MX2008016519A

MX2008016519A - Compuestos de pirro[1,2,-b]piridazinona.

Info

Publication number: MX2008016519A
Application number: MX2008016519A
Authority: MX
Inventors: Stephen E Webber; Peter S Dragovich; David John Kucera; Liansheng Li; Frank Ruebsam; Martin T Tran; Douglas E Murphy; Zhongxiang Sun; Chinh Viet Tran
Original assignee: Anadys Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2009-01-30
Also published as: CN101501039A; KR101384266B1; TWI395749B; CN102584649A; AU2007260827A1; AR061581A1; EP2038286B1; US20080031852A1; BRPI0713684A2; IL196106A0; US7462611B2; EP2038286A1; JP5306194B2; CN101501039B; JP2009544575A; US20090312570A1; JP5670487B2; WO2007150001A1; JP2013136599A; CA2656000A1

Abstract

.

Description

COMPUESTOS DE PIRRO [1 , 2-1?] PIRIDAZINONA Campo de la invención La invención está dirigida a compuestos de pirro [1, 2-b] piridazinona y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos que son útiles para tratar infecciones por virus de la hepatitis C. Antecedentes de la invención La hepatitis C es un gran problema de salud a nivel mundial. La Organización Mundial de la Salud calcula que 170 millones de personas son portadores crónicos del virus de la hepatitis C (HCV) , con 4 millones de portadores tan solo en los Estados Unidos. En los Estados Unidos, la infección por HCV equivale a 40% de enfermedad hepática crónica y la enfermedad por HCV es la causa más común de transplante de hígado. La infección por HCV lleva a una infección crónica y aproximadamente 70% de las personas infectadas desarrollarán cambios histológicos crónicos en el hígado (hepatitis crónica) con un riesgo del 10-40% de cirrosis y un riesgo de vida estimado de 4% por carcinoma hepatocelular . La CDC calcula que cada año en los Estados Unidos existen 35,000. casos nuevos de infección por HCV y aproximadamente diez mil muertes atribuidas a enfermedad por HCV. La norma de cuidado actual es una combinación de interferón pegilado/ribavirina con un costo de aproximadamente REF. : 199195 $31,000 dólares al año. Estos fármacos tienen problemas de dosificación difíciles y efectos secundarios que impiden su uso en casi la mitad de los pacientes diagnosticados. El tratamiento con interferón pegilado está asociado con amenazantes síntomas tipo gripe, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, ideas suicidas y leucocitopenia . La ribavirina está asociada con anemia hemolítica y defectos de nacimiento . La respuesta total a esta terapia estándar es baja; aproximadamente un tercio de los pacientes no responden. De aquellos quienes sí responden, una gran fracción recae a los seis meses de completarse 6-12 meses de terapia. Como consecuencia, el índice de respuesta a largo plazo para todos los pacientes que entran en tratamiento es de sólo aproximadamente 50%. El índice de respuesta relativamente bajo y los significativos efectos secundarios de la terapia actual de los tratamientos con fármacos anti-HCV, acoplado con los efectos negativos a largo plazo de la infección por HCV crónica, dan como resultado una necesidad médica continua por terapias mejoradas. Los farmacéuticos antivirales para tratar enfermedades por virus de ARN como el HCV son pocos, y como se describió arriba comúnmente están asociados con varios efectos secundarios . Un número de publicaciones recientes han descrito inhibidores de NS5B útiles en el tratamiento de infección por hepatitis C. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente de E.U.A. No. de publicación US 2006/0189602 (que describe ciertas piridazinonas) ; solicitud de patente de E.U.A. No. de publicación US 2006/0252785 (que describe heterociclicos seleccionados) y solicitudes internacionales números de publicación WO 03/059356, WO 2002/098424 y WO 01/85172 (que describen cada uno una clase particular de tiadiazinas sustituidas ) . Aunque en algunos casos existen medicinas disponibles para reducir síntomas de la enfermedad, hay pocos fármacos para inhibir efectivamente la replicación del virus subyacente. El significado y prevalencia de enfermedades por virus de ARN, incluyendo pero no limitadas a infección crónica por el virus de la hepatitis C, y acoplados con la disponibilidad limitada y efectividad de los farmacéuticos antivirales actuales, han creado una necesidad imperiosa y continua por nuevos farmacéuticos para tratar estas enfermedades . Breve descripción de la invención La presente invención describe nuevos compuestos de pirro [ 1 , 2-b] piridazinona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles en métodos para tratar o prevenir una infección por virus de la hepatitis C en un paciente en necesidad del mismo que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de pirro [ 1 , 2-b] piridazinona . En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 es independientemente 1-3 porciones seleccionadas de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NR8R9, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C6, alquenilo, alquinilo, haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -(alquileno de Ci-C6)NR8R9, -C(0)0H, -C (O) O (alquilo de Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo de Ci-C6) , -C (O) (alquilo de Ci-C6) , arilo o heterociclilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de N, O o S, en donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo de Ci~ C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R8 y R9 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de C1-C7, alquenilo, alquinilo, haloalquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, arilo o heterociclilo que tienen 1, 2, ó 3 átomos de N, O o S, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C6, R4 se selecciona de en donde n es 0, 1 ó 2, R5 es hidrógeno o alquilo de Ci~C6, R6 es hidrógeno, halo, o alquilo de Ci-C6, y el anillo A es arilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente por 1-3 porciones R7, en donde R7 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, OH, -O-alquilo, -O- (hidroxialquilo de Ci-C6) , -0-(alcoxi de Ci-C6) , -O- (alquileno de Ci-C6) -ciano, -O- (alquileno de Ci-C6) -C (O) R10, -OCHR10C (O) 0- R11, -OCHR10C (O) NHOH, -0- (alquilo de Ci-C6) -C (O) NRnR12 , -0- (alquileno de d-C6) -NR10C (0) R11 , -0- (alquileno de Ci-C6) - NR^CÍOOR11, -0- (alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) NRUR12, OCHR10C (0) NR11R12, -0- (alquileno de d-C6) -S (0) R10, -0- (alquilo de Ci-C6) -S (0) 2R10, -0- (alquileno de Ci-C6) -S (0) 2NRnR12, -0- (alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2NRnR12, -0- (alquileno de Ci-C6) - NR10S (0) 2Rn, -0- (alquileno de Ci-C6) -S (0) 2R10, -0- (alquileno de Ci-C6) -NRnR12, -(alquileno de Ci-C6) -S (0) 2R10, -(alquileno de Ci- C6) -S (0) 2NRUR12, -(alquileno de Ci-C6) -S (0) R10, -(alquileno de Ci-C6) -C (0) R10, -(alquileno de Ci-C6) -C (0) NRnR12, -(alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) R11, -(alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2Rn, (alquileno de Ci-C6) -NRiUC (0) OR11, -(alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) NR R12, -(alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2NRnR12, (alquileno de Ci-C6) -C (0) OR10, -(alquileno de Ci-C6) -NRnR12, -NRUR12, -NRUR12, -NRnC (0) R12, -NR10S (0) 2R , -NR10S (0) 2NRnR12, -C(0)R10, -S(0)R10, -S(0)2R10, o -S(0)2NRuR12, en donde R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de Ci- ^, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R10 y R11 o R11 y R12 se combinan con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores provistas en R1, R2, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada una opcional e independientemente sustituidas por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilamina, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, alquilamina de C1-C6, dialquilamina de C1-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce, en donde cada uno de los cuales puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos , carboxilo, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -C(0)OH, -C (0) 2- (alquilo de Ci-C6) , -C(0)2-(cicloalquilo de C3-C8) , -C (0) 2- (arilo) , -C(0)2- (heterociclilo) , -C (0) 2- (alquileno de Ci-C6)arilo, -C(0)2-(alquileno de Ci-C6) heterociclilo, -C (0) 2_ (alquileno de Ci-Ce) cicloalquilo, -C(0) (alquilo de Ci-C6) , -C(0) (cicloalquilo de C3-C8), -C (0) (arilo) , -C (0) (heterociclilo) , -C (0) (alquileno de Ci-C6) arilo, -C (0) (alquileno de Ci-C6) heterociclilo y C(0) (alquilo de Ci-Ce) cicloalquilo, en donde cada uno de los sustituyentes opcionales anteriores puede ser opcionalmente sustituido además por 1-5 sustituyentes seleccionados de amino, ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilamina de C1-C6, dialquilamina de C1-C6, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenilo de Ci-C6, e hidroxialquilo de C1-C6, en donde cada alquilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes halo, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, -NR8R9, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C6, alquenilo, alquinilo, alcoxi de Ci-C6, - (alquileno de C!-C6)NR8R9, -C(0)0R8, -C(0)NR8R9, -C(0)R8, arilo o heterociclilo que tiene 1, 2, ó 3 átomos de N, 0 o S, en donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R8 y R9 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 se selecciona de en donde R , R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de Ci-Cg, alcoxi de C1-C6, carboxilo, ciano, halo e hidroxilo, o R13 y R14 se combinan con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo hete ociclilo de 5 ó 6 miembros. En una modalidad más, R1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, ciano y metilo. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R2 se selecciona de cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C6, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de N, O o S, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo son cada una opcional e independientemente sustituidas por 1-3 sust ituyentes seleccionados de arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde cada uno de los cuales puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos y sustituido opcionalment e por ciano o halo . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R2 se selecciona de en donde X es O o S, y n = 0, 1 ó 2. En una modalidad más, R2 se selecciona de En otra modalidad más, R2 se selecciona de En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R3 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y etilo.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metilo y etilo. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde n es 2. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde el anillo A se selecciona de en donde X es S, 0, NH o N (alquilo de Ci-C6) . En otra modalidad, el anillo A se selecciona de En una modalidad más, el anillo A es en donde R7 es hidrógeno, -(alquileno de Ci-C6 ) -S (0) 2NR R12, (alquileno de Ci-C6 ) -S (0) R10, -(alquileno de Ci-C6 ) -S (0) 2R10, NR1US(0)2R , o -NRiUS (0) 2NRiiR En una modalidad más, R7 se selecciona en donde n es un entero de 0 a 6, m es un entero de 1 a 6, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y heterociclilo, o R16 y R17 o R17 y R18 se combinan con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, R19 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-Cs-S(0)2R10, o -S (0) 2NR11R12, en donde R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R11 y R12 se combinan con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos seleccionados de La invención está dirigida también a sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. También se describen métodos adecuados para elaborar los compuestos de la fórmula I. En un aspecto, la invención abarca un método para tratar o prevenir infección por virus de la hepatitis C en un mamífero en necesidad del mismo, de preferencia en un humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. En una modalidad, la invención abarca un método para tratar o prevenir infección por virus de la hepatitis C al administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I que es un inhibidor de HCV NS5B polimerasa . En otro aspecto, la invención abarca un método para tratar o prevenir infección por virus de la hepatitis C en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención abarca un método para tratar o prevenir infección por virus de la hepatitis C en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un agente terapéutico adicional, de preferencia un agente antiviral adicional o un agente inmunomodulador .

Descripción detallada de la invención Cuando se usan los siguientes términos en esta descripción, se usan como se define a continuación: Los términos "que comprende", "que tiene" y "que incluye" se usan en la presente en su sentido abierto y no limitativo . El término "alquilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburo saturados y monovalentes que tienen porciones rectas, ramificadas o cíclicas (incluyendo porciones bicíclicas y espirocíclicas fusionadas y puenteadas), o una combinación de las porciones anteriores. Para que un grupo alquilo tenga porciones cíclicas, el grupo debe tener al menos tres átomos de carbono. El término "alquileno" según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical divalente derivado de alquilo, como el ejemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. El término "alquenilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye porciones alquilo que tienen por lo menos un doble enlace carbón-carbono, en donde alquilo es como se define arriba e incluye los isómeros E y Z de la porción alquenilo. El término "alquinilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye porciones alquilo que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono en donde alquilo es como se define arriba . El término "alcoxi" , según se usa en la presente , a menos que se indique lo contrario , incluye grupos O-alquilo en donde alquilo es como se definió arriba . El término "Me" significa metilo , "Et" signif ica etilo y "Ac" significa acetilo . El término "cicloalquilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo biciclico o triciclico, espiro o no fusionado, monociclico o fusionado, saturado o parcialmente saturado y no aromático mencionado en la presente que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia 5-8 átomos de carbono de anillo. Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos monociclicos que tienen de 3 a 7, de preferencia 3-6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares . Ejemplos ilustrativos de cicloalquilo se derivan de, pero no están limitados a, los siguientes : El término "arilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la remoción de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heterociclico" o "heterociclilo", según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos heterociclicos aromáticos (por ejemplo, heteroarilos ) y no aromáticos que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de 0, S y N, en donde cada grupo heterociclico tiene de 4-10 átomos en su sistema de anillos, y con la condición de que el anillo del grupo no contenga dos átomos de O adyacentes. Los grupos heterociclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterociclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterociclicos incluyen sistemas de anillo benzo-fusionados . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina) . Un ejemplo de un grupo heterociclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es quinilinilo. Ejemplos de grupos heterociclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2fí-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Ejemplos de grupos heterociclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los grupos anteriores, derivados de los grupos listados anteriormente, pueden ser C-unidos o N-unidos cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . El heterociclico de 4-10 miembros puede ser sustituido opcionalmente en cualquier átomo de carbono, azufre o nitrógeno del anillo por uno dos oxo, por anillo. Un ejemplo de un grupo heterociclico en donde 2 átomos de carbono de anillo son sustituidos con porciones oxo es 1,1-dioxo- tiomorfolinilo . Otros ejemplos ilustrativos de heterociclico de 4-10 miembros se derivan de, pero no están limitados a, los siguientes : A menos que se defina lo contrario, "alquilo", "alquileno", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo" son cada uno opcional e independientemente sustituidos por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilamina, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de CI-CÉ, haloalquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, dialquilamina de Ci-C6, alquenilo de 2- e o alquinilo de C2-C6, en donde cada uno de los cuales puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos , carboxilo, ciano, halo, hidroxi, nitro, -C(0)OH, -C(0)2-(alquilo de Ci-C6) , -C (0) 2- (cicloalquilo de C3-C8) , -C(0)2-(arilo) , -C (0) 2- (heterociclilo) , -C (0) 2- (alquenileno de ??-C6)arilo, -C (0) 2- (alquileno de Ci-C6) heterociclilo, -C(0)2-(alquileno de i~ e) cicloalquilo, -C(0) (alquilo de ??-?e) , C (0) (cicloalquilo de C3-C8) , -C (0) (arilo) , C(0) (heterociclilo), -C(0) (alquileno de Ci-C6) arilo, C(0) (alquileno de Ci-C6) heterociclilo y -C (0) (alquileno de Ci- 5) cicloalquilo, en donde cada uno de estos sustituyentes opcionales puede ser sustituido opcionalmente además por 1-5 sustituyentes seleccionados de amino, ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilamina de C1-C6, dialquilamina de C1-C6, alquilo de C1-C6, alcoxi de d-C6, alquenilo de Ci-C6 e hidroxialquilo de Ci~C6, en donde cada alquilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes halo, por ejemplo, CF3. El término "inmunomodulador" se refiere a productos naturales o sintéticos capaces de modificar el sistema inmunitario normal o aberrante a través de estimulación o supresión . El término "prevenir" se refiere a la capacidad de un compuesto o composición de la invención para prevenir una enfermedad identificada en la presente en pacientes diagnosticados como obteniendo la enfermedad o quienes estén en riesgo de desarrollar esta enfermedad. El término abarca también prevenir la progresión adicional de la enfermedad en pacientes quienes ya sufran de o tengan síntomas de tal enfermedad . El término "paciente" o "sujeto" significa un animal (por ejemplo, vaca, caballo, borrego, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobayo, etc.) o un mamífero, incluyendo animales y mamíferos quiméricos y transgénicos . En el tratamiento o prevención de infección por HCV, el término "paciente" o "sujeto" significa de preferencia un mono o un humano, muy preferiblemente un humano. En una modalidad específica el paciente o sujeto es infectado por o expuesto al virus de la hepatitis C. En ciertas modalidades, el paciente es un paciente humano bebé (edad 0-2) , niño (edad 2-17), adolescente (edad 11-17), adulto (edad 18 y más) o geriátrico (edad 70 y más) . Además, el paciente incluye pacientes inmunodeprimidos tales como pacientes VIH positivos, pacientes con cáncer, pacientes que estén sufriendo inmunoterapia o quimioterapia. En una modalidad particular, el paciente es un individuo saludable, es decir, no presenta síntomas de otras infecciones virales. El término una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto de la invención suficiente para proporcionar un beneficio en el tratamiento o prevención de enfermedades virales, para retrasar o minimizar síntomas asociados con una infección viral o enfermedad inducida por virus, o para curar o reducir la enfermedad o infección o causa de la misma. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico in vivo. En relación con una cantidad de un compuesto de la invención, el término usado abarca de preferencia una cantidad no tóxica que mejora la terapia general, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad, o incrementa la eficacia terapéutica de o sinergias con otro agente terapéutico. El término una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención u otro ingrediente activo suficiente para dar como resultado la prevención de infección, recurrencia o dispersión de infección viral. Una cantidad profilácticamente efectiva puede referirse a una cantidad suficiente para prevenir la infección inicial o la recurrencia o dispersión de la infección o una enfermedad asociada con la infección. Usado en relación con una cantidad de un compuesto de la invención, el término abarca de preferencia una cantidad no tóxica que mejora la profilaxis total o incrementa la eficacia profiláctica de o la sinergia con otro agente profiláctico o terapéutico.

