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MX2007016253A - Nuevas glicinamidas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevas glicinamidas sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos.

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MX2007016253A
MX2007016253A MX2007016253A MX2007016253A MX2007016253A MX 2007016253 A MX2007016253 A MX 2007016253A MX 2007016253 A MX2007016253 A MX 2007016253A MX 2007016253 A MX2007016253 A MX 2007016253A MX 2007016253 A MX2007016253 A MX 2007016253A
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MX
Mexico
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group
alkyl
groups
amino
substituted
Prior art date
Application number
MX2007016253A
Other languages
English (en)
Inventor
Kai Gerlach
Henning Priepke
Wolfgang Wienen
Georg Dahmann
Herbert Nar
Annette Schuler-Metz
Sandra Handschuh
Roladn Ofau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Objeto de la presente invencion son nuevas glicinamidas sustituidas de la formula general (I) (ver formula (I)) en la cuales D, M, R3, R4 y R5 estan definidos como en la memoria descriptiva, sus tautomeros, sus enantiomeros, sus diastereosiomeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos y organicos, los cuales presentan valiosas propiedades.

Description

NUEVAS GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS. SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS Objeto de la presente invención son nuevas glicinamidas sustituidas de la fórmula general (I) sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, los cuales presentan valiosas propiedades. Los compuestos de la fórmula general (I) anterior, así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, y sus estereoisómeros presentan , valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico y un efecto inhibidor del factor Xa. Objeto de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula general (I) anterior, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su preparación y uso. Una 1a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), (ll) en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o un grupo -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c , en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de fluoro, un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C?.5)-amino, cicloalquilen C3-5-imino o alquil C?-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C?-5, alquiloxi C?-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C?-5-amino-alquilo C1.5, di-(alquil C?.5)-amino-alquilo C-?-5, cicloalquilen C^-imino-alquilo C-*5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C?.5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C?-5-aminocarbonN-alquNo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepción de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2- imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C-i- 3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C?-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c ) en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C-|.5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C?-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C?.5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C?.5)-amino-alquilo C1.5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C?-5)-aminocarbonil-alqu¡lo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo Co-s, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1 H)- pirimidinona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo Ci- 3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C^ o alquil C-?-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y en la fórmula (II) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R80, y X significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, amino, alquil C?-3-amino, di-(alquil C?-3)-amino, un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2l cicloalquilo C3-6, ciocloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C?.5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3.6-carbonilo, alquil C?-5-sulfonilo, cicloalquil C3.6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-am¡nocarbonilo, di-(alquil C?.5)-aminocarbonilo, alquiloxi C?-5-carbonilo, cicloalquilen C4_7-¡m¡nocarbon¡lo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C?.5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, amino, alquil C?-5-amino, dialquil C?-5-am¡no o cicloalquilen C4.7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N 0 CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1.3, CF30-, CHF20-, CH2FO-, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C?-5)-amino o cicloalquilen C4.7-imino, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 ), (M-2), (II-3) o (II-4) en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.3, y R4 y R5, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2.6 o alquinilo C2.ßde cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2.ß o alquinilo C2.6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde uno o dos átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2.ß o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar sustituidos en sus fragmentos metileno y/o metilo, eventualmente en cada caso ¡ndependientementen uno de otro, con un grupo cicloalquilo C3.7, un grupo nitrilo, hidroxi o alquiloxi C1-5, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquiloxi C1-5 pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo aliloxi, propargiloxi, fenilmetiloxi, fenetiloxi, alquil C?-5-carboniloxi, alquiloxi C?-5-carboniloxi, carboxi-alquiloxi C1.5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquNoxi C1-5, alquiloxi C?. -alquiloxi C2-5, mercapto, alquil C?.5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfinilo, alquil C?-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?.5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, alquil C-?-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C?-5)-aminocarboniloxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C?-5-aminosulfonilo, di-(alquil d-sj-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, di-(alquil C?-5)-fosforilo, amino, alquil C?-5-amino, di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C?.5-alquil C?-5-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C?.5-aminocarbonilamino, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilamino, alquiloxi C?.5-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquiloxi C?-5-alquiloxi-C2-5-alquil-C?-2-carbonilam¡no, alquil C?-5-sulfonilamino, ?/-(alquil C?.5-sulfonil)-alquil C?.5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, 4-morfolinocarbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1.3-carbonilo, o en cada caso con 1 ó 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-O-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C?-5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílico o sulfónico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrógeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-5, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-arninocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C?-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo C1.5 o heteroaril-alquilo C1-5 mono- o bi-cíclico, que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido, eventualmente una a tres veces, con sustituyentes, ¡guales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo, y grupos alquilo C1.5, trifluorometilo, bencilo, amino, nitro, alquil C?-5-amíno, di-(alquil C?.5)-amino, hidroxi, alquiloxi C1.5, mono-, di- o trifluorometoxí, carboxi y alquiloxi C?-5-carbonilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-0-CH2, O significan un grupo cicloalquilo C3.7, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos radicales, independientemente seleccionados uno de otro, de alquilo C1.3, acetilo, alquiloxi C?-5-carbonilo e hidroxicarbonilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-7 o cicloalquenilo C5.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4-7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH, -N(alquilo C1-5). -N(alquil C-?-4-carbonilo), -N(alquilox¡ C- -carbonilo) o por un grupo carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos grupos metileno, directamente vecinos, de un grupo cilolaquilo C4.7 pueden estar reemplazados juntos por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alqu¡lo C1-5), -S(0)2NH o -S(0)2N(alquilo d.5), y/o en donde 1 a 3 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3.7, eventualmente de forma independiente uno de otro, pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de fluoro o uno o dos grupos alquilo C1.5, o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, formiloxi, alquil C?-5-carboniloxi, alquil C?.5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C?-5-aminosulfonilo, di-(alquil C1.5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C .7-iminosulfonilo, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, alquil C?-5-sulfonilamino, ?/-(alquil C?-5-sulfonil)-alquil C?.5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, nitrilo, carboxialquilo C1-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquilo C1.5, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbon¡lo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, y/o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquenilo C5. pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, en cada caso con un grupo alquilo C1.5, nitrilo, carboxi-alquilo C1.5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquilo C1. 5, carboxi, alquiloxi C?.5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?.5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C3-6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C?-5-aminosulfonilo, di-(alquil C?-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo ó 1-2 átomos de fluoro, y/o 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquenilo C4-7, que no están unidos a través de un doble enlace a otro átomo de carbono, pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, alquil C?.5-carbonilox¡, alquil C?-5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfonilo, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C?.5)-amino, alquil C?.5-carbonilamino, alquil C?-5-sulfonilamino, ?/-(alquil C?-5-sulfonil)-alquil C?-5-amino o cicloalquil C3-6-carbon¡lamino, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3.7 o cicloalquenilo C5.7 de este tipo, formado junto con R4 y R5, en el que dos heteroátomos en el ciclo del grupo oxígeno y nitrógeno están separados uno de otro exactamente por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que uno o los dos grupos metileno del ciclo, que están directamente unidos con el átomo de carbono, al que están unidos los radicales R4 y R5, están reemplazados por un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, y/o en el que un sustituyente unido al grupo cíclico, el cual se distingue porque un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno, azufre y fluoro está directamente unido al grupo cíclico, está separado de otro heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, con excepción del grupo sulfona, a través de exactamente un grupo metileno eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -0-0 o -S-0, M representa un anillo de tiofeno conforme a la fórmula (lll), el cual está unido a través de la posición 2 al grupo carbonilo en la fórmula ? (I) y en la posición 5 está sustituido con R y, eventualmente, de forma adicional, con R6, en donde R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo metoxi, alquilo C?.2, formilo, NH2CO o etinilo, R6 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C?-2 o amino, en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión „grupo heteroarilo" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1.3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1.3 y tres átomos de nitrógeno, y, además, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono vecinos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquiloxi C1-3, un grupo amino, alquil C?.3-amino, di-(alquil C?-3)-amino o cicloalquilen C3.6-imino, y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, y en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión „átomo de halógeno" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un átomo del grupo fluoro, cloro, bromo y yodo, y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o diferentes, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, si no se mencionó de otro modo, pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos son el grupo piridilo, ?/-oxi-piridilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, [1 ,2,3]triazinilo, [1 ,3,5]triazinilo, [1 ,2,4]triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, [1 ,2,3]oxadiazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, furazanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1 ,2,3]tiadiazolilo, [1 ,2,4]tiadiazolilo o [1 ,2,5]tiadiazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son el grupo bencimidazolilo, benzofuranilo, benzo[c]furanilo, benzotiofenilo, benzo[c]tiofenilo, benzotiazolilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[ ]isotiazolilo, benzooxazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzofc Jisoxazolilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazolilo, benzo[o][1 ,2,3]triazinilo, benzo[1 ,2,4]triazinilo, benzotriazolilo, cinolinilo, quinolinilo, ?/-oxi-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, ?/-oxi-quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, isoindolilo ó 1-oxa-2,3-diaza-indenilo. Ejemplos de los grupos alquilo C-i-ß, precedentemente mencionados en las definiciones, son el grupo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferc.-butilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, 3-metil-2-butilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,2-dimetil-3-butilo ó 2,3-dimetil-2-butilo. Ejemplos de grupos alquiloxi C1.5 precedentemente mencionados en las definiciones son el grupo metiloxi, etiloxi, 1 -propiloxi, 2-propiloxi, n-butilox¡, sec-butiloxi, tere. -butiloxi, 1 -pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi o neo-pentiloxi. Ejemplos de grupos alquenilo C2-5 precedentemente mencionados en las definiciones son el grupo etenilo, 1-propen-1-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 1-penten-1-ilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-hexen-1-ilo, 2-hexen-1-ilo, 3-hexen-1-ilo, 4-hexen-1-ilo, 5-hexen-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1 -en-3-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, pent-1-en-2-ilo, pent-2-en-2-ilo, pent-3-en-2-ilo, pent-4-en-2-ilo, pent-1-en-3-ilo-, pent-2-en-3-ilo, 2-metil-but-1 -en-1 -ilo, 2-metil-but-2-en-1-ilo, 2-metil-but-3-en-1-ilo ó 2-etil-prop-2-en-1-ilo. Una 2a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o un grupo -C(O), en donde R7a/R7b/R7c > en cada caso independientemente uno de otro, significa un átomo de fluoro, un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, un grupo alquilo C1.5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-alquilo-C-?-5, o significa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, o significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepción de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C|. 5 3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -i o CHR8a-, -CR8bR8c- o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c > en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C-?-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C?-5-alquilo C1.5, 15 o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C?. 3 o CF3, y/o 0 sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y en la fórmula (II) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales 5 seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C?-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C?-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1.5)-aminocarbonilo, alquiloxi Ci-s-carbonilo, cicloalquilen C4. -iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1.3, carboxi, alcoxi C?-5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C-?-5, amino, alquil C^s-amino, dialquil C?- -amino o cicloalquilen C4-7-¡mino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1, A2 y A3 en cada caso están definidos como se describe en la 1a forma de realización, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) o (II-4) en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II— 4) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, y R3 significa un átomo de hidrógeno, y R4, R5 y M en cada caso están definidos como se describe en la 1a forma de realización, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 3a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 , K2, K3 y K4 están definidos como se describe en la 1a ó 2a forma de realización, y en donde X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6. en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5 -carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquil C?-5-amino, dialquil C?.5-amino o cicloalquilen C .7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no están unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o un grupo alquilo C1-5, CF3, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1-3, CF3O, CHF20, CH2FO, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) o (II-4) en las que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato y tartrato, y R3, R4, R5 y M en cada caso están definidos como en la 1a ó 2a forma de realización, en donde R6 significa un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 4a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D, R3 y M en cada caso están definidos como en la 1a, 2a ó 3a forma de realización, y R4 significa un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6de cadena lineal o ramificada, un grupo alquilo C-i-ßde cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C-?-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar eventualmente reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, y en el que eventualmente uno a dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por un grupo cicloalquilo C3.7, hidroxi, alquiloxi C1.5, fenilmetiloxi, fenetiloxi, carboxi-alquiloxi C1-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquiloxi C1.5, alquiloxi C?.5-alquiloxi C2-5, alquil C?.5-sulfanilo, alquil C-?-5-sulfinilo, alquil C?.5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?.5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?.5)-aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C?-5)-aminocarboniloxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil C-?-5-amino o di-(alquil C?.5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C-?-5-alquil Ci-s-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C?-5-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilamino, alquiloxi C?-5-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquiloxi C-i-s-alquiloxi C2-5-alquil C?-2-carbonilamino, alquil C?.5-sulfonilamino-, cicloalquil C3-6-carbonilamino, 4-morfolinocarbonilamino, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o en cada caso con 1 ó 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 a 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-0-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C?-5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílico o sulfónico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrógeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1.5, un grupo fenilo, fenil-alquilo C1-2, heteroaril-alquilo C1-2 o heteroarilo enlazado a C, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo consistente en imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y piridinilo, y que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido, una a dos veces, con sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de átomos de cloro o fluoro o grupos alquilo C1.3, bencilo, hidroxi, amino, CF3-, CH30- o CHF20, R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, o significa un grupo propargilo o alquiloxi C?-3-alquilo C?-3> ° R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquileno C5-6 o cicloalquilo C3-7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4-7 puede estar reemplazado por una toma de oxígeno o azufre o por un grupo -NH, -N(alquilo C1-5), -N(alquil C?