學結構的不對稱碳原子上之取代基的特定立體化學構型。
[0048]“rac”一詞係指化合物為消旋物，其係定義為一對對映體之等莫耳量混合物。”rac”化合物不具有光學活性。消旋物之化學名稱或化學式與對映體係藉由prefix(±)－，rac－(或racem－)或藉由RS及SR之符號來區別。
[0049]本發明之化合物可表現出互變異構現像。雖然式I描繪表現出所有的互變異構型式，應瞭解的是式I係代表所繪出之化合物的任何互變異構型式且並非僅侷限於圖式所繪出之特定化合物：
[0050]本發明之部分化合物可以單一立體異構物(亦即，基本上不含其他立體異構物)，消旋物，及/或對映體混合物及/或非對映立體異構物存在。所有此等單一立體異構物，消旋物及其混合物係涵蓋於本發明範疇內。本發明之旋光活性化合物宜以光學純粹型式使用。
[0051]誠如精於此方面技藝之人士所瞭解，具有一個對掌中心之光學上純的化合物(亦即一個不對稱碳原子)為主要含有兩個可能對映體中之一個(亦即對映上純的)，且具有多於一個對掌中心之光學上純的化合物同時為非對映立體異構上純的及對映上純的。本發明之化合物所使用之型式宜為至少90%不含化合物之其他對映體或非對映立體異構物，亦即，含有至少90%單一異構物(80%對映體過量(“e.e.”)或非對映立體異構物過量(“d.e.”)之型式，更宜為至少95%(90% e.e.或d.e.)，更佳為至少97.5%(95% e.e.或d.e.)，且最佳為至少99%(98% e.e.或d.e.)。
[0052]此外，式I意欲涵蓋所確認結構式之溶劑合物或非溶劑合物型式。例如，式I包括所示結構同時為經水合或非經水合型式之化合物。溶劑合物之其他實例包括與異丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，醋酸乙酯，醋酸，或乙醇胺合併之結構。
[0053]除了式I化合物，本發明包括此等化合物及代謝物之製藥上可接受的前藥，製藥活性代謝物，及製藥上可接受的鹽類。
[0054]”製藥上可接受的前藥”為一個化合物，其可於表現出其製藥功效之前於生理條件下轉化或溶劑化成特定之化合物或此等化合物之製藥上可接受的鹽類。典型的，該前藥調製之目的在於改良的化學穩定性，改良的患者接受度及順應性，改良的生物利用性，延長的作用期，改良的器官選擇性，改良的調製法(例如，提高的水溶性)，及/或降低的副作用(例如，毒性)。該前藥可容易的由式I化合物以技藝上已知之方法，例如，那些由Burger’s醫藥化學及藥物化學，1，172－178，949－982(1995)。亦參見貝妥尼等之醫藥化學期刊，40，2011－2016(1997)；沈氏等，製藥協會期刊，86(7)，765－767；巴沙瓦，藥物發展研究，34，220－230(1995)；波朵，藥物研發先趨，13，224－231(1984)；玻賈，前藥之設計(優希崴印刷1985)；拉紳，前藥之設計及應用，藥物設計及發展(克賈－拉紳等，編輯，霍華學術印刷廠，1991)；迪爾等，色彩B期刊，748，281－293(2000)；史裦爾等，製藥及生物醫藥分析期刊，10，601－605(1992)；及柏斯等，異種生物學，3，103－112(1992)。
[0055]”製藥上活性的代謝物”意指經由特定之化合物或其鹽類於體內經由代謝所生成的製藥活性產物。於進入身體之後，大部分的藥物為可改變其物理特性及生物功效之化學反應的基質。這些代謝轉化反應，其通常改變式I化合物的極性，改變其中藥物於身體分佈及由身體排泄出來的途徑。然而，於某些情況中，藥物之代謝為療效所需。例如，抗代謝等級之抗癌藥物必須於其等運送至癌細胞之後轉變為其等之活性型式。
[0056]由於大部分的藥物進行某種代謝性轉化反應，該於藥物代謝上扮演一角色之生化反應有極多種且不同。雖然其他組織亦有參與，藥物代謝的主要位置為肝。
[0057]雖然有時候極性藥物確實產生較低極性的產物，多種此等轉化反應的特點在於該代謝產物，或”代謝物”較母藥更具極性。具有高脂/水分佈係數之物質，其較易通過細胞膜，亦可容易的由腎小管尿(tubular urine)通過腎小管細胞而反擴散進入血漿。因此，此等物質於體內具有低腎廓清率及長耐受性的趨勢。倘若藥物代謝成為具有較低分佈係數而更具極性之化合物，其腎小管再吸收將會大為降低。再者，於近端腎小管及肝實質細胞之陰離子及陽離子的特定分泌機制係在極高極性物質下作動。
[0058]芬那卡因(乙醯替乙氧基苯胺)及乙醯替苯胺兩者屬溫和止痛藥及解熱劑乃特別的實例，但兩者在身體內係轉化為更具極性及更有效的代謝物，對－羥基乙醯替苯胺(乙醯胺基苯)，其現今已被廣範使用。將乙醯替苯胺之劑量投服至人體時，該連續的代謝物於血漿中依序為強及為弱。於第一個小時期間，乙醯替苯胺為主要的血漿成份。於第二個小時期間，由於乙醯替苯胺濃度降低，代謝物乙醯胺基苯之濃度達到最大。最後，於數小時後，主要的血漿成份為另一個為惰性且可排出體外之代謝物。因此，一種或多種代謝物，以及藥物本身之血漿濃度，於藥理學上是很重要的。
[0059]”製藥上可接受的鹽”意指保持該特定化合物之游離酸及鹼之生物有效性的且其不為生物性或者令人不喜的鹽。本發明之化合物可具有足夠的酸性，足夠的鹼性，或兩種官能基，且因此與任何數目之無機或有機鹼，及無機及有機酸進行反應而形成製藥上可接受的鹽。可舉例說明之製藥上可接受的鹽類包括該等藉由將本發明之化合物與無機或有機酸或無機鹼進行反應而製得之鹽類，舉例之鹽類包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，順式丁烯二酸鹽，丁炔－1,4－二酸鹽，己炔－1,6－二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，酞酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基醋酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ－羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙烷磺酸鹽，萘－1－磺酸鹽，萘－2－磺酸鹽，及扁桃酸鹽。
[0060]如果本發明之化合物為鹼，該所要的製藥上可接受的鹽可藉任何技藝中可能的適當方法來製備，例如，將游離鹼用無機酸處理，例如，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸處理，例如，醋酸，順式丁烯二酸，琥珀酸，扁桃酸，反式丁烯二酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，哌喃甙酸(pyranosidyl acid)，例如，葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α－羥基酸，例如，檸檬酸或酒石酸，胺基酸，例如，門冬胺酸或谷胺酸，芳族酸，例如，苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如，對甲苯磺酸或乙烷磺酸等。
[0061]如果本發明之化合物為酸，該所要的製藥上可接受的鹽可藉著任何適當方法來製備，例如，將游離酸用無機或有機鹼處理，例如，胺(第一，第二或第三)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等。舉例說明之適當鹽類包括由胺基酸所衍生之有機鹽類，例如，甘胺酸及精胺酸，氨，第一，第二，及第三胺，及環胺，例如，六氫吡啶，嗎福啉及六氫吡，及由鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁及鋰所衍生之無機鹽類。
[0062]當試劑為固體之情況時，精於此方面技藝之人士應瞭解本發明化合物及鹽類可以不同結晶或多晶型物型式存在，所有的這些均涵蓋於本發明範疇及特定程式內。
治療及預防C型肝炎病毒感染之方法
[0063]本發明係提供給需要的患者治療或預防C型肝炎病毒感染。
[0064]本發明進一步提供將治療有效量之式I化合物或此等化合物之組合導引至處在治療及/或預防C型肝炎病毒感染之患者的血液中。
[0065]然而，本發明之式I化合物或製藥上可接受之鹽，溶劑合物，或水合物的預防或治療劑量的大小於急性或慢性治療或預防感染時將依照感染的性質及嚴重性，以及該活性化合物的給藥途徑而改變。其劑量，及於某些情況時其給藥頻率，亦將根據所要治療的感染，個別患者年齡，體重，及回應而變化。適當的給藥方式可容易的由精於此方面技藝之人士考量此等因素來選擇。
[0066]本發明之方法特別適用於人類患者，特別的，本發明之方法及劑量有用於免疫減弱的患者，其包括但非侷限於癌症患者，HIV感染患者，及具有免疫退化疾病之患者。再者，該方法可用於現正處於緩解狀態之免疫減弱的患者。本發明之方法及劑量亦有用於患者進行其他的抗病毒治療。本發明之預防方法特別有用於冒著病毒感染風險之患者。此等患者包括但非侷限於健康照護工作者，例如，醫師，護士，收容所照護提供者，軍士人員；教師；孩童照護工作者；旅遊至或居住於外國地區，特別是第三世界地區之患者，包括社會援助工作者，傳教士，及外國外交官。最後，該方法及組成物包括對於難治療之患者或抵抗治療，例如，抵抗逆轉錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑等之患者的治療。
劑量
[0067]本發明化合物之毒性及功效可藉由在細胞培養或實驗動物之標準製藥過程來測定，例如，測定LD50 (使50%族群致死之劑量)及ED50 (使50%族群具有療效之劑量)。毒性及療效間的劑量比率為治療指數且其可以比率LD50 /ED50 來表示。
[0068]由細胞培養分析及動物研究所得到的數據可用來調製該化合物使用於人類之劑量範圍。此等化合物之劑量宜在於循環濃度範圍間，其包括具有少許或不具毒性之ED50 。該劑量可在此範圍之間根據所使用之劑量型式及所利用之給藥途徑而定。對於任何使用於本發明方法中之化合物，該療效劑量最初可由細胞培養分析來估算。可將劑量於動物模式中配製以達到流通的血漿濃度範圍，其包括於細胞培養中之IC50 (亦即測試化合物達到抑制一半最大症狀之濃度)；或者，式I化合物之劑量可於動物模式中配製以達到該化合物之流通的血漿濃度範圍，其相對應於達到固定回應大小之濃度。此等資訊可用來更正確的測定於人類的有用劑量。血漿濃度可例如藉由高效液體色層分離法來測量。
[0069]本發明之實驗程序及組成物於使用在人類之前宜於試管內，且然後於生體內測試所要的治療或預防活性。例如，可用來決定是否有指明給予特殊治療程序的試管內分析包括：試管內細胞培養分析，其中係將對於式I化合物之功效具回應的細胞暴露於配體並藉由適當技術來測量回應程度。然後，參考式I化合物之力價來評估式I化合物，以及式I化合物前藥之轉化程度。用於本發明方法中之化合物可於進行人體試驗之前先在合適的動物模式系統，包括但非侷限於：大鼠，小鼠，雞，母牛，猴子，兔子，大頰鼠等，中進行測試。然後，可將化合物用於適當的臨床試驗中。
[0070]本發明式I化合物或其製藥上可接受的鹽，溶劑合物，或水合物之前藥於急性或慢性治療或預防感染或狀況時之預防或治療劑量之多少將會因感染之性質及嚴重性，以及該活性組成份之給藥途徑而變化。該劑量，或者是劑量頻率，亦將根據所要治療的感染，個別患者年齡，體重，及回應而變化。適當的給藥程序可容易的由精於此方面技藝之人士考量此等因素來選擇。於一個具體例中，給藥劑量係根據所使用之特定化合物，及患者之體重及狀況而定。而且，該劑量因多種特定的式I化合物而不同；適當的劑量可根據前述試管內測量及根據動物研究來預估，因此較小的劑量將適用於在較(其他式I化合物於本文中所說明或參考之全身性測量時為)低之濃度時顯示功效之該等式I化合物。通常，該每日劑量之範圍係由約0.001至100毫克/公斤，宜為約1至25毫克/公斤，更宜為約5至15毫克/公斤。於治療感染C型肝炎病毒之人類時，每日約分成一至四次以每日約0.1毫克至約15克，宜為每日100毫克至12克，更宜為每日由100毫克至8000毫克。
[0071]此外，所建議之每日劑量可以單一劑量或與其他治療劑一起循環給藥。於一個具體例中，該每日劑量係以單一劑量或以等分劑量給藥。於一相關之具體例中，該所建議之每日劑量可每周給藥一次，每周給藥兩次，每周給藥三次，每周給藥四次或每周給藥五次。
[0072]於一個具體例中，本發明化合物係給藥以於患者體內提供化合物的全身性分佈。於一個相關具體例中，本發明化合物係給藥以於身體內產生全身性功效。
[0073]於另一個具體例中，本發明化合物係經口，黏膜(包括，舌下，頰，直腸，鼻，或陰道)，非經腸胃(包括，皮下，肌肉內，大丸注射，動脈內，或靜脈內)，經皮膚，或局部給藥。於一特定之具體例中，本發明之化合物係係經由黏膜(包括，舌下，頰，直腸，鼻，或陰道)，非經腸胃(包括，皮下，肌肉內，大丸注射，動脈內，或靜脈內)，經皮膚，或局部給藥。於另一個特定之具體例中，本發明之化合物係經口給藥。於另一個特定之具體例中，本發明之化合物非經口給藥。
[0074]不同的治療有效量可適用於不同的感染，如同可容易的為精於此方面技藝之人士所知悉。同樣的，足夠治療或預防此等感染，但不足夠造成，或足以使與習用之治療法有關之功效降低或逆轉之量亦包括在上述劑量及劑量頻率表中。
組合治療法
[0075]本發明之特定方法又包括其他治療劑之給藥(亦即，不為本發明化合物之治療劑)。於本發明之特定具體例中，本發明之化合物可與至少一種其他治療劑合併使用。治療劑包括，但非侷限於抗生素，止吐劑，抗抑鬱劑，及抗黴菌劑，抗發炎劑，抗病毒劑，抗癌劑，免疫調節劑，α－干擾素，β－干擾素，三唑核苷，烷化劑，生長素，細胞活素，或toll似受體調節劑。於一個具體例中，本發明係包括另外為HCV特定或示範抗－HCV活性之治療劑的給藥。[0076]本發明之式I化合物可與抗生素合併給藥或調配。例如，其等可與大環內酯類(例如，妥布黴素(Tobi))，頭孢菌素(例如，頭孢菌素IV(Keflex)，頭孢拉定()，頭孢呋新(Ceftin)，頭孢普辛(Cefzil)，頭孢克羅(Ceclor)，頭孢克肟(Suprax)或頭孢羥胺苄()，克來索黴素(例如，克來索黴素(Biaxin)，紅黴素(例如，紅黴素(EMycin)，青黴素(例如，青黴素V(V－西林K或Pen Vee K))或喹諾酮(例如，奧沙辛(Floxin))，環丙氟哌酸(Cipro)或氟哌酸(Noroxin)，胺基苷抗生素(例如，阿布拉黴素，阿貝卡辛，巴伯黴素，丁胺菌素，二貝卡辛，新黴素，新黴素，十一烯酸鹽，乙基西梭黴素，巴龍黴素，雷波塔黴素，西梭黴素及大觀黴素)，安非尼克抗生素(例如，阿甸芬可，氯黴素，呋芬可，及甲碸黴素)，弓黴素抗生素(例如，利福醯胺及利福平)，卡巴西芬(例如，羅拉卡並)，卡巴西芬(例如，拜賓能及伊米配能)，頭孢菌素(例如，頭孢克羅，頭孢羥胺苄，頭孢羥唑，頭孢三，頭孢吡酮，頭孢瑞平，頭孢匹唑，頭孢吡邁，及頭孢匹羅，頭黴素(例如，頭孢布宗，頭孢咪塔唑，及頭孢米諾)，單貝埮(例如，噻肟單醯胺菌素，卡魯能，及汰幕能)，西芬(例如，呋幕辛，及幕沙內醯胺)，青黴素(例如，甲亞胺青黴素，甲亞胺青黴素哌瓦希，羥胺苄青黴素，氨苄青黴素碳酯，苄基青黴酸，苄基青黴素鈉，依匹西林，紛比西林，氟氯青黴素，盤拿西林，盤尼沙美氫碘化物，青黴素鄰－貝尼沙美，青黴素0，青黴素V，長效青黴素，青黴素V水巴胺，盤尼米皮西林，及苯奇西林鉀)，林可醯胺(例如，氯林黴素，及林可黴素)，雙黴素，桿菌肽，捲曲黴素，黏菌素，因丟西丁，因唯黴素，四環黴素(例如，阿匹黴素，氯四環黴素，克默黴素，及迪米可黴素)，2,4－二胺基嘧啶(例如，溴莫普林)，硝基呋喃(例如，呋塔頓，及呋噻咪唑氯化物)，喹諾酮及其類似物(例如，噌酸，克林吶呋辛，呋咪喹，及吉古沙辛)，胺磺醯(例如，乙醯磺胺甲氧基吡，苄基磺醯胺，諾皮磺醯胺，酞醯磺胺乙醯胺，磺胺克索定，及磺胺乙胞嘧啶)，亞碸(例如，二昔幕碸，葡萄糖碸鈉，及索拉碸)，環絲胺酸，渺皮隆辛及馬鈴薯球蛋白。
[0077]本發明之式I化合物亦可與止吐劑合併給藥或配製。適當的止吐劑包括但非侷限於滅吐靈，多潘立酮，丙氯吡，異丙，氯丙，三甲氧苯醯胺，翁旦斯庒，格列尼斯托，羥，單乙醇胺乙醯白胺，阿里沙必利，阿沙斯托，苯喹醯胺，雙伊旦諾汀，溴必利，安其敏，氯哌茴胺，賽克利，茶苯海明，二苯哌啶丁醇，度冷斯托，氯苯甲，美沙拉他，美脫必馬辛，康苯吡酮，奧潑狄，畢哌馬，東茛宕醇，舒寧，四氫大麻砭頤，乙硫匹拉，硫普皮，磋皮斯托及其衍生物。
[0078]本發明之式I化合物亦可與抗抑鬱劑合併給藥或配製。適當的抗抑鬱劑包括但非侷限於吡內達啉，卡羅沙榮，西塔羅普曼，代美沙然，苯雙胺咖啡鹼，印達爾平，鹽酸印得羅沙辛，鎮痛醚，胺苯甲異喹，奧崔普坦，奧波定，巴羅西汀，絲叉啉，錫阿湍辛，氯哌三唑酮，邊莫辛，異波克羅柴，異波尼柴，異卡波肼，尼亞拉胺，2－肼辛烷，苯乙肼，可鐵寧，氫圠噻普啉，氫吡普曼，麥普替啉，麥特拉吲哚，米安絲靈，米爾他射平，阿廸那柔藍，鹽酸阿米替啉，鹽酸阿米替啉氧化物，阿摩剎平，巴替啉，氯米帕明，酮肟替啉，地昔帕明，二苯氮卓，代美他克啉，多昔平，多慮平，氟路阿西辛，丙咪，丙咪氮氧化物，胺丙吲哚，羅飛普明，四甲蒽丙胺，美他普昀，去甲替啉，肟替啉，歐吡普拉莫，苯噻啶，普羅吡塞平，普魯替啉，喹奴普明，天安尼普丁，三甲丙咪，阿得拉芬尼，苯乃，丁胺苯丙酮，丁乙酸甘油酯，戴奧札朵，獨羅希丁，依托沛力酮，非巴巴美，費莫西丁，芬朋他戴歐，氟苯氧丙胺，氟佛剎明，血紫質，金絲桃素，醋苯哌苄酯，美狄佛剎明，米爾納西潘，米納西潘，摩克羅吡麥，內發若酮，奧沙氟羅噻母，皮巴拉啉，丙苯乙吡咯，哌李沙西狄諾，利坦絲啉，羅絲吲哚，氯化銣，硫苯醯胺，坦多斯皮隆，索剎啉諾，多芬納辛，多羅剎酮，苯環丙胺，左旋色胺酸，芬拉發辛，乙氧苯氧甲嗎咻，及苯吡烯胺。
[0079]本發明之式I化合物亦可與抗黴菌劑合併給藥或配製。適當的抗黴菌劑包括但非侷限於二性黴素B，伊卓康唑，酮康唑，氟康唑，椎管內，氟胞嘧啶，黴康唑，丁康唑，喀黴唑，制黴菌素，特康唑，托康唑，環匹羅司，伊可納唑，鹵苯炔氧苯，納帝芬，特賓納芬，十一烯酸鹽，及灰黃黴素。
[0080]本發明之式I化合物亦可與抗發炎劑合併給藥或配製。適當的抗發炎劑包括但非侷限於非類固醇抗發炎劑，例如，水楊酸，乙醯水楊酸，水楊酸甲酯，雙氟散，雙水楊酸，歐水楊，水楊酸偶氮磺胺吡啶，醋氨酚，消炎痛，舒林酸，可托多藍，甲滅酸，甲滅酸鈉，痛滅定，酮咯塔，二氯芬，異丁苯丙酸，納普辛，納普辛鈉，苯氧苯丙酸，酮布洛芬，氟賓布洛芬，丙，炎痛喜康，咪隆喜康，亞柏喜康，卓喜康，哌維喜康，田喜康，納卜米頓，苯基丁坦榮，氧基苯基丁坦榮，抗吡任，胺基吡任，阿帕酮及奈米梭萊；白三烯拮抗劑包括，但不限於：新琉通，硫代葡萄糖金，金硫代蘋果酸鈉及醋硫葡金；類固醇包括，但不限於：別氯地米松雙丙酸酯，阿咪辛奈，倍氯類松雙丙酸酯，倍他米松，倍他苯甲酸倍他米松，倍他二丙酸倍他米松，倍皮質醇磷酸鈉，戊酸倍他米松，氯倍他醇丙酸酯，氯可托隆特戊酸酯，氫皮質酮，氫皮質酮衍生物，羥潑尼縮松，去氧米松，地塞米松，氟尼縮松，氟可諾來，氟安諾來，氯氟松，6,d－甲－11β－羥孕酮，甲基去氫氧化可的松，醋酸甲基去氫氧化可的松，甲基去氫氧化可的松琥珀酸鈉，目尼坦松鏮酸鹽，醋酸對氟米松，潑尼松龍，醋酸潑尼松龍，磷酸鈉潑尼松龍，特丁酸潑尼松龍，潑尼松，去炎松，丙酮縮去炎松，雙醋酸去炎松，及己酸丙炎松；以及其他抗發炎劑包括，但不限於：氨基甲基葉酸，秋水仙素，別嘌呤醇，羧苯磺胺，苯磺吡酮及苯溴香豆酮。
[0081]本發明之式I化合物亦可與抗病毒劑合併給藥或配製。適當的抗病毒劑包括但非侷限於蛋白酶抑制劑，核苷逆轉錄酶抑制劑，非核苷逆轉錄酶抑制劑及核苷類似物。該抗病毒劑包括但非侷限於：疊氮胸苷，無環鳥苷，甘環鳥苷，阿糖腺苷，碘苷，三氟尿苷，左維銳，病毒咪啶及病毒唑，以及呋卡聶，三環癸胺，金剛烷胺，沙盔納喡，印地納喡，安評納喡，羅匹納喡，銳投納喡，α－干擾素，β－干擾素，艾迪呋喡，克喡啶，安醍克喡，及皮康納芮。
[0082]本發明之式I化合物亦可與免疫調節劑合併給藥或配製。免疫調節劑包括但非侷限於：胺基甲基葉酸，雷夫諾邁，環磷醯胺，環胞黴素，邁可非諾列莫非捉，納巴黴素(西柔利母斯)，米若瑞賓，狄奧斯帕掛林，布瑞奎納，馬羅諾奈崔羅阿明(例如，雷夫納邁)，T細胞受體調節劑，及細胞活素受體調節劑，肽模擬體，及抗體(例如，人類，人類化的，嵌合的，單株，多株，Fvs，ScFvs，Fab或F(ab)2片段或抗原結合部位結合片段)，核酸分子(例如，反義核酸分子及三倍螺旋體)，小分子，有機化合物，及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括但非侷限於，抗－T細胞受體抗體(例如，抗－CD4抗體(例如，cM－T412(Boehringer)，IDEC－CE9.1(IDEC及SKB)，mAB 4162W94，歐舒克隆及OKTcdr4a(健生－西來(Janssen－Cilag))，抗－CD3抗體(例如，諾維翁(產品設計實驗室)，OKT3(強生&強生)，或利突山(IDEC))，抗－CD5抗體(例如，抗－CD5蓖麻蛋白－連結免疫結合體)，抗－CD7抗體(例如，CHH－380(諾瓦提斯)，抗－CD8抗體，抗－CD40配體單株抗體(例如，IDEC－131(IDEC))，抗－CD52抗體(例如，CAMPATH 1H(Ilex))，抗－CD2抗體，抗－CD11a抗體(例如，剎內林)(金泰克公司))，抗－B7抗體(例如，IDEC－114(IDEC))，CTLA4－免疫球蛋白及Toll樣受體調節劑。細胞活素受體調節劑之實例包括但非侷限於可溶性細胞活素受體(例如，TNF－α受體之胞外功能區塊或其片段，IL－1β受體之胞外功能區塊或其片段，及IL－6受體之胞外功能區塊或其片段)，細胞活素受體或其片段(例如，白血球間素(IL)－2，IL－3，IL－4，IL－5，IL－6，IL－7，IL－8，IL－9，IL－10，IL－11，IL－12，IL－15，TNF－α，干擾素(IFN)－α，IFN－β，IFN－γ及GM－CSF)，抗－細胞活素受體抗體(例如，抗－IFN受體抗體，抗－IL－2受體抗體(例如，森納帕(Zenapax)(蛋白質設計實驗室))，抗－IL－4受體抗體，抗－IL－6受體抗體，抗－IL－10受體抗體，及抗－IL－12受體抗體)，抗－細胞活素抗體(例如，抗－IFN抗體，抗－TNF－α抗體，抗－IL－1β抗體，抗－IL－6抗體，抗－IL－8抗體(例如，ABX－IL－8(艾伯堅尼(Abgenix))，及抗－IL－12抗體)。
[0083]本發明之式I化合物亦可與抑制劑病毒酵素之試劑合併給藥或配製。其包括但非侷限於HCV蛋白酶抑制劑，例如，BILN2061，SCH－503034，ITMN－191或VX－6950；及NS5B聚合酶抑制劑，例如，NM107(及其前藥NM283)，R1626，R7078，BILN1941，GSK625433，GILD9128或HCV－796。
[0084]本發明之式I化合物亦可與抑制HCV聚合酶之試劑合併給藥或配製，例如那些說明於武氏，Curr Drug Targets Infect Disord.，3，207－19(2003)，或與可抑制病毒螺旋酶官能之化合物合併，例如，那些於倍尼M.等，核苷核苷核酸，22，1531(2003)，或與其他HCV特定目標例如該等於張氏X.，IDrugs，5(2)，154－8(2002)中說明者合併給藥或配藥。
[0085]本發明之式I化合物可與可抑制病毒複製之試劑合併給藥或配製。
[0086]本發明之式I化合物可與細胞素合併給藥或配製，細胞素之實例包括但非侷限於白血球間素－2(IL－2)，白血球間素－3(IL－3)，白血球間素－4(IL－4)，白血球間素－5(IL－5)，白血球間素－6(IL－26)，白血球間素－7(IL－7)，白血球間素－9(IL－9)，白血球間素－10(IL－10)，白血球間素－12(IL－12)，白血球間素－15(IL－15)，白血球間素－18(IL－18)，血小板源生長因子(PDGF)，紅血球生成素(Epo)，表皮生長因子(EGF)，纖維組織母細胞生長因子(FGF)，粒性血球巨噬細胞刺激因子(GM－CSF)，粒性血球克隆刺激因子(G－CSF)，巨噬細胞克隆刺激因子(M－CSF)，催乳素，及干擾素(IFN)(例如，IFN－α，及IFN－γ)。
[0087]本發明之式I化合物可與荷爾蒙合併給藥或配製，荷爾蒙之實例包括但非侷限於黃體生成素釋放荷爾蒙(LHRH)，生長荷爾蒙(GH)，生長素釋放荷爾蒙，ACTH，索嗎塔丁，索嗎唑平，索嗎咪定，副甲狀腺荷爾蒙，生長激素釋放抑制因子，胰島素，增血糖素，腦啡肽，升壓素，降鈣素，肝素，低莫耳量肝素，類肝素，合成及天然之類鴉片，胰島素甲狀腺刺激之荷爾蒙，及內啡肽。
[0088]本發明之式I化合物可與β－干擾素合併給藥或配製，其包括但非侷限於干擾素β－1a，干擾素β－1b。
[0089]本發明之式I化合物可與α－干擾素合併給藥或配製，其包括但非侷限於干擾素α－1，干擾素α－2a(若呋隆)，干擾素－α－2b，內含子，Peg－內含子，Pegasys，一致干擾素(inferon)及阿比呋隆。
[0090]本發明之式I化合物可與吸收促進劑合併給藥或配製，特別為那些針對下列之淋巴系統：包括但非侷限於甘(氨)膽酸鈉；癸酸鈉；N－月桂醯－β－D－麥芽吡喃糖苷；EDTA；混合之微膠粒；及那些於Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst，7－1－33中所報導者，其等整體於此合併於本案中作為參考。亦可使用其他已知的吸收促進劑。因此，本發明亦關於製藥組成物，其包括一種或多種本發明之式I化合物及或一種或多種吸收促進劑。
[0091]本發明之式I化合物亦可與烷化劑合併給藥或配製。烷化劑之實例包括但非侷限於含氮芥子，乙烯基亞胺，甲基米胺，烷基磺酸鹽，亞硝(基)脲，三氮烯，二氯甲基二乙胺，環磷醯胺，伊呋醯胺，苯丙胺酸氮芥，苯丁酸氮芥，六羥甲基三聚氰銨，噻替哌，白消安，卡氮芥，鏈脲菌素，達卡巴嗪及惕幕羅邁。
[0092]本發明之化合物及其他治療劑可加成性作用或更佳為協乘性作用。於一個具體例中，係將一含有本發明化合物之組成物與另一種治療劑同時給藥，其可為同一個組成物之一部分或含於與含有本發明化合物的組成物不同之組成物中。於另一個具體例中，本發明化合物係於另一個治療劑給藥之前或給藥之後隨即給藥。於另外的具體例中，本發明化合物係投藥給一患者，該患者於之前或於當下未曾以其他治療劑，特別為抗病毒劑進行治療。
[0093]於一個具體例中，本發明之方法包括給藥以一個或多個不含其他治療劑之本發明的式I化合物。
製藥組成物及劑量型式
[0094]製藥組成物及單一單位劑量型式，其包括本發明之式I化合物，或製藥上可接受的鹽，或其水合物，亦包含於本發明內。本發明之個別劑量型式可適用於經口，黏膜(包括舌下，頰，直腸，鼻，或陰道)，非經腸胃(包括，皮下，肌肉內，大丸注射，動脈內，或靜脈內)，經皮膚，或局部給藥。本發明之製藥組成物及劑量型式典型的亦包括一種或多種製藥上可接受的賦形劑。無菌劑量型式亦被考慮。
[0095]於替代具體例中，此具體例中所包括的製藥組成物含有本發明之式I化合物，或其製藥上可接受的鹽，或水合物，及至少一種其他的治療劑。其他治療劑之實例包括但非侷限於上述者。
[0096]本發明之組成物，外形，及劑量型式之種類典型的係根據其等之用途來變化。例如，於急性治療疾病或相關之疾病時之劑量型式較使用於慢性治療該相同疾病時之劑量型式含有較大量的一種或多種該活性組成份。同樣的，於治療相同疾病或障礙時，非經腸胃劑量型式可較口服劑量型式含有較少之該一種或多種活性組成份。本發明中所包含之這些及其他特定劑量型式相互不同且可為精於此方面技藝之人士所容易知悉者。參見雷民頓製藥科學，第18版，馬克印刷廠，賓州伊頓市(1990)。劑量型式之實例包括但非侷限於：錠劑；膠粒；膠囊；例如，軟彈性明膠膠囊；扁膠囊；片劑；藥片；分散液；栓劑；軟膏；粥劑(泥敷劑)；糊劑；粉末；敷料；乳膏；石膏；溶液；貼布；氣溶膠(例如，鼻噴劑或吸入劑)；凝膠；適於經口或黏膜給藥至患者之液態劑量型式，包括懸浮液(例如，水性或非水性液態懸浮液，水包油乳濁液，或油包水液態乳濁液)，溶液，及酏劑；適於非經腸胃給藥至患者之液態劑量型式；及無菌固體(例如，結晶或不定型固體)其可重組而提供適於非經腸胃給藥至患者之液態劑量型式。