El término "en combinación" se refiere al uso de más de un agente profiláctico y/o terapéutico simultánea o secuencialmente y de una manera en que sus efectos respectivos sean aditivos o sinérgicos. El término "tratamiento" se refiere a: (i) prevenir que ocurra una enfermedad, trastorno o condición en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición, pero que no haya sido diagnosticado aún como teniéndola; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o condición, es decir, detener su desarrollo y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o condición, es decir, causar regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición . Los términos "R" y "S" indican la configuración estereoquímica específica de un sustituyente en un átomo de carbono asimétrico en una estructura química como la dibujada. El término "rae" indica que un compuesto es un racemato, el cual se define como una cantidad equimolar de un par de enantiomeros. Un compuesto "rae" no exhibe actividad óptica. El nombre químico o fórmula de un racemato se distingue de aquellos de los enantiomeros por el prefijo (±) -o rae- (o racem-) o por los símbolos RS y SR. Los compuestos de la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo . Aunque la fórmula I no puede ilustrar expresamente todas las formas tautoméricas posibles, debe entenderse que la fórmula I intenta representar cualquier forma tautomérica del compuesto ilustrado y no se debe limitar simplemente a un compuesto especifico ilustrado por los dibujos de fórmula. Para ilustración, y de -ninguna manera para limitar la gama de tautómeros, los compuestos de la fórmula I pueden existir como los siguientes: Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros individuales (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros) , racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros . Todos estos estereoisómeros, racematos individuales y mezclas de los mismos intentan estar dentro del alcance de la presente invención. De preferencia, los compuestos de la invención que son ópticamente activos se usan en forma ópticamente pura. Según se entiende generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno que consiste esencialmente en uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantioméricamente puro) , y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como enantioméricamente puro. De preferencia, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que está al menos 90% libre de otros enantiómeros o diastereómeros de los compuestos, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un solo isómero (80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), muy preferiblemente al menos 95% (90% e.e. o d.e.), todavía más preferiblemente al menos 97.5% (95% e.e. o d.e.) y demasiado preferiblemente al menos 99% (98% e.e. o d.e.). Adicionalmente , la fórmula I intenta cubrir las formas solvatadas así como no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada en formas tanto hidratada como no hidratada. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. Además de los compuestos de la fórmula I, la invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y metabolitos . Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Típicamente, el profármaco se formula con los objetivos de estabilidad química mejorada, aceptación y cumplimiento de paciente mejorados, biodisponibilidad mejorada, duración de acción prolongada, selectividad de órganos mejorada, formulación mejorada (por ejemplo, hidrosolubilidad incrementada) y/o efectos secundarios reducidos (toxicidad) . El profármaco puede prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I usando métodos conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995). Véase también Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci . , 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard. Designo f Prodrugs (Elsevier Press 1985) ; Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., ed.s, Harwood Academia Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); y Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992). Un "metabolito farmacéuticamente activo" intenta significar un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Luego de su entrada en el cuerpo, la mayoría de los fármacos son substratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y efectos biológicos. Estas conversiones metabólicas, las cuales normalmente afectan la polaridad de los compuestos de la fórmula I, alteran la. manera en la cual los fármacos son distribuidos en y excretados del cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, el metabolismo de un fármaco se requiere para efecto terapéutico. Por ejemplo, los fármacos anticáncer de la clase anti-metabolitos deben convertirse en sus formas activas después de que han sido transportados a una célula cancerígena. Ya que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de cierto tipo, las reacciones bioquímicas que juegan un papel en el metabolismo de fármacos pueden ser numerosas y diversas. El principal sitio de metabolismo de fármacos es el hígado, aunque también pueden participar otros tejidos. Una característica distintiva de muchas de estas transformaciones es que los productos metabólicos o "metabolitos" , son más polares que los fármacos de origen, aunque un fármaco polar algunas veces produce un producto menos polar. Las sustancias con altos coeficientes de división de lípidos/agua, las cuales pasan fácilmente a través de membranas, también se difunden de regreso fácilmente de la orina tubular a través de las células tubulares renales en el plasma. Así, estas sustancias tienden a tener una baja 9 depuración renal y una larga persistencia en el cuerpo. Si un fármaco es metabolizado a un compuesto más polar, uno con un coeficiente de división más pequeño, su reabsorción tubular será ampliamente reducida. Además, los mecanismos secretores específicos para aniones y cationes en los túbulos renales proximales y en las células hepáticas parenquimáticas operan después de sustancias altamente polares. Como un ejemplo específico, fenacetina (acetofenetidina) y acetanilida son ambos agentes analgésicos y antipiréticos leves, pero son transformados dentro del cuerpo en un metabolito más polar y más efectivo, p-hidroxiacetanilida (acetaminofen) , el cual se usa actualmente ampliamente. Cuando se da una dosis de acetanilida a una persona, los metabolitos sucesivos forman un pico y caen en el plasma secuencialmente . Durante la primera hora, la acetanilida es el principal componente de plasma. En la segunda hora, al caer el nivel de acetanilida, la concentración del metabolito acetaminofen alcanza un pico. Finalmente, después de pocas horas, el componente principal en plasma es un metabolito adicional que es inerte y puede ser excretado del cuerpo. Así, las concentraciones en plasma de uno o más metabolitos, así como el propio fármaco, pueden ser importantes farmacológicamente. Una "sal farmacéuticamente aceptable" intenta significar una sal que conserva su efectividad biológica de los ácidos libres y bases del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otra manera indeseable. Un compuesto de la invención puede procesar un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales incluyendo sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos , dihidrogenfosfatos , metafosfatos , pirofosfatos , cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1 , 4-dioatos , hexin-1 , 6-dioatos , benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos , fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos , citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metan-sulfonatos , propansulfonatos , naftalen-l-sulfonatos , naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galactürónico, un a-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la técnica que los compuestos y sales de la invención pueden existir en diferentes formas de cristal o polimórficas, todas las cuales intentan estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Métodos de tratamiento y prevención de infecciones por virus de la hepatitis C La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir una infección por virus de la hepatitis C en un paciente que lo requiera. La presente invención proporciona además métodos para introducir una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o combinación de estos compuestos en el torrente sanguíneo de un paciente en el tratamiento y/o prevención de infecciones por virus de la hepatitis C. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la fórmula I de la invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o prevención agudos o crónicos de una infección variará, sin embargo, con la naturaleza y severidad a la infección, y la ruta mediante la cual el ingrediente activo se administre. La dosis, y en algunos casos la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la infección que será tratada, la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Los regímenes de dosificación individuales pueden seleccionarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica con consideración debida de estos factores. Los métodos de la presente invención son particularmente adecuados para pacientes humanos. En particular, los métodos y dosis de la presente invención pueden ser útiles para pacientes inmunodeprimidos incluyendo, pero no limitados a pacientes de cáncer, pacientes infectados por VIH y pacientes con una enfermedad inmunodegenerativa . Además, los métodos pueden ser útiles para pacientes inmunodeprimidos actualmente en un estado de remisión. Los métodos y dosis de la presente invención también son útiles para pacientes que sufran otros tratamientos antivirales. Los métodos de prevención de la presente invención son particularmente útiles para pacientes en riesgo de infección viral. Estos pacientes incluyen, pero no están limitados a trabajadores del cuidado de salud, por ejemplo, doctores, enfermeras, cuidadores de hospicios; personal militar; maestros; trabajadores de cuidado de niños; pacientes que viajen a, o que vivan en, lugares extranjeros, en particular países del tercer mundo incluyendo trabajadores de ayuda social, misioneros y diplomáticos extranjeros. Finalmente, los métodos y composiciones incluyen el tratamiento de pacientes refractarios o pacientes resistentes a tratamiento tales como resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa, etc. Dosis La toxicidad y eficacia de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo de células y estudios con animales se pueden usar para formular una gama de dosis de los compuestos para usarse en humanos. Las dosis de estos compuestos se encuentran de preferencia dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede calcularse inicialmente a partir de ensayos de cultivo de células. Una dosis puede formularse en modelos de animales para lograr una gama de concentraciones circulantes en plasma que incluya la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logre una inhibición media máxima de síntomas) según se determine en cultivo de células; como alternativa, la dosis del compuesto de la fórmula I puede formularse en modelos de animales para lograr una gama de concentraciones circulantes en plasma del compuesto que corresponda a la concentración requerida para lograr una magnitud de respuesta fija. Esta información puede usarse para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Los protocolos y composiciones de la invención se prueban de preferencia in vitro y luego in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarlos en humanos. Por ejemplo, ensayos in vitro que pueden usarse para determinar si la administración de un protocolo terapéutico específico es indicada, incluyen ensayos de cultivo de células in vitro en los cuales las células que son responsivas a los efectos de los compuestos de la fórmula I se exponen al ligando y la magnitud de la respuesta se mide por una técnica adecuada. La evaluación del compuesto de la fórmula I se evalúa después con respecto a la potencia del compuesto de la fórmula I, y el grado de conversión del profármaco del compuesto de la fórmula I. Los compuestos para usarse en los métodos de la invención pueden probarse en sistemas modelo de animales adecuados antes de probarse en humanos, incluyendo pero no limitados a, ratas, ratones, pollos, vacas, monos, conejos, hámsters, etc. Los compuestos pueden usarse después en las pruebas clínicas adecuadas. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un profármaco de un compuesto de la fórmula I de la invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o prevención agudo o crónico de una infección o condición variará con la naturaleza y severidad de la infección, y la ruta por la cual se administre el ingrediente activo. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también variará de acuerdo con la infección que se tratará, la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Los regímenes de dosificación adecuados pueden seleccionarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica con consideración de vida de estos factores. En una modalidad, la dosis administrada depende del compuesto específico que se usará, y del peso y condición del paciente. También, la dosis puede diferir para varios compuestos de la fórmula I particulares; dosis adecuadas pueden predecirse con base en las mediciones in vitro mencionadas arriba y con base en estudios en animales, de tal forma que dosis más pequeñas serán adecuadas para compuestos de la fórmula I que muestren efectividad a concentraciones más bajas que otros compuestos de la fórmula I cuando se midan los sistemas descritos o mencionados en la presente. En general, la dosis al día está en la escala de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia alrededor de 1 a 25 mg/kg, muy preferiblemente alrededor de 5 a 15 mg/kg. Para el tratamiento de humanos infectados por virus de la hepatitis C, aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 15 mg al dia se administran en aproximadamente una a cuatro divisiones al dia, de preferencia 100 mg a 12 g a.l día, muy preferiblemente de 100 mg a 8,000 mg al día. Además, la dosis diaria recomendada puede administrarse en ciclos como agentes individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. En una modalidad, la dosis diaria se administra en una sola dosis o en dosis divididas igualmente. En una modalidad relacionada, la dosis diaria recomendada puede administrarse una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana o cinco veces a la semana. En una modalidad, los compuestos de la invención se administran para proporcionar distribución sistémica del compuesto dentro del paciente. En una modalidad relacionada, los compuestos de la invención se administran para producir un efecto sistémico en el cuerpo. En otra modalidad los compuestos de la invención se administran mediante administración oral, mucosal (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal) , parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. En una modalidad especifica los compuestos de la invención se administran por medio de administración mucosal (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal) , parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, intraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. En una modalidad especifica más, los compuestos de la invención se administran mediante administración oral. En modalidades especificas adicionales, los compuestos de la invención no se administran por administración oral. Diferentes cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser aplicables para diferentes infecciones, como se conocerá fácilmente por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. En forma similar, cantidades suficientes para tratar o prevenir estas infecciones, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, efectos adversos asociados con terapias convencionales también son abarcadas por las cantidades de dosis descritas arriba y los programas de frecuencia de dosis. Terapia de combinación Los métodos específicos de la invención comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional (es decir, un agente terapéutico que no sea un compuesto de la invención) en ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos algún otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a antibióticos, agentes antieméticos, antidepresivos y agentes antimicóticos , agentes anti-inflamatorios, agentes antivirales, agentes anticáncer, agentes inmunomoduladores, a-interferones , ß-interferones , ribavirina, agentes alquilantes, hormonas, citocinas o moduladores tipo receptor toll. En una modalidad la invención abarca la administración de un agente terapéutico adicional que es especifico para HCV o demuestra actividad anti-HCV. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con antibióticos. Por ejemplo, se pueden formular con un macrólido (por ejemplo, tobramicina (Tobi®) ) , una cefalosporina (por ejemplo, cefalexina (Keflex®) ) , cefradina (Velosef®) , cefuroxima (CEFRIN®) , cefprozil (Cefzil®) , cefaclor (Ceclor®) , cefixime (Suprax®) o cefadroxilo (Duricef®)), una claritromicina (por ejemplo, claritromicina (Biaxin®) ) , una eritromicina (por ejemplo, eritromicina (EMycin®) ) , una penicilina (por ejemplo, penicilina V (V-Cillin K® o Pen Vee K®) ) o una quinolona (por ejemplo, ofloxacino (Floxin®) , ciprofloxacino (Cipro®) o norfloxacino (Noroxin®) ) , antibióticos de aminoglucósidos (por ejemplo, apramicina, arbekacina, bambermicinas , butirosina, dibekacina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina y espectinomicina) , antibióticos de anfenicol (por ejemplo, azidamfenicol, cloranfenicol, forfenicol y tianfenicol) , antibióticos de ansamicina (por ejemplo, rifamida y rifampina) , carbacefemas (por ejemplo, loracarbef) , carbapenemas (por ejemplo, biapenem e imipenem) , cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida y cefpiroma) , cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefmetazol y cefminox) , monobactamas (por ejemplo, aztreonam, carumomam, y tigemonam) , oxacefemas (por ejemplo, flomoxef y moxalactama) , penicilinas (por ejemplo, amdinocilina , amdinocilina pivoxilo, amoxicilina, bacampicilina , ácido bencilpencilinico, bencilpenicilina sódica, epicilina, fenbenicilina , floxacilina, penamcilina, yodhidrato de penetamato, penicilina o-benetamina, penicilina 0, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina y fencihicilina potásica) , lincosamidas (por ejemplo, clindamicina y lincomicina, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina y demeclociclina) , 2 , -diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprim) , nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona y cloruro de furazolio) , quinolonas y análogos de las mismas (por ejemplo, cinoxacino, clinafloxacino, flumequina y grepagloxacino ) , sulfonamidas (por ejemplo, acetil sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, sulfacrisoidina y sulfacitina) , sulfonas (por ejemplo, diatimosulfona, glucosulfona sodio y solasulfona) , cicloserina, mupirocina y tuberina. Los compuestos de la fórmula I de la invención también se pueden administrar o formular en combinación con un agente antiemético. Los agentes antieméticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, metaclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida , ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida , bietanautina , bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato , difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, babilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles , tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y mezclas de los mismos . Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un antidepresivo. Los antidepresivos adecuados incluyen, pero no están limitados a, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina , nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, nialamida, octamoxin, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, óxido de amitriptilina, amoxapina, butriptilina , clomipramina , demexiptilina, desipramina, dibenzepin, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina , N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina , tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol , fluoxetina, fluvoxamina , hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol , ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacin, toloxantona, trianilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxazina y zimeldina. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en formulación con un agente antimicótico . Los agentes antimicóticos adecuados incluyen pero no están limitados a anfotericina B, itraconazol, quetoconazol, -fluconazol, intratecal, flucitosina, miconazol, butoconazol, nistatina, terconazol, tioconazol, ciclopirox, econazol, haloprogrina, naftifina, terbinafina, undecilenato y griseofulvina . Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente anti-inflamatorio . Los agentes anti-inflamatorios útiles incluyen, pero no están limitados a, fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como ácido salicilico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofen, ' indometacina, sulindac, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato sodio, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, fenprofeno, quetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida; agonistas de leucotrieno incluyendo, pero no limitados a, zileuton, aurotioglucosa , tiomalato sódico de oro y auranofin; esteroides incluyendo, pero no limitados a diproprionato de alclometasona , amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona , benzoato de betametasona , diproprionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, proprionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximatasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida , halcinocida, medrisona, metilprednisolona, acetato de metprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebuatato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona; y otros agentes anti-inflamatorios incluyendo pero no limitados a, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con otro agente antiviral. Los agentes antivirales útiles incluyen pero no están limitados a, inhibidores de proteasa, inhibidores de nucleósido transcriptasa inversa, inhibidores de no nucleósido transcriptasa inversa y análogos nucleósidos. Los agentes antivirales incluyen pero no están limitados a zidovudina, aciclovir, gangciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina , levovirina, viramidina y ribavirin, asi como foscarnet, amantadita, rimantadina, saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir, ritonavir, los a-interferones , ß-interferones ; adefovir, clevadina, entecavir, pleconaril. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente inmunomodulador . Los agentes inmunomoduladores incluyen, pero no están limitados a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolato mofetil, rapamicina (sirolimus), mizoribina, desoxispergualina, brequinar, malononitriloamidas (por ejemplo, leflunamida) , moduladores de receptor de células T y moduladores de receptor de citocinas, péptido miméticos y anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales , policlonales, fragmentos Fvs, ScFvs, Fab o F(ab)2 o fragmentos de unión a epitopes) , moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico antisentido y triples hélices) , moléculas pequeñas, compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. Ejemplos de moduladores de receptor de células T incluyen, pero no están limitados a, anticuerpos de receptor anticélulas T (por ejemplo, anticuerpos anti-CD4 (por ejemplo, CM-T412 (Boehringer) , IDEC-CE9.1® (IDEC y SKB) , mAB 4162W94, Ortoclona y OKTcdr4a ( Janssen-Cilag) ) , anticuerpos anti-CD3 (por ejemplo, Nuvion (Product Design Labs) , OKT3 (Johnson & Johnson) o Rituxan (IDEC)), anticuerpos anti-CD5 (por ejemplo, inmunoconjugado anti-CD5 enlazado a ricina) , anticuerpos anti-CD7 (por ejemplo, CHH-380 (Novartis) ) , anticuerpos anti-CD8, anticuerpos monoclonales anti-ligando CD40 (por ejemplo, IDEC-131 (IDEC)), anticuerpos anti-CD52 (por ejemplo, CAMPATH 1H (Ilex) ) , anticuerpos anti-CD2, anticuerpos anti-CDlla (por ejemplo, Xanelim (Genentech) ) , anticuerpos anti-B7 (por ejemplo, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-inmunoglobulina y moduladores tipo receptor toll (TLR) . Ejemplos de moduladores de receptor de citocinas incluyen, pero no están limitados a, receptores de citocinas solubles (por ejemplo, el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de IL-?ß o un fragmento del mismo, y el 'dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento del mismo) , citocinas o fragmentos de las mismas (por ejemplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-a, interferón (IFN)-a, IFN-ß, IFN-? y GM-CSF) , anticuerpos anti-receptor de citocinas (por ejemplo, anticuerpos anti-receptor IFN, anticuerpos anti-receptor IL-2 (por ejemplo, Zenapax (Protein Deisgn Labs)), anticuerpos anti-receptor de IL-4, anticuerpos anti-receptor de IL-6, anticuerpos anti-receptor de IL-10 y anticuerpos anti-receptor de IL-12), anticuerpos anti-citocinas (por ejemplo, anticuerpos anti-IFN, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-?ß, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-8 (por ejemplo, ABX-IL-8 (Abgenix) ) , y anticuerpos anti-IL-12). Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente que inhibe enzimas virales, incluyendo pero no limitados a inhibidores de HCV proteasa, tales como BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 o VX-950; o inhibidores de NS5B polimerasa tales como N 107 (y su profármaco NM283) , R1626, R7078, BILN1941, GSK625433, GILD9128 o HCV-796. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente que inhiba HCV polimerasa tal como aquellos descritos en Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. , 3, 207-19 (2003) o en combinación con compuestos que inhiban la función helicasa del virus tales como aquellos descritos en Bretner M., et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 22, 1531 (2003), o con inhibidores de otros objetivos específicos para HCV tales como aquellos descritos en Zhang X., IDrugs , 5(2), 154-8 (2002). Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente que inhiba replicación viral. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con citocinas. Ejemplos de citocinas incluyen, pero no están limitadas a, interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 (IL-3), interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6), interleucina-7 (IL-7), interleucina-9 (IL-9), interleucina-10 (IL-10), interleucina-12 (IL-12), interleucina 15 (IL-15), interleucina 18 (IL-18), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), eritropoyetina (Epo) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor estimulador de macrófagos granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófagos (M-CSF) , prolactina e interferón (IFN), por ejemplo, IFN-a e IFN-?) . Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con hormonas.

Ejemplos de hormonas incluyen, pero no están limitados a, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) , hormona de crecimiento (GH) , hormona liberadora de hormona de crecimiento, ACTH, somatostatina, somatotropina, somatomedina, hormona para tiroides, factores de liberación hipotalámicos, insulina, glucagón, encefalinas, vasopresina, calcitonina, heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides , opioides sintéticos y naturales, hormonas estimuladoras de tiroides de insulina y endorfinas. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con ß-interferones que incluyen, pero no están limitados a, interferón ß-la, interferón ß-lb. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con ot-interferones que incluyen, pero no están limitados a, interferón a-1, interferón a-2a (roferón) , interferón a-2b, intrón, Peg-Intrón, Pegasis, interferón de consenso (infergen) y albuferón. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un potenciador de absorción, particularmente aquellos que se dirigen al sistema linfático, incluyendo, pero no limitados a glicocolato de sodio; caprato de sodio; N-lauril-p-D-maltopiranósido; EDTA; micela mixta y aquellos reportados en Muranishi Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 7-1-33, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia en su totalidad. Otros potenciadores de absorción conocidos también pueden usarse. Asi, la invención abarca también una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención y uno o más potenciadores de absorción. Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse o formularse en combinación con un agente alquilante. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no están limitados a mostazas nitrogenadas, etileniminas , metilmelaminas , alquilsulfonatos , nitrosoureas , triazenos, mecloretamina , ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, hexametilmelaina, tiotepa, busulfan, carmustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida . Los compuestos de la invención y otros agentes terapéuticos pueden actuar de manera aditiva, o muy preferiblemente, sinérgicamente . En una modalidad, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente a aquella que comprende los compuestos de la invención. En otra modalidad, un compuesto de la invención se administra antes de o después de la administración de otro agente terapéutico. En una modalidad separada, un compuesto de la invención se administra a un paciente que no haya sufrido previamente o no esté sufriendo actualmente tratamiento con otro agente terapéutico, particularmente un agente antiviral. En una modalidad, los métodos de la invención comprende la administración de uno o más compuestos de la fórmula I de la invención sin un agente terapéutico adicional. Composiciones farmacéuticas y formas de dosis Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria individuales que comprenden un compuesto de la fórmula I de la invención, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, también son abarcados por la invención. Las formas de dosificación individuales de la invención pueden ser adecuadas para administración oral, mucosal (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, intraarterial o intravenosa) , transdérmica o tópica. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención típicamente comprenden también uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se contemplan también las formas de dosificación estériles. En una modalidad alternativa, la composición farmacéutica abarcada por esta modalidad incluye un compuesto de la fórmula I de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, y por lo menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no están limitados a, aquellos listados anteriormente. La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis usada en el tratamiento agudo de una enfermedad o una enfermedad relacionada puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que comprenden una forma de dosis usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. En forma similar, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprenden que una forma de dosis oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las cuales formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención variarán unas de otras serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no están limitadas a: tabletas; caplets; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sobres; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (compresas); pastas; polvos; vendajes; cremas; emplastos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, sprays nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosis liquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, suspensiones de aceite en agua o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires, formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas de dosis liquidas adecuadas para su administración parenteral a un paciente. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis típicas comprenden uno o más portadores, excipientes o diluyentes. Los excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, la manera en la cual la forma de dosis será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosis parenterales. El carácter en el cual un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. La invención abarca también composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para de esta manera determinar características tales como vida útil o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significado toda vez que humedad y/o humectación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, transportación y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contengan baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que su naturaleza anhidra se mantenga. En consecuencia, las composiciones anhidras se envasan de preferencia usando materiales que se sepa eviten la exposición a agua de tal manera que puedan ser incluidos en kits de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no están limitados a, hojas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis única (por ejemplo viales), empaques de burbuja y envases de tira. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompone. Estos compuestos, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores", incluyen pero no están limitados a antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH o reguladores de pH de sal. Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosis pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta por la cual se administrará a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden compuestos de la fórmula I de la invención, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos que comprenden de 0.1 mg a 1,500 mg por unidad para proporcionar dosis de alrededor de 0.01 a 200 mg/kg al día. Formas de dosis orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación individuales, tales como, pero no limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables ) , caplets, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados ) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosificación oral típicas de la invención se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de mezcla farmacéutica convencionales. Excipientes que pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la manera de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no están limitados a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para usarse en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y caplets) incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores , lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.