-4-carbonilo), carbonilo, sulfinilo o un grupo sulfonilo, o dos grupos metileno directamente vecinos de un grupo cicloalquilo C .7 juntos pueden estar reemplazados por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alquilo C-i-s), -S(0)2NH o - S(0)2N(alquilo C?_5), y/o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3-7 pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, con en cada caso uno o dos átomos de fluoro o con uno o dos grupos alquilo C1.5, o un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, formiloxi, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C^-amino, alquil C?-5-carbonilamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, nitrilo, carboxi, alquiloxi C-?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1.5)-aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3-7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que dos heteroátomos en el ciclo del grupo oxígeno y nitrógeno están separados uno de otro exactamente por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que uno o los dos grupos metileno del ciclo, que están directamente unidos con el átomo de carbono, al que están unidos los radicales R4 y R5, están reemplazados por un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, y/o en el que un sustituyente unido al grupo cíclico, el cual se distingue porque un heteroátomo del grupo átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre y fluoro está directamente unido al grupo cíclico, está separado de otro heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, a través de exactamente un grupo metileno eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -0-0 o -S-0, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 5a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR7a o un grupo -CR7bR7c, en donde R7a/R7b/R7c _ en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-2 o un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, K2 y K3 significa en cada caso un grupo -CH2 X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-4-CH2, alquinil C2-4-CH2 o cicloalquilo C3-6, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos alquilo C2-5 precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno a tres átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro o cloro, o un grupo alquilo C1.3, CF3, hidroxi o CH30, o D representa uno de los grupos (II-3) o (II— 4) Alquil Ani en las que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y el Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, y R3 significa un átomo de hidrógeno, R4 significa un grupo alquenilo C3.6 o alquinilo C3.6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquilo C^de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada pueden estar eventualmente reemplazados, en parte, con hasta cuatro átomos de fluoro, y en el que eventualmente uno a dos átomos de hidrógeno, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados por un grupo cicloalquilo C3-7, hidroxi, alquiloxi C1-5, fenilmetiloxi, alquil C-?-5-sulfanüo, alquil C?-5-sulfinilo, alquil C-?-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?.5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil C?.5-amino o di-(alquil C?.5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, carboxi-alquil C?.5-carbonilamino o un grupo alquiloxi C?-5-carbonil-alquil C-i-s-carbonilamino, en donde los radicales fenilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, o en donde las amidas de ácido carboxílico antes mencionadas pueden estar sustituidas, eventualmente en el nitrógeno adicionalmente con un grupo alquilo C1.5, un grupo fenilo, fenil-alquilo C1-2, heteroaril-alquilo C1-2 o heteroarilo enlazado a C, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo consistente en imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo y piridinilo, y que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido, una a dos veces, con sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de átomos de cloro o fluoro o grupos alquilo d-s, CF3, HO, CH30 o CHF20, R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, un grupo propargilo o alquiloxi C?-3-alquilo C1-3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquileno C5-6 o cicloalquilo C3.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4-7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo sulfonilo, o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3.7, eventualmente de forma independiente uno de otro, pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de fluoro, o uno o dos grupos alquilo C1.5, o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, formiloxi, nitrilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonNo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbon¡lo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3.7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que uno de los grupos metileno del ciclo, que está directamente unido con el átomo de carbono al que están unidos los radicales R4 y R5, esté reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, y M representa un anillo de tiofeno conforme a la fórmula (lll), el cual está unido a través de la posición 2 al grupo carbonilo en la fórmula (I) y en la posición 5 está sustituido con R2, en donde R2 significa un átomo de cloro o bromo o un grupo etinilo, y R6 significa un átomo de hidrógeno, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser ¡guales o diferentes, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 6a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), correspondientes a las formas de realización 1 , 2, 3, 4 ó 5, en los que el radical D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR7a o un grupo -CR7bR7c, en donde R7a/R7b/R7c _ en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C?.2, K2 y K3 significa en cada caso un grupo -CH2, X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-6, en donde uno a tres átomos de hidrógeno de los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro o cloro, o un grupo alquilo C1.3, CF3, HO o CH3O, o D representa el grupo (II— 4) Anión en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y el Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 7a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), correspondientes a las formas de realización 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en los que ni el radical R4 ni R5 pueden significar un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Una 8a forma de realización de la presente invención abarca aquellos compuestos de la fórmula general (I), correspondientes a las formas de realización 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, en los que R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquileno C5_6 o cicloalquilo C3.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4-7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3-7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que uno de los grupos metileno del ciclo, que está directamente unido con el átomo de carbono al que están unidos los radicales R4 y R5, esté reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales. Como ejemplos particularmente preferidos de los grupos cíclicos, los cuales pueden ser formados por R4/R5 y el átomo de carbono al que están unidos, se pueden mencionar los siguientes sistemas de anillos: A modo de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos preferidos de la fórmula general (I), tanto en forma de sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales: amida de ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo[c jazepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico, amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico, ?/-[1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, amida de ácido 5-etinil-N-[1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cdazepin-7-ilcarbamoil)-etil]-tiofen-2-carboxílico, ?/-[1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-et¡l]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-metoxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, amida de ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepin-7-il)-ciclopentan-1 -carboxílico, amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-il)-ciclopentan-1 -carboxílico, amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-A/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o]azepin-7-il)-tetrahidrotiofen-3-carboxílico, amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)-ciclobutan-1 -carboxílico, amida de ácido 1-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)-ciclopent-3-en-1 -carboxílico, amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-benzo[d]azepin-7-il)-ciclohexan-1 -carboxílico, ?/-[2-benciloxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-5 amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-benciloxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7- ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-hidroxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[o]azepin-7- ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, o N-[3-hidroxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7- ilcarbamoil)-propil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, N-[1 -metil-3-dimetilaminocarbonil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c/]azepin- 7-ilcarbamoil)-propil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ zepin-7-5 ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[1 -metil-1 -(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c Jazepin-7-ilcarbamoil)- etil]- amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-{1 -metil-1 -[3-metil-5-(4-aminofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c/]azep¡n-7- ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, o ?/-[2-etoxi-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil)-et¡l]- amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[3-metoxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c/]azep¡n-7-¡lcarbamoil)-propil]- amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, A/-[2-isopropiloxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o(]azepin-7-ilcarbamoil)-5 etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[3-benciloxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilcarbamoil)-propilj-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-3,4-dimetoxi-?/-(3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[af]azepin-7-il)-ciclopentan-1 -carboxílico, ?/-[C-(1 -metil-pirazol-3-il)-C-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-fenil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[aGazepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(furan-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil)-etilj-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?-[2-(4-metoxifenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ ]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[aí]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[af]azep¡n-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-ciclohexil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[3-aminocarbonil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-propilj-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-acetilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[af]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-benzoilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c ]azepin-7-ilcarbamoil)-etilj-amida de ácido (R)-5-bromo-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(2-hidroxicarbonil-etil)-carbonilamino-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[ ]azep¡n-7-¡lcarbamo¡l)-et¡l]-am¡da de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(2-hidroxicarbonil-etil)-carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c ]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[2-(4-metoxicarbonil-butil)-carbonilamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico, ?/-[1 -metil-1 -(3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /--benzo[d]azepinio-7-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico, amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cQazepin-7-il)-tetrah¡drofuran-3-carboxílico. Objeto de la invención son también sales fisiológicamente compatibles de los compuestos conformes a las formas de realización y ejemplos previamente definidos. Objeto de la invención son también medicamentos que contienen un compuesto o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto conforme a las formas de realización y ejemplos previamente definidos, junto a eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. Objeto de la invención es también el uso de un compuesto o una sal fisiológicamente de un compuesto conforme a las formas de realización y ejemplos previamente definidos, para la preparación de un medicamento con un efecto inhibidor sobre el factor Xa y/o un efecto inhibidor sobre serina proteasas relacionadas. Objeto de la invención es también un procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto o una sal fisiológicamente compatible de un compuesto conforme a las formas de realización y ejemplos previamente definidos se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se preparan según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos: (a) la prepración de un compuesto de la fórmula general (la) en la que A1 a A3, K1 a K4, X y R1 a R6 están definidos como se menciona en la forma de realización 1 , y que, eventualmente, pueden estar protegidos en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol mediante grupos protectores habituales tales como, por ejemplo, los que se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts en „Protective Groups in Organic Synthesis", y cuyos grupos protectores pueden separarse de un modo conocido por la bibliografía, se describe en los ejemplos de realización o se puede llevar a cabo, por ejemplo, según uno de los siguientes esquemas de fórmulas 1 y 2: Esquema 1 i) Amidación ü) Compuesto de la fórmula (I) eventual separación de un grupo protector Esquema 2 tector del ompuesto de la fórmula (I) e en donde significan Q un grupo hidroxi o alquiloxi C1.4, un átomo de halógeno o un grupo alquiloxicarboniloxi o aciloxi, y PG un átomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amino conocido por la bibliografía tal como, por ejemplo, un grupo terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o un grupo trifluoroacetilo. Las etapas de reacción i) - iii) descritas en los Esquemas 1 y 2 pueden llevarse a cabo del modo descrito en los Ejemplos o según condiciones conocidas por la bibliografía, por ejemplo como sigue: i) acilación de una amina (IV) o (Vil) con un ácido carboxílico (V) o bien (VI) o (Vlll) eventualmente acilado. La acilación se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro o anhídrido en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, lejía de sosa o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, a temperauras entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160°C. Sin embargo, la acilación puede llevarse a cabo también con el ácido libre, eventualmente en presencia de un agente activante del ácido o de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), A/./V-dicicIohexilcarbodiimida, ?/./V-dicicIohexilcarbodiimida/ácido canfosulfónico, ?/,?/'-dic¡clohexilcarbod¡¡m¡da//V-hidroxisucc¡n¡m¡d ó 1-hidroxi-benzotriazol, ?/./V-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametil-uronio/?/-metilmorfolina, tetrafluoroborato de O-(benzotriazoM-il)-?/,/V,? ? etrametil-uronio/?/-et¡ldiisoprop¡lamina, hexafluorofosfato de O-pentafluorofenil-?/,A/,?/',?/'-tetrametiluronio/tr¡etilamina, ?/./V-tionildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160°C. La acilación también se puede llevar a cabo con un éster de ácido carboxílico (V) o (VI) y la amina (IV) mediante activación con trimetilaluminio. La acilación de un compuesto de la fórmula general (IV) puede llevarse a cabo, sin embargo, también con un derivado de ácido carboxílico reactivo de la fórmula general (IX) en la que R4 a R6 y R2 están definidos como se menciona en la forma de realización 1. La acilación se lleva a cabo entonces, convenientemente, en un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano o dimetilformamida bajo la adición de un ácido tal como ácido acético o ácido canfosulfónico o, eventualmente, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc o cloruro de cobre(ll), y eventualmente mediante la adición de bases amínicas tales como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o N-metilmorfolina, a temperaturas entre -10 y 100°C, por ejemplo con el uso de un horno microondas o tal como se describe en P.Wipf et al., Helvética Chimica Acta, 69, 1986, 1153.
Compuestos de la fórmula general (IX) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula general (V), convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, clorobenceno, tolueno, xileno, hexametildisiloxano, éter, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, piridina, eventualmente en presencia de ?/./V-dicicIohexilcarbodiimida, A/,?/,-diciclohexilcarbodiimida/A/-hidroxisuccinimida ó 1-hidroxi-benzotriazol, ?/./V-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametil-uronio/?/-metilmorfolina, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/,,?/'-tetrametil-uronio/?/-etildiisopropilamina, o en acetanhídrido, a temperaturas entre -20 y 200°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 100°C. Otros procedimientos para el acoplamiento de amidas se describen, por ejemplo, en P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan en "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, página 257 y siguientes, Pergamon 1995 o también en Houben-Weyl Adenda 22, editorial Thieme, 2003 y en la bibliografía allí citada, ii) o bien iii) separación de un grupo protector. La eventual subsiguente separación de un radical protector utilizado se realiza, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante separación del éter, p. ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50°C. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 1 a 5 bar. La separación de un grupo protector puede llevarse a cabo, sin embargo, también según los procedimientos descritos en T.W. Greene, P.G.M. Wuts en ..Protective Groups in Organic Synthesis". (b) los eslabones de la formula general en los que A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4, X y R3 están definidos como se menciona en la forma de relización 1 , y y que, eventualmente, pueden estar protegidos en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol mediante grupos protectores habituales tales como, por ejemplo, los que se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts en ..Protective Groups in Organic Synthesis", y cuyos grupos protectores pueden separarse de un modo conocido por la bibliografía, son conocidos por la bibliografía, o su síntesis se describe en los ejemplos de realización, o se pueden preparar, por ejemplo, según procedimientos de síntesis conocidos por la bibliografía o en analogía a procedimientos de síntesis conocidos por la bibliografía tal como se describen, por ejemplo, en los documentos DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861 , WO85/00808 o bien en G. Bobowski et al., J. Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 o en P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197. Fragmentos puenteados en la parte de azepina, tal como se representan en la fórmula 11-1 o II-2, se pueden preparar, por ejemplo, análogamente a J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 o J.W. Coe et al. solicitud de patente de EE.UU. US 2005/0020616. Las modificaciones de benzazepina representadas en la fórmula II-3 o bien II-4 pueden prepararse, por ejemplo, por oxidación mediante ácido meta-cloroperbenzoico o bien alquilación con un halogenuro de alquilo a partir de precursores de benzepina adecuados, tal como se expone en la parte experimental Por ejemplo, un compuesto de la fórmula general (IV), en la que R3 significa un átomo de hidrógeno y A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 y X están definidos como se menciona en la forma de realización 1 , se puede preparar mediante reducción del grupo nitro de un compuesto de la fórmula general (lll) en la que A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 y X están definidos como se menciona en la forma de realización 1.