[0097]典型的製藥組成物及劑量型式包括一種或多種載體，賦形劑或稀釋劑。適當的賦形劑為精於製藥技藝之人士所熟知者，且本文中提供了非用來限制之適當賦形劑之實例。是否特定之賦形劑適用來合併至製藥組成物或劑量型式中係根據此方面技藝所熟知之變化因素而定，其包括但非侷限於將給藥至患者之劑量型式。例如，口服劑量型式，例如，錠劑中可含有不適合非經腸胃劑量型式使用之賦形劑。特定賦形劑之適用性亦係根據劑量型式中之特別的活性組成份而定。
[0098]由於水可促進某些化合物之降解，本發明又關於包括活性組成份之無水製藥組成物及劑量型式。例如，於製藥技藝中，添加水(約5%)廣範的被接受為一種模擬長期儲存以便確定特性之方法，例如，額外期間之貨架壽命或配劑穩定性。參見例如卡斯坦森，藥物穩定性；原則及應用，第2版，馬歇爾迪克，紐約市，紐約州，1995，第379－80頁。實際上，水及熱可加速某些化合物之分解。由於濕氣及/或濕度為配劑在製備，操作，包裝，貯存，運送，及使用上經常遭遇到，因此，水於製備上之功效相當顯著。
[0099]本發明之無水製藥組成物及劑量型式可使用無水或含低溼氣組成份及低水分或低溼度條件來製備。
[0100]無水製藥組成物應於維持其無水性質時來製備及儲存。因此，無水組成物宜使用已知避免暴露於水份之物質來包裝使得其等可包入適當的制式包裝中。適當的包裝之實例包括但非侷限於密封箔包，塑膠包，單位劑量容器(例如，小玻璃瓶)，泡泡包，及長形包。
[0101]本發明亦包括製藥組成物及劑量型式，其包括一種或多種可降低活性組成份分解速率之化合物。此等化合物，本文中指稱為”穩定劑”，包括但非侷限於抗氧化劑，例如，抗壞血酸，pH緩衝劑，或鹽緩衝劑。
[0102]如同賦形劑之劑量及型式，劑量型式中之活性組成份之劑量及特定型式可根據各因素，例如但非侷限於給藥至患者之途徑而不同。然而，本發明之典型劑量型式包括本發明之式I化合物，或其製藥上可接受的鹽或水合物，其於每單位中包括0.1毫克至1500毫克以提供每日約0.01至200毫克/公斤之劑量。
口服劑量型式
[0103]本發明適用於口服給藥之製藥組成物可以分離之劑量型式呈現，例如但非侷限於錠劑(例如，可嚼式錠劑)，膠粒，膠囊，及液體(例如，加味糖漿)。此等劑量型式含有預定量之活性組成份，且可藉著精於此方面技藝之人士於製藥上熟知之方法製備。通常參見，雷民頓製藥科學，第18版，馬克印刷廠，賓州伊頓市(1990)。
[0104]本發明之典型的口服劑量係藉由將活性組成份與至少一種賦形劑根據習知之製藥化學技藝合併至緊密掺合物中。賦形劑可根據想要給藥製劑的型式而為多種型式。例如，適用於口服液體或氣溶膠劑量型式之賦形劑包括但非侷限於水，乙二醇，油類，醇類，加味劑，防腐劑，及染劑。適用於固體口服劑量型式之賦形劑之實例(例如，粉末，錠劑，膠囊，及膠粒)包括但非侷限於澱粉，糖類，微晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，黏合劑，及崩散劑。
[0105]由於錠劑及膠囊給藥容易，其等代表最有利的口服劑量單位型式，於此等情況時，係使用固態賦形劑。如果需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技藝來包埋。此等劑量型式可藉由任何製藥方法來製備。通常，製藥組成物及劑量型式係藉由將活性組成份與液態載體，極度分散之固態載體，或兩者，緊密的掺合，且然後如果需要將產物塑造成所想要的配劑。
[0106]例如，錠劑可藉由壓製或模塑而製備。經壓製之錠劑可藉由於適當的機器中將自由流動型式之活性組成份，例如粉末或顆粒，任意的與賦形劑一起壓製。經模塑之錠劑可藉由於適當的機器中將粉末狀化合物與惰性液態稀釋劑一起濕合而模塑。
[0107]可用於本發明之口服劑量型式之賦形劑的實例包括但非侷限於黏合劑，充填劑，崩散劑，及潤滑劑。適用於製藥組成物及劑量型式中之黏合劑包括但非侷限於玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，或其他澱粉，凝膠，天然及合成膠例如，金合歡膠，藻朊酸鈉，藻朊酸，其他藻朊酸鹽，粉狀黃蓍膠，果阿膠，纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素，纖維素乙酸酯，羧基甲基纖維素鈣，羧基甲基纖維素鈉)，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纖維素，預膠化澱粉，羥基丙基甲基纖維素(例如，Nos.2208，2906，2910)，微晶纖維素，及其等之混合物。
[0108]適用於本文中所說明之製藥組成物及劑量型式之充填劑的實例包括但非侷限於滑石，碳酸鈣(例如顆粒或粉末)，微晶纖維素，粉狀纖維素，葡萄糖黏合劑，高嶺土，甘露糖醇，矽酸，山梨糖醇，澱粉，預膠化澱粉，及其混合物。本發明製藥組成物中之黏合劑或充填劑典型的係以由該製藥組成物或劑量型式之約50至約99重量百分比存在。
[0109]微晶纖維素之適當型式包括但非侷限於以AVICEL－PH－101，AVICEL－PH－103，AVICEL RC－581，AVICEL－PH－105(可得自FMC公司，美國黏膠分公司，Avicel Sales，馬庫斯虎克，賓州)販售之物質，及其混合物。特別的黏合劑為以AVICEL RC－581販售之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。適當的無水或低濕度賦形劑或添加劑包括AVICEL PH－103TM 及澱粉1500 LM。
[0110]於本發明組成份中係使用崩散劑以提供錠劑使其於暴露於含水環境時崩散。當錠劑含有過多崩散劑時會於儲存時崩散，而含有太少時於所想要的速率或於想要的條件下則不崩散。因此，係使用不會因太多也不會太少而有害的改變活性組成份釋放之足夠量的崩散劑來形成本發明之固態口服劑量型式。崩散劑之使用量係根據形成法之型式而改變，且為精於此方面技藝者所易於瞭解。典型的製藥組成物中包括由約0.5至約15重量百分比之崩散劑，尤其是由約1至約5重量百分比之崩散劑。
[0111]本發明之製藥組成物及劑量型式中所使用之崩散劑包括但非侷限於瓊脂，藻朊酸，碳酸鈣，微晶纖維素，交聯卡美洛素鈉，交聯普維酮，普拉克林鉀，澱粉甘醇酸鈉，馬鈴薯或木薯澱粉，預膠化澱粉，其他澱粉，黏土，其他藻糖，其他纖維素，凝膠，及其混合物。
[0112]可使用於本發明之製藥組成物及劑量型式中之潤滑劑包括但非侷限於硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，礦物油，輕礦物油，丙三醇，山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙烯乙二醇，其他乙二醇，硬脂酸，月桂醯硫酸鈉，滑石，氫化之蔬菜油(例如，花生油，棉子油，葵花油，芝蔴油，橄欖油，玉米油，及大豆油)，硬脂酸鋅，油酸乙酯，月桂酸乙酯，瓊脂，及其混合物。其他的潤滑劑包括，例如，塞洛德矽膠(AEROSIL 200，由馬里蘭州巴爾地摩之W.R.葛立斯公司製造)，合成矽石之凝結的氣溶膠(由德州浦蘭諾迪卡薩公司所上市)，CAB－O－SIL(由馬里蘭州波士頓之卡波公司所販售之焦化二氧化矽產物，及其混合物。如果有使用，潤滑劑典型的係以少於約1重量百分比之其等所加入之製藥組成物或劑量型式之量來使用。
延遲釋放劑量型式
[0113]本發明之活性組成份可藉由控制精於此方面技藝者所熟知之釋放方法或輸送工具來給藥。實例包括但非侷限於該等說明於美國專利案第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556，及5,733,566號中者，其中每一個係涵蓋於本發明範疇內作為參考。此等劑量型式可用來提供緩慢或經控制釋放之一種或多種組成份，其係使用，例如，氫丙基甲基纖維素，其他聚合物質，凝膠，可通透的膜，滲透系統，複數層包埋，微顆粒，微脂粒，中心體，或其等之變化比率的組合以提供所要的釋放流程。精於此方面技藝之人士所已知之包括那些說明於本文中之適當的經控制釋放的製劑可容易的選擇以便與本發明之活性組成份一起使用。因此本發明包括適於口服給藥之單一單位劑量型式，例如但非侷限於使用來控制釋放之錠劑，膠囊，凝膠膠囊，及膠粒。
[0114]所有經控制釋放之製藥產物較其等之未經控制之對應物所達成者具有改良藥物療效之一般目標。理想上，於醫藥治療上最佳經設計控制釋放之製劑的使用特點為使用最低量之藥物以於最短時間內治癒或控制情況。經控制之釋放製劑的益處包括延遲的藥物活性，降低的劑量頻率，及提高的患者容忍度。此外，經控制釋放之製劑可用來影響作用之啟始時間或其他特點，例如，藥物之血中濃度，且因此可改變副(例如相反的)作用之發生。
[0115]最被控制釋放之製劑係被設計成開始釋放藥物(活性組成份)量而快速的產生所要的療效，且逐漸並繼續釋放額外量之藥物以於延遲的時間維持此等程度之治療或預防效果。為了於體內維持藥物之此等固定濃度，必須將藥物由劑量型式中以能取代藥物被代謝並由身體排泄之量的速率來釋放。經控制釋放之活性組成份可藉由各種條件包括但非侷限於pH，溫度，酶，水，或其他物理條件或化合物來刺激。
非經腸胃劑量型式
[0116]非經腸胃劑量型式可藉由各種途徑給藥至患者，包括但非侷限於經皮下，經靜脈(包括大丸注射)，經肌肉，及經動脈給藥。由於這些給藥典型的規避了患者對抗污染之自然防禦力，非經腸胃之劑量型式宜為無菌或為於給藥至患者之前能殺菌者。非經腸胃劑量型式之實例包括但非侷限於隨時可供注射之溶液，可溶解或懸浮於供注射用之製藥上可接受之載體中之乾性及/或凍乾產物(可重建之粉末)，隨時可供注射之懸浮液，及乳濁液。
[0117]可使用來提供本發明非經腸胃劑量型式之適當載體為精於此方面技藝之人士所熟知者。實例包括但非侷限於注射用水USP；含水載體，例如但非侷限於氯化鈉注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖及氯化鈉注射液，及乳酸化之林格注射液；水可溶性載體例如但非侷限於乙醇，聚乙烯乙二醇，及聚丙烯乙二醇；及不含水之載體，例如但非侷限於玉米油，棉子油，花生油，芝蔴油，油酸乙酯，十四烷酸異丙酯，及苯甲酸苄酯。
[0118]可將可提高一種或多種本文中所提及之活性組成份之溶解度的化合物合併至本發明之非經腸胃劑量型式中。
經皮劑量型式
[0119]經皮劑量型式包括”儲存型式”或”基質型式”貼布，其可施用於皮膚及傷口上一段時間以便所想要份量之活性組成份穿透。
[0120]用來提供包含於本發明之經皮及局部劑量型式之適當賦形劑(例如，載體及稀釋劑)及其他物質係精於製藥技藝之人士所熟知者，且係根據所給定之製藥組成物或劑量型式所將施用之特定組織而定。實際上，典型的賦形劑包括但非侷限於水，丙酮，乙醇，乙烯乙二醇，丙烯乙二醇，丁烷－1,3－二醇，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，礦物油，及其混合物。
[0121]根據所將治療之特定組織，可於使用本發明之活性組成份治療之前或隨即合併使用其他組成份。例如，可使用穿透促進劑來幫助運送活性組成份至組織中。適當的穿透促進劑包括但非侷限於丙酮；各種醇類，例如，乙醇，油基，及四氫呋喃；烷基亞碸，例如，二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙烯乙二醇；吡咯啶酮，例如，聚乙烯吡咯啶酮；可立酮(Kollidone)級(普維酮，聚維酮)；尿素；及各種水可溶性或不溶性糖酯，例如，吐溫(Tween)80(聚山梨糖醇酯80)及史邦(Span)60(山梨糖醇酐單硬脂酸鹽)。
[0122]製藥組成物或劑量型式之pH，或該製藥組成物或劑量型式所將施用之組織之pH亦可調整以改良一種或多種活性組成份之運送。同樣的，溶劑載體之極性，其離子強度，或強度可調整來改良運送。化合物例如硬脂酸化物亦可添加到製藥組成物或劑量型式中以有利的改良一種或多種活性組成份之親水性或親脂性以便改良運送。關於此，硬脂酸化物可於生成法中用作為脂載體，用作為乳化劑或表面活化劑，及用作為運送促進劑或穿透促進劑。可使用活性組成份之不同的鹽類，水合物或溶劑合物以便進一步調整所產生之組成物的特性。
局部劑量型式
[0123]本發明之局部劑量型式包括但非侷限於乳膏，洗劑，油膏，凝膠，溶液，乳濁液，懸浮液，或其他精於此方面技藝之人士所熟知之型式。參見例如雷民頓製藥科學，第18版，馬克印刷廠，賓州伊頓市(1990)；及製藥劑量型式介紹，第四版，李及費賓格，費城(1985)。
[0124]用來提供包含於本發明之經皮及局部劑量型式之適當賦形劑(例如，載體及稀釋劑)及其他物質係精於製藥技藝之人士所熟知者，且係根據所給定之製藥組成物或劑量型式所將施用之特定組織而定。實際上，典型的賦形劑包括但非侷限於水，丙酮，乙醇，乙烯乙二醇，丙烯乙二醇，丁烷－1,3－二醇，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，礦物油，及其混合物。
[0125]根據所將治療之特定組織，可於使用本發明之活性組成份治療之前或隨即合併使用其他組成份。例如，可使用穿透促進劑來幫助運送活性組成份至組織中。適當的穿透促進劑包括但非侷限於丙酮；各種醇類，例如，乙醇，油基，及四氫呋喃；烷基亞碸，例如，二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙烯乙二醇；吡咯啶酮，例如，聚乙烯吡咯啶酮；可立酮級(普維酮，聚維酮)；尿素；及各種水可溶性或不溶性糖酯，例如，80(聚山梨糖醇酯80)及史邦60(山梨糖醇酐單硬脂酸鹽)。
黏膜劑量型式
[0126]本發明之黏膜劑量型式包括但非侷限於眼藥水，噴霧劑及氣溶膠，或其他精於此方面技藝之人士所熟知之型式。參見例如雷民頓製藥科學，第18版，馬克印刷廠，賓州伊頓市(1990)；及製藥劑量型式介紹，第四版，李及費賓格，費城(1985)。適用於治療口腔內黏膜組織之劑量型式可如漱口水或口內膠來製備。於一個具體例中，該氣溶膠中包含載體。於另一個具體例中，該氣溶膠中不含載體。
[0127]本發明之式I化合物亦可藉由吸入法直接給藥至肺部。藉由吸入給藥時，式I化合物可容易的藉由數種不同的裝置運送至肺部。例如，計量吸入器(”MDI”)係利用一含有適當的低沸點推進劑，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他適當的氣體之罐體，而直接將式I化合物運送至肺部。MDI裝置可得自數個供應商，例如，3M公司，艾文提斯，寶格漢，森林實驗堂，葛蘭素－威爾康，仙林及維托拉。
[0128]或者，可使用乾性粉末吸入器(DPI)裝置來將式I合物給藥至肺部(參見例如，雷霖等，美國癌症研究聯合會年會報告，1999，40，397，其係合併於本文中作為參考)。DPI裝置典型的係使用一機制例如氣體爆發以於容器內產生乾粉末的煙霧，然後由患者吸入。DPI裝置亦熟知於此技藝中且可由數個賣商購得，其包括例如，費森，葛蘭素－威爾康，吸入治療系統，ML實驗堂，Q多士及維托拉。複數劑量DPI(“MDDPI”)系統為普遍的變化裝置，其可容許運送多於一個的治療劑量。MDDPI裝置亦可由艾斯特芮妮卡，葛蘭素－威爾康，IVAX，仙林，史凱製藥及維托拉公司購得。例如，使用於吸入器或吹入器中之凝膠膠囊或筒可調製成含有該化合物及適當粉末基質例如供此等系統用之乳糖或澱粉的粉末混合物。
[0129]可用來將式I化合物運送至肺部之另一種裝置型式為液體噴灑器，其係由例如艾拉廸公司供應。液體噴灑系統係使用極度微小的噴嘴孔洞以氣溶化液體藥物製劑而可直接吸入肺部。
[0130]於一個具體例中，係使用噴霧裝置來運送式I化合物至肺部。噴霧器可藉由使用例如超音波能量由液態藥物製劑形成微粒以產生氣溶膠而可容易的吸入(參見例如Verschoyle等，英國癌症期刊，1999，80，補充2，96，其係合併於本文中作為參考)。噴霧器供應商包括例如雪非爾/系統性肺部運送有限公司(參見阿蜜兒等，美國專利案第5,954,047；凡達林惇等，美國專利案第5,950,619號；凡達林惇等，美國專利案第5,970,974號，其係合併於本文中作為參考)，艾文提斯及貝特爾肺部治療公司。
[0131]於一個具體例中，係使用電流體動力學(“EHD”)氣溶膠裝置來將式I化合物運送至肺部。EHD氣溶膠裝置係使用電能來將液態藥物溶液或懸浮液氣溶化(參見例如諾齊等，美國專利案第4,765,539；咖啡，美國專利案第4,962,885；咖啡，PCT申請案，WO 94/12285；咖啡，PCT申請案，WO 94/14543；咖啡，PCT申請案，WO 95/26234；咖啡，PCT申請案，WO 95/26235；咖啡，PCT申請案，WO 95/32807，其係合併於本文中作為參考)。該式I化合物製劑之電化學特性為將此藥物用EHD氣溶膠裝置運送至肺部時最適化的重要參數且此等最適化乃精於此方面技藝者所慣常進行的。EHD氣溶膠裝置較現有的肺部運送技藝更有效率的運送藥物至肺部。式I化合物之另一個肺內運送方法為精於此方面技藝之人士所熟知者且係涵蓋於本發明範疇內。
[0132]適用於噴霧器及液體噴灑裝置及EHD氣溶膠裝置之液態藥物製劑典型的包括式I化合物及製藥上可接受的載體。較佳之製藥上可接受的載體為液體，例如，醇類，水，聚乙烯乙二醇或全氟甲烷。任意的，可將另一物質加入以改變式I化合物之溶液或懸浮液的氣溶膠特點。此物質較好為液體，例如，醇，乙二醇，聚乙二醇，或脂肪酸。生成適用於氣溶膠裝置中之液體藥物溶液或懸浮液之其他方法為精於此方面技藝之人士所熟知者(參見例如，巴薩斯基，美國專利案第5,112,598號；巴薩斯基5,556,611，其係合併於本文中作為參考)。式I化合物亦可調製成經直腸或經陰道組成物，例如栓劑或延遲灌腸劑，例如，含有習用之栓劑基質例如椰子油或其他甘油酯者。
[0133]除了如前所說明之製劑，式I化合物亦可調製成緩釋製劑。此等長效製劑可藉由植入給藥(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射給藥。因此，例如，該化合物可用適當的聚合物或疏水性物質調製(例如，呈於可接受油中之乳濁液)或離子交換樹脂，或微溶之衍生物，例如，呈微溶性鹽。
[0134]或者，可使用其他製藥運送系統。微脂粒及乳濁液為可用來運送式I化合物之熟知運送載體實例。雖然通常因費用而具有較大的毒性，亦可使用特定的有機溶劑例如二甲亞碸。式I化合物亦可於經控制之釋放系統中運送。於一個具體例中，可使用泵(沙夫同,CRC Crit.Ref Biomed Eng.,1987，14，201；巴克華等，外科。1980，88，507；沙戴等，北英格蘭醫藥學期刊(1989，321，574)。於另一個具體例中，可使用聚合物質(參見經控制之釋放的醫藥應用，藍格及萬斯(編輯)，CRC印刷，玻卡雷通，Fla.(1974)；經控制之藥物生物利用性，藥物產物設計及實施，使莫林及波爾(編輯)，威利公司，紐約(1984)；藍格及沛帕，大分子科學回顧大分子化學期刊，1983，23，61；亦參見賴崴等，科學，1985，228，190；督霖等，神經學年報，1989,25,351；霍華等，神經外科學期刊，71，105(1989)。於另一具體例中，可將一經控制釋放之系統置於接近本發明化合物之標的物，例如，肺部，因此，僅需全身性劑量之一部分(例如，參見，古森，經控制之釋放的醫藥應用，同上，第2冊，第115頁1984))。可使用其他經控制之釋放系統(參見，例如，藍格，科學，1990，249，1527)。
[0135]用來提供包含於本發明之經黏膜劑量型式之適當賦形劑(例如，載體及稀釋劑)及其他物質係精於製藥技藝之人士所熟知者，且係根據所給定之製藥組成物或劑量型式所將施用之特定位置或方法而定。實際上，典型的賦形劑包括但非侷限於水，乙醇，乙烯乙二醇，丙烯乙二醇，丁烷－1,3－二醇，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，礦物油，及其混合物，其為非毒性且為製藥上可接受的。此等額外的組成份之實例係此方面技藝所熟知的。參見例如雷民頓製藥科學，第18版，馬克印刷廠，賓州伊頓市(1990)。
[0136]製藥組成物或劑量型式之pH，或該製藥組成物或劑量型式所將施用之組織之pH亦可調整以改良一種或多種活性組成份之運送。同樣的，溶劑載體之極性，其離子強度，或強度可調整來改良運送。亦可將化合物例如硬脂酸化物添加到製藥組成物或劑量型式中以有利的改良一種或多種活性組成份之親水性或親脂性以便改良運送。關於此，硬脂酸化物可於生成法中用作為脂載體，用作為乳化劑或表面活化劑，及用作為運送促進劑或穿透促進劑。可使用活性組成份之不同的鹽類，水合物或溶劑合物以便進一步調整所產生之組成物的特性。
組
[0137]本發明係提供包括一個或多個其包含有用於治療或預防C型肝炎病毒感染之式I化合物之容器的製藥包或組。於其他具體例中，本發明係提供包括一個或多個包含有用於治療或預防C型肝炎病毒感染之式I化合物之容器及一個或多個包含其他治療劑(其包括但非侷限於上列者，特別為抗病毒劑，干擾素，抑制病毒酶之試劑，或抑制病毒複製之試劑，該所添加的治療劑為HCV特定或示範抗－HCV活性)之容器的製藥包或組。
[0138]本發明亦提供包括一個或多個包含一種或多種本發明製藥組成物中之組成份之容器的製藥包或組。此等容器可任意地附帶一張為管理藥品或生物產品之製造，使用或銷售的政府機構所規定之型式的通知，該通知反映出政府機構有關於人類投藥之製造，使用或銷售的核准內容。
[0139]本發明試劑可使用下述反應途徑及合成圖示，採用此方面技藝中已知之一般技術由容易取得之起始物質來製備。未舉例做為說明之根據本發明之化合物的合成法可成功的藉由精於此方面技藝之人士所顯而易知之改變方法藉由適當的保護干擾基團，藉由改變其他此方面技藝已知之適當試劑，或將反應條件進行常規改變而進行。或者，本文中所揭示之其他反應或通常已知於技藝中者將被認定為在製備本發明之其他化合物時具有適用性。
 化合物之製備
[0140]於下述合成圖示中，除非另有說明所有的溫度係以攝氏度數計且所有的份數及百分比係以重量計。
[0141]試劑係由市售供應商取得，例如，奧瑞化學公司或藍卡斯特合成公司，且除非另有說明，未經進一步純化即使用。所有的溶劑係由市售供應商取得，例如，奧瑞EMD化學廠或費雪且如取得時者使用。
[0142]下列反應通常係在正壓之氬氣或氮氣中於周遭溫度(除非另有說明)於無水溶劑中進行，且反應燒瓶上裝有橡皮隔膜以便經由注射器導入物質及試劑。將玻璃器皿烤乾及/或加熱乾燥。
[0143]該反應係藉由TLC分析及/或藉由LC－MS分析且藉由起始物質之消耗來判斷終止。分析性薄層色層分離法(TLC)係於預先以矽膠60 F254 0.25毫米盤包埋之玻璃盤(EMD化學廠)來進行，且用UV光(254毫微米)監控及/或碘於矽膠上及/或用TLC染劑加熱，例如，乙醇之磷鉬酸，(水合)茚滿三酮溶液，高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰溶液。製備性薄層色層分離法(prepTLC)係於預先以矽膠60 F254 0.5毫米盤(20 x 20公分，來自湯馬士儀器公司)包埋之玻璃盤上進行且用UV光(254毫微米)監控。
[0144]典型的，操作係藉由將反應體積用反應溶劑或萃取溶劑來加倍且然後用指定的水溶液來清洗，除非另有說明，其體積係使用該萃取體積之25%。將產物溶液於無水Na2 SO4 及/或MgSO4 上乾燥之後過濾並於減壓之旋轉蒸發器上將溶劑蒸發而注意到溶劑於真空中移除。管柱色層分離法係於正壓下用Merck矽膠60，230－400篩或50－200篩中性鋁，用預填RediSep矽膠管柱之ISCO閃蒸－色層分離法，或用預填SuperFlash矽膠管柱之Analogix閃蒸管柱色層分離法來完成。於實例中指明之壓力或於周遭壓力下進行氫化作用。
[0145]1 H－NMR光譜及13 C－NMR係於維力安水銀－VX400儀器上於400MHz時紀錄。如果適當，NMR光譜係以CDCl3 溶液(以ppm紀錄)得到，使用氯仿作為參考標準(質子為7.27 ppm且碳為77.00 ppm)，CD3 OD(質子為3.4及4.8 ppm且碳為49.3 ppm)，DMSO－d6 (質子為2.49 ppm)，或內部四甲基矽烷(0.00 ppm)。可視需要使用其他NMR溶劑。當描述多重峰時，係使用下列縮寫；s(單峰)，d(雙峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(複數峰)，br(寬)，bs(廣單峰)，dd(雙峰再雙峰)，dt(三峰再雙峰)。當有偶合參數時，其係以赫茲(Hz)來描述。
[0146]紅外線(IR)光譜係以純油或固體紀錄於ATR FT－IR分光計上，且係以波數(cm－1 )描述。質譜係藉由阿拿帝製藥公司之分析化學部門進行而以(＋)－ES或APCI(＋)LC/MS來描述。元素分析藉由於諾克斯，GA之亞特蘭提微實驗公司或藉由加州聖地牙哥之努米嘉共振實驗公司來進行。溶點(mp)則係於開放性毛細管裝置上測定，且未經校正。[0147]所說明之合成路徑及實驗過程中可使用許多一般的化學縮寫，2,2－DMP(2,2－二甲氧基丙烷)，Ac(乙醯)，ACN(乙腈)，Aliquat336(三辛基甲基氯化銨)，Bn(苄基)，BnOH(苄醇)，Boc(第三丁氧羰基)，Boc2 O(二第三丁基二碳酸酯)，Bz(苄醯基)，CSI(氯磺醯異氰酸酯)，DAST(二乙基胺基硫三氟化物)，DBU(1,8－二氮雜二環[5,4,0]十一－7－烯)，DCC(N,N’－二環己基碳化二亞胺)，DCE(1,2－二氯乙烷)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)，DIEA(二異丙基乙胺)，DMA(N,N－二甲基乙醯胺)，DMAP(4－(N,N－二甲基胺基)吡啶)，DMF(N,N－二甲基甲醯胺)，DMSO(二甲亞碸)，EDC(1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽)，Et(乙基)，EtOAc(醋酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et2 O(二乙醚)，HATU(O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－(1,1,3,3－四甲基六氟磷酸鹽)，HBTU(O－苯並三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基六氟磷酸鹽)，HF(氟化氫)，HOAc(醋酸)，HOBT(1－羥基苯並三唑水合物)，HPLC(高壓液體色層分離法)，iPrOH(異丙醇)，IPA(異丙醇)，KHMDS(鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺)，KN(TMS)2 (鉀雙(三甲基矽烷基)醯胺，KOt Bu(第三丁醇鉀)，KOH(氫氧化鉀)，LDA(鋰二異丙基胺)，MCPBA(3－氯過苯甲酸)，Me(甲基)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，，MTBE(甲基第三丁醚)，NaCNBH3 (氰基氫硼化鈉)，NaH(氫化鈉)，NaN(TMS)2 (鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺)，NaOAc(醋酸鈉)，NaOEt(乙醇鈉)，NIS(N－碘琥珀醯亞胺)，Phe(苯基丙胺酸)，PPTS(吡錠對甲苯磺酸鹽)，PS(聚合物支持的)，Py(吡啶)，pyBOP(苯並三唑－1－基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，TFAA(三氟醋酸酐)，THF(四氫呋喃)，TLC(薄層色層分離法)，Tol(甲苯醯)，Val(纈胺酸)等。
[0148]圖示1係提供用來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之一般過程。
[0149]將環酐中間體，其可如下所述而得到，於強鹼，例如氫化鈉，存在之下與二烷基丙二酸酯進行縮合反應而得到所示之酯。該酯可與原胺基胺磺醯化合物一起稠合而形成醯胺，其可於鹼(例如水性KOH)存在之下環化而得到所要的3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮化合物。
[0150]圖示2係提供用來製備環酐中間體之一般過程。
