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TWI392495B - 新穎經取代之甘胺醯胺、其製法及其作為藥物之用途 - Google Patents

新穎經取代之甘胺醯胺、其製法及其作為藥物之用途 Download PDF

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TWI392495B
TWI392495B TW095123603A TW95123603A TWI392495B TW I392495 B TWI392495 B TW I392495B TW 095123603 A TW095123603 A TW 095123603A TW 95123603 A TW95123603 A TW 95123603A TW I392495 B TWI392495 B TW I392495B
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methyl
tetrahydro
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TW095123603A
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TW200738692A (en
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Henning Priepke
Georg Dahmann
Kai Gerlach
Roland Pfau
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Description

新穎經取代之甘胺醯胺、其製法及其作為藥物之用途
本發明係關於新穎具有價值特性的經取代之通式(I)之甘胺醯胺 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，尤其為其與無機或有機酸或鹼形成之生理上可接受之鹽。
上述通式(I)之化合物以及其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽，尤其其與無機或有機酸或鹼形成之生理上可接受之鹽，及其立體異構體，具有有價值之藥理特性，尤其具有抗血栓形成之活性及因子Xa－抑制活性。
本申請案係關於新穎的上述通式(I)之化合物，其製備，含有藥理學上有效之化合物之醫藥組合物，其製備及其用途。
本發明之一第一實施例包括通式(I)之彼等化合物，其中D表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR7 a 、－CR7 b R7 c 或－C(O)基團，且R7 a /R7 b /R7 c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、C1 － 5 －烷氧基、四氫呋喃基、環氧丙烷基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C3 － 5 －環伸烷基亞胺基或C1 － 5 －烷基羰基胺基，可經1－3個氟原子取代之C1 － 5 －烷基、羥基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基、胺基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷基胺基－C1 － 5 －烷基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基－C1 － 5 －烷基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基－C1 － 5 －烷基、羧基－C0 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C0 － 5 －烷基、胺基羰基－C0 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷基胺基羰基－C0 － 5 －烷基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基－C0 － 5 －烷基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基－C0 － 5 －烷基－基團，可經1－2個選自下列基團中之取代基取代之苯基或5－或6－員雜芳基：硝基、胺基、羥基、甲氧基、氰基、C1 － 5 －烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非－C(R7 b R7 c )－對應於－CF2 基團，否則兩個基團R7 b /R7 c 不能同時均經由雜原子與環碳原子鍵結，或兩個基團R7 b /R7 c 連同環碳原子可形成3－、4－、5－、6－或7－員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、吖環丁烷、環硫烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、硫化環戊烷、六亞甲基亞胺、1,3－二氧戊環、1,4－二噁烷、六氫嗒嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2－咪唑啶酮、2－噁唑烷酮、四氫－2(1H)－嘧啶酮、[1,3]噁嗪烷－2－酮環，其中其亞甲基可經1－2個C1 － 3 －烷基或CF3 －基團取代，及/或若其不與雜原子鍵結，則其亞甲基可經1－2個氟原子取代，及/或其中與N原子相鄰之－CH2 基團可經－CO基團置換，及/或在各種狀況下，其亞胺基可經C1 － 3 －烷基或C1 － 3 －烷基羰基取代，及/或其中硫原子可經氧化以形成亞碸或碸基團，K2 及K3 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR8 a 、－CR8 b R8 c 或－C(O)－基團，且R8 a /R8 b /R8 c 各自彼此獨立地表示可經1－3個氟原子取代之C1 － 5 －烷基、羥基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基、胺基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷基胺基－C1 － 5 －烷基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基－C1 － 5 －烷基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基－C1 － 5 －烷基、羧基－C0 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C0 － 5 －烷基、胺基羰基－C0 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷基胺基羰基－C0 － 5 －烷基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基－C0 － 5 －烷基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基－C0 － 5 －烷基－基團，或兩個基團R8 b /R8 c 連同環碳原子可形成3－、4－、5－、6－或7－員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、吖環丁烷、環硫烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、硫化環戊烷、六亞甲基亞胺、六氫嗒嗪、四氫－2(1H)－嘧啶酮、[1,3]噁嗪烷－2－酮環，其中其亞甲基可經1－2個C1 － 3 －烷基或CF3 －基團取代，及/或若其不與雜原子鍵結，則其亞甲基可經1－2個氟原子取代，及/或其中與氮原子相鄰之－CH2 基團可經－CO基團置換，及/或在各種狀況下，其亞胺基可經C1 － 3 －烷基或C1 － 3 －烷基羰基取代，及/或其中硫原子可經氧化以形成亞碸或碸基團，其限制條件為式(I)中經R8 b 或R8 c 引入之雜原子不可僅藉由一個碳原子與X分離，且式(II)中總共應存在不多於四個選自R7 a 、R7 b 、R7 c 、R8 a 、R8 b 及R8 c 中之基團，且X表示氧或硫原子、亞碸(sulphene)、碸或NR1 基團，其中R1 表示氫原子或羥基、C1 － 3 －烷氧基、胺基、C1 － 3 －烷基胺基、二－(C1 － 3 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基、C2 － 5 －烯基－CH2 、C2 － 5 －炔基－CH2 、C3 － 6 －環烷基、C4 － 6 －環烯基、環氧丙烷－3－基、四氫呋喃－3－基、苄基、C1 － 5 －烷基－羰基、三氟甲基羰基、C3 － 6 －環烷基－羰基、C1 － 5 －烷基－磺醯基、C3 － 6 －環烷基－磺醯基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C1 － 5 －烷氧基羰基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1 － 3 －烷基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基或經羥基、C1 － 5 －烷氧基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、C1 － 5 －二烷基胺基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，及/或只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 表示N或CR1 0 ，A2 表示N或CR1 1 ，A3 表示N或CR1 2 ，其中R1 0 、R1 1 及R1 2 各自彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1 － 5 －烷基、CF3 、C2 － 5 －烯基、C2 － 5 －炔基、氰基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、羥基、C1 － 3 －烷氧基、CF3 O、CHF2 O、CH2 FO、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基，或D表示(II－1)、(II－2)、(II－3)或(II－4)四個基團中之一者 其中基團A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 如前文中所定義，且(II－4)中之陰離子表示氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，R3 表示氫原子或C1 － 3 －烷基，且R4 及R5 各自彼此獨立地表示氫原子，直鏈或支鏈C1 － 6 －烷基、C2 －6 －烯基或C2 － 6 －炔基，其中該直鏈或支鏈C1 － 6 －烷基、C2 － 6 －烯基或C2 － 6 －炔基之亞甲基及/或甲基片段之氫原子視情況可完全或部分經氟原子置換，及/或直鏈或支鏈C1 － 6 －烷基、C2 － 6 －烯基或C2 － 6 －炔基在其亞甲基及/或甲基片段中之一或兩個氫原子視情況可各自彼此獨立地經C3 － 7 －環烷基、腈、羥基或C1 － 5 －烷氧基置換，其中C1 － 5 －烷氧基之氫原子視情況可完全或部分經氟原子置換，烯丙氧基、丙炔氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C1 － 5 －烷基羰氧基、C1 － 5 －烷氧基羰氧基、羧基－C1 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C1 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷氧基－C2 － 5 －烷氧基、巰基、C1 － 5 －烷基硫烷基、C1 － 5 －烷基亞磺醯基、C1 － 5 －烷基磺醯基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C1 － 5 －烷基－胺基羰氧基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰氧基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基、胺基磺醯基、C1 － 5 －烷基胺基磺醯基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基磺醯基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基磺醯基、二－(C1 － 5 －烷基)－磷醯基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、三氟乙醯基胺基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、C1 － 5 －烷基胺基羰基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基胺基、C1 － 5 －烷氧基－羰基胺基、苯基甲氧基－羰基胺基、C1 － 5 －烷氧基－C2 － 5 －烷氧基－C1 － 2 －烷基羰基胺基、C1 － 5 －烷基磺醯基胺基、N －(C1 － 5 －烷基磺醯基)－C1 － 5 －烷基胺基、C3 － 6 －環烷基羰基胺基、4－嗎啉基羰基胺基或嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其中前文所提及之環中之碳環及雜環可各自經1至4個C1 － 3 －烷基或C1 － 3 －烷基羰基取代或可各自經1或2個酮基取代，及/或前文所提及之苯基及雜芳基可經1或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、胺基或三氟甲基中之取代基置換，或苯環之兩個相鄰碳原子可經－CH2 －O－CH2 基團取代，及/或前文所提及之烷基可經氰基－C1 － 5 －烷氧基羰基或羧基取代，其中前文所提及之羧酸或磺酸醯胺視情況可另外在氮上經C1 － 5 －烷基取代，及/或直鏈或支鏈C2 － 6 －烯基之sp2 －混成化碳原子視情況可完全或部分經氟原子置換，羧基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、C3 － 6 －環烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C1 － 5 －烷氧基羰基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基，苯基、單環或雙環雜芳基、苯基－C1 － 5 －烷基或單環或雙環雜芳基－C1 － 5 －烷基，其視情況可在苯基或雜芳基部分中經選自下列基團中之相同或不同取代基單取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子，及C1 － 5 －烷基、三氟甲基、苄基、胺基、硝基、C1 － 5 －烷基－胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、羥基、C1 － 5 －烷氧基、單－、二－或三氟甲氧基、羧基－及C1 － 5 －烷氧基羰基，或苯環之兩個相鄰碳原子可經－CH2 －O－CH2 基團取代，或C3 － 7 環烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其視情況可經1至2個彼此獨立地選自下列基團中之基團取代：C1 － 3 －烷基、乙醯基、C1 － 5 －烷氧基羰基及羥基羰基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C3 － 7 －環烷基或C5 － 7 －環烯基，其中C4 － 7 －環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或－NH、－N(C1 － 5 －烷基)、－N(C1 － 4 －烷基羰基)、－N(C1 － 4 －烷氧基羰基)－或羰基、亞磺醯基或磺醯基置換，及/或C4 － 7 －環烷基之兩個直接相鄰亞甲基可一起經－C(O)NH、－C(O)N(C1 － 5 －烷基)、－S(O)2 NH或－S(O)2 N(C1 － 5 －烷基)基團置換，及/或C3 － 7 －環烷基之1至3個碳原子視情況可各自彼此獨立地經下列基團取代：1或2個氟原子或1或2個C1 － 5 －烷基或羥基、C1 － 5 －烷氧基、甲醯氧基、C1 － 5 －烷基羰氧基、C1 － 5 －烷基硫烷基、C1 － 5 －烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1 － 5 －烷基胺基磺醯基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基磺醯基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基磺醯基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、C1 － 5 －烷基磺醯基胺基、N －(C1 － 5 －烷基磺醯基)－C1 － 5 －烷基胺基、C3 － 6 －環烷基羰基胺基、腈、羧基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C1 － 5 －烷基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基，及/或C5 － 7 －環烯基之1至2個碳原子視情況可彼此獨立地在各種狀況下經下列基團取代：C1 － 5 －烷基、腈、羧基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C1 － 5 －烷基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C3 － 6 －環伸烷基亞胺基羰基、胺基磺醯基、C1 － 5 －烷基胺基磺醯基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基磺醯基、C3 － 6 －環伸烷基亞胺基磺醯基或1－2個氟原子，及/或C4 － 7 －環烯基之未藉由雙鍵與另一碳原子鍵結之1至2個碳原子視情況可彼此獨立地經下列基團取代：羥基、C1 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷基羰氧基、C1 － 5 －烷基硫烷基、C1 － 5 －烷基磺醯基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、C1 － 5 －烷基磺醯基胺基、N －(C1 － 5 －烷基磺醯基)－C1 － 5 －烷基胺基或C3 － 6 －環烷基羰基胺基，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3 － 7 －環烷基或C5 － 7 －環烯基，其中環基團中選自氧及氮中之兩個雜原子恰好經一個視情況經取代之－CH2 基團而彼此分離，及/或其中該環基團中直接與R4 及R5 基團所鍵聯之碳原子結合之亞甲基中之一者或兩者均經選自氧、氮及硫中之雜原子置換，及/或其中特徵在於選自氧、氮、硫及氟中之雜原子直接與環基團鍵結之與環基團鍵結的取代基，恰好藉由一個視情況經取代之亞甲基而與另一選自氧、氮及硫(碸基除外)中之雜原子分離，及/或其中環中之兩個原子形成－O－O或－S－O－鍵，M表示根據式(III)之噻吩環， 其經由2－位與式(I)中之羰基鍵結且其在5－位上經R2 取代且視情況另外經R6 取代，其中R2 表示氫、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C1 － 2 －烷基、甲醯基、NH2 CO或乙炔基，R6 表示氫、氟、氯、溴或碘原子或C1 － 2 －烷基或胺基，其中，除非另外規定，前文在定義中所提及之術語"雜芳基"表示單環5－或6－員雜芳基，其中6－員雜芳基含有1、2或3個氮原子，且5－員雜芳基含有視情況經C1 － 3 －烷基或氧或硫原子取代之亞胺基，或視情況經C1 － 3 －烷基或氧或硫原子及另外1或2個氮原子取代之亞胺基，或視情況經C1 － 3 －烷基及3個氮原子取代之亞胺基，及此外視情況經氟、氯或溴原子、C1 － 3 －烷基、羥基、C1 － 3 －烷氧基、胺基、C1 － 3 －烷基胺基、二－(C1 － 3 －烷基)－胺基或C3 － 6 －環伸烷基亞胺基取代之苯環，苯環可經由兩個相鄰碳原子與前文所提及之單環雜芳基稠合，且鍵係經由雜環部分或與之稠合(fused－on)之苯環的氮原子或碳原子形成，且其中，除非另外規定，前文在定義中所提及之術語"鹵原子"意謂選自氟、氯、溴及碘中之原子，且其中除非另外規定，先前所提及之定義中所含之具有兩個以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且先前所提及之例如二烷基胺基之二烷化基團中的烷基可相同或不同，且除非另外規定，前述定義中所含之甲基或乙基之氫原子可完全或部分經氟原子置換，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
單環雜芳基之實例為吡啶基、N －氧基－吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1,2,3]三嗪基、[1,3,5]三嗪基、[1,2,4]三嗪基、吡咯基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、[1,2,3]三唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、[1,2,3]噁二唑基、[1,2,4]噁二唑基、呋吖基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、[1,2,3]噻二唑基、[1,2,4]噻二唑基或[1,2,5]噻二唑基。
雙環雜芳基之實例為苯幷咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷[c ]呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷[c ]噻吩基、苯幷噻唑基、苯幷[c ]異噻唑基、苯幷[d ]異噻唑基、苯幷噁唑基、苯幷[c ]異噁唑基、苯幷[d ]異噁唑基、苯幷[1,2,5]噁二唑基、苯幷[1,2,5]噻二唑基、苯幷[1,2,3]噻二唑基、苯幷[d ][1,2,3]三嗪基、苯幷[1,2,4]三嗪基、苯幷三唑基、啉基、喹啉基、N －氧基－喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、N －氧基－喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、吲哚基、異吲哚基或1－氧雜－2,3－二氮雜－茚基。
前文在定義中所提及之C1 － 6 －烷基之實例為甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、1－戊基、2－戊基、3－戊基、新戊基、3－甲基－2－丁基、1－己基、2－己基、3－己基、3－甲基－2－戊基、4－甲基－2－戊基、3－甲基－3－戊基、2－甲基－3－戊基、2,2－二甲基－3－丁基或2,3－二甲基－2－丁基。
前文在定義中所提及之C1 － 5 －烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、1－丙氧基、2－丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、1－戊氧基、2－戊氧基、3－戊氧基或新戊氧基。
前文在定義中所提及之C2 － 5 －烯基之實例為乙烯基、1－丙烯－1－基、2－丙烯－1－基、1－丁烯－1－基、2－丁烯－1－基、3－丁烯－1－基、1－戊烯－1－基、2－戊烯－1－基、3－戊烯－1－基、4－戊烯－1－基、1－己烯－1－基、2－己烯－1－基、3－己烯－1－基、4－己烯－1－基、5－己烯－1－基、丁－1－烯－2－基、丁－2－烯－2－基、丁－1－烯－3－基、2－甲基－丙－2－烯－1－基、戊－1－烯－2－基、戊－2－烯－2－基、戊－3－烯－2－基、戊－4－烯－2－基、戊－1－烯－3－基、戊－2－烯－3－基、2－甲基－丁－1－烯－1－基、2－甲基－丁－2－烯－1－基、2－甲基－丁－3－烯－1－基或2－乙基－丙－2－烯－1－基。
前文在定義中所提及之C2 － 5 －炔基之實例為乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔－1－基、1－丁炔－3－基、2－丁炔－1－基、3－丁炔－1－基、1－戊炔－1－基、1－戊炔－3－基、1－戊炔－4－基、2－戊炔－1－基、2－戊炔－3－基、3－戊炔－1－基、4－戊炔－1－基、2－甲基－1－丁炔－4－基、3－甲基－1－丁炔－1－基或3－甲基－1－丁炔－3－基。
本發明之一第二實施例包括通式(I)之彼等化合物，其中D表示式(II)之經取代雙環環系統，
其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR7 a 、－CR7 b R7 c 或－C(O)基團，其中R7 a /R7 b /R7 c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、C1 － 5 －烷氧基、可經1－3個氟原子取代之C1 － 5 －烷基、羥基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基，或可經1－2選自硝基、胺基、羥基－甲氧基、氰基、C1 － 5 －烷基或氟、氯或溴原子中之取代基取代之苯基，或5－或6－員雜芳基，其中，除非－C(R7 b R7 c )－對應於－CF2 基團，否則兩個基團R7 b /R7 c不能同時均經由雜原子與環碳原子鍵結，或兩個基團R7 b /R7 c 可連同環碳原子形成3－、4－、5－、6－或7－員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、四氫呋喃或四氫哌喃環，其中其亞甲基可經1－2個C1 － 3 －烷基或CF3 －基團取代，及/或若其不與雜原子鍵結，則其亞甲基可經1－2個氟原子取代，及K2 及K3 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR8 a 、－CR8 b R8 c 或－C(O)－基團，且R8 a /R8 b /R8 c 各自彼此獨立地表示可經1－3個氟原子取代之C1 － 5 －烷基、羥基－C1 － 5 －烷基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基，或兩個基團R8 b /R8 c 可連同環碳原子形成3－、4－、5－、6－或7－員碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、四氫呋喃、四氫哌喃環，其中其亞甲基可經1－2個C1 － 3 －烷基或CF3 －基團取代，及/或若其不與雜原子鍵結，則其亞甲基可經1－2個氟原子取代，其限制條件為式(I)中經R8 b 或R8 c 引入之雜原子不能僅藉由一個碳原子與X分離，且式(II)中總共應存在不多於四個選自R7 a 、R7 b 、R7 c 、R8 a 、R8 b 及R8 c 中之基團，且X表示氧或硫原子、亞碸、碸或NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1 － 5 －烷基、C2 － 5 －烯基－CH2 、C2 － 5 －炔基－CH2 、C3 － 6 －環烷基、C4 － 6 －環烯基、環氧丙烷－3－基、四氫呋喃－3－基、苄基、C1 － 5 －烷基－羰基、三氟甲基羰基、C3 － 6 －環烷基－羰基、C1 － 5 －烷基－磺醯基、C3 － 6 －環烷基－磺醯基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C1 － 5 －烷氧基羰基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1 － 3 －烷基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基或經羥基、C1 － 5 －烷氧基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、C1 － 5 －二烷基胺基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，及/或只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 、A2 及A3 各自如第一實施例中所述之定義，或D表示(II－1a)、(II－2a)、(II－3)或(II－4)四個基團中之一者