La reducción del grupo nitro se lleva a cabo, por ejemplo de manera conveniente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como agua, solución acuosa de cloruro de amonio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, acetanhídrido con metales no nobles tales como hierro, zinc, estaño, o compuestos de azufre tales como sulfuro de amonio, sulfuro de sodio o ditionito de sodio, o por hidrogenación catalítica con hidrógeno, por ejemplo bajo una presión entre 0.5 y 100 bar, pero preferiblemente entre 1 y 50 bar, o con hidrazina como agente reductor, convenientemente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, níquel Raney, paladio sobre carbono, óxido de platino, platino sobre fibras minerales o rodio, o con hidruros complejos tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, pentano, hexano, ciciohexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, acetato de etilo, propionato de metilo, glicol, glicoldimetiléter, dietilenglicoldimetiléter, dioxano, tetrahidrofurano, ?/-metilpirrolidinona, o bien ?/-etil-diisopropilamina, ?/-alquil C?-5-morfolina, ?/-alquil C?-5-piperidina, /V-alquil C?-5-pirrolidina, trietilamina, piridina, por ejemplo a temperaturas entre -30 y 250°C, pero preferiblemente entre 0 y 150°C. (c) los eslabones de la formula general en la que R4, R5, R6 y R2 están definidos como se menciona en la forma de realización 1 , y en donde Q representa un grupo hidroxi o alquiloxi C1.4, un átomo de halógeno o un grupo alquiloxicarboniloxi o aciloxi, que, eventualmente, pueden estar protegidos en grupos amino, hidroxi, carboxi o tiol presentes mediante grupos protectores habituales tales como, por ejemplo, los que se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts en ..Protective Groups in Organic Synthesis", y cuyos grupos protectores pueden separarse de un modo conocido por la bibliografía en el transcurso de la secuencia de síntesis para dar compuestos de la fórmula (I), son conocidos por la bibliografía o su síntesis se describe en los ejemplos de realización, o se pueden preparar según procedimientos de síntesis conocidos por la bibliografía o en analogía a procedimientos de síntesis conocidos por la bibliografía tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO04/46138. Esquema 3 i) Acilación Oeventual transformación de Q-l a Q Por ejemplo, también se pueden preparar según el Esquema 3, por reacción de un compuesto (Vlll) con una amina (VI-1 ), en donde Q representa un grupo hidroxi o alquiloxi C1-4, un átomo de halógeno o un grupo alquiloxicarbonilo o aciloxi, y Q-l representa un grupo hidroxi o alquiloxi C1.4, el cual se puede transformar en Q, eventualmente mediante saponificación y activación tal como se describe arriba. La acilación puede llevarse a cabo según las condiciones de acilación arriba descritas. Los derivados de aminoácidos (VI-1 ) son conocidos por la bibliografía o pueden prepararse en analogía a procedimientos conocidos por la bibliografía tal como se recogen, por ejemplo, en los Ejemplos, a partir de derivados de aminoácidos adquiribles en el comercio. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores habituales, los cuales se separan de nuevo después de la reacción. Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entra en consideración el grupo metoxi, benciloxi, trimetilsililo, acetilo, benzoílo, ferc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo. Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, ferc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo. Por ejemplo, como radical protector para un grupo amino, alquilamino o imino entra en consideración el grupo acetilo, trifluoroacetilo, bnzoílo, etoxicarbonilo, ferc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino, adicionalmente, el grupo ftalilo. Por ejemplo, como radical protector para un grupo etinilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, difenilmetilsililo, terc.-butildimetilsililo o un grupo 1 -hidroxi-1 -metil-etilo. Otros grupos protectores que se pueden emplear y su separación se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 y 1999. La eventual subsiguente separación de un radical protector utilizado se realiza, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante separación del éter, p. ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50°C. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se realiza, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 1 a 5 bar. La separación de un grupo metoxibencilo puede efectuarse también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio(IV)amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50°C, pero preferiblemente a la temperatura ambiente. La separación de un grupo metoxi se realiza convenientemente en presencia de tribromuro de boro en un disolvente tal como cloruro de metileno, a temperaturas entre -35 y -25°C. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se realiza, sin embargo, preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La separación de un radical ferc.-butilo o ferc.-butoxicarbonilo se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente con el uso de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o éter. La separación de un radical ftalilo se realiza preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50°C. La separación de un radical aliloxicarbonilo se realiza mediante tratamiento con una cantidad catalítica de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0), preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, y preferiblemente en presencia de un exceso de una base tal como morfolina ó 1 ,3-dimedona, a temperaturas entre 0 y 100°C, preferiblemente a la temperatura ambiente y bajo un gas inerte, o mediante tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro de tris-(trifenilfosfina)-rodio(l) en un disolvente tal como etanol acuoso y eventualmente en presencia de una base tal como 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, a temperaturas entre 20 y 70°C.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula general (I) se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general (I), que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) , en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general (I) con al menos dos átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej. Mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales en el caso de que resulten en forma racémica, pueden separarse a continuación, como se ha mencionado arriba, en los enantiómeros. La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, p. ej. esteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, así obtenido, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libre por la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo. Además, los compuestos obtenidos de la fórmula (I) se pueden transformar en sus sales, en especial para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de la fórmula (I), así obtenidos, caso de que contengan un grupo carboxi, se transforman eventualmente a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en especial para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general (I), así como sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto antitrombótico el cual se basa preferiblemente en un efecto que influye sobre trombina o factor Xa, por ejemplo en un efecto inhibidor de trombina o inhibidor de factor Xa, en un efecto prolongador del tiempo de aPTT y en un efecto inhibidor de serina proteasas relacionadas tales como, p. ej., uroquinasa, factor Vlla, factor IX, factor XI y factor Xll. Los compuestos recogidos en la Parte Experimental se investigaron en cuanto a su efecto sobre la inhibición del factor Xa como sigue: Metodología: Medición enzimática con sustrato cromógeno. La cantidad de p-nitroanilina (pNA), liberada por el factor Xa humano a partir del sustrato cromógeno incoloro, se determina fotométricamente a 405 nm. Es proporcional a la actividad de la enzima empleada. La inhibición de la actividad enzimática por parte de la sustancia de ensayo (referida al control de disolvente) se calcula a diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo y, a partir de ello, se calcula la CI50 como aquella concentración que inhibe en un 50% al factor Xa empleado. Material: Tampón tris(hidroximetil)-aminometano (100 mmol) y cloruro de sodio (150 mmol), pH 8.0 más 1 mg/ml de fracción V de albúmina humana, libre de proteasas Factor Xa (Calbiochem), actividad espec.: 217 Ul/mg, concentración final: 7 Ul/ml por cada tanda de reacción Sustrato S 2765 (Chromogenix), concentración final: 0.3 mM/l (1 KM) por cada tanda de reacción Sustancia de ensayo: concentración final 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 µmol/l Realización: 10 µl de una solución de partida, concentrada 23.5 veces, de la sustancia de ensayo o disolvente (control), 175 µl de tampón TRIS/HSA y 25 µl de solución de uso de factor Xa de 65.8 U/L se incuban durante 10 minutos a 37°C. Después de la adición de 25 µl de solución de uso S 2765 (2.82 mmol/L) la muestra se mide en el fotómetro (SpectraMax 250) a 405 nm durante 600 segundos a 37°C. Evaluación: 1. Determinación del incremento máximo (deltaOD/minutos) a lo largo de 21 puntos de medición. 2. Determinación del % de inhibición referida al control de disolvente. 3. Determinación de una curva de dosis-efecto (% de inhibición frente a la concentración de sustancia). 4. Determinación de la CI50 por interpolación del valor X (concentración de sustancia) de la curva de dosis-efecto a Y = 50 % de inhibición. Todos los compuestos sometidos a ensayo muestran valores CI50 que son menores que 100 µmol/L. Los compuestos preparados conforme a la invención son, en general, bien compatibles. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales tales como, por ejemplo, para la prevención y el tratamiento de trombosis de las venas profundas de las piernas, para evitar reoclusiones después de operaciones de puenteo arterial o angioplastia (PT(C)A), así como de la oclusión en el caso de enfermedades arteriales periféricas, así como para la prevención y el tratamiento de embolia pulmonar, de la coagulación intravascular diseminada y de la sepsis grave, para evitar y la profilaxis de DVT en pacientes con exacerbación de la COPD, para el tratamiento de la colitis ulcerosa, para la profilaxis y el tratamiento de trombosis coronaria, para la profilaxis de la apoplejía y para evitar la oclusión de anastomosis. Adicionalmente, los compuestos conformes a la invención son adecuados para el apoyo antitrombótico en el caso de tratamiento trombolítico tal como, por ejemplo, Alteplasa, Reteplasa, Tenecteplasa, estafiloquinasa o estreptoquinasa, para evitar la restenosis a largo plazo después de PT(C)A, para la profilaxis y el tratamiento de sucesos isquémicos en pacientes con todas las formas de la enfermedad de corazón coronaria, para evitar la metástasis y el desarrollo de tumores y de procesos inflamatorios, p. ej. en el caso del tratamiento de la fibrosis pulmonar, para la profilaxis de y el tratamiento de artritis reumatoide, para prevenir o impedir adhesiones de tejido dependientes de fibrina y/o la formación de tejido cicatrizal, así como para fomentar procesos de cicatrización. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan, además, para el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Un razonamiento para ello resulta, por ejemplo, de los siguientes hallazgos, de los cuales se puede concluir que los inhibidores de trombina o inhibidores del factor Xa, por inhibición de la formación o actividad de la trombina, podrían representar valiosos medicamentos en el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Estudios clínicos y experimentales confirman que mecanismos neurotóxicos, por ejemplo la inflamación que va acompañada de la activación de proteasas de la cascada de la coagulación, participa en la muerte de neuronas como consecuencia de traumas cerebrales. Estudios diferentes apuntan a una participación de trombina en el caso de procesos neurodegenerativos, por ejemplo como consecuencia de una apoplejía, operación repetida de puenteo arterial o lesiones traumáticas del cerebro. Por ejemplo, todavía días después de una lesión periférica de los nervios pudo detectarse una actividad incrementada de trombina. Además, se pudo demostrar que trombina provoca un retraimiento de las neuritas, así como una proliferación de las células glia, y una apoptosis en cultivos primarios de neuronas y células de neuroblastoma (para una recopilación, véase: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Además de ello, diferentes estudios in vitro en cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer apuntan a que la trombina juega un papel en la patogénesis de esta enfermedad (Neurosci. Lett. 1992, 746, 152-54). Una acumulación de trombina inmunorreactiva pudo detectarse en placas de neuritas en cerebros de pacientes de Alzheimer. In vitro se demostró que la trombina juega asimismo un papel en la regulación y estimulación de la producción de la "proteína precursora amiloide -Amyloid Precursor Proteins" (APP), así como en la separación de la APP en fragmentos, los cuales pueden detectarse en las placas de amiloides en el cerebro de pacientes de Alzheimer. Además, pudo demostrarse que la activación microglial inducida por trombina conduce in vivo a la degeneración de neuronas dopaminérgicas nigrales. Estos hallazgos permiten concluir que la activación microglial - desencadenada por sustancia o sustancias endógenos tales como, por ejemplo, la trombina - participa en el proceso neuropatológico de la muerte de la célula de neuronas dopaminérgicas, tal como aparece en pacientes con la enfermedad de Parkinson (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86). La dosificación necesaria para alcanzar un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de administración intravenosa, a 0.01 a 3 mg/kg, preferiblemente a 0.03 hasta 1.0 mg/kg, y, en el caso de administración por vía oral, a 0.03 hasta 30 mg/kg, preferiblemente a 0.1 hasta 10 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula (I) preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tal como grasa dura o sus mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles pueden emplearse terapéuticamente en combinación con ácido acetilsalicílico, con inhibidores de la agregación de plaquetas tales como antagonistas del receptor de fibrinógeno (p. ej. Abciximab, Eptifibatida Tirofiban, Roxifiban), con activadores fisiológicos e inhibidores del sistema de coagulación y sus análogos recombinantes (p. ej. proteína C, TFPI, antitrombina), con inhibidores de la agregación inducida por ADP (p. ej. Clopidogrel, Ticlopidina), con antagonistas del receptor P2T (p. ej. Cangrelor) o con antagonistas del receptor de tromboxano/inhibidores de sintetasa combinados (p. ej. Terbogrel). Parte Experimental Los siguientes Ejemplos deben explicar la invención con más detalle, pero sin limitar a ésta en su alcance. Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, puntos de fusión y/o espectros de IR, UV, 1H-RMN y/o de masas. Cuando no se indica de otro modo, los valores Rf se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° de Articulo 1.05714) sin saturación de la cámara. Los valores Rf calculados bajo la denominación Alox, se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de óxido de aluminio 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, n° de Artículo 1.05713) sin saturación de la cámara. Los valores Rf calculados bajo la denominación Reversed-Phase-8 se determinaron utilizando placas preparadas de CCD de RP-8 F254S (E. Merck, Darmstadt, n° de Artículo 1.15684) sin saturación de la cámara. Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos disolventes. Para las purificaciones cromatográficas se utilizó gel de sílice de la firma Millipore (MATREX 35-70 µm) y materil RP de la firma Varian (Microsorb, 60-8µm;C18 Dynamax). Caso de que falten datos más precisos en cuanto a la configuración, queda abierto si se trata de estereoisómeros puros o de mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros. En las descripiciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: BOC terc.-butoxicarbonilo DIPEA /V-etil-diisopropilamina DMF N, N-dimetilformamida sat. saturado h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-l)-?/,?/,?/',?/-tetrametiluronio NaHMDS hexametildisilazida de sodio i. vac. en vacío conc. concentrado min minuto(s) NMM ?/-metil-morfolina Rf factor de retención Rt tiempo de retención TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotr¡azol-1-¡l)-/V,/V,?/\?/'-tetrametiluron¡o TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano.
Por el término „tiofen-2-ilo" o „tien-2-ilo" se ha de entender el radical dibujado en el recuadro: Los datos de HPLC-MS se generaron bajo las condiciones siguientes: Método 1 : Espectrómetro de masas Waters ZQ2000, automuestreador Gilson 215, HPLC HP1100 y detector de la disposición de diodos Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.10% B: acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.00 0.40 95 5 1.00 4.00 2 98 1.00 4.35 2 98 1.00 4.50 95 5 1.00 Como fase estacionaria servía una columna X-Terra MS C18, 3.5 µm, 4.6 mm x 50 mm. La detección de la disposición de diodos se realizó en el intervalo de longitudes de onda 210-500 nm. Método 2: Waters Alliance 2695, Detector PDA 2996, ZQ 2002 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.10% B: acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.00 0.10 95 5 1.00 3.10 2 98 1.00 4.50 2 98 1.00 5.00 95 5 1.00 Como fase estacionaria servía una columna Waters X-Terra MS C18, 2.5 µm, 4.6 mm x 30 mm Método 3: Waters Alliance 2695, Detector PDA 2996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.13% B: acetonitrilo con TFA al 0.10% Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0,00 95 5 1 ,00 0,75 95 5 1 ,00 5,25 2 98 1 ,00 5,75 2 98 1 ,00 6,05 95 5 1 ,00 6,55 95 5 1 ,00 Como fase estacionaria servía una columna Varian Microsorb 100 C18; 3,5 µm; 4,6 mm x 50 mm Método 3a Waters Alliance 2695, Detector PDA 2996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.1% B: acetonitrilo con TFA al 0.1 % ipo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.00 0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1.00 4.5 2 98 1.00 5.0 95 5 1.00 Como fase estacionaria servía una columna Varian Microsorb 100 C18; 2.5 µm; 4.6 mm x 30 mm Método 4: Aqilent HOO Como fase móvil se empleó: A agua con ácido fórmico al 0.10% B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0.10% 3 en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 1.60 4.50 10 90 1.60 5.00 10 90 1.60 5.50 90 10 1.60 Como fase estacionaria servía una columna Zorbax StableBond C18; 3.5 µm; 4.6 mm x 75 mm Método 5: Waters Alliance 2695, Detector PDA 2996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.1% B: acetonitrilo con TFA al 0.1 % Tiempo en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 5.00 0.20 95 5 5.00 1.35 2 98 5.00 1.55 2 98 5.00 1.65 95 5 5.00 1.85 95 5 5.00 Como fase estacionaria servía una columna Interchim HS Strategy 5 C18-2; 5 µm; 4,6 mm x 50 mm Método 6: Waters Alliance 26905, Detector PDA 996 Como fase móvil se empleó: A agua con TFA al 0.1% B: acetonitrilo con TFA al 0.1% í>o en min % de A % de B Caudal en ml/min 0.00 95 5 2.00 0.10 95 5 2.00 2.10 2 98 2.00 3.00 2 98 2.00 3.25 95 5 2.00 Como fase estacionaria servía una columna MerckChromolith SpeedRod RP-18e; 4.6 mm x 50 mm Ejemplo 1 Amida de ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o(jazepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico (a) 7-nitro-2,3.4.5-tetrahidro-1H-benzofc líazepina 8.4 g (29.0 mmol) de 3-trifluoracetil-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepina se suspenden bajo una atmósfera de nitrógeno en 80 ml de metanol y se mezclan con 5 ml de solución de NaOH (al 50%) y se agita durante 2 h a 70°C. El metanol se separa por destilación en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcla con agua y se extrae con ferc.-butiletiléter. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaOH (al 50%) y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 5.1 g (91%) Valor Rf: 0.28 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C10H12N2?2 (192.22) Espectro de masas: (M+H)+ = 193 (b) 3-met¡l-7-n¡tro-2.3.4.5-tetrahidro-1/- -benzoro1azepina 5.0 g (26.0 mmol) de 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o azepina se mezclan en 9.8 ml (260.1 mol) de ácido fórmico, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 15.5 ml (208.1 mmol) de solución de formalina en agua (37%) y se agitan durante una noche a 70°C. La mezcla de reacción se alcaliniza bajo enfriamiento en un baño de hielo con solución de NaOH (50%) y se extrae con ferc.-butilmetiléter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 48 g (90%) Valor Rf: 0.65 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C??H14N2?2 (206.24) Espectro de masas: (M+H)+ = 207 (c) 3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzofcpazepin-7-¡lam¡na 4.8 g (23,2 mmol) de 3-metil-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepina se disuelven en 45 ml de metanol y se mezclan con 400 mg de Pd al 10%/C. Se hidrogena en un equipo Parr a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3 bar durante 5 horas. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra i. vac. Rendimiento: 3.9 g (96%) Valor Rf: 0.36 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 98:2) CnH16N2 (176.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 177 (d) Hidrocloruro de ácido 3-amino-tetrahidro-furan-3-carboxílico 3.5 g (15.1 mmol) de ácido 3-ferc.-butoxicarbonilamino-tetrahidro-furan-3-carboxílico se disuelven en 150 ml de ácido clorhídrico 1 molar y se agitan durante 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, se liofiliza la mezcla de reacción.