[0151]市售可得之吡咯－2－羧酸酯(或者，該市售可得之酸可用製備酯的標準方法來保護成適當的酯)可用單氯胺予以N－胺基化而得到聯胺中間體。這個實物可藉由將其等用醛或酮，其中，RX 及RW 為C1 －C5 烷基，C3 －C8 環烷基，C1 －C5 烯基(C3 －C8 環烷基)，C1 －C5 烯基(芳基)，C1 －C5 烯基(雜環基)，芳基，或雜環基，或RW 可與RX 合併形成3－至8－員環，及還原劑，例如氰基氫硼化鈉，處理而N－烷基化。將酯去保護接著藉由用光氣或光氣同等物予以環化可得到所要的環酐中間體。
[0152]圖示3係提供用來製備4－(3－甲基－丁基)－6－酮基－3a,4－二氮雜－茚－5,7－二酮中間體之一般過程。
[0153]吡咯－2－羧酸可用製備酯之標準方法來保護成酯(例如，烯丙酯)。該環氮可用單氯胺來N－胺基化而得到聯胺中間體，其可用醛依照已知的還原性胺基化反應而N－烷基化。將該酯去保護接著藉由用光氣或光氣同等物予以環化而得到所要的4－(3－甲基－丁基)－6－氧雜－3a,4－二氮雜－茚－5,7－二酮中間體。
[0154]圖示4(a)及4(b)係提供用來製備2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯中間體之一般過程。
[0155]市售可得之4－硝基苯胺可用磺醯氯，例如，甲烷磺醯氯，處理而得到相對應之胺磺醯。將硝基用標準條件進行還原反應可得到相對應之苯胺，將其用氯磺醯異氰酸酯處理接著用氯化鋁處理而得到相對應之1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮。用強酸(例如氫氯酸)將環區打開而得到所要的2－胺基－5－磺醯胺基－苯胺磺醯中間體。
[0156]於較佳之途徑中，係將市售可得之4－硝基苯胺用磺醯氯，例如，甲烷磺醯氯，處理而得到相對應之胺磺醯。將硝基用標準條件進行還原反應可得到相對應之苯胺，其可用氯磺醯異氰酸酯處理接著用氯化鋁處理而得到相對應之1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮。用強酸(例如硫酸)將環區打開而得到所要的2－胺基－5－磺醯胺基－苯胺磺醯中間體以及一些經水解之2,5－二胺基苯胺磺醯，其可藉由用磺醯氯，例如，甲烷磺醯氯，處理而回轉得到所要的2－胺基－5－磺醯胺基－苯胺磺醯中間體。
[0157]圖示5係提供用來製備2－胺基－5－甲氧基－苯胺磺醯中間體之過程。
[0158]市售可得之4－甲氧基苯胺可用氯磺醯異氰酸酯處理接著用氯化鋁處理而得到相對應之7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮。用強酸(例如硫酸)打開環區可得到所要的2－胺基－5－甲氧基－苯胺磺醯中間體。
[0159]圖示6係提供用來製備2－胺基－5－碘－苯胺磺醯中間體之過程。
[0160]市售可得之2－胺基－苯胺磺醯可用N－碘琥珀醯亞胺處理而得到所要的2－胺基－5－碘－苯胺磺醯中間體。
[0161]圖示7係提供用來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之另一個一般過程。
[0162]將1－經取代之4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸酯中間體單純或於適當的溶劑(例如吡啶)中與經任意取代之鄰位胺基胺磺醯化合物進行稠合而形成相對應之醯胺。該醯胺中間體可於鹼(例如DBU)存在之下進行環化反應而得到所要的3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮化合物。
[0163]圖示8係提供用來製備1－經取代之6－氟－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯中間體之一般過程。
[0164]市售可得之4－酮基－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯可用氟化劑，例如DAST處理而得到相對應之二氟中間體。將該酯水解可得到酸，然後其可用標準條件而轉變為適當的酯(例如烯丙酯)。於標準條件下將保護基移除可得到游離胺。隨即用氧化劑(例如二氧化錳)進行氧化反應可得到相對應之吡咯中間體。用單氯胺之N－胺化作用可得到肼中間體，其可藉由用醛或酮，其中，RX 及RW 為C1 －C5 烷基，C3 －C8 環烷基，C1 －C5 烯基(C3 －C8 環烷基)，C1 －C5 烯基(芳基)，C1 －C5 烯基(雜環基)，芳基，或雜環基，或RW 可與RX 合併形成3－至8－員環，及還原劑，例如氰基氫硼化鈉，處理而N－烷基化。氮與丙二醯氯(例如，甲基丙二醯氯)之醯基化作用可得到相對應之醯肼，其可於鹼(例如，乙醇鈉)存在之下進行環化而得到所要的1－經取代之6－氟－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯中間體。
[0165]圖示9係提供用來製備1－經取代之6－氰基－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯中間體之一般過程。
[0166]1H－吡咯－2－羧酸酯，例如，甲酯，可用氯磺醯異氰酸酯(CSI)接著用N,N－二甲基甲醯胺處理而導入氰基部分。用單氯胺進行N－胺化作用可得到肼中間體。其可藉由用醛或酮，其中，RX 及RW 為C1 －C5 烷基，C3 －C8 環烷基，C1 －C5 烯基(C3 －C8 環烷基)，C1 －C5 烯基(芳基)，C1 －C5 烯基(雜環基)，芳基，或雜環基，或RW 可與RX 合併形成3－至8－員環，及還原劑，例如氰基氫硼化鈉，處理而N－烷基化。氮與丙二醯氯(例如，甲基丙二醯氯)之醯化作用可得到相對應之醯肼，其可於鹼(例如，乙醇鈉)存在之下進行環化作用而得到所要的1－經取代之6－氰基－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯中間體。
[0167]圖示10係提供用來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之另一個一般過程。
[0168]該1－經取代之－1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸酯(例如，甲酯)，其可如圖示2，3，8及9中所說明者製備，可與酸中間體用標準胜肽偶合條件，例如DCC，進行偶合而得到相對應之醯胺中間體。將全部這些用鹼(例如，乙醇鈉)處理可得到所要的式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮。
[0169]圖示11係提供用來製備7－經取代之－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基－醋酸中間體之一般過程。
[0170]市售可得之2－氯－5－硝基－苯磺酸可用亞硫醯(二)氯處理而得到磺醯氯，其可再用氨處理而得到胺磺醯中間體。該氯化物可藉著用氫氧化銨及碳酸銨於硫酸銅(II)存在之下處理而以氨代替。硝基於標準氫化條件下之還原反應可得到苯胺中間體，其可用亞硫醯(二)氯，例如，甲基亞硫醯(二)氯，處理而得到相對應之胺磺醯。2－胺基部分與丙二醯氯，例如，3－氯－3－酮基－丙二酸乙酯之醯化作用可得到相對應之醯胺，其可同時被環化成噻二－二氧化物並水解成所要的酸中間體。
[0171]圖示12係提供用來製備2－氯－5－硝基－苯胺磺醯中間體之另一過程。
[0172]市售可得之1－氯－4－硝基－苯可與氯磺酸進行反應而得到相對應之磺醯氯。用飽和氨溶液於甲醇中處理可得到所要的2－氯－5－硝基－苯胺磺醯中間體。
[0173]圖示13係提供用來製備2,5－二胺基－苯胺磺醯中間體之另一過程。
[0174]該2－氯－5－硝基－苯胺磺醯中間體(如圖示11及12中所說明者製備)可用苄基的胺，例如苄胺處理，而代替該氯部分。於標準條件下之氫化作用可用來移除該苄基並同時還原硝基而得到所要的2,5－二胺基－苯胺磺醯中間體。
[0175]圖示14係提供用來製備2－胺基－5－硝基－苯胺磺醯中間體之另一過程。
[0176]該市售可得之2－胺基－5－硝基－苯磺酸可於適當的輔溶劑，例如烷碸，存在之下用磷醯氯轉化為相對應之磺醯氯。用氨，例如，於甲醇之氨溶液或氨氣體處理可得到所要的2－胺基－5－硝基－苯胺磺醯中間體。
[0177]圖示15係提供用來製備2－胺基－5－硝基－苯胺磺醯中間體之另一過程。
[0178]市售可得之2－胺基－5－硝基－苯磺酸可於適當的輔溶劑，例如烷碸，存在之下用磷醯氯轉化為相對應之磺醯氯。用氨，例如，氫氧化氨水溶液或氨氣體處理可得到所要的2－胺基－5－硝基－苯胺磺醯中間體。
[0179]圖示16係提供用來製備N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯中間體之另一過程。
[0180]2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(如圖示4及12中所說明者製備)可用二烷基丙二酸酯，例如，二乙基丙二酸酯，處理而得到所要的N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯中間體。
[0181]圖示17係提供用來製備(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸中間體之一般過程。
[0182]2－胺基－5－碘－苯胺磺醯與丙二醯氯單酯，例如3－氯－3－酮基－丙酸乙酯，或與二烷基丙二酸酯，例如，二乙基丙二酸酯之醯化作用可得到相對應之醯胺，其可同時環化成噻二－二氧化物並水解成所要的酸中間體。
[0183]圖示18係提供由相對應之碘先質來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之一般過程。
[0184]經任意取代之4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮可用經取代之胺磺醯於銅所傳介之置換反應中處理而得到所要的式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮。
[0185]圖示19係提供由相對應之碘先質來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之一般過程。
[0186]經任意取代之4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮可用錫烷，例如上述未飽和之環狀碸，於Stille－型式之鈀催化反應中處理而得到所示之不飽和中間體。將該烯以標準氫化條件進行還原反應而得到所要的式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,2,4]噻二)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮。
[0187]圖示20係提供用來製備式I化合物3－(1,1－二酮基苯並[1,4]噻－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮之一般過程。
圖示20
[0188]該環酐及(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯中間體可於鹼(例如，氫化鈉)存在之下縮合而得到所要的3－(1,1－二酮基苯並[1,4]噻)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮化合物。
[0189]圖示21係提供用來製備(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯中間體之過程。
[0190]將市售可得之6－硝基苯並噻唑用肼處理而得到2－胺基－5－硝基－苯硫赶，其可隨即與氯乙醯醋酸酯進行反應而得到(7－硝基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯。將硝基還原成為胺基之反應可藉由與氯化錫(II)進行反應而完成。隨即與甲烷磺醯氯之反應可得到相對應之胺磺醯。用適當的保護基例如Boc基團對兩個氮之保護可藉由使用保護胺基之標準方法來達成。該硫化物可用適當的氧化劑(例如MCPBA)來氧化而得到碸。最後，將胺基以三氟醋酸來去保護可得到所要的(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯中間體。
[0191]圖示22係提供用來製備7－經取代之－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基－醋酸中間體之一般過程。
[0192]7－經取代之－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基醋酸酯之水解作用可用標準條件(例如，氫氧化鋰)來完成而得到所要的(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸中間體。
[0193]圖示23係提供用來製備7－(N－甲基)－經取代之－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基－醋酸中間體之一般過程。
圖示23
[0194]市售可得之6－胺基苯並噻唑可用磺醯氯，例如甲烷磺醯氯，處理而得到相對應之胺磺醯。與甲基碘於鹼存在之下進行反應可得到相對應之N－甲基胺磺醯。與肼水合物進行反應且隨即用甲基氯乙醯醋酸酯處理可得到相對應之4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸甲酯。使用適當的保護基，例如Boc基團對於環氮之保護可藉由使用保護胺基之標準方法來完成。該硫化物可用適當的氧化劑(例如，MCPBA)來氧化而得到碸。最後，將該酯水解可得到所要的[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸中間體。
[0195]實例1：3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －3－基)－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒 －2－酮
(a)1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0196]於含有1H－吡咯－2－羧酸(1.5克，14毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(50毫升)之溶液中於25℃時加入碳酸銫(4.8克，14.7毫莫耳)及烯丙基溴(1.34毫升，15.4毫莫耳)並攪拌16小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液及二乙醚(20毫升)處理。將各層分離並將該含水層用二乙醚(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮而得到所要的粗產物，呈黃色油之1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(1.6克，10.6毫莫耳，76%產量)，其未經純化即使用於下個步驟中。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.77(1H,m)，5.35(1H,dd,J1 ＝10.4 Hz，J2 ＝1.2 Hz)，5.39(1H,dd,J1 ＝16.8 Hz,J2 ＝1.6 Hz)，6.26(1H,m)，5.96(1H,m)，6.94(2H,m)，9.2(1H,bs)。
(b)1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0197]於25℃時於含有1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1a，0.75克，4.96毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(20毫升)之溶液中加入氫化鈉(0.316克，7.29毫莫耳)並攪拌1小時。將含單氯胺(36毫升，7.19毫莫耳)於二乙醚(0.2M)之溶液加入並攪拌1小時且然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)及水(25毫升)處理。將各層分離並將該含水層用二乙醚(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮而得到所要的粗產物，呈黃色油之1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(0.90克)，其未經純化即使用於下個步驟中。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.75(2H,m)，5.28(1H,dd,J1 ＝10.0 Hz，J2 ＝1.2 Hz)，5.40(1H,dd,J1 ＝17.2 Hz,J2 ＝1.6 Hz)，6.03－5.90(2H,m)，6.87(1H,dd,J1 ＝4.0 Hz,J2 ＝1.6 Hz)，6.97(1H,t,J＝2.0 Hz)。
[0198]或者，1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯可依下法製備：將1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1a，11.73克，78.12毫莫耳)溶解於甲基第三丁醚(150毫升)中並將含氫氧化鈉(37克，925毫莫耳)於水(150毫升)之溶液加入。將固態氯化銨(25.1克，469毫莫耳)，三辛基氯化銨(“Aliquat336”，1毫升)及28%氫氧化銨水溶液(50毫升)加至二相混合物中。於劇烈攪拌時，將6.15%漂白水溶液(“Chlorox”，250毫升)於45分鐘期間經由添加漏斗緩緩加入，溶液的顏色由是轉為橘色。於25℃時攪拌1.5小時後，將混合物倒至甲基第三丁醚(150毫升)中並將各層分離。將有機層用含有硫代硫酸鈉(10克)於水(200毫升)之溶液清洗並將有機層於硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑於真空中移除而得到所要的產物，呈褐色油之1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(8.03克，48.32毫莫耳)。
(c)1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0199]於含有1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1b，0.88克，5.3毫莫耳)於甲醇(12毫升)之溶液中加入異戊醯醛(0.74毫升，6.9毫莫耳)及1滴10%水性氫氯酸。將反應混合物於25℃攪拌20分鐘，之後，將氰基氫硼化鈉(0.201克，3.2毫莫耳)加入並將產生的黃色溶液於回流中加熱16小時。將反應物用10%水性氫氯酸緩緩驟冷並於真空中濃縮。將粗生料再溶解於二乙醚中。將各層分離並將含水層用二乙醚萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷，20－40%)予以純化而得到所要的產物，呈黃色油之1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(0.70克，2.96毫莫耳，60%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.92(6H,d,J＝6.8 Hz)，1.42(2H,q,J1 ＝14.4 Hz，J2 ＝7.2 Hz)，1.68(1H,m)，3,03(2H,t,J＝7.2 Hz),4.76(2H,d,J＝5.6 Hz),5.28(1H,d,J＝9.6 Hz),5.40(1H,d,J＝17.2 Hz),6.01－6.04(2H,m),6.89－6.90(1H,m),6.96－6.97(1H,m)。
(d)1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸
[0200]於含有1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1c，2.8克，16毫莫耳)於二氯甲烷(70毫升)之溶液中加入O－苄基羥基胺氫氯化物(2.56克，16毫莫耳)。將四(三苯基膦)鈀(0)(3.6克，3.2毫莫耳)加入並將反應混合物於回流中加熱16小時。將粗混合物予以冷卻至25℃。將溶劑於真空中移除並再溶解於醋酸乙酯(150毫升)中且然後用10%氫氯酸水溶液(3 x 50毫升)及水(50毫升)清洗。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷，20－60%)予以純化而得到所要的產物，呈黃色油之1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸(2.5克，13毫莫耳，82%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.94(6H,d,J＝6.4 Hz)，1.41－1.47(2H,q,J1 ＝15.2 Hz，J2 ＝6.8 Hz)，1.68(1H,m)，6.18(1H,dd,J1 ＝4.0 Hz,J2 ＝2.8 Hz)，6.96－7.02(2H,m)。
(e)4－(3－甲基－丁基)－6－氧雜－3a,4－二氮雜－茚－5,7－二酮
[0201]於含有1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸(實例1d，0.25克，1.27毫莫耳)於水(2毫升)之溶液中加入碳酸鉀(0.175克，1.27毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃並將光氣(於甲苯之20%溶液)(0.95毫升，1.91毫莫耳)逐滴緩緩加入。將產生的黃色溶液攪拌16小時。將醋酸乙酯(4毫升)加入並將各層分離。將含水層用醋酸乙酯(3 x 5毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷，20－50%)予以純化而得到所要的產物，呈茶色固體之4－(3－甲基－丁基)－6－氧雜－3a,4－二氮雜－茚－5,7－二酮(0.16克，0.72毫莫耳，57%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.93(6H,d,J＝6.8 Hz)，1.56(2H,m)，1.65(1H,m)，4.16(2H,t,J＝7.2 Hz)，6.50(1H,m)，7.08(1H,m)，7.70(1H,m)。
(f)4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯
[0202]於含有4－(3－甲基－丁基)－6－氧雜－3a,4－二氮雜－茚－5,7－二酮(實例1e，0.080克，0.36毫莫耳)及二乙基丙二酸酯(0.58毫升，3.6毫莫耳)於N,N－二甲基乙醯胺(1毫升)之溶液中加入氫化鈉(0.017克，0.43毫莫耳)及1滴甲醇。將反應混合物加熱至120℃並攪拌16小時。將反應物予以冷卻至25℃並用飽和氯化銨水溶液及醋酸乙酯驟冷。將各層分離並將含水層用醋酸乙酯(3 x 3毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾出來並於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/二氯甲烷，2－5%)予以純化而得到所要的產物，呈淡茶色固體之4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(0.058克，0.20毫莫耳，55%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.93(6H,d,J＝6.4 Hz)，1.30(3H,t,J＝6.8 Hz),1.49(2H,q,J1 ＝15.2 Hz,J2 ＝7.6 Hz),1.63(1H,m)，4.23－4.30(4H,m),6.56(1H,m),6.87(1H,m),7.68(1H,m)；LC－MS(ESI)C15 H20 N2 O4 之計算值292.33，實測值293.30[M＋H＋ ]。
(g)3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0203]將4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例1f，0.040克，0.14毫莫耳)與2－胺基－苯胺磺醯(0.0235克，0.14毫莫耳)混合並將所產生的混合物加熱至180℃達20分鐘。將產生的粗油予以冷卻至25℃並將乙醇(0.5毫升)加入且予以超音波處理而得到茶色沉澱，將其收集起來並於真空中乾燥。將粗固體溶解於1.0M氫氧化鉀水溶液(0.3毫升)中並加熱至110℃達20小時。將反應混合物予以冷卻至25℃並將10%氫氯酸水溶液(0.5毫升)加入且收集所產生的白色沉澱。將固體用甲醇清洗並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈白色固體之3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2.4]噻二－3－基)－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.028克，0.07毫莫耳，52%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.97(6H,d,J＝6.4 Hz)，1.28(2H,bs)，1.61(2H,q,J1 ＝15.2 Hz,J2 ＝6.8 Hz),1.74(1H,m)，4.43(2H,t,J＝8.0 Hz),6.71(1H,dd,J1 ＝4.4 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.04(1H,d,J＝4.4 Hz)，7.23(1H,t,J＝8.0 Hz)，7.50(1H,t,J＝7.6 Hz)，7.63(1H,d,J＝8.4 Hz)，7.88(1H,d,J＝8.0 Hz)，7.90(1H,m)；LC－MS(ESI)C19 H20 N4 O4 S之計算值400.45，實測值401.28[M＋H＋ ]。
[0204]實例2：4－羥基－3－(7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒 －2－酮
(a)7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮
[0205]將氯磺醯基異氰酸酯(17毫升，195毫莫耳)溶解於硝基乙烷(150毫升)中並冷卻至－40℃。然後將含4－甲氧基苯胺(20克，162毫莫耳)於硝基乙烷(100毫升)之溶液逐滴攪拌加入。於添加完成之後，將反應物再攪拌5分鐘並將氯化鋁(25克，195毫莫耳)加入。然後將混合物於攪拌時快速加熱至110℃達20分鐘。然後將粗物質倒至冰中並將該沉澱藉由真空過濾法收集起來，用冰水清洗，並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈紫色粉末之7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮(35克，153.5毫莫耳，79%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.6(br,1H)，3.78(s,3H)，7.2(m,3H)，11.05(s,1H)。