其中基團A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 如前文中所定義，且(II－4)中之陰離子表示氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，且R3 表示氫原子，且R4 、R5 及M各自如第一實施例中所述之定義，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第三實施例包括通式(I)之彼等化合物，其中D表示式(II)之經取代雙環環系統，
其中K1 、K2 、K3 及K4 如第一或第二實施例中所述而定義，且X表示NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1 － 5 －烷基、C2 － 5 －烯基－CH2 、C2 － 5 －炔基－CH2 、C3 － 6 －環烷基、C4 － 6 －環烯基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1 － 3 －烷基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基或經羥基、C1 －5 －烷氧基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、C1 － 5 －二烷基胺基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，及/或只要亞甲基或甲基並非直接與氮原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 表示N或CR1 0 ，A2 表示N或CR1 1 ，A3 表示N或CR1 2 ，其中R1 0 、R1 1 及R1 2 各自彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴原子或C1 － 5 －烷基、CF3 、氰基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、羥基、C1 － 3 －烷氧基、CF3 O、CHF2 O、CH2 FO－基團，或D表示(II－1a)、(II－2a)、(II－3)或(II－4)四個基團中之一者
其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II－4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根及酒石酸根，且R3 、R4 、R5 及M各自如在第一或第二實施例中所定義，其中R6 表示氫原子，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第四實施例包括通式(I)之彼等化合物，其中D、R3 及M各自如第一、第二或第三實施例中所定義，且R4 表示直鏈或支鏈C3 － 6 －烯基或C3 － 6 －炔基，直鏈或支鏈C1 － 6 －烷基，其中該直鏈或支鏈C1 － 6 －烷基之氫原子視情況可完全或部分經氟原子置換，且其中視情況1至2個氫原子可彼此獨立地經下列基團置換：C3 － 7 －環烷基、羥基、C1 － 5 －烷氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、羧基－C1 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷氧基羰基－C1 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷氧基－C2 － 5 －烷氧基、C1 － 5 －烷基硫烷基、C1 － 5 －烷基亞磺醯基、C1 － 5 －烷基磺醯基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C1 － 5 －烷基－胺基羰氧基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰氧基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基或二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、三氟乙醯基胺基、C1 － 5 －烷氧基－C1 － 5 －烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、C1 － 5 －烷基胺基羰基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基胺基、C1 － 5 －烷氧基－羰基胺基、苯基甲氧基－羰基胺基、C1 － 5 －烷氧基－C2 － 5 －烷氧基－C1 － 2 －烷基羰基胺基、C1 － 5 －烷基磺醯基胺基、C3 － 6 －環烷基羰基胺基、4－嗎啉基羰基胺基－，其中前文所提及之環中之碳環及雜環可各自經1至4個C1 － 3 －烷基或C1 － 3 －烷基羰基取代或可各自經1或2個酮基取代，及/或前文所提及之苯基及雜芳基可經1至2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基中之取代基置換，或苯環之兩個相鄰碳原子可經－CH2 －O－CH2 基團取代，及/或前文所提及之烷基可經氰基－C1 － 5 －烷氧基羰基或羧基取代，其中前文所提及之羧酸或磺酸醯胺視情況可另外在氮上經C1 － 5 －烷基取代，苯基、苯基－C1 － 2 －烷基、雜芳基－C1 － 2 －烷基或與C鍵聯之雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯幷咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基－噁唑基、1,2,4－三唑基及吡啶基，且其視情況可在苯基或雜芳基部分中經選自氯或氟原子或C1 － 3 －烷基、苄基、羥基、胺基、CF3 、CH3 O－或CHF2 O－基團中之相同或不同取代基單取代至雙取代，R5 表示氫原子、其中氫原子視情況可完全或部分經氟原子置換之直鏈或支鏈C1 － 4 －烷基、或丙炔基或C1 － 3 烷氧基－C1 － 3 －烷基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C5 － 6 －環烯基或C3 － 7 －環烷基，其中C4 － 7 －環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或－NH－、－N(C1 － 5 －烷基)、－N(C1 － 4 －烷基羰基)、羰基、亞磺醯基或磺醯基置換，或C4 － 7 －環烷基之兩個直接相鄰之亞甲基可一起經－C(O)NH、－C(O)N(C1 － 5 －烷基)、－S(O)2 NH－或－S(O)2 N(C1 － 5 －烷基)基團置換，及/或C3 － 7 －環烷基之1至2個碳原子視情況可彼此獨立地在各種狀況下經下列基團取代：1或2個氟原子或1或2個C1 － 5 －烷基或羥基、C1 － 5 －烷氧基、甲醯氧基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、C3 － 6 －環烷基羰基胺基、腈、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3 － 7 －環烷基，其中環基團中選自氧及氮之兩個雜原子恰好藉由一個視情況經取代之－CH2 基團而彼此分離，及/或其中該環基團中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子結合之亞甲基中之一者或兩者均經選自氧、氮及硫中之雜原子置換，及/或其中特徵在於選自氧、氮、硫及氟原子中之雜原子直接與環基團鍵結之與環基團鍵結的取代基恰好藉由一個視情況經取代之亞甲基而與另一選自氧、氮及硫中之雜原子分離，及/或其中環中之兩個原子形成－O－O或－S－O－鍵，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第五實施例包括通式(I)之彼等化合物，其中D表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR7 a 或－CR7 b R7 c －基團，其中R7 a /R7 b /R7 c 各自彼此獨立地表示C1 － 2 －烷基或可經1或2個選自硝基、胺基、羥基、甲氧基、氰基、C1 － 5 －烷基或氟、氯或溴原子中之取代基取代之苯基，K2 及K3 各自表示－CH2 基團X表示NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1 － 5 －烷基、C2 － 4 －烯基－CH2 、C2 － 4 －炔基－CH2 或C3 － 6 －環烷基，其中只要在先前所提及之C2 － 5 －烷基中存在之亞甲基及甲基並非直接與氮原子鍵結，則該等亞甲基或甲基可經1至3個氟原子取代，且其中A1 表示N或CR1 0 ，A2 表示N或CR1 1 ，A3 表示N或CR1 2 ，其中R1 0 、R1 1 及R1 2 各自彼此獨立地表示氫、氟或氯原子，或C1 － 3 －烷基、CF3 、羥基或CH3 O－基團，或D表示(II－3)或(II－4)基團中之一者
其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II－4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，且R3 表示氫原子，R4 表示直鏈或支鏈C3 － 6 －烯基或C3 － 6 －炔基，直鏈或支鏈C1 － 4 －烷基，其中該直鏈或支鏈C1 － 4 －烷基之氫原子視情況可完全或部分經多達4個氟原子置換，且其中視情況1至2個氫原子可彼此獨立地經下列基團置換：C3 － 7 －環烷基、羥基、C1 － 5 －烷氧基、苯基甲氧基、C1 －5 －烷基硫烷基、C1 － 5 －烷基亞磺醯基、C1 － 5 －烷基磺醯基、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基、C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基、胺基、C1 － 5 －烷基胺基或二－(C1 － 5 －烷基)－胺基、C1 － 5 －烷基羰基胺基、羧基－C1 － 5 －烷基羰基胺基或C1 － 5 －烷氧基羰基－C1 － 5 －烷基羰基胺基，其中前文所提及之苯基可經1或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基之取代基置換，或其中前文所提及之羧酸醯胺視情況可另外在氮上經C1 － 5 －烷基取代，苯基、苯基－C1 － 2 －烷基、雜芳基－C1 － 2 －烷基或與C鍵聯之雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯幷咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基及吡啶基，且其視情況可在苯基或雜芳基部分中經選自氯或氟原子，或C1 － 3 －烷基、CF3 、HO、CH3 O或CHF2 O－基團中之相同或不同取代基單取代至雙取代，R5 表示氫原子、直鏈或支鏈C1 － 4 －烷基、丙炔基或C1 － 3 －烷氧基－C1 － 3 －烷基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子形成C5 － 6 －環烯基或C3 － 7 －環烷基，其中C4 － 7 －環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或磺醯基置換，或C3 － 7 －環烷基之1至2個碳原子視情況可彼此獨立地在各種狀況下經1或2個氟原子，或1或2個C1 － 5 －烷基，或羥基、C1 － 5 －烷氧基、甲醯氧基、腈、羧基、C1 － 5 －烷氧基羰基、胺基羰基、C1 － 5 －烷基胺基羰基、二－(C1 － 5 －烷基)－胺基羰基或C4 － 7 －環伸烷基亞胺基羰基取代，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3 － 7 －環烷基，其中該環基團之亞甲基中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子鍵聯之一者經氧或硫原子置換，且M表示根據式(III)之噻吩環，
其經由2－位與式(I)中之羰基鍵結且在5－位上經R2 取代，其中R2 表示氯或溴原子或乙炔基，且R6 表示氫原子，其中除非另外規定，先前所提及之定義中所含之具有兩個以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且先前所提及之例如二烷基胺基之二烷化基團中的烷基可相同或不同，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第六實施例包括根據實施例1、2、3、4或5之通式(I)之彼等化合物，其中基團D表示式(II)之經取代雙環環系統，
其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示－CH2 、－CHR7 a 或－CR7 b R7 c －基團，其中R7 a /R7 b /R7 c 各自彼此獨立地表示C1 － 2 －烷基，K2 及K3 各自表示－CH2 基團，X表示NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1 － 5 －烷基或C3 － 6 －環烷基，其中在前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基中，只要該等亞甲基或甲基並非直接與氮原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 表示CR1 0 ，A2 表示CR1 1 ，A3 表示CR1 2 ，其中R1 0 、R1 1 及R1 2 各自彼此獨立地表示氫、氟或氯原子，或C1 － 3 －烷基、CF3 、HO、CH3 O－基團，或D表示基團(II－4)
其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II－4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第七實施例包括根據實施例1、2、3、4、5或6之通式(I)之彼等化合物，其中R4 或R5 均不可表示氫原子；其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
本發明之一第八實施例包括根據實施例1、2、3、4、5或6之通式(I)之彼等化合物，其中R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C5 － 6 －環烯基或C3 － 7 －環烷基，其中C4 － 7 －環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子置換，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3 － 7 －環烷基，其中該環基團之亞甲基中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子鍵聯之一者經氧或硫原子置換，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽。
作為可自R4 /R5 及其所鍵結之碳原子形成之環基團的尤其較佳實例提及以下環系統：
以均作為其互變異構體、對映異構體、非對映異構體、混合物及鹽之實例提及以下較佳之通式(I)之化合物：3－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺、3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(3－乙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺、5－乙炔基－N－[1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－噻吩－2－羧酸醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺、5－溴－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－甲氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、1－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺、1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺、3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫噻吩－3－羧酸醯胺、1－[(5－氯－噻吩－2－基)羰基胺基]－N－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基)－環丁烷－1－羧酸醯胺、1－[(5－溴－噻吩－2－基)羰基胺基]－N－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基)－環戊－3－烯－1－羧酸醯胺、1－[(5－氯－噻吩－2－基)羰基胺基]－N－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基)－環己烷－1－羧酸醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－苄氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－苄氧基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－羥基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－溴－噻吩－2－羧酸－N－[3－羥基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[1－甲基－3－二甲基胺基羰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(4－羥基－苯基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －{1－甲基－1－[3－甲基－5－(4－胺基苯基)－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－乙氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－甲氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－異丙氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－苄氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺、1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二甲氧基－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[C－(1－甲基－吡唑－3－基)－C－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d] 氮呯－7－基胺甲醯基)－甲基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－苯基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(呋喃－2－基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(4－甲氧基苯基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(4－羥基－3－硝基－苯基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(4－羥基－苯基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－環己基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－胺基羰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－乙醯基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－溴－噻吩－2－羧酸－N －[2－苯甲醯基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(2－羥基羰基－乙基)羰基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(2－羥基羰基－乙基)羰基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(4－甲氧基羰基－丁基)羰基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺、碘化5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3,3－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯鎓－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺、3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺。
本發明亦係關於根據前文所定義之實施例及實例之化合物的生理上可接受之鹽。
本發明亦係關於含有根據前文所定義之實施例及實例之化合物或化合物之生理上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑的醫藥組合物。
本發明亦係關於根據前文所定義之實施例及實例之化合物或化合物之生理上可接受之鹽的用途，其用於製備對因子Xa具有抑制作用及/或對相關絲胺酸蛋白酶具有抑制作用之醫藥組合物。
本發明亦係關於一種製備醫藥組合物之方法，其特徵在於根據前文所定義之實施例及實例之化合物或化合物之生理上可接受之鹽藉由非化學方法而併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。
根據本發明，通式(I)之化合物藉由本身已知之方法獲得，例如藉由以下方法：(a)通式(Ia)之化合物之製備 其中A1 至A3 、K1 至K4 、X及R1 至R6 如實施例1中所定義，且其視情況可在存在之任意胺基、羥基、羧基或硫醇基團處經諸如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts於"Protective Groupsin Organic Synthesis"中所述之常用保護基保護，且其保護基可以文獻中已知之方式裂解，描述於例示性實施例中或例如可根據下式流程1及2之一者進行：
其中Q表示羥基或C1 － 4 －烷氧基、鹵原子或烷氧基羰氧基或醯氧基，且PG表示氫原子或自文獻中已知之胺官能基之保護基，諸如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基或三氟乙醯基。
流程1及2中所述之反應步驟i)－iii)例如可如實例中所述或在自文獻中已知之條件下如下進行：i)胺(IV)或(VII)與視情況經活化之羧酸(V)或(VI)或(VIII)醯化醯化適宜在－20與200℃之間之溫度下，但較佳在－10與160℃之間之溫度下，視情況在無機或有機鹼存在下，在諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲醯胺、氫氧化鈉溶液或環丁碸之溶劑中與相應鹵化物或酐進行。
然而，醯化亦可在－20與200℃之間之溫度下，但較佳在－10與160℃之間之溫度下，視情況在酸活化劑或脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、三甲基氯矽烷、鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、2－乙氧基－1－乙氧基羰基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)、N ,N '－二環己基碳化二醯亞胺、N ,N '－二環己基碳化二醯亞胺/樟腦磺酸、N ,N '－二環己基碳化二醯亞胺/N －羥基琥珀醯亞胺或1－羥基－苯幷三唑、N ,N '－羰基二咪唑、四氟硼酸O －(苯幷三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四甲基－/N －甲基嗎啉、四氟硼酸O －(苯幷三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四甲基/N －乙基二異丙胺、O －五氟苯基－N,N,N',N' －四甲基－六氟磷酸鹽/三乙胺、N ,N '－亞硫醯基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下與游離酸進行。
醯化亦可藉由經三甲基鋁活化而與羧酸酯(V)或(VI)及胺(IV)進行。
然而，通式(IV)之化合物之醯化亦可與通式(IX)之反應性羧酸衍生物進行 其中R4 至R6 及R2 如實施例1中所定義。隨後醯化適宜例如使用微波烘箱或如在P.Wipf等人之Helvetica Chimica Acta,69,1986,1153中所述，在－10與100℃之間之溫度下，在諸如甲苯、四氫呋喃或二甲基甲醯胺之溶劑中，經添加諸如乙酸或樟腦磺酸之酸，或視情況在諸如氯化鋅或氯化銅(II)之路易斯酸(Lewis acid)存在下，且視情況藉由添加諸如二異丙基乙胺、三乙胺或N－甲基嗎啉之胺鹼而進行。