Rendimiento: 2.5 g (100%) C5H9N03*HCI (167.59) Espectro de masas: (M+H)+ = 132 (e) Ácido 3-f(5-bromo-tiofen-2-¡l)-carbonilamino1-tetrahidro-furan-3-carboxílico 3.1 g (14.9 mmol) de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 50 ml de diclorometano, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 5.4 ml (74.6 mmol) de cloruro de tionilo y se agitan durante 3.5 h a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. 2.5 g (14.9 mmol) de hidrocloruro de ácido 3-amino-tetrahidro-furan-3-carboxílico se disuelven en 2.0 ml (14.9 mmol) de TEA y 150 ml de acetonitrilo y, bajo agitación, se mezclan con 5.9 ml (22,4 mmol) de ?/,0-bis-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida y se agitan durante 4 h a reflujo. La mezcla de reacción se combina con 4.1 ml (29.8 mmol) de TEA y la solución del cloruro de ácido preparado en 50 ml de acetonitrilo, se agita durante 15 min a reflujo y luego se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente. A continuación, se concentra i. vac. hasta sequedad, el residuo se mezcla con agua y solución de carbonato de sodio 2 molar y se lava con dietiléter. La fase acuosa se ajusta a pH 1 con 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y el precipitado se filtra con succión y se seca a 50°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 3.6 g (75%) C10H10BrNO4S (320.16) Espectro de masas: (M-H)' = 318/320 (isótopo de bromo) (f) Amida de ácido 3-f(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino1-/V-(3-metil-2.3.4.5 tetrahidro-1/- -benzo[o1azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico 700.0 mg (2.19 mmol) de ácido 3-[(5-bromo-tiofen-2-il)-carbonilamino]- tetrahidro-furan-3-carboxílico se mezclan en 10 ml de DMF, bajo agitaci"on y a la temperatura ambiente, con 890.0 mg (2.34 mmol) de HATU y 601.0 µl (5.47 mmol) de NMM y se agita durante 10 min. A continuación, se añaden 385.0 mg (2.19 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilamina y la mezcla se agita durante una noche a 65°C. La mezcla de reacción se combina con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado se separa por filtración y se purifica por cromatografía en óxido de aluminio (agente eluyente: diclorometano/etanol 100:0 a 98:2). Rendimiento: 850.0 mg (81 %) Valor Rf: 0.62 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C2iH24BrN3?3S (478.40) Espectro de masas: (M+H)+ = 478/480 (isótopo de bromo) Eiemplo 2 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico (a) Éster bencílico de ácido 3-f(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilaminol-tetrahidrofuran-3-carboxílico 1.59 g (9.8 mmol) de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se disuelven en 30 ml de DMF y se agitan con 3.61 g (10.7 mmol) de éster bencílico de ácido 3-amino-tetrahidro-furan-3-carboxílico y 3.46 g (10.8 mmol) de TBTU y 4.3 ml (39 mmol) de NMM a la temperatura ambiente durante 20 h. A continuación, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/etanol 100:0 a 94:6). Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.59 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C17H?6CIN04S (365.83) Espectro de masas: (M+H)+ = 366/368 (isótopo de cloro) (b) Ácido 3-f(5-cloro-t¡ofen-2-il)-carbonilamino1-tetrahidro-furan-3-carboxílico 3.6 g (9.8 mmol) de éster bencílico de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico se disuelven en 60 ml de etanol y se mezclan con 39.1 ml (39.1 mmol) de lejía de sosa acuosa 1 molar y se agita a la temperatura ambiente durante 6 h. Después de concentrar i. vao, el residuo se mezcla, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con ácido clorhidrico acuoso 1 molar, el precipitado se filtra con succión y se seca a 60°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 2.5 g (91%) Valor Rf: 0.13 (gel de sílice; diclorometano/etanol 9:1) C?oH?0CIN04S (275.71) Espectro de masas: (M-H)' = 274/276 (isótopo de cloro) (c) Amida de ácido 3-r(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilaminol-?/-(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzo[c/lazepin-7-il)-tetrah¡drofuran-3-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 2(a) a partir de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico y 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[ ]azepin-7-ilamina con TBTU y TEA en THF a la temperatura ambiente, con subsiguiente purificación mediante cromatografía con óxido de aluminio (agente eluyente: diclorometano/etanol 100:0 a 97:3). Rendimiento: 67% Valor Rf: 0.63 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C21H24CIN3O3S (433.95) Espectro de masas: (M+H)+ = 434/436 (isótopo de cloro) Eiemplo 3 ?/-[1 -(3-ciclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4/-/-oxazol-5-ona 1.0 g (4.0 mmol) de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico en 30 ml de anhídrido de ácido acético se agitan durante 1 h a 85°C. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 927.3 mg (100 %) C9H8CIN02S (22.68) Espectro de masas: (M+H)+ = 230 (b) ?/-M -(3-ciclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzoro1azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 200.0 µl (10.0 µmol) de una solución de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil- 4 - -oxazol-5-ona 0.05 molar en tolueno/ácido acético 9:1 se mezclan con 200.0 µl (10.0 µmol) de una solución de 3-ciclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[a]azepin-7-ilamina 0.05 molar en DMF y 1.7 µl (10.0 µmol) de DIPEA, se calienta durante una noche a 80°C y se deja reposar durante 2 días a la temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra sobre óxido de aluminio de carácter básico y el filtrado se concentra i. vac. Rendimiento: cuantitativo Valor de Rt: 3,31 min (HPLC-MS, método 1 ) C22H26CIN3O2S (431.99) Espectro de masas: (M+H)+ = 432/434 (isótopo de -cloro) Eiemplo 4 ?/-{1 -metil-1 -[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) Ácido 2-f(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino1-2-met¡l-propiónico 4.5 g (27,7 mmol) de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 250 ml de diclorometano, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 8.0 ml (110.7 mmol) de cloruro de tionilo y se agitan durante 3 h a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. 2.9 g (27.7 mmol) de ácido 2-amino-isobutírico se mezclan en 300 ml de acetonitrilo, bajo agitación, con 8.0 ml (30.4 mmol) de ?/,0-bis-(trimetilsilil)-trifluoro-acetamida y se agitan durante 3.5 h a reflujo. La mezcla de reacción se combina con 8.5 ml (60.9 mmol) de TEA y la solución del cloruro de ácido preparado en 75 ml de acetonitrilo, se agita durante 15 min a reflujo y luego se enfría lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad, y el residuo se mezcla con agua y solución de carbonato de sodio 2 molar y se lava con dietiléter. La fase acuosa se ajusta a pH 1 con 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y el precipitado se filtra con succión y se seca a 50°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 5.9 g (86%) C9H10CINO3S (247.70) Espectro de masas: (M+H)+ = 248/250 (isótopo de cloro) (b) ?/-(1 -metil-1 -f3-(2.2.2-trifluoro-acetil)-2.3.4.5-tetrah¡dro-1 H-benzorolazepin-7-ilcarbamoill-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 2-c, a partir de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico y 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 --benzo[c ]azepin-7-¡l)-am¡na con TBTU y NMM en DMF a la temperatura ambiente, con subsiguiente filtración sobre óxido de aluminio. Rendimiento: (95 %) Valor Rf: 0.65 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C21H21CIF3N3O3S (487.92) Espectro de masas: (M-H)" = 486/488 (isótopo de cloro) Eiemplo 5 ?/-[1 -metil-1 -(2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 500.0 mg (1.03 mmol) de ?/-{1 -metil-1 -[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 15 ml de metanol y 10 ml de agua, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 637.0 mg (4.61 mmol) de carbonato de potasio y se agita durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se concentra i. vac, el residuo se mezcla con agua, el precipitado se separa por filtración y se seca en la estufa de secado en vacío a 50°C. Rendimiento: 340.0 mg (85 %) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice; diclorometano/metanol/solución de amoniaco concentrado = 80:20:2) C19H22CIN3?2S (391.92) Espectro de masas: (M+H) = 390/392 (isótopo de cloro) Eiemplo 6 ?/-[1 -(3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 100.0 mg (0.26 mmol) de A/-[1 -metil-1 -(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-ilcarbamo¡l)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 5 ml de THF, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 43.0 µl (0.31 mmol) de TEA y 27.0 µl (0.29 mmol) de anhídrido de ácido acético y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua, el precipitado se separa por filtración y se seca en la estufa de secado en vacío a 50°C.
Rendimiento: 80.0 mg (72 %) Valor Rf: 0.90 (gel de sílice; diclorometano/metanol/solución de amoniaco concentrado = 80:20:2) C21H24CIN3O3S (433,95) Espectro de masas: (M+H)+ = 434/436 (isótopo de cloro) Eiemplo 7 A/-[1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 100.0 mg (0,26 mmol) de ?/-[1 -metil-1 -(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico en 5 ml de acetona se mezclan, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 74.0 mg (0.54 mmol) de carbonato de potasio y 21.0 µl (0.26 mmol) de yodoetano y se agita durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se combina a la temperatura ambiente con agua, el precipitado se separa por filtración y se seca en la estufa de secado en vacío a 50°C. Rendimiento: 60.0 mg (56 %) Valor Rf: 0.30 (gel de sílice; diclorometano/metanol/solución de amoniaco concentrado = 80:20:2) C2?H26CIN3?2S (419,97) Espectro de masas: (M+H)+ = 420/422 (isótopo de cloro) Eiemplo 8 Amida de ácido 5-etinil-N-[1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[af]azepin-7-¡lcarbamoil)-etil-tiofen-2-carboxílico (a) Éster etílico de ácido 5-tr¡metilsililetinil-tiofen-2-carboxílico Bajo una atmósfera de argón, una solución a base de 32.5 g (138.0 mmol) de éster etílico de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico en 320 ml de acetonitrilo y 640 ml de THF se mezcla, con agitación, con 1.3 g (7.0 mmol) de yoduro de cobre-(l) y 39.0 g (276.0 mmol) de trimetil-sililacetileno, se agita durante 5 min y, a continuación, se añaden 5.6 g (7.0 mmol) de 1 ,1-bis-(difenilfosfino)-ferrocen-dicloropalad¡o(ll))-PdCI2 en complejo con CH2CI2 1/1 y 57.4 ml (414.0 mmol) de TEA. La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, se concentra i. vac. y el residuo se mezcla con éster etílico de ácido acético y se lava con solución de amoniaco (al 5%) y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. hasta sequedad. El residuo se mezcla con dietiléter y el precipitado se filtra con succión y se seca. Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.71 (gel de sílice; éter de petróleo/éster etílico de ácido acético = 8:2) C?2H1602SSi (252.41 ) Espectro de masas: (M+H)+ = 253 (b) Ácido 5-etinil-tiofen-2-carboxílico La solución a base de 36.2 g (114.0 mmol) de éster etílico de ácido 5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carboxílico en 185 ml de etanol se mezcla con 730.0 ml (1.46 mol) de lejía de sosa acuosa 2 molar y se agita durante una noche a 50°C.