Gracias a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma única de dosis oral más adecuada, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Estas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan al mezclar uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego configurando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden usarse en formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, cargas, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Ejemplos de cargas adecuadas para usarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, en gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente a alrededor de 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM. Los desintegrantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegren cuando sean expuestas a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse bajo almacenamiento, mientras que aquellas que contenían muy poco podrían no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiada ni muy poca como para alterar dañinamente la liberación de los ingredientes activos se debe usar para formar formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usado varía con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden alrededor de 0.05 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, específicamente alrededor de 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbítol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se usan en absoluto, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en las cuales son incorporados . Formas de dosis de liberación prolongada Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que se conocen bien por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia. Estas formas de dosis pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa , otras matrices poliméricas, geles, membranas, permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de varias capas, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada conocidas por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para usarse con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca entonces formas de dosificación unitaria individuales adecuadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que son adaptados para liberación controlada . Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y cooperación de paciente incrementada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y pueden entonces afectar la ocurrencia de efectos secundarios (por ejemplo adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente las demás cantidades de fármaco para conservar su nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que esté siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. Formas de dosificación parenterales Las formas de dosificación parenterales pueden administrarse a pacientes mediante varias rutas incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración típicamente deriva las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas de dosificación parenterales son de preferencia estériles o capaces de ser esterilizadas antes de su administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos y/o liofilizados listos para ser disueltos o suspendidos en un portador farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles ) , suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los portadores adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a: agua para inyección USP; portadores acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer lactada; portadores miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y poliropilenglicol ; y portadores no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo . Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenterales de la invención. Formas de dosificación transdérmicas Las formas de dosificación transdérmicas incluyen los parches "tipo depósito" o "tipo matriz", los cuales pueden aplicarse a la piel y usarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación transdérmicas y tópicas abarcadas por esta invención se conocen bien por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica o forma de dosificación dada se aplicará. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butano-1,3- diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos. Dependiendo del tejido especifico que se tratará, los componentes adicionales pueden usarse antes de, en conjunto con o luego del tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, pueden usarse potenciadores de penetración para ayudar a suministrar los ingredientes activos al tejido. Los potenciadores de penetración adecuados incluyen, pero no están limitados a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietilenglicol ; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona) ; urea y varios ásteres de azúcar solubles o insolubles en agua (tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosificación se aplique, también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. En forma similar, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Compuestos tales como estearato también pueden añadirse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar adecuadamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos y mejorar así el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un portador lípido para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivo, y como un potenciador y un agente de potenciador de suministro o de incremento de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden usarse para ajustar más las propiedades de la composición resultante. Formas de dosificación tópicas Las formas de dosificación tópicas de la invención incluyen, pero no están limitadas a, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds . , Mack Publishing Easton PA (1990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms., 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación transdérmicas y tópicas abarcadas por esta invención se conocen bien por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual se aplique una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3- diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos. Dependiendo del tejido especifico que se tratará, componentes adicionales pueden usarse antes de, en conjunto con o después del tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, pueden usarse potenciadores de penetración para ayudar a suministrar los ingredientes activos al tejido. Los agentes potenciadores de penetración adecuados incluyen pero no están limitados a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietilenglicol ; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona ; grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea y varios ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . Formas de dosificación mucosales Las formas de dosificación mucosales de la invención incluyen, pero no están limitadas a, soluciones oftálmicas, sprays y aerosoles, u otras formas conocidas por alguien de capacidad ordinaria en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds . , Mack Publishing Easton PA (1990) e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms., 4a ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. En una modalidad, el aerosol comprende un portador. En otra modalidad, el aerosol es libre de portador. Los compuestos de la fórmula I de la invención también se pueden administrar directamente al pulmón por inhalación. Para administración por inhalación, un compuesto de la fórmula I puede suministrarse convenientemente al pulmón mediante un número de dispositivos diferentes. Por ejemplo, un inhalador de dosis medida ("MDI") que utiliza latas que contienen un propelente de baja ebullición adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado puede usarse para suministrar un compuesto de la fórmula I directamente al pulmón. Los dispositivos MDI están disponibles de un número de proveedores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura. Como alternativa, un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI) se puede usar para administrar un compuesto de la fórmula I al pulmón (véase, por ejemplo, Raleigh et al., Proc. AMER. Assoc. Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia) . Los dispositivos DPI típicamente usan un mecanismo tal como una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual puede ser después inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI también se conocen bien en la técnica y pueden ser comprados de un número de vendedores que incluyen, por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema DPI múltiples dosis ("MDDPI") , el cual permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI están disponibles de compañías tales como AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, cápsulas y cartuchos de gelatina para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que puede usarse para suministrar un compuesto de la fórmula I al pulmón es un dispositivo de spray líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de spray líquido usan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones de fármaco líquidas que pueden ser después inhaladas directamente al pulmón. En una modalidad, se usa un dispositivo nebulizador para suministrar un compuesto de la fórmula I al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármaco líquidas usando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas (véase, por ejemplo, Verschoyle et al., British J. Cáncer, 1990, 80, Supl. 2, 96, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia) . Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Véase, Armer et al., patente de E.U.A. No. 5,954,047; van der Linden et al., patente de E.U.A. No. 5,950,619; van der Linden et al., patente de E.U.A. No. 5,970,974, los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia), Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics. En una modalidad, un dispositivo en aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se usa para suministrar compuestos de la fórmula I al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones de fármaco líquidas (véase, por ejemplo, Noakes et al., patente de E.U.A. No. 4,765,539; Coffee, patente de E.U.A. No. 4,962,885; Coffee, solicitud de PCT, O 94/12285; Coffee, solicitud de PCT, WO 94/14543; Coffee, solicitud de PCT, WO 95/26234, Coffee, solicitud de PCT, WO 95/26235, Coffee, solicitud de PCT, WO 95/32807, los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia) . Las propiedades electroquímicas de la formulación de los compuestos de la fórmula I pueden ser parámetros importantes de optimizar cuando se suministra este fármaco al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y esta optimización se lleva a cabo rutinariamente por alguien de capacidad ordinaria en la técnica. Los dispositivos de aerosol EHD pueden suministrar fármacos más eficientemente al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. Otros métodos de suministro intrapulmonar de los compuestos de la fórmula I se conocerán por el experto en la técnica y están dentro del alcance de la invención . Las formulaciones de fármaco líquidas adecuadas para usarse con nebulizadores y dispositivos de spray líquidos y dispositivos de aerosol EHD típicamente incluirán un compuesto de la fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarburo . Opcionalmente , otro material puede añadirse para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión del compuesto de la fórmula I. De preferencia, este material es líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones o suspensiones de fármaco líquidas adecuados para usarse en dispositivos de aerosol se conocen por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Biesalski, patente de E.U.A. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611, los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia) . Un compuesto de la fórmula I puede formularse también en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la fórmula I también se puede formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga duración pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Asi, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados deficientemente solubles, por ejemplo, como una sal deficientemente soluble. Como alternativa, otros sistemas de suministro farmacéuticos pueden emplearse. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de portadores de suministro que pueden usarse para suministrar compuestos de la fórmula I. Ciertos solventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetilo también pueden emplearse, aunque normalmente a un costo de mayor toxicidad. Un compuesto de la fórmula I también se puede suministrar en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, se puede usar una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng. , 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med. , 1989, 321, 574). En otra modalidad, pueden usarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. 'Rev. Macromol. Chem. , 1983, 23, 61; véase también Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg. , 71, 105 (1989). En otra modalidad más, un sistema de liberación controlada puede colocarse cerca del objetivo del compuesto de la invención, por ejemplo, el pulmón, requiriendo asi de sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, citado arriba, vol. 2, pág. 115 (1984)). Otro sistema de liberación controlada puede usarse (véase, por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527) . Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación mucosales abarcadas por esta invención se conocen bien por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del sitio particular o del método con el cual se administrará una forma de dosificación o composición farmacéutica dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butano-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite 7 mineral y mezclas de los mismos, los cuales no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estos ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al cual se aplique la composición farmacéutica o forma de dosificación, también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar adecuadamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos y mejorar asi el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un portador lipido para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivo, y como un agente potenciador de suministro o potenciador de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden usarse para ajustar más las propiedades de la composición resultante. Kits La invención proporciona un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la fórmula I útil para el tratamiento o prevención de infección por virus de la hepatitis C. En otras modalidades, la invención proporciona un envase o kit farmacéutico que comprenden uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la fórmula I útil para el tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C y uno o más recipientes que comprenden un agente terapéutico adicional, incluyendo pero no limitado a aquellos listados anteriormente, en particular un agente antiviral, un interferón, un agente que inhibe enzimas virales, o un agente que inhibe replicación viral, de preferencia el agente terapéutico adicional es especifico de HCV o demuestra actividad anti-HCV. La invención proporciona también un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Opcionalmente asociados con estos recipientes puede estar una notificación en forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de farmacéuticos o productos biológicos, notificación que refleje la aprobación por la agencia de elaboración, uso o venta para administración a humanos . Los agentes de la invención pueden prepararse usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis como los descritos a continuación, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica usando materiales de partida que estén fácilmente disponibles. La síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo exitosamente por modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger adecuadamente grupos interferentes, al cambiar por otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en la presente o generalmente conocidas en la técnica serán reconocidas como teniendo aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención. Preparación de compuestos En los esquemas sintéticos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario todas las temperaturas se describen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Todos los solventes se compraron de proveedores comerciales tales como Aldrich, EMD Chemicals o Fisher y se usaron como se recibieron. Las reacciones mostradas abajo se hicieron generalmente bajo una presión positiva de argón o nitrógeno a una temperatura ambiente (a menos que se indique lo contrario) en solventes anhidros, y los matraces de reacción estaban equipados con pozos de hule para la introducción de substratos y reactivos con una jeringa. Los artículos de vidrio se secaron en horno y/o se secaron con calor. Las reacciones se ensayaron por TLC y/o se analizaron por LC-MS y se terminaron como se juzga por el consumo de material de partida. La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) se llevó a cabo sobre lacas de vidrio pre-recubiertas con gel de sílice 60 F254 placas 0.25 mm (E D Chemicals) y se visualizó con luz UV (254 nm) y/o yodo sobre gel de sílice y/o calentamiento con tinciones de TLC tal como azul fosfomolíbdico etanólico, solución de permanganato de potasio o solución de sulfato cérico. La cromatografía de capa delgada preparativa (prepTLC) se llevó a cabo en placas de vidrio pre-recubiertas con gel de sílice 60 placas F254 0.5 mm (20 x 20 cm, de Thomson Instrument Company) y se visualizaron con luz UV (254 mm) . Los tratamientos se hicieron típicamente al duplicar el volumen de reacción con el solvente de reacción o solvente de extracción y luego lavando con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique lo contrario. Soluciones de producto se secaron sobre Na2S04 y/o MgS04 anhidro antes de la filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida en un evaporador giratorio y se rotaron como solventes removidos in vacuo. La cromatografía en columna se completó bajo presión positiva usando gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas o alúmina neutra de 50-200 mallas, cromatografía ISCO Flash usando columnas de gel de sílice RediSep pre-envasadas, o cromatografía en columna por vaporización analógica usando columnas de gel de sílice SuperFlash pre-envasadas. La hidrogenólisis se hizo a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiente. Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN se registraron en un instrumento Varían Mercury-VX400 que operaba a 400 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones de CDCI3 (reportados en ppm) , usando cloroformo como la norma de referencia (7.27 ppm para el protón y 77.00 ppm para carbón), CD3OD (3.4 y 4.8 ppm para los protones y 49.3 ppm para carbón), DMSO-dg (2.49 ppm para protón), o internamente tetrametilsilano (0.00 ppm) cuando sea adecuado. Se usaron otros solventes de RMN según se requiriera. Cuando se reportan las multiplicidades pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete) , q (cuarteto), m (multiplote) , br (ampliado), bs (singlete amplio) , dd (doblete de deobletes) , dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz) . Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un Espectrómetro ATR FT-IR como aceites concentrados o sólidos, y cuando se dan se reportan en números de onda (crrf1) . Los espectros de masas reportados son ( + )-ES o APCI ( + ) LC/MS conducidos por el Departamento de Química Analítica de Anadys Pharmaceuticals , Inc. Los análisis elementales se llevaron a cabo por el Atlantic Microlab, Inc. en Norcross, GA o por Numera Resonance Labas, Inc. en San Diego, CA. Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato capilar abierto, y no están corregidos. Las vías sintéticas descritas y procedimientos experimentales pueden utilizar muchas abreviaturas químicas comunes, 2,2-DMP (2, 2-dimetoxipropano) , Ac (acetilo) , ACN (acetonitrilo) , Aliquat® 336 (cloruro de trioctilmetilamonio ) , Bn (bencilo) , BnOH (alcohol bencílico), Boc ( ter-butoxicarbonilo) , Boc20 (bicarbonato de di- ter-butilo) , Bz (benzoilo) , CSI (isocianato de clorosulfonilo) , DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) , DBU (1,8-diazabiciclo [5, , 0] undec-7-eno) , DCC (?,?'-diciclohexilcarbodiimida) , DCE ( 1 , 2-dicloroetano) , DCM (diclorometano) , DEAD (dietilazodicarboxilato) , DIEA (diisopropiletilamina) , DMA (?,?-dimetilacetamida) , DMAP (4-(N,N-dimetilamino) piridina) , DMF (2V,N-dimetilformamida) , DMSO (sulfóxido de dimetilo), EDC (clorhidrato de (l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) , Et (etilo), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), Et20 (éter dietílico) , HATU (hexafluorofosfato de (o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) , HBTU (hexafluoruro de ( O-benzotriazol-l-il-N, ?,?' , W-tetrametiluronio) , HF (fluoruro de hidrógeno), HOAc (ácido acético), HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ) , HPLC (cromatografía de líquidos de alta presión) , iPrOH (alcohol isopropílico) , IPA (alcohol isopropílico ) , KHMDS (bis (trimetilsilil ) amida de potasio), KN (T S)2 (bis (trimetilsilil ) amida de potasio), KO'Bu ( ter-butóxido de potasio) , KOH (hidróxido de potasio) , LDA (diisopropilamina de litio) , MCPBA (ácido 3-cloroperbenzoico) , Me (metilo) , MeCN (acetonitrilo) , MeOH (metanol) , MTBE (éter metil-ter-butílico) , NaCNHBH3 (cianoborohidruro de sodio) , NaH (hidruro de sodio), NaN(TMS)2 (bis (trimetilsilil ) amida de sodio), NaOAc (acetato de sodio) , NaOEt (etóxido de sodio) , NIS (N-yodosuccinimida) , Phe (fenilalanina) , PPTS (p-toluensulfonato de piridinio) , PS (soportado en polímero), Py (piridina) , pyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi ) tripirrolidinofosfonio) , TEA (trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , TFAA (anhídrido trifluoroacético ) , THF ( tetrahidrofurano) , TLC (cromatografía en qapa delgada) , Tol (toluoilo) , Val (valina) y similares. El esquema de reacción 1 proporciona un procedimiento general que se usó para preparar compuestos 3-( 1 , 1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazin) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona de la fórmula I.

Esquema de reacción 1 S02Me KOH ac, reflujo, 12 h o 10-71 % DBU, piridina, 16 h El intermediario anhídrido cíclico, el cual puede obtenerse como se describe abajo, se puede condensar con un malonato de dialquilo en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, para producir el éster mostrado. El éster puede ser fusionado junto con un compuesto orto-amino sulfonamida para formar la amida, la cual puede ser ciclizada en presencia de una base (por ejemplo, KOH ac.) para dar los compuestos 3- (1, 1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazin) -pirrólo [1,2- ¿>] piridazin-2-ona deseados. El esquema de reacción 2 proporciona un procedimiento general que puede usarse para preparar los intermediarios anhídridos cíclicos. Esquema de reacción 2 Rx-CHO o Esteres de ácido pirrol-2-carboxílico disponibles comercialmente (como alternativa, el ácido disponible comercialmente puede protegerse como un éster adecuado usando métodos estándares para formación de ésteres) pueden ser N- aminados usando monocluoroamina para producir los intermediarios de hidracina. Estas entidades pueden ser N- alquiladas al hacerlas reaccionar con aldehidos y cetonas, en donde Rx y Rw son alquilo de Ci-C5, cicloalquilo de C3-C8, alquileno de Ci-C5 ( cicloalquilo de C3-C8) , -alquileno de Ci~ C5(arilo), -alquileno de C1-C5 (heterociclilo) , arilo o heterociclilo, o Rw puede combinarse con Rx para formar un anillo de 3 a 8 miembros, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio. La desprotección de los ésteres seguida por la ciclización usando fosgeno o equivalentes de fosgeno da a los intermediarios anhídrido cíclico deseados. El esquema de reacción 3 proporciona un procedimiento que se usó para preparar el intermediario 4- (3- metil-butil) -6-oxa-3a, 4-diaza-indeno-5, 7-diona. Esquema de reacción 3 Ácido pi r ro 1 - 2 - ca rboxí 1 i co puede protegerse como un éster (por ejemplo, éster alílico) usando métodos estándares para la formación de éster. El nitrógeno del anillo puede ser W-aminado usando monocloroamina para producir el intermediario hidracina, el cual puede ser N-alquilado con un aldehido usando métodos conocidos de aminación reductiva. La desprotección del éster seguida por al ciclización usando fosgeno o equivalentes de fosgeno puede usarse para dar el intermediario 4-(3-metil-butil) -6-oxa-3a, 4-diaza-indeno-5, 7-diona. Los esquemas de reacción 4(a) y 4(b) proporcionan procedimientos generales que se usaron para preparar el intermediario 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida. Esquema de reacción 4 (a) 02N 4-Nitroanilina disponible comercialmente puede tratarse con cloruros de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de me t an s u 1 fon i 1 o , para obtener las sulfonamidas correspondientes. La reducción del grupo nitro usando condiciones estándares produce las anilinas correspondientes, las cuales pueden tratarse con isocianato de clorosulfonilo seguidas por cloruro de aluminio para dar las 1 , 1 -di oxo- 1 , 4 -dih i dro - 2 H- 1?6-benzo [ 1 , 2 , ] tiadiazin-3-onas correspondientes. La apertura de las ureas cíclicas con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico) da los intermediarios 2 - ami no - 5 - su 1 f oni 1 ami no -bencens u 1 fonami da deseados.

Esquema de reacción 4 (b) En una ruta preferida, 4-nitroanilina disponible comercialmente puede tratarse con cloruros de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, para obtener las sulfonamidas correspondientes. La reducción del grupo nitro usando condiciones estándares produce las anilinas correspondientes, las cuales pueden tratarse con isocianato de clorosulfonilo seguidas por cloruro de aluminio para dar las 1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-2tf-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-onas correspondientes. La apertura de las ureas cíclicas con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico) da los intermediarios 2-amino-5-sulfonilamino-bencensulfonamida deseados junto con algunos de los 2 , 5-diaminobencensulfonamida hidrolizada, la cual puede convertirse de nuevo por tratamiento con cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metansulfonilo, para obtener los intermediarios 2-amino-5-sulfonilamino-bencensulfonamida deseados.

El esquema de reacción 5 proporciona un rocedimiento que se puede usar para preparar el intermediario -amino-5-metoxi-bencensulfonamida . Esquema de reacción 5 4- etoxianilina disponible comercialmente puede tratarse con isocianato de clorosulfonilo seguido por cloruro de aluminio para dar la 7-metoxi-l , 1-dioxo-l , -dihidro-2#-^6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-ona correspondiente. La apertura de la urea cíclica con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico) da el intermediario 2-amino-5-metoxi-bencensulfonamida deseado. El esquema de reacción 6 proporciona un procedimiento que puede usarse para preparar el intermediario 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida . Esquema de reacción 6 - refluj0r3 2-Amino-bencensulfonamida disponible comercialmente puede tratarse con N-yodosuccinimida para dar el intermediario 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida deseado.

El esquema de reacción 7 proporciona un procedimiento general alternativo que se usó para preparar compuestos ' 3- ( 1, 1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazina) -pirrolo[l,2-b] piridazin-2-ona de la fórmula I.

DBU, piridina, 120°C, 16 h Los intermediarios de éster de ácido 4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico 1-sustituido pueden fusionarse juntos concentrados o en un solvente adecuado (por ejemplo, piridina) con compuestos orto-amino sulfonamida sustituidos opcionalmente para formar las amidas correspondientes. Los intermediarios de amida pueden ciclizarse (sin aislamiento previo) en presencia de una base (por ejemplo, DBU) para dar los compuestos 3- (1,1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazina) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona deseados. El esquema de reacción 8 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar intermediarios éster etílico de ácido 6-fluoro-4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo[l,2-j ] piridazin-3-carboxílico 1-sustituidos. Esquema de reacción 8 Éster 2-metílico de éster 1- ter-butílico de ácido 4- oxo-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico disponible comercialmente puede tratarse con un agente fluorante, tal como DAST, para dar los intermediarios difluoro correspondientes. La hidrólisis del éster da el ácido, el cual puede ser transformado después en un éster adecuado (tal como un éster arilico) usando condiciones estándares. La remoción del grupo protector bajo condiciones estándares da la amina libre. La oxidación subsecuente con un agente oxidante (por ejemplo, dióxido de manganeso) lleva al intermediario pirrol correspondiente. La A/-aminación con monocloramina da el intermediario hidracina, el cual puede ser N-alquilado por tratamiento con aldehidos o cetonas, en donde Rx y Rw son alquilo de Ci-C5 cicloalquilo de C3-C8, -alquileno de C1-C5 (cicloalquilo de C3-C8) , -alquileno de C1-C5 (arilo) , -alquileno de C1-C5 (heterociclilo) , arilo o heterociclilo, o Rw puede combinarse con Rx para formar un anillo de 3 a 8 miembros, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio. La acilación del nitrógeno con cloruros de malonilo (por ejemplo, cloruro de metil malonilo) da las hidrazidas correspondientes; las cuales pueden ciclizarse en presencia de una base (por ejemplo, etóxido de sodio) para dar los intermediarios éster etílico de ácido 6-fluoro-4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrol [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico 1-sustituido deseados. El esquema de reacción 9 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar intermediarios de éster etílico de ácido 6-ciano-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-pirrol [1,2-b] piridazin-3-carboxílico 1-sustituidos . Esquema de reacción 9 Un éster de ácido lfí-pirrol-2-carboxílico, tal como un éster metílico, puede tratarse con isocianato de clorosulfonilo (CSI) seguido por N, -dimetilformamida para introducir la porción ciano. La N-aminación con monocloramina da los intermediarios hidrazina, los cuales pueden ser N-alquilados por tratamiento con aldehidos o cetonas, en donde Rx y Rw son alquilo de C1-C5, cicloalquilo de C3-C8, -alquileno de C1-C5 (cicloalquilo de C3-C8) , -alquileno de C1-C5 (arilo) , -alquileno de C1-C5 (heterociclilo) , arilo, o heterociclilo, o Rw se puede combinar con Rx para formar un anillo de 3 a 8 miembros, y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio. La acilación del nitrógeno con un monoéster de cloruro de malonilo (tal como cloruro de metil malonilo) da las hidrazidas correspondientes, las cuales pueden ser ciclizadas en presencia de una base (por ejemplo, etóxido de sodio) para dar los intermediarios éster etílico de ácido 6-ciano-4- hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrol [1,2-b] piridazin-3-carboxílico 1-sustituido . El esquema de reacción 10 proporciona un procedimiento general alternativo que se usó para preparar compuestos 3- ( 1 , 1-dioxobenzo [l,2,4]tiadiazin)-pirrolo[l,2- b] piridazin-2-ona de la fórmula I Esquema de reacción 10 Los ásteres de ácido l-amino-lH-pirrol-2-carboxílico 1-sustituidos (por ejemplo, ésteres metílicos), que pueden prepararse como se describió en los esquemas de reacción 2, 3, 8 y 9, pueden acoplarse con intermediarios de ácido usando condiciones de acoplamiento de péptido estándares, tales como DCC, para dar los intermediarios de amida correspondientes. El tratamiento de estas entidades con una base (por ejemplo, etóxido de sodio) da los compuestos 3- (1,1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazin) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona de la fórmula 1 deseados. El esquema de reacción 11 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar intermediarios ' ácido 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il-acético 7-sustituidos. Esquema de reacción 11 Ácido 2-cloro-5-nitro-bencensulfónico disponible comercialmente puede tratarse con cloruro de tionilo para dar el cloruro de sulfonilo, el cual puede tratarse más con amoniaco para dar el intermediario sulfonamida. El cloruro puede ser desplazado con amoniaco por tratamiento con hidróxido de amonio y carbonato de amonio en presencia de sulfato de cobre (II). La reducción del grupo nitro bajo condiciones de hidrogenación estándares da el intermediario anilina, el cual puede tratarse con un cloruro de sulfonilo, tal como cloruro de metilsulfonilo, para producir la sulfonamida correspondiente. La acilación de la porción 2- amino con cloruros de malonilo, por ejemplo, 3-cloro-3-oxo- propionato de etilo, da la amida correspondiente, la cual puede ser ciclizada simultáneamente al dióxido de tiadiazina e hidrolizarse al intermediario ácido deseado. El esquema de reacción 12 proporciona un procedimiento alternativo que se puede usar para preparar el intermediario 2-cloro-5-nitro-bencensulfonamida . Esquema de reacción 12 l-Cloro-4-nitro-benceno disponible comercialmente puede hacerse reaccionar con ácido clorosulfónico para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente. El tratamiento con una solución saturada de amoniaco en metanol da el intermediario 2-cloro-5-nitro-bencensulfonamida deseado . El esquema de reacción 13 proporciona un procedimiento alternativo que se puede usar para preparar el intermediario 2,5-diamino- bencensulfonamida.