(b)2－胺基－5－甲氧基－苯胺磺醯
[0206]將含有7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－2H－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－酮(實例2a，15克，65.7毫莫耳)於50%硫酸水溶液(140毫升)之溶液於130℃加熱達6小時。然後將溶液倒至冰上並於0℃藉由添加飽和氫氧化鈉水溶液而中和。然後將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機相用鹽水清洗，並於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈褐色固體之2－胺基－5－甲氧基－苯胺磺醯(8.1克，40.1毫莫耳，61%產率)。參見於賈拉Y.等於化學協會期刊Perkin Trans 1，1043－1047(1979)中所說明之過程。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.65(s,3H)，5.40(s,2H)，6.73(d,1H,J＝8.8 Hz)，6.90(dd,1H,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.8 Hz),7.07(d,1H,J＝2.8 Hz)，7.19(s,2H)。
(c)4－羥基－3－(7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0207]將4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例1f，0.040克，0.14毫莫耳)與2－胺基－5－甲氧基－苯胺磺醯(實例2b，0.0235克，0.14毫莫耳)混合並將所產生的混合物加熱至180℃達20分鐘。將產生的粗油予以冷卻至25℃並將乙醇(0.5毫升)加入且予以超音波處理而得到茶色沉澱，將其收集起來並於真空中乾燥。將粗固體溶解於1.0M氫氧化鉀水溶液(0.5毫升)中並加熱至110℃達12小時。將反應混合物予以冷卻至25℃並將10%氫氯酸水溶液(0.5毫升)加入且收集所產生的白色沉澱。將粗固體用甲醇清洗並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈白色固體之4－羥基－3－(7－甲氧基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.027克，0.063毫莫耳，47%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 1.07(6H,d,J＝6.4 Hz)，1.69(1H,m)，1.78(1H,m)，3.89(3H,s)，4.39(2H,t,J＝7.6 Hz)，6.60(1H,dd,J1 ＝4.4 Hz,J2 ＝2.8 Hz)，7.04(1H,d,J＝4.4 Hz)，7.05(1H,dd,J1 ＝4,8 Hz,J2 ＝2.0 Hz)，7.25(1H,m)，7.17(1H,m)，7.39(1H,d,J＝2.0 Hz)；LC－MS(ESI)C19 H22 N4 O5 S之計算值430.49，實測值431.33[M＋H＋ ]。
[0208]實例3：N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)N－(4－硝基－苯基)－甲烷胺磺醯
[0209]將4－硝基－苯胺(25克，181毫莫耳)溶解於吡啶(450毫升)中。將甲烷磺醯氯(14.0毫升，181毫莫耳)於攪拌時逐滴加入。將混合物於25℃攪拌16小時。將溶液於真空中濃縮至~50毫升之體積。將混合物用醋酸乙酯(400毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(5 x 200毫升)清洗。將合併之含水層用醋酸乙酯(200毫升)反萃取。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮至~250毫升之體積。將產物沉澱出來並藉由真空過濾法收集起來。將濾出物於真空中濃縮至~125毫升之體積，於其間產物再沉澱出來。將固體藉由真空過濾法收集起來。將固體合併起來而得到所要的產物，呈淡黃色固體之N－(4－硝基－苯基)－甲烷胺磺醯(25克，115.62毫莫耳，64%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.17(3H,s)，7.35(2H,d,J＝9.4 Hz)，8.20(2H,d,J＝9.1 Hz)，10.69(1H,s)。
(b)N－(4－胺基－苯基)－甲烷胺磺醯
[0210]將N－(4－硝基－苯基)－甲烷磺醯胺(實例3a，25克，115.62毫莫耳)於經由熱槍緩緩加熱至~50℃時溶解於N,N－二甲基甲醯胺(15毫升)中。將醋酸乙酯(100毫升)及甲醇(100毫升)加入接著加入10%披鈀木炭(4克)。將混合物於攪拌時脫氣並將燒瓶經由氣球充入氫氣。將混合物於25℃攪拌達4.5小時。將混合物經由寅氏鹽過濾(用醋酸乙酯潤溼)並於真空中濃縮成體積為~10毫升之黃綠色溶液。將二氯甲烷(~50毫升)加入並開始沉澱出固體。將混合物於25℃攪拌達30分鐘。藉由真空過濾法收集固體並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈灰棕色粉末之N－(4－胺基－苯基)－甲烷胺磺醯(15.32克，82.26毫莫耳，71%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.79(3H,s)，5.00(2H,s)，6.49(2H,d,J＝8.5 Hz)，6.87(2H,d,J＝8.6 Hz)，8.87(1H,s)。
(c)N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯
[0211]將氯－磺醯－異氰酸酯(1.7毫升，19.6毫莫耳)溶解於硝基乙烷(10毫升)中並於氮氣中冷卻至－40℃。將N－(4－胺基苯基)－甲烷胺磺醯(實例3b，3克，16.1毫莫耳)逐滴加入成預溶解於硝基乙烷(25毫升)中之溶液。將混合物於－40℃攪拌達15分鐘。將氯化鋁(8克，60毫莫耳)加入並將該混合物於110℃攪拌時加熱達30分鐘。將混合物倒至冰(~150克)中。於溶解時，將產物萃取至醋酸乙酯(5 x 250毫升)中。將合併之有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到所要的產物，呈灰棕色固體之N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯(3.63克，12.46毫莫耳，77%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.00(3H,s)，7.22(1H,d,J＝8.5 Hz)，7.46(1H,dd,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.7 Hz)，7.51(1H,d,J＝2.4 Hz),9.92(1H,s)，11.20(1H,s)。
(d)2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯
[0212]將N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯(實例3c，1克，3.4毫莫耳)懸浮於12M氫氯酸水溶液(60毫升)中。將混合物於105℃攪拌16小時。將所有的固體於此點溶解。將混合物用水(250毫升)稀釋。將溶液於真空中濃縮成為橙色固體。將固體溶解於水(20毫升)中並於真空中濃縮成為橙色固體。將固體溶解於水(5毫升)中並將產物萃取至醋酸乙酯(6 x 20毫升)中。將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮成為橙色固體。藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，75%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈灰棕色固體之2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(0.41克，1.55毫莫耳，45%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.86(3H,s)，5.77(2H,s)，6.76(1H,d,J＝8.6 Hz)，7.11(1H,dd,J1 ＝8.6 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.25(2H,bs)，7.43(1H,d,J＝3.1 Hz)，9.16(1H,s)。
[0213]或者，上述3(d)之2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯中間體宜根據下列過程製備：(a)’：N－(4－硝基－苯基)－甲烷胺磺醯
[0214]於25℃時，將含有甲烷磺醯氯(47.1毫升，0.61莫耳)於乙腈(160毫升)之溶液於40分鐘內添加到含有4－硝基苯胺(80.0克，0.58莫耳)及吡啶(70.2毫升，0.87莫耳)於乙腈(400毫升)之溶液中。將混合物於25℃攪拌達19小時，且然後將水(800毫升)加入。將產生的懸浮液於25℃攪拌達30分鐘，且然後經由中性紙用Bchner漏斗過濾。將所收集的固體用水(2 x 150毫升)清洗並風乾過夜而得到所要的產物，呈淡黃色固體之N－(4－硝基－苯基)－甲烷胺磺醯(111.4克，0.52莫耳，80%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.17(3H,s)，7.35(2H,d,f＝9.4 Hz)，8,2(2H,d,J＝9.1 Hz)，10.69(1H,s)。
(b)’：N－(4－胺基－苯基)－甲烷胺磺醯
[0215]於25℃時，將5%披鈀木炭(“wet”，11.1克)添加到含有N－(4－硝基－苯基)－甲烷胺磺醯(實例3a’，111.4克，0.52莫耳)於四氫呋喃(900毫升)之溶液中。將該所產生的懸浮液上方之大氣用氫氣代替並將該反應混合物於25℃之1大氣壓氫氣下用數個氣球維持4天。然後將混合物經由寅氏鹽過濾並將該寅氏鹽用四氫呋喃(3 x 100毫升)清洗。於25℃時，將合併之濾出物及洗液於真空中濃縮至約300毫升體積並將庚烷(500毫升)經由添加漏斗於45分鐘內逐滴加入並劇烈攪拌。於25℃時將產生的懸浮液再攪拌45分鐘，且然後經由中性紙用Bchner漏斗過濾。將所收集的固體用庚烷(1 x 150毫升)清洗並風乾過夜而得到所要的產物，呈灰棕色粉末之N－(4－胺基－苯基)－甲烷胺磺醯(90.7克，0.49莫耳，95%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.79(3H,s)，5.00(2H,s)，6.49(2H,d,J＝8.5 Hz)，6.87(2H,d,J＝8.6 Hz)，8.87(1H,s)。
(c’)N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯
[0216]於－20℃時，將經機械攪拌之含有氯磺醯異氰酸酯(50.6毫升，0.54莫耳)於硝基乙烷(150毫升)之溶液於1.5小時內逐滴添加到含有N－(4－胺基－苯基)－甲烷胺磺醯(實例3b’，90.7克，0.49莫耳)於硝基乙烷(900毫升)之溶液中。將產生的懸浮液於－20℃攪拌30分鐘，然後於1分鐘期間加入一整份氯化鋁(77.9克，0.58莫耳)。將產生的褐色溶液回暖至25℃，且然後於110℃加熱達1小時(於此期間可注意到很多氣體放出)。於冷卻至－5℃之後，將水(300毫升)於15分鐘內經由添加漏斗逐滴加入，接著快速的加入更多的水(700毫升)。將產生的懸浮液予以回暖至25℃並劇烈攪拌30分鐘，且然後經由中性紙用Bchner漏斗過濾。將所收集的固體用水(1 x 300毫升)清洗並風乾而得到所要的產物，呈灰棕色粉末之N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯(115.2克，0.40毫莫耳，81%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.00(3H,s)，7.22(1H,d,J＝8.5 Hz),7.46(1H,dd,J1 ＝8.8 Hz,J2 ＝2.7 Hz)，7.51(1H,d,J＝2.4 Hz)，9.92(1H,s)，11.20(1H,s)。
(d)’：2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯
[0217]將一含有N－(1,1,3－三酮基－1,2,3,4－四氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基)－甲烷胺磺醯(實例3c’，115.2克，0.40莫耳)於9.0M水性硫酸(500毫升)之經機械攪拌的懸浮液加熱至130℃達2.5小時(於此期間可注意到很多氣體放出)。將產生的褐色溶液冷卻至0℃並將氫氧化鈉水溶液(351克於750毫升水中；約11.7M)於45分鐘內經由添加漏斗加入。然後將反應混合物之pH藉由逐滴加入3.0M碳酸鈉水溶液而調整至約7.0。將產生的懸浮液予以回暖至25℃並攪拌1小時，然後經由中性紙用Bchner漏斗過濾。將所收集的固體用水(1 x 300毫升)清洗並於50℃真空爐中乾燥而得到呈褐色固體之2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯及2,5－二胺基－苯胺磺醯之混合物。(1.5：1.0比例，70.0克，75%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.86(3H,s)，5.77(2H,s)，6.75(1H,J＝8.6 Hz)，7.11(1H,dd,J1 ＝8.6 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.25(2H,bs)，7.43(1H,d,J＝3.1Hz)，9.16(1H,s)。
[0218]於25℃時，將含甲烷磺醯氯(8.2毫升，0.11莫耳)於乙腈(100毫升)之溶液於15分鐘內添加到含有上述2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯及2,5－二胺基－苯胺磺醯混合物(1.5：1.0比例，60.0克)及吡啶(12.0毫升，0.15莫耳)於乙腈(500毫升)之溶液中。將混合物於25℃攪拌達10分鐘，且然後於真空中濃縮至約300毫升體積。將醋酸乙酯(300毫升)加入並將產生的懸浮液於25℃攪拌15小時，且然後經由中性紙用Bchner漏斗過濾。將所收集的固體用水(1 x 200毫升)清洗並於50℃真空爐中乾燥而得到所要的產物，呈灰棕色固體之2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(54.0克，0.20莫耳，80%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.86(3H,s)，5.77(2H,s)，6.76(1H,d,J＝8.6 Hz)，7.11(1H,dd,J1 ＝8.6 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.25(2H,bs)，7.43(1H,d,J＝3.1 Hz),9.16(1H,s)。
(e)N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0219]將4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例1f，0.098克，0.33毫莫耳)及2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(實例3d或實例3d’，0.089克，0.33毫莫耳)混合於吡啶(1.5毫升)中並將該混合物於120℃氮氣壓中攪拌達3小時。以LC－MS分析法確認起始物質之消失及未環化之中間體4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－醯胺的生成。將1,8－二氮雜二環[5,4,0]十一－7－烯(DBU)(150微升，1.0毫莫耳)加入並將該混合物於120℃氮氣壓下攪拌達16小時。LC－MS分析法指示反應完全並將混合物於真空中濃縮。將粗物質溶解於二甲亞碸中並藉由製備性HPLC(管柱ODS－A 100，5μ，150 x 21.2毫米，流速22毫升/分鐘，含0.01%三氟醋酸之30－100%乙腈/水)予以純化並由水及1,4－二烷中凍乾而得到所要的產物，呈淡褐色粉末之N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(0.016克，0.032毫莫耳，9.7%產率)。
1 H NMR(DMSO－d6 )δ 0.96(6H,d,J＝6.3 Hz)，1.55－1.60(2H,m)，1.67－1.77(1H,m)，3.07(1H,s)，4.40(2H,t,J＝7.8 Hz)，6.70(1H,s)，7.02(1H,s)，7.52－7.67(3H,m)，7.90(1H,s)，10.20(1H,s)；LC－MS(ESI)C20 H23 N5 O6 S2 之計算值493.1，實測值494.3[M＋H＋ ]。
[0220]實例4：N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)2－胺基－5－碘－苯胺磺醯
[0221]將2－胺基－苯胺磺醯(5.15克，29.3毫莫耳)溶解於氯仿(87毫升)中，並將N－碘琥珀醯亞胺(7.29克，30.77毫莫耳)於氮氣壓下加入。將混合物於回流中加熱達24小時，予以冷卻至25℃，並經由多孔漏斗過濾。將固體用氯仿及10%甲醇/氯仿清洗(3－8次)而得到所要的產物，呈褐色結晶固體之2－胺基－5－碘－苯胺磺醯(6.78克，22.75毫莫耳，78%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 5.98(s,2H)，6.62(d,1H,J＝8.8 Hz)，7.31(s,2H)，7.45(dd,1H,J＝8.8,2.4 Hz)，7.73(d,1H,J＝2.0 Hz)。
(b)(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸
[0222]將2－胺基－5－碘－苯胺磺醯(實例4a，2.0克，6.71毫莫耳)溶解於N,N－二甲基乙醯胺(5毫升)及二乙醚(7毫升)中。將3－氯－3－酮基－丙酸乙酯(0.916克，6.71毫莫耳)加入並將反應混合物於25℃攪拌達2小時。將反應混合物用二乙醚(10毫升)及水(20毫升)稀釋。於劇烈攪拌時，形成沉澱。將固體藉由真空過濾而收集起來，用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 10毫升)濕潤並於真空中乾燥2小時。將固體溶解於8%氫氧化鈉水溶液(50毫升)中並於100℃攪拌達15分鐘。於冷卻至25℃時，將溶液用6.0M氫氯酸水溶液中和。再加入1.0M氫氯酸水溶液(20毫升)並沉澱出所要的產物。將固體藉由真空過濾法收集起來。用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 10毫升)濕潤並於真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈淡粉紅色粉末之(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(2.0克，5.46毫莫耳，81%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.58(3H,s)，7.13(1H,d,J＝8.5 Hz)，7.98(1H,dd,J1 ＝8.6 Hz,J2 ＝1.7 Hz)，8.03(1H,d,J＝2.5 Hz),12.33(1H,bs),13.05(1H,bs)。LC－MS(ESI)C9 H7 IN2 O4 S之計算值365.92，實測值366.95[M＋H＋ ]。
(c)1－(3,3－二甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0223]於－78℃時，將二甲亞碸(6.80毫升，95.7毫莫耳)於5分鐘內添加到含有草醯氯(23.9毫升，47.8毫莫耳)於二氯甲烷之溶液中。將產生的混合物於－78℃攪拌5分鐘，然後將3,3－二甲基－丁－1－醇(5.22毫升，43.1毫莫耳)加入。於－78℃再攪拌30分鐘後，將三乙胺(23.3毫升，167毫莫耳)加入並將反應混合物回暖至0℃並於該溫度攪拌達45分鐘。然後將混合物移轉到分液漏斗中並用0.5M水性氫氯酸清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到約70毫升之體積(水浴溫度＝0℃)。加入甲醇(100毫升)接著依序加入1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1b，7.16克，43.1毫莫耳)，醋酸(6毫升)，及氰基氫硼化鈉(5.42克，86.3毫莫耳)。將反應混合物於23℃攪拌2小時，且然後於飽和碳酸氫鈉水溶液(400毫升)及1：1醋酸乙酯及己烷(2 x 200毫升)混合物之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，5→10%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈澄清液體之1－(3,3－二甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(4.04克，16.15毫莫耳，37%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.91(9H,s),1.42－1.46(2H,m),2.98－3.04(2H,m)，4.75－4.77(2H,m)，5.26－5.28(1H,m)，5.37－5.41(1H,m)，5.96－5.99(1H,m)，6.01－6.05(1H,m)，6.27－6.30(1H,m)，6.89－6.91(1H,m)，6.96－6.98(1H,m)。
(d)1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0224]將(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(實例4b，0.3克，0.819毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(4.1毫升)中。將1－(3,3－二甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例4c，0.205克，0.819毫莫耳)加入接著加入1.0M N－二環己基碳化二亞胺於二氯甲烷(0.860毫升，0.86毫莫耳)之溶液中。將混合物於25℃攪拌2小時。於此時可見到N,N－二環己基脲沉澱。將混合物用二氯甲烷(5毫升)稀釋並於減壓下過濾。將濾出物用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 10毫升)，飽和鹽水溶液(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到金色油。將該油溶解於乙醇(4.1毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇(0.673毫升)之溶液加入並將混合物於80℃攪拌4小時。再將含乙醇鈉之乙醇(0.673毫升)加入並將該混合物於80℃攪拌4小時。於冷卻至25℃時，將pH藉由添加3.0M氫氯酸水溶液而調整至6。觀察到直接沉澱。將甲醇(3毫升)加入並將混合物劇烈震盪。藉由真空過濾收集固體，用甲醇(3 x 2毫升)濕潤並於真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈白色粉末之1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.268克，0.67毫莫耳，82%產率)。
LC－MS(ESI)C20 H21 IN4 O4 S之計算值540.03，實測值366.95[M＋H＋ ]。
(e)N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0225]將1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例4d，0.065克，0.120毫莫耳)，三磷酸鉀(0.128克，0.60毫莫耳)，肌胺酸(0.006克，0.072毫莫耳)，及碘化亞酮(I)(0.006克，0.03毫莫耳)合併。將無水N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)加入接著加入甲烷胺磺醯(0.114克，1.2毫莫耳)。將溶液於真空中攪拌脫氣並將燒瓶用氮氣沖洗。將混合物於100℃攪拌2小時。於冷卻時，將混合物用醋酸乙酯(100毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(3 x 50毫升)清洗並於硫酸鎂上乾燥。將全部的有機層通過矽膠塞。將濾出物於真空中濃縮而得到固體。將固體用1：1醋酸乙酯及己烷之混合物碾製，藉由真空過濾法收集起來，用甲醇碾製並藉由真空過濾法收集起來。將固體於真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈淡黃色粉末之N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(0.031克，0.061毫莫耳，50%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 1.01(9H,s)，1.57－1.62(2H,m)，3.07(3H,s)，4.39－4.43(2H,m)，6.70－6.72(1H,m)，7.03(1H,d,J＝3.8 Hz)，7.53(1H,dd,J1 ＝8.7 Hz,J2 ＝2.8 Hz)，7.60(1H,d,J＝2.3 Hz)，7.67(1H,d,J＝8.4 Hz)，7.75(1H,s)，10.20(1H,s)，13.72(1H,bs)。LC－MS(ESI)C21 H25 N5 O6 S2 之計算值507.12，實測值508.36[M＋H＋ ]。
[0226]實例5：N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