La mezcla de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad, se combina con agua y se lava con diclorometano. La fase acuosa se acidifica, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con ácido clorhídrico acuoso 6 molar, el precipitado se separa por filtración y se seca a 50°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 8.9 g (41%) Valor Rf: 0.64 (RP-8; metanol/solución de NaCI (al 5%) = 6:4) C7H4O2S (152.17) Espectro de masas: (M-H)" = 151 (c) Éster metílico de ácido 2-r(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino1-2-metil-propiónico Una solución a base de 6.0 g (39.4 mmol) de ácido 5-etinil-tiofen-2-carboxílico en 180 ml de THF se mezcla, bajo agitación, con 20.6 ml (118.3 mmol) de DIPEA y 13.9 g (43.3 mmol) de TBTU y se agita durante 10 min. A continuación, se añaden 6.1 g (39.4 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-isobutírico y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad, se combina con éster etílico de ácido acético y se lava con agua y solución de hidrógeno-carbonato de sodio (al 5%). La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra i. vac. Rendimiento: 9.3 g (94%) Valor Rf: 0.71 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C?2H13NO3S (251 ,30) Espectro de masas: (M+H)+ = 252 (d) Ácido 2-í(5-et¡nil-t¡ofen-2-il)-carbonilamino1-2-metil-propiónico 9.3 g (37.1 mmol) de éster metílico de ácido 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico se disuelven en 550 ml de agua y 370 ml de THF y se mezclan con 74.2 ml (74.2 mmol) de solución acuosa de hidróxido de litio 1 molar y se agitan a la temperatura ambiente durante 2 h. Se separa THF por destilación i. vac. y se extrae con diclorometano. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 3 molar, y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50°C en la estufa de secado en vacío. Rendimiento: 8.4 g (95%) Valor Rf: 0.20 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) CnHnN03S (237.28) Espectro de masas: (M+H)+ = 238 (e) 2-(5-etinil-t¡ofen-2-il)-4,4-dimetil-4H-oxazol-5-ona Preparada análogamente al Ejemplo 3-a, a partir de ácido 2-[(5-etinil-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico en anhídrido de ácido acético a 65°C con subsiguiente purificación mediante cromatografía en gel de sílice con el agente eluyente (éter de petróleo/éster etílico de ácido acético = 2:1 ). Rendimiento: 3.1 g (84%) Valor Rf: 0.67 (gel de sílice; éter de petróleo/éster etílico de ácido acético = 7:3) CnH9N02S (219.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 220 f) Amida de ácido 5-etinil-N-p -metil-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzoro1azepin-7-ilcarbamoil)-etil-tiofen-2-carboxílico Una solución a base de 150.0 mg (0.7 mmol) de 2-(5-etinil-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4 - -oxazol-5-ona en 7.5 ml de tolueno y 850.0 µl de ácido acético se mezcla, con agitación, con la solución a base de 134.2 mg (0.8 mmol) de 3-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c]azepin-7-¡lamina en 8.5 ml de DMF y se agita durante una noche a 65°C. La mezcla de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad, se disuelve en diclorometano y etanol y se filtra sobre óxido de aluminio. El filtrado se mezcla con agua, el precipitado se filtra con succión y se seca en la estufa de secado en vacío a 55°C. Rendimiento: 260.0 mg (96 %) Valor Rf: 0.43 (RP-8; metanol/solución de NaCI (al 5%) = 6:4) C22H25N302S (395.52) Espectro de masas: (M+H)+ = 396 Eiemplo 9 ?/-[1 -metil-1 -(4-0X0-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico/ ?/-[1 -metil-1 -(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 3-trifluoroacetil-7-nitro-2,3.4.5-tetrahidro-1 - -benzofQlazepina 12.5 g (51.39 mmol) de 3-trifluoroacetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[o]azepina en 30 ml de anhídrido de ácido acético se disuelven en 18.9 ml (352.0 mmol) de ácido sulfúrico (conc.) y se mezclan lentamente a - 5°C hasta 0°C con 3.6 ml (51.39 mmol) de ácido nítrico (al 65%) y se agitan durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se añade sobre agua, se extra con éster etílico de ácido acético, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 10.4 g (70%) Valor Rf: 0.78 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 95:5) C12H11F3N2O3 (288.22) Espectro de masas: (M+H)+ = 289 (b) Éster ferc.-butílico de ácido 7-nitro-2.3.4,5-tetrahidro-benzoíap-3-carboxílico 5.0 g (17.34 mmol) de 3-trifluoracetil-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o azepina en 50 ml de THF se mezclan con 10.4 ml (20.81 mmol) de lejía de sosa 2 molar y se agitan durante 30 min a la temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcla con 1.88 g (17.69 mmol) de carbonato de sodio y 5,0 ml de agua y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se aporta dosificadamente la solución a base de 3.98 g (18.21 mmol) de dicarbonato de di-ferc.-butilo en 15 ml de THF y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración del material insoluble, el filtrado se mezcla con éster etílico de ácido acético y se lava con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el filtrado se concentra i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.81 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 95:5) C15H20N2O4 (292,33) Espectro de masas: (M-isobuteno+H)+ = 237 (c) 8-nitro-1 ,3.4.5-tetrahidro-benzoío1azepin-2-ona/ 7-nitro-1.3,4,5-tetrahidro-benzofd1azepin-2-ona 5.1 g (17.3 mmol) de éster ferc.-butílico de ácido 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[ jazepin-3-carboxílico en 50 ml de éster etílico de ácido acético y 70 ml de agua se mezclan, con fuerte agitación, con 8.9 g (41.63 mmol) de metaperyodato de sodio, 0.54 g (2.60 mmol) cloruro de rutenio*H20 y se agita durante 3.5 h a la temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración del material insoluble, el filtrado se mezcla con éster etílico de ácido acético y se lava con solución de disulfito de sodio (al 10%) y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el filtrado se concentra i. vac. hasta sequedad. El residuo se disuelve en 60 ml de diclorometano, se añaden 6,0 ml de TFA y se agita durante una noche. La solución de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad, se mezcla con diclorometano, se lava con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. hasta sequedad. Rendimiento: 2.3 g (65%) Valor Rf: 0.52 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C10H?oN2?3 (206.20) Espectro de masas: (M+H)+ = 207 (d) 8-amino-1.3.4,5-tetrahidro-benzoro1azepin-2-ona/ 7-amino-1.3,4.5-tetrahidro-benzok lazepin-2-ona 2.3 g (11.2 mmol) de 8-nitro-1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona / 7-nitro-1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azepin-2-ona se disuelven en 40 ml de metanol y se mezclan con 300 mg de Pd al 10%/C. Se hidrogena en un equipo Parr a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3 bar durante 17 horas. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra i. vac. Rendimiento: 1.51 g (77%) Valor Rf: 0.10 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 95:5) C?0H12N2O (176.22) Espectro de masas: (M+H)+ = 177 (e) ?/-H -metil-1 -(4-oxo-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzoro1azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico/ ?/-Í1 -metil-1 -(2-0X0-2, 3.4.5-tetrahidro-1H-benzoío1azepin-7-ilcarbamo¡l)-1-metil-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1 , a partir de ácido 2-[(5-cloro-tiofen- 2-il)-carbonilamino-2-metil-propiónico con HATU, NMM y 8-amino-1 , 3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona/7-amino-1 ,3,4,5-tetrahidro- benzo[c/]azepin-2-ona en DMF con subsiguiente purificación mediante cromatografía en gel de sílice con el agente eluyente (diclorometano/etanol 100:0 a 92:8). Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.40 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C19H2oCIN3?3S (405.90) Espectro de masas: (M+H)+ = 406/408 (isótopo de cloro) Análogamente al Ejemplo 1 se pueden preparar los siguientes compuestos: Análogamente al Ejemplo 2 se pueden preparar los siguientes compuestos: Análogamente al Ejemplo 8 se pueden preparar los siguientes compuestos: Eiemplo 35 ?/-[3-hidroxicarbonil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[aí]azepin-7-ilcarbamoil]-propil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 93 mg (0.15 mmol) de ?/-[3-terc.-butoxicarbonil-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil]-propil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 1 ml de diclorometano y, bajo agitación a TA, con 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante 1.5 h a la temperatura ambiente y se concentran.
Rendimiento: 78.0 mg (92 %) C21H24CIN3O4S (449,959) Espectro de masas: (M+H)+ = 450/52 (isótopo de cloro) Eiemplo 36 ?/-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d/azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) Ácido (R)-2-terc.-butoxicarbonilam¡no-4-ciano-butírico 5.0 g (20.3 mmol) de (R)-N-a-(terc.-butoxicarbonil)-D-glutamina se mezclan en 55 ml de piridina, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 2.30 ml (24.3 mmol) de anhídrido de ácido acético y se agita durante 20 h. La mezcla de reacción se concentra i. vac. y el residuo se mezcla con acetato de etilo y se lava 3 veces con ácido cítrico al 5% y 3 veces con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. A continuación, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 90:10). Rendimiento: 3.16 g (68%) Valor Rf: 0.3 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 9:1 ) Espectro de masas: (M-H)" = 227 (b) Éster terc.-butílico de ácido (R)-r3-ciano-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzofo1azepin-7-ilcarbamoil)-propil1-carbámico 1.0 g (4.0 mmol) de ácido (R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-4-ciano-butírico se disuelve en 10 ml de DMF y se agita con 1.29 g (4.03 mmol) de TBTU y 2.79 ml (20.1 mmol) de TEA a la temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añade 1.0 mg (4.01 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-ilamina y se agita durante una noche a 35°C. La mezcla de reacción se concentra i. vac. hasta sequedad y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra i. vac. A continuación, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 95:5). Rendimiento: 450 mg (29 %) Valor Rf: 0.15 (gel de sílice; diclorometano/metanol = 95:5) C2?H3oN403 (386,49) Espectro de masas: (M+H)+ = 387 (c) Éster terc.-butílico de ácido (RH1-(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 -/-benzorcpazep¡n-7-¡lcarbamo¡l)-3-(1 H-tetrazol-5-¡l)-prop¡n-carbám¡co 200 mg (0.52 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (R)-[3-ciano-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]carbámico se disponen en 1 ml de DMF y se mezclan con 80 mg (1.23 mmol) de azida de sodio y 66 mg (1.23 mmol) de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se agita durante una noche a 100 °C, a continuación se acidifica con TFA y se separa sobre material RP (agente eluyente: agua/acetonitrilo 95 :5=> 5:95). Rendimiento: 49.8 mg (18 %) C21H31N7O3 (429,53) Espectro de masas: (M+H)+ = 430 (d) (R)-2-amino-N-(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzoro1azepin-7-il)-4-(1 H-tetrazol-5-¡l)-butiramida 49.8 mg (90 µmol) de éster terc.-butílico de ácido (R)-[1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-carbámico se agitan en 1 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 molar a 50 °C durante 2.5 h y, a continuación, se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 32.7 mg (89 %) Espectro de masas: (M+H)+ = 330 (e) ?/-f3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzorcf/azepin-7-ilcarbamoiD-propill-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico 13 mg (0.08 mmol) de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se disuelven en 0.5 ml de DMF, se mezclan a la temperatura ambiente con 26 mg (0.08 mmol) de TBTU y 50 µl (0.45 mmol) de NMM y se agitan durante 15 min. A la mezcla de reacción se añade una solución de 32 mg (0.08 mmol) de (R)-2-amino-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azepin-7-il)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-butiram¡da en 1 ml de DMF y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica con TFA, se separa por cromatografía sobre material RP (agente eluyente: agua/acetonitrilo 95:5=>5:95) y, a continuación, se liofiliza. Rendimiento: 18.8 mg (40 %) Valor de Rt: 2.29 min (HPLC-MS; Método 2) C21H24CIN7O2S (473.99) Espectro de masas: (M+H)+ = 474/6 (isótopo de cloro) Eiemplo 37 ?/-[2-benciloxi-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[a]azepin-7-ilcarbamo¡l)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) (R) 2-am¡no-3-benciloxi-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzofo1azepin-7-il)-propionam¡da 0.117 g (0.60 mmol) de ácido (R)-3-benciloxi-2-terc.-butoxicarbonilamino-propiónico se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 2 (a), con 0.116 g (0.66 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilamina, TBTU, DIPEA en THF. A continuación, análogamente al Ejemplo 1 (d), se separa el grupo protector de BOC, se alcaliniza con hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. Rendimiento: cuantitativo Valor Rf: 0.48 (RP-8; metanol/solución de NaCI al 5% = 6:4) C21H27N3O2 (353.46) Espectro de masas: (M+H)+ = 354 (b) ?/-r2-benciloxi-1-(3-met¡l-2.3.4.5-tetrahidro-1 --benzoío1azepin-7-¡IcarbamoiD-etill-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.117 g (0.72 mmol) de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se mezclan en 15 ml de diclorometano, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 0.26 ml (3.60 mmol) de cloruro de tionilo y 0.01 ml de DMF y se agitan durante 2 h a reflujo. A continuación, la mezcla de reacción se concentra i. vac. 0.230 g (0.65 mmol) de (R)-2-amino-3-benciloxi-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-il)-propionamida se mezclan en 10 ml de THF, bajo agitación, con 0.27 ml (1.95 mmol) de TEA y la solución del cloruro de ácido preparada a la temperatura ambiente durante 15 h. A continuación, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. La purificación se efectúa por cromatografía sobre óxido de aluminio (agente eluyente: diclorometano/etanol 100 :0=>98.5:1 ,5) Rendimiento: 0.14 g (43%) Valor Rf: 0.81 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C26H28CIN3O2S (498.04) Espectro de masas: (M+H)+ = 498/00 (isótopo de cloro) Eiemplo 38 ?/-[1 -(3-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-ilcarbamoil)-1 -metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 3-isopropil-7-n¡tro-2.3.4.5-tetrahidro-1 - -benzoro1azepina 0.96 g (5.00 mmol) de 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[djazepina y 0.404 ml (5.50 mmol) de acetona se disuelven en 20 ml de THF y, a continuación, se añaden 0.414 ml (7.50 mmol) de ácido acético y 0.10 g de ácido p-toluenosulfónico y se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. A la temperatura ambiente se añaden 1.378 g (6.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita durante 23 h. Luego se alcaliniza con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo, y a continuación la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra i. vac. Rendimiento: cuantitativo C13H18N2?2 (234,29) Espectro de masas: (M+H)+ = 235 (b) 3-isopropil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-benzoícflazepin-7-ilamina Preparada análogamente al Ejemplo 1 (c), a partir de 3-isopropil-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepina en metanol con Pd al 10%/C a la temperatura ambiente. A continuación, el producto se concentra. Rendimiento: 0.920 g (89%) Valor Rf: 0.14 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 9:1 ) C13H20N2 (204.31 ) Espectro de masas: (M+H)+ = 205 (c) ?/-ri-(3-isoprop¡l-2.3.4.5-tetrahidro-1 -/-benzorQlazepin-7-ilcarbamo¡l)-1-metil-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1(f), a partir de 3-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-il-amina y ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico con HATU y NMM en DMF a la temperatura ambiente, con subsiguiente cromatografía sobre óxido de aluminio (agente eluyente: diclorometano/etanol 98:2) y sobre materil RP (Zorbax StableBond C18; 7 µm 220 g; agente eluyente: agua/acetonitrilo/ácido fórmico = 95:5:0.1 => 10:90:0.1 ) y liofilización. Rendimiento: 0.386 g (40%) Valor Rf: 0.70 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C22H28CIN3O2S (434.0) Espectro de masas: (M+H)+ = 434/6 (isótopo de cloro) Eiemplo 39 A/-[1-(8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 2.2.2-trifluoro-1-(7-metoxi-8-nitro-1.2.4.5-tetrahidro-benzoro1azepin-3-il)-etanona 1.30 g (4.27 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-(7-hidroxi-8-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[o]azepin-3-il)-etanona se disuelven en 20 ml de DMF. A la temperatura ambiente se añaden 0.59 g (4.27 mmol) de carbonato de potasio y 0.26 ml (4.27 mmol) de yoduro de metilo y se agita durante una noche. A continuación, se filtra y el filtrado se concentra i. vao, y el residuo se tritura con agua y se filtra con succión y se seca en la estufa de aire circulante a 45 °C. Rendimiento: 1.30 g (96%) Valor Rf: 0.59 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) C?3H13F3N2?4 (318,25) Espectro de masas: (M+H)+ = 319 (b) 7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[cflazepina 1.30 g (4.08 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-(7-metoxi-8-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c/]azepin-3-il)-etanona y 3.06 ml (6.13 mmol) de lejía de sosa 2 molar se disuelven a la temperatura ambiente en 20 ml de THF y se agitan durante 3 h. A continuación, se concentra i. vac, se diluye con agua y se extrae con terc.