Esquema de reacción 13 El intermediario de 2-cloro-5-nitro-bencensulfonamida (preparado como se describió en los esquemas de reacción 11 y 12) se puede tratar con una amina benciclica, tal como amina de bencilo, para desplazar la porción cloro. La hidrogenacion bajo condiciones estándares puede usarse para remover el grupo bencílico y para reducir el grupo nitro al mismo tiempo que se da el intermediario 2,5-diamino-bencensulfonamida deseado. El esquema de reacción 14 proporciona un procedimiento alternativo que se puede usar para preparar el intermediario 2-amino-5-nitro-bencensulfonamida . Esquema de reacción 14 La sal sodio disponible comercialmente de ácido 2-amino-5-nitro-bencensulfónico puede convertirse en el cloruro de sulfonilo correspondiente con cloruro de fosforilo en presencia de un co-solvente adecuado, tal como sulfolano. El tratamiento con amoniaco, por ejemplo, solución de amoniaco en metanol o gas amoniaco, da el intermediario 2-amino-5-nitro-bencensulfonamida deseado. El esquema de reacción 15 proporciona un procedimiento alternativo que se puede usar para preparar el intermediario 2-amino-5-nitro-bencensulfonamida . Esquema de reacción 15 Ácido 2-amino-5-nitro-bencensulfónico disponible comercialmente puede convertirse en el cloruro de sulfonilo correspondiente con cloruro de fosforilo en presencia de un co-solvente adecuado, tal como sulfolano. El tratamiento con amoniaco, por ejemplo, solución de hidróxido de amonio acuosa o gas amoniaco, da el intermediario 2-amino-5-nitro-bencensulfonamida deseado. El esquema de reacción 16 proporciona un procedimiento alternativo que se puede usar para preparar el intermediario éster etílico de ácido N- ( 4-metansulfonilamino-2-sulfamoil-fenil ) -malonámico. Esquema de reacción 16 Amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonami (preparada como se describió en los esquemas de reacción 4 y 12) puede tratarse con un malonato de dialquilo, tal como malonato de dietilo, para dar el intermediario éster etílico de ácido N- ( 4-metansulfonilamino-2-sulfamoil-fenil ) -malonámico deseado. El esquema de reacción 17 proporciona un procedimiento general que . se puede usar para preparar el intermediario ácido ( 7-yodo-l , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acético . Esquema de reacción 17 La acilación de 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida con un monoéster de haluro de malonilo, tal como 3-cloro-3-oxo-propionato de etilo, o con un malonato de dialquilo, tal como malonato de dietilo, da la amida correspondiente, la cual puede ser simultáneamente ciclizada al dióxido de tiadiazina e hidrolizada al intermediario de ácido deseado. El esquema de reacción 18 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar los compuestos 3- (1, 1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazina) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona de la fórmula I a partir de los precursores yodo correspondientes. 96 -Hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-onas sustituidas opcionalmente pueden tratarse con estáñanos, tales como la sulfona cíclica insaturada mostrada anteriormente, en una reacción catalizada con paladio tipo Stille para dar los intermedarios insaturados mostrados. La reducción del alqueno usando condiciones de hidrogenación estándares da los compuestos 3- (1, 1-dioxobenzo [1,2,4] tiadiazina) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona deseados de la fórmula I. El esquema de reacción 20 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar compuestos de 3- ( 1 , 1-dioxobenzo [ 1 , 4 ] tiazin) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona de la fórmula 1. Esquema de reacción 20 El anhídrido cíclico e intermediario de éster etílico de ácido (7-metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, -dihidro- 1?6-????? [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético pueden condensarse en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) para producir el compuesto 3- ( 1 , 1-dioxobenzo [ 1 , 4 ] tiazin) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona deseado . El esquema de reacción 21 proporciona un procedimiento que se puede usar para preparar el intermediario éster etílico de ácido ( 7-metansulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-3-il) -acético. Esquema de reacción 21 = N02 Sn(ll)CI EtOH H,, ? R = NH2 Y mcpba ;N Ys R C02Et R R = BOC (BOC)20, DMAP |~ R = H TFA/CH2CI2 CH2CI2 L_ R = BOC 1 :1 l— »- R = H 6-Nitrobenzotiazol disponible comercialmente puede tratarse con hidracina para obtener el 2-amino-5-nitro-bencenotiol, el cual puede ser posteriormente hecho reaccionar con cloroacetoacetato para dar el éster etílico de ácido (7-nitro-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético . La reducción del grupo nitro al grupo amino puede lograrse por reacción con cloruro de estaño (II). La reacción subsecuente con cloruro de metansulfonilo puede usarse para obtener la sulfonamida correspondiénte . La protección de ambos nitrógenos con un grupo protector adecuado tal como un grupo Boc puede lograrse usando métodos estándares para proteger grupos amino. El sulfuro puede oxidarse usando un reactivo de oxidación adecuado (por ejemplo, MCPBA) para dar la sulfona. Finalmente, la desprotección de los grupos amino usando ácido trifluoroacético puede usarse para dar el intermediario éster etílico de ácido (7-metansulfonilamino-l, 1-dioxo-l, -dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético deseado. El esquema de reacción 22 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar intermediarios de ácido 1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo[l,4]tiazin-3-il-acético 7-sustituidos. Esquema de reacción 22 La hidrólisis del éster de ácido 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il-acético 7-sustituido se puede lograr usando condiciones estándares (por ejemplo, hidróxido de litio) para dar el intermediario ácido (7-metansulfonilamino-1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-3-il ) -acético deseado. El esquema de reacción 23 proporciona un procedimiento general que se puede usar para preparar el intermediario ácido 7- ( N-metil) -sustituido-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-3-il-acético . Esquema de reacción 23 E13N THF 6-Aminobenzotiazol disponible comercialmente puede tratarse con un cloruro de sulfonilo, tal como cloruro de metansulfonilo, para obtener las sulfonamidas correspondientes La reacción con yoduro de metilo, en presencia de una base, da la W-metilsulfonamida correspondiente . La reacción con hidrato de hidracina y el tratamiento subsecuente con cloroacetoacetato de metilo da el éster metílico de ácido 4tf-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético correspondiente. La protección del nitrógeno del anillo con un grupo protector adecuado tal como un grupo Boc puede lograrse usando métodos estándares para proteger grupos amino. El sulfuro puede oxidarse usando un reactivo de oxidación adecuado (por ejemplo, MCPBA) para dar la sulfona. Finalmente, la hidrólisis del éster da el intermediario ácido [7- (metansulfonil-metil-amino ) -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-3-il] -acético deseado . Ejemplo 1 3- (1 , 1-Dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1 , 2 , 4] tiadiazin-3-il) -4- hidroxi-1- (3-metil-butil) -pirrólo [1 , 2-jb]piridazin-2-ona a) Éster alilico de ácido lH-pirrol-2-carboxílico A una solución de ácido lfí-pirrol-2-carboxílico (1.5 g, 14 mmoles) en 2V,N-dimetilformamida (50 mL) a 25°C se le añadió carbonato de cesio (4.8 g, 14.7 mmoles) y bromuro de alilo (1.34 mL, 15.4 mmoles) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y éter dietilico (20 mL) . Las capas se separaron y las capas acuosas se extrajeron con éter dietilico (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado crudo, éster arilico de ácido 1H-pirrol-2-carboxilico (1.6 g, 10.6 mmoles, 76% de rendimiento) como un aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 4.77 (1H, m) , 5.35 (1H, dd, Jx = 10.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 5.39 (1H, dd, Jt = 16.8 Hz, J2 = 1.6 Hz) , 6.26 (1H, m) , 5.96 (1H, m) , 6.94 (2H, m) , 9.2 (1H, bs) . b) Éster alilico de ácido l-amino-lff-pirrol-2-carboxilico A una solución de éster alilico de ácido lff-pirrol-2-carboxílico (ejemplo la, 0.75 g, 4.96 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 25°C se le añadió hidruro de sodio (0.316 g, 7.29 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de monocloramina (36 mL, 7.19 mmoles) en éter dietilico (0.2 M) y se agitó durante 1 hora y luego se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) y agua (25 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado crudo, éster alilico de ácido l-amino-líí-pirrol-2-carboxílico (0.90 g) como un aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 4.75 (2H, m) , 5.28 (1H, dd, Jx = 10.0 Hz, J2 = 1.2 Hz) , 5.40 (1H, dd, Ji = 17.2 Hz, J2 = 1.6 Hz) , 6.03-5.90 (2H, ra), 6.87 (1H, dd, Ji = 4.0 Hz, J2 = 1.6 Hz) , 6.97 (1H, t, J = 2.0 Hz) . Como alternativa, éster alilico de ácido 1-amino-lH-pirrol-2-carboxílico puede prepararse como sigue: Ester alilico de ácido líf-pirrol-2-carboxílico (ejemplo la, 11.73 g, 78.12 mmoles) se disolvió en éter metil-ter-butilico (150 mL) y se añadió a una solución de hidróxido de sodio (37 g, 925 mmoles) en agua (150 mL) . Cloruro de amonio sólido (25.1 g, 469 mmoles), cloruro de trioctilmetilamonio ("Aliquat® 336", 1 mL) y solución acuosa al 28% de hidróxido de amonio (50 mL) se añadieron a la mezcla bifásica. Bajo agitación vigorosa, una solución de blanqueo acuosa al 6.15% ("Chlorox", 250 mL) se añadió lentamente durante un periodo de 45 minutos mediante un embudo de adición después de lo cual el color de la solución se volvió anaranjado. Luego de agirar durante 1.5 horas a 25°C, la mezcla se vertió en éter metil- ter-butilico (150 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución de tiosulfato de sodio (10 g) en agua (200 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto deseado, éster alilico de ácido l-amino-lH-pirrol-2-carboxílico (8.03 g, 48.32 mmoles, 62% de rendimiento) como un aceite café. c) Ester alílico de ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -1H-pirrol-2-carboxílico A una solución de éster alílico de ácido 1-amino-lJí-pirrol-2-carboxílico (ejemplo Ib, 0.88 g, 5.3 mmoles) en metanol (12 mL) se le añadió aldehido de isovalerilo (0.74 mL, 6.9 mmoles) y 1 gota de ácido clorhídrico acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 20 minutos, después de lo cual se añadió cianoborohidruro de sodio (0.201 g, 3.2 mmoles) y la solución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente lentamente con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se concentró in vacuo. La suspensión cruda se redisolvió en éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp, acetato de etilo/hexano, 20-40%) para dar el producto deseado, éster alílico de ácido 1- (3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (0.70 g, 2.96 mmoles, 60% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1 RMN (400 MHz, CDC13) d 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (2H, q, J: = 14.4 Hz, J2 = 7.2 Hz), 1.68 (1H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.01-6.04 (2H, m) , 6.89-6.90 (1H, m) , 6.96-6.97 (1H, m) . d) Ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxilico A una solución de éster alilico de ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (ejemplo le, 2.8 g, 16 mmoles) en diclorometano (70 mL) se le añadió clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (2.56 g, 16 mmoles). Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (3.6 g, 3.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla cruda se dejó enfriar a 25°C. El solvente se removió al vació y se redisolvió en acetato de etilo (150 mL) y después se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (3x50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, acetato de etilo/hexano, 20-60%) para dar el producto deseado, ácido 1- (3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (2.5 g, 13 mmoles, 82% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 0.94 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.41-1.47 (2H, q, J2=15.2 Hz, J2=6.8 Hz), 1.68 (1H, m) , 6.18 (1H, dd, J:=4.0 Hz, J2=2.8 Hz) , 6.98-7.02 (2H, m) . (e) 4- (3-Metil-butil) -6-oxa-3a, 4-diaza-inden-5, 7-diona A una solución de ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -1H-pirrol-2-carboxílico (ejemplo Id, 0.25 g, 1.27 moles) en agua (2 mL) se le añadió carbonato de potasio (0.175 g, 1.27 mmoles) . La mezcla de reacción se añadió a 0°C y se añadió lentamente por goteo fosgeno (solución al 20% en tolueno) (0.95 mL, 1.91 mmoles). La solución amarilla resultante se agitó durante 16 h. Se añadió acetato de etilo (4 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, acetato de etilo/hexano, 20-50%) para dar el producto deseado, 4- (3-metil-butil) -6-oxa-3a, 4-diaza-inden-5, 7-diona (0.16 g, 0.72 mmoles, 57% de rendimiento) como un sólido pardo. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-de) d 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.56 (2H, m) , 1.65 (1H, m) , 4.16 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.50 (1H, m) , 7.08 (1H, m) , 7.70 (1H, m) . ( f ) Ester etílico de ácido 4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxilico A una solución de 4- (3-metil-butil) -6-oxa-3a, -diaza-inden-5, 7-diona (ejemplo le, 0.080 g, 0.36 mmoles) y malonato de dietilo (0.58 mL, 3.6 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (0.017 g, 0.43 mmoles) y 1 gota de metanol . La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a 25°C y se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp, acetato de etilo/diclorometano, 2-5%) para dar el producto deseado, éster etílico de ácido 4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico (0.058 g, 0.20 mmoles, 55% de rendimiento) como un sólido pardo claro. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 0.93 (6H, d, J=6.4 Hz) , 1.30 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.49 (2H, q, J:=15.2 Hz, J2=l .6 Hz), 1.63 (1H, m) , 4.23-4.30 (4H, m) , 6.56 (1H, m) , 6.87 (1H, m) , 7.68 (1H, m) ; LC-MS (ESI) cale, para Ci5H2o 204 292.33, encontrado 293.30 [ +H+] . (g) 3- (1, 1-Dioxo-l, 4-dihidro- 6-benzo [1,2, ] tiadiazin-3-il ) -4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona Ester etílico de ácido 4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-carboxílico (ejemplo lf, 0.040 g; 0.14 mmoles) se mezcló con 2-amino-bencensulfonamida (0.0235 g, 0.14 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 180°C durante 20 min. El aceite crudo resultante se dejó enfriar a 25°C y se añadió etanol (0.5 mL) y se sonificó para dar un precipitado pardo, el cual se recolectó y secó in vacuo. El sólido crudo se disolvió en solución acuosa de hidróxido de potasio 1.0 (0.3 mL) y se calentó a 110°C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (0.5 mL) y el precipitado blanco resultante se recolectó. El sólido se lavó con metanol y se secó in vacuo para dar el producto deseado, 3- ( 1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona (0.028 g, 0.07 mmoles, 52% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (6H, d, J=6.4 Hz) , 1.28 (2H, bs), 1.61 (2H, q, J2=15.2 Hz, J2=6.8 Hz), 1.74 (1H, m) , 4.43 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, m) ; LC-MS (ESI) cale, para C19H20N4O4 S 400.45, encontrado 401.28 [M+H+] . Ejemplo 2 4-Hidroxi-3- (7-metoxi-l , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo[l,2,4] tiadiazin-3-il) -1- (3-metil-butil) -pirrólo [1 , 2- Jb] piridazin-2-ona a) -Metoxi-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-ona Isocianato de clorosulfonilo (17 mL, 195 mmoles) se disolvió en nitroetano (150 mL) y se enfrió a -40°C. Después se añadió por goteo con agitción una solución de 4-metoxianilina (20 g, 162 mmoles) en nitroetano (100 mL) . Luego que se completó la adición, la reacción se agitó durante 5 minutos adicionales y se añadió cloruro de aluminio (25 g, 195 mmoles) . La mezcla se calentó después rápidamente a 110°C con agitación durante 20 min. El material crudo se vertió después sobre hielo y el precipitado se colectó por filtración in vacuo, se lavó con agua fría y se secó in vacuo para dar el producto deseado, 7-metoxi-l , 1-dioxo-l , 4-dihidro-2H-l 6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-ona (35 g, 153.5 mmoles, 79% de rendimiento) como un polvo púrpura. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 3.6 (br, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 7.2 (m, 3H) , 11.05 (s, 1H) . b) 2-7Amino-5-metoxi-bencensulfonamida Una solución de 7-metoxi-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-2íf- 6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-ona (ejemplo 2a, 15 g, 65.7 mmoles) en una solución acuosa de ácido sulfúrico al 50% (140 mL) se calentó a 130°C durante 6 horas. La solución se vertió después sobre hielo y se neutralizó a 0°C con la adición de solución acuosa saturada de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se secó in vacuo para dar el producto deseado, 2-amino-5-metoxi-bencensulfonamida (8.1 g, 40.1 mmoles, 61% de rendimiento) como un sólido café. Véase procedimiento descrito en Girard, Y., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1043-1047 (1979). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.65 (s, 3H) , 5.40 (s, 2H) , 6.73 (d, 1H, Hz, J2=2.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.19 (s, 2H) . . c) 4-Hidroxi-3- (7-metoxi-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadia in-3-il ) -1- ( 3-metil-butil ) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona Ester etílico de ácido 4-hidroxi-l- ( 3-metilbutil ) -2-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico ( ej emplo lf, 0.040 g, 0.14 mmoles) se mezcló con 2-amino-5-metoxi-bencensulfonamida (ejemplo 2b, 0.0235 g, 0.14 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 180°C durante 20 minutos. El aceite crudo resultante se dejó enfriar a 25°C y se añadió etanol (0.5 mL) y se sonificó para dar un precipitado pardo, el cual se recolectó y se secó in vacuo. El sólido crudo se disolvió en solución acuosa de hidróxido de potasio 1.0 (0.5 mL) y se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (0.5 mL) y el precipitado blanco resultante se recogió. El sólido crudo se lavó con metanol y se secó in vacuo para dar el producto deseado, 4-hidroxi-3- (7-metoxi-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il) -1- (3-metil-butil) -pirrólo [1, 2-£>]piridazin-2-ona (0.027 g, 0.063 mmoles, 47% de rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 Hz, DMSO-cfc) d 1.07 (6H, d, J=6.4 Hz) , 1.69 (1H, m) , 1.78 (1H, m), 3.89 (3H, s) , 4.39 (2H, t, « 7.6 Hz) , 6.60 (1H, dd, Hz, J¿=2.Q Hz), 7.04 (1H, d, =4.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J2=4.8 Hz, J¿=2.0 Hz) , 7.25 (1H, m), 7.17 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz) ; LC-MS (ESI) cale, para C19H22 4O5S 430.49, encontrado 431.33 [ +H+] . Ejemplo 3 N- {3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrólo [1 , 2-Jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il} -metansulfonamida a) N- ( 4-nitro-fenil ) -metansulfonamida 4-Nitro-fenilamina (25 g, 181 mmoles) se disolvió en piridina (450 mL) . Se añadió por goteo mientras se agitaba cloruro de metansulfonilo (14.0 mL, 181 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas a 25°C. La solución se concentró in vacuo hasta un volumen de -50 mL. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) , se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (5 x 200 mL) . Las capas acuosas combinadas fueron retroextraídas con acetato de etilo (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo hasta un volumen de ~250 mL. El producto se precipitó y se recogió por filtración in vacuo. El filtrado se concentró in vacuo hasta un volumen de -125 mL después de lo cual producto adicional se precipitó. El sólido se recogió por filtración in vacuo.- Los sólidos se combinaron para dar el producto deseado, N-(4-nitro-fenil ) -metansulfonamida (25 g, 115.62 mmoles, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H R N (400 MHz DMSO-d6) d 3.17 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.20 (2H, d J=9.1 Hz) , 10.69 (1H, s) . b) N- ( 4-Amino-fenil ) -metansulfonamida N- ( 4-Nitro-fenil ) -metansulfonamida (ejemplo 3a, 25 g, 115.62 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (15 mL) con agitación suave a ~50°C por medio de pistola de calor. Se añadieron acetato de etilo (100 mL) y metanol (100 mL) seguidos por 10% de paladio sobre carbón (4 g) . La mezcla fue desgasificada mientras se agitaba y el matraz se cargó con gas hidrógeno mediante balón. La mezcla se agitó a 25°C durante 4.5 h. La mezcla se filtró a través de celite (enjuagado con acetato de etilo y se concentró in vacuo hasta una solución verde amarillo con un volumen de ~10 mL. Se añadió diclorometano (-50 mL) y se empezó a precipitar un sólido. La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo y se secó in vacuo para dr el producto deseado, N- ( 4-amino-fenil ) -metansulfonamida (15.32 g, 82.26 mmoles, 71% de rendimiento) como un polvo beige. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.79 (3H, s) , 5.00 (2H, s) , 6.49 (2H, d, J=8.5 Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.87 (1H, s). c) N- (1, 1, 3-Trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-^6-benzo[l,2,4]tiadiazin-7-il) -metansulfonamida Isocianato de cloro-sulfonilo (1.7 mL, 19.6 mmoles) se disolvió en nitroetano (10 mL) y se heló a -40°C bajo nitrógeno. Se añadió por goteo N- ( 4-amino-fenil) -metansulfonamida (ejemplo 3b, 3 g, 16.1 mmoles) como una solución predisuelta en nitroetano (25 mL) . La mezcla se agitó a -40°C durante 15 min. Se añadió cloruro de aluminio (8 g, 60 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos mientras se agitaba. La mezcla se vertió sobre hielo (~150 g) . Luego de la fusión, el producto se extrajo en acetato de etilo (5x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado, N-(l,l,3-trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il ) -metansulfonamida (3.63 g, 12.46 mmoles, 77% de rendimiento) como un sólido beige. XH RMN (400. Hz, DMSO-d6) d 3.00 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, ^=8.8 Hz, J2=2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.92 (1H, s) , 11.20 (1H, s). d) 2-Amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida N- (1, 1, 3-Trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro- 6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-7-il ) -metansulfonamida (ejemplo 3c, 1 g, 3.4 mmoles) se suspendió en solución acuosa de ácido clorhídrico 12M (60 mL) . La mezcla se agitó a 105°C durante 16 h. Todos los sólidos se disolvieron en este punto. La mezcla se diluyó con agua (250 mL) . La solución se concentró in vacuo hasta un sólido anaranjado. El sólido se disolvió en agua (20 mL) y se concentró in vacuo hasta un sólido anaranjado. El sólido se disolvió en agua (5 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo hasta un sólido anaranjado. La purificación mediante cromatografía por columna en vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 pm, 75% de acetato de etilo en hexanos) dio' el producto deseado, 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida (0.41 g, 1.55 mmoles, 45% de rendimiento), como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.11 (1H, dd, J:=8.6 Hz, J2=2.4 Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J=3.1 Hz) , 9.16 (1H, s) . Como alternativa, el intermediario 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida de 3 (d) anterior se hizo de preferencia de acuerdo con el siguiente procedimiento: (a) ' : N- ( 4-Nitro-fenil ) -metansulfonamida Una solución de cloruro de metansulfonilo (47.1 mL, 0.61 mmoles) en acetonitrilo (160 mL) se añadió durante 40 min. a una solución de 4-nitroanilina (0.0 g, 0.58 moles) y piridina (70.2 mL, 0.87 moles) en acetonitrilo (400 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 19 horas, y después se añadió agua (800 mL) . La suspensión resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos, y después se filtró a través de un papel de medio usando un embudo Büchner. El sólido recogido se lavó con agua (2 x 150 mL) y se secó en aire durante la noche para dar el producto deseado, N- ( -nitro-fenil ) -metansulfonamida (111.4 g, 0.52 moles, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.17 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=9.1 Hz) , 10.69 (1H, s) . (b) ' : N- ( 4-Amino-fenil ) -metansulfonamida 5% De paladio sobre carbón ("húmedo", 11.1 g) se añadió a una solución de N- ( 4-nitro-fenil ) -metansulfonamida (ejemplo 3a, 111.4 g, 0.52 moles) en tetrahidrofurano (900 mL) a 25°C. La atmósfera sobre la suspensión resultante se reemplazó con gas hidrógeno y la mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 4 días usando varios balones. La mezcla se filtró después a través de celite y el celite se lavó con tetrahidrofurano (3x 100 mL) . El filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo hasta aproximadamente un volumen de 300 mL y se añadió heptano (500 mL) por goteo mediante un embudo de adición durante 45 minutos a 25°C con agitación vigorosa. La suspensión resultante se agitó durante 45 minutos adicionales a 25°C, y después se filtró a través de papel medio usando un embudo Büchner. El sólido recogido se lavó con heptano (1 x 150 mL) y se secó al aire para dar el producto deseado, N-(4-amino- fenil ) -metansulfonamida (90.7 g, 0.49 moles, 95% de rendimiento) como un polvo beige. 1H RMN (400 MHz, DIVISO-cU d 2.79 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.49 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz) , 8.87 (1H, s) . (c)': N- {1 , 1, 3-Trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l 6-benzo[l,2,4]tiadiazin-7-il) -metansulfonamida Una solución de N- ( -amino-fenil ) -metansulfonamida (ejemplo 3b', 90.7 g, 0.49 moles) en nitroetano (900 mL) se añadió por goteo durante 1.5 horas a una solución mecánicamente agitada de isocianato de clorosulfonilo (50.6 mL, 0.54 moles) en nitroetano (150 mL) a -20°C. La suspensión resultante se agitó a -20°C durante 30 minutos, después se añadió cloruro de aluminio (77.9 g, 0.58 moles) en una porción durante 1 min. La solución café resultante se calentó a 25°C, y después se calentó a 110°C durante 1 hora (se notó una considerable evolución de gas durante este tiempo) . Luego de enfriar a -5°C, se añadió por goteo gua (300 mL) mediante un embudo de adición durante 15 minutos, seguida por la rápida adición de más agua (700 mL) .. La suspensión resultante se dejó calentar a 25°C y se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y después se filtró a través de papel medio usando un embudo Büchner. El sólido recogido se lavó con agua (1x300 mli) y se secó al aire para dar el producto deseado, N-(l,l,3-trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il ) -metansulfonamida (115.2 g, 0.40 mmoles, 81% de rendimiento) como un sólido beige. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.00 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J:=8.8 Hz, J2=2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz) , 9.92 (1H, s), 11.20 (1H, s) . (d) ' : 2-Amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida Una suspensión mecánicamente agitada de ?7-(1,1,3-trioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il ) -metansulfonamida (ejemplo 3c', 115.2 g, 0.40 moles) en ácido sulfúrico acuoso 9.0 (500 mL) se calentó a 130°C durante 2.5 horas (se notó una notable evolución de gas durante este tiempo) . La solución café resultante se enfrió a 0°C y una solución acuosa de hidróxido de sodio (351 g en 750 mL agua; aproximadamente 11.7 M) se añadió mediante un embudo de adición durante 45 min. El pH de la mezcla de reacción se ajustó después a alrededor de 7.0 mediante la adición por goteo de solución acuosa de carbonato de sodio 3.0 M. La suspensión resultante se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 1 hora, después se agitó a través de papel medio usando un embudo Büchner. El sólido colectado se lavó con agua (1x300 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C para dar una mezcla de 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida y 2 , 5-diamino-bencensulfonamida (1.5:1.0 relación, 70.0 g, 75% de rendimiento) como un sólido café. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.86 (3H, s), 4.54 (2H, bs), 4.98 (2H, bs) , 5.77 (2H, s), 6.55-6.60 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz) , 6.87 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.11 (1H, dd, Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J=3.1 Hz), 9.16 (1H, s) . Una solución de cloruro de metansulfonilo (8.2 mL, 0.11 moles) en acetonitrilo (100 mL) se añadió durante 15 minutos a una solución de la mezcla anterior de 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida y 2, 5-diamino-bencensulfonamida (1.5:1.0 relación, 60.0 g) y piridina (12.0 mL, 0.15 moles) en acetonitrilo (500 mL) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 15 horas, y después se concentró in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 300 mL. Se añadió acetato de etilo (300 mL) y la suspensión resultante se agitó a 25°C durante 10 minutos, y después se filtró a través de papel medio usando un embudo Büchner. El sólido recogido se lavó con agua (1 x 200 mL) y se secó en un horno de vacio a 50°C para dar el producto deseado, 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida (54.0 g, 0.20 moles, 80% de rendimiento) como un sólido beige. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, Hz, J2=2.4 Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J=3.1 Hz), 9.16 (1H, s) . e) N-{3- [4-Hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-lA6-benzo [1, 2, ] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida Ester etílico de ácido 4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-carboxílico (ejemplo lf, 0.098 g, 0.33 mmoles) y 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida (ejemplo 3d o ejemplo 3d', 0.089 g, 0.33 mmoles) se mezclaron en piridina (1.5 mL) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 3 horas. El análisis LC-MS confirmó la desaparición del material de partida y la formación del intermediario no ciclizado ( 4-metansulfonilamino-2-sulfamoil-fenil ) -amida de ácido 4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxilico . Se añadió 1,8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (DBU) (150 µ??, 1.0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 16 horas. El análisis LC-MS indicó la conclusión de la reacción y la mezcla se concentró in vacuo. El material crudo se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC preparativa (Columna ODS-A 100Á, 5µ, 150 x 21.2 mm, Flujo 22 mL/min, 30-100% de acetonitrilo/agua con 0.01% de ácido trifluoroacético) y se liofilizó a partir de agua y 1,4-dioxano para dar el producto deseado, N-{ 3- [4-hidroxi-l- (3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-il]-1, 1-dioxo-l, -dihidro-l?6-benzo [1, 2, ] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (0.016 g, 0.032 mmoles, 9.7% de rendimiento) como un polvo café claro. ? RMN (DMSO-d6) d 0.96 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.55-1.60 (2H, m) , 1.67-1.77 (1H, m) , 3.07 (1H, s) , 4.40 (2H, t, J=7.8 Hz), 6.70 (1H, s) , 7.02 (1H, s), 7.52-7.67 (3H, m) , 7.90 (1H, s) , 10.20 (1H, s) ; LC-MS (ESI) cale, para C20H23 5O6S2 493.1 encontrado 494.3 [M+H+] . Ejemplo 4 N-{3- [1- (3,3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 ,2 ,4] tiadiazin-7-il} -me ansulfonamida a ) 2-Amino-5-yodo-bencensulfonamida 2-Amino-bencensulfonamida (5.15 g, 29.3 mmoles) se disolvió en cloroformo (87 mL) , y N-yodosuccinimida (7.29 g, 30.77 mmoles) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar a 25°C y se filtró a través de un embudo desinterizado . El sólido se lavó con cloroformo y 10% de metanol/cloroformo (3-8 veces) para dar el producto deseado, 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida (6.78 g, 22.75 mmoles, 78% de rendimiento) como un sólido cristalino pardo. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 5.98 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.31 (s, 2H) , 7.45 (dd, 1H, J=8.8, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J=2.0 Hz). b) Ácido (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo[l,2,4]tiadiazin-3-il)-acético 2-Amino-5-yodo-bencensulfonamida (ejemplo 4a, 2.0 g, 6.71 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (5 mL) y éter dietilico (7 mL) . Se añadió 3-cloro-3-oxo-propionato de etilo (0.916 g, 6.71 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico (10 mL) y agua (20 mL) . Después de mezclar vigorosamente, se formó un precipitado. El sólido se colectó mediante filtración in vacuo, se enjuagó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 10 mL) y se secó in vacuo durante 2 horas. El sólido se disolvió en solución acuosa de 1 4 hidróxido de sodio al 8% (50 mL) y se agitó a 100°C durante 15 min. Después de enfriar a 25°C, la solución se neutralizó con solución acuosa de ácido clorhídrico 6.0 M. Solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M adicional (20 mL) se añadió y el producto deseado se precipitó. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo, se enjuagó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 10 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas para dar el producto deseado, ácido (7-yodo-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -acético (2.0 g, 5.46 mmoles, 81% de rendimiento) como un polvo rosa claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.58 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.98 (1H, dd, Hz), 12.33 (1H, bs), 13.05 (1H, bs). LC-MS (ESI) cale, para C9H7IN20 S365.92, encontrado 366.95 [ +H+] . c) Ester alílico de ácido 1- ( 3 , 3-dimetil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico Sulfóxido de dimetilo (6.80 mL, 95.7 mmoles) se añadió durante 5 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (23.9 mL, 47.8 mmoles) en diclorometano a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos, después se añadió 3, 3-dimetil-butan-l-ol (5.22 mL, 43.1 mmoles). Luego de agitar 30 minutos adicionales a -78°C, se añadió trietilamina (23.3 mL, 167 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 45 min. La mezcla se transfirió después a un embudo separador y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 70 mL (temperatura de baño de agua = 0°C) . Se añadió metanol (100 mL) seguido secuencialmente por éster alílico de ácido l-amino-lfl-pirrol-2-carboxílico (ejemplo Ib, 7.16 g, 43.1 mmoles), ácido acético (6 mL) , y cianoborohidruro de sodio (5.42 g, 86.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 2 horas, y después se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (400 mL) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 5—>10% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster alílico de ácido 1- (3, 3-dimetil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (4.04 g, 16.15 mmoles, 37% de rendimiento) como un líquido transparente. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.91 (9H, s), 1.42-1.46 (2H, m) , 2.98-3.04 (2H, m) , 4.75-4.77 (2H, m) , 5.26-5.28 (1H, m) , 5.37-5.41 (1H, m) , 5.96-5.99 (1H, m) , 6.01-6.05 (1H, m) , 6.27-6.30 (1H, m) , 6.89-6.91 (1H, m) , 6.96-6.98 (1H, m) . d) 1- (3, 3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [1,2- ¿] piridazin-2-ona Ácido (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4 -dihidro-??6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -acético (ejemplo 4b, 0.3 g, 0.819 mmoles) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (4.1 mL) . Ester alilico de ácido 1- (3, 3-dimetil-butilamino) -lfí-pirrol-2-carboxilico (ejemplo 4c, 0.205 g, 0.819 mmoles) fue añadido seguido por una solución 1.0 M de N,N-diciclohexilcarbodiimida en diclorometano (0.860 mL, 0.86 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La precipitación de N,N-diciclohexilurea fue visible en este punto. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 mL) y se filtró bajo presión reducida. El filtrado se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 10 mL) , solución acuosa de salmuera saturada (10 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite dorado. El aceite se disolvió en etanol (4.1 mL) . Una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.673 mL) fue añadida y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Se añadió etóxido de sodio adicional en etanol (0.673 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Luego de enfriar a 25°C, el pH se ajustó a aproximadamente 6 por la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 3.0 M. Se observó una precipitación inmediata. Se añadió metanol (3 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente. El sólido se colectó mediante filtración in vacuo, se enjuagó con metanol (3x2 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas para dar el producto deseado, 1- (3, 3-dimetil-butil ) -4-hidroxi-3- (7-yodo-1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona (0.268 g, 0.67 mmoles, 82% de rendimiento) como un polvo blanco. LC-MS (ESI) calculado para C2oH2iIN404S, encontrado 540.03, encontrado 366.95 [ +H+] . e) N-{ 3- [1- (3, 3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo[l,2-¿>]piridazin-3-il]-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida 1- (3, 3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4 ] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [ 1 , 2-¿] piridazin-2-ona (ejemplo 4d, 0.065 g, 0.120 mmoles), trifosfato de potasio (0.128 g, 0.60 mmoles), sarcosina (0.006 g, 0.072 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.006 g, 0.03 mmoles) se combinaron. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) seguida por metansulfonamida (0.114 g, 1.2 mmoles) . La solución fue desgasificada mientras se agitaba in vacuo y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (3x50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica completa se pasó a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido. El sólido se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos, se recogió mediante filtración in vacuo, se trituró con metanol y se recogió mediante filtración in vacuo. El sólido se secó in vacuo durante 16 horas para dar el producto deseado, N- { 3- [ 1- ( 3 , 3-dimetil-butil ) -4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (0.031 g, 0.061 mmoles, 51% de rendimiento) como un polvo amarillo claro. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d: 1.01 (9H, s), 1.57-1.62 (2H, m) , 3.07 (3H, s) , 4.39-4.43 (2H, m) , 6.70-6.72 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J2=2.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 10.20 (1H, s), 13.72 (1H, bs). LC-MS (ESI) calculado para C2iH25 506S2 , encontrado 507.12 , encontrado 508.36 [M+H+] .