[0227]將1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例4d，0.257克，0.476毫莫耳)，三磷酸鉀(0.505克，2.38毫莫耳)，肌胺酸(0.025克，0.285毫莫耳)，及碘化亞酮(I)(0.022克，0.119毫莫耳)合併。將無水N,N－二甲基甲醯胺(9.5毫升)加入接著加入N－甲基－甲烷胺磺醯(0.519克，4.76毫莫耳)。將溶液於真空中攪拌脫氣並將燒瓶用氮氣沖洗。將混合物於100℃攪拌1小時。再加入碘化亞酮(I)(0.1克，0.525毫莫耳)。將混合物於100℃繼續攪拌3小時。於冷卻時，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 100毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥。將全部的有機層通過矽膠塞。於真空中濃縮成約10毫升之體積，沉澱出所要的產物。將固體藉由真空過濾法收集起來。將固體於醋酸乙酯中再結晶，藉由真空過濾法收集並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈淡黃色粉末之N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯(0.082克，0.157毫莫耳，33%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 1.02(9H,s)，1.58－1.62(2H,m)，3.01(3H,s)，3.31(3H,s)，4.40－4.44(2H,m)，6.72－6.72(1H,m)，7.04(1H,d,J＝3.9 Hz)，7.70－7.76(3H,m)，7.88(1H,s)，13.78(1H,bs)。LC－MS(ESI)C22 H27 N5 O6 S2 之計算值521.14，實測值522.6[M＋H＋ ]。
[0228]實例6：N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
(a)4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0229]將(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(實例4b，0.2克，0.546毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(2.7毫升)中。將1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1c，0.129克，0.546毫莫耳)加入接著加入1.0M含N,N－二環己基碳化二亞胺於二氯甲烷(0.574毫升，0.574毫莫耳)之溶液。將混合物於25℃攪拌2小時。於此時可見到N,N－二環己基脲沉澱。將混合物用二氯甲烷(5毫升)稀釋並於減壓下過濾。將濾出物用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 10毫升)，飽和鹽水溶液(10毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到金色油。將該油溶解於乙醇(2.7毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇(0.448毫升)之溶液加入並將混合物於80℃攪拌4小時。再將含乙醇鈉之乙醇(0.448毫升)加入並將該混合物於80℃攪拌4小時。於冷卻至25℃時，將pH藉由添加3.0M氫氯酸水溶液而調整至約6。觀察到直接沉澱。將甲醇(3毫升)加入並將混合物劇烈震盪。藉由真空過濾收集固體，用甲醇(3 x 2毫升)濕潤並於真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈白色粉末之4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.196克，0.372毫莫耳，68%產率)。
LC－MS(ESI)C19 H19 IN4 O4 S之計算值526.02，實測值527.15[M＋H＋ ]。
(b)N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
[0230]將4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例6a，0.188克，0.357毫莫耳)，三磷酸鉀(0.379克，1.78毫莫耳)，肌胺酸(0.019克，0.214毫莫耳)，及碘化亞酮(I)(0.017克，0.089毫莫耳)合併。將無水N,N－二甲基甲醯胺(7毫升)加入接著加入N－甲基－甲烷胺磺醯(0.39克，3.57毫莫耳)。將溶液於真空中攪拌脫氣並將燒瓶用氮氣沖洗。將混合物於100℃攪拌1小時。再加入碘化亞酮(I)(0.1克，0.525毫莫耳)。將混合物於100℃繼續攪拌3小時。於冷卻時，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 100毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮成固體。藉由閃蒸管柱色層分離法(5%醋酸乙酯於二氯甲烷)予以純化並藉由真空過濾法收集起來而得到所要的產物，呈淡黃色粉末之N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯(0.057克，0.112毫莫耳，31%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.97(6H,d,J＝6.4 Hz)，1.59(2H,q,J＝7.6 Hz)，1.73(1H,septet,J＝6.5 Hz)，3.01(3H,s)，3.31(3H,s)，4.41(2H,t,J＝7.9 Hz)，6.70－6.72(1H,m)，7.04(1H,d,J＝4.5 Hz)，7.69－7.76(2H,m)，7.88(1H,d,J＝2.3 Hz)，7.91(1H,s)，13.79(1H,bs)。LC－MS(ESI)C21 H25 N5 O6 S2 之計算值507.12，實測值508.4[M＋H＋ ]。
[0231]實例7：N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,4[噻 －7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
(a)N－苯並噻唑－6－基甲烷胺磺醯
[0232]於25℃時，將甲烷磺醯氯(4.93毫升，63.7毫莫耳)於5分鐘內添加到含有苯並噻唑－6－基胺(9.58克，63.8毫莫耳)於吡啶(100毫升)之溶液中。將產生的混合物於25℃攪拌30分鐘，且然後於真空中濃縮。將殘質於1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質用二乙醚碾製得到一固體，其係藉由真空過濾法收集起來並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈粉紅色固體之N－苯並噻唑－6－基甲烷胺磺醯(13.3克，58.3毫莫耳，91%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.03(3H,s)，7.36(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz,J2 ＝8.6 Hz)，7.94(1H,d,J＝1.6 Hz)，8.02(1H,d,J＝9.2 Hz)，9.27(1H,s)，9.95(1H,s)。
(b)N－苯並噻唑－6－基－N－甲基－甲烷胺磺醯
[0233]於0℃時，將氫化鈉(2.56克之60%於礦物油之分散液，64.0毫莫耳)添加到含N－苯並噻唑－6－基－甲烷胺磺醯(實例7a，13.3克，58.2毫莫耳)於四氫呋喃之溶液中。15分鐘後，將甲基碘(36.2毫升，581毫莫耳)加入並將反應混合物回暖至25℃，攪拌4小時，然後於1.0M氫氯酸水溶液(300毫升)及醋酸乙酯(2 x 250毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質用二乙醚碾而製得到一固體，其係藉由真空過濾法收集起來並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈粉紅色固體之N－苯並噻唑－6－基－N－甲基－甲烷胺磺醯(12.1克，50毫莫耳，86%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.00(3H,s)，3.31(3H,s)，7.57(1H,dd,J1 ＝2.2 Hz,J2 ＝8.7 Hz)，8.07(1H,d,J＝8.5 Hz)，8.23(1H,d,J＝1.7 Hz)，9.40(1H,s)。
(c)[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸甲酯
[0234]於25℃時，將肼一水合物(20.1毫升，414毫莫耳)添加到含N－苯並噻唑－6－基－N－甲基－甲烷胺磺醯(實例7b，10.06克，41.5毫莫耳)於乙醇(150毫升)之溶液中。將反應混合物加熱至50℃達13小時，且然後於真空中濃縮。將殘質溶解於1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)中並藉由添加6.0M氫氯酸水溶液而將pH調整至7。將產生的混合物用醋酸乙酯(2 x 150毫升)萃取並將含水層藉由添加6.0M氫氯酸水溶液而酸化至pH3，且然後藉由添加固態碳酸氫鈉而中和。將混合物再次用醋酸乙酯(1 x 150毫升)萃取並將所有的有機層合併，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。於25℃，將如此得到的有機固體溶解於四氫呋喃(150毫升)及三乙胺(12.3毫升，88.2毫莫耳)中，並依序將4－氯－3－酮基－丁酸甲酯(5.10毫升，44.2毫莫耳)加入。於25℃將反應混合物攪拌2小時，且然後於1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20→100%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色固體之[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸甲酯(8.40克，25.6毫莫耳，64%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 2.86(3H,s)，3.27(3H,s)，3.43(2H,s)，3.72(3H,s)，6.86(1H,d,J＝8.6 Hz)，7.12(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz,J2 ＝8.6 Hz)，7.21(1H,d,J＝2.4 Hz)，10.63(1H,s)。
(d)7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－3－甲氧基羰基甲基－1,1－二酮基－1H－1λ6 －苯並[1,4]噻－4－羧酸第三丁酯
[0235]於25℃時，將二－第三丁基碳酸酯(11.2克，51.1毫莫耳)及4－二甲基胺基吡啶(0.625克，5.11毫莫耳)依序添加到含[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸甲酯(實例7c，8.40克，25.6毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)之溶液中。將反應混合物於25℃攪拌15小時，且然後於1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。於25℃時，將殘質溶解於二氯甲烷(150毫升)中並將m－氯過苯甲酸(17.2克，77%最大純度，76.7毫莫耳)加入。於25℃攪拌50分鐘後，將硫代硫酸鈉(15克，溶解於150毫升水中)加入並將二相混合物於25℃攪拌30分鐘然後倒至含有1：1醋酸乙酯及己烷混合物(350毫升)之分液漏斗中。將各相分離並將有機層依序用1.0M氫氧化鈉水溶液(100毫升)，1.0M氫氯酸水溶液(100毫升)，及飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20→90%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色泡沫之7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－3－甲氧基羰基甲基－1,1－二酮基－1H－1λ6 －苯並[1,4]噻－4－羧酸第三丁酯(4.29克，9.32毫莫耳，36%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )(數種異構物/互變異構體之混合物)δ 1.51(s)，1.54(s)，1.55(s)，2.87(s)，2.88(s)，3.35(s)，3.37(s)，3.71(s)，3.83(s)，3.87(s)，5.88(s)，6.39(s)，7.64－7.68(m)，7.77－7.78(m)，7.83－7.85(m)，10.02(s)。
(e)[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸
[0236]於25℃時，將2.0M氫氧化鋰水溶液(7.0毫升，14.0毫莫耳)添加到含有7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－3－甲氧基羰基甲基－1,1－二酮基－1H－1λ6 －苯並[1,4]噻－4－羧酸第三丁酯(實例7d，1.29克，2.80毫莫耳)於甲醇之溶液中。將反應混合物於25℃攪拌5小時，且然後於0.5M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質用5：1二乙醚及乙腈之混合物碾製而得到所要的產物，呈澄色固體之[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸(0.286克，0.83毫莫耳，30%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.96(3H,s)，3.26(3H,s)，3.48(2H,s)，6.03(1H,s)，7.29(1H,d,J＝8.6 Hz)，7.58(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz，J2 ＝9.5 Hz)，7.79(1H，d,J＝2.3 Hz)，10.80(1H,s)，12.79(1H,s)。
(f)N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
[0237]於25℃時，將1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1c，0.112克，0.473毫莫耳)及[7－(甲烷磺醯－甲基－胺基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸(實例7e，0.164克，0.473毫莫耳)溶解於3：1二氯甲烷及N,N－二甲基甲醯胺之混合物(4毫升)中。將含有N,N－二環己基碳化二亞胺(0.473毫升，1.0M於二氯甲烷，0.473毫莫耳)之溶液加入並將該反應混合物於25℃攪拌1小時然後過濾。於25℃時，將濾出物於真空中濃縮並將殘質溶解於乙醇(4毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇之溶液(0.368毫升，1.14毫莫耳)加入並將反應混合物於80℃加熱達6小時。冷卻至25℃時，將混合物於0.5M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質依序藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，50→100%醋酸乙酯於己烷)予以純化並藉由製備性HPLC[管柱＝Luna 5μ C18(2)100尺寸50 x 21.2毫米Id；洗提液＝於7.0分鐘內0→100%乙腈於水(兩者含有0.05%三氟醋酸)，流速＝30毫升/分鐘]得到所要的產物，呈黃色固體之N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯(0.060克，0.119毫莫耳，25%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.94(6H,d,J＝6.4 Hz),1.50－1.54(2H,m)，1.64－1.70(1H,m)，2.99(3H,bs)，3.28(3H,bs)，4.29－4.32(2H,m)，5.74(1H,s)，6.12(1H,bs)，6.49(1H,bs)，6.90(1H,bs)，7.30(1H,bs)，7.60(1H,bs)，7.82(1H,bs)。LC－MS(ESI)C22 H26 N4 O6 S2 之計算值506.13，實測值507.25[M＋H＋ ]。
[0238]實例8：N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,4]噻 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)2－胺基－5－硝基－苯硫赶
[0239]將含有6－硝基苯並噻唑(5克，27.7毫莫耳)於乙醇(50毫升)之溶液用單肼水合物(19克，388毫莫耳)處理。將反應混合物於25℃攪拌3小時並於真空中濃縮。將產生的紅色油用醋酸乙酯提取，小心的用0.1M氫氯酸水溶液酸化直到該溶液轉為淡黃色。將反應混合物用醋酸乙酯萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，並於真空中濃縮。將產生的澄色固體用二乙醚碾製並於真空中乾燥而得到所要的產物，呈黃色固體之2－胺基－5－硝基－苯硫赶(4.1克，23.9毫莫耳，86%產率)。
1 H NMR(400 MHz，丙酮－d6 )δ 6.43(bs,2H)，6.82(d,1H,J＝8.7 Hz)，7.65(d,1H,J＝2.2 Hz)，7.88(dd,1H,J1 ＝8.9 Hz,J2 ＝2.7 Hz)。LC－MS(ESI)C6 H6 N2 O2 S之計算值[M＋H＋ ]171.01，實測值193.20[M＋Na＋ ]。
(b)(7－硝基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯
[0240]將含有2－胺基－5－硝基－苯硫赶(實例8a，4.1克，23.9毫莫耳)於四氫呋喃(60毫升)之溶液用三乙胺(4.8克，47.8毫莫耳)及氯乙醯醋酸乙酯(4.3克，26.3毫莫耳)處理。將反應混合物於25℃攪拌12小時，於真空中濃縮，於醋酸乙酯中提取，並於80℃加熱達3小時。將反應混合物予以冷卻至25℃，用鹽水溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，並於真空中濃縮。將產生的褐色固體用二乙醚碾製而得到所要的產物，呈黃色固體之(7－硝基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(5.8克，20.7毫莫耳，87%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.32(t,3H,J＝7.1 Hz)，3,49(s,2H)，4.21(q,2H,J＝7.0 Hz)，4.89(s,1H)，6.91(d,1H,J＝8.7 Hz)，8.00(dd,1H,J1 ＝9.5 Hz,J2 ＝2.3 Hz)，8.12(d,1H,J＝3.1 Hz)，10.95(bs,1H)。LC－MS(ESI)C12 H12 N2 O4 S之計算值[M＋H＋ ]281.05，實測值281.23[M＋H＋ ]。
(c)(7－胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯
[0241]將含有(7－硝基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(實例8b，5.8克，20.7毫莫耳)於乙醇(90毫升)之溶液用氯化錫(II)及1.0M氫氯酸水溶液(3毫升)處理。將反應混合物於100℃加熱3小時。將懸浮液予以冷卻並濃縮。將粗物質懸浮於醋酸乙酯(90毫升)中並用6.0M氫氧化鈉水溶液(90毫升)處理。將產生的沉澱過濾。將濾餅徹底的用醋酸乙酯清洗，將濾出物用鹽水溶液清洗，並於真空中濃縮。將粗油藉由閃蒸色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷)予以純化而得到所要的產物，呈白色固體之(7－胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(2.38克，9.51毫莫耳，46%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.21(t,3H,J＝7.1 Hz)，3.30(s,2H)，3.43(bs,2H)，4.08(q,2H,J＝7.1 Hz),4.52(s,1H)，6.39(dd,1H,J1 ＝8.3 Hz,J2 ＝2.7 Hz)，6.46(d,1H,J＝2.3 Hz)，6.62(d,1H,J＝7.6 Hz)，10.38(bs,1H)。LC－MS(ESI)C12 H14 N2 O2 S之計算值251.08，實測值251.23[M＋H＋ ]。
(d)(7－甲烷磺醯胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯
[0242]將含(7－胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(實例8c，2.38克，9.51毫升)於二氯甲烷(80毫升)之溶液冷卻至0℃並用三乙胺(3.1克，30.4毫莫耳)接著藉由逐滴加入甲烷磺醯氯(1.37克，9.51毫莫耳)而處理。將反應混合物於0℃攪拌0.5小時並予以回暖至25℃。將反應混合物於真空中濃縮並藉由閃蒸色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷)予以純化而得到所要的產物，呈淡茶色固體之(7－甲烷磺醯胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(2.2克，6.7毫莫耳，71%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.31(t,3H,J＝7.0 Hz)，3.00(s,3H)，3.43(s,2H)，4.19(quartet,2H,J＝7.1 Hz),4.73(s,1H)，6.28(s,1H)，6.85(d,1H,J＝8.5 Hz)，6.99(dd,1H,J1 ＝8.5 Hz，J2 ＝2.4 Hz)，7.12(d,1H，J＝2.3 Hz)，10.64(bs,1H)。LC－MS(ESI)C13 H16 N2 O4 S之計算值[M＋H＋ ]329.06，實測值329.10[M＋H＋ ]。
(e)[7－(甲烷磺醯－第三丁基氧基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯
[0243]將含有(7－甲烷磺醯胺基－4H－苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(實例8d，2.2克，6.7毫莫耳)於無水四氫呋喃(60毫升)之溶液用二－第三丁基二碳酸酯(3.2克，14.7毫莫耳及4－(二甲基胺基)吡啶(0.82克，6.7毫莫耳)處理。將反應混合物於25℃氮氣壓下攪拌3小時。將溶劑於真空中移除並將殘質溶解於二氯甲烷中。將產生的溶液用1.0M氫氯酸水溶液清洗，將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將粗油藉由閃蒸色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷)予以純化而得到所要的產物，呈無色樹腈之[7－(甲烷磺醯－第三丁基氧基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯(1.59克，3.01毫莫耳，45%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.16(t,3H,J＝7.0 Hz)，1.48(s,9H)，1.52(s,9H)，3.42(s,3H)，3.67(bs,2H)，4.07(q,2H,J＝7.3 Hz)，6.26(s,1H)，7.09(,1H,J1 ＝0.0 Hz,J2 ＝0.0 Hz)，7.08－7.11(m,2H)，7.42(d,1H,J＝7.8 Hz)。LC－MS(ESI)C23 H32 N2 O8 S2 之計算值[M＋H＋ ]529.16，實測值429.48[M－Boc＋ ]。
(f)[7－(甲烷磺醯－第三丁基氧基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯
[0244]將含有[7－(甲烷磺醯－第三丁基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－4H－苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯(實例8e，1.59克，3.01毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)之溶液(50毫升)用3－氯過氧基苯甲酸(2.23克，12.9毫莫耳)處理。將反應混合物於25℃攪拌12小時。將硫代硫酸鈉水溶液(2.0克，12.9毫莫耳)加入並將該反應物再攪拌0.5小時。將有機層分離，依序用1.0M氫氧化鈉水溶液，1.0M氫氯酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將粗油藉由閃蒸色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，醋酸乙酯/己烷)予以純化而得到所要的產物，呈白色固體之[7－(甲烷磺醯－第三丁基氧基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯(1.1克，1.96毫莫耳，64%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.23(t,3H,J＝7.0 Hz)，1.50(s,9H)，1.56(s,9H)，3.46(s,3H)，3.81(s,2H)，4.15(q,2H,J＝7.4 Hz),6.40(s,1H)，7.45(dd,1H,J1 ＝9.1 Hz,J2 ＝2.7 Hz)，7.72(d,1H,J＝2.3 Hz)，7.91(d,1H,J＝8.6 Hz)。LC－MS(ESI)C23 H32 N2 O8 S2 之計算值[M＋H＋ ]560.16，實測值361.18[M－(2 x Boc)＋ ]。
(g)(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯
[0245]將含有[7－(甲烷磺醯－第三丁基氧基羰基－胺基)－4－第三丁基氧基羰基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯(實例8f，0.30克，0.54毫莫耳)於1：1二氯甲烷/三氟醋酸之溶液於25℃攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮並將殘質溶解於醋酸乙酯中。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水溶液清洗。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到所要的產物，呈黃色固體之(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－醋酸乙酯(0.17克，0.47毫莫耳，86%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.32(t,3H,J＝6.9 Hz)，3.03(s,3H)，4.02(s,2H)，4.21(q,2H,J＝7.0 Hz),5.02(s,1H)，6.96(s,1H)，7.02(d,1H,J＝8.4 Hz)，7.53(dd,1H,J1 ＝8.7 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.65(d,1H,J＝2.2 Hz)，10.73(s,1H)。LC－MS(ESI)C13 H16 N2 O6 S2 之計算值[M＋H＋ ]361.04，實測值361.18[M＋H＋ ]。
(h)(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸
[0246]將含有(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸乙酯(實例8g，0.245克，0.680毫莫耳)於甲醇(15毫升)之溶液於冰－水浴中冷卻至0℃並用2.0M氫氧化鋰水溶液(1.7毫升，3.40毫莫耳)處理。將反應混合物予以回暖至25℃並攪拌1小時。將反應物倒至冰上之0.5M氫氯酸水溶液(50毫升)中，用醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取，於硫酸鎂上乾燥，過濾，並於真空中濃縮而得到澄色固體。將粗固體用二乙醚碾製而得到所要的產物，呈淡澄色固體之(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸(0.175克，0.526毫莫耳，77%產率)。
LC－MS(ESI)C11 H12 N2 O6 S2 之計算值332.4，實測值333.3[M＋H＋ ]。
(i)N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－甲烷胺磺醯
[0247]於25℃時，將N,N－二環己基碳化二亞胺(0.476毫升1.0M於二氯甲烷之溶液，0.476毫莫耳)添加到含有(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸(實例8h，0.190克，0.572毫莫耳)及1－(3,3－二甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例4c，0.119克，0.475毫莫耳)於3：1二氯甲烷及N,N－二甲基甲醯胺之混合物(6毫升)中。將反應混合物於25℃攪拌1小時然後過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質溶解於乙醇(12毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇之溶液(0.23毫升，0.71毫莫耳)加入並將反應混合物於80℃加熱達5小時。於冷卻至25℃之後，將混合物於1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，40→100%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到一固體，將其用二乙醚碾製而得到所要的產物，呈黃色固體之N－{3－[1－(3,3－二甲基－丁基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－甲烷胺磺醯(0.101克，0.20毫莫耳，42%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.07(9H,s)，1.65－1.72(2H,m)，3.09(3H,s),4.25－4.29(2H,m),5.54(2H,s),，6.43－6.45(1H,m)，7.01－7.03(1H,m)，7.08－7.09(1H,m)，7.30(1H,d,J＝8.5 Hz)，7.39(1H，bs)，7.61(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz,J2 ＝8.6 Hz)，7.73(1H,d,J＝2.4 Hz)。LC－MS(ESI)C22 H26 N4 O6 S2 之計算值506.13，實測值507.27[M＋H＋ ]。
[0248]實例9：N－{3－[1－(4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,4]噻 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)1－(4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0249]於25℃時，將氰基氫硼化鈉(2.29克，36.4毫莫耳)添加到含有1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1b，3.03克，18.2毫莫耳)，4－氟苯甲醛(1.96毫升，18.3毫莫耳)及醋酸(6毫升)，於甲醇(120毫升)之溶液中。將反應混合物於25℃攪拌18小時，且然後於真空中濃縮至約30毫升之體積。將剩餘的液體於半飽和碳酸氫鈉水溶液(150毫升)及1：1醋酸乙酯及己烷(2 x 200毫升)混合物之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，0→40%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈澄清液體之1－(4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(1.87克，6.8毫莫耳，37%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.08(2H,d,J＝5.4 Hz)，4.75－4.77(1H,m)，5.27－5.30(1H,m),5.37－5.41(1H,m)，5.95－5.97(1H,m)，5.98－6.05(1H,m)，6.58－6.61(1H,m)，6.75－6.76(1H,m)，6.89－6.91(1H,m)，6.97－7.01(2H,m)，7.22－7.25(2H,m)。
(b)1－(4－氟－苄基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0250]於25℃時，將N,N－二環己基碳化二亞胺(4.33毫升1.0M於二氯甲烷之溶液，4.33毫莫耳)添加到含有(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(實例4b，1.58克，4.32毫莫耳)及1－(4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例9a，1.08克，3.94毫莫耳)於4：1二氯甲烷及N,N－二甲基甲醯胺(25毫升)之混合物中。將反應混合物於25℃攪拌2.5小時然後過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質溶解於乙醇(20毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇之溶液(8.0毫升，24.6毫莫耳)加入並將反應混合物於80℃加熱達8小時。於冷卻至25℃之後，將混合物於1.0M氫氯酸水溶液(150毫升)及醋酸乙酯(2 x 150毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到暗色固體。將此物質用甲醇碾製而得到灰色固體將其藉由真空過濾法收集起來而得到所要的產物，1－(4－氟－苄基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(1.42克，2.52毫莫耳，64%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 5.64(2H,s)，6.58－6.60(1H,m)，7.01－7.02(1H,m)，7.14－7.18(2H,m)，7.42－7.46(2H,m)，7.70－7.70(1H,m)，8.02－8.04(1H,m)，8.12－8.12(1H,m)，13.70(1H,s)。
(c)N－{3－[1－(4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0251]於25℃時，將1－(4－氟－苄基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例9b，0.257克，0.455毫莫耳)，磷酸鉀(三價)(0.483克，2.28毫莫耳)，碘化亞酮(I)(0.022克，0.11毫莫耳)，肌胺酸(0.024克，0.273毫莫耳)合併，並將甲烷胺磺醯(0.433克，4.55毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(9毫升)中。將混合物加熱至100℃達6小時，然後予以冷卻至25℃，用醋酸乙酯(10毫升)稀釋，並經由寅氏鹽過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，0→10%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到黃色固體。依序用甲醇及二乙醚碾製此物質而得到所要的產物，呈黃色固體之N－{3－[1－(4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(0.113克，0.21毫莫耳，47%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.08(3H,s)，5.65(2H,s)，6.59－6.61(1H,m)，7.01－7.02(1H,m)，7.14－7.18(2H,m)，7.42－7.46(2H,m)，7.54(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz,J2 ＝8.6 Hz)，7.62(1H,d,J＝2.5 Hz)，7.66(1H,d,J＝8.9 Hz)，7.71(1H,s)，10.21(1H,s)，13.66(1H,s)。LC－MS(ESI)C22 H18 FN5 O6 S2 之計算值531.07，實測值532.10[M＋H＋ ]。
[0252]實例10：N－{3－[1－(4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯
[0253]於25℃時，將1－(4－氟－苄基)－4－羥基－3－(7－碘－1,2－二酮基－1,4－二氫－1λ6 ：苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例9b，0.269克，0.477毫莫耳)，磷酸鉀(三價)(0.506克，2.38毫莫耳)，碘化亞酮(I)(0.023克，0.119毫莫耳)，肌胺酸(0.026克，0.290毫莫耳)合併，且將N－甲基－甲烷胺磺醯(0.520克，4.77毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(9毫升)中。將混合物加熱至100℃達6小時，然後予以冷卻至25℃，用醋酸乙酯(10毫升)稀釋，並經由寅氏鹽過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，0→10%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到黃色固體。依序用甲醇及二乙醚碾製此物質而得到所要的產物，呈黃色固體之N－{3－[1－(4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－N－甲基－甲烷胺磺醯(0.169克，0.31毫莫耳，65%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.02(3H,s),3.31(3H,s)，5.65(2H,s)，6.59－6.61(2H,m)，7.01－7.03(1H,m)，7.14－7.19(2H,m)，7.42－7.46(2H,m)，7.68－7.71(2H,m)，7.75(1H,dd,J1 ＝2.4 H,J2 ＝8.7 Hz)，7.90(1H,d,J＝2.2 Hz)，13.72(1H,s)。LC－MS(ESI)C23 H20 FN5 O6 S2 之計算值545.08，實測值546.15[M＋H＋ ]。
[0254]實例11：3－[7－(1,1－二酮基－四氫－1λ 6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒 －2－酮
(a)三丁基－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－錫烷
[0255]於－78℃時，將正丁基鋰(6.72毫升1.6M於己烷之溶液，10.7毫莫耳)於5分鐘內添加到含有2,3－二氫－噻吩1,1－二氧化物(1.21克，10.2毫莫耳，如有機化學期刊，665，167(2003)中所說明者製備)於四氫呋喃之溶液中。將反應混合物於－78℃攪拌30分鐘，然後將三丁基錫氯化物(3.04毫升，11.2毫莫耳)於5分鐘內加入。於－78℃攪拌45分鐘後，將混合物回暖至25℃且再攪拌45分鐘然後於真空中濃縮。將殘質用氯仿(50毫升)稀釋並過濾。將濾出物於水(100毫升)及1：1醋酸乙酯及己烷之混合物(1 x 200毫升)之間分佈。將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20→30%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色固體之三丁基－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－錫烷(1.13克，2.77毫莫耳，27%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.90－0.95(9H,m)，1.15－1.21(6H,m)，1.29－1.40(8H,m)，1.50－1.67(6H,m)，2.96－3.00(1H,m)，3.11－3.14(1H,m)，6.57(1H,t,J＝3.1 Hz)。
(b)3－[7－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0256]於25℃時，將1－(4－氟－苄基)－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例9b，0.207克，0.371毫莫耳)，三丁基－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－錫烷(實例11a，0.181克，0.442毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.025克，0.020毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(8毫升)中。將混合物加熱至90℃達24小時，然後予以冷卻至25℃並經由寅氏鹽過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，0→7%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到褐色固體。將此物質再次進行色層分離(Merck矽膠60，40－63微米，40→100%醋酸乙酯於己烷，接著為100%醋酸乙酯，接著為0→7%甲醇於二氯甲烷)而得到所要的產物，3－[7－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.100克，0.180毫莫耳，48.6%產率)。
LC－MS(ESI)C25 H19 FN4 O6 S2 之計算值554.07，實測值555.00[M＋H＋ ]。
(c)3－[7－(1,1－二酮基－四氫－1λ6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0257]於25℃時，將3－[7－(1,1－二酮基－4,5－二氫－1H－1λ6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例11b，0.100克，0.180毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(15毫升)中。將披鈀木炭(5%，0.250克)加入並將反應燒瓶中之大氣用來自氣球之氫氣代替。於氫氣球下攪拌1小時後，將混合物經由寅氏鹽過濾。將濾出物於真空中濃縮並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，0→3%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到黃色固體。用二乙醚碾製此物質而得到所要的產物，3－[7－(1,1－二酮基－四氫－1λ6 －噻吩－2－基)－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基]－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.028克，0.050毫莫耳，28%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 2.08－2,18(1H,m),2.23－2,29(1H,m)，2.32－2.43(1H,m)，3.20－3.28(1H,m)，3.31－3.37(1H,m)，4.56－4.61(1H,m)，5.65(2H,s)，6.60(2H,d,J＝7.0 Hz)，6.59－6.61(1H,m),7.02－7.03(1H,m)，7.14－7.18(2H,m)，7.42－7.46(1H,m)，7.67－7.75(2H,m)，7.87(1H,bs)，13.73(1H,s)。LC－MS(ESI)C25 H21 FN4 O6 S2 之計算值556.09，實測值557.15[M＋H＋ ]。
[0258]實例12：3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －3－基)－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒 －2－酮
[0259]3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮可由實例11b中說明之反應以副產物製得。經由上述管柱色層分離法得到所要的產物，呈黃色固體之3－(1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(4－氟－苄基)－4－羥基－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.020克，0.046毫莫耳，8.1%產率)。1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 5.65(2H,s)，6.59(1H,bs)，7.00－7.01(1H,m)，7.14－7.18(2H,m)，7.42－7.46(2H,m)，7.48－7.52(1H,m)，7.60－7.62(1H,m)，7.69－7.75(2H,m)，7.87－7.89(1H,m)，13.69(1H,s)。LC－MS(ESI)C21 H15 FN4 O4 S2 之計算值438.08，實測值439.20[M＋H＋ ]。
[0260]實例13：環丙烷磺酸{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－醯胺
(a)4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0261]將4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例1f，0.218克，0.75毫莫耳)溶解於吡啶(1.5毫升)及2－胺基－5－碘－苯胺磺醯(實例4a，0.222克，0.75毫莫耳)加入。將反應混合物於120℃加熱16小時，且然後將1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯(0.12毫升，0.78毫莫耳)加入並再加熱4小時。將吡啶於真空中移除而得到粗的所要產物。藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，5→10%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到所要的產物，呈白色固體之4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.110克，0.209毫莫耳，28%產率)。
(b)環丙烷磺酸{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－醯胺
[0262]將4－羥基－3－(7－碘－1,2－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例13a，0.105克，0.199毫莫耳)，三磷酸鉀(0.127克，0.598毫莫耳)，肌胺酸(0.011克，0.119毫莫耳)，及碘化亞酮(I)(0.015克，0.080毫莫耳)合併。加入無水N,N－二甲基甲醯胺(7毫升)接著加入環丙烷磺酸醯胺(0.12克，1毫莫耳)。將溶液於真空中攪拌脫氣並將燒瓶用氮氣沖洗。將混合物於100℃攪拌16小時。於冷卻時，將混合物用醋酸乙酯(200毫升)稀釋，用1.0M氫氯酸水溶液(2 x 100毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮成一固體。藉由HPLC(管柱Luna 5μ C18(2)100尺寸50 x 21.2毫米，5微米；40→95% 0.05%三氟醋酸於乙腈/0.05%三氟醋酸於水)予以純化而得到所要的產物，呈淡黃色粉末之環丙烷磺酸{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－醯胺(0.052克，0.10毫莫耳，50%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.97(10H,m)，1.51(2H,q,J＝7.2 Hz)，1.73(1H,m)，2.71(1H,m)，4.41(2H,t,J＝7.6 Hz)，6.72(1H,m)，7.02(1H,d,J＝3.6 Hz)，7.58(1H,m)，7.63(2H,m)，7.88(1H,s)，10.12(1H,bs)。LC－MS(ESI)C22 H25 N5 O6 S2 之計算值519.12，實測值520.3[M＋H＋ ]。
[0263]實例14：N－{3－[6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯
[0264]4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯係如四面體通訊，44，7809－12(2003)中所說明者製備。將4－酮基－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(7.12克，29.287毫莫耳)溶解於二氯甲烷(150毫升)中並冷卻至－78℃。將N,N－二乙基胺基硫三氟化物(23.58克，146.436毫莫耳)於5分鐘期間內緩緩的添加到經攪拌的溶液中。將反應物於16小時內予以回暖至25℃。將反應混合物倒至冰(200毫升)中並將各層分離。將有機層用水及飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑於真空中移除而得到粗的所要產物，呈黃色油之4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(1.90克，7.167毫莫耳，58.1%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.44(9H,s)，2.47(1H,qd,J1 ＝13.3 Hz,J2 ＝4.9 Hz)，2.63－2.78(1H,m)，3.75－3.96(5H,m)，4.50(5H,dm,J1 ＝40.4 Hz，J2 ＝0.0 Hz)，4.43－4.57(1H,m)。
(b)4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯
[0265]將4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯2－甲酯(實例14a，7.53克，28.403毫莫耳)溶解於乙腈(330毫升)中並將含氫氧化鋰(1.36克，56.807毫莫耳)於水(110毫升)之溶液加入。於25℃攪拌16小時後，將乙腈於真空中移除並將含水相緩緩的用1.0M氫氯酸水溶液予以酸化直到形成沉澱。將產物萃取至醋酸乙酯(3 x 50毫升)中並將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑於真空中移除而得到所要的產物，呈易碎棕色固體之4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯(1.54克，6.13毫莫耳，95.6%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.51(9H,s)，2.50－2.84(2H,m)，3.71－3.90(2H,m)，6.73(1H,bs)。
(c)4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸2－烯丙酯1－第三丁酯
[0266]將4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三丁酯(實例14b，6.77克，26.96毫莫耳)溶解於5%碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中。將烯丙基溴(3.26克，26.96毫莫耳)及三辛基甲基氯化銨(“Aliquat336”，10.90克，26.97毫莫耳)溶解於二氯甲烷中(50毫升)中並添加到水溶液中。將該兩相反應混合物於25℃劇烈攪拌48小時。將各層分離並將含水層用二氯甲烷(3 x 70毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑於真空中移除而得到粗的所要產物，將其藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈澄清微黃色油之4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸2－烯丙酯1－第三丁酯(5.85克，20.09毫莫耳，74.5%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.44(9H,s)，2.43－2.54(1H,m)，2.64－2.80(1H,m)，3.78－3.94(2H,m)，4.46－4.73(3H,m)，5.24－5.37(2H,m)，5.87－5.96(1H,m)。