-butil-metiléter. La fase orgánica se lava con lejía de sosa al 50% y solución saturada de NaCI, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra i. vac. Rendimiento: 0.87 g (96%) Valor Rf: 0.15 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :1 ) Espectro de masas: (M+H)+ = 223 (c) 7-metoxi-3-metil-8-nitro-2.3.4.5-tetrahidro-1/- -benzofo1azepina Preparada análogamente al Ejemplo 1 (b), a partir de 7-metoxi-8-nitro- 2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c jazep¡na y solución acuosa de formalina en ácido fórmico. Rendimiento: 0.80 g (86%) Valor Rf: 0.59 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C12H16N2?3 (236.27) Espectro de masas: (M+H)+ = 237 (d) 8-metox¡-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzoro1azep¡n-7-ilamina Preparada análogamente al Ejemplo 1 (c), a partir de 7-metoxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepina con Pd al 10%/C en metanol. Rendimiento: 0.67 g (96%) Valor Rf: 0.63 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C12H?8N20 (236.27) Espectro de masas: (M+H)+ = 207 (e) ?/-p-(8-metoxi-3-met¡l-2.3.4.5-tetrahidro-1/-/-benzorQlazepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etiH-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxíl¡co Preparada análogamente al Ejemplo 1(f), a partir de 8-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo[c lazepin-7-ilamina y ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico con HATU y NMM en DMF a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/etanol 100:0=>98:2). Rendimiento: 0.55 g (63%) Valor Rf: 0.61 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C21H26CIN3O3S (435.97) Espectro de masas: (M+H)+ = 436/8 (isótopo de cloro) Eiemplo 40 ?/-[1-(8-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c]azepin-7-ilcarbamoil)-1-metil-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 1-(7-benciloxi-8-nitro-1.2.4.5-tetrahidro-benzoío1azepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 1.30 g (4.27 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-(7-hidroxi-8-nitro-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[tfjazep¡n-3-il)-etanona se disponen en 20 ml de DMF y, a la temperatura ambiente, se añaden 0.65 g (4.70 mmol) de carbonato de potasio y 0.508 ml (4.27 mmol) de bromuro de bencilo y se agita durante 3 h. A continuación, se filtra y el filtrado se concentra i. vac, y el residuo se tritura con agua y se filtra con succión y se seca en la estufa de aire circulante a 45 °C. Rendimiento: 1.67 g (99%) Valor Rf: 0.64 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3) Espectro de masas: (M+NH )+ = 412 (b) 7-benciloxi-8-nitro-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzoÍQlazepina Preparada análogamente al Ejemplo 39 (b), a partir de 1-(7-bencilox¡-8-n¡tro-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[o]azepin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona. Rendimiento: 1.04 g (83%) Valor Rf: 0.46 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 3:7) C17H?8N203 (298.34) Espectro de masas: (M+H)+ = 299 (c) 7-benc¡loxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoío1azepina Preparada análogamente al Ejemplo 1 (b), a partir de 7-benciloxi-8-nitro- 2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c]azepina y solución acuosa de formalina en ácido fórmico. Rendimiento: 1.08 g (99%) Valor Rf: 0.8 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C18H20N2?3 (312.36) Espectro de masas: (M+H)+ = 313 (d) 8-amino-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzorc/lazepin-7-ol 0.50 g (1.60 mmol) de 7-benciloxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[o]azepina se disuelven en 20 ml de metanol y se mezclan con 100 mg de Pd al 10%/C. Se hidrogena en un equipo Parr a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3 bar durante 2 h. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra i. vac. Rendimiento: 0.26 g (84%) Valor Rf: 0.1 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) CnH?6N20 (192.26) Espectro de masas: (M+H)+ = 193 (e) ?/-ri- 8-hidroxi-3-metil-2,3.4,5-tetrahidro-1 - -benzoío1azepin-7-ilcarbamoil)- 1-metil-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1(f), a partir de 8-amino-3-metil-2F3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-benzo[c ]azep¡n-7-ilam¡na y ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico con HATU y NMM en DMF a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre material RP (Zorbax StableBond C18; 8 µm; agente eluyente: agua con ácido fórmico al 1.5%/acetonitrilo = 95:5 => 5:95). Rendimiento: 0.30 g (49%) Valor Rf: 0.40 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C20H24CIN3O3S (421.95) Espectro de masas: (M+H)+ = 422/4 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos anteriores se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos eventualmente protegidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Eiemplo 52 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cflazep¡n-7-il)-1-oxo-tetrah¡dro-tiofen-3-carboxílico 90 mg (0.16 mmol) de amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[ ]azepin-7-il)-tetrah¡-drotiofen-3-carboxílico (Ej. 20) se disuelven en 3.4 ml de diclorometano y 0.34 ml de ácido acético glacial y se añaden, a -5 °C, 39.3 mg (0.16 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico. A continuación, se agita durante 1 h a 0 °C, luego se calienta hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 3 h. La reacción se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica con material RP (Zorbax StableBond C18; 3.5 µm; 4.6x75 mm agente eluyente: agua/acetonitrilo/ácido fórmico = 95:5:0.1 =>10:90:0.1 ). Rendimiento: 14.6 mg (18 %) Valor Rf: 0.25 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco = 8:2:0.2). C21H24CIN3O3S2 (466,02) Espectro de masas: (M+H)+ = 466/468 (isótopo de cloro) Ejemplo 53 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 - -benzo[o]azepin-7-il)-1 ,1 -dioxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico se aisló como producto secundario en la preparación del Ejemplo 52. Rendimiento: 1.8 mg (2 %) Valor Rf: 0.11 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco = 8:2:0.2). C21H24CIN3O4S2 (482.02) Espectro de masas: (M+H)+ = 482/484 (isótopo de cloro) Eiemplo 54 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[o(lazepin-7-il)-p¡rrolidin-1-terc.-butoxicarbonil-3-carboxílico El compuesto del título se preparó análogamente a la secuencia de síntesis del Ejemplo 1e/1f a partir de ácido 3-amino-pirrolidin-1-terc-butoxicarbonil-3-carboxílico, cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico y 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c ]azepin-7-¡lamina. Rendimiento: 15.5 mg Valor Rf: 0.34 (RP-8; metanol/solución de NaCI al 5% = 6 : 4) C26H33CIN4O4S (533.09) Espectro de masas: (M+H)+ = 533/535 (isótopo de cloro) Eiemplo 55 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)-pirrol¡din-3-carboxílico 10 mg (0.02 mmol) de amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c/]azep¡n-7-il)-p¡rrol¡din-1 - terc.-butoxicarbonil-3-carboxílico se disuelven en 0.25 ml de THF y, a la temperatura ambiente, se añaden 0.3 ml de ácido clorhídrico 6 molar y se continúa agitando durante 1 h. A continuación, se concentra i. vac. Rendimiento: 10 mg (80 %) Valor Rf: 0.44 (RP-8; metanol/solución de NaCI al 5% = 6 : 4) C21H25CIN4O2S (432.98) Espectro de masas: (M+H)+ = 433/435 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos anteriores o a las vías de síntesis de la bibliografía se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Ejemplo 58 N-[2-metoxi-1 -metoximetil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) (1-h¡drox¡metil-2-metoxi-1-metoximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 1.14 g (6.16 mmol) de 2-amino-3-metoxi-2-metoximetil-propan-1-ol se suspenden en 9 ml de THF, se enfrían en un baño de hielo y se mezclan con 2.56 ml (18.4 mmol) de TEA. 1.12 g (6.19 mmol) de cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico se disuelven en 6 ml de THF y se añaden gota a gota. Al cabo de 1.5 h, se filtra y el filtrado se concentra i. vac. A continuación, se purifica por cromatografía sobre material RP (Microsorb C18 Varian; agente eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0.1 =>0:100:0.1 ). Rendimiento: 0.20 g (8%) Valor de Rt: 4.25 min (HPLC-MS, método 3) CnH?6CIN04S (293.77) Espectro de masas: (M+H)+ = 294/296 (isótopo de cloro) (b) Ácido 2-f(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino1-3-metoxi-2-metoximet¡l-prop¡ónico 0.20 g (0.49 mmol) (1-hidroximetil-2-metoxi-1-metoximetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se disuelven a la temperatura ambiente en 3 ml de agua / 3 ml de acetonitrilo y se mezclan con 0.08 g (0.51 mmol) de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi-radical (TEMPO) y 0.13 g (1.55 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación, se añaden gota a gota 1.5 ml (3.14 mmol) de hipoclorito de sodio al 13% y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre material RP (Microsorb C18 Varian; agente eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0.1 =>0:100:0.1 ). Rendimiento: 0.10 g (66%) Valor de Rt: 4.16 min (HPLC-MS, método 3) CnHuCINOsS (307.75) Espectro de masas: (M+H)+ = 306/308 (isótopo de cloro) (c) N-f2-metoxi-1 -metoximetil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 --benzofolazepin- 7-¡lcarbamoil)-etin-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.05 g (0.16 mmol) de ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-amino]-3-metox¡-2-metoximetil-propiónico se disuleven en 1.5 ml de THF y, a la temperatura ambiente, se añaden 0.04 g (0.16 mmol) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ). Después de 30 min se añaden 0.029 g (0.16 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[af]azep¡n-7-ilamina y se continúa agitando durante 12 h a 40 °C. A continuación, se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre material RP (Microsorb C18 Varian; eluyente: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 90:10:0.1 =>0:100:0.1 ). Rendimiento: 13.9 mg (15 %) Valor de Rt: 4.09 min (HPLC-MS, método 3) C22H28CIN3?4S (466.00) Espectro de masas: (M+H)+ = 466/468 (isótopo de cloro) Eiemplo 60 ?/-[3-metoxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) Éster etílico de ácido 2-benzhidrilidenamino-4-metoxi-butanoico 15.0 g (56 mmol) de éster N-(difenilmetilen)glicinetílico se enfrían en 150 ml de THF hasta -78°C, se mezclan con 60 ml de solución de NaHMDS 1M y se agitan durante 1 h. Luego se mezclan 11 ml (117 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano y se calientan lentamente hasta 5°C. Después de filtración, se purifica mediante cromatografía durante varias veces (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo 9:1 ). Rendimiento: 8.1 g (b) Éster etílico de ácido 2-benzh¡drilidenamino-4-metoxi-2-metilbutanoico Análogamente al Ejemplo 60 (a) ácido 2-benzhidrilidenamino-4-metoxi-butanoico se hace reaccionar con yoduro de metilo para dar el compuesto del título. Espectro de masas: (M+H)+ = 340 (c) N-(1-etoxicarbonil-3-metox¡-1-met¡l-propil)-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.57 g de éster etílico de ácido 2-benzhidrilidenamino-4-metoxi-2-metilbutanoico en 2.5 ml de THF se mezclan con 0,7 ml de HCl 4M y se agitan durante 2 h a la temperatura ambiente. A continuación, se mezcla con acetato de etilo y HCl 1 M. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y, a continuación, se liofiliza. El producto bruto se hace reaccionar con cloruro de ácido 5-clorotiofenocarbínico análogamente al Ejemplo 1(e) para dar el compuesto del título. C21H25NO3 (339,43) Espectro de masas: (M+H)+ = 340 (d) ?/-f3-metox¡-1 -metil-1 -(3-metil-2.3,4.5-tetrahidro-1 H-benzofolazepin-7-ilcarbamoiD-propill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico A una mezcla a base de 130 mg (0.738 mmol) de 3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azepin-7-ilamina en diclorometano se añaden 0.60 ml de una solución 2M a base de trimetilaluminio en tolueno y se agita durante 15 min.
A continuación, la mezcla se añade a 233 mg (0.729 mmol) de N-(1-etoxicarbonil- 3-metoxi-1-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico y se agita durante 3 días. A continuación, se vierte sobre agua helada/NaOH 2 N, se extrae varias veces con acetato de etilo y se seca con sulfato de sodio. El producto bruto se purifica por cromatografía. Valor de Rt: 2.53 min (HPLC-MS, método 2) Espectro de masas: (M+H)+ = 450/452 (isótopo de cloro) Eiemplo 61 ?/-[2-metox¡-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzofolazepin-7-ilcarbamoiD-etill-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxíl¡co Una mezcla a base de 1.5 g (6.8 mmol) de N-terc.-butoxicarbonil-a-metilserina en 100 ml de acetonitrilo se combina, con intensa agitación, en el espacio de 5 h a intervalos de horas, en cada caso con un quinto de 7.8 g (34 mmol) de óxido de plata y 4.3 ml (68 mmol) de yodometano y se continúa agitando durante 4 días. A continuación, se filtra y el producto bruto se hace reaccionar con 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azep¡n-7-¡lamina y cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, en analogía a las condiciones de reacción descritas en los Ejemplos 1f, 55 y 58a, para dar el compuesto del título. Valor Rf: 0.63 (óxido de aluminio; diclorometano/etanol = 95:5) C21H26CIN3O3S (435.97) Espectro de masas: (M+H)+ = 436/438 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos anteriores se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Eiemplo 64 N-[3-hidroxi-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-propil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico (a) Éster metílico de ácido 2-r(5-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino1-propiónico 5.18 g (25.30 mmol) de ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico se agitan en 20 ml de cloruro de tionilo durante 1 h a 60 °C y, a continuación, se concentra i. vac. 3.52 g (25.26 mmol) DL-OMe-Ala-HCI se disponen en 100 ml de diclorometano con 20 ml (142.25 mmol) de TEA, y luego se añade gota a gota, a 0 °C, el cloruro de ácido en 20 ml de diclorometano. A la temperatura ambiente se agita durante 16 h y se concentra i. vac. A continuación, se mezcla con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava 1 vez con ácido clorhídrico 1 molar y 1 vez con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se seca con sulfato de sodio. A continuación, se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 1 :3=>1 :2). Rendimiento: 6.0 g (82%) Valor Rf: 0.17 (gel de sílice; acetato de etilo/éter de petróleo = 30:70) C9H10BrNO3S (292.15) Espectro de masas: (M+H)+ = 290/292 (isótopo de bromo) (b) N-(3-metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-am¡da de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico (preparada análogamente a J. Ora. Chem.. 1993. 58. 6966) 1.90 ml (22.62 mmol) de diisopropilamina y 5.00 ml (33.34 mmol) de N,N,N,N-tetrametil-etilendiamina (TMEDA) se disponen a 0 °C en 110 ml de THF y se mezclan lentamente con 14.2 ml (22.62 mmol) de n-butil-litio 1.6 M en n-hexano. A continuación, se continúa agitando durante 20 min y se enfría hasta -78 °C, luego se añaden lentamente gota a gota 2.12 g (7,26 mmol) de éster metílico de ácido 2-[(5-bromo-tiofen-2-carbonil)-amino]-propiónico en 50 ml de THF y se continúa agitando durante 1 h. En un matraz de dos bocas se condensan 4.0 ml (80.91 mmol) de óxido de etileno a -78 °C y éste se añade luego a la mezcla de reacción. Se agita durante 20 h a la temperatura ambiente. A continuación, se introduce nitrógeno a través del recipiente de reacción con el fin de expulsar óxido de etileno en exceso y luego la mezcla de reacción se combina con solución acuosa de cloruro de amonio y se concentra i. vac. El residuo se mezcla con ácido clorhídrico 1 M y THF y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se purifica por cromatografía sobre material RP (agente eluyente: agua/acetonitrilo 90 :10=> 0:100). Rendimiento: 0.20 g (9%) Valor Rf: 0.52 (gel de sílice; acetato de etilo/éter de petróleo = 30:10) C10H10BrNO3S (304.16) Espectro de masas: (M+H)+ = 304/306 (isótopo de bromo) (c) N-í3-hidroxi-1 -metil-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzordlazepin-7-ilcarbamoiD-propip-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico 0.16 g (0.66 mmol) de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina se suspenden a la temperatura ambiente en 3 ml de diclorometano, se mezclan gota a gota con 1.30 ml (2.60 mmol) de solución de trimetilaluminio 2 M en tolueno y se agita durante 30 min. A la mezcla de reacción se añaden gota a gota 0.20 g (0.66 mmol) de (3-metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico en 6 ml de THF. Y se agita durante 20 h a la temperatura ambiente. A continuación, la reacción se vierte sobre 60 ml de lejía de sosa 2 M y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y se purifican sobre material RP (Microsorb C18 Varian agente eluyente: agua/acetonitrilo 90 :10=> 0:100). Rendimiento: 0.14 g (38%) Valor de Rt: 2.22 min (HPLC-MS; Método 3a) C2iH26BrN3?3S (480.43) Espectro de masas: (M+H)+ = 480/482 (isótopo de bromo) Eiemplo 65 N-f 1 -metil-3-dimetilaminocarbonil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzoíc azepin-7-ilcarbamoil)-propil1-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.20 g (0.77 mmol) de ácido N-BOC-a-metil-D,L-glutámico se mezclan en 5 ml de THF, bajo agitación y a la temperatura ambiente, con 0.24 g (0.77 mmol) de TBTU y 0.10 ml (0.77 mmol) de TEA y se agita durante 5 min. A continuación, se añaden 0.38 ml (0,77 mmol) de dimetilamina 2M en THF y la mezcla se agita durante 15 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra i. vac. y se hace reaccionar análogamente a los Ejemplos anteriores para dar el compuesto del título. Valor Rf: 0.3 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco 80:20:2). C24H31CIN4O3S (491.05) Espectro de masas: (M+H)+ = 491/493 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Eiemplo 69 ?