Ejemplo 5 N- { 3- [1- (3,3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6- benzo [1 , 2,4] tiadiazin-7-il } -N-metil-metansulfonamida 1- (3, 3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo- 1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4 ] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 4d, 0.257 g, 0.476 mmoles) , trifosfato de potasio (0.505 g, 2.38 mmoles), sarcosina (0.025 g, 0.285 mmoles) y yoduro de cobre(I) (0.022 g, 0.119 mmoles) fueron combinados. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (9.5 mL) seguida por N-metil-metansulfonamida (0.519 g, 4.76 mmoles). La solución se desgasificó mientras se agitaba ín vacuo y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 1 h. Yoduro de cobre (I) adicional (0.1 g, 0.525 mmoles) fue añadido. La mezcla se continuó agitando a 100°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica completa se pasó a través de un tapón de gel de sílice. Después de concentrar in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 10 mL, el producto deseado se precipitó. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo. El sólido se recristalizó en acetato de etilo, se recogió mediante filtración in vacuo y se secó in vacuo para dar el producto deseado, N-{ 3- [1- (3, 3-dimet il-butil ) -4-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [1, 2-j ]piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-l, 4 -dihidro-^6-benzo[l,2,4]tiadiazin-7-il}-N-metil-metansul fonamida (0.082 g, 0.157 mmoles, 33% de rendimiento) como un polvo amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.02 (9H, s) , 1.58-1.62 (2H, m) , 3.01 (3H, s) , 3.31 (3H, s) , 4.40-4.44 (2H, m) , 6.72-6.72 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.70-7.76 (3H, m) , 7.88 (1H, s), 1.378 (1H, bs) . LC- S (ESI) calculado para C22H27N506S2 , encontrado 521.14, encontrado 522.6 [M+H+] . Ejemplo 6 N-{3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-Jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 , 2,4] tiadiazin-7-il} -ff-metil-metansulfonamida OH N-sY^ N;sf a) 4-Hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- (3-metil-butil ) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona Ácido (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-il ) -acético (ejemplo 4b, 0.2 g, 0.546 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2.7 mL) . Ester alilico de ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxilico (ejemplo le, 0.129 g, 0.546 mmoles) se añadió seguido por una solución 1.0 M de N, N-diciclohexilcarbodiimida en diclorometano (0.574 mL, 0.574 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La precipitación de N,N-dicilohexilurea fue visible en este punto. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 mL) y se filtró bajo presicfn reducida. El filtrado se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 10 mL) , solución acuosa de salmuera saturada (10 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite dorado. El aceite se disolvió en etanol (2.7 mL) . Se añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.448 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. Se añadió etóxido de sodio adicional en etanol (0.448 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. Después de enfriar a 25°C, el pH se ajustó a aproximadamente 6 mediante la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 3.0 M. Se observó una precipitación inmediata. Se añadió metanol (3 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo, se enjuagó con metanol (3x2 mL) y se secó in vacuo durante 16 h para dar el producto deseado, 4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo[l,2,4]tiadiazin-3-il)-l- ( 3-metil-butil ) -pirrolo[l,2-jb] piridazin-2-ona (0.196 g, 0.372 mmoles, 68% de rendimiento) como un polvo blanco. LC-MS (ESI) calculado para C19H19IN4O4S, encontrado 526.02, encontrado 527.15 [M+H+] . b) N-{ 3- [4 -Hidroxi-1- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 3-dihidro-pirrolo [l,2-¿>]piridazin-3-il]-l, 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [l,2,4]tiadiazin-7-il} - -metil-metansulfonamida 4-Hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4 -dihidro-??6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- (3-metil-butil ) -pirrolo[l,2-jb] piridazin-2-ona (ejemplo 6a, 0.188 g, 0.357 mmoles), trifosfato de potasio (0.379 g, 1.78 mmoles), sarcosina (0.019 g, 0.24 mmoles) y yoduro de cobre(I) (0.017 g, 0.089 mmoles) fueron combinados. N,N-dimetilformamida anhidra (7 mL) se añadió seguida por N-metil-metansulfonamida (0.39 g, 3.57 mmoles). La solución fue desgasificada mientras se agitaba in vacuo y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Se añadió yoduro de cobre (I) adicional (0.1 g, 0.525 mmoles). La mezcla se continuó agitando a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo hasta un sólido. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (5% de acetato de etilo en diclorometano) seguida por trituración a partir de acetato de etilo y la recolección mediante filtración in vacuo dio el producto deseado, N-{ 3- [ -hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -N-metil-metansulfonamida (0.057 g, 0.112 mmoles, 31% de rendimiento) como un polvo amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.97 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.73 (1H, septet, J=6.5 Hz), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.41 (2H, t, J=7.9 Hz), 6.70-6.72 (1H, m) , 7.04 (1H, d, J=4.5 Hz), 7.69-7.76 (2H, m) , 7.88 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.91 (1H, s), 13.79 (1H, bs). LC- S (ESI) calculado para C2iH25N50eS2, encontrado 507.12, encontrado 508.4 [M+H+] .