(d)4,4－二氟－吡咯啶－2－羧酸烯丙酯三氟醋酸鹽
[0267]於25℃時，將4,4－二氟－吡咯啶－1,2－二羧酸2－烯丙酯1－第三丁酯(實例14c，5.85克，20.09毫莫耳)溶解於5%含三氟醋酸於二氯甲烷之溶液中並攪拌16小時。將溶劑於真空中移除而得到呈三氟醋酸鹽之粗4,4－二氟－吡咯啶－2－羧酸烯丙酯(6.14克，20.09毫莫耳，100%產率)，其係未經進一步純化即使用於下個步驟中。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 2.75－2.86(1H,m)，2.90－3,02(1H,m)，3.76－3.93(2H,m)，4.68－4.78(3H,m)，5.33－5.39(2H,m)，5.84－5.94(1H,m)。
(e)4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0268]將二氧化錳(IV)添加到含有4,4－二氟－吡咯啶－2－羧酸烯丙酯三氟醋酸鹽(實例14d，6.13克，20.08毫莫耳)於無水四氫呋喃(300毫升)之溶液中並將反應混合物於80℃加熱4小時。將混合物於寅氏鹽上過濾，並用熱的然後用冷的四氫呋喃清洗。將濾出物於真空中濃縮而得到暗澄色油。將該油溶解於醋酸乙酯中並將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。將溶劑於真空中移除而得到澄色油，將其藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，30%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色油之4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(3.01克，17.80毫莫耳，88.7%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.77(2H,d,J＝5.7 Hz),5.29(1H,d,J＝10.2 Hz)，5.38(1H,d,J＝15.9 Hz)，5.94－ 6.04(1H,m),6.64－6.65(1H,m)，6.72－6.74(1H,m)，8.91(1H,bs)。
(f)1－胺基－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0269]1－胺基－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯係如四面體通訊，47，5341－43(2006)中所說明之N－胺基化過程製備。將4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例14e，2.49克，14.74毫莫耳)與固態氯化銨(4.81克，90.75毫莫耳)，30%氫氧化鈉水溶液(42.4毫升)，29.56%氫氧化銨水溶液(13.71毫升)及含三辛基銨氯化物(“Aliquat336”，0.166克，0.411毫莫耳)之甲基第三丁基醚(50毫升)一起混合。於劇烈攪拌時，將6.15%漂白水溶液(“Chlorox”，146毫升)經由添加漏斗緩緩加入，溶液的顏色由是轉為澄色。於25℃時攪拌2小時後，將各層分離並用甲基第三丁基醚(2 x 10毫升)萃取。將合併之有機層用飽和硫代硫酸鈉溶液(50毫升)清洗並將有機層於硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑於真空中移除並將粗產物藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，1－胺基－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(2.02克，10.99毫莫耳，62.1%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.73(2H,d,J＝5.5 Hz)，5.26－5.29(1H,m)，5.34－5.40(1H,m)，5.52(2H,bs)，5.93－6.02(1H,m)，6.49－6.53(1H,m)，6.78－6.80(1H,m)。
(g)4－氟－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0270]將異戊醛(0.257克，2.988毫莫耳)及氰基氫硼化鈉(0.256克，4.075毫莫耳)添加到含有1－胺基－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例14f，0.5克，2.717毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液中。將混合物於25℃攪拌20小時。將溶劑於真空中移除並將粗產物藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色油之4－氟－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(0.264克，1.039毫莫耳，38.2%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.91(3H,s)，0.93(3H,s)，1.38－1.45(2H,m)，1.63－1.80(1H,m)，3.00－3.05(2H,m)，4.74－4.76(1H,m)，5.29(1H,d,J＝10.4 Hz)，5.38(1H,d,J＝18.8 Hz)，5.94－6.03(1H,m)，6.52－6.56(1H,m)，6.79－6.81(1H,m)。
(h)1－[(2－甲氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0271]將4－氟－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例14g，0.24克，0.944毫莫耳)溶解於無水1,4－二烷(10毫升)中並將甲基丙二醯氯於氮氣壓下加入。將反應混合物加熱至100℃達1小時。於冷卻至25℃時，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入並將產物用50%醋酸乙酯/己烷萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到粗的所要產物，呈淡黃色油之1－[(2－乙氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(0.335克，0.944毫莫耳，100%產率)，其未經進一步純化即使用於下個步驟。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.90(3H,d,J＝4.6 Hz)，0.92(3H,d,J＝5.2 Hz)，1.37－1.46(1H,m)，1.54－1.64(1H,m)，1.69－1.78(1H,m)，3.13(2H,d,J＝3.1 Hz)，3.70(3H,s)，4.16－4.26(2H,m)，4.73(2H,d,J＝5.5 Hz)，5.28－5.31(1H,m)，5.37(1H,dd,J1 ＝17.2 Hz,J2 ＝1.6 Hz)，5.91－6.01(1H,m)，6.69－6.76(2H,m)。
(i)6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯
[0272]將21%含乙醇鈉於乙醇之溶液(0.728克，2.245毫莫耳)添加到含有1－[(2－乙氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－4－氟－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例14h，0.318克，0.898毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液中並將混合物於40℃加熱16小時。將溶劑於真空中移除並將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20%醋酸乙酯於己烷，然後10%甲醇於二氯甲烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色油之6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(0.137克，0.441毫莫耳，49.1%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.99(3H,s)，1.00(3H,s)，1.44(3H,t,J＝7.0 Hz)，1.58－1.63(2H,m)，1.67－1.75(1H,m)，4.18－4.22(2H,m)，4.44(2H,quartet,J＝7.1 Hz)，6.55(1H,m)，7.04(1H,m)。
(j)6－氟－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮
[0273]將6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例14i，136.7毫克，0.441毫莫耳)及2－胺基－5－碘－苯胺磺醯(實例4a，131.3毫克，0.441毫莫耳)於無水吡啶(2毫升)中混合並於120℃加熱達3小時。將1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯(200微升)加入並將混合物於120℃加熱達16小時。藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，20%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈暗紫色固體之6－氟－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(0.047克，0.086毫莫耳，19.5%產率)。
LC－MS(ESI)C19 H18 FIN4 O4 S之計算值544.01，實測值544.97[M＋H＋ ]。
(k)N－{3－[6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0274]將6－氟－4－羥基－3－(7－碘－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－1－(3－甲基－丁基)－吡咯并[1,2－b]嗒－2－酮(實例14j，0.047克，0.086毫莫耳)，三磷酸鉀(0.055克，0.258毫莫耳)，肌胺酸(0.0046克，0.0516毫莫耳)，及碘化亞酮(I)(0.0066克，0.0344毫莫耳)合併。將無水N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)加入接著加入甲烷胺磺醯(0.0245克，0.258毫莫耳)。將燒瓶用氮沖洗並將混合物於100℃攪拌16小時。於冷卻時，將混合物於寅氏鹽上過濾，用醋酸乙酯清洗並將溶劑於真空中移除。藉由製備性HPLC(管柱Luna 5μ C18(2)100尺寸150 x 21.2毫米，5微米；40%－95%於11分鐘@25毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸於乙腈/0.05%三氟醋酸於水)予以純化而得到所要的產物，呈固體之N－{3－[6－氟－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(0.0068克，0.0133毫莫耳，15.4%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.96(3H,s)，0.97(3H,s)，1.53－1.59(2H,m)，1.66－1.76(1H,m)，3.07(3H,s)，4.32(2H,t,J＝7.5 Hz)，6.83(1H,bs)，7.51－7.63(3H,m)，8.06(1H,bs)，10.17(1H,bs)。LC－MS(ESI)C20 H22 FN5 O6 S2 之計算值511.10，實測值512.3[M＋H＋ ]。
[0275]實例15：N－{3－[6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯
[0276]4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯係如加拿大化學期刊，59，2673－76(1981)中所說明者製備。將1H－吡咯－2－羧酸甲酯(2.00克，16.00毫莫耳)溶解於乙腈(5毫升)中並將該溶液冷卻至－20℃。將氯磺醯異氰酸酯(3.40克，24.00毫莫耳)溶解於乙腈(5毫升)中並經由注射器於5分鐘期間逐滴添加到上述溶液中。將溶液予以回暖至25℃並攪拌20小時。將溶液冷卻回0℃，將N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)加入並將溶液加熱至50℃達15分鐘。將反應混合物倒至冰中並用氯仿萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，40%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈灰白色固體之4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(1.09克，7.265毫莫耳，45.4%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 3.91(3H,s),7.12(1H,t,J＝2.0 Hz)，7.40－7.41(1H,m)，9.60(1H,bs)。FT－IR(ATR)vmax (純)：2228，1691公分－1 。
(b)1－胺基－4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯
[0277]將固態氯化銨(5.8克，109.4毫莫耳)懸浮於二乙醚(300毫升)中並將懸浮液冷卻至－5℃。將29.56%氫氧化銨水溶液(16毫升)及6.15%漂白水溶液(“Chlorox”，240毫升)於15分鐘期間內加入。將混合物於－5℃攪拌30分鐘且然後將各層分離。將有機層用鹽水清洗，於硫酸鈉上過濾並於－5℃時儲存於固態氯化鈣中。將4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(實例15a，1.09克，7.265毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(30毫升)中並將60%氫化鈉於礦物油之分散液(0.378克，9.445毫莫耳)加入。於25℃攪拌1小時後，將上述~0.36 M單氯胺於乙醚(26毫升，9.445毫莫耳)之溶液加入並於25℃攪拌2小時。將反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液接著用水驟冷。將各層分離並將含水層用二乙醚萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到粗的所要產物，1－胺基－4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯，其未經進一步純化即使用於下個步驟。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 3.88(3H,s)，5.67(2H,bs)，7.07(1H,d,J＝1.7 Hz)，7.37(1H,d,J＝1.7 Hz)。
(c)4－氰基－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸甲酯
[0278]將粗1－胺基－4－氰基－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(實例15b，0.60克，3.635毫莫耳)及異戊醛(0.313克，3.635毫莫耳)溶解於異丙醇(15毫升)中並於50℃加熱達72小時。將溶劑於真空中移除而得到呈微黃色油之亞胺。將中間體溶解於甲醇(20毫升)中並將氫硼化鈉(0.206克，5.453毫莫耳)加入。於25℃攪拌30分鐘後，將反應物用1.0M氫氧化鈉溶液驟冷。將含水層用醋酸乙酯萃取並將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉由閃蒸管柱色層分離法(Merck矽膠60，40－63微米，40%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈微黃色油之4－氰基－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(0.604克，2.591毫莫耳，71.3%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 0.92(3H,s)，0.94(3H,s)，1.37－143(2H,m)，1.64－1.74(1H,m),2.99－3.04(2H,m)，3.88(3H,s)，6.40(1H,t,J＝6.3 Hz)，7.09(1H,d,J＝1.5 Hz)，7.36(1H,d,J＝2.2 Hz)。LC－MS(ESI)C12 H17 N3 O2 之計算值235.13，實測值236.3[M＋H＋ ]。
(d)4－氰基－1－[(2－乙氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－1H－吡咯－2－羧酸甲酯
[0279]將甲基丙二醯氯(0.383克，2.807毫莫耳)添加到含有4－氰基－1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(實例15c，0.600克，2.552毫莫耳)於無水1,4－二烷(25毫升)之溶液中並將反應混合物於100℃加熱達3小時。於冷卻時，將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷並用50%醋酸乙酯/己烷(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到粗的所要產物，呈淡黃色油之4－氰基－1－[(2－乙氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－1H－吡咯－2－羧酸甲酯，其未經進一步純化即使用於下個步驟。
LC－MS(ESI)C16 H21 N3 O5 之計算值335.15，實測值336.4[M＋H＋ ]。
(e)6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯
[0280]將21%含乙醇鈉於乙醇(2.07克，6.380毫莫耳)之溶液添加到含有粗4－氰基－1－[(2－乙氧基羰基－乙醯基)－(3－甲基－丁基)－胺基]－1H－吡咯－2－羧酸甲酯(實例15d，2.552毫莫耳)於乙醇(30毫升)之溶液中並將混合物於40℃加熱達16小時。於冷卻時，將混合物用1.0M氫氯酸水溶液及鹽水驟冷。將含水混合物用醋酸乙酯萃取並將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到粗的所要產物，呈黃色固體之6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯，其未經進一步純化即使用於下個步驟。
LC－MS(ESI)C16 H19 N3 O4 之計算值317.14，實測值318.3[M＋H＋ ]。FT－IR(ART)vmax (純)：2231，1642，1610公分－1 。
(f)N－{3－[6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0281]將含有6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－羧酸乙酯(實例15e，0.25克，0.788毫莫耳)及2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(實例3d，0.209克，0.788毫莫耳)於吡啶(4毫升)之溶液加熱至120℃達3小時。將1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯(200微升)加入並將該混合物於120℃加熱達16小時。將該反應混合物通過矽膠塞並用50%→100%醋酸乙酯於己烷洗提。將溶劑於真空中移除並藉由製備性HPLC(管柱Luna 5μ C18(2)100尺寸150 x 21.2毫米，5微米；40%→95%於11分鐘@ 25毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸於乙腈/0.05%三氟醋酸於水)予以純化而得到所要的產物，N－{3－[6－氰基－4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(0.0275克，0.0531毫莫耳，6.7%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 0.94(3H,s)，0.96(3H,s)，1.17－1.23(2H,m)，1.51－1.57(2H,m)，1.65－1.75(1H,m)，5.74(1H,s)，3.05(3H,s)，7.40(1H,s)，7.49－7.57(3H,m)，8.51(1H,s)，10.12(1H,s)，13.75(1H,s)。LC－MS(ESI)C21 H22 N6 O6 S2 之計算值518.10，實測值519.4[M＋H＋ ]。
[0282]實例16：N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,4]噻 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)1－[[2－(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－乙醯基]－(3－甲基－丁基)－胺基]－H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0283]將(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基]－醋酸(實例8i，0.1克，0.3毫莫耳)溶解於無水N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)中。將1－(3－甲基－丁基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1c，0.07克，0.3毫莫耳)加入接著加入1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺氫氯化物(0.06克，0.315毫莫耳)。然後將N－甲基嗎福啉(0.07毫升，0.63毫莫耳)加至上述反應混合物中。將混合物於25℃攪拌4小時。將溶液倒至1.0M氫氯酸水溶液(50毫升)中。將含水層用醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到所要的產物，呈黃色油之1－[[2－(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－乙醯基]－(3－甲基－丁基)－胺基]－H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(0.03毫莫耳)，其未經進一步純化即使用於下個步驟。
LC－MS(ESI)C24 H30 N4 O7 S2 之計算值550.16，實測值551.6[M＋H＋ ]。
(b)N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－甲烷胺磺醯
[0284]將粗1－[[2－(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－3－基)－乙醯基]－(3－甲基－丁基)－胺基]－H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例16a，0.3毫莫耳)溶解於乙醇(3毫升)中。將21%含乙醇鈉於乙醇(0.448毫升，1.2毫莫耳)之溶液添加到上述溶液中。將混合物於60℃攪拌達4小時。於冷卻至25℃時，將混合物倒至1.0M氫氯酸水溶液(50毫升)中。將含水層用醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到黃色固體。藉由閃蒸管柱色層分離法(Teledyne Isco RediSep；20%醋酸乙酯於己烷至100%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈黃色固體之N－{3－[4－羥基－1－(3－甲基－丁基)－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,4]噻－7－基}－甲烷胺磺醯(於二步驟中為20毫克，0.04毫莫耳，13%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 1.05(6H,d,J＝6.6 Hz)，1.64－1.81(3H,m)，3.11(3H,s)，4.24－4.31(2H,m)，5.53(1H,s)，6.41－6.46(1H,m)，6.97－7.10(3H,m)，7.30－7.33(1H,m)，7.60－7.64(1H,m)，7.70－7.72(1H,m)。LC－MS(ESI)C21 H24 N4 O6 S2 之計算值492.11，實測值493.3[M＋H＋ ]。
[0285]實例17：N－{3－[1－(3－氯－4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒 －3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ 6 －苯並[1,2,4]噻二 －7－基}－甲烷胺磺醯
(a)2－氯－5－硝基苯胺磺醯
[0286]將N,N－二甲基甲醯胺(0.92微升)添加到含有亞硫醯(二)氯(11毫升)及2－氯－5－硝基－苯磺酸(4.78克，20.1毫莫耳)之溶液中並將反應混合物加熱至回流達4小時。於冷卻時，將反應混合物與甲苯(2－3x)一起共沸。於－10℃時，將磺醯氯溶解於微量甲苯中且然後添加到含濃氫氧化銨水溶液(25毫升)及四氫呋喃(25毫升)之混合物中。於攪拌2小時後，將反應物藉由添加6.0M氫氯酸水溶液而驟冷直到成為pH4。將各層分離並將有機層於真空中濃縮成生料。將戊烷加入並將產物藉由真空過濾法單離出來而得到所要的產物，呈固體之2－氯－5－硝基苯胺磺醯(2.0克，8.48毫莫耳，42.4%產率)。
[0287]或者，2－氯－5－硝基苯胺磺醯可如下製備：將4－氯硝基苯(10克，63.5毫莫耳)充填至一燒瓶中，接著加入氯磺酸(21.1毫升，317毫莫耳)，並於120℃加熱達100小時。將反應混合物藉由倒至含有8.0N氫氧化銨水溶液(200毫升)之冰(300毫升)而驟冷，將混合物於25℃予以攪拌18小時。將所要的產物用醋酸乙酯(400毫升)萃取並通過Merck矽膠60，40－63微米而過濾並於真空中濃縮。於70℃時，將粗產物混拌至甲苯(70毫升)中達2小時，之後過濾而得到所要的產物，呈暗褐色固體之2－氯－5－硝基苯胺磺醯(4.75克，20.1毫莫耳，29%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 7.94(d,1H,J＝8.8 Hz),7.97(bs,2H)，8.40(dd,1H,J1 ＝8.6 Hz,J2 ＝3.1 Hz)，8.64(d,1H,J＝3.1 Hz)。