通式(IX)之化合物可適宜在－20與200℃之間之溫度下，但較佳在－10與100℃之間之溫度下，在諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、六甲基二矽氧烷、醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、吡啶之溶劑或溶劑混合物中，視情況在N ,N '－二環己基碳化二醯亞胺、N ,N '－二環己基碳化二醯亞胺/N －羥基琥珀醯亞胺或1－羥基－苯幷三唑、N ,N '－羰基二咪唑、四氟硼酸O －(苯幷三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四甲基－/N －甲基嗎啉、四氟硼酸O －(苯幷三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四甲基/N －乙基二異丙胺之存在下，或在乙酸酐中自通式(V)之化合物製備。
醯胺偶合之其他方法例如描述於P.D.Bailey、I.D.Collier、K.M.Morgan於"Comprehensive Functional Group Interconversions"，第5卷，第257ff.頁，Pergamon 1995中或於Houben－Weyl,Thieme verlag,2003之增補本第22卷及其所引用之文獻中。
ii)或iii)保護基裂解所用之任意保護基之視情況後續裂解例如在0與100℃之間之溫度下，較佳在10與50℃之間之溫度下，在例如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水之含水溶劑中，在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸之存在下或在諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼之存在下或例如藉由在碘三甲基矽烷存在下醚裂解而水解性進行。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基可在0與50℃之間之溫度、但較佳在室溫下，且在1至7巴(bar)、但較佳1至5巴之氫壓下，在諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶劑中，在諸如鈀/木炭之催化劑存在下，視情況經添加諸如鹽酸之酸而例如經氫氫解作用裂解。
然而，保護基亦可藉由T.W.Greene、P.G.M.Wuts於"Protective Groups in Organic Synthesis"中所述之方法裂解。
(b)下通式之組份自文獻中已知 其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 、X及R3 如實施例1中所定義，且且在形成式(I)之化合物之合成流程期間，其視情況可在存在之任意胺基、羥基、羧基或硫醇基團處經諸如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts於"Protective Groups in Organic Synthesis"中所述之彼等常用保護基保護，且其保護基可以自文獻中已知之方式裂解，或其合成描述於例示性實施例中，或其例如可使用自文獻中已知之合成方法或類似於自文獻中已知之合成方法製備，例如如在DE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO 85/00808或G.Bobowski等人之J.Heterocyclic Chem.16,1525,1979或P.D.Johnson等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,4197中所述。式II－1或II－2中所展示之氮呯部分中之橋接片段例如可類似於J.W.Coe等人之J.Med.Chem.,2005,48,3474或J.W.Coe等人之美國專利申請案US2005/0020616製備。
如實驗部分中所述，式II－3或II－4中苯幷氮呯改質例如可藉由使用間氯過苯甲酸氧化或與氯化烷烷化而自合適苯幷氮呯前驅物製備。
舉例而言，其中R3 表示氫原子且A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 及X如實施例1中所定義之通式(IV)之化合物可如下藉由通式(III)之化合物之硝基還原而製備 其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 及X如下列實施例1中所定義。
硝基還原例如適宜在－30與250℃之間，但較佳在0與150℃之間之溫度下，例如在諸如水、氯化銨水溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酸酐之溶劑或溶劑混合物中與諸如鐵、鋅、錫之鹼金屬或諸如硫化銨、硫化鈉或連二亞硫酸鈉之硫化合物或藉由例如在0.5與100巴之間，但較佳在1與50巴之間之壓力下，與氫催化氫化，或適宜在諸如阮尼(Raney)鎳、鈀木炭、氧化鉑、礦物纖維上之鉑或銠之催化劑存在下與作為還原劑之肼，或適宜在諸如水、甲醇、乙醇、異丙醇、戊烷、己烷、環己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙二醇、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、N －甲基吡咯啶酮，或N －乙基－二異丙胺、N －C1 － 5 －烷基嗎啉、N －C1 － 5 －烷基哌啶、N －C1 － 5 －烷基吡咯啶、三乙胺、吡啶之溶劑或溶劑混合物中與諸如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁之複合氫化物進行。
(c)以下通式之組份自文獻中已知 其中R4 、R5 、R6 及R2 如實施例1中所定義，且其中Q表示羥基或C1 － 4 －烷氧基、鹵原子或烷氧基羰氧基或醯氧基在形成式(I)之化合物之合成序列期間，其視情況可在存在之任意胺基、羥基、羧基或硫醇基團處經諸如在T.W.Greene、P.G.M.Wuts於"Protective Groups in Organic Synthesis"中所述之常用保護基保護，且其保護基可以文獻中已知之方式裂解，或其合成描述於例示性實施例中，或其可例如使用自文獻中已知之合成方法或類似於自文獻中已知之合成方法製備，例如如WO 04/46138中所述。
例如其亦可根據流程3藉由將化合物(VIII)與胺(VI－1)反應而製備，其中Q表示羥基或C1 － 4 －烷氧基、鹵原子或烷氧基羰氧基或醯氧基且Q－1表示羥基或C1 － 4 －烷氧基，其可如前文所述視情況在醯化步驟之後藉由皂化及活化轉化成Q。醯化可根據上述醯化條件進行。
胺基酸衍生物(VI－1)自文獻中已知或可類似於自文獻中已知之如實例中所述之方法例如自市售之胺基酸衍生物製備。
在前文所述之反應中，存在之諸如羥基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基之任何反應性基團可在反應期間經習知保護基保護，該保護基在反應之後又裂解。
舉例而言，羥基之保護基可為甲氧基、苄氧基、三甲基矽烷基、乙醯基、苯甲醯基、第三丁基、三苯甲基、苄基或四氫哌喃基。
羧基之保護基團可為三甲基矽烷基、甲基、乙基、第三丁基、苄基或四氫哌喃基。
胺基、烷基胺基或亞胺基之保護基團可為乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4－二甲氧基苄基及另外胺基之酞醯基。
舉例而言，乙炔基之保護基可為三甲基矽烷基、二苯基甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或1－羥基－1－甲基－乙基。
可使用其他保護基且其移除描述於T.W.Greene、P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley,1991及1999中。
所用之任意保護基繼而視情況例如藉由在0與100℃之間之溫度下，較佳在10與50℃之間之溫度下，在例如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水之含水溶劑中，在諸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸之酸之存在下或在諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬鹼之存在下水解，或例如借助於在碘三甲基矽烷存在下醚裂解而裂解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基例如可藉由在0與50℃之間之溫度下，但較佳在室溫下，且在1至7巴(bar)但較佳1至5巴之氫壓下，在諸如鈀/木炭之催化劑存在下，在諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸之溶劑中，視情況經添加諸如鹽酸之酸例如與氫氫解而裂解。
甲氧基苄基亦可在0與50℃之間之溫度下，但較佳在室溫下，於諸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水之溶劑中，在諸如硝酸鈰(IV)銨之氧化劑存在下裂解。
甲氧基適宜在－35與－25℃之間之溫度下，於諸如二氯甲烷之溶劑中，在三溴化硼存在下裂解。
然而，2,4－二甲氧基苄基較佳於三氟乙酸中，在苯甲醚存在下裂解。
第三丁基或第三丁氧基羰基較佳藉由以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸處理，視情況使用諸如二氯甲烷、二噁烷或醚之溶劑裂解。
酞醯基較佳在20與50℃之間之溫度下，於諸如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷之溶劑中，在肼或諸如甲胺、乙胺或正丁胺之第一胺存在下裂解。
烯丙氧基羰基在0與100℃之間之溫度下，較佳在室溫下且在惰性氣體下，較佳於諸如四氫呋喃之溶劑中，且較佳在過量諸如嗎啉之鹼或1,3－雙甲酮存在下，藉由以催化量之肆－(三苯膦)－鈀(0)處理，或在20與70℃之間之溫度下，於諸如含水乙醇之溶劑中且視情況在諸如1,4－二氮雜雙環[2,2,2]辛烷之鹼存在下，藉由以催化量之氯化三－(三苯膦)－銠(I)處理而裂解。
此外，所獲得之通式I之化合物可解析為其對映異構體及/或非對映異構體。
因此，舉例而言，所獲得之作為外消旋體出現之通式I之化合物可藉由本身已知之方法(參見Allinger N.L.及Eliel E.L.於"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience,1971中)分離成其光學對映異構體且具有至少2個不對稱碳原子之通式I之化合物可基於其物理－化學差異使用本身已知之方法(例如藉由層析及/或分步結晶)解析為其非對映異構體，且若此等化合物以外消旋形式獲得，則其繼而可如前文所提及解析為對映異構體。
對映異構體較佳藉由在對掌性相上管柱分離或藉由自光學活性溶劑重結晶或藉由與與外消旋化合物形成鹽或諸如酯或醯胺之衍生物之光學活性物質(尤其為其酸及活化衍生物或醇)反應，及例如基於其溶解度差異而分離因此獲得之鹽或衍生物之非對映異構混合物而分離，同時游離對映體可藉由合適劑之作用自純非對映異構鹽或衍生物釋出。常用之光學活性酸例如為D－及L－形式之酒石酸或二苯甲醯基酒石酸、二－鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。光學活性醇例如可為(＋)或(－)－薄荷腦且醯胺中之光學活性醯基例如可為(＋)－或(－)－薄荷基氧羰基。
此外，所獲得之式(I)之化合物可轉化成其鹽，尤其對於醫藥用途而言，其與無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽。可用於此目的之酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸。
此外，若新穎式(I)之化合物含有羧基，則若需要，其可繼而與無機或有機鹼轉化成其鹽，尤其對於醫藥用途而言，轉化成其生理上可接受之鹽。適於此目的之鹼包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
如前文已提及之通式(I)之化合物及其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及生理上可接受之鹽具有有價值之藥理特性，尤其為抗血栓形成之活性，其較佳基於對凝血酶或因子Xa之作用，例如基於凝血酶抑制或因子Xa抑制活性，基於對aPPT時間之延長作用及基於對諸如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子XI及因子XII之相關絲胺酸蛋白酶之抑制作用。
如下研究實驗部分中所列之化合物對因子Xa之抑制作用：方法： 以產色基質進行酶動力學量測。藉由人類因子Xa自無色產色基質中釋放之對硝基苯胺(pNA)之量在405 nm處光度式測定。其與所用酶之活性成比例。在不同測試物質濃度下測定測試物質對酶活性之抑制(相對於溶劑對照)，且自此計算IC5 0 作為50%抑制所用因子Xa之濃度。
材料： 三(羥基甲基)－胺基甲烷緩衝液(100 mMol)及氯化鈉(150 mMol)、pH 8.0及1 mg/ml人類白蛋白組份V、游離蛋白酶因子Xa(Calbiochem)活性規格：217 IU/mg，最終濃度：各反應混合物7 IU/ml基質S 2765(Chromogenix)，最終濃度：各反應混合物0.3 mM/l(1 KM)測試物質：最終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001 μMol/l
程序： 將10 μl測試物質或溶劑(對照)之23.5－倍濃起始溶液、175 μl TRIS/HSA緩衝液及25 μl 65.8 U/L因子Xa工作溶液在37℃下培育10分鐘。添加25 μl S 2765工作溶液(2.82 mMol/l)之後，將樣品在光度計(SpectraMax 250)中37℃下，405 nm處量測600秒。
評價： 1.測定經由21個量測點之最大增長(△OD/分鐘)
2.測定基於溶劑對照之抑制百分數。
3.繪製劑量/活性曲線(抑制百分數對物質濃度)。
4.藉由在Y＝50%抑制處內插劑量/活性曲線之X－值(物質濃度)而測定IC5 0 。
所測試之所有化合物之IC5 0 值均小於100 μmol/L。
根據本發明製備之化合物通常耐受良好。
由於該等新穎化合物及其生理上可接受之鹽之藥理特性，其適於預防及治療靜脈及動脈血栓疾病，諸如預防及治療重度腿靜脈栓塞；適於預防繞道手術或血管成形術(PT(C)A)後之再閉塞，及周邊動脈疾病中之閉塞；且適於預防及治療肺栓塞、彌漫性血管內凝血及嚴重敗血症；適於預防及治療患有惡化COPD患者之DVT；適於治療潰瘍性大腸炎；適於預防及治療管狀動脈血栓；適於預防中風及分流通路閉塞。
此外，根據本發明之方法適於諸如在以阿替普酶(alteplase)、瑞體普酶(reteplase)、替奈替普酶(tenecteplase)、葡萄球菌激酶(staphylokinase)或鏈球菌激酶(streptokinase)進行溶解血栓治療中支持抗血栓形成；適於預防PT(C)A後之長期再狹窄；適於預防及治療患有各種形式冠心病之患者之缺血事件；適於預防腫瘤轉移及生長及例如肺纖維化治療中之發炎過程；適於預防及治療類風濕性關節炎；適於預防及治療纖維蛋白依賴性組織黏連及/或傷疤組織形成及適於促進傷口癒合過程。
由於新穎化合物及其生理上可接受之鹽之藥理特性，其亦適於治療阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)。對此之一種解釋例如得自以下發現，由此可得出結論：藉由抑制凝血酶形成或凝血酶活性之凝血酶抑制劑或因子Xa抑制劑可為治療阿茲海默氏症及帕金森氏症之有價值藥物。臨床及實驗研究顯示例如與凝血級聯蛋白酶之活化相關聯之炎症的神經毒性機制，與腦損傷之後神經元死亡有關。各種研究表明凝血酶例如與中風、反覆繞道手術或創傷性腦損傷後之神經退化性過程有關。例如已證明周邊神經損害之後若干天凝血酶活性增加。亦已展示凝血酶導致神經突回縮以及神經膠質增殖，及神經元及神經母細胞瘤細胞之初級培養中之細胞凋亡(概述參見：Neurobiol.Aging 2004 ,25(6) ,783－793)。此外，關於阿茲海默氏症患者之腦之各種體外研究顯示凝血酶在此疾病之病因中起作用(Neurosci.Lett. 1992 ,146 ,152－54)。已偵測阿茲海默氏患者腦中神經突斑塊中之免疫反應性凝血酶之濃度。體外已證明凝血酶亦在調節及刺激"類澱粉前驅蛋白質"(APP)產生以及APP裂解成在阿茲海默氏患者腦中可偵測之片段中起作用。此外，已證明凝血酶誘發之微神經膠質細胞活化在體內導致黑質多巴胺能神經元退化。此等發現引導吾人得出結論：經諸如凝血酶之內因性物質觸發之微神經膠質細胞活化例如與帕金森氏症患者體內發生之類型之多巴胺能神經元細胞死亡的神經病理學過程有關(J.Neurosci. 2003 ,23 ,5877－86)。
實現該作用所需之劑量為靜脈途徑大約0.01至3 mg/kg，較佳0.03至1.o mg/kg，且口服途徑為0.03至30 mg/kg，較佳0.1至10 mg/kg，各種狀況中，一天投與1至4次。
為達成此目的，根據本發明製備之式I之化合物視情況可與其他活性物質，與一或多種習知惰性載劑及/或稀釋劑，例如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六醇十八醇、羧甲基纖維素或諸如硬脂之脂肪物質或其合適混合物一起調配以產生習知之蓋倫製劑(galenic preparation)，諸如普通或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑。
該等新穎化合物及其生理上可接受之鹽可聯合下列各物治療性使用：乙醯水楊酸；血小板凝集抑制劑，諸如血纖維蛋白原受體拮抗劑(例如，阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、羅西非班(roxifiban))；生理活化劑及級聯系統抑制劑及其重組類似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP誘發之凝集抑制劑(例如，氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine))；P2 T受體拮抗劑(例如，康格雷勒(cangrelor))或組合凝血脂素受體拮抗劑/合成酶抑制劑(例如，特波格雷(terbogrel))。
實驗部分
以下實例意欲說明本發明而非限制其範疇。
通常，已獲得所製備化合物之熔點及/或IR、UV、1 H－NMR及/或質譜。除非另外規定，Rf 值使用現成矽膠60 F2 5 4 TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號1.05714)而無需腔室飽和測定。標題氧化鋁項下所給出之Rf 值使用現成氧化鋁60 F2 5 4 TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號1.05713)而無需腔室飽和而測定。標題逆相－8(RP－8)項下所給出之Rf 值使用現成RP－8 F2 5 4 s TLC板(E.Merck,Darmstadt,貨號1.15684)而無需腔室飽和而測定。給予溶離劑之比率係指以所討論溶劑之體積計之數值。對於色譜純化，使用藉由Messrs Millipore(MATREX TM ，35－70 μm)製備之矽膠。除非提供關於構型之更詳細資訊，否則並不清楚產物是否為純立體異構體或對映異構體與非對映異構體之混合物。
在測試描述中使用以下縮寫：BOC 第三丁氧基羰基DIPEAN －乙基－二異丙胺DMFN,N －二甲基甲醯胺sat. 飽和h 小時HATU O－(7－氮雜苯幷三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基－六氟磷酸鹽NaHMDS 雙(三甲基矽烷)胺基鈉i.vac.在真空中 conc. 濃min 分鐘NMMN －甲基－嗎啉Rf 滯留因子Rt 滯留時間TBTU 四氟硼酸O－(苯幷三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃。
術語"噻吩－2－基"表示方框中所展示之基團：
HPLC－MS數據在以下條件下獲得：方法1： Waters ZQ2000質譜儀，Gilson G215自動進樣器，HP1100 HPLC及二極體陣列偵測器。
所用移動相為：A：含有0.10% TFA之水B：含有0.10% TFA之乙腈
所用固定相為X－Terra MS C18管柱，3.5 μm，4.6 mm×50 mm。
在210－500 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法2： Waters Alliance 2695，PDA偵測器2996，ZQ 2002所用移動相為：A：含有0.10% TFA之水B：含有0.10% TFA之乙腈
所用固定相為Waters X－Terra MS C18管柱，2.5 μm，4.6 mm×30 mm。
方法3： Waters Alliance 2695，PDA偵測器2996所用移動相為：A：合有0.13% TFA之水B：合有0.10% TFA之乙腈
所用固定相為Varian Microsorb 100 C18管柱，3.5 μm，4.6 mm×50 mm。
方法3a Waters Alliance 2695，PDA偵測器2996所用移動相為：A：含有0.1% TFA之水B：含有0.1% TFA之乙腈
所用固定相為Varian Microsorb 100 C18管柱；2.5 μm；4.6 mm×30 mm。
方法4： Agilent 1100所用移動相為：A：含有0.10%甲酸之水B：含有0.10%甲酸之乙腈
所用固定相為Zorbax StableBond C18管柱；3.5 μm；4.6 mm×75 mm。
方法5： Waters Alliance 2695，PDA偵測器2996所用移動相為：A：含有0.1% TFA之水B：含有0.1% TFA之乙腈
所用固定相為Interchim HS Strategy 5 C18－2管柱；5 μm；4.6 mm×50 mm。
方法6： Waters Alliance 26905，PDA偵測器996所用移動相為：A：含有0.1% TFA之水B：含有0.1% TFA之乙腈
所用固定相為MerckChromolith SpeedRod RP－18e管柱；4.6 mm×50 mm。
實例1
3－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
(a)7－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 在氮氣氛下，將8.4 g(29.0 mmol)3－三氟乙醯基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯懸浮於80 ml甲醇中且與5 ml NaOH溶液(50%)混合且在70℃下將其攪拌2 h。
使用旋轉式蒸發器蒸餾盡甲醇，將殘餘物與水混合且以第三丁基乙醚萃取。以NaOH溶液(50%)及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經由硫酸鈉乾燥且在真空中蒸乾。
產率：5.1 g(91%)
Rf 值：0.28(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 0 H1 2 N2 O2 (192.22)
質譜：(M＋H)＋ ＝193
(b)3－甲基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯 在室溫攪拌下，將5.0 g(26.0 mmol)7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯於9.8 ml(260.1 mol)甲酸中與15.5 ml(208.1 mmol)福馬林(formalin)水溶液(37%)混合，且在70℃下攪拌隔夜。以NaOH溶液(50%)將反應混合物製成鹼性，同時以冰浴冷卻且以第三丁基甲醚萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥且在真空中蒸乾。
產率：4.8 g(90%)
Rf 值：0.65(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 1 H1 4 N2 O2 (206.24)
質譜：(M＋H)＋ ＝207
(c)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺 將4.8 g(23.2 mmol)3－甲基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯溶解於45 ml甲醇中且與400 mg Pd/C 10%混合。在Parr裝置中室溫，3巴氫壓下，使該混合物氫化5小時。隨後濾去催化劑且在真空中蒸發濾液。
產率：3.9 g(96%)
Rf 值：0.36(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝98：2)
C1 1 H1 6 N2 (176.26)
質譜：(M＋H)＋ ＝177
(d)3－胺基－四氫－呋喃－3－羧酸－鹽酸鹽 將3.5 g(15.1 mmol)3－第三丁氧基羰基胺基－四氫－呋喃－3－羧酸溶解於150 ml 1體積莫耳濃度之鹽酸中且在室溫下攪拌1 h。隨後將反應混合物凍乾。
產率：2.5 g(100%)
C5 H9 NO3 ＊ HCl(167.59)
質譜：(M＋H)＋ ＝132
(e)3－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸 在室溫攪拌下，將於50 ml二氯甲烷中之3.1 g(14.9 mmol)5－溴－噻吩－2－羧酸與5.4 ml(74.6 mmol)亞硫醯氯混合，且將其在回流溫度下攪拌3.5 h。隨後將反應混合物蒸乾。
在攪拌下，將2.5 g(14.9 mmol)3－胺基－四氫－呋喃－3－羧酸－鹽酸鹽溶解於2.0 ml(14.9 mmol)TEA及150 ml乙腈中且與5.9 ml(22.4 mmol)N,O －雙(三甲基矽烷基)－三氟－乙醯胺混合，且將其在攪拌下回流4 h。將反應混合物與4.1 ml(29.8 mmol)TEA及所製備之醯基氯於50 ml乙腈中之溶液混合，在回流溫度下攪拌15 min且隨後緩緩冷卻至室溫。隨後將混合物在真空中蒸乾，將殘餘物與水及2體積莫耳濃度之碳酸鈉溶液混合且以二乙基醚洗滌。以20 ml濃鹽酸將水相調節至pH值為1，將沉澱抽濾且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：3.6 g(75%)
C1 0 H1 0 BrNO4 S(320.16)
質譜：(M－H)－ ＝318/320(溴同位素)
(f)3－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－ N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺 在室溫攪拌下，將700.0 mg(2.19 mmol)3－[(5－溴－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸與890.0 mg(2.34 mmol)HATU及601.0 μl(5.47 mmol)NMM於10 ml DMF中混合，且攪拌10 min。隨後添加385.0 mg(2.19 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺且將混合物在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物與水及飽和碳酸氫鈉溶液混合，濾取沉澱且藉由在氧化鋁上層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0至98：2)而純化。