Ejemplo 7 N- { 3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-i]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 , 4] tiazin-7-il} -ÍV-metil-metansulfonamida a ) N-Benzotiazol-6-i1-metansulfonamida Cloruro de metansulfonilo (4.93 mL, 63.7 mmoles) se añadió durante 5 minutos a una solución de benzotiazol-6-ilamina (9.58 g, 63.8 mmoles) en piridina (100 mL) a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos, y después se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vcío. La trituración del residuo con éter dietílico dio un sólido que se recogió mediante filtración in vacuo y se secó in vacuo para dar el producto deseado, N-benzotiazol-6-il-metansulfonamida (13.3 g, 58.3 mmoles, 91% de rendimiento) como un sólido rosa. 1H RMN (400 MHz , D SO-d6) d: 3.03 (3H, s), 7.36 (1H, dd, Hz), 8.02 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.27 (1H, s) , 9.95 (1H, s) . b) N-benzotiazol-6-il-N-meti1-metansulfonamida Hidruro de sodio (2.56 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 64.0 inmoles) se añadió a una solución de N-benzotiazol-6-il-metansulfonamida (ejemplo 7a, 13.3 g, 58.2 mmoles) en tetrahidrofurano a 0°C. Después de 15 minutos, se añadió yodometano (36.2 mL, 581 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 25°C, se agitó durante 4 horas, después se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 (300 mL) y acetato de etilo (2 x 250 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La trituración del residuo con éter dietílico dio un sólido que se recogió mediante filtración in vacuo y se secó in vacuo para dar el producto deseado, N-benzotiazol-6-il-N-metil-metansulfonamida (12.1 g, 50 mmoles, 86% de rendimiento) como un sólido rosa. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3.00 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J2=2.2 Hz, J2=8.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J=l .7 Hz) , 9.40 (1H, s) . c) Ester metílico de ácido [ 7- (metansulfonil-metil-amino) -4H-benzo [l,4]tiazin-3-il] -acético Hidrazina monohidratada (20.1 mL, 414 mmoles) se añadió a una solución de N-benzotiazol-6-il-N-metil-metansulfonamida (ejemplo 7b, 10.06 g, 41.5 mmoles) en etanol (150 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 13 horas, y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (100 mL) y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 6.0 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) y la capa acuosa se acidificó a pH 3 mediante la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 6.0 M, y luego se neutralizó a pH 7 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1x150 mL) y todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El sólido anaranjado obtenido de esta manera se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) y trietilamina (12.3 mL, 88.2 mmoles) y se añadieron éster metílico de ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (5.10 mL, 44.2 mmoles) secuencialmente a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, y después 7 se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 pm, 20—>100% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster metílico de ácido [7- (metansulfonil-metil-amino) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-il] -acético (8.40 g, 25.6 mmoles, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.86 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.72 (3H, s), 6.86 (1H, d, Hz, J2=8.6 Hz) , 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz) , 10.63 (1H, s). d) Éster ter-butilico de ácido 7- (metansulfonil-metil-amino) -3-metoxicarbonilmetil-l , l-dioxo-ltf-??6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-4-carboxílico Carbonato de di- ter-butilo (11.2 g, 51.1 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.625 g, 5.11 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución de éster metílico de ácido [7-(metansulfonil-metil-amino ) -4H-benzo [l,4]tiazin-3-il] -acético (ejemplo 7c, 8.40 g, 25.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas, y luego se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (150 mL) a 25°C y ácido m-cloroperbenzoico (17.2 g, 77% pureza máxima, 76.7 mmoles) . Después de agitar durante 50 minutos a 25°C, se añadió tiosulfato de sodio (15 g, disuelto en 150 mL de agua) y la mezcla bifásica se agitó a 25°C durante 30 minutos y luego se vertió en un embudo separador que contenía una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos (350 mL) . Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M (100 mL) , solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (100 mL) , y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 20-»90% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, áster ter-butílico de ácido 7- (metansulfonil-metil-amino) -3-metoxicarbonilmetil-l , 1-dioxo-1?-1?6-?e??? [1, 4] tiazin-4-carboxílico (4.29 g, 9.32 mmoles, 36% de rendimiento) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (mezcla de varios isómeros/tautómeros ) d: 1.51 (s), 1.54 (s), 1.55 (s), 2.87 (s), 2.88 (s), 3.35 (s), 3.37 (s), 3.71 (s), 3.83 (s), 3.87 (s), 5.88 (s), 6.39 (s), 7.64-7.68 (m) , 7.77-7.78 (m) , 7.83-7.85 (m) , 10.02 (s). e) Ácido [7- (metansulfonil-metil-amino) -1, 1-dioxo- -dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-3-il] -acético Una solución acuosa 2.0 M de hidróxido de litio (7.0 inL, 14.0 mmoles) se añadió a una solución de éster ter-butilico de ácido 7- (metansulfonil-metil-amino) -3-metoxicarbonilmet il-1 , 1 -di oxo - 1 H- 1 ?6-benzo [ 1 , 4 ] t i a z in- 4 - ca rboxi 1 i co (ejemplo 7d, 1.29 g, 2.80 mmoles) en metanol a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas, y luego se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La trituración del residuo con una mezcla 5:1 de éter dietílico y acetonitrilo dio el producto deseado, ácido [7- (metansulfonil-metil-amino) -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ] -acético (0.286 g, 0.83 mmoles, 30% de rendimiento) como un sólido anaranjado. lR RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 2.96 (3H, s) , 3.26 (3H, s), 3.48 (2H, s) , 6.03 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.58 (1H, dd, J2=2.3 Hz, J2=9.5 Hz) , 7.79 (1H, d, J=2.3 Hz) , 10.80 (1H, s) , 12.79 (1H, s) . f ) N-{ 3- [4-Hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrol [ 1 , 2-b] piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -N-metil-metansulfonamida Ester alílico de ácido 1- ( 3-metil-butilamino) -1H-pirrol-2-carboxilico (ejemplo le, 0.112 g, 0.473 mmoles) y [7- (metansulfonil-metil-amino) -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4] tiazin-3-il] -acético (ejemplo 7e, 0.164 g, 0.473 mmoles) se disolvieron en una mezcla 3:1 de diclorometano y N, -dimetilformamida (4 mL) a 25°C. Se añadió una solución de N,N-diciclohexilcarbodiimida (0.473 mL, 1.0 M en diclorometano, 0.473 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora y luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en etanol (4 mL) a 25°C. Se añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.368 mL, 1.14 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación secuencial del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ?t?, 50?100% de acetato de etilo en hexanos) y HPLC preparativa [columna = Luna 5 µ C18(2)100Á Axia 50x21.2 mm Id; eluyente = 0—>100% de acetonitrilo en agua (ambos conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético) durante 7.0 minutos, flujo = 30 mL/min] dio el producto deseado, W-{3-[4-hidroxi-l-(3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrol [1, 2-jb]piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-lÁ 6-benzo [1, 4] tiazin-7-il}-W-metil-metansulfonamida (0.060 g, 0.119 mmoles, 25% de rendimiento) como un sólido amarillo. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0.94 (6H, d, ^6.4 Hz) , 1.50-1.54 (2H, m) , 1.64-1.70 (1H, m), 2.99 (3H, bs) , 3.28 (3H, bs) , 4.29-4.32 (2H, m) , 5.74 (1H, s), 6.12 (1H, bs), 6.49 (1H, bs) , 6.90 (1H, bs) , 7.30 (1H, bs) , 7.60 (1H, bs), 7.82 (1H, bs) . LC-MS (ESI) calculado para C22H26N406S2 506.13, encontrado 507.25 [M+H+] . Ejemplo 8 N- { 3- [1- (3,3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-_b]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1,4] tiazin-7-il} -metansulfonamida a ) 2-Amino-5-nitro-bencentiol Una solución de 6-nitrobenzotiazol (5 g, 27.7 mmoles) en etanol (50 mL) se trató con hidrato de mono hidrazina (19 g, 388 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 25°C y se concentró in vacuo. El aceite rojo resultante se recogió en acetato de etilo, se acidificó cuidadosamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1 M hasta que la solución se hiciera amarillo claro. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El sólido anaranjado resultante se trituró con éter dietílico y se secó in vacuo para dar el producto deseado, 2-amino-5-nitro-bencentiol (4.1 g, 23.9 mmoles, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 6.43 (bs, 2H), 6.82 (d, 1H) , J=8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, Hz) . LC-MS (ESI) calculado para C6H6N202S [M+H+] 171.01, encontrado 193.20 [M+Na+] . b) Ester etílico de ácido (7-nitro-4H-benzo [1, 4]tiazin-3-il) -acético Una solución de 2-amino-5-nitro-bencenotiol (ejemplo 8a, 4.1 g, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) se trató con trietilamina (4.8 g, 47.8 mmoles) y cloroacetoacetato de etilo (4.3 g, 26.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas, se concentró in vacuo, se recogió en acetato de etilo y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C, se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El sólido café resultante se trituró con éter dietilico para dar el producto deseado, éster etílico de ácido ( 7-nitro-4fí-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (5.8 g, 20.7 mmoles, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz), 3.49 (s, 2H) , 4.21 (q, 2H, J=7.0 Hz), 4.89 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 8.00 (dd, 1H, J:=9.5 Hz, J2=2.3 Hz) , 8.12 (d, 1H, J=3.1 Hz), 10.95 (bs, 1H) . LC-MS (ESI) calculado para C12H12 2O4 S [M+H+] 281.05, encontrado 281.23 [M+H+] . c) Éster etílico de ácido (7-amino-4ff-benzo [1, 4] tiazin-3-il) -acético Una solución de éster etílico de ácido (7-nitro-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (ejemplo 8b, 5.8 g, 20.7 mmoles) en etanol (90 mL) se trató con cloruro de estaño (II) y solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. La suspensión se dejó enfriar y se concentró. El material crudo se suspendió en acetato de etilo (90 mL) y se trató con solución acuosa de hidróxido de sodio 6.0 M (90 mL) . El precipitado resultante se filtró. La torta del filtro se lavó cuidadosamente con acetato de etilo, el filtrado se lavó con solución de salmuera y se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ??, acetato de etilo/hexanos ) para dar el producto deseado, éster etílico de ácido (7-amino-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (2.38 g, 9.51 mmoles, 46% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz), 3.30 (s, 2H) , 3.43 (bs, 2H) , 4.08 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.52 (s, 1H) , 6.39 (dd, 1H, J2=8.3 Hz, J2=2.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J=l .6 Hz), 10.38 (bs, 1H) . LC-MS (ESI) calculado para C12H14 2O2S [M+H+] 251.08, encontrado 251.23 [M+H+] . d) Éster etílico de ácido ( 7-metansulfonilamino-4fí-benzo [l,4]tiazin-3-il) -acético Una solución de éster etílico de ácido (7-amino-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (ejemplo 8c, 2.38 g, 9.51 mmoles) en diclorometano (80 mL) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (3.1 g, 30.4 mmoles) seguida por la adición por goteo de cloruro de metansulfonilo (1.37 g, 9.51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y se dejó calentar a 25°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado, éster etílico de ácido (7-metansulfonilamino-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-il] -acético (2.2 g, 6.7 mmoles, 71% de rendimiento) como un sólido pardo claro. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 1.31 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 3.00 (s, 3H) , 3.43 (s, 2H) , 4.19 (cuarteto, 2H, J=7.1 Hz) , 4.73 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.5 Hz) , 6.99 (dd, 1H, Jx=8.5 Hz, J2=2.4 Hz), 7.12 (d, 1H) , J=2.3 Hz) , 10.64 (bs, 1H9. LC-MS (ESI ) calculado para Ci3Hi6 204S [M+H+] 329.06, encontrado 329.10 [M+H+] . e ) Éster etílico de ácido [7- (metansulfonil- ter-butiloxicarbonil-amino ) -4- ter-butiloxicarbónil-4H-benzo[l,4]tiazin-3-il]-acético Una solución de éster etílico de ácido (7-metansulfonilamino-4fí-benzo [1,4] tiazin-3-il) -acético (ejemplo 8d, 2.2 g, 6.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) se trató con bicarbonato de di- ter-butilo (3.2 g, 14.7 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (0.82 g, 6.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano . La solución resultante se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, acetato de etilo/hexanos ) para dar el producto deseado, éster etílico de ácido [ 7- (metansulfonil-eter-butiloxicarbonil-amino) -4- ter-butiloxicarbonil-4H-bnezo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il] -acético (1.59 g, 3.01 mmoles, 45% de rendimiento) como una resina incolora. ¾ RM (400 MHz, CDC13) d 1.16 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.48 (s, 9H) , 1.52 (s, 9H) , 3.42 (s, 3H) , 3.67 (bs, 2H), 4.07 (q, 2H, Hz) , 7.08-7.11 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz) . LC-MS (ESI) calculado para 23H32N208S2 [M+H+] 529.16, encontrado 429.48 [M-Boc+] . f ) Éster etílico de ácido [7- (metansulfonil- ter-butiloxicarbonil-amino ) -4- ter-butiloxicarbonil-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-3-il ] -acético Una solución de éster etílico de ácido [7- (metansulfonil- er-butiloxicarbonil-amino) -4- ter-butiloxicarbonil-4H-benzo [1,4] tiazin-3-il] -acético (ejemplo 8e, 1.59 g, 3.01 mmoles) en diclorometano (50 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.23 g, 12.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 25°C. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio (2.0 g, 12.9 mmoles) y la reacción se agitó durante 0.5 horas más. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido de sodio 1.0 M, solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite crudo se' purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp\, acetato de et ilo/hexanos ) para dar el producto deseado, áster etílico de ácido [7-(metansulf onil-ter-butiloxicarbonil-amino) -4-ter-butiloxicarbonil-1, 1-dioxo-l, -dihidro-l 6-benzo[l, 4] tiazin-3-il] -acético (1.1 g, 1.96 mmoles, 64% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, C DC 13 ) d 1.23 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 1.50 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.46 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 4.15 (q, 2H, J=7.4 Hz), 6.40 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J2=9.1 Hz, J2= 2.7 Hz) , 7.72 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.6 Hz) . LC-MS (ESI) calculado para C23H32N208S2 [M+H+] 560.16, encontrado 361.18 [M-(2 x Boc)+] . g) Ester etílico de ácido (7-metansulfonilamino-1, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-3-il) -acético Una solución de éster etílico de ácido [7-(metansulfonil-ter-butiloxicarbonil-amino) -4-ter-butiloxicarbonil-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-ben z o [ 1 , 4 ] t i a z i n- 3 - i 1 ] - a cé t i co (ejemplo 8f, 0.30 g, 0.54 mmoles) en 1:1 de diclorometano/ácido t r i f luo roa cé t i co se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto deseado, éster etílico de ácido (7-metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (0.17 g, 0.47 mmoles, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, C DC 13 ) d 1.32 (t, 3H, J=6.9 Hz) , 3.03 (s, 3H), 4.02 (s, 2H) , 4.21 (q, 2H, J=7.0 Hz), 5.02 (s, 1H9, 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J: = 8.7 Hz, J2=2.4 Hz) , 7.65 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 10.73 (s, 1H) . LC-MS (ESI) calculado para C13Hi6N206S2 [M+H+] 361.04, encontrado 361.18 [ +H+] . h) Ácido ( 7-metansulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4 dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-3-il) -acético Una solución de éster etílico de ácido metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (ejemplo 8g, 0.245 g, 0.680 mmoles) en metanol (15 mL) se enfrió a 0°C en un baño de hielo-agua y se trató con solución acuosa de hidróxido de litio 2.0 M (1.7 mL , 3.40 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se vertió en solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 M (50 mL ) sobre hielo, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL ) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido anaranjado. El sólido crudo se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado, ácido ( 7-metansulfonilamino-1 , 1-dioxo-l , 4 -dihidro- ^6-ben zo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (0.175 g, 0.526 mmoles, 77% de rendimiento) como un sólido anaranjado claro. LC-MS (ESI) calculado para CnH12 206S2 332.4 , encontrado 333.3 [M+H+] . i) N-{3- [1- (3, 3-Dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metansulfonamida N,N-Diciclohexilcarbodiimida (0.476 mL de una solución 1.0 M en diclorometano, 0.476 mmoles) se añadió a una solución de ácido ( 7-metansulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4] tiazin-3-il) -acético (ejemplo 8h, 0.190 g, 0.572 mmoles) y éster alilico de ácido 1- (3, 3-dimetil-butilamino) -lfí-pirrol-2-carboxilico (ejemplo 4c, 0.119 g, 0.475 mmoles) en una mezcla de 3:1 de diclorometano y N,N-dimetilformamida (6 mL) a 25°C La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró ín vacuo y el residuo se disolvió en etanol (12 mL) a 25°C. Se añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.23 mL, 0.71 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ??, 40—»100% de acetato de etilo en hexanos) dio un sólido que se trituró con éter dietílico para dar el producto deseado, 2V-{3-[1- (3, 3-dimetil-butil) -4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -metansulfonamida (0.101 g, 0.20 mmoles, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.07 (9H, s) , 1.65-1.72 (2H, m) , 3.09 (3H, s) , 4.25-4.29 (2H, m) , 5.54 (2H, s), 6.43-6.45 (1H, m) , 7.01-7.03 (1H, m) , 7.08-7.09 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.39 (1H, bs), 7.61 (1H, dd, J2=2.3 Hz, J2=8.6 Hz) , 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz). LC-MS (ESI) calculado para C22H26N4O6S2 506.13, encontrado 507.27 [M+H+] . Ejemplo 9 - { 3- [1- (4-Fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-Jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 , 2,4] tiadiazin-7-il} -metansulfonamida a ) Ester alílico de ácido 1- ( 4-fluoro-bencilamino) lff-pirrol-2-carboxilico Se añadió cianoborohidruro de sodio (2.29 g, 36.4 mmoles) a una solución de áster alilico de ácido 1-amino-líí-pirrol-2-carboxílico (ejemplo Ib, 3.03 g, 18.2 mmoles), 4-fluorobenzaldehido (1.96 mL, 18.3 mmoles) y ácido acético (6 mL) , en metanol (120 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, y después se concentró in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 30 mL. El liquido restante se dividió entre solución acuosa de bicarbonato de sodio medio saturada (150 mL) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ??, 0—»40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster alílico de ácido 1- ( 4-fluoro-bencilamino) -1H-pirrol-2-carboxílico (1.87 g, 6.8 mmoles, 37% de rendimiento) como un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.08 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.75-4.77 (1H, m) , 5.27-5.30 (1H, m) , 5.37-5.41 (1H, m) , 5.95-5.97 (1H, m) , 5.98-6.05 (1H, m) , 6.58- 6.61 (1H, m) , 6.75-6.76 (1H, m) , 6.89-6.91 (1H, m) , 6.97-7.01 (2H, m) , 7.22-7.25 (2H, m) . b) 1- (4-Fluoro-bencil) -4 -hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona ,N-Diciclohexilcarbodiimida (4.33 mL de una solución 1.0 M en diclorometano, 4.33 mmoles) se añadió a una solución de ácido ( 7-yodo-l , 1-dioxo-l , 4 -dihidro-??6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-il ) -acético (ejemplo 4b, 1.58 g, 4.32 mmoles) y éster alilico de ácido 1- ( 4-fluorol-bencilamino) -1H-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 9a, 1.08 g, 3.94 mmoles) en una mezcla 4:1 de diclorometano y ,?-dimetilformamida (25 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2.5 horas y después se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en etanol (20 mL) a 25°C. Se añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (8.0 mL, 24.6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se dividió entre solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido oscuro. La trituración de este material con metanol dio un sólido gris que se recogió mediante filtración in vacuo para dar el producto deseado, 1- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ] -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona (1.42 g, 2.52 mmoles, 64% de rendimiento). 1 RMN (400 Hz, DMSO-dg) d: 5.64 (2H, s), 6.58-6.60 (1H, m) , 7.01-7.02 (1H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.42-7.46 (2H, m) , 7.70-7.70 (1H, m) , 8.02-8.04 (1H, m) , 8.12-8.12 (1H, m) , 13.70 (1H, s). c) N-{ 3- [1- (4-Fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida 1- ( -Fluoro-bencil ) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 9b, 0.257 g, 0.455 mmoles), fosfato de potasio (tribásico) (0.483 g, 2.28 mmoles), yoduro de cobre(I) (0.022 g, 0.11 mmoles), sarcosina (0.024 g, 0.273 mmoles, y metansulfonamida (0.433 g, 4.55 mmoles) se disolvieron en N,Aí-dimetilformaniida (9 mL) a 25°C. La mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas, después se dejó enfriar a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 um, 0—»10% de metanol en diclorometano) para dar un sólido amarillo. La trituración secuencial de este material con metanol y éster dietílico dio el producto deseado, N-{ 3- [1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-L\6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (0.113 g, 0.21 mmoles, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d: 3.08 (3H, s) , 5.65 (2H, s), 6.59-6.61 (1H, m) , 7.01-7.02 (1H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, dd, Hz) , 7.66 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1H, s) , 10.21 (1H, s) , 13.66 (1H, s) . LC-MS (ESI) calculado para C22Hi8FN506S2 531.07, encontrado 532.10 [M+H+] . Ejemplo 10 N- { 3- [1- (4-Fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-.]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 , 2,4] tiadiazin-7-il} -jV-metil-metansulfonamida 1- (4-Fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 9b, 0.269 g, 0.477 mmoles) , fosfato de potasio (tribásico) (0.506 g, 2.38 mmoles), yoduro de cobre(I) (0.023 g, 0.119 mmoles), sarcosina (0.026 g, 0.290 mmoles, y W-metil-metansulfonamida (0.520 g, 4.77 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (9 mL) a 25°C. La mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas, después se dejó enfriar a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp\, 0—»10% de metanol en diclorometano) para dar un sólido amarillo. La trituración secuencial de este material con metanol y éter dietílico dio el producto deseado, N- { 3- [ 1- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [l,2-£>]piridazin-3-il]-l,l-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -N-metil-metansulfonamida (0.169 g, 0.31 mmoles, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.02 (3H, s), 3.31 (3H, s) , 5.65 (2H, s) , 6.59-6.61 (1H, m) , 7.01-7.03 (1H, m) , 7.14-7.19 (2H, m) , 7.42-7.46 (2H, m) , 7.68-7.71 (2H, m) , 7.75 (1H, dd, J2 =2.4 Hz, J2=8.7 Hz) , 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz) , 13.72 (1H, s) . LC-MS (ESI) calculado para C23H2oFN506S2 545.08, encontrado 546.15 [M+H+] .