/-[2-(3-metoxicarbonil-propiloxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamo¡l)-etil]-am¡da de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) Éster terc.-butílico de ácido (R)-A/-í2-(3-metoxicarbonil-prop-2-enilox¡)-1-metil-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-benzorQlazepin-7-ilcarbamoil)-etill- carbámico Una mezcla de 120 mg (0.226 mmol) de éster terc.-butílico de ácido (R)-?/- [2-(prop-2-eniloxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-ilcarbamoil)etil]-carbámico (preparado a partir de (R)-O-alil-a-metil-N-butoxicarbonilserina y 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[o]azepin-7-ilamina) en cloruro de metileno se aclara durante 30 min con argón, se combina con 0.42 ml (4.66 mmol) de éster metílico de ácido acrílico y catalizador de Grubbs de 2a generación y se calienta durante 4 h hasta ebullición. A continuación, se concentra y se purifica por cromatografía. Valor de Rt: 2.53 min (HPLC-MS; Método 2) (b) ?/-í2-(3-metoxicarbonil-propiloxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzo[o1azep¡n-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico Éster butílico de ácido (R)-?/-[2-(3-metoxicarbonil-prop-2-eniloxi)-1 -metil-1 - (3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-carbámico se hace reaccionar, a través de una secuencia de síntesis de 3 etapas, análogamente a los Ejemplos 1(c), 35 y 1(f) para dar el compuesto del título. Valor de Rt: 1.79 min (Método 6) C25H32CIN3O5S (522.06) Espectro de masas: (M+H)+ = 522/524 (isótopo de cloro) Eiemplo 70 ?/-r2-(3-hidroxicarbon¡l-propiloxi)-1 -metil-1 -(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-benzofo1azepin-7-ilcarbamoil)-etin-amida de ácido (R)-5-cloro-tiofen-2-carboxílico se prepara a partir del Ejemplo 69 por saponificación con hidróxido de litio nálogamente al Ejemplo 8 (d). Valor de R,: 2.4 min (HPLC-MS; Método 2) C24H30CIN3O5S (508.03) Espectro de masas: (M+H)+ = 508/510 (isótopo de cloro) Eiemplo 71 ?/-[1-metil-(3,5-d¡metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[G(]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 3.5-dimetil-2.3.4,5-tetrahidro-1 H-benzolc lazepin-7-ilamina v 3,5-dimetil-2,3,4.5-tetrahidro-1 - -benzofc lazepin-8-ilamina Partiendo de l-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c ]azepina, a través de la secuencia de síntesis reacción de Leuckart-Wailach análogamente al Ejemplo 1(b), nitración análogamente al Ejemplo 9(a) y reducción análogamente al Ejemplo 9(d), se puede preparar una mezcla de los dos compuestos del título, la cual se puede purificar por cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/(etanol: amoniaco 95:5) 99/1 -> 8/2): 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o1azep¡n-7-ilamina Valor Rf: 0.70 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco 80/20/2) C?2H18N2 (190.29) Espectro de masas: (M+H)+ = 191 3,5-d¡metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c ]azepin-8-ilamina Valor Rf: 0.75 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco 80/20/2) C?2H18N2 (190.29) Espectro de masas: (M+H)+ = 191 (b) ?/-Í1 -metil-(3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzolc lazepin-7-¡lcarbamo¡l)-etip-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se prepara por reacción de 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[a]azepin-7-¡lamina análogamente al Ejemplo 1(f). Valor Rf: 0.6 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco 80/20/2) C21H26CIN3O2S (419.97) Espectro de masas: (M+H)+ = 420/422 (isótopo de cloro) Ejemplo 72 ?/-f1 -metil-1 -(3.5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o1azep¡n-8-ilcarbamoil)-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se prepara a partir de 3,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo|c/lazepin-8-ilamina (véase el Ejemplo 71a) análogamente al Ejemplo 1(f). Valor Rf: 0.8 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco 80/20/2) C21H26CIN3O2S (419.97) Espectro de masas: (M+H)+ = 420/422 (isótopo de cloro) Ejemplo 73 ?/-{1 -metil-1 -[3-metil-5-(4-aminofenil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 3-metil-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-1 - -benzoíolazeoina 1.00 g (4.48 mmol) de 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo[o]azepina se recoge en 1.7 ml de ácido fórmico y se mezcla con 1.22 ml de solución de formalina al 37% y, a continuación, se calienta durante 2 h hasta 70°C. La mezcla de reacción se concentra, se basifica con NaOH 10 M y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan con sulfato de sodio y, a continuación, se filtran y concentran por evaporación. Valor Rf: 0.35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol/amoniaco 95/5/0.5) C17H?9N (237.34) Espectro de masas: (M+H)+ = 238 (b) 3-metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2.3.4.5-tetrahidro-1/-/-benzofo1azepina 3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -benzoro1azepina se nitra análogamente al Ejemplo 9(a) y se purifica por cromatografía (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo 1/1 -> 1/100) Valor Rf: 0.2 (gel de sílice; acetato de etilo) Espectro de masas: (M+H)+ = 328 (c) ?/-I1 -metil-1 -r3-metil-5-(4-aminofenil)-2.3,4.5-tetrahidro-1 H-benzorolazepin-7- ilcarbamoill-etiD-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se prepara por hidrogenación de 3-metil-5-(4-nitrofenil)-7-nitro-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o]azepina análogamente al Ejemplo 1(c) y subsiguiente reacción con ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico análogamente al Ejemplo 1(f). Valor Rf: 0.6 (óxido de aluminio; cloruro de metileno/etanol 95:5) C26H29CIN402S (497.05) Espectro de masas: (M+H)+ = 497/499 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos o a las vías de síntesis de la bibliografía se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Eiemplo 83 ?/-[2-(2-metoxietiloxi)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c(]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) Éster metílico de ácido N-(5-clorotiofen-2-il)carbonil-aziridin-2-carboxílico Una mezcla a base de 4.40 g (43.5 mmol) de éster metílico de ácido aziridin-2-carboxílico y 13.5 ml (97.3 mmol) de trietilamina en 30 ml de cloruro de metileno se combina, bajo enfriamiento con hielo, con 8.80 g (48.6 mmol) de cloruro de ácido 5-clorotiofencarboxílico en 30 ml de cloruro de metileno y, a continuación, después de retirar el baño de enfriamiento, se agita durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación, se diluye con agua, se extrae con cloruro de metileno, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 80/15 -> 80/20) para dar el compuesto del título ligeramente impurificado. Valor Rf: 0.42 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol 80:20) C9H8CIN03S (245.68) Espectro de masas: (M+H)+ = 246/248 (isótopo de cloro) (b) Éster metílico de ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2-metoxietiloxi)prop¡ónico Una mezcla a base de 0.30 g (aprox. 1 mmol) de éster metílico de ácido N- (5-clorotiofen-2-¡l)carbonil-aziridin-2-carboxílico y 0.29 ml (3.7 mmol) de 2-metoxietanol en 4 ml de cloruro de metileno se combina lentamente con 0.16 ml de trifluoruro-eterato de boro y se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra y se purifica por cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 80/20 -> 40/60). Valor Rf: 0.05 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol 80:20) C12H16CIN05S (321.78) Espectro de masas: (M+H)+ = 322/324 (isótopo de cloro) (c) ?/-r2-(2-metoxietiloxi)-1-(3-metil-2.3.4.5-tetrah¡dro-1H-benzoro1azepin-7-ilcarbamoil)-et¡p-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido 2-(5-clorotiofen-2-il)carbonilamino-3-(2-metoxietiloxi)propiónico mediante saponificación con hidróxido de litio y subsiguiente reacción con 3-metil-2,3,4,5~ tetrahidro-1/-/-benzo[o]azepin-7-ilamina. Valor de Rt: 4.09 min (HPLC-MS; Método 3) C24H30CIN3O4S (492.04) Espectro de masas: (M+H)+ = 492/494 (isótopo de cloro) Eiemplo 87 ?/-[2-(5-metil-oxazol-2-il)-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c(]azepin-7-¡lcarbamoil)-etil]-amida de ácido (R)-5-bromo-tiofen-2-carboxílico Una mezcla a base de 0.70 g (2.5 mmol) de éster metílico de ácido (R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-propargilaminocarbonil-propiónico, 10 mg de trocloruro de oro y 9.0 ml de acetonitrilo se agita durante 16 h a 50°C. A continuación, se filtra, se concentra y se purifica por HPLC. El producto bruto se hace reaccionar, análogamente al Ejemplo 64(c), con metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c/]azepin-7-ilam¡na y subsiguiente separación con BOC y reacción con ácido 5-bromotiofencarboxílico análogamente al Ejemplo 1(f) para dar el compuesto del título. Valor de Rt: 2.52 min (HPLC-MS; Método 2) C23H25BrN4?3S (517,45) Espectro de masas: (M+H)+ = 517/519 (isótopo de bromo) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos o a las vías de síntesis de la bibliografía se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: Ejemplo 157 ?/-[1 -metil-1 -(3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepinio-7-ilcarbamoil]-etilj-amida-yoduro de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Una mezcla a base de 0.50 g (2.43 mmol) de 3-metil-7-nitro-2, 3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepina, 0.44 ml (7.0 mmol) de yodometano y 2.0 ml de acetonitrilo se agitan durante 1 h a la temperatura ambiente y durante 1 h a la temperatura de ebullición. El precipitado resultante se filtra con succión y se seca. A continuación, se hidrogena análogamente al Ejemplo 1(c) y se hace reaccionar, análogamente a 1(f), para dar el compuesto del título. Valor de Rt: 2.7 min (HPLC-MS; Método 4) C21H27CIN3O2S I (547.88) Espectro de masas: = 420/422 (isótopo de cloro) Ejemplo 158 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-3-oxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[af]azepin-7-il)-ciclopentan-1 -carboxílico Una mezcla a base de 0.20 g (0.46 mmol) de amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c]azepin-7-il)-ciclopentan-1 -carboxílico, 0.12 ml de ácido meta-cloroperbenzoico al 70% y 10.0 ml de cloroformo se agitan durante 2 h a la temperatura ambiente. Se diluye con agua y algunas gotas de NaOH 2 N y acetato de etilo. La mezcla se conserva durante una noche en el congelador, después de la descongelación se encuentra entre las dos fases una capa cristalina la cual se separa por filtración y se seca. Valor de Rt: 3.14 min (HPLC-MS; Método 4) C22H26CIN3O3S (447.98) Espectro de masas: (M+H)+ = 448/450 (isótopo de cloro) Ejemplo 159 ?/-[1-(7-bencil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-Qf]azepin-2-ilcarbamoil)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 1-bencil-5-cloro-azepan-4-carbaldehído Se disponen 310 ml (4 mol) de DMF y, a 10-20 °C, se añaden gota a gota 273 ml (3 mol) de oxicloruro de fósforo durante 40 min, seguidamente se continúa agitando durante 30 min y luego se mezcla con 400 ml de diclorometano y 239.7 g (1 mol) de 1-bencil-hexahidro-4H-azepinona y se continúa agitando durante 4 h. Se vierte sobre 3 I de agua helada y se continúa agitando durante 30 min, y a continuación se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se concentra i. vac. y, a continuación, el producto bruto se tritura con acetona. Rendimiento: 177.8 g (62%) Valor Rf: 0.69 (gel de sílice; diclorometano/acetato de etilo/etanol = 4:2:0.1 ). C?4H16CINO (249,74) (b) 7-bencil-6.7.8.9-tetrah¡dro-5/- -pirimidoí4.5-cpazepin-2-ilamina 4.60 g (0.20 mol) de sodio se disuelven en 250 ml de etanol y, a la temperatura ambiente, se mezclan con 5.90 g (0.10 mmol) de hidrocloruro de guanidina y 24.97 g (0.10 mol) de 1-bencil-5-cloro-azepan-4-carbaldehído. A continuación, se calienta durante 5 h a reflujo, y luego se continúa agitando durante 15 h a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra i. vao, se mezcla con 500 ml de diclorometano y se lava 3 veces con 400 ml de agua. Se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/metanol 95:5), se concentra i. vac. y se tritura con etanol. Rendimiento: 1.97 g (8%) C?5H18N4 (254.33) Espectro de masas: (M+H)+ = 255 (c) ?/-ri-(7-benc¡l-6.7,8.9-tetrah¡dro-5H-p¡rimidor4.5-o1azep¡n-2-¡lcarbamoil)-1-metil-etip-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.63 g (2.75 mmol) de 2-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,4-dimetil-4H-oxazol-5-ona y 0.70 g (2.75 mmol) de 7-bencil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-c/]azepin-2-ilamina se suspenden en 0.350 ml de ácido acético glacial, 3.15 ml de tolueno y 3.5 ml de DMF y se agita durante 20 h a 110 °C. Se separa por cromatografía sobre gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/etanol 100:0 => 93:7). A continuación, se mezcla con acetato de etilo y se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5% y agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra i. vac. Rendimiento: 0.20 g (15%) Valor Rf: 0.5 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 90:10) C24H26CIN5O2S (484.01 ) Espectro de masas: (M-H)- = 482/4 (isótopo de cloro) Eiemplo 160 ?/-[1 -metil-1 -(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (a) 6.7.8.9-tetrahidro-5 - -piridor2.3-Qlazep¡n-2-¡lamina 1.2 g (3.68 mmol) de 7-bencil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilamina se disuelven en 20 ml de metanol y se mezclan con 0.12 g de óxido de paladio. Se hidrogena en un equipo Parr a 50°C y a una presión de hidrógeno de 1 bar. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra i. vac. Se recristaliza en metanol. Rendimiento: 0.50 g (57%) Valor Rf: 0.21 (gel de sílice; diclorometano/metanol/amoniaco = 5:1 :0.1 ). Punto de fusión: 290°C C9H13N3 (163.22) (b) Éster terc.-butílico de ácido 2-amino-5,6,8,9-tetrahidro-p¡ridor2,3-d1azepin-7-carboxílico 0.38 g (1.61 mmol) de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-piridio[2,3-Gf]azep¡n-2-ilam¡na en se suspenden en 10 ml de diclorometano, a continuación se añaden 0.667 g (4.83 mmol) de carbonato de potasio y se agitan durante 10 min a la temperatura ambiente. Luego se añaden lentamente, gota agota, bajo enfriamiento con hielo 0.369 g (1.69 mmol) de anhídrido de BOC en 10 ml de diclorometano, a continuación se agita durante 17 h a la temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de diclorometano y se lava con agua. El producto bruto se seca con sulfato de sodio, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, (agente eluyente: diclorometano/etanol 98:2=>90:10). Rendimiento: 0.20 g (47%) Valor Rf: 0.5 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 90:10) C14H2iN3?2 (263.34) (c) Éster terc.-butílico de ácido 2-(2-r(5-cloro-tiofen-2-il)-carbamilamino1-2-metil-propionilamino}-5.6.8,9-tetrahidro-pirido[2.3-d1azepina-7-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1(f), a partir de éster terc.-butílico de ácido 2-amino-5,6,8,9-tetrahidro-pirido[2,3-d]azepin-7-carboxílico y ácido 2-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-2-metil-propiónico con HATU y NMM en DMF a 70°C y subsiguiente purificación sobre gel de sílice (agente eluyente:diclorometano/etanol 100:0=>97:3). Rendimiento: 0.15 g (40%) Valor Rf: 0.65 (gel de sílice; diclorometano/etanol = 90:10) C23H29CIN4?4S (493.02) (d) ? -ri-met¡l-1-(6.7.8.9-tetrahidro-5H-piridor2.3-d1azepin-2-ilcarbamoil)-etill-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 0.150 g (0.30 mmol) de éster terc.-butílico de ácido 2-{2-[(5-cloro-tiofen -2-il)-carbamilamino]-2-metil-propionilamino}-5,6,8,9-tetrahidro-pirido[2,3-d]azepina-7-carboxílico se disuelven a la temperatura ambiente en 2 ml de diclorometano, se mezclan con 0.40 ml (5.23 mmol) de ácido trifluoroacético y se agitan durante 2 h.