產率：850.0 mg(81%)
Rf 值：0.62(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 1 H2 4 BrN3 O3 S(478.40)
質譜：(M＋H)＋ ＝478/480(溴同位素)
實例2
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
(a)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸苄酯 將1.59 g(9.8 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸溶解於30 ml DMF中且在室溫下將其與3.61 g(10.7 mmol)3－胺基－四氫－呋喃－3－羧酸苄酯及3.46 g(10.8 mmol)TBTU及4.3 ml(39 mmol)NMM一起攪拌20 h。隨後蒸發混合物且藉由在矽膠上層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0至94：6)而純化。
產率：定量
Rf 值：0.59(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 7 H1 6 ClNO4 S(365.83)
質譜：(M＋H)＋ ＝366/368(氯同位素)
(b)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸 將3.6 g(9.8 mmol)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸苄酯溶解於60 ml乙醇中且與39.1 ml(39.1 mmol)1體積莫耳濃度之氫氧化鈉水溶液混合且在室溫下攪拌6 h。在真空中蒸發之後，將殘餘物與1體積莫耳濃度之含水鹽酸混合，同時以冰浴冷卻，將沉澱抽濾且在真空乾燥櫥中60℃下乾燥。
產率：2.5 g(91%)
Rf 值：0.13(矽膠；二氯甲烷/乙醇9：1)
C1 0 H1 0 ClNO4 S(275.71)
質譜：(M－H)－ ＝274/276(氯同位素)
(c)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－ N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺 類似於實例2(a)自在室溫下3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－四氫－呋喃－3－羧酸及3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺與TBTU及TEA於THF中，繼而藉由以氧化鋁層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0至97：3)純化而製備。
產率：67%
Rf 值：0.63(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 1 H2 4 ClN3 O3 S(433.95)
質譜：(M＋H)＋ ＝434/436(氯同位素)
實例3
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(3－環丙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)2－(5－氯－噻吩－2－基)－4,4－二甲基－4 H －噁唑－5－酮 在85℃下，將1.0 g(4.0 mmol)2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸於30 ml乙酸酐中攪拌1 h。隨後將反應混合物蒸乾。
產率：927.3 mg(100%)
C9 H8 ClNO2 S(229.68)
質譜：(M＋H)＋ ＝230
(b)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－(3－環丙基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 將200.0 μl(10.0 μmol)2－(5－氯－噻吩－2－基)－4,4－二甲基－4H －噁唑－5－酮於甲苯/乙酸9：1中之0.05體積莫耳濃度之溶液與200.0 μl(10.0 μmol)3－環丙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺於DMF中之0.05體積莫耳濃度之溶液及1.7 μl(10.0 μmol)DIPEA混合，加熱至80℃隔夜且將其留置於室溫下2天。將反應溶液經由鹼性氧化鋁過濾且將濾液在真空中蒸發。
產率：定量
Rt 值：3.31 min(HPLC－MS，方法1)
C2 2 H2 6 ClN3 O2 S(431.99)
質譜：(M＋H)＋ ＝432/434(氯同位素)
實例4
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －{1－甲基－1－[3－(2,2,2－三氟－乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
(a)2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸 在室溫攪拌下，將4.5 g(27.7 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸與8.0 ml(110.7 mmol)亞硫醯氯於250 ml二氯甲烷中混合，且在回流溫度下將其攪拌3 h。隨後將反應混合物蒸乾。
在攪拌下，將2.9 g(27.7 mmol)2－胺基－異丁酸與8.0 ml(30.4 mmol)N,O －雙－(三甲基矽烷基)－三氟－乙醯胺於300 ml乙腈中混合且在回流溫度下攪拌3.5 h。將反應混合物與8.5 ml(60.9 mmol)TEA及所製備之醯基氯於75 ml乙腈中之溶液混合，在回流溫度下攪拌15 min且隨後緩緩冷卻至室溫。將反應混合物在真空中蒸乾，將殘餘物與水及2體積莫耳濃度之碳酸鈉溶液混合且以二乙基醚洗滌。以20 ml濃鹽酸將水相調節至pH值為1，將沉澱抽濾且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：5.9 g(86%)
C9 H1 0 ClNO3 S(247.70)
質譜：(M＋H)＋ ＝248/250(氯同位素)
(b)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －{1－甲基－1－[3－(2,2,2－三氟－乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺 類似於實例2－c，自在室溫下2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸及3－(2,2,2－三氟乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－胺與TBTU及NMM於DMF中，繼而經由氧化鋁過濾而製備。
產率：(95%)
Rf 值：0.65(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C2 1 H2 1 ClF3 N3 O3 S(487.92)
質譜：(M－H)－ ＝486/488(氯同位素)
實例5
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
在室溫攪拌下，將500.0 mg(1.03 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－{1－甲基－1－[3－(2,2,2－三氟－乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺與637.0 mg(4.61 mmol)碳酸鉀於15 ml甲醇及10 ml水中混合且在回流溫度下攪拌3 h。將反應混合物在真空中蒸發，將殘餘物與水混合，濾取沉澱且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：340.0 mg(85%)
Rf 值：0.20(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨溶液＝80：20：2)
C1 9 H2 2 ClN3 O2 S(391.92)
質譜：(M＋H)－ ＝390/392(氯同位素)
實例6
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(3－乙醯基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
在室溫攪拌下，將100.0 mg(0.26 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[1－甲基－1－(2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺與43.0 μl(0.31 mmol)TEA及27.0 μl(0.29 mmol)乙酸酐於5 ml THF中混合，且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物與水混合，濾取沉澱且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：80.0 mg(72%)
Rf 值：0.90(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨溶液＝80：20：2)
C2 1 H2 4 ClN3 O3 S(433.95)
質譜：(M＋H)＋ ＝434/436(氯同位素)
實例7
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(3－乙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
在室溫攪拌下，將於5 ml丙酮中之100.0 mg(0.26 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[1－甲基－1－(2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺與74.0 mg(0.54 mmol)碳酸鉀及21.0 μl(0.26 mmol)碘乙烷混合且在回流溫度下攪拌3 h。在室溫下將反應混合物與水混合，濾取沉澱且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：60.0 mg(56%)
Rf 值：0.30(矽膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨溶液＝80：20：2)
C2 1 H2 6 ClN3 O2 S(419.97)
質譜：(M＋H)＋ ＝420/422(氯同位素)
實例8
5－乙炔基－N－[1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－噻吩－2－羧酸醯胺
(a)5－三甲基矽烷基乙炔基－噻吩－2－羧酸乙酯 在氮氣氛攪拌下，將32.5 g(138.0 mmol)5－溴－噻吩－2－羧酸乙酯於320 ml乙腈及640 ml THF中之溶液與1.3 g(7.0 mmol)銅－(I)－碘化物及39.0 g(276.0 mmol)三甲基－矽烷基乙炔混合，將混合物攪拌5 min且隨後添加5.6 g(7.0 mmol)1,1－雙－(二苯膦基)－二茂鐵－二氯化鈀(II)－PdCl2 與CH2 Cl2 之複合物(1/1)及57.4 ml(414.0 mmol)TEA。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，在真空中蒸發，將殘餘物與乙酸乙酯混合且以氨溶液(5%)及水洗滌。將有機相經由硫酸鈉乾燥且在真空中蒸乾。將殘餘物與二乙基醚混合，將沉澱抽濾且乾燥。
產率：定量
Rf 值：0.71(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝8：2)
C1 2 H1 6 O2 SSi(252.41)
質譜：(M＋H)＋ ＝253
(b)5－乙炔基－噻吩－2－羧酸 將36.2 g(114.0 mmol)5－三甲基矽烷基乙炔基－噻吩－2－羧酸乙酯於185 ml乙醇中之溶液與730.0 ml(1.46 mol)2體積莫耳濃度之氫氧化鈉水溶液混合且在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸乾，將其與水混合且以二氯甲烷洗滌。以6體積莫耳濃度之含水鹽酸使水相酸化，同時以冰浴冷卻，濾取沉澱且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：8.9 g(41%)
Rf 值：0.64(RP－8；甲醇/NaCl溶液(5%)＝6：4)
C7 H4 O2 S(152.17)
質譜：(M－H)－ ＝151
(c)2－[(5－乙炔基－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸甲酯 在攪拌下，將6.0 g(39.4 mmol)5－乙炔基－噻吩－2－羧酸於180 ml THF中之溶液與20.6 ml(118.3 mmol)DIPEA及13.9 g(43.3 mmol)TBTU混合且攪拌10 min。隨後添加6.1 g(39.4 mmol)2－胺基－異丁酸甲酯鹽酸鹽且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸乾，將其與乙酸乙酯混合且以水及碳酸氫鈉溶液(5%)洗滌。以硫酸鈉乾燥有機相且將其在真空中蒸發。
產率：9.3 g(94%)
Rf 值：0.71(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 2 H1 3 NO3 S(251.30)
質譜：(M＋H)＋ ＝252
(d)2－[(5－乙炔基－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸 將9.3 g(37.1 mmol)2－[(5－乙炔基－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸甲酯溶解於550 ml水及370 ml THF中且與74.2 ml(74.2 mmol)1體積莫耳濃度之氫氧化鋰水溶液混合且在室溫下攪拌2 h。在真空中蒸餾盡THF，且將殘餘物以二氯甲烷萃取。以3體積莫耳濃度之含水鹽酸使水相酸化，濾取沉澱且在真空乾燥櫥中50℃下乾燥。
產率：8.4 g(95%)
Rf 值：0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 1 H1 1 NO3 S(237.28)
質譜：(M＋H)＋ ＝238
e)2－(5－乙炔基－噻吩－2－基)－4,4－二甲基－4H－噁唑－5－酮 類似於實例3－a，自在65℃下2－[(5－乙炔基－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸於乙酸酐中，繼而藉由在矽膠上以溶離劑(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)層析純化而製備。
產率：3.1 g(84%)
Rf 值：0.67(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝7：3)
C1 1 H9 NO2 S(219.26)
質譜：(M＋H)＋ ＝220
f)5－乙炔基－N－[1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－噻吩－2－羧酸醯胺 在攪拌下，將150.0 mg(0.7 mmol)2－(5－乙炔基－噻吩－2－基)－4,4－二甲基－4H －噁唑－5－酮於7.5 ml甲苯及850.0 μl乙酸中之溶液與134.2 mg(0.8 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺於8.5 ml DMF中之溶液混合且在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸乾，將其溶於二氯甲烷及乙醇中且經由氧化鋁過濾。將濾液與水混合，將沉澱抽濾且在真空乾燥櫥中55℃下乾燥。
產率：260.0 mg(96%)
Rf 值：0.43(RP－8；甲醇/NaCl溶液(5%)＝6：4)
C2 2 H2 5 N3 O2 S(395.52)
質譜：(M＋H)＋ ＝396
實例9
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(4－酮基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺/5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(2－酮基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)3－三氟乙醯基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯 將於30 ml乙酸酐中之12.5 g(51.39 mmol)3－三氟乙醯基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯溶解於18.9 ml(352.0 mmol)硫酸(濃)中且在－5℃至0℃下將其與3.6 ml(51.39 mmol)硝酸(65%)緩緩混合並在0℃下攪拌1 h。將反應混合物添加至水中，以乙酸乙酯萃取，將有機相經由硫酸鈉乾燥且蒸乾。將殘餘物自甲醇中重結晶。
產率：10.4 g(70%)
Rf 值：0.78(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 2 H1 1 F3 N2 O3 (288.22)
質譜：(M＋H)＋ ＝289
(b)7－硝基－2,3,4,5－四氫－苯幷[d]氮呯－3－羧酸第三丁酯 將於50 ml THF中之5.0 g(17.34 mmol)3－三氟乙醯基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯與10.4 ml(20.81 mmol)2體積莫耳濃度之氫氧化鈉溶液混合且在室溫下攪拌30 min。將反應溶液與1.88 g(17.69 mmol)碳酸鈉及5.0 ml水混合且同時以冰浴冷卻，計量加入3.98 g(18.21 mmol)二－第三丁基－二碳酸酯於15 ml THF中之溶液且在室溫下將混合物攪拌1 h。隨後濾去不溶性物質，將濾液與乙酸乙酯混合且以飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經由硫酸鈉乾燥且將濾液在真空中蒸乾。
產率：定量
Rf 值：0.81(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 5 H2 0 N2 O4 (292.33)
質譜：(M－異丁烯＋H)＋ ＝237
(c)8－硝基－1,3,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－2－酮/7－硝基－1,3,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－2－酮 在劇烈攪拌下，將於50 ml乙酸乙酯及70 ml水中之5.1 g(17.3 mmol)7－硝基－2,3,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－3－羧酸第三丁酯與8.9 g(41.63 mmol)間過碘酸鈉、0.54 g(2.60 mmol)氯化釕＊ H2 O混合且在室溫下攪拌3.5 h。隨後濾去不溶性物質，將濾液與乙酸乙酯混合且以二亞硫酸鈉溶液(10%)及飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經由硫酸鈉乾燥且將濾液在真空中蒸乾。將殘餘物溶解於60 ml二氯甲烷中，添加6.0 ml TFA且將混合物攪拌隔夜。將反應溶液在真空中蒸乾，將其與二氯甲烷混合，以水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經由硫酸鈉乾燥並在真空中蒸乾。
產率：2.3 g(65%)
Rf 值：0.52(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 0 H1 0 N2 O3 (206.20)
質譜：(M＋H)＋ ＝207
(d)8－胺基－1,3,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－2－酮/7－胺基－1,3,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－2－酮 將2.3 g(11.2 mmol)8－硝基－1,3,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－2－酮/7－硝基－1,3,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－2－酮溶解於40 ml甲醇中且將其與300 mg Pd/C 10%混合。在Parr裝置中室溫，3巴氫壓下，使該混合物氫化17小時。隨後濾去催化劑且在真空中蒸發濾液。
產率：1.51 g(77%)
Rf 值：0.10(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 0 H1 2 N2 O(176.22)
質譜：(M＋H)＋ ＝177
(e)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－甲基－1－(4－酮基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺/5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－甲基－1－(2－酮基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 類似於實例1自2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基－2－甲基－丙酸與HATU、NMM及8－胺基－1,3,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－2－酮/7－胺基－1,3,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－2－酮於DMF中，繼而藉由在矽膠上以溶離劑(二氯甲烷/乙醇100：0至92：8)層析純化而製備。
產率：定量
Rf 值：0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 9 H2 0 ClN3 O3 S(405.90)
質譜：(M＋H)＋ ＝406/408(氯同位素)
以下化合物可類似於實例1製備：
以下化合物可類似於實例2製備：
以下化合物可類似於實例8製備：
實例35
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－羥基羰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基]丙基－醯胺
在RT攪拌下，將93 mg(0.15 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－第三丁氧基羰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－丙基}－醯胺與1 ml三氟乙酸於1 ml二氯甲烷中混合且在室溫下攪拌1.5 h且藉由蒸發濃縮。
產率：78.0 mg(92%)
C2 1 H2 4 ClN3 O4 S(449.959)
質譜：(M＋H)＋ ＝450/52(氯同位素)
實例36
(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－(1H－四唑－5－基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d] 氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺
(a)(R)－2－第三丁氧基羰基胺基－4－氰基－丁酸 在室溫攪拌下，將5.0 g(20.3 mmol)(R)－N－α－(第三丁氧基羰基)－D－麩胺醯胺與2.30 ml(24.3 mmol)乙酸酐於55 ml吡啶中混合且攪拌20 h。將反應混合物在真空中蒸發，將殘餘物與乙酸乙酯混合且以5%檸檬酸洗滌3次且以飽和NaCl溶液洗滌3次。將有機相經由硫酸鈉乾燥且藉由在真空中蒸發而濃縮。隨後將其藉由在矽膠上層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇90：10)而純化。
產率：3.16 g(68%)
Rf 值：0.3(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝9：1)
C1 0 H1 6 N2 O4 (228.25)
質譜：(M－H)－ ＝227
(b)(R)－[3－氰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－胺基甲酸第三丁酯 將1.0 g(4.0 mmol)(R)－2－第三丁氧基羰基胺基－4－氰基－丁酸溶解於10 ml DMF中且在室溫下將其與1.29 g(4.03 mmol)TBTU及2.79 ml(20.1 mmol)TEA一起攪拌30 min。隨後添加1.0 g(4.01 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基胺且在35℃下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中蒸乾且以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機相且將其在真空中蒸發。隨後將其藉由在矽膠上層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇95：5)而純化。
產率：450 mg(29%)
Rf 值：0.15(矽膠；二氯甲烷/甲醇＝95：5)
C2 1 H3 0 N4 O3 (386.49)
質譜：(M＋H)＋ ＝387
(c)(R)－[1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－3－(1H－四唑－5－基)－丙基]－胺基甲酸第三丁酯 將200 mg(0.52 mmol)(R)－[3－氰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]胺基甲酸第三丁酯置於1 ml DMF中且將其與80 mg(1.23 mmol)疊氮化鈉及66 mg(1.23 mmol)氯化銨混合。在100℃下將反應混合物攪拌隔夜，隨後以TFA將其酸化且使用RP材料(溶離劑：水/乙腈95：5＝>5：95)分離。
產率：49.8 mg(18%)
C2 1 H3 1 N7 O3 (429.53)
質譜：(M＋H)＋ ＝430