Ejemplo 11 3- [7- (1 , l-Dioxo-tetrahidro-l 6-tiofen-2-il) -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1 , 2,4] tiadiazin-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4- hidroxi-pirrolo [1 , 2-Jb]piridazin-2-ona a) Tributil- (1, l-dioxo-4, 5-dihidro-lfí- 6-tiofen-2- -estanano n-Butil-litio (6.72 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 10.7 mmoles) se añadió durante 5 minutos a una solución de 1,1-dióxido de 2 , 3-dihidro-tiofeno (1.21 g, 10.2 mmoles, preparado como se describe en J. Organomet. Chem., 665, 167 (2003)) en tetrahidrofurano (60 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se añadió cloruro de tributilestaño (3.04 mL, 11.2 mmoles) durante 5 minutos. Luego de agitar a -78 °C durante 45 minutos, la mezcla se calentó a 25°C y se agitó durante 45 minutos adicionales y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con cloroformo (50 mL) y se filtró. El filtrado se dividió entre agua (100 mL) y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos (1 x 200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 20- 30% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, tributil- (1, l-dioxo-4, 5-dihidro-lH-l 6-tiofen-2-il ) -estaño (1.13 g, 2.77 mmoles, 27% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, CDClj) d: 0.90-0.95 (9H, m) , 1.15-1.21 (6H, m) , 1.29-1.40 (8H, m) , 1.50-1.67 (6H, m) , 2.96-3.00 (1H, m) , 3.11-3.14 (1H, m) , 6.57 (1H, t, J=3.1 Hz). b) 3- [7- (1, l-Dioxo-4, 5-dihidro-lH- 6-tiofen-2-il ) -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1, 2, 4 ] tiadiazin-3-il ] -1- (4-fluoro-bencil ) -4 -hidroxi-pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona 1- (4-Fluoro-bencil) -4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-1 , 4 -dihidro-L\6-benzo [1, 2, 4 ] tiadiazin-3-il) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 9b, 0.207 g, 0.371 mmoles), tributil- (1, ldioxo-4, 5-dihidro-ltf-L\6-tiofen-2-il) -estaño (ejemplo lia, 0.181 g, 0.442 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.025 g, 0.020 mmoles) se disolvieron en N,A/-dimetilformamida (8 mL) a 25°C. La mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas, después se dejó enfriar a 25°C y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 um, 0—»7% de metanol en diclorometano) para dar un sólido café. Este material fue rec-cromatografiado (gel de sílice Merck 60, 40-63 um, 40?100% de acetato de etilo en hexanos, seguido por 100% de acetato de etilo, seguido por 0—»7% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado, 3- [7- (1, l-dioxo-4, 5-dihidro-lH-L\6-tiofen-2-il) -1, 1-dioxo-l, 4-diidro-L\6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il] -1- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-pirrolo[l,2-jb]piridazin-2-ona (0.100 g, 0.180 mmoles, 48.6% de rendimiento). LC-MS (ESI) calculado para C25H19FN406S2 554.07, encontrado 555.00 [M+H+] . c) 3- (7- (1, l-Dioxo-tetrahidro-^6-tiofen-2-il) -1, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il] -1- ( 4 -flúoro-bencil ) - -hidroxi-pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona 3- [7- (1, l-Dioxo-4, 5-dihidro-ltf- 6-tiofen-2-il) -1, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ] -l-(4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 11b, 0.100 g, 0.180 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilfontiandda (15 mL) a 25°C. Paladio sobre carbón (5%, 0.250 g) fue añadido y la atmósfera en el matraz de reacción se reemplazó con hidrógeno de un balón. Después de agitar durante 1 hora bajo un balón de hidrógeno, la mezcla se filtró a través de Celite. El secado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck, 60, 40-63 um, 0—»3% de metanol en diclorometano) para dar un sólido amarillo. La trituración de este material con éter dietílico dio el producto deseado, 3- [7- (1, l-dioxo-tetrahidro-L\6-tiofen-2-il) - 1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-L\6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il] -1- (4-fluoro- bencil)-4-hidroxi-pirrolo[l,2-j]piridazin-2-ona (0.028 g, 0.050 mmoles, 28% de rendimiento). ¾ RM (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.08-2.18 (1H, m) , 2.23-2.29 (1H, m) , 2.32-2.43 (1H, m) , 3.20-3.28 (1H, m) , 3.31-3.37 (1H, ' m), 4.56-4.61 (1H, m) , 5.65 (2H, s) , 6.60 (2H, d, 7.0 Hz) , 6.59-6.61 (1H, m), 7.02-7.03 (1H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.42-7.46 (1H, m) , 7.67- 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, bs) , 13.73 (1H, s) . LC-MS (ESI) calculado para C25H21FN406S2 556.09, encontrado 557.15 [M+H+] . Ejemplo 12 3- (l,l-Dioxo-l,4-dihidro-l 6-benzo[l,2,4] tiadiazin-3-il) -1- (4- fluoro-bencil) -4-hidroxi-pirrólo [1 , 2-i?]piridazin-2-ona 3-(l, l-Dioxo-l,4-dihidro-] 6-benzo [1, 2 , 4 ] tiadiazin-3-il) -1- (4-fluoro-bencil) - 4 -h idr ox i -p i r r o 1 o [ 1 , 2 -b ] p i r i da z i n- 2 -ona se obtuvo como un subproducto de la reacción descrita en el ejemplo 11b. La cromatografía en columna como la descrita anteriormente dio el producto deseado, 3- ( 1 , 1-dioxo-l,4-dihidro-ll6-benzo[l,2,4]tiadiazin-3-il.) -l-(4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-pirrolo [1, 2-b] piridazin-2-ona (0.020 g, 0.046 mmoles, 8.1% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.65 (2H, s) , 6.59 (1H, bs) , 7.00-7.01 (1H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.42-7.46 (2H, m) , 7.48-7.52 (1H, m) , 7.60-7.62 (1H, m) , 7.69-7.75 (2H, m) , 7.87-7.89 (1H, m) , 13.69 (1H, s) . LC-MS (ESI) calculado para C2iH15FN404S2 438.08, encontrado 439.20 [M+H+] . Ejemplo 13 {3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1 , 2- .b]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1 , 2 , 4] tiadiazin-7-il} -amida de ácido ciclopropansulfónico a] 4-Hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,2,4]tiadiazin-3-il)-l- (3-metil-butil) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona Ester etílico de ácido 4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico (ejemplo lf, 0.218 g, 0.75 mmoles) se disolvió en piridina (1.5 mL) y se añadió 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida (ejemplo 4a, 0.222 g, 0.75 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 horas, y después 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (0.12 mL, 0.78 mmoles) se añadió y se calentó durante otras 4 horas. La piridina se removió in vacuo para dar el producto deseado crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 5%-10% de metanol en diclorometano) dio el producto deseado, 4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- ( 3-metil-butil ) -pirrólo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ona (0.110 g, 0.209 mmoles, 28% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) calculado para encontrado 526.02, encontrado 527.20 [M+H+] . b) {3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro- ^6-benzo [1,2,4] tiadiazon-7-il } -amida de ácido ciclopropansulfónico 4-Hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-diidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- (3-metil-butil) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 13a, 0.105 g, 0.199 mmoles), trifosfato de potasio (0.127 g, 0.598 mmoles), sarcosina (0.011 g, 0.119 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.015 g, 0.080 mmoles) se combinaron. N, -dimetilformamida anhidra (7 mL) fue añadida seguida por amida e ácido ciclopropansulfónico (0.12 g, 1 mmoles). La solución se desgasificó mientras se agitaba in vacuo y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo hasta un sólido. La purificación mediante HPLC (columna Luna 5u C18 (2) 100Á tamaño 50 x 21.2 mm, 5 mieras, 40%-95% 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/0.05% de ácido trifluoroacético en agua) dio el producto deseado, {3- [4-hidroxi-1- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -amida de ácido ciclopropansulfónico (0.052 g, 0.10 mmoles, 50% de rendimiento) como un polvo amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.97 (10H, m) , 1.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.73 (1H, m) , 2.71 (1H, m) , 4.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.72 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.58 (1H, m) , 7.63 (2H, m) , 7.88 (1H, s) , 10.12 (1H, bs) . LC-MS (ESI ) calculado para C22H25 506S2, encontrado 519.12, encontrado 520.3 [M+H+] . Ejemplo 14 N-{3- [6-Fluoro-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-ib]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida a) Ester 2-metilico de éster 1- ter-butilico del ácido 4 , 4-difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico Éster 2-metilico de éster 1- ter-butilico de ácido 4 , 4-difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico se preparó como se describe en Tetrahedron Lett., 44, 7809-12 (2003). Ester 2-metilico de éster 1- ter-butilico de ácido 4-oxo-pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico (7.12 g, 29.287 mmoles) se disolvió en diclorometano (150 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente N,N-trifluoruro de dietilaminoazufre (23.58 g, 146.436 mmoles) a la solución agitada durante un periodo de 5 minutos. La reacción se dejó calentar a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (200 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster 2-metilico de éster 1- ter-butilico de ácido 4 , 4-difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (1.90 g, 7.167 mmoles, 58.1% de rendimiento), como un aceite amarillo, el cual en la siguiente etapa se trató sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDClj) d: 1.44 (9H, s), 2.47 (1H, qd, ^=13.3 Hz, J2=4.9 Hz), 2.63-2.78 (1H, m) , 3.75-3.96 (5H, m) , 4.50 (5H, dm, J2=40.4 Hz, J2=0.0 Hz) , 4.43-4.57 (1H, m) . b) Éster 1- er-butilico de ácido 4 , -difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico 16 Ester 2-metilico de éster 1- ter-butílico de ácido , -difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico (ejemplo 14a, 7.53 g, 28.403 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (330 mL) y se añadió a una solución de hidróxido de litio (1.36 g, 56.807 mmoles) en agua (100 mL) . Después de agitar durante 16 horas a 25°C, el acetonitrilo se removió in vacuo y la fase acuosa se acidificó lentamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M hasta que se formara un precipitado. El producto se extrajo en acetato de etilo (3x50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El solvente se removió in vacuo para dar el producto deseado, éster 1- ter-butílico de ácido 4 , 4-difluoro- pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (1.54 g, 6.13 mmoles, 95.6% de rendimiento) como un sólido pardo quebradizo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDClj) d: 1.51 (9H, s) , 2.50-2.84 (2H, m) , 3.71-3.90 (2H, m) , 6.73 (1H, bs) . c) Éster 1- ter-butílico de éster 2-alílico de ácido 4, 4-difluoro-pirrolidin-l, 2-dicarboxílico Éster 1- ter-butílico de ácido 4 , 4-difluoro- pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (ejemplo 14b, 6.77 g, 26.96 mmoles) se disolvió en una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (50 mL) . Bromuro de alilo (3.26 g, 26.96 mmoles) y cloruro de trioctilmetilamonio ("Aliquat® 336", 10.90 g, 26.97 mmoles) fueron disueltos en diclorometano (50 mL) y se añadieron a la solución acuosa. La mezcla de reacción bifásica se agitó vigorosamente durante 48 horas a 25°C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 70 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ?a, 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado, éster 1- ter-butílico de éster 2-alílico de ácido 1 , 2-dicarboxílico (5.85 g, 20.09 mmoles, 74.5% de rendimiento) como un aceite transparente, ligeramente amarillento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.43-2.54 (1H, m) , 2.64-2.80 (1H, m) , 3.78-3.94 (2H, m) , 4.46-4.73 (3H, m) , 5.24-5.37 (2H, m) , 5.87-5.96 (1H, m) . d) Sal ácido trifluoroacético de éster alílico de ácido 4, 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico • TFA Éster 1- ter-butílico de éster 2-alílico de ácido 4 , 4-difluoro-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (ejemplo 14c, 5.85 g, 20.09 mmoles) se disolvió en una solución al 5% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agitó a 25°C durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el éster alilico de ácido 4 , -difluoro-pirrolidin-2-carboxílico crudo (6.14 g, 20.09 mmoles, 100% de rendimiento) se obtuvo como la sal ácido trifluoroacético, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.75-2.86 (1H, m) , 2.90-3.02 (1H, m) , 3.76-3.93 (2H, m) , 4.68-4.78 (3H, m) , 5.33-5.39 (2H, m) , 5.84-5.94 (1H, m) . e) Éster alilico de ácido 4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxilico A una solución de sal ácido trifluoroacético de éster alilico de ácido 4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-carboxílico (ejemplo 14d, 6.13 g, 20.08 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) se le añadió dióxido de manganeso (IV) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con tetrahidrofurano caliente y luego frió. El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite anaranjado oscuro. El aceite se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite anaranjado, el cual se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 30% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado, éster alílico de ácido 4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico (3.01 g, 17.80 mmoles, 88.7% de rendimiento) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.77 (2H, d, J=5.7 Hz) , 5.29 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J=15.9 Hz) , 5.94-6.04 (1H, m) , 6.64-6.65 (1H, m) , 6.72-6.74 (1H, m) , 8.91 (1H, bs) . f ) Éster alílico de ácido l-amino-4-fluoro-lff-pirrol-2-carboxílico Éster alílico de ácido l-amino-4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico se preparó siguiendo el procedimiento de N-aminación descrito en Tetrahedron Lett . , Al, 5341-43 (2006). Éster alílico de ácido 4-fluoro-líf-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 14e, 2.49 g, 14.74 mmoles) se mezcló junto con cloruro de amonio sólido (4.81 g, 90.75 mmoles), solución de hidróxido de sodio acuoso al 30% (42.4 mL) , solución acuosa de hidróxido de amonio al 29.56% (13.71 mL) y cloruro de trioctilmetilamonio ("Aliquat® 336", 0.166 g, 0.411 mmoles) en éter metil ter-butílico (50 mL) . Bajo agitación vigorosa, se añadió lentamente una solución de blanqueo acuosa al 6.15% ("Chlorox", 146 mL) mediante un embudo de adición después de lo cual el color de la solución se volvió anaranjado. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter metil- ter-butilico (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de tiosulfato de sodio (50 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado, éster alílico de ácido 1-amino-4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico (2.02 g, 10.99 mmoles, 62.1% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 4.73 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.26-5.29 (1H, m) , 5.34-5.40 (1H, m) , 5.52 (2H, bs), 5.93-6.02 (1H, m) , 6.49-6.53 (1H, m) , 6.78-6.80 (1H, m) . g) Éster alílico de ácido 4-fluoro-1- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico A una solución de éster alílico de ácido l-amino-4-fluoro-l/í-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 14f, 0.5 g, 2.717 mmoles) en metanol (20 mL) se le añadieron aldehido de isovalerilo (0.257 g, 2.988 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.256 g, 4.075 mmoles) . La mezcla se agitó durante 20 horas a 25°C. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado, éster alílico de ácido 4-fluoro-1- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (0.264 g, 1.039 mmoles, 38.2% de rendimiento) como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC15) d: 0.91 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.38-1.45 (2H, m) , 1.63-1.80 (1H, m) , 3.00-3.05 (2H, m) , 4.74-4.76 (1H, m) , 5.29 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.38 (1H, d, J=18.8 Hz), 5.94-6.03 (1H, m) , 6.52-6.56 (1H, m) , 6.79-6.81 (1H, m) . h) Éster alílico de ácido 1- [ ( 2-metoxicarbonil-acetil) - (3-metil-butil ) -amino] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico Éster alílico de ácido 4-fluoro-1- ( 3-metil-butilamino ) -lfí-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 14g, 0.24 g, 0.944 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (10 mL) y se añadió cloruro de metil malonilo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a 25°C, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con 50% de acetato de etilo/hexanos . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster alilico de ácido 1- [ (2-etoxicarbonil-acetil) - (3-metil-butil) -amino] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxilico (0.335 g, 0.944 mmoles, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 0.90 (3H, d, J=4.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=5.2 Hz), 1.37-1.46 (1H, m) , 1.54-1.64 (1H, m) , 1.69-1.78 (1H, m) , 3.13 (2H, d, J=3.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.16-4.26 (2H, m) , 4.73 (2H, d, J=5.5 Hz) , 5.28-5.31 (1H, m) , 5.37 (1H, dd, ^=17.2 Hz, J2=l .6 Hz) , 5.91-6.01 (1H, m) , 6.69-6.76 (2H, m) . i ) Éster alilico de ácido 6-fluoro-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [l,2-£>]piridazin-3-carboxilico A una solución de éser alilico de ácido l-[(2-etoxicarbonil-acetil ) - (3-metil-butil) -amino] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxilico (ejemplo 14h, 0.318 g, 0.898 mmoles) en etanol (10 mL) se le añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.728 g, 2.245 mmoles) y la mezcla se calentó a 40°C durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 20% de acetato de etilo en hexanos, después 10% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado, éster etílico de ácido 6-fluoro-4-hidroxi-l- (3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrol [1,2-b] piridazin-3-carboxílico (0.137 g, 0.441 mmoles, 49.1% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDClj) d: 0.99 (3H, s), 1.00 (3H, s) , 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.58-1.63 (2H, m) , 1.67-1.75 (1H, m) , 4.18-4.22 (2H, m) , 4.44 (2H, cuarteto, J=7.1 Hz), 6.55 (1H, m) , 7.04 (1H, m) . j ) 6-Fluoro-4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- (3-metil-butil) -pirrólo [ 1 , 2-J ] piridazin-2-ona Éster etílico de ácido 6-fluoro-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrol [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico (ejemplo 14i, 136.7 mg, 0.441 mmoles) y 2-amino-5-yodo-bencensulfonamida (ejemplo 4a, 131.3 mg, 0.441 mmoles) se mezclaron en piridina anhidra (2 mL) y se calentaron a 120°C durante 3 horas. Se añadió 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (200 pL) y la mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µ??, 20% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, 6-fluoro-4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- ( 3-metil-butil ) -pirrólo [1,2-b] piridazin-2-ona (0.047 g, 0.086 mmoles, 19.5% de rendimiento) como un sólido púrpura oscuro. LC-MS (ESI) calculado para Ci9Hi8FIN404S 544.01, encontrado 544.97 [M+H+] . k) N-{3- [6-Fluoro-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-1, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,2,4]tiadiazin-7-il} -metansulfonamida 6-Fluoro-4-hidroxi-3- (7-yodo-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -1- (3-metil-butil) -pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ona (ejemplo 14j, 0.047 g, 0.086 mmoles), trifosfato de potasio (0.055 g, 0.258 mmoles), safcosina (0.0046 g, 0.0516 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.0066 g, 0.0344 mmoles) fueron combinados. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (3 mL) seguida por metansulfonamida (0.0245 g, 0.258 mmoles). El matraz se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró sobre Celite, se lavó con acetato de etilo y el solvente se removió in vacuo. La purificación mediante HPLC preparativa (Columna Luna 5µ C18(2) 100Á tamaño 150 x 21.2 mm, 5 mieras, 40%-95% en 11 min @ 25 mL/min de velocidad de flujo, 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/0.05% de ácido trifluoroacético en agua) dio el producto deseado, N- { 3- [ 6-fluoro-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (0.0068 g, 0.0133 mmoles, 15.4% de rendimiento) como un sólido. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.53-1.59 (2H, m) , 1.66-1.76 (1H, m) , 3.07 (3H, s), 4.32 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.83 (1H, bs), 7.51-7.63 (3H, m) , 8.06 (1H, bs), 10.17 (1H, bs) . LC-MS (ESI) calculado para C2oH22FN506S2 511.10, encontrado 512.3 [M+H+] . Ejemplo 15 N-{3- [6-Ciano-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-iblpiridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6- benzo [1 , 2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida a) Ester metílico de ácido 4 -ciano-lH-pirrol-2-carboxílico Ester metílico de ácido 4-ciano-líí-pirrol-2-carboxílico se preparó como se describe en Can. J. Chem., 59, 2673-76 (1981) . Ester metílico de ácido lfí-pirrol-2-carboxílico (2.00 g, 16.00 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y la solución se enfrió a -20°C. Isocianato de clorosulfonilo (3.40 g, 24.00 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y se añadió por goteo mediante una jeringa durante un periodo de 5 minutos a la solución anterior. La solución se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 20 horas. La solución se enfrió de nuevo a 0°C, se añadió N,N-dimetilformamida (2 mL) y la solución se calentó a 50°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con cloroformo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 µp?, 40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster metílico de ácido 4-ciano-lH-pirrol-2-carboxílico (1.09 g, 7.265 mmoles, 45.4% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.91 (3H, s), 7.12 (1H, t-, J=2.0 Hz ) , 7.40-7.41 (1H, m) , 9.60 (1H, bs) . FT-IR (ATR) Vraax (concentrado): 2228, 1691 cm . b) Éster metílico , de ácido l-amino-4-ciano-lH-pirrol-2-carboxilico Cloruro de amonio sólido (5.8 g, 109.4 mmoles) se suspendió en éter dietilico (300 mL) y la suspensión se enfrió a -5°C. A esto se le añadieron una solución acuosa al 29.56% de hidróxido de amonio (16 mL) y una solución acuosa de blanqueo al 6.15% ("Clorox", 240 mL) durante un periodo de 15 min. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -5°C y luego las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró sobre sulfato de sodio y se almacenó sobre cloruro de calcio sólido a -5°C. Éster metílico de ácido 4-ciano-lH-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 15a, 1.09 g, 7.265 mmoles) se disolvió en N, N-dimetilformamida (30 mL) y se añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.378 g, 9.445 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a 25°C, la solución de ~0.36 M anterior de monocloramina en éter (26 mL, 9.445 mmoles) se añadió y se agitó durante 2 horas a 25°C. La reacción se enfrió con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio seguida por agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se cosecharon in vacuo para dar el producto crudo deseado, éter metílico de ácido l-amino-4-ciano-lfí-pirrol-2- carboxílico, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. XH RMN (400 MHz, CDC1 ) d: 3.88 (3H, s), 5.67 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J=l .7 Hz)', 7.37 (1H, d, J=l .7 Hz) . c) Ester metílico de ácido 4-ciano-l- ( 3-metil- butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico El éster metílico de ácido l-amino-4-ciano-lH- pirrol-2-carboxílico crudo (ejemplo 15b, 0.60 g, 3.635 minóles) e isovalderaldehído (0.313 g, 3.635 mmoles) se disolvieron en isopropanol (15 mL) y se calentaron a 50°C durante 72 horas. El solvente se removió in vacuo para dar la imina como un < aceite amarillento. El intermediario se disolvió en metanol (20 mL) y se añadió borohidruro de sodio (0.206 g, 5.453 mmoles) . Después de agitar a 25°C durante 30 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con solución de hidróxido de sodio 1.0 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (gel de sílice Merck 60, 40-63 ym, 40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster metílico de ácido 4-ciano-l- ( 3-metil-butilamino) (0.604 g, 2.591 mmoles, 71.3% de rendimiento) como un aceite amarillento. 1H RMN (400 MHz, CDC1 ) d: 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.37-1.43 (2H, m) , 1.64-1.74 (1H, m) , 2.99-3.04 (2H, m) , 3.88 (3H, s), 6.40 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.09 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2 Hz) . LC-MS (ESI) calculado para Ci2Hi7N302 235.13, encontrado 236.3 [M+H+] . d) Éster metílico de ácido 4-ciano-l- [ (2-etoxicarbonil-acetil) - ( 3-metil-butil ) -amino] -lH-pirrol-2-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 4-ciano-l- ( 3-metil-butilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 15c, 0.600 g, 2.552 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL) se le añadió cloruro de metil malonilo (0.383 g, 2.807 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, la reacción se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 50% de acetato de etilo/hexanos (3x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster metílico de ácido 4-ciano-l- [ (2-etoxicarbonil-acetil ) - (3-metil-butil) -amino] -lH-pirrol-2-carboxílico como un aceite amarillento, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) calculado para C16H21N3O5 335.15, encontrado 336.4 [M+H+] . e) Éster etílico de ácido 6-ciano-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 4-ciano-l-[ (2-etoxicarbonil-acetil) - (3-metil-butil) -amino] -lH-pirrol-2-carboxílico crudo (ejemplo 15d, 2.552 mmoles) en etanol (30 mL) se le añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (2.07 g, 6.380 mmoles) y la mezcla se calentó a 40°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se enfrió rápidamente con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M y salmuera. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster etílico de ácido 6-ciano-4-hidroxi-1- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-carboxílico como un sólido amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) calculado para C16H19N3O4 317.14, encontrado 318.3 [M+H+[. FT-IR (ATR) vmax (concentrado) : 2231, 1642, 1610 crrf1. f ) N-{3- [6-Ciano-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo- 1, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida Una solución de éster etílico de ácido 6-ciano-4-hidroxi-1- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-carboxílico (ejemplo 15e, 0.25 g, 0.788 mmoles) y 2-amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonamida (ejemplo 3d, 0.209 g, 0.788 mmoles) en piridina (4 mL) se calentó a 120°C durante 3 horas. Se añadió 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (200 pL) y la mezcla se calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con 50%-100% de acetato de etilo en hexanos. Los solventes se removieron in vacuo y la purificación mediante HPLC preparativa (columna Luna 5µ C18(2) 100Á tamaño 150 x 21.2 mm, 5 mieras, 40%-95% en 11 min @ 25 mL/min de velocidad de flujo, 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/0.05% de ácido trifluoroacético en agua) dio el producto deseado, N- { 3- [ 6-ciano-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1,2-b] piridazin-3-il ] -1,1-dioxo-1 , 4-dihidro-l-^-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (0.0275 g, 0.0531 mmoles, 6.7% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.94 (3H, s) , 0.96 (3H, s), 1.17-1.23 (2H, m) , 1.51-1.57 (2H, m) , 1.65-1.75 (1H, m) , 5.74 (1H, s), 3.05 (3H, s), 7.40 (1H, s) , 7.49-7.57 (3H, m) , 8.51 (1H, s), 10.12 (1H, s), 13.75 (1H, s). LC- S (ESI) calculado para C2iH22 606S2 518.10, encontrado 519.4 [M+H+] . Ejemplo 16 y- {3- [4-Hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-jb]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l-» 6- benzo [1,4] tiazin-7-il} -metansulfonamida a) Ester alílico de ácido l-[ [2-(7-metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-lA6-benzo [1,4] tiazin-3-il) -acetil] - (3-metil-butil) -amino] -lH-pirrol-2-carboxilico Ácido (7-metansulfonilamin-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -acético (ejemplo 8i, 0.1 g, 0.3 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (3 mL) . Se añadió éster alilico de ácido 1- ( 3-metil-butilamino ) -1H-pirrol-2-carboxílico (ejemplo le, 0.07 g, 0.3 mmoles) seguido por clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (0.06 g, 0.315 mmoles). Después se añadió N-metilmorfolina (0.07 mL, 0.63 mmoles) a la mezcla de reacción anterior. La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. La solución se vertió en solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster alilico de ácido 1- [ [2- (7-metil-butil) -amino] -líí-pirrol-2-carboxílico (0.3 mmoles) como un aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC- S (ESI) calculado para C24H3o 407S2 550.16, encontrado 551.6 [M+H+] . b) N-{ 3- [4-Hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metansulfonamida Ester alilico de ácido 1- [ [2- (7-metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-]A6-benzo [1, 4-] tiazin-3-il) -acetil] - (3-metil-butil) -amino] -lfí-pirrol-2-carboxílico crudo (ejemplo 16a, 0.3 mmoles) se disolvió en etanol (3 mL) . Se añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (0.448 mL, 1.2 mmoles) a la solución anterior. La mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna por vaporización (Teledyne Isco RediSep: 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, W-{3- [4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-l, 2-dihidro-pirrol ] 1 , 2-b] piridazin-3-il ] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -metansulfonamida (20 mg, 0.04 mmoles, 13% de rendimiento durante dos etapas) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.05 (6H, d, J=6.6 Hz) , 1.64-1.81 (3H, m) , 3.11 (3H, s), 4.24-4.31 (2H, m) , 5.53 (1H, s), 6.41-6.46 (1H, m) , 6.97-7.10 (3H, m) , 7.30-7.33 (1H, m) , 7.60-7.64 (1H, m) , 7.70-7.72 (1H, m) . LC-MS (ESI) calculado para C2iH24N406S2 492.11, encontrado 493.3 [M+H+] . Ejemplo 17 N- {3- [1- (3-Cloro-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-,b]piridazin-3-il] -1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6- benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida a) 2-Cloro-5-nitrobencensulfonamida A una solución de cloruro de tionilo (11 mL) y ácido 2-cloro-5-nitro-bencensulfónico (4.78 g, 20.1 mmoles) se le añadió N,N-dimetilformamida (0.92 pL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (2-3 x) . El cloruro de sulfonilo se disolvió en una cantidad mínima de tolueno y luego se añadió a una mezcla de solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL) a -10°C. Después de agitar durante 2 horas la reacción se enfrió rápidamente al añadir solución acuosa de ácido clorhídrico 6.0 M hasta que se alcanzara un pH de 4. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró in vacuo hasta una suspensión. Se añadió pentano y el producto se aisló mediante filtración in vacuo para dar el producto deseado, (2.0 g, 8.48 mmoles, 42.4% de rendimiento) como un sólido. Como alternativa, 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida puede prepararse como sigue: 4 -Cloronitrobenceno (10 g, 63.5 mmoles) se cargó en un matraz, seguido por la adición de ácido clorosulfónico (21.1 mL, 317 mmoles) y se calentó a 120°C durante 100 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente al verterla en hielo (300 mL) que contenía solución acuosa de hidróxido de amonio 8.0 N (200 mL) , y la mezcla se dejó agitar a 25°C durante 18 horas. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo (400 mi) y se filtró a través de gel de sílice Merck 60, 40-63 µ?? y se concentró in vacuo. El producto crudo se suspendió en tolueno (70 mL) a 70°C durante 2 horas antes de la filtración para dar el producto deseado, 2-cloro-5-nitro-bencensulfonamida (4.75 g, 20.1 mmoles, 29% de rendimiento) como un sólido pardo oscuro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.94 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.97 (bs, 2H) , 8.40 (dd, 1H, J;¡=8.6, J2=3.1 Hz) , 8.64 (d, 1H, J=3.1 Hz) . b) 2-Amino-5-nitrobencensulfonamida Una mezcla de 2-cloro-5-nitrobencensulfonamida (ejemplo 17a, 0.88 g, 3.72 mmoles), carbonato de amonio (0.88 g, 9.16 mmoles) y sulfato de cobre(II) (0.175 g, 1.10 mmoles) en solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (4.4 mL) se calentó durante 4 horas a 120°C en un recipiente de reacción a presión. La mezcla se dejó enfriar a 25°C y el sólido resultante se recogió por filtración in vacuo, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida (0.295 g, 1.36 mmoles, 36.5% de rendimiento) como un sólido pardo. Como alternativa, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida se puede preparar como sigue: A una suspensión de sal sodio de ácido 4-nitroanilin-2-sulfónico (20.00 g, 83.27 mmoles) en sulfolano (83 mL) se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo (23 mL, 249.82 mmoles) a 25°C. La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 horas, se dejó enfriar a 25°C y se diluyó con diclorometano (300 mL) . La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con diclorometano (200 mL) . El filtrado se trató con gas amoniaco durante 10 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo y después se agitó a 25°C durante 5 minutos. El sólido amarillo se recogió mediante filtración in vacuo y el precipitado se lavó más con diclorometano (300 mL, luego 200 mL) , agua fría (2 x 150 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas a 60°C para dar el producto deseado, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida (8.06 g, 37.14 mmoles, 44% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 6.89 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.12 (bs, 2H) , 7.57 (bs, 2H) , 8.07 (dd, J=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, Ih) , 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H) . Como alternativa, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida puede prepararse como sigue: A una suspensión de sal sodio de ácido 4-nitroanilin-2-sulfónico (20.00 g, 83.27 mmoles) en sulfolano (83 mL) se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo (23 mL, 249.82 mmoles) a 25°C. La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 horas, se dejó enfriar a, 25°C y se diluyó con tolueno (300 mL) . La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con tolueno (200 mL) . El filtrado se trató con gas amoniaco durante 10 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo y después se agitó a 25°C durante 5 minutos. El sólido amarillo se recogió mediante filtración in vacuo y el precipitado se lavó más con tolueno (300 mL, luego 200 mL) , agua fría (2 x 150 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas a 60°C para dar el producto deseado, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida (7.39 g, 34.05 mmoles, 41% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 6.89 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.12 (bs, 2H) , 7.57 (bs, 2H), 8.07 (dd, J:=9.0 Hz, J2=2.6 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H) . Como alternativa, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida puede prepararse como sigue: A una suspensión de ácido 2-amino-5-nitro-bencensulfónico (3.00 g, 13.75 mmoles) en sulfolano (10 mL) se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo (3.43 mL, 37.47 mmoles) a 25°C. La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 horas, se dejó enfriar a 25°C y se diluyó con diclorometano (50 mL) . La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con diclorometano (50 mL) . El filtrado se trató con gas amoniaco durante 10 minutos mientras se enfriaba en un bao de hielo y luego se agitó a 25°C durante 5 minutos. El sólido amarillo se recogió mediante filtración in vacuo y el precipitado se lavó más con diclorometano (2 x 50 mL) , agua fría (2 x 50 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas a 60°C para dar el producto deseado, (1.46 g, 6.73 mmoles, 49% de rendimiento) como un sólido café. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 6.89 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.19 (bs, 2H9, 7.37 (bs, 2H) , 8.07 (dd, J;=8.9 Hz, J2=2.3 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H) . Como alternativa, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida se puede preparar como sigue: A una suspensión de ácido 2-amino-5-nitro-bencensulfónico (3.00 g, 13.75 mmoles) en sulfolano (10 mL) se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo (3.43 mL, 37.47 mmoles) a 25°C. La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 horas, se dejó enfriar a 25°C y se vertió lentamente en solución acuosa de hidróxido de amonio (30 mL) a 25°C. El pH de la solución se ajustó a alrededor de 6-7 después de lo cual se precipitó un sólido. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo y el precipitado se lavó con agua (100 mL) y se secó in vacuo durante 16 horas a 60°C para dar el producto deseado, 2-amino-5-nitrobencensulfonamida (1.87 g, 8.62 mmoles, 63% de rendimiento) como un sólido amarillo-café :H RMN (400 MHz, DMSO-d&) d: 6.89 (s, J=9.1 Hz, 1H) , 7.19 (bs, 2H) , 7.37 (bs, 2H) , 8.07 (dd, J2=8.9 Hz, J2=2.3 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H) . c) 2 , 5-Diaminobencensulfonamida Una mezcla de 2-amino-5-nitrobencensulfonamida (ejemplo 17b, 10 g, 46.08 mmoles), 10% de paladio sobre carbón (~1 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se hidrogenó durante 26 horas a 25°C bajo una atmósfera de gas hidrógeno mediante balón. La mezcla se filtró después a través de Celite, se lavó con tetrahidrofurano, y el solvente se removió in vacuo para dar el producto deseado. La mezcla de catalizador/Celite se suspendió en metanol (400 mL) durante 16 horas, se filtró y el solvente se removió in vacuo para dar un segundo lote del producto deseado, 2 , 5-diaminobencensulfonamida (combinado: 7.79 g, 41.65 moles, 90.4% de rendimiento) como un sólido café claro. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 4.54 (2H, bs), 4.98 (2H, bs), 6.55-6.60 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J?2.2 Hz), 6.99 (2H, bs) . LC-MS (ESI) calculado para C6H9N3O2S 187.04, encontrado 188.3 [ +H+] . Como alternativa, 2 , 5-diaminobencensulfonamida puede prepararse como sigue: i ) 2-Bencilamino-5-nitro-bencensulfonamida Una solución de 2-cloro-5-nitro-bencensulfonamida (20 g, 84.52 mmoles) en acetonitrilo (169 mL) se trató con bencilamina (13.85 mL, 126.78 mmoles), diisopropiletilamina (29.44 mL, 169.04 mmoles) y se agitó durante 16 horas a 55°C. La reacción se enfrió a 25°C, se vertió en agua (1.0 L) luego se puso en un baño de hielo mientras se agitaba. Después de 4 horas se filtró un precipitado y se lavó con el licor madre para dar el producto deseado, 2-bencilamino-5-nitro-bencensulfonamida (21.65 g, 70.45 mmoles, 83.3% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.64 (2H, d, J=4.6 Hz), 6.81 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.23-7.44 (6H, m) , 7.77 (2H, bs) , 8.11 (1H, dd, J2=9.4 Hz, J2=2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=3.1 Hz). LC-MS (ESI) calculado . para C13H13N3O4S 307.06, encontrado 308.2 [ +H+] (100%), 615.2 [2M+H+]- (81%) . ii ) 2, 5-Diamino-bencensulfonamida Una mezcla de 2-bencilamino-5-nitro-bencensulfonamida (ejemplo 17ci, 15 g, 48.81 mmoles) y 5% de paladio sobre carbón activado en polvo (húmedo, nominalmente 50% de agua, 6 g) en metanol (500 mL ) se calentó a 55°C. La mezcla se desgasificó mientras se agitaba y el matraz se cargó con gas hidrógeno mediante balón. Después de agitar durante 16 horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo para dar el producto deseado, 2 , 5 -diamino-bencensul fonamida (8.55 g, 45.67 mmoles, 93.6% de rendimiento) como un sólido pardo. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 4.56 (2H, bs) , 4.98 (2H, bs) , 6.58-6.59 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=1.6 Hz) , 7.00 (2H, s) . LC-MS (ESI) calculado para C6H9N302S187.0 , encontrado 188.2 [M+H+] (100%) .