(b)2－胺基－5－硝基苯胺磺醯
[0288]將含有2－氯－5－硝基苯胺磺醯(實例17a，0.88克，3.72毫莫耳)，碳酸銨(0.88克，9.16毫莫耳)，及硫酸銅(II)(0.175克，1.10毫莫耳)於濃氫氧化銨水溶液(4.4毫升)之混合物於120℃之壓力反應槽中加熱達4小時。將混合物予以冷卻至25℃並將所產生的固體藉由真空過濾法收集起來，用水清洗並乾燥而得到所要的產物，呈茶色固體之2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(0.295克，1.36毫莫耳，36.5%產率)。
[0289]或者，2－胺基－5－硝基苯胺磺醯可如下製備：於25℃時，將磷醯氯(23毫升，249.82毫莫耳)添加到含有4－硝基苯胺－2－磺酸鈉鹽(20.00克，83.27毫莫耳)於烷碸(83毫升)之懸浮液中。將混合物於120℃加熱達3.5小時，予以冷卻至25℃並用二氯甲烷(300毫升)稀釋。將混合物過濾並將沉澱用二氯甲烷(200毫升)清洗。將濾出物用氨氣處理10分鐘並於冰浴中冷卻且然後於25℃時攪拌5分鐘。將黃色固體藉由真空過濾法收集起來並將該沉澱再次用二氯甲烷(300毫升，然後200毫升)，冷水(2 x 150毫升)清洗並於60℃真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈黃色固體之2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(8.06克，37.14毫莫耳，44%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 6.89(d,J＝9.3 Hz,1H)，7.12(bs,2H),7.57(bs,2H)，8.07(dd,J1 ＝9.0 Hz,J2 ＝2.6 Hz,1H)，8.43(d,J＝3.0 Hz,1H)。
[0290]或者，2－胺基－5－硝基苯胺磺醯可如下製備：於25℃時，將磷醯氯(23毫升，249.82毫莫耳)添加到含有4－硝基苯胺－2－磺酸鈉鹽(20.00克，83.27毫莫耳)於烷碸(83毫升)之懸浮液中。將混合物於120℃加熱達3.5小時，予以冷卻至25℃並用甲苯(300毫升)稀釋。將混合物過濾並將沉澱用甲苯(200毫升)清洗。將濾出物用氨氣處理10分鐘並於冰浴中冷卻且然後於25℃時攪拌5分鐘。將黃色固體藉由真空過濾法收集起來並將該沉澱再次用甲苯(300毫升，然後200毫升)，冷水(2 x 150毫升)清洗並於60℃真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈黃色固體之2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(7.39克，34.05毫莫耳，41%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 6.89(d,J＝9.3 Hz,1H)，7.12(bs,2H)，7.57(bs,2H)，8.07(dd,J1 ＝9.0 Hz,J2 ＝2.6 Hz,1H)，8.43(d,J＝3.0 Hz,1H)。
[0291]或者，2－胺基－5－硝基苯胺磺醯可如下製備：於25℃時，將磷醯氯(3.43毫升，37.47毫莫耳)緩緩的添加到含有2－胺基－5－硝基苯磺酸(3.00克，13.75毫莫耳)於烷碸(10毫升)之懸浮液中。將混合物於120℃加熱達3.5小時，予以冷卻至25℃並用二氯甲烷(50毫升)稀釋。將混合物過濾並將沉澱用二氯甲烷(50毫升)清洗。將濾出物用氨氣處理10分鐘並於冰浴中冷卻且然後於25℃時攪拌5分鐘。將黃色固體藉由真空過濾法收集起來並將該沉澱再次用二氯甲烷(2 x 50毫升)，冷水(2 x 50毫升)清洗並於60℃真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈褐色固體之2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(1.46克，6.73毫莫耳，49%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 6.89(d,J＝9.1 Hz,1H)，7.19(bs,2H)，7.37(bs,2H)，8.07(dd,J1 ＝8.9 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H)，8.43(d,J＝3.0 Hz,1H)。
[0292]或者，2－胺基－5－硝基苯胺磺醯可如下製備：於25℃時，將磷醯氯(3.43毫升，37.47毫莫耳)緩緩的添加到含有2－胺基－5－硝基苯磺酸(3.00克，13.75毫莫耳)於烷碸(10毫升)之懸浮液中。將混合物於120℃加熱達3.5小時，予以冷卻至25℃並於25℃時緩緩的倒至氫氧化銨水溶液(30毫升)中。將溶液之pH調整至約6－7，其間一固體沉澱出來。將固體藉由真空過濾法收集起來並將該沉澱用水(100毫升)清洗並於60℃真空中乾燥16小時而得到所要的產物，呈黃褐色固體之2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(1.87克，8.62毫莫耳，63%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 6.89(d,J＝9.1 Hz,1H)，7.19(bs,2H)，7.37(bs,2H)，8.07(dd,J1 ＝8.9 Hz,J2 ＝2.3 Hz,1H)，8.43(d,J＝3.0 Hz,1H)。
(c)2,5－二胺基苯胺磺醯
[0293]將含有2－胺基－5－硝基苯胺磺醯(實例17b，10克，46.08毫莫耳)，10%披鈀木炭(~1克)於四氫呋喃(250毫升)之混合物於25℃一大氣壓氫氣中經由氣球予以氫化26小時。然後將混合物經由寅氏鹽過濾，用四氫呋喃清洗，並將溶劑於真空中移除而得到所要的產物。將催化劑/寅氏鹽混合物混拌至甲醇(400毫升)中達16小時，過濾並將溶劑於真空中移除而得到第二批所要的產物，呈淡褐色固體之2,5－二胺基苯胺磺醯(合併後7.79克，41.65毫莫耳，90.4%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 4.54(2H,bs)，4.98(2H,bs)，6.55－6.60(2H,m)，6.87(1H,d,J＝2.2 Hz)，6.99(2H,bs)。LC－MS(ESI)C6 H9 N3 O2 S之計算值187.04，實測值188.3[M＋H＋ ]。
[0294]或者，2,5－二胺基苯胺磺醯可如下製備：(i)2－苄基胺基－5－硝基－苯胺磺醯
[0295]將含有2－氯－5－硝基－苯胺磺醯(20克，84.52毫莫耳)於乙腈(169毫莫耳)之溶液用苄基胺(13.85毫升，126.78毫莫耳)，二異丙基乙胺(29.44毫莫耳，169.04毫莫耳)於55℃攪拌16小時。將反應物冷卻至25℃，倒至水(1.0升)中然後置於冰浴中攪拌。4小時後將沉澱過濾出來並用母液清洗而得到所要的產物，呈黃色固體之2－苄基胺基－5－硝基－苯胺磺醯(21.65克，70.45毫莫耳，83.3%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 4.64(2H,d,J＝4.6 Hz)，6.81(1H,d,J＝9.4 Hz)，7.23－7.44(6H,m)，7.77(2H,bs)，8.11(1H,dd,J1 ＝9.4 Hz,J2 ＝2.3 Hz)，8.49(1H,d,J＝3.1 Hz)。LC－MS(ESI)C13 H13 N3 O4 S之計算值307.06，實測值308.2[M＋H＋ ](100%)，615.2[2M＋H＋ ](81%)。
(ii)2,5－二胺基－苯胺磺醯
[0296]將含有2－苄基胺基－5－硝基－苯胺磺醯(實例17ci，15克，48.81毫莫耳)及5%披鈀木炭粉末(濕，名義上50%水，6克)於甲醇(500毫升)之混合物加熱至55℃。將混合物於攪拌時脫氣並將燒瓶經由氣球充入氫氣。於一大氣壓氫氣中攪拌16小時後，將反應物經由寅氏鹽過濾並於真空中濃縮而得到所要的產物，呈茶色固體之2,5－二胺基－苯胺磺醯(8.55克，45.67毫莫耳，93.6%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 4.56(2H,bs)，4.98(2H,bs)，6.58－6.59(2H,m)，6.87(1H,d,J＝1.6 Hz)，7.00(2H,s)。LC－MS(ESI)C6 H9 N3 O2 S之計算值187.04，實測值188.2[M＋H＋ ](100%)。
(d)2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯
[0297]將2,5－二胺基苯胺磺醯(實例17c，11.16克，59.61毫莫耳)溶解於乙腈(300毫升)中並將吡啶(7.07克，89.41毫莫耳)加入。於10分鐘期間將甲烷磺醯氯(7.17克，62.59毫莫耳)逐滴加入並將反應混合物於25℃攪拌16小時，此時間之後形成沉澱。將大部分的乙腈於真空中移除並加入水(200毫升)以得到澄清溶液。產物緩緩的開始沉澱且將混合物置於冰浴中達3小時。將沉澱藉由真空過濾法收集起來並於高度真空中乾燥而得到所要的產物，呈褐色固體之2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(亦於實例3d及3d’中製備)。(11.1克，41.84毫莫耳，70.2%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 2.89(3H,s)，6.82(1H,d,J＝8.5 Hz)，7.20(1H,dd,J1 ＝8.5 Hz,J2 ＝2.5 Hz)，7.58(1H,d,J＝2.5 Hz)。LC－MS(ESI)C7 H11 N3 O4 S2 之計算值265.02，實測值266.0[M＋H＋ ]。
(e)N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯
[0298]將2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(實例17d，23.27克，87.81毫莫耳)溶解於N,N－二甲基乙醯胺(100毫升)及二乙胺(100毫升)中。將3－氯－3－酮基－丙酸乙酯(13.88克，92.20毫莫耳)加入並將反應混合物於25℃攪拌達1小時。將反應混合物用醋酸乙酯(400毫升)稀釋並用水(400毫升)萃取。將含水層用醋酸乙酯(2 x 200毫升)反萃。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並將大部分的溶劑於真空中移除而成為~100毫升之體積。將己烷(~100毫升)添加到經攪拌的溶液中，其間形成一沉澱。將沉澱藉由真空過濾法收集起來，用己烷清洗並於高度真空中乾燥而得到分析上純的產物，呈淡褐色固體之N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯(31.22克，85.53毫莫耳，97.4%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 1.31(3H,t,J＝7.0 Hz)，3.00(3H,s)，3.59(2H,s)，4.25(2H,quartet,J＝6.9 Hz)，7.42－7.45(1H,m)，7.86(1H,m)，7.92(1H,d,J＝8.8 Hz)。
[0299]或者，N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯可如下製備：將丙二酸二乙酯(297毫克，1.66毫莫耳)添加到2－胺基－5－甲烷磺醯胺－苯胺磺醯(實例17d，175毫克，0.66毫莫耳)中並於160℃加熱達60分鐘。冷卻至25℃之後，將1：1醋酸乙酯/己烷之混合物(5毫升)加入，其間一白色固體沉澱出來。將固體藉由真空過濾法收集起來，用1：1醋酸乙酯/己烷之混合物清洗兩次，並於高度真空中乾燥而得到所要的產物，呈灰白色固體之N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯(179毫克，0.47毫莫耳，72%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 1.32(t,3H,J＝7.0 Hz)，3.00(s,3H)，3.60(s,2H)，4.25(quartet,2H,J＝6.8 Hz)，7.44(dd,1H,J1 ＝3.2 Hz,J2 ＝8.4 Hz)，7.87(d,1H,J＝5.6 Hz)，7.92(d,1H,J＝8.4 Hz)。LC－MS(ESI＋ )C12 H17 N3 O7 S2 之計算值379.05，實測值380.1[M＋H＋ ]。
(f)N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸甲酯
[0300]將甲基丙二醯氯(9.05毫升，84.4毫莫耳)於10分鐘內逐滴添加到含有2－胺基－5－甲烷磺醯胺基－苯胺磺醯(實例17d，20.35克，76.7毫莫耳)於N,N－二甲基乙醯胺(90毫升)之溶液中。將混合物予以回暖至25℃並於該溫度攪拌1小時。然後將含有碳酸氫鈉(7.09克，84.4毫莫耳)於水(200毫升)之溶液經由添加漏斗於15分鐘內加入(觀察到氣體冒出及溫和的放熱)接著將另外體積的水(200毫升)快速加入。然後將產生的溶液以少量的N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯苯基)丙醯胺酸甲酯(約15毫克)種晶。將混合物於25℃攪拌21小時，於其間生成一茶色沉澱。將此物質藉由過濾法收集起來，用水(150毫升)清洗，並於50℃真空爐中乾燥而得到所要的產物，呈茶色固體之N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸甲酯(24.33克，66.6毫莫耳，87%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.02(3H,s)，3.60(2H,s)，3.66(3H,s)，7.38(1H,dd,J1 ＝2.3 Hz,J2 ＝8.6 Hz)，7.53(2H,bs)，7.73(1H,d,J＝2.4 Hz)，7.83(1H,d,J＝8.7 Hz)，9.43(1H,s)，9.99(1H,s)。
(g)(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸
[0301]將N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸乙酯(實例17e，9.55克，26.16毫莫耳)溶解於8%氫氧化鈉水溶液(262毫升)中並於100℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃並將溶液藉著緩緩的添加12.0M氫氯酸水溶液直到pH為1－2。沉澱開始形成並將懸浮液於0℃予以攪拌30分鐘。將沉澱藉由真空過濾收集起來，用冷水清洗，並於高度真空中乾燥而得到呈微粉紅色固體之(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(7.20克，21.621毫莫耳，82.6%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.03(3H,s)，3.56(2H,s),7.33(1H,d,J＝9.1 Hz)，7.52－7.54(2H,m)，10.09(1H,s),12.24(1H,s)，13.02(1H,bs)。LC－MS(ESI＋ )C10 H11 N3 O6 S2 之計算值333.01，實測值334.1[M＋H＋ ]。
[0302]或者，(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸可如下由實例17f製備：於25℃時，將N－(4－甲烷磺醯胺基－2－胺磺醯－苯基)－丙醯胺酸甲酯(實例17f，21.75克，59.53毫莫耳)溶解於氫氧化鈉水溶液(7.14克，178.5毫莫耳；溶解於180毫升水中)。將反應混合物加熱至100℃達1小時，然後於30分鐘期間逐漸冷卻至0℃。將12.0 M氫氯酸水溶液(20毫升，240毫莫耳)於10分鐘期間經由添加漏斗逐滴加入以形成茶色沉澱。將混合物回暖至25℃並於該溫度攪拌21小時。將沉澱藉由過濾法收集起來，用水(150毫升)清洗，並於45℃真空爐中乾燥22小時而得到呈茶色固體之(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－醋酸(18.36克，55.1毫莫耳，93%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.03(3H,s)，3.56(2H,s),7.32－7.34(1H,m)，7.51－7.54(2H,m)，10.09(1H,s),12.26(1H,s)，13.01(1H,bs)。LC－MS(ESI＋ )C10 H11 N3 O6 S2 之計算值333.01，實測值334.1[M＋H＋ ]。
(h)1－(3－氯－4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0303]於25℃時，將氰基氫硼化鈉(1.11克，16.8毫莫耳)添加到含有1－胺基－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例1b，1.12克，6.74毫莫耳)，3－氯－4－氟苄醛(1.32克，8.08毫莫耳)及醋酸(1.2毫升)於甲醇(50毫升)之溶液中。將反應混合物於25℃攪拌18小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷並用醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將殘質藉由閃蒸管柱色層分離法(Teledyne Isco RediSep 40克，0→40%醋酸乙酯於己烷)予以純化而得到所要的產物，呈灰白色油之1－(3－氯－4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(1.36克，4.41毫莫耳，65%產率)。
1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 4.06(2H,d,J＝5.5 Hz)，4.76(2H,d,J＝5.3 Hz)，5.29(1H,d,J＝11.0 Hz)，5.40(1H,d,J＝16.4 Hz)，5.96－6.05(2H,m)，6.58(1H,t,J＝5.5 Hz)，6.76(1H,t,J＝1.9 Hz)，6.91(1H,dd,J1 ＝4.3 Hz,J2 ＝1.8 Hz)，7.06(1H,t,J＝8.6 Hz)，7.10－7.14(1H,m)，7.33(1H,dd,J1 ＝7.1 Hz,J2 ＝1.4 Hz)。
(i)1－{(3－氯－4－氟－苄基)－[2－(7－甲烷磺醯甲基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－乙醯基]－胺基}－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯
[0304]於含有1－(3－氯－4－氟－苄基胺基)－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例17h，150.7毫克，0.488毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(3.0毫升)之溶液中加入(7－甲烷磺醯胺基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－乙酸(實例17f，195.2毫克，0.586毫莫耳)，4－二甲基胺基吡啶(18.1毫克，0.147毫莫耳)，及1－[3－(二甲基胺基)丙基]－3－乙基碳化二亞胺氫氯化物(114.5毫克，0.586毫莫耳)。於25℃攪拌12小時後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液予以酸化至pH1。將有機層分離並將含水層用醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取。將合併之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮而得到所要的產物，呈昏黃色油之1－{(3－氯－4－氟－苄基)－[2－(7－甲烷磺醯甲基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－乙醯基]－胺基}－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯。此所要的粗產物未經進一步純化即使用於下個步驟。
LC－MS(ESI＋ )C25 H23 ClFN5 O7 S2 之計算值623.07，實測值624.2[M＋H＋ ]。
(j)N－{3－[1－(3－氯－4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯
[0305]將21%含有乙醇鈉於乙醇(1.1毫升，2.95毫莫耳)之溶液添加到含有1－{(3－氯－4－氟－苄基)－[2－(7－甲烷磺醯甲基－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－3－基)－乙醯基]－胺基}－1H－吡咯－2－羧酸烯丙酯(實例17i，304.5毫克，0.488毫莫耳)於無水乙醇(5毫升)之溶液中。於60℃攪拌12小時後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用1.0M氫氯酸水溶液予以酸化，於其間生成一沉澱。將固體藉由真空過濾法收集起來而得到所要的產物，呈灰白色固體之N－{3－[1－(3－氯－4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(88.5毫克，0.156毫莫耳，32%產率)。將濾出物用醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取。將合併之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並於真空中濃縮。將粗混合物藉由HPLC(管柱Luna 5μ C18(2)100尺寸150 x 21.2毫米，5微米；25→100%於12分鐘@30毫升/分鐘流速，0.05%三氟醋酸於乙腈/0.05%三氟醋酸於水)予以純化而得到更多所要的產物，呈灰白色固體之N－{3－[1－(3－氯－4－氟－苄基)－4－羥基－2－酮基－1,2－二氫－吡咯并[1,2－b]嗒－3－基]－1,1－二酮基－1,4－二氫－1λ6 －苯並[1,2,4]噻二－7－基}－甲烷胺磺醯(18.4毫克，0.033毫莫耳，7%產率；全部39%產率)。
1 H NMR(400 MHz，DMSO－d6 )δ 3.06(3H,s)，5.61(2H,s),6.57(1H,s)，6.98(1H,s)，7.37(2H,d,J＝7.6 Hz)，7.52(1H,dd,J1 ＝8.5 Hz,J2 ＝2.4 Hz)，7.59－7.68(4H,m)，10.17(1H,s)。LC－MS(ESI＋ )C22 H17 ClFN5 O6 S2 之計算值565.03，實測值566.2[M+H+ ]。
生物測試
式I化合物抑制HCV複製之能力可由下列試管內分析證實。
將化合物進行HCV聚合酶抑制測試。分析係於96孔以streptavidin包埋之閃爍平盤(FlashPlate)上，用20nM酵素，0.5μCi之[α-33 P]GTP，0.6μM GTP，及250nM 5’生物素化的寡(rG13 )/聚rC於20 mM Tris-HCl，pH 7.5，5mM MgCl2 ，5mM二硫蘇醇(dithiothreitol)，0.1克/升牛血清蛋白，及100 U/毫升RNA酶抑制劑來進行。將反應置於28℃達75分鐘後藉由抽吸法而停止並將平盤清洗數次。將平盤清洗並乾燥之後，用微貝他閃爍計數器計算所加入之放射性。IC50 值係以相對於未經抑制之控制組來計算且抑制數據則係套用4-參數IC50方程式。於極有效之抑制劑時，該數據係套用至緊密結合之二次方程式而得到IC50 值。
式I化合物之測試結果(IC50 值)係摘錄於表1中，其中。++表示IC50 值小於0.10 μM之NS5B聚合酶抑制劑，而+表示IC50 值介於0.10 μM及3 μM之間。
HCV複製子分析(複製子EC 50 (μM))
[0309]細胞培養組份之分析主要係依照巴坦齊格等於肝臟學，35，694－703(2002)中所說明者進行，其中，呈指數成長之HCV Huh－7/C24複製子細胞係於96孔平盤中以4.5 x 103 細胞/孔來接種且於24小時之後用6.5－log濃度之化合物來處理。於暴露72小時後，將介質由化合物分析平盤中丟棄並將單層細胞藉由添加150微升分解混合物(Genospectra)並於53℃培育達45分鐘而溶解。於培育之後，將各個細胞溶解產物徹底混合且然後將5微升(NS3探針)或10微升(GAPDH探針)之各個細胞溶解產物移轉到捕捉平盤上並藉由bDNA分析法來分析。
分支之DNA(bDNA)分析
[0310]根據所提供之NBS3[AJ242652]的順序，Genospectra(菲孟，加州，美國)設計並合成此細胞溶解產物之探針(及GAPDH)。細胞之bDNA分析主要係如Genospectra實驗法(詳細如希碼喇V.等，生物化學分析，266，140－7(1999))中所說明者進行，其中，係將標的特定之捕捉延長子(extender)，標籤延長子及阻斷探針於添加5或10微升細胞溶解產物之後加在捕捉平盤上。於黏接(annealing)過夜之後，於其間該標的RNA經由與捕捉延長子之相互作用而捕捉於平盤上，將平盤清洗，然後依序加上增數劑(amplifier)(其經由標籤延長子捕捉)及標籤探針。
[0311]於隨即添加化學發光物質(dioxetan)之後，將各平盤用測光器(Wallac 1420 Multilabel HTS Counter Victor 2)讀數。該發光訊號與出現在各個細胞溶解產物中mRNA的量成比例。除了樣品，僅含細胞溶解產物(無探針)之背景控制組亦包括於各個bDNA分析平盤中來自這些控制組孔洞之平均訊號由分析之前讀取之樣品中減掉。各個化合物之NS3及GAPDH訊號兩者亦測定無藥物控制組之百分比。各個化合物濃度之抑制百分比係關於無藥物之控制組以計算出EC50 值。
[0312]應瞭解的是前述說明乃舉出為例且以性質說明，且意欲闡釋本發明及其較佳之具體例。透過例行的實驗，技士當瞭解在不偏離本發明之精神時明顯的改良及變化。

Claims (5)

  1. 一種選自下列之化合物：
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式：
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式：
  5. 一種製備具下式化合物的方法： 包含：-以式B化合物醯化式A化合物，其中R為甲基或乙基 以及-環化式C化合物以產生所需化合物。
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