(d)(R)－2－胺基－N－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基)－4－(1H－四唑－5－基)－丁醯胺 在50℃下，將49.8 mg(90 μmol)(R)－[1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－3－(1H－四唑－5－基)－丙基]－胺基甲酸第三丁酯於1 ml 2體積莫耳濃度之含水鹽酸中攪拌2.5 h且隨後將其蒸乾。
產率：32.7 mg(89%)
C1 6 H2 3 N7 O(329.41)
質譜：(M＋H)＋ ＝330
(e)(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[3－(1H－四唑－5－基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺 將13 mg(0.08 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸溶解於0.5 ml DMF中，在室溫下將其與26 mg(0.08 mmol)TBTU及50 μl(0.45 mmol)NMM混合且攪拌15 min。將32 mg(0.08 mmol)(R)－2－胺基－N－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－4－(1H－四唑－5－基)－丁醯胺於1 ml DMF中之溶液添加至反應混合物中且在室溫下將其攪拌隔夜。將反應混合物以TFA酸化，藉由經由RP材料層析(溶離劑：水/乙腈95：5＝>5：95)而分離且隨後將其冷凍乾燥。
產率：18.8 mg(40%)
Rt 值：2.29 min(HPLC－MS；方法2)
C2 1 H2 4 ClN7 O2 S(473.99)
質譜：(M＋H)＋ ＝474/6(氯同位素)
實例37
(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－苄氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)(R)2－胺基－3－苄氧基－ N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基)－丙醯胺 類似於實例2(a)，將0.117g(0.60 mmol)(R)－3－苄氧基－2－第三丁氧基羰基胺基－丙酸與0.116 g(0.66 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺、TBTU、DIPEA於THF中反應。隨後類似於實例1(d)，使BOC保護基裂解，以氫氧化鈉製成鹼性且以乙酸乙酯萃取。
產率：定量
Rf 值：0.48(RP－8；甲醇/5%NaCl溶液＝6：4)
C2 1 H2 7 N3 O2 (353.46)
質譜：(M＋H)＋ ＝354
(b)(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[2－苄氧基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 在室溫攪拌下，將0.117 g(0.72 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸與0.26 ml(3.60 mmol)亞硫醯氯及0.01 ml DMF於15 ml二氯甲烷中混合，且將其在攪拌下回流2 h。隨後將反應混合物在真空中蒸乾。
在室溫攪拌下，將於10 ml THF中之0.230 g(0.65 mmol)(R)2－胺基－3－苄氧基－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－丙醯胺與0.27 ml(1.95 mmol)TEA及所製備之醯基氯於10 ml THF中之溶液混合且攪拌15 h。隨後將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，經由硫酸鈉乾燥且藉由在真空中蒸發而濃縮。藉由經由氧化鋁層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0＝>98.5：1.5)而進行純化。
產率：0.14 g(43%)
Rf 值：0.81(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 6 H2 8 ClN3 O2 S(498.04)
質譜：(M＋H)＋ ＝498/00(氯同位素)
實例38
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(3－異丙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)3－異丙基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 將0.96g(5.00 mmol)7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯及0.404 ml(5.50 mmol)丙酮溶解於20 ml THF中，隨後添加0.414 ml(7.50 mmol)乙酸及0.10 g對甲苯磺酸且在室溫下將混合物攪拌30 min。在室溫下添加1.378 g(6.50 mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉且攪拌23 h。隨後以飽和碳酸氫鈉溶液將混合物製成鹼性且以乙酸乙酯萃取，隨後以硫酸鈉乾燥有機相且藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：定量
C1 3 H1 8 N2 O2 (234.29)
質譜：(M＋H)＋ ＝235
(b)3－異丙基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺 類似於實例1(c)，自在室溫下於甲醇中之3－異丙基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯與Pd/C 10%製備。隨後藉由蒸發而濃縮產物。
產率：0.920 g(89%)
Rf 值：0.14(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝9：1)
C1 3 H2 0 N2 (204.31)
質譜：(M＋H)＋ ＝205
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－(3－異丙基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 類似於實例1(f)，自在室溫下3－異丙基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺及2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸與HATU及NMM於DMF中，繼而經由氧化鋁(溶離劑：二氯甲烷/乙醇98：2)及經由RP材料層析(Zorbax StableBond C18；7 μm 220 g；溶離劑：水/乙腈/甲酸＝95：5：0.1＝>10：90：0.1)且凍乾而製備。
產率：0.386 g(40%)
Rf 值：0.70(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 2 H2 8 ClN3 O2 S(434.0)
質譜：(M＋H)＋ ＝434/6(氯同位素)
實例39
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)2,2,2－三氟－1－(7－甲氧基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－3－基)－乙酮 將1.30 g(4.27 mmol)2,2,2－三氟－1－(7－羥基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－3－基)－乙酮溶解於20 ml DMF中。在室溫下添加0.59 g(4.27 mmol)碳酸鉀及0.26 ml(4.27 mmol)碘化甲烷且將混合物攪拌隔夜。隨後將其過濾且藉由在真空中蒸發而濃縮濾液，以水研磨殘餘物且抽濾並在循環空氣乾燥器中45℃下乾燥。
產率：1.30 g(96%)
Rf 值：0.59(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝1：1)
C1 3 H1 3 F3 N2 O4 (318.25)
質譜：(M＋H)＋ ＝319
(b)7－甲氧基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 在室溫下，將1.30 g(4.08 mmol)2,2,2－三氟－1－(7－甲氧基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－3－基)－乙酮及3.06 ml(6.13 mmol)2體積莫耳濃度之氫氧化鈉溶液溶解於20 ml THF中且攪拌3 h。隨後將混合物藉由在真空中蒸發而濃縮，以水稀釋且以第三丁基甲醚萃取。以50%氫氧化鈉溶液及飽和NaCl溶液洗滌有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：0.87 g(96%)
Rf 值：0.15(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝1：1)
C1 1 H1 4 N2 O3 (222.24)
質譜：(M＋H)＋ ＝223
(c)7－甲氧基－3－甲基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 類似於實例1(b)，自7－甲氧基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯及福馬林水溶液於甲酸中製備。
產率：0.80 g(86%)
Rf 值：0.59(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 2 H1 6 N2 O3 (236.27)
質譜：(M＋H)＋ ＝237
(d)8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺 類似於實例1(c)，自7－甲氧基－3－甲基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯與Pd/C 10%於甲醇中製備。
產率：0.67 g(96%)
Rf 值：0.63(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 2 H1 8 N2 O(236.27)
質譜：(M＋H)＋ ＝207
(e)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－(8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 類似於實例1(f)，自在室溫下8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺及2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸與HATU及NMM於DMF中製備。隨後將混合物藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0＝>98：2)而純化。
產率：0.55 g(63%)
Rf 值：0.61(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 1 H2 6 ClN3 O3 S(435.97)
質譜：(M＋H)＋ ＝436/8(氯同位素)
實例40
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(8－羥基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)1－(7－苄氧基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[ d ]氮呯－3－基)－2,2,2－三氟－乙酮 將1.30 g(4.27 mmol)2,2,2－三氟－1－(7－羥基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－3－基)－乙酮置於20 ml DMF中且在室溫下，添加0.65 g(4.70 mmol)碳酸鉀及0.508 ml(4.27 mmol)苄溴且將混合物攪拌3 h。隨後將其過濾且將濾液藉由在真空中蒸發而濃縮，將殘餘物以水研磨，抽濾且在循環空氣乾燥器中45℃下乾燥。
產率：1.67 g(99%)
Rf 值：0.64(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝7：3)
C1 9 H1 7 F3 N2 O4 (394.34)
質譜：(M＋NH4 )＋ ＝412
(b)7－苄氧基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 類似於實例39(b)自1－(7－苄氧基－8－硝基－1,2,4,5－四氫－苯幷[d ]氮呯－3－基)－2,2,2－三氟－乙酮製備。
產率：1.04 g(83%)
Rf 值：0.46(矽膠；石油醚/乙酸乙酯＝3：7)
C1 7 H1 8 N2 O3 (298.34)
質譜：(M＋H)＋ ＝299
(c)7－苄氧基－3－甲基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 類似於實例1(b)，自7－苄氧基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯及福馬林水溶液於甲酸中製備。
產率：1.08 g(99%)
Rf 值：0.8(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 8 H2 0 N2 O3 (312.36)
質譜：(M＋H)＋ ＝313
(d)8－胺基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－醇 將0.50 g(1.60 mmol)7－苄氧基－3－甲基－8－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯溶解於20 ml甲醇中且與100 mg Pd/C 10%混合。在Parr裝置中室溫，3巴氫壓下氫化2 h。隨後濾去催化劑且將濾液藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：0.26 g(84%)
Rf 值：0.1(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C1 1 H1 6 N2 O(192.26)
質譜：(M＋H)＋ ＝193
(e)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－(8－羥基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 類似於實例1(f)，自在室溫下8－胺基－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－醇及2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸與HATU及NMM於DMF中製備。隨後將混合物藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由RP材料層析(Zorbax StableBond C18；8 μm；溶離劑：含有1.5%甲酸之水/乙腈＝95：5＝>5：95)而純化。
產率：0.30 g(49%)
Rf 值：0.40(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 0 H2 4 ClN3 O3 S(421.95)
質譜：(M＋H)＋ ＝422/4(氯同位素)
以下化合物可類似於前述實例中所述之合成方法自視情況受保護之胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例52
3－[(5－氯－噻吩－2－基)羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－1－酮基－四氫－噻吩－3－羧酸醯胺
將90 mg(0.16 mmol)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫噻吩－3－羧酸醯胺(實例20)溶解於3.4 ml二氯甲烷中，且在－5℃下添加0.34 ml冰醋酸及39.3 mg(0.16 mmol)3－氯過氧苯甲酸。隨後在0℃下，將混合物攪拌1 h，隨後加熱至室溫且攪拌3h。以5%碳酸氫鈉溶液洗滌反應且以硫酸鈉乾燥有機相且藉由蒸發濃縮。以RP材料純化粗產物(Zorbax StableBond C18；3.5 μm；4.6x75 mm；溶離劑：水/乙腈/甲酸＝95：5：0.1＝>10：90：0.1)。
產率：14.6 mg(18%)
Rf 值：0.25(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝8：2：0.2)
C2 1 H2 4 ClN3 O3 S2 (466.02)
質譜：(M＋H)＋ ＝466/468(氯同位素)
實例53
3－[(5－氯－噻吩－2－基)羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－1,1－二酮基－四氫－噻吩－3－羧酸醯胺 在製備實例52中作為副產物分離。
產率：1.8 mg(2%)
Rf 值：0.11(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝8：2：0.2)
C2 1 H2 4 ClN3 O4 S2 (482.02)
質譜：(M＋H)＋ ＝482/484(氯同位素)
實例54
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－吡咯啶－1－第三丁氧基羰基－3－羧酸醯胺
標題化合物以類似於實例1e/1f中之合成流程自3－胺基－吡咯啶－1－第三丁氧基羰基－3－羧酸、5－氯噻吩－2－羧醯基氯及3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺製備。
產率：15.5 mg
Rf 值：0.34(RP－8；甲醇/5%NaCl溶液＝6：4)
C2 6 H3 3 ClN4 O4 S(533.09)
質譜：(M＋H)＋ ＝533/535(氯同位素)
實例55
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基)－吡咯啶－3－羧酸醯胺
將10 mg(0.02 mmol)3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－吡咯啶－1－第三丁氧基羰基－3－羧酸醯胺溶解於0.25 ml THF中且在室溫下添加0.3 ml 6體積莫耳濃度之鹽酸且將混合物攪拌1 h。隨後將其藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：10 mg(80%)
Rf 值：0.44(RP－8；甲醇/5%NaCl溶液＝6：4)
C2 1 H2 5 ClN4 O2 S(432.98)
質譜：(M＋H)＋ ＝433/435(氯同位素)
以下化合物可類似於前述實例中所述或自文獻中已知之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例58
5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[2－甲氧基－1－甲氧基甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)5－氯－噻吩－2－羧酸(1－羥基甲基－2－甲氧基－1－甲氧基甲基－乙基)－醯胺 將1.14 g(6.16 mmol)2－胺基－3－甲氧基－2－甲氧基甲基－丙－1－醇懸浮於9 ml THF中，在冰浴中冷卻且與2.56 ml(18.4 mmol)TEA混合。將1.12 g(6.19 mmol)5－氯噻吩－2－羧醯基氯溶解於6 ml THF中且逐滴添加。1.5 h之後，將混合物過濾且將濾液藉由在真空中蒸發而濃縮。隨後將其藉由經由RP材料層析(Microsorb C18 Varian；溶離劑：水/乙腈/三氟乙酸＝90：10：0.1＝>0：100：0.1)而純化。
產率：0.20 g(8%)
Rt 值：4.25 min(HPLC－MS方法3)
C1 1 H1 6 ClNO4 S(293.77)
質譜：(M＋H)＋ ＝294/296(氯同位素)
(b)2－[(5－氯－噻吩－2－羰基)－胺基]－3－甲氧基－2－甲氧基甲基－丙酸 在室溫下，將0.20 g(0.49 mmo1)5－氯－噻吩－2－羧酸(1－羥基甲基－2－甲氧基－1－甲氧基甲基－乙基)－醯胺溶解於3 ml水/3 ml乙腈中且將其與0.08 g(0.51 mmol)2,2,6,6－四甲基－1－哌啶氧基自由基(TEMPO)及0.13 g(1.55 mmol)碳酸氫鈉混合。隨後逐滴添加1.5 ml(3.14 mmol)13%次氯酸鈉且將混合物攪拌2 h。將反應混合物藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由RP材料層析(Microsorb C18 Varian；溶離劑：水/乙腈/三氟乙酸＝90：10：0.1＝>0：100：0.1)而純化。
產率：0.10 g(66%)
Rt 值：4.16 min(HPLC－MS方法3)
C1 1 H1 4 ClNO5 S(307.75)
質譜：(M＋H)＋ ＝306/308(氯同位素)
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[2－甲氧基－1－甲氧基甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 將0.05 g(0.16 mmol)2－[(5－氯－噻吩－2－羰基)－胺基]－3－甲氧基－2－甲氧基甲基－丙酸溶解於1.5 ml THF中且在室溫下添加0.04 g(0.16 mmol)2－乙氧基－1－乙氧基羰基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)。30 min之後，添加0.029 g(0.16 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺且在40℃下將混合物攪拌12 h。隨後將其藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由RP材料層析(Microsorb C18 Varian；溶離劑：水/乙腈/三氟乙酸＝90：10：0.1＝>0：100：0.1)而純化。
產率：13.9 mg(15%)
Rt 值：4.09 min(HPLC－MS方法3)
C2 2 H2 8 ClN3 O4 S(466.00)
質譜：(M＋H)＋ ＝466/468(氯同位素)
實例60
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[3－甲氧基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺
(a)2－二苯亞甲基胺基－4－甲氧基－丁酸乙酯將15.0 g(56 mmol)N－(二苯基亞甲基)甘胺酸乙基酯於150 ml THF中冷卻至－78℃，將其與60 ml 1 M NaHMDS溶液混合且攪拌1 h。隨後添加11 ml(117 mmol)1－溴－2－甲氧基乙烷且將混合物緩緩加熱至5℃。過濾之後，將混合物藉由反覆層析(矽膠；石油醚：乙酸乙酯9：1)而純化。
產率：8.1 g
(b)2－二苯亞甲基胺基－4－甲氧基－2－甲基丁酸乙酯 類似於實例60(a)，將2－二苯亞甲基胺基－4－甲氧基－丁酸與碘化甲烷反應以產生標題化合物。
C2 1 H2 5 NO3 (339.43)
質譜：(M＋H)＋ ＝340
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－(1－乙氧基羰基－3－甲氧基－1－甲基－丙基)－醯胺 將於2.5 ml THF中之0.57 g 2－二苯亞甲基胺基－4－甲氧基－2－甲基丁酸乙酯與0.7 ml 4 M HCl混合且在室溫下攪拌2 h。隨後將混合物與乙酸乙酯及1 M HCl混合。將水相以乙酸乙酯萃取3次且隨後將其冷凍乾燥。類似於實例1(e)，將粗產物與5－氯噻吩羧醯基氯反應以產生標題化合物。
C2 1 H2 5 NO3 (339.43)
質譜：(M＋H)＋ ＝340
(d)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[3－甲氧基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺 將0.60 ml三甲基鋁於甲苯中之2 M溶液添加至130 mg(0.738 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺於二氯甲烷中之混合物中且將其攪拌15 min。隨後將混合物添加至233 mg(0.729 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N－(1－乙氧基羰基－3－甲氧基－1－甲基－丙基)－醯胺中且攪拌3天。隨後將其倒入冰水/2 N NaOH中，以乙酸乙酯萃取若干次且以硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由層析而純化。
Rt 值：2.53 min(HPLC－MS方法2)
C2 2 H2 8 ClN3 O3 S(450)
質譜：(M＋H)＋ ＝450/452(氯同位素)
實例61
(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－甲氧基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
5 h內每間隔1 h，在劇烈攪拌下，將1.5 g(6.8 mmol)N－第三丁氧基羰基－α－甲基絲胺酸於100 ml乙腈中之混合物與各種狀況下五分之一之7.8 g(34 mmol)氧化銀及4.3 ml(68 mmol)碘甲烷混合且將混合物攪拌4天。隨後將其過濾且類似於實例1f、55及58a中所述之反應條件，將粗產物與3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺及5－氯噻吩－2－羧醯基氯反應以得到標題化合物。
Rf 值：0.63(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇＝95：5)
C2 1 H2 6 ClN3 O3 S(435.97)
質譜：(M＋H)＋ ＝436/438(氯同位素)
以下化合物可類似於前述實例中所述之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例64
5－溴－噻吩－2－羧酸－N－[3－羥基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺
(a)2－[(5－溴－噻吩－2－羰基)－胺基]－丙酸甲酯 在60℃下，將5.18 g(25.30 mmol)5－溴噻吩－2－羧酸於20 ml亞硫醯氯中攪拌1 h且隨後混合物藉由在真空中蒸發而濃縮。
將3.52 g(25.26 mmol)DL－OMe－Ala－HCL置於100 ml含有20 ml(142.25 mmol)TEA之二氯甲烷中，隨後在0℃下將醯基氯逐滴添加至20 ml二氯甲烷中。在室溫下將混合物攪拌16 h且藉由在真空中蒸發而濃縮。隨後添加碳酸氫鈉溶液且將混合物以乙酸乙酯萃取3次。有機相以1體積莫耳濃度之鹽酸萃取1次且以飽和碳酸氫鈉溶液萃取1次並以硫酸鈉乾燥。隨後將其藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚1：3＝>1：2)而純化。
產率：6.0 g(82%)
Rf 值：0.17(矽膠；乙酸乙酯/石油醚＝30：70)
C9 H1 0 BrNO3 S(292.15)
質譜：(M＋H)＋ ＝290/292(溴同位素)
(b)5－溴－噻吩－2－羧酸－N－(3－甲基－2－酮基－四氫－呋喃－3－基)－醯胺(如同J.Org.Chem.,1993,58,6966製備) 在0℃下，將1.90 ml(22.62 mmol)二異丙胺及5.00 ml(33.34 mmol)N,N,N,N－四甲基－乙二胺(TMEDA)置於110 ml THF中且將其與14.2 ml(22.62 mmol)1.6 M於正己烷中之正丁基鋰緩緩混合。隨後將混合物攪拌20 min且將其冷卻至－78℃，隨後緩緩逐滴添加於50 ml THF中之2.12 g(7.26 mmol)2－[(5－溴－噻吩－2－羰基)－胺基]－丙酸甲酯且將混合物攪拌1 h。
在二頸燒瓶中－78℃下，濃縮4.0 ml(80.91 mmol)環氧乙烷且隨後將此添加至反應混合物中。在室溫下將混合物攪拌20 h。隨後將氮通過反應容器以排除過量環氧乙烷，隨後將反應混合物與氯化銨水溶液混合且藉由在真空中蒸發而濃縮。將殘餘物與1 M鹽酸及THF混合且以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥且藉由經由RP材料層析(溶離劑：水/乙腈90：10＝>0：100)而純化。
產率：0.20 g(9%)
Rf 值：0.52(矽膠；乙酸乙酯/石油醚＝30：10)
C1 0 H1 0 BrNO3 S(304.16)
質譜：(M＋H)＋ ＝304/306(溴同位素)
(c)5－溴－噻吩－2－羧酸－N－[3－羥基－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺 在室溫下，將0.16 g(0.66 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯幷[d]氮呯懸浮於3 ml二氯甲烷中，將1.30 ml(2.60 mmol)三甲基鋁於甲苯中之2 M溶液逐滴添加其中且將混合物攪拌30 min。將於6 ml THF中之0.20 g(0.66 mmol)5－溴－噻吩－2－羧酸(3－甲基－2－酮基－四氫－呋喃－3－基)－醯胺逐滴添加至反應混合物中。隨後在室溫下將其攪拌20 h。隨後將反應倒入60 ml 2 M氫氧化鈉溶液中且以乙酸乙酯萃取3次。將經合併之有機相以硫酸鈉乾燥且藉由經由RP材料層析(Microsorb C18 Varian；溶離劑：水/乙腈90：10＝>0：100)而純化。
產率：0.14 g(38%)
Rt 值：2.22 min(HPLC－MS；方法3a)
C2 1 H2 6 BrN3 O3 S(480.43)
質譜：(M＋H)＋ ＝480/482(溴同位素)
實例65
5－氯－噻吩－2－羧酸－N－[1－甲基－3－二甲基胺基羰基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丙基]－醯胺
在室溫攪拌下，將於5 ml THF中之0.20 g(0.77 mmol)N－BOC－α－甲基－D,L－麩胺酸與0.24 g(0.77 mmol)TBTU及0.10 ml(0.77 mmol)TEA混合且將其攪拌5 min。隨後添加0.38 ml(0.77 mmol)2 M於THF中之二甲胺且在室溫下將混合物攪拌15 h。將反應混合物藉由在真空中蒸發而濃縮且將其類似於前述實例反應以形成標題化合物。
Rf 值：0.3(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨80：20：2)
C2 4 H3 1 ClN4 O3 S(491.05)
質譜：(M＋H)＋ ＝491/493(氯同位素)
以下化合物可類似於前述實例中所述之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例69
(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(3－甲氧基羰基－丙氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)(R)－ N －[2－(3－甲氧基羰基－丙－2－烯基氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯 將120 mg(0.226 mmol)(R)－N －[2－(丙－2－烯基氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)乙基]－胺基甲酸第三丁酯(自(R)－O－烯丙基－α－甲基－N－丁氧基羰基絲胺酸及3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺製備)於二氯甲烷中之混合物以氬沖洗30 min，將其與0.42 ml(4.66 mmol)丙烯酸甲酯及第二代格拉布斯(Grubbs)催化劑混合且加熱至沸騰4 h。隨後將混合物藉由蒸發濃縮且藉由層析純化。
Rt 值：2.53 min(HPLC－MS；方法2)
(b)(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[2－(3－甲氧基羰基－丙氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 將(R)－N －[2－(3－甲氧基羰基－丙－2－烯基氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－胺基甲酸第三丁酯藉由類似於實例1(c)、35及1(f)之3步合成流程反應以形成標題化合物。
Rt 值：1.79 min(方法6)
C2 5 H3 2 ClN3 O5 S(522.06)
質譜：(M＋H)＋ ＝522/524(氯同位素)
實例70
(R)－5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(3－羥基羰基－丙氧基)－1－甲基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 藉由類似於實例8(d)自實例69與氫氧化鋰皂化而製備。
Rt 值：2.4 min(HPLC－MS；方法2)
C2 4 H3 0 ClN3 O5 S(508.03)
質譜：(M＋H)＋ ＝508/510(氯同位素)
實例71
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺及3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－8－基胺 兩種標題化合物之混合物可自1－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯起始，藉由類似於實例1(b)之雷卡特－瓦拉赫(Leuckart－Wallach)反應、類似於實例9(a)之氮化及類似於實例9(d)之還原的合成流程而製備，且可將混合物藉由層析(矽膠：二氯甲烷/(乙醇：氨95：5)99/1－>8/2)而純化：3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺
Rf 值：0.70(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)
C1 2 H1 8 N2 (190.29)
質譜：(M＋H)＋ ＝191
3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－8－基胺
Rf 值：0.75(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)
C1 2 H1 8 N2 (190.29)
質譜：(M＋H)＋ ＝191
(b)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－甲基－1－(3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 藉由將3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺類似於實例1(f)反應而製備。
Rf 值：0.6(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)
C2 1 H2 6 ClN3 O2 S(419.97)
質譜：(M＋H)＋ ＝420/422(氯同位素)
實例72
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－8－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 類似於實例1(f)自3,5－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－8－基胺(參見實例71a)製備。
Rf 值：0.8(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨80/20/2)
C2 1 H2 6 ClN3 O2 S(419.97)
質譜：(M＋H)＋ ＝420/422(氯同位素)
實例73
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －{1－甲基－1－[3－甲基－5－(4－胺基苯基)－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
(a)3－甲基－5－苯基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 將1.00 g(4.48 mmol)1－苯基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯吸收至1.7 ml甲酸中且與1.22 ml 37%福馬林溶液混合，隨後將其加熱至70℃ 2 h。將反應混合物濃縮，以10 M NaOH製成鹼性且以乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥，隨後過濾且蒸發。
Rf 值：0.35(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5)
C1 7 H1 9 N(237.34)
質譜：(M＋H)＋ ＝238
(b)3－甲基－5－(4－硝基苯基)－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯 類似於實例9(a)，將3－甲基－5－苯基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯氮化且藉由層析(矽膠：石油醚/乙酸乙酯1/1－>1/100)而純化。
Rf 值：0.2(矽膠；乙酸乙酯)
C1 7 H1 7 N3 O4 (327.33)
質譜：(M＋H)＋ ＝328
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －{1－甲基－1－[3－甲基－5－(4－胺基苯基)－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺 藉由類似於實例1(c)3－甲基－5－(4－硝基苯基)－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯氫化且繼而類似於實例1(f)與2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸反應而製備。
Rf 值：0.6(氧化鋁；二氯甲烷/乙醇95/5)
C2 6 H2 9 ClN4 O2 S(497.05)
質譜：(M＋H)＋ ＝497/499(氯同位素)
以下化合物可類似於實例中所述或自文獻中已知之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例83
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[2－(2－甲氧基乙氧基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)N－(5－氯噻吩－2－基)羰基－氮丙啶－2－羧酸甲酯 將4.40 g(43.5 mmol)氮丙啶－2－羧酸甲酯及13.5 ml(97.3 mmol)三乙胺於30 ml二氯甲烷中之混合物與8.80 g(48.6 mmol)5－氯噻吩羧醯基氯於30 ml二氯甲烷中混合，同時以冰冷卻且繼而在移除冷卻浴之後在室溫下將其攪拌3 h。隨後將混合物以水稀釋，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯80/15－>80/20)純化以得到略經污染之標題化合物。
Rf 值：0.42(矽膠；二氯甲烷/甲醇80/20)
C9 H8 ClNO3 S(245.68)
質譜：(M＋H)＋ ＝246/248(氯同位素)
(b)2－(5－氯噻吩－2－基)羰基胺基－3－(2－甲氧基乙氧基)丙酸甲酯 將0.30 g(約1 mmol)N－(5－氯噻吩－2－基)羰基－氮丙啶－2－羧酸甲酯及0.29 ml(3.7 mmol)2－甲氧基乙醇於4 ml二氯甲烷中之混合物與0.16 ml醚合三氟化硼緩緩混合且攪拌3 h。將反應混合物濃縮且藉由層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯80/20－>40/60)純化。
Rf 值：0.05(矽膠；二氯甲烷/甲醇80/20)
C1 2 H1 6 ClNO5 S(321.78)
質譜：(M＋H)＋ ＝322/324(氯同位素)
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[2－(2－甲氧基乙氧基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 標題化合物自2－(5－氯噻吩－2－基)羰基胺基－3－(2－甲氧基乙氧基)丙酸甲酯藉由氫氧化鋰皂化且繼而類似於實例58(c)與3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺及EEDQ反應而製備。
Rt 值：3.98 min(方法3)
C2 2 H2 8 ClN3 O4 S(465.99)
質譜：(M＋H)＋ ＝466/468(氯同位素)
實例84及85
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二羥基－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺(84)及1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3－甲醯氧基－4－羥基－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺(85)
將0.10 g(0.348 mmol)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－環氧－環戊烷－1－羧酸、0.113 g(0.352 mmol)TBTU及0.116 ml(1.055 mmol)NMM於1.5 ml DMF中之混合物攪拌30 min且隨後將其與62 mg(0.352 mmol)3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺混合且攪拌隔夜。添加水，將混合物以乙酸乙酯萃取，濃縮且將殘餘物吸收至DMF及三氟乙酸中且藉由HPLC層析而純化。
實例84
Rt 值：3.53 min(方法3)
C2 2 H2 6 ClN3 O4 S(463.98)
質譜：(M＋H)＋ ＝464/466(氯同位素)
實例85
Rt 值：3.72 min(方法3)
C2 3 H2 6 ClN3 O5 S(491.99)
質譜：(M＋H)＋ ＝492/494(氯同位素)
實例86
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二甲氧基－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺
(a)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－環氧－環戊烷－1－羧酸甲酯 在0℃下，將0.85 g(2.9 mmol)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－環戊－3－烯－1－羧酸甲酯與20 ml二氯甲烷之混合物與0.92 g 70%間氯過苯甲酸混合且在室溫下攪拌3 h。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且濃縮。
C1 2 H1 2 ClNO4 S(301.75)
質譜：(M＋H)＋ ＝302/304(氯同位素)
(b)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二羥基－環戊烷－1－羧酸甲酯 在40℃下，將0.76 g(1.84 mmol)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－環氧－環戊烷－1－羧酸甲酯、3.0 ml乙酸及0.38 g硫酸氫鉀之混合物攪拌4 h。隨後將混合物藉由蒸發濃縮，將其溶解於DMF中，以三氟乙酸酸化且藉由製備HPLC純化。
C1 2 H1 4 ClNO5 S(319.76)
質譜：(M＋H)＋ ＝320/322(氯同位素)
(c)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二甲氧基－ N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1 H －苯幷[ d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺 標題化合物藉由類似於實例61甲基化且繼而與LiOH皂化且與3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺反應而自1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－3,4－二羥基－環戊烷－1－羧酸甲酯製備。
Rt 值：4.09 min(HPLC－MS；方法3)
C2 4 H3 0 ClN3 O4 S(492.04)
質譜：(M＋H)＋ ＝492/494(氯同位素)
實例87
(R)－5－溴－噻吩－2－羧酸－N －[2－(5－甲基－噁唑－2－基)－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
在50℃下，將0.70 g(2.5 mmol)(R)－2－第三丁氧基羰基胺基－3－丙炔基胺基羰基－丙酸甲酯、10 mg三氯化金及9.0 ml乙腈之混合物攪拌16 h。隨後將混合物過濾，藉由蒸發濃縮且藉由HPLC純化。將粗產物類似於實例64(c)與甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺反應，隨後將其經受BOC裂解及類似於實例1(f)與5－溴噻吩羧酸反應以形成標題化合物。
Rt 值：2.52 min(HPLC－MS；方法2)
C2 3 H2 5 BrN4 O3 S(517.45)
質譜：(M＋H)＋ ＝517/519(溴同位素)
以下化合物可類似於實例中所述或自文獻中已知之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例157
碘化5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3.3－二甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯鎓－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
在室溫下，將0.50 g(2.43 mmol)3－甲基－7－硝基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯、0.44 ml(7.0 mmol)碘甲烷及2.0 ml乙腈之混合物攪拌1 h且在沸騰溫度下攪拌1 h。抽濾且乾燥所形成之沉澱。隨後將混合物類似於實例1(c)氫化且類似於1(f)反應以形成標題化合物。
Rt 值：2.7 min(HPLC－MS；方法4)
C2 1 H2 7 ClN3 O2 S I(547.88)
質譜：＝420/422(氯同位素)
實例158
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－3－氧基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺
在室溫下，將0.20 g(0.46 mmol)1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺、0.12 ml 70%間氯過苯甲酸及10.0 ml氯仿之混合物攪拌2 h。將該混合物以水及若干滴2 N NaOH及乙酸乙酯稀釋。將混合物於冷凍器中保存隔夜，且在融化之後，在兩相之間發現一結晶層，濾取且乾燥該結晶層。
Rt 值：3.14 min(HPLC－MS；方法4)
C2 2 H2 6 ClN3 O3 S(447.98)
質譜：(M＋H)＋ ＝448/450(氯同位素)
實例159
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－(7－苄基－6,7,8,9－四氫－5H －嘧啶幷[4.5－d ]氮呯－2－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺
(a)1－苄基－5－氯－氮雜環庚烷－4－甲醛 取310 ml(4 mol)DMF且在10－20℃下將273 ml(3 mol)磷醯氯歷時40 min逐滴添加其中，隨後將混合物攪拌30 min且隨後將其與400 ml二氯甲烷及239.7 g(1 mol)1－苄基－六氫－4H －氮呯酮混合且攪拌4 h。將其倒入3 l冰水中且攪拌30 min，其後將其以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥且藉由在真空中蒸發而濃縮，隨後將粗產物以丙酮研磨。
產率：177.8 g(62%)
Rf 值：0.69(矽膠；二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇＝4：2：0.1)
C1 4 H1 6 ClNO(249.74)
(b)7－苄基－6,7,8,9－四氫－5 H －嘧啶幷[4,5－ d ]氮呯－2－基胺 將4.60 g(0.20 mol)鈉溶解於250 ml乙醇中且在室溫下將其與5.90 g(0.10 mmol)鹽酸胍及24.97 g(0.10 mol)1－苄基－5－氯－氮雜環庚烷－4－甲醛混合。隨後將混合物回流5 h，隨後在室溫下將其攪拌15 h。隨後將其藉由在真空中蒸發而濃縮，將其與500 ml二氯甲烷混合且以400 ml水洗滌3次。將其藉由經由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇95：5)而純化，藉由在真空中蒸發而濃縮且以乙醇研磨。
產率：1.97 g(8%)
C1 5 H1 8 N4 (254.33)
質譜：(M＋H)＋ ＝255
(c)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－(7－苄基－6,7,8,9－四氫－5 H －嘧啶幷[4.5－ d ]氮呯－2－基胺甲醯基)－1－甲基－乙基]－醯胺 將0.63 g(2.75 mmol)2－(5－氯－噻吩－2－基)－4,4－二甲基－4H －噁唑－5－酮及0.70 g(2.75 mmol)7－苄基－6,7,8,9－四氫－5H －嘧啶幷[4.5－d ]氮呯－2－基胺懸浮於0.350 ml冰醋酸、3.15 ml甲苯及3.5 ml DMF中且在110℃下攪拌20 h。將混合物藉由經由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0＝>93：7)而分離。隨後將其與乙酸乙酯混合且以5%碳酸氫鈉溶液及水洗滌，以硫酸鈉乾燥且藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：0.20 g(15%)
Rf 值：0.5(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝90：10)
C2 4 H2 6 ClN5 O2 S(484.01)
質譜：(M－H)－ ＝482/4(氯同位素)
實例160
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d]氮呯－2－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
(a)6,7,8,9－四氫－5 H －吡啶幷[2,3－ d ]氮呯－2－基胺 將1.2 g(3.68 mmol)7－苄基－6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d]氮呯－2－基胺溶解於20 ml甲醇中且將其與0.12 g氧化鈀混合。在Parr裝置中50℃，1巴氫壓下使混合物氫化。隨後濾去催化劑且將濾液藉由在真空中蒸發而濃縮。將其自甲醇中重結晶。
產率：0.50 g(57%)
Rf 值：0.21(矽膠；二氯甲烷/甲醇/氨＝5：1：0.1)
熔點：290℃
C9 H1 3 N3 (163.22)
(b)2－胺基－5,6,8,9－四氫－吡啶幷[2,3－d]氮呯－7－羧酸第三丁酯 將0.38 g(1.61 mmol)6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d ]氮呯－2－基胺懸浮於10 ml二氯甲烷中，隨後添加0.667 g(4.83 mmol)碳酸鉀且在室溫下將混合物攪拌10 min。隨後緩緩逐滴添加於10 ml二氯甲烷中之0.369 g(1.69 mmol)BOC－酐，同時以冰冷卻，其後在室溫下將混合物攪拌17 h，以20 ml二氯甲烷稀釋且以水洗滌。將粗產物以硫酸鈉乾燥，藉由蒸發濃縮且藉由經由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/乙醇98：2＝>90：10)而純化。
產率：0.20 g(47%)
Rf 值：0.5(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝90：10)
C1 4 H2 1 N3 O2 (263.34)