Amino-5-metansulfonilamino-bencensulfonami 2 , 5 - Di ami nobencens ul f onamida (ejemplo 17 c , 11.16 g, 59.61 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (300 mL) y piridina (7.07 g, 89.41 mmoles) se añadió. Se añadió por goteo cloruro de metansulf onilo (7.17 g, 62.59 mmoles) durante un periodo de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 25°C tiempo después del cual se formó un precipitado. La mayoría del acetonitrilo se removió in vacuo y se añadió agua (200 mL ) para dar una solución transparente. El producto empezó lentamente a precipitarse y la mezcla se puso en un baño de hielo durante 3 horas. El precipitado se recogió mediante filtración in vacuo y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado, 2 - ami no - 5 -me t an s u 1 f on i 1 ami nobencens u 1 f onami da (también hecha en los ejemplos 3 d y 3d ' ) (11.1 g, 41.84 mmoles, 70.2% de rendimiento) como un sólido café. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d: 2.89 (3H, s) , 6.82 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.20 (1H, dd, J2= 8.5 Hz, J2=2.5 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.5 Hz) . LC-MS (ESI) calculado para C7H11N3O4S2 265.02, encontrado 266.0 [M+H+] . e) Ester etílico de ácido N- ( 4-metansulf onilamino-2 sulf amoil-f enil ) -malonámico 2-Amino-5-metansulf onilamino-bencensulf onamida (ejemplo 17d, 23.27 g, 87.81 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (100 mL) y éter dietílico (100 mL) . Se añadió 3-cloro-3-oxo-propionato de etilo (13.88 g, 92.20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se extrajo con agua (400 mL) . La capa acuosa se retro-extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y la mayoría del solvente se removió in vacuo hasta un volumen de ~100 mL. A la solución agitada se le añadieron hexanos (~100 mL) después de lo cual se formó un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración in vacuo, se lavó con hexanos y se secó bajo alto vacío para dar el producto analíticamente puro, éster etílico de ácido N-(4-metansulfonilamino-2-sulf amoil-f enil) -malonámico (31.22 g, 85.53 mmoles, 97.4% de rendimiento) como un sólido café claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.31 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.00 (3H, s) , 3.59 (2H, s) , 4.25 (2H, cuarteto, J?6.9 Hz) , 7.42-7.45 (1H, m) , 7.86 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz) .

Como alternativa, éster etílico de ácido IV- (4- metansulf onilamino-2-sulf amoil-f enil ) -malonámico puede prepararse como sigue: A 2-amino-5-metansulf onilamino-bencensulf onamida (ejemplo 17d, 175 mg, 0.66 mmoles) se le añadió malonato de dietilo (297 mg, 1.66 mmoles) y se calentó a 160°C durante 60 minutos. Después de enfriar a 25°C, se añadió una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos (5 mL) , después de lo cual se precipitó un sólido blanco. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo, se lavó dos veces con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos, y se secó bajo alto vacío para dar el producto deseado, éster etílico de ácido N- (4-metansulfonilamino-2- sulf amoil-f enil) -malonámico (179 mg, 0.47 mmoles, 72% de rendimiento) como un sólido blanquecino. ¾ RMN (400 MHz, CDjOD) d: 1.32 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.60 (s, 2H) , 4.25 (cuarteto, 2H, J=6.8 Hz) , 7.44 (dd, 1H, Hz) , 7.92 (d, 1H, J=8.4 Hz) . LC-MS (ESI+) calculado para C12H17 3O7S2 379.05, encontrado 380.1 [M+H+] . f ) Éster metílico de ácido N- ( 4-metansulf onilamino- 2-sulf amoilf enil ) malonámico Cloruro de metilmalonilo (9.05 mL, 84.4 mmoles) se añadió por goteo durante 10 minutos a una solución de 2-amino- 5-metansulf onilaminobencensulf onamida (ejemplo 17d, 20.35 g, 76.7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (90 mL) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a 25°C y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio (7.09 g, 84.4 mmoles) en agua (200 mL) mediante un embudo de adición durante 15 minutos (se notaron una evolución de gas y exotermia leve) seguido por la adición rápida de un volumen adicional de agua (200 mL) . La solución resultante se sembró después con una pequeña cantidad de éster metílico de ácido N- (4-metansulfonilamino-2-sulfamoilfenil)malonámico (alrededor de 15 mg) . La mezcla se agitó durante 21 horas a 25 °C tiempo durante el cual se formó un precipitado pardo. Este material se recogió mediante filtración, se lavó con agua (150 mL) y se secó en un horno de vacío a 50 °C para dar el producto deseado, éster metílico de ácido N- (4-metansulfonilamino-2-sulfamoilfenil) -malonámico (24.33 g, 66.6 mmoles, 87% de rendimiento) como un sólido pardo. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-c ) d: 3.02 (3H, s) , 3.60 (2H, s), 3.66 (3H, s) , 7.38 (1H, dd, J:=2.3 Hz, J¿=8.6 Hz) , 7.53 (2H, bs), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.83 (1H, d, J=8.7 Hz) , 9.43 (1H, s), 9.99 (1H, s) . g) Ácido (7-metansulf onilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acético etílico de ácido N- ( -metansulf onilamino-2 sulfamoil-fenil) -malonámico (ejemplo 17e, 9.55 g, 26.16 mmoles) se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 8% (262 mL) y se calentó a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y la solución se acidificó al añadir lentamente solución acuosa de ácido clorhídrico 12.0 M hasta que se alcanzara un pH de 1-2. Se empezó a formar un precipitado y la solución se dejó agitar durante 30 minutos a 0°C. El precipitado se recogió mediante filtración in vacuo, se lavó con agua fría, y se secó bajo alto vacío para dar ácido (7-metansulfonilamino-l, 1-dioxo-l, -dihidro-^6-benzo [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazin-3-il ) -acético (7.20 g, 21.621 mmoles, 82.6% de rendimiento) como un sólido rosáceo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.03 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.52-7.54 (2H, m) , 10.09 (1H, s), 12.24 (1H, s), 13.02 (1H, bs) . LC-MS (ESI) calculado para CioHii 306S2 333.01, encontrado 334.1 [M+H+] . Como alternativa, ácido (7-metansulfonilamino-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acético se puede preparar a partir de 17f como sigue: éster metílico de ácido N- ( 4-metansulfonilamino-2-sulfamoilfenil ) -malnomámico (ejemplo 17f, 21.75 g, 59.53 mmoles) se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio (7.14 g, 178.5 mmoles; se disolvió en 180 mL de agua) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora, y después se enfrió gradualmente durante 30 minutos a 0°C. Se añadió por goteo una solución acuosa de ácido clorhídrico 12.0 M (20 mL, 240 mmoles) durante 10 minutos mediante un embudo de adición dando como resultado la formación de un precipitado pardo. La mecía se dejó calentar a 25°C y se agitó a esta temperatura durante 21 horas. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (150 mL) y se secó en un horno de vacío a 45°C durante 22 horas para dar ácido (7-metansulfonilamino-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acético (18.36 g, 55.1 mmoles, 93% de rendimiento) como un sólido pardo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 3.03 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.32-7.34 (1H, m) , 7.51-7.54 (2H, m) , 10.09 (1H, s) , 12.26 (1H, s), 13.01 (1H, bs), LC-MS (ESI) calculado para Ci0HiiN3O6S2 333.01, encontrado 334.1 [ +H+] . h) Ester alílico de ácido 1- ( 3-cloro-4-fluoro-bencilamino ) -lH-pirrol-2-carboxílico Cianoborohidruro de sodio (1.11 g, 16.8 mmoles) se añadió a una solución de éster alílico de ácido 1-amino-lH-pirrol-2-carboxílico (ejemplo Ib, 1.12 g, 6.74 mmoles), 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (1.32 g, 8.08 mmoles) y ácido acético (1.2 mL) , en metanol (50 mL) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas, se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación del resiudo mediante cromatografía en columna por vaporización (Teledyne Isco RediSep 40 g, 0—»40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado, éster alílico de ácido 1- (3-cloro-4-fluoro-bencilamino) -lfí-pirrol-2-carboxílico (1.36 g, 4.41 mmoles, 65% de rendimiento) como un aceite blanquecino. ¾ RMN (400 MHz, CDClj) d 4.06 (2H, d, 5.5 Hz) , 4.76 (2H, d, =5.3 Hz), 5.29 (1H, d, J=11.0 Hz) , 5.40 (1H, d, J L6.4 Hz) , 5.96-6.05 (2H, m), 6.58 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.76 1H, (t, 1.9 Hz) , 6.91 (1H, dd, ½=4.3 Hz, J¿=1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J=B.6 Hz) , 7.10-7.14 (1H, m) , 7.33 (1H, dd, Ji=7.1 Hz, J¿=1.4 Hz) . i ) Éster alílico de ácido 1- { ( 3-cloro-4-fluoro-bencil) - [2- (7-metansulfonilmetil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acetil] amino } -lfí-pirrol-2-carboxílico A una solución de éster alílico de ácido l-(3-cloro-4-fluoro-bencilamino) -lH-pirrol-2-carboxílico (ejemplo 17h, 150.7 mg, 0.488 mmoles) en ,??-dimetilformamida (3.0 mL) se le añadió ácido (7- metansulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-L\6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -acético (ejemplo 17f, 195.2 mg, 0.586 mmoles) , 4-dimetilaminopiridina (18.1 mg, 0.147 mmoles) y clorhidrato de l-[3-(dimetilamino)propil] -3-etilcarbodiiinida (114.5 mg, 0.586 mmoles). Después de agitar a 25°C durante 12 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0 M a pH 1. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron y se secaron in vacuo para dar el producto crudo deseado, éster alílico de ácido l-{ (3-cloro-4-fluoro-bencil) - [2- (7-metansulfonilmetil-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-L\6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-3-il) -acetil] -amino}-ltf-pirrol-2-carboxílico como un sólido levemente amarillo. El producto crudo deseado se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (ESI) calculado para C25H23CIFN507S2 623.07, encontrado 624.2 [M+H+] . j ) N-3- [1- ( 3-Cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [ 1 , 2-b] iridazin-3-il ] -1, 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida A una solución de éster alílico de ácido l-{ (3- cloro-4-fluoro-bencil ) - [2- ( 7-metansulfonilmetil-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-3-il ) -acetil] -amino } pirrol-2-carboxílico (ejemplo 17i, 304.5 mg, 0.488 mmoles) en etanol absoluto (5 mL) se le añadió una solución al 21% de etóxido de sodio en etanol (1.1 mL, 2.95 mmoles). Después de agitar a 60°C durante 12 horas, la mecía se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1.0M después de lo cual se formó un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración in vacuo para dar el producto deseado, N-{3- [1- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [l,2-£>]piridazin-3-il]-l, 1-dioxo-l , 4 -dihidro-l 6-benzo [1,2,4] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (88.5 mg, 0.156 mmoles, 32% de rendimiento) como un sólido blanquecino. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante purificación por HPLC (columna Luna 5µ C18 (2) 100Á AXIA 150 x 21.2 mm, 5 mieras, 25%-100% en 12 min @ 30 mL/min de velocidad de flujo, 0.05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/0.0*5% de ácido trifluoroacético en agua) para dar más del producto deseado, N-{ 3- [1- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-il] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 2, 4 ] tiadiazin-7-il } -metansulfonamida (18.4 mg, 0.033 mmoles, 7% de rendimiento; total 39% de rendimiento) como un sólido blanquecino. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d: 3.06 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.57 (1H, s) , 6.98 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=l .6 Hz), 7.52 (1H, dd, Hz), 7.59-7.68 (4H, m) , 10.17 (1H, s) . LC-MS- (ESI) calculado para C22Hi7CIFN506S2 565.03, encontrado 566.2 [M+H+] . Pruebas biológicas La capacidad de los compuestos de la fórmula 1 para inhibir la replicación de HCV puede demostrarse en los siguientes ensayos in Vitro. Los compuestos fueron probados para inhibición de HCV polimerasa. Se llevaron a cabo ensayos en una FlashPlate recubierta con estreptavidina de 96 pocilios usando 20 nM de enzima, 0.5 µ?? de [<x-33P]GTP, 0.6 uM de GTP y 250 nM de oligo 5'biotinilado (rG13) /poli rC en 20 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM de MgCl2, 5 rtiM de ditiotreitol, 0.1 g/L de albúmina de suero bovino y 100 U/mL de inhibidor de ARNasa. La reacción se detuvo mediante aspiración después de 75 minutos a 28°C y la placa se lavó varias veces. Después de. lavar y secar la placa, la radioactividad incorporada se contó usando un contador de centelleo Microbeta. Los valores IC50 se calcularon en relación al control no inhibido y los datos de inhibición se ajustaron a una ecuación y IC50 de 4 parámetros. Para inhibidores muy potentes, los datos fueron ajustados a una ecuación cuadrática de unión estrecha para obtener valores IC50. Los resultados de prueba (valores IC50) para los compuestos de la fórmula I se resumen en la tabla I, en donde ++ significa inhibición de NS5B polimerasa con valores IC50 de menos de 0.10 uM, y + significa valores IC50 de entre 0.10 µ? y 3 µ?. Tabla 1 Ejemplo NS5B polimerasa # IC50 1 + 2 + 3 ++ 4 ++ 5 ++ 6 + 7 + 8 ++ 9 ++ 10 + 11 + 12 + 13 + 14 ++ 15 + 16 ++ 17 ++ Ensayo de replicón de HCV (EC50 de replicón (µ?) ) El componente de cultivo de células del ensayo se lleva a cabo esencialmente como se describió por Bartenschlager et al., Hepatology, 35, 694-703 (2002), en donde células de replicón HuH-7/C24 de HCV que crecen exponencialmente se siembran a 4.5 x 103 células/pocilio en placas de 96 pocilios y 24 horas más tarde se tratan con una concentración logarítmica media de seis puntos de compuesto. Luego de 72 horas de exposición los medios se descartan de la placa de ensayo de compuesto y las monocapas de célula se lisan mediante la adición de 150 µ? de mezcla de lisis (Genospectra) con incubación a 53°C durante 45 minutos. Después de la incubación, cada lisado se mezcla cuidadosamente y 5 µ? (sonda NS3) o 10 µ? (sonda GAPDH) de cada lisado se transfieren después a la placa de captura y se analizan mediante ensayo bADN . Ensayo de ADN ramificado (ADNb) Con base en las secuencias provistas para NS3 [AJ242652], Genospectra (Fremont, CA, USA) sondas diseñadas y sintetizadas para estos analitos (junto con GAPDH) . El análisis de ADNb celular se lleva a cabo esencialmente como se describió en el protocolo de Genospectra (detalles en Shyamala, V. et al., Anal Biochem, 266, 140-7 (1999)), en donde extensores de captura específicos objetivo, extensores de marcador y sondas de bloqueo se añaden a la placa de captura después de la adición de 5 ó 10 µ? del lisado de células. Después de fijar durante la noche, tiempo durante el cual el ARN objetivo se captura en la placa mediante interacción con los extensores de captura, la placa se lava, y después se añaden secuencialmente amplificador (el cual se une por medio de los extensores de marcador) y sonda marcadora. Después de una adición subsecuente del substrato quimioluminigénico (dioxetano) , cada placa se lee por el luminómetro (Wallac 1420 Multilabel HTS Counter Víctor 2) . La señal de luminiscencia es proporcional a la cantidad de ARNm presente en cada lisado. Además de las muestras, controles de fondo (sin sonda) de lisado de células únicamente también se incluyen en cada placa de ensayo de ADNb y la señal promedio de estos pocilios de control se resta de la lectura de muestra antes del análisis. El porcentaje de ningún control de fármaco se determina tanto para las señales NS3 como GAPDH para cada compuesto también. La inhibición porcentual se determina para cada concentración de compuesto en relación al control de no fármaco para calcular la EC50. Debe entenderse que la anterior descripción es ejemplar y explicatorio en naturaleza, y se intenta ilustrar la invención y sus modalidades preferidas. A través de experimentación de rutina, el experto reconocerá modificaciones y variaciones aparentes que pueden hacerse sin alejarse del espíritu de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I en donde R1 es independientemente 1-3 porciones seleccionadas de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, -NR8R9, cicloalquilo de C3-Cs, alquilo de C1-C6, alquenilo, alquinilo, haloalquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -(alquileno de d-C6)NR8R9, -C(0)0H, -C (O) 0 (alquilo de Ci-C6) , -C (O) NH (alquilo de Ci-C6) , -C (0) (alquilo de Ci-C6) , arilo o heterociclilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de N, 0 o S, en donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R8 y R9 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, R2 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C7, alquenilo, alquinilo, haloalquilo de Ci~C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci~C6, arilo o heterociclilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de N, O o S, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C6, R4 se selecciona de en donde n es 0, 1 ó 2, R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C6, R6 es hidrógeno, halo o alquilo de C1-C6, y el anillo A es arilo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente por 1-3 porciones R7, en donde R7 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, halo, ciano, nitro, OH, -O-alquilo, -0- (hidroxialquilo de Ci-C6) , -O- (alcoxi de Ci-C6) , -0- (alquileno de Ci-C6) -ciano, -O- ( alquileno de Ci-C6) -C (0) R10 , -OCHR10C (O) 0- R11, -OCHR10C (0) NHOH, -0- (alquilo de Ci-C6) -C (0) NRnR12, -0- (alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) R11, -0- (alquileno de Ci-C6)- NR10C (0) 0R11, -0- (alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) NR R12, OCHR10C (0) NR11R12, -0- ( alquileno de Ci-C6) -S (0) R10, -0- (alquilo de Ci-C6) -S (0) 2R10, -0- (alquileno de Ci-C6) -S (0) 2NR R12, -0- (alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2NRnR12, -0- (alquileno de Ci-C6) - NR10S (0) 2R , -0- (alquileno de Ci-C6) -S (0) 2R10, -0- (alquileno de Ci-C6) -NRnR12, -(alquileno de d-C6) -S (0) 2R10, -(alquileno de Ci- C6) -S (0) 2NRnR12, -(alquileno de Ci-C6) -S (0) R10, -(alquileno de Ci-C6) -C (O) R , -(alquileno de Ci-C6) -C (0) NRXiR , - (alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) R11, -(alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2Rn, (alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) OR11, -(alquileno de Ci-C6) -NR10C (0) NR R12, -(alquileno de Ci-C6) -NR10S (0) 2NRnR12, (alquileno de Ci-C6) -C (0) OR10, -(alquileno de Ci-C6) -NRnR12, -NRUR12, -NR11R12, -NRuC(0)R12, -NR10S (0) 2RU, -NR10S (0) 2NR R12, -C(0)R10, -S(0)R10, -S(0)2R10, o -S (0) 2NRnR12, en donde R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R10 y R11 o R11 y R12 se combinan con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo anteriores provistas en R1, R2, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son cada una opcional e independientemente sustituidas por 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilamina , amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquilamina de Ci-C6, dialquilamina de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, en donde cada uno de los cuales puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos , carboxilo, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -C(0)OH, -C (0) 2- (alquilo de Ci-C6) , -C(0)2-(cicloalquilo de C3-C8) , -C (0) 2- (arilo) , -C(0)2- (heterociclilo) , -C (0) 2- (alquileno de Ci-C6)arilo, -C(0)2-(alquileno de Ci-C6) heterociclilo, -C (0) 2- (alquileno de Ci-C6) cicloalquilo, -C (0) (alquilo de Ci-C6) , -C (0) (cicloalquilo de C3-C8) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heterociclilo) , -C (0) (alquileno de Ci-C6) arilo,. -C(0) (alquileno de Ci-C6) heterociclilo y C(0) (alquilo de Ci-C6) cicloalquilo, en donde cada uno de los sustituyentes opcionales anteriores puede ser opcionalmente sustituido además por 1-5 sustituyentes seleccionados de amino, ciano, halo, hidroxi, nitro, alquilamina de Ci-C6, dialquilamina de C1-C6, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-Cg, alquenilo de Ci-C6, e hidroxialquilo de C1-C6, en donde cada alquilo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes halo, o una sal, hidrato, solvato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, -NR8R9, cicloalquilo de C3-Cs, alquilo de Ci~ C6, alquenilo, alquinilo, alcoxi de C1-C6/ - (alquileno de Ci-C6)NR8R9, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -C(0)R8, arilo o heterociclilo que tiene 1, 2, ó 3 átomos de N, 0 o S, en donde R8 y R9 son independientemente H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R8 y R9 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de en donde R , R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, carboxilo, ciano, halo e hidroxilo, o R13 y R14 se combinan con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, ciano y metilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de cicloalquilo de C3-C8, alquilo de Ci-C6, alquenilo, alquinilo., arilo y heterociclilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de N, 0 o S, en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo son cada una opcional e independientemente sustituidas por 1-3 sustituyentes seleccionados de arilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquilamina de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde cada uno de los cuales puede ser interrumpido por uno o más heteroátomos y sustituido opcionalmente por ciano o halo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de en donde X es 0 o S, y n = 0, 1 ó 2. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona de 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona de 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y etilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, metilo y etilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A se selecciona de en donde X es S, 0, NH o N (alquilo de Ci-C6) . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el anillo A se selecciona de 14. El compuesto de conformidad reivindicación 13, caracterizado porque el anillo A en donde R7 es hidrógeno, - (alquileno de Ci-C6) -S (0) 2NRnR (alquileno de Ci~C6) -S (0) R , -(alquileno de Ci-C6) -S (0) 2R 10 NR10S (0) 2Rn, o -NR10S (0) 2NR11R12. 15. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R7 se selecciona de 17 16 ,16 R -(CH2)n-N -(CHzJn-N-jpOR17 t-jCHaJn-N-jpN }— (CH2)n-U-OR16 18 , i O R (CH2)n-N X-(CH2)m-lL-R16 0-(CH2), 0 16 -(CH2)m S-R 1 166 0-(CH2) 0 ,16 O R 0-(CH2)m S-N " -(CH2)m-S-R16 "~ xo-(CH2)m N-S-R17 " -íCH^ N-y R17 'D17 ' o o en donde n es un entero de 0 a 6, m es un entero de 1 a 6, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y heterociclilo, o R16 y R17 o R17 y R18 se combinan con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, R19 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8-S (0)2R10, o -S (0) 2NR1:LR12, en donde R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo o heterociclilo, o R11 y R12 se combinan con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros . 16. El compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque se selecciona 217 compuesto, caracterizado porque se selecciona 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. Un método para inhibir replicación del virus de la hepatitis C, caracterizado porque comprende exponer virus de la hepatitis C a una concentración terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20. Un método para tratar una célula que tiene al menos algunos elementos de virus de la hepatitis C, caracterizado porque comprende incubar la célula con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 21. Un método para tratar o prevenir infección por virus de la hepatitis C en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el mamífero es un humano. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende además administrar al mamífero un agente terapéutico adicional. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un antibiótico, un agente antiemético, un antidepresivo, un agente antimicótico, un agente anti-inflamatorio, un agente antiviral, un agente anticancerígeno, un agente inmunomodulador, un a-interferón, un ß-interferón, una ribavirina, un agente alquilante, una hormona, una citocina o un modulador tipo receptor toll. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un modulador tipo receptor toll.