(c)2－{2－[(5－氯－噻吩－2－基)－胺基甲醯基胺基]－2－甲基－丙醯基胺基}－5,6,8,9－四氫－吡啶幷[2,3－d]氮呯－7－羧酸第三丁酯 類似於實例1(f)，自70℃下2－胺基－5,6,8,9－四氫－吡啶幷[2,3－d]氮呯－7－羧酸第三丁酯及2－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－2－甲基－丙酸與HATU及NMM於DMF中，且繼而經由矽膠純化(溶離劑：二氯甲烷/乙醇100：0＝>97：3)而製備。
產率：0.15 g(40%)
Rf 值：0.65(矽膠；二氯甲烷/乙醇＝90：10)
C2 3 H2 9 ClN4 O4 S(493.02)
(d)5－氯－噻吩－2－羧酸－ N －[1－甲基－1－(6,7,8,9－四氫－5 H －吡啶幷[2,3－d]氮呯－2－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺 在室溫下，將0.150 g(0.30 mmol)2－{2－[(5－氯－噻吩－2－基)－胺基甲醯基胺基]－2－甲基－丙醯基胺基}－5,6,8,9－四氫－吡啶幷[2,3－d]氮呯－7－羧酸第三丁酯溶解於2 ml二氯甲烷中，與0.40 ml(5.23 mmol)三氟乙酸混合且攪拌2 h。隨後將混合物藉由在真空中蒸發而濃縮且藉由經由RP材料層析(Zorbax StableBond C18，3.5 μm；溶離劑：水/乙腈/甲酸＝80：20：0.1＝>10：90：0.1)而純化。
產率：0.080 g(52%)
Rf 值：0.25(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝90：10：1)
C1 8 H2 1 ClN4 O2 S(392.91)
質譜：(M＋H)＋ ＝393/5(氯同位素)
實例161
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(7－甲基－6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d]氮呯－2－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺
將70 mg(0.14 mmol)5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d]氮呯－2－基胺甲醯基)－乙基]－醯胺溶解於1 ml(26.50 mmol)中，隨後添加15.0 μl(0.20 mmol)37%甲醛水溶液且在90℃下將混合物攪拌3 h。隨後將其藉由在真空中蒸發而濃縮。
產率：40 mg(56%)
Rf 值：0.25(矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80：20：2)
C1 9 H2 3 ClN4 O2 S(604.94)
質譜：(M＋H)＋ ＝407/9(氯同位素)
以下化合物可類似於實例中所述或自文獻中已知之合成方法自胺基酸衍生物、苯幷氮呯衍生物及噻吩羧酸衍生物製備：
實例164
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－3－第三丁氧基－1－羧酸醯胺
實例165
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－3－羥基－1－羧酸醯胺
實例166
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－環戊烷－3－酮基－1－羧酸醯胺
實例167
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－5－羥基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例168
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－5－酮基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例169
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(7－甲基－6,7,8,9－四氫－5H －吡啶幷[2,3－d ]氮呯－3－基)－環戊烷－1－羧酸醯胺
實例170
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－1－甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例171
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－1－羥基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例172
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－1－酮基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例173
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－5－甲氧基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例174
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－1－氟－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例175
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－1,1－二氟－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例176
3－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－5－氟－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－四氫呋喃－3－羧酸醯胺
實例177
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3－甲基－9－氰基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
實例178
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(10－甲基－10－氮雜－三環[6,3,2,02,7]十三－2(7),3,5－三烯－4－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
實例179
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(10－甲基－10－氮雜－三環[6,3,1,02,7]十二－2(7),3,5－三烯－4－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
實例180
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[4－甲基磺醯基胺基－1－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基胺甲醯基)－丁基]－醯胺
實例181
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－3－氰基環戊烷－1－羧酸醯胺
實例182
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－3－二甲基胺基羰基環戊烷－1－羧酸醯胺
實例183
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－3－甲氧基羰基環戊烷－1－羧酸醯胺
實例184
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－3－羥基羰基環戊烷－1－羧酸醯胺
實例185
5－氯－噻吩－2－羧酸－N －[1－甲基－1－(3－甲基－9－氰基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d]氮呯－7－基胺甲醯基]－乙基}－醯胺
實例186
1－[(5－氯－噻吩－2－基)－羰基胺基]－N －(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H －苯幷[d ]氮呯－7－基)－3－氰基環戊烷－1－羧酸醯胺
以下實例描述含有通式I之任何所要化合物作為活性物質之醫藥調配物的製備。
實例A
每10 ml含有75 mg活性物質之乾單劑量針劑組份：活性物質 75.0 mg甘露醇 50.0 mg注射用水 加至10.0 ml
製備：將活性物質及甘露醇溶解於水中。封裝之後，將溶液冷凍乾燥。將產物溶解於水中以產生備用於注射之溶液。
實例B
每2 ml含有35 mg活性物質之乾單劑量針劑組份：活性物質 35.0 mg甘露醇 100.0 mg注射用水 加至2.0 ml
製備：將活性物質及甘露醇溶解於水中。封裝之後，將溶液冷凍乾燥。
將產物溶解於水中以產生備用於注射之溶液。
實例C
含有50 mg活性物質之錠劑組份：
製備：將(1)、(2)及(3)混合在一起且以(4)之水溶液造粒。將(5)添加至乾燥經造粒之原料中。自此混合物壓製成雙平面錠劑，兩面上均經刻面且在一個面上具有一分界刻痕。
錠劑直徑：9 mm。
實例D
含有350 mg活性物質之錠劑組份：
製備：將(1)、(2)及(3)混合在一起且以(4)之水溶液造粒。將(5)添加至乾燥經造粒之原料中。自此混合物壓製成雙平面錠劑，兩面上均經刻面且在一個面上具有一分界刻痕。
錠劑直徑：12 mm。
實例E
含有50 mg活性物質之膠囊組份：
製備：以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研碎物添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊充填機中，將此粉末混合物裝填至3號硬明膠膠囊中。
實例F
含有350 mg活性物質之膠囊組份：
製備： 以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研碎物添加至(2)與(4)之混合物中。
在膠囊充填機中，將此粉末混合物裝填至0號硬明膠膠囊中。
實例G
含有100 mg活性物質之栓劑1栓劑含有：
製備：將聚乙二醇與單硬脂酸聚乙烯脫水山梨糖醇酯一起熔融。在40℃下，將經研磨之活性物質均勻分散於熔融物中。將其冷卻至38℃且倒入略經冷卻之栓劑模中。

Claims (13)

  1. 一種通式(I)之化合物 其中D 表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR7a 、-CR7b R7c 或-C(O)基團，且R7a /R7b /R7c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、C1-5 -烷氧基、四氫呋喃基、環氧丙烷基、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、C3-5 -環伸烷基亞胺基或C1-5 -烷基羰基胺基，可經1-3個氟原子取代之C1-5 -烷基、羥基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基、胺基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷基胺基-C1-5 -烷基、二-(C1-5 -烷基)-胺基-C1-5 -烷基、C4-7 -環伸烷基亞胺基-C1-5 -烷基、羧基-C0-5 -烷基、C1-5 -烷氧基羰基-C0-5 -烷基、胺基羰基-C0-5 -烷基、C1-5 -烷基胺 基羰基-C0-5 -烷基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基-C0-5 -烷基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基-C0-5 -烷基-基團，可經1-2個選自下列基團之取代基取代之苯基或5-或6-員雜芳基：硝基、胺基、羥基、甲氧基、氰基、C1-5 -烷基或氟、氯或溴原子，其中，除非-C(R7b R7c )-為-CF2 基團，否則兩個基團R7b /R7c 不能同時均經由雜原子與環碳原子結合，或兩個基團R7b /R7c 連同環碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、吖環丁烷、環硫烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、硫化環戊烷、六亞甲基亞胺、1,3-二氧戊環、1,4-二噁烷、六氫嗒嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2-咪唑啶酮、2-噁唑烷酮、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1,3]噁嗪烷-2-酮環，其中其亞甲基可經1-2個C1-3 -烷基或CF3 -基團取代，且/或若亞甲基不與雜原子結合，則其可經1-2個氟原子取代，且/或其中與N原子相鄰之-CH2 基團可經-CO基團置換，且/或在各種狀況下，其亞胺基可經C1-3 -烷基或C1-3 -烷基羰基取代，且/或其中硫原子可經氧化以形成亞碸或碸基團， K2 及K3 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR8a 、-CR8b R8c 或-C(O)-基團，且R8a /R8b /R8c 各自彼此獨立地表示可經1-3個氟原子取代之C1-5 -烷基、羥基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基、胺基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷基胺基-C1-5 -烷基、二-(C1-5 -烷基)-胺基-C1-5 -烷基、C4-7 -環伸烷基亞胺基-C1-5 -烷基、羧基-C0-5 -烷基、C1-5 -烷氧基羰基-C0-5 -烷基、胺基羰基-C0-5 -烷基、C1-5 -烷基胺基羰基-C0-5 -烷基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基-C0-5 -烷基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基-C0-5 -烷基基團，或兩個基團R8b /R8c 連同環碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、吖環丁烷、環硫烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、四氫哌喃、哌啶、硫化環戊烷、六亞甲基亞胺、六氫嗒嗪、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1,3]噁嗪烷-2-酮環，其中其亞甲基可經1-2個C1-3 -烷基或CF3 -基團取代，且/或若亞甲基不與雜原子結合，則其可經1-2個氟原子取代，且/或其中與氮原子相鄰之-CH2 基團可經-CO基團置換，且/或 在各種狀況下，其亞胺基可經C1-3 -烷基或C1-3 -烷基羰基取代，且/或其中硫原子可經氧化以形成亞碸或碸基團，其限制條件為式(I)中經R8b 或R8c 引入之雜原子不可僅藉由一個碳原子與X分離，且式(II)中總共應存在不多於四個選自R7a 、R7b 、R7c 、R8a 、R8b 及R8c 中之基團，且X 表示氧或硫原子、亞碸、碸或NR1 基團，其中R1 表示氫原子或羥基、C1-3 -烷氧基、胺基、C1-3 -烷基胺基、二-(C1-3 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基、C2-5 -烯基-CH2 、C2-5 -炔基-CH2 、C3-6 -環烷基、C4-6 -環烯基、環氧丙烷-3-基、四氫呋喃-3-基、苄基、C1-5 -烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6 -環烷基-羰基、C1-5 -烷基-磺醯基、C3-6 -環烷基-磺醯基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C1-5 -烷氧基羰基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1-3 -烷基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基或經羥基、C1-5 -烷氧基、胺基、C1-5 -烷基胺基、C1-5 -二烷基胺基或C4-7 -環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，且/或只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟 原子置換，且其中A1 表示N或CR10 ，A2 表示N或CR11 ，A3 表示N或CR12 ，其中R10 、R11 及R12 各自彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5 -烷基、CF3 、C2-5 -烯基、C2-5 -炔基、氰基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、羥基、C1-3 -烷氧基、CF3 O、CHF2 O、CH2 FO、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基或C4-7 -環伸烷基亞胺基，或D 表示(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)四個基團中之一者 其中基團A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 如前文中所定義，且(II-4)中之陰離子表示氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、 水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，R3 表示氫原子或C1-3 -烷基，且R4 及R5 各自彼此獨立地表示氫原子，直鏈或支鏈C1-6 -烷基、C2-6 -烯基或C2-6 -炔基，其中該直鏈或支鏈C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基之亞甲基及/或甲基片段之氫原子可完全或部分經氟原子置換或未經置換，且/或該直鏈或支鏈C1-6 -烷基、C2-6 -烯基或C2-6 -炔基在其亞甲基及/或甲基片段中之一或兩個氫原子可各自彼此獨立地經C3-7 -環烷基、腈、羥基或C1-5 -烷氧基置換或未經置換，其中該C1-5 -烷氧基之氫原子可完全或部分經氟原子置換或未經置換，烯丙氧基、丙炔氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、C1-5 -烷基羰氧基、C1-5 -烷氧基羰氧基、羧基-C1-5 -烷氧基、C1-5 -烷氧基羰基-C1-5 -烷氧基、C1-5 -烷氧基-C2-5 -烷氧基、巰基、C1-5 -烷基硫烷基、C1-5 -烷基亞磺醯基、C1-5 -烷基磺醯基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C1-5 -烷基-胺基羰氧基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰氧基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基、胺基磺醯基、C1-5 -烷基胺基磺醯基、二-(C1-5 -烷基)-胺基磺醯基、C4-7 -環伸烷基亞胺基磺醯基、二- (C1-5 -烷基)-磷醯基、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、三氟乙醯基胺基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、C1-5 -烷基胺基羰基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基胺基、C1-5 -烷氧基-羰基胺基、苯基甲氧基-羰基胺基、C1-5 -烷氧基-C2-5 -烷氧基-C1-2 -烷基羰基胺基、C1-5 -烷基磺醯基胺基、N -(C1-5 -烷基磺醯基)-C1-5 -烷基胺基、C3-6 -環烷基羰基胺基、4-嗎啉基羰基胺基或嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其中前文所提及之環中之碳環及雜環可各自經1至4個C1-3 -烷基或C1-3 -烷基羰基取代或可各自經1或2個酮基取代，且/或前文所提及之苯基及雜芳基可經1或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、胺基或三氟甲基中之取代基置換，或苯環之兩個相鄰碳原子可經-CH2 -O-CH2 基團取代，且/或前文所提及之烷基可經氰基-C1-5 -烷氧基羰基或羧基取代，其中前文所提及之羧酸或磺酸醯胺係未經取代或可另外在氮上經C1-5 -烷基取代，且/或該直鏈或支鏈C2-6 -烯基之sp2 -混成化碳原子之氫原子可完全或部分經氟原子置換或未經置 換，羧基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、C3-6 -環烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C1-5 -烷氧基羰基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基，苯基、單環或雙環雜芳基、苯基-C1-5 -烷基或單環或雙環雜芳基-C1-5 -烷基其係未經取代或可在該苯基或雜芳基部分中經選自下列基團中之相同或不同取代基單取代至三取代：氟、氯、溴及碘原子，及C1-5 -烷基、三氟甲基、苄基、胺基、硝基、C1-5 -烷基-胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、羥基、C1-5 -烷氧基、單-、二-或三氟甲氧基、羧基-及C1-5 -烷氧基羰基，或苯環之兩個相鄰碳原子可經-CH2 -O-CH2 基團取代，或C3-7 環烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫哌喃基，其係未經取代或可經1至2個彼此獨立地選自下列基團中之基團取代：C1-3 -烷基、乙醯基、C1-5 -烷氧基羰基及羥基羰基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C3-7 -環烷基或C5-7 -環烯基，其中C4-7 -環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或-NH、-N(C1-5 -烷基)、-N(C1-4 -烷基羰基)、-N(C1-4 -烷氧基羰基)-或羰基、亞磺醯基或磺醯基 置換，且/或C4-7 -環烷基之兩個直接相鄰亞甲基可一起經-C(O)NH、-C(O)N(C1-5 -烷基)、-S(O)2 NH或-S(O)2 N(C1-5 -烷基)基團置換，且/或C3-7 -環烷基之1至3個碳原子係未經取代或可各自彼此獨立地經下列基團取代：1或2個氟原子或1或2個C1-5 -烷基或羥基、C1-5 -烷氧基、甲醯氧基、C1-5 -烷基羰氧基、C1-5 -烷基硫烷基、C1-5 -烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-5 -烷基胺基磺醯基、二-(C1-5 -烷基)-胺基磺醯基、C4-7 -環伸烷基亞胺基磺醯基、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、C1-5 -烷基磺醯基胺基、N -(C1-5 -烷基磺醯基)-C1-5 -烷基胺基、C3-6 -環烷基羰基胺基、腈、羧基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基羰基-C1-5 -烷基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基或C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基，且/或C5-7 -環烯基之1至2個碳原子係未經取代或可彼此獨立地在各種狀況下經下列基團取代：C1-5 -烷基、腈、羧基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基羰基-C1-5 -烷基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C3-6 -環伸烷基亞胺基羰基、胺基磺醯基、C1-5 -烷基胺基磺醯基、二-(C1-5 -烷基)-胺基磺醯基、C3-6 -環伸烷基亞 胺基磺醯基或1-2個氟原子，且/或C4-7 -環烯基之未藉由雙鍵與另一碳原子鍵結之1至2個碳原子係未經取代或可彼此獨立地經下列基團取代：羥基、C1-5 -烷氧基、C1-5 -烷基羰氧基、C1-5 -烷基硫烷基、C1-5 -烷基磺醯基、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、C1-5 -烷基磺醯基胺基、N -(C1-5 -烷基磺醯基)-C1-5 -烷基胺基或C3-6 -環烷基羰基胺基，其限制條件為以下除外由R4 及R5 一起形成之此類C3-7 -環烷基或C5-7 -環烯基，其中環基團中選自氧及氮中之兩個雜原子恰好藉由一未經取代或經取代之-CH2 基團而彼此分離，且/或其中該環基團中直接與R4 及R5 所鍵聯之碳原子結合之亞甲基中之一者或兩者均經選自氧、氮及硫中之雜原子置換，且/或其中特徵在於選自氧、氮、硫及氟中之雜原子直接與該環基團鍵結的與該環基團鍵結之取代基，恰好藉由一未經取代或經取代之亞甲基而與另一選自氧、氮及硫(碸基除外)中之雜原子分離，且/或其中環中之兩個原子形成-O-O或-S-O-鍵，M 表示根據式(III)之噻吩環， 其經由2-位與式(I)中之羰基鍵結且其在5-位上單獨經R2 取代或經R2 與R6 取代，其中R2 表示氫、氟、氯、溴或碘原子或甲氧基、C1-2 -烷基、甲醯基、NH2 CO或乙炔基，R6 表示氫、氟、氯、溴或碘原子或C1-2 -烷基或胺基，其中，除非另外規定，前文在定義中所提及之術語"雜芳基"表示單環5-或6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基含有1、2或3個氮原子，且該5-員雜芳基含有未經取代或經C1-3 -烷基，或氧或硫原子取代之胺基，或未經取代或經C1-3 -烷基或氧或硫原子及另外1或2個氮原子取代之亞胺基，或未經取代或經C1-3 -烷基及3個氮原子取代之亞胺基，且此外未經取代或經氟、氯或溴原子、C1-3 -烷基、羥基、C1-3 -烷氧基、胺基、C1-3 -烷基胺基、二-(C1-3 -烷基)-胺基或C3-6 -環伸烷基亞胺基取代之苯環，苯環可經由兩個相鄰碳原子與前文所提及之單環雜芳基稠合，且該鍵經由該雜環部分或與之稠合之苯環的氮原子或碳原子形成， 且其中，除非另外規定，前文在定義中所提及之術語"鹵原子"意謂選自氟、氯、溴及碘中之原子，且其中除非另外規定，先前所提及之定義中所含之具有兩個以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且先前所提及之二烷化基團中的烷基可相同或不同，且除非另外規定，前述定義中所含之甲基或乙基之氫原子可完全或部分經氟原子置換，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中D 表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR7a 、-CR7b R7c 或-C(O)基團，其中R7a /R7b /R7c 各自彼此獨立地表示氟原子、羥基、C1-5 -烷氧基、可經1-3個氟原子取代之C1-5 -烷基、羥基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基、或可經1-2個選自硝基、胺基、羥基-甲氧基、氰基、C1-5 -烷基或氟、氯或溴原子中之取代基取代之苯基，或5-或6-員雜芳基， 其中，除非-C(R7b R7c )-為-CF2 基團，否則兩個基團R7b /R7c 不能同時均經由雜原子與環碳原子鍵結，或兩個基團R7b /R7c 可連同環碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-員飽和碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、四氫呋喃或四氫哌喃環，其中其亞甲基可經1-2個C1-3 -烷基或CF3 -基團取代，且/或若亞甲基不與雜原子鍵結，則其可經1-2個氟原子取代，且K2 及K3 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR8a 、-CR8b R8c 或-C(O)-基團，且R8a /R8b /R8c 各自彼此獨立地表示可經1-3個氟原子取代之C1-5 -烷基、羥基-C1-5 -烷基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基，或兩個基團R8b /R8c 可連同環碳原子形成3-、4-、5-、6-或7-員碳環基團或環戊烯、環己烯、環氧丙烷、四氫呋喃、四氫哌喃環，其中其亞甲基可經1-2個C1-3 -烷基或CF3 -基團取代，且/或若亞甲基不與雜原子鍵結，則其可經1-2個氟原子取代，其限制條件為式(I)中經R8b 或R8c 引入之雜原子不能僅藉由一個碳原子與X分離，且 式(II)中總共應存在不多於四個選自R7a 、R7b 、R7c 、R8a 、R8b 及R8c 中之基團，且X 表示氧或硫原子、亞碸、碸或NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1-5 -烷基、C2-5 -烯基-CH2 、C2-5 -炔基-CH2 、C3-6 -環烷基、C4-6 -環烯基、環氧丙烷-3-基、四氫呋喃-3-基、苄基、C1-5 -烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6 -環烷基-羰基、C1-5 -烷基-磺醯基、C3-6 -環烷基-磺醯基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C1-5 -烷氧基羰基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1-3 -烷基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基或經羥基、C1-5 -烷氧基、胺基、C1-5 -烷基胺基、C1-5 -二烷基胺基或C4-7 -環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，且/或只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 、A2 及A3 各自如第一實施例中所述而定義，或D 表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四個基團中之一者 其中基團A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 如前文中所定義，且(II-4)中之陰離子表示氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，且R3 表示氫原子，且R4 、R5 及M各自如請求項1中所定義，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  3. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中D 表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 、K2 、K3 及K4 如請求項1或2中所定義，且X 表示NR1 基團，其中 R1 表示氫原子或C1-5 -烷基、C2-5 -烯基-CH2 、C2-5 -炔基-CH2 、C3-6 -環烷基、C4-6 -環烯基，其中該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基另外可經C1-3 -烷基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基或經羥基、C1-5 -烷氧基、胺基、C1-5 -烷基胺基、C1-5 -二烷基胺基或C4-7 -環伸烷基亞胺基取代，只要該等亞甲基或甲基並非直接與選自O、N或S中之雜原子鍵結，且/或只要該等亞甲基或甲基並非直接與氮原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 表示N或CR10 ，A2 表示N或CR11 ，A3 表示N或CR12 ，其中R10 、R11 及R12 各自彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴原子或C1-5 -烷基、CF3 、氰基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、羥基、C1-3 -烷氧基、CF3 O、CHF2 O、CH2 FO-基團，或D 表示(II-1a)、(II-2a)、(II-3)或(II-4)四個基團中之一者 其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II-4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根及酒石酸根，且R3 、R4 、R5 及M各自如請求項1或2中所定義，其中R6 表示氫原子；其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  4. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中D、R3 及M各自如請求項1至3中任一項所定義，且R4 表示直鏈或支鏈C3-6 -烯基或C3-6 -炔基，直鏈或支鏈C1-6 -烷基，其中該直鏈或支鏈C1-6 -烷基之氫原子可完全或部分經氟原子置換或未經置換，且其中1至2個氫原子可彼此獨立地經下列基團置換：C3-7 -環烷基、羥基、C1-5 -烷氧基、苯基甲氧基、苯乙氧基、羧基-C1-5 -烷氧基、C1-5 -烷氧基羰基-C1-5 -烷氧基、C1-5 -烷氧基-C2-5 -烷氧基、C1-5 -烷基硫烷基、C1-5 -烷基亞磺醯基、C1-5 -烷基磺醯基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基 胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C1-5 -烷基-胺基羰氧基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰氧基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基、胺基、C1-5 -烷基胺基或二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、三氟乙醯基胺基、C1-5 -烷氧基-C1-5 -烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、C1-5 -烷基胺基羰基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基胺基、C1-5 -烷氧基-羰基胺基、苯基甲氧基-羰基胺基、C1-5 -烷氧基-C2-5 -烷氧基-C1-2 -烷基羰基胺基、C1-5 -烷基磺醯基胺基、C3-6 -環烷基羰基胺基、4-嗎啉基羰基胺基，或未經置換，其中該等前文所提及之環中之碳環及雜環可各自經1至4個C1-3 -烷基或C1-3 -烷基羰基取代或可各自經1或2個酮基取代，且/或該等前文所提及之苯基及雜芳基可經1至2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基中之取代基置換，或苯環之兩個相鄰碳原子可經-CH2 -O-CH2 基團取代，且/或該等前文所提及之烷基可經氰基-C1-5 -烷氧基羰基或羧基取代，其中前文所提及之羧酸或磺酸醯胺係未經取代或可另外在氮上經C1-5 -烷基取代，苯基、苯基-C1-2 -烷基、雜芳基-C1-2 -烷基或與C鍵聯之雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯幷咪唑基、吲哚 基、嘧啶基、吡嗪基-噁唑基、1,2,4-三唑基及吡啶基，且其係未經取代或可在苯基或雜芳基部分中經選自氯或氟原子或C1-3 -烷基、苄基、羥基、胺基、CF3 、CH3 O-或CHF2 O-基團中之相同或不同取代基單取代至雙取代，R5 表示氫原子；直鏈或支鏈C1-4 -烷基，其中該直鏈或支鏈C1-4 -烷基之氫原子可完全或部分經氟原子置換或未經置換；或丙炔基或C1-3 烷氧基-C1-3 -烷基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C5-6 -環烯基或C3-7 -環烷基，其中C4-7 -環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或-NH-、-N(C1-5 -烷基)、-N(C1-4 -烷基羰基)、羰基、亞磺醯基或磺醯基置換，或C4-7 -環烷基之兩個直接相鄰之亞甲基可一起經-C(O)NH、-C(O)N(C1-5 -烷基)、-S(O)2 NH-或-S(O)2 N(C1-5 -烷基)基團置換，且/或C3-7 -環烷基之1至2個碳原子係未經取代或可彼此獨立地在各種狀況下經1或2個氟原子或1或2個C1-5 -烷基或羥基、C1-5 -烷氧基、甲醯氧基、胺基、C1-5 -烷基胺基、二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、C3-6 -環烷基羰基胺基、腈、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基或C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基取代，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3-7 -環烷基， 其中環基團中選自氧及氮中之兩個雜原子恰好藉由一個未經取代或經取代之-CH2 基團而彼此分離，且/或其中該環基團中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子結合之亞甲基中之一者或兩者均經選自氧、氮及硫中之雜原子置換，且/或其中特徵在於選自氧、氮、硫及氟原子中之雜原子直接與環基團鍵結的與環基團鍵結之取代基恰好藉由一個未經取代或經取代之亞甲基而與另一選自氧、氮及硫中之雜原子分離，且/或其中環中之兩個原子形成-O-O或-S-O-鍵，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  5. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中D 表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR7a 或-CR7b R7c -基團，其中R7a /R7b /R7c 各自彼此獨立地表示C1-2 -烷基或可經1或2個選自硝基、胺基、羥基、甲氧基、氰基、C1-5 -烷基或氟、氯 或溴原子中之取代基取代之苯基，K2 及K3 各自表示-CH2 基團X 表示NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1-5 -烷基、C2-4 -烯基-CH2 、C2-4 -炔基-CH2 或C3-6 -環烷基，其中只要在該等先前所提及之C2-5 -烷基中存在之亞甲基及甲基並非直接與氮原子鍵結，則該等亞甲基或甲基可經1至3個氟原子取代，且其中A1 表示N或CR10 ，A2 表示N或CR11 ，A3 表示N或CR12 ，其中R10 、R11 及R12 各自彼此獨立地表示氫、氟或氯原子，或C1-3 -烷基、CF3 、羥基或CH3 O-基團，或D 表示基團(II-3)或(II-4)之一者 其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II-4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，且R3 表示氫原子，R4 表示直鏈或支鏈C3-6 -烯基或C3-6 -炔基，直鏈或支鏈C1-4 -烷基，其中該直鏈或支鏈C1-4 -烷基之氫原子可完全或部分經多達4個氟原子置換或未經置換，且其中1至2個氫原子可彼此獨立地經下列基團置換或未經置換：C3-7 -環烷基、羥基、C1-5 -烷氧基、苯基甲氧基、C1-5 -烷基硫烷基、C1-5 -烷基亞磺醯基、C1-5 -烷基磺醯基、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基、C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基、胺基、C1-5 -烷基胺基或二-(C1-5 -烷基)-胺基、C1-5 -烷基羰基胺基、羧基-C1-5 -烷基羰基胺基或C1-5 -烷氧基羰基-C1-5 -烷基羰基胺基，其中前文所提及之苯基可經1或2個選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基之取代基置換，或其中前文所提及之羧酸醯胺係未經取代或可另外在氮上經C1-5 -烷基取代，苯基、苯基-C1-2 -烷基、雜芳基-C1-2 -烷基或與C鍵聯之雜芳基，其中雜芳基係選自咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯幷咪唑基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基及吡啶基，且其係未經取代或可在苯基或雜芳基部分中經選自氯或氟原子，或C1-3 -烷基、CF3 、HO、CH3 O或CHF2 O-基團中之相同或不同取代基單取代至雙取代，R5 表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4 -烷基、丙炔基或C1-3 -烷氧基-C1-3 -烷基，或R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子形成C5-6 -環烯基或C3-7 -環烷基，其中C4-7 -環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子或磺醯基置換，或C3-7 -環烷基之1至2個碳原子係未經取代或可彼此獨立地在各種狀況下經1或2個氟原子，或1或2個C1-5 -烷基，或羥基、C1-5 -烷氧基、甲醯氧基、腈、羧基、C1-5 -烷氧基羰基、胺基羰基、C1-5 -烷基胺基羰基、二-(C1-5 -烷基)-胺基羰基或C4-7 -環伸烷基亞胺基羰基取代，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3-7 -環烷基，其中該環基團之該等亞甲基中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子鍵聯之一者經氧或硫原子置換，且M 表示如式(III)之噻吩環， 其經由2-位與式(I)中之羰基鍵結且在5-位上經R2 取代，其中R2 表示氯或溴原子或乙炔基，且R6 表示氫原子，其中除非另外規定，先前所提及之定義中所含之具有兩個以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且先前所提及之二烷化基團中的烷基可相同或不同；其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  6. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中該基團D 表示式(II)之經取代雙環環系統， 其中K1 及K4 各自彼此獨立地表示-CH2 、-CHR7a 或-CR7b R7c -基團，其中R7a /R7b /R7c 各自彼此獨立地表示C1-2 -烷基，K2 及K3 各自表示-CH2 基團，X 表示NR1 基團，其中R1 表示氫原子或C1-5 -烷基或C3-6 -環烷基，其中在該等前文所提及之基團中存在之亞甲基及甲基中，只要該等亞甲基或甲基並非直接與氮原子鍵結，則1至3個氫原子可經氟原子置換，且其中A1 表示CR10 ，A2 表示CR11 ，A3 表示CR12 ，其中R10 、R11 及R12 各自彼此獨立地表示氫、氟或氯原子，或C1-3 -烷基、CF3 、HO、CH3 O-基團，或D 表示基團(II-4) 其中A1 、A2 、A3 、K1 、K2 、K3 、K4 基團如前文所定義，且(II-4)中之陰離子可係選自氟基、氯基、溴基、碘基、硫酸根、磷酸根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根， 其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  7. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中R4 或R5 均不可表示氫原子；其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  8. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中R4 及R5 連同其所鍵結之碳原子，形成C5-6 -環烯基或C3-7 -環烷基，其中C4-7 -環烷基之亞甲基中之一者可經氧或硫原子置換，其限制條件為以下除外：由R4 及R5 一起形成之此類C3-7 -環烷基，其中該環基團之亞甲基中直接與R4 及R5 基團所鍵結之碳原子鍵聯之一者經氧或硫原子置換，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  9. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其係選自：3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸醯胺；3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[1-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-醯胺；5-乙炔基-N-[1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-噻吩-2-羧酸醯胺5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H - 苯幷[d]氮呯-7-基胺甲醯基]-乙基}-醯胺；5-溴-噻吩-2-羧酸-N -[1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d]氮呯-7-基胺甲醯基]-乙基}-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-甲氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；1-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-環戊烷-1-羧酸醯胺；1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-環戊烷-1-羧酸醯胺；3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-四氫噻吩-3-羧酸醯胺；1-[(5-氯-噻吩-2-基)羰基胺基]-N-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d]氮呯-7-基)-環丁烷-1-羧酸醯胺；1-[(5-溴-噻吩-2-基)羰基胺基]-N-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d]氮呯-7-基)-環戊-3-烯-1-羧酸醯胺；1-[(5-氯-噻吩-2-基)羰基胺基]-N-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d ]氮呯-7-基)-環己烷-1-羧酸醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-苄氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-苄氧基-1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-羥基-1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺； 5-溴-噻吩-2-羧酸-N-[3-羥基-1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷[d]氮呯-7-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺5-氯-噻吩-2-羧酸-N-[1-甲基-3-二甲基胺基羰基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(4-羥基-苯基)-1-甲基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[1-甲基-1-(3,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -{1-甲基-1-[3-甲基-5-(4-胺基苯基)-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基]-乙基}-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-乙氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[3-甲氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-異丙氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[3-苄氧基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；1-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基胺基]-3,4-二甲氧基-N -(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-環戊烷-1-羧酸醯胺； 5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[C-(1-甲基-吡唑-3-基)-C-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d] 氮呯-7-基胺甲醯基)-甲基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-苯基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(呋喃-2-基)-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(4-羥基-3-硝基-苯基)-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(4-羥基-苯基)-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-環己基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[3-胺基羰基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-丙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-乙醯基胺基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺； (R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N -[2-苯甲醯基胺基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(2-羥基羰基-乙基)羰基胺基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[2-(4-甲氧基羰基-丁基)羰基胺基-1-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺；碘化5-氯-噻吩-2-羧酸-N -[1-甲基-1-(3.3-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d]氮呯鎓-7-基胺甲醯基]-乙基}-醯胺；及3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基胺基]-N -(3,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H -苯幷[d ]氮呯-7-基)-四氫呋喃-3-羧酸醯胺，其互變異構體、對映異構體、非對映異構體及鹽。
  10. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之生理上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其含有視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑的如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之生理上可接受之鹽。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之生理上可接受之鹽的用途，其用於製備對因子Xa具有抑制作用及/或對相關絲胺酸蛋白酶具有抑制作用之醫藥組合物。
  13. 一種用於製備如請求項11之醫藥組合物之方法，其特徵 在於將如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之生理上可接受之鹽藉由一非化學方法併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。
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