A continuación, se concentra i. vac. y se purifica por cromatografía sobre material RP (Zorbax StableBond C18, 3.5 µm; agente eluyente: agua/acetonitrilo/ácido fórmico = 80:20:0.1 => 10:90:0.1 ). Rendimiento: 0.080 g (52%) Valor Rf: 0.25 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco = 90:10:1 ) C18H2?CIN4?2S (392.91 ) Espectro de masas: (M+H)+ = 393/5 (isótopo de cloro) Eiemplo 161 ?/-[1 -metil-1 -(7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5 - -pirido[2,3-d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico 70 mg (0.14 mmol) de ?/-[1 -metil-1 -(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-2-ilcarbamoil)-etil]-am¡da de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico se disuelven en 1 ml (26.50 mmol), luego se añaden 15.0 µl (0.20 mmol) de solución de formaldehído al 37% y se agita durante 3 h a 90 °C. A continuación, se concentra i. vac. Rendimiento: 40 mg (56 %) Valor Rf: 0.25 (gel de sílice; diclorometano/etanol/amoniaco = 80:20:2) C?9H23CIN4?2S (604.94) Espectro de masas: (M+H)+ = 407/9 (isótopo de cloro) En analogía a las vías de síntesis descritas en los Ejemplos o a las vías de síntesis de la bibliografía se pueden preparar los siguientes compuestos a partir de derivados de aminoácidos, derivados de benzazepina y derivados de ácido tiofencarboxílico: E Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-?/-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c(]azepin-7-¡l)-ciclopentan-3-terc.-butoxi-1 -carboxílico Eiemplo 165 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[cQazep¡n-7-il)-c¡clopentan-3-hidrox¡-1 -carboxílico Eiemplo 166 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[o azepin-7-il)-ciclopentan-3-oxo-1 -carboxílico Eiemplo 167 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-5-hidroxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[oGazepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico Eiemplo 168 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[af]azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico Eiemplo 169 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-o]azepin-3-il)-ciclopentan-1 -carboxílico Eiemplo 170 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-1-metoxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ /]azepin-7-¡l)-tetrahidrofuran-3-carboxílico Eiemplo 171 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-1-hidroxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c(]azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico Eiemplo 172 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-1-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c(]azepin-7-¡l)-tetrahidrofuran-3-carboxíl¡co Ejemplo 173 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-5-metox¡-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxíl¡co Ejemplo 174 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-1-fluoro-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[aGazep¡n-7-il)-tetrah¡drofuran-3-carboxílico Eiemplo 175 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-1 ,1-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c]azepin-7-¡l)-tetrah¡drofuran-3-carboxílico Ejemplo 176 Amida de ácido 3-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-5-fluoro-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cflazepin-7-il)-tetrahidrofuran-3-carboxílico Ejemplo 177 N-[1 -metil-1 -(3-metil-9-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Ejemplo 178 ?/-[1 -metil-1 -(10-metil-10-aza-triciclo[6.3.2.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Ejemplo 179 H?°-( ? < r° ?/-[1 -metil-1 -(10-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Eiemplo 180 ?/-[4-metilsulfon¡lamino-1-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[a]azepin-7-ilcarbamoil)-butil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Ejemplo 181 Amida de ácido 1 -[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-7-il)-3-ciano-ciclopentan-1 -carboxílico Eiemplo 182 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo/a(/azepin-7-il)-3-dimetilaminocarbonil-ciclopentan-1 -carboxílico Eiemplo 183 Armida de ácido 1 -[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo a7azepin-7-il)-3-metoxicarbonil-ciclopentan-1 -carboxilico Eiemplo 184 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo/a7azepin-7-il)-3-hidroxicarbonil-ciclopentan-1 carboxílico Ejemplo 185 N-[1 -metil-1 (3-metil-9-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo c(/azepin-7-ilcarbamoil)-etilj-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico Eiemplo 186 Amida de ácido 1-[(5-cloro-tiofen-2-il)-carbonilamino]-N-(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c ]azepin-7-¡l)-3-c¡ano-ciclopentan-1 -carboxílico Los siguientes Ejemplos describen la preparación de formas de aplicación farmacéuticas que como principio activo contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I. Ejemplo A Ampolla seca con 75 mq de principio activo por cada 10 ml Composición: principio activo 75.0 mg manitol 50.0 mg agua para fines de inyección hasta 10.0 ml Preparación: El principio activo y manitol se disuelven en agua. Después del llenado se liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para fines de inyección. Eiemplo B Ampolla seca con 35 mg de principio activo por cada 2 ml Composición: principio activo 35.0 mg manitol 100.0 mg agua para fines de inyección hasta 2.0 ml Preparación: El principio activo y manitol se disuelven en agua. Después del llenado se liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para fines de inyección. Ejemplo C Comprimido con 50 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 50.0 mg (2) lactosa 98.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) estearato de magnesio 2.0 mq 215.0 mg Preparación: (1 ), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara. Diámetro de los comprimidos: 9 mm. Eiemplo D Comprimido con 350 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 350.0 mg (2) lactosa 136.0 mg (3) almidón de maíz 80.0 mg (4) polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación: (1 ), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos y con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara. Diámetro de los comprimidos: 12 mm. Eiemplo E Cápsulas con 50 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 50.0 mg (2) almidón de maíz secado 58.0 mg (3) lactosa pulverizada 50.0 mg (4) estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: (1 ) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 3. Eiemplo F Cápsulas con 350 mg de principio activo Composición: (1 ) principio activo 350.0 mg (2) almidón de maíz secado 46.0 mg (3) lactosa pulverizada 30.0 mg (4) estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: (1 ) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 0. Eiemplo G Supositorios con 100 mg de principio activo 1 supositorio contiene: principio activo 100.0 mg polietilenglicol (P.M. 1500) 600.0 mg polietilenglicol (P.M. 6000) 460.0 mg monoestearato de polietilensorbitan 840.0 mg 2000.0 mg Preparación: El polietilenglicol se funde junto con monoestearato de polietilensorbitán. A 40°C la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente en la masa fundida. Se enfría hasta 38°C y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados previamente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula general (I) en la que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4,en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o un grupo -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de fluoro, un grupo hidroxi, alquiloxi C-?-5, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, amino, alquil C?-5-amino, di-(alquil C?-5)-am¡no, cicloalquilen C3-5-imino o alquil C-?-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1.5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C-?-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C?.5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C?-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4- -imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C-?-5-aminocarbonil-alquilo C0-5. di-(alquil C?-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7- iminocarbonil-alquilo C0-5, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7 /R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepción de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetra h id ro-2(1 H)-pirimidinona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1.3 o alquil C?-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1.5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1.5, alquiloxi C1-5-alquilo C1.5, amino-alquilo C1-5, alquil C?.5-amino-alquilo C^s, di-(alquil C1.5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C -7-im¡no-alqu¡lo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C?-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona, [1 ,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1.3 o alquil C?-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8 o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y en la fórmula (II) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquiloxi C1.3, amino, alquil C?.3-amino, di-(alquil C?.3)-amino, un grupo alquilo C1-5, alquenil C2.5-CH2, alquinil C2.5-CH2, cicloalquilo C3.6, ciocloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1.5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C?.5-sulfonilo, cicloalquil C3.6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C?-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C-?-5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C?-5, amino, alquil C?.5-amino, dialquil C?.5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR >12 , en donde R >10 , D R11 y R )12 , en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C-?-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C1.5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1-3, CF30-, CHF20-, CH2FO-, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C?.5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 ), (II-2), (II-3) o (II-4) en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 y R5 , en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde uno o dos átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1.6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar sustituidos en sus fragmentos metileno y/o metilo, eventualmente en cada caso independientementen uno de otro, con un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo nitrilo, hidroxi o alquiloxi C1.5, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquiloxi C1-5 pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo aliloxi, propargiloxi, fenilmetiloxi, fenetiloxi, alquil C?-5-carbonilox¡, alquiloxi C?-5-carboniloxi, carboxi-alquiloxi C1-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquiloxi C1-5, alquiloxi C?-5-alquÜoxi C2-5, mercapto, alquil C?-5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfinilo, alquil C?-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?.5-am¡nocarbonilo, di-(alquil C1.5)-aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarboniloxi, di-(alqui) C?.5)-aminocarboniloxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C?-5-aminosulfonilo, di-(alquil C?-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, di-( alquil C1-5)-fosforílo, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C?.5-alquil C?-5-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C?-5-aminocarbonilamino, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilam¡no, alquiloxi C?-5-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquiloxi C?-5-alquiloxi-C2-5-alquil-C?-2-carbonilamino, alquil C?.5-sulfonilamino, ?/-(alquil C?. -sulfonil)-alquil C?-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, 4-morfolinocarbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C?-3-carbonilo, o en cada caso con 1 ó 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-O-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C?.5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílíco o sulfónico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrógeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-5, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-ßde cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C?-5-carbonHo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo C1.5 o heteroaril-alquilo C1.5 mono- o bi-cíclico, que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido, eventualmente una a tres veces, con sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo, y grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, bencilo, amino, nitro, alquil C?-5-amino, di-(alquil C?-5)-amino, hidroxi, alquiloxi C1-5, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquiloxi C?.5-carbonilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo - CH2-O-CH2, o significan un grupo cicloalquilo C3-7, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, que puede estar eventualmente sustituido con uno o dos radicales, independientemente seleccionados uno de otro, de alquilo C1.3, acetilo, alquiloxi C?-5-carbonilo e hidroxicarbonilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3.7 o cicloalquenilo C5.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4.7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH, -N(alquilo C|. 5), -N(alquil C?-4-carbonilo), -N(alquiloxi C?. -carbonilo) o por un grupo carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, y/o en donde dos grupos metileno, directamente vecinos, de un grupo cilolaquilo C4-7 pueden estar reemplazados juntos por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alquilo C1-5), -S(0)2NH o -S(0)2N(alquilo d-5), y/o en donde 1 a 3 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3-7, eventualmente de forma independiente uno de otro, pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de fluoro o uno o dos grupos alquilo C1.5, o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, formiloxi, alquil C?.5-carboniloxi, alquil C?.5-sulfanilo, alquil C?.5-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C?.5-aminosulfonilo, di-(alquil C?-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C^-amino, alquil C?-5-carbonilamino, alquil C?-5-sulfon¡lamino, ?/-(alquil C?.5-sulfonil)-alquil C^s-amino, cicloalquil C3.6-carbonilamino, nitrilo, carboxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquilo C1.5, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?.5)-aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, y/o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquenilo C5.7 pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, en cada caso con un grupo alquilo C1-5, nitrilo, carboxi-alquilo C1.5, alquiloxi C?.5-carbonil-alqu¡lo C1-5, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?.5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C3.6-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C?-5-aminosulfonilo, di-(alquil C?.5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C3-6-iminosulfonilo ó 1-2 átomos de fluoro, y/o 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquenilo C4-7, que no están unidos a través de un doble enlace a otro átomo de carbono, pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, con un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, alquil C?-5-carboniloxi, alquil C?-5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfonilo, amino, alquil C?- -amino, di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, alquil C^s-sulfonilamino, ?/-(alquil C?-5-sulfonil)-alquil C?-5-am¡no o cicloalquil C3-6-carbonilamino, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3.7 o cicloalquenilo C5.7 de este tipo, formado junto con R4 y R5, en el que dos heteroátomos en el ciclo del grupo oxígeno y nitrógeno están separados uno de otro exactamente por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que uno o los dos grupos metileno del ciclo, que están directamente unidos con el átomo de carbono, al que están unidos los radicales R4 y R5, están reemplazados por un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, y/o en el que un sustituyente unido al grupo cíclico, el cual se distingue porque un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno, azufre y fluoro está directamente unido al grupo cíclico, está separado de otro heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, con excepción del grupo sulfona, a través de exactamente un grupo metileno eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -0-0 o -S-0, M representa un anillo de tiofeno conforme a la fórmula (lll), el cual está unido a través de la posición 2 al grupo carbonilo en la fórmula (I) y en la posición 5 está sustituido con R2 y, eventualmente, de forma adicional, con R6, en donde R2 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo metoxi, alquilo C1.2, formilo, NH2CO o etinilo, R6 significa un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-2 o amino, en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión ..grupo heteroarilo" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1.3 y tres átomos de nitrógeno, y, además, a los grupos heteroarilo monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono vecinos, un anillo de fenilo átomo de fluoro, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, hidroxi, alquiloxi C1-3, un grupo amino, alquil C?-3-am¡no, di-(alquil C?.3)-amino o cicloalquilen C3.6-im¡no, y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, y en donde, si no se mencionó de otra manera, por la expresión „átomo de halógeno" mencionada precedentemente en las definiciones, se ha de entender un átomo del grupo fluoro, cloro, bromo y yodo, y en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser ¡guales o diferentes, y en donde los átomos de hidrógeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, si no se mencionó de otro modo, pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
2.- Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en los cuales D representa un sistema de anillo bicíclíco sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo eventualmente sustituido con un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c_ 0 un grupo _c(0), en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un átomo de fluoro, un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C?-5-alquilo-C?-5, o significa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, o significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepción de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1.3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1.5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C-?.5-alquilo C1.5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciciohexeno, oxetano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1.3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y en la fórmula (II) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4.6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran- 3-ilo, bencilo, alquil C?-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3.6-carbonilo, alquil C?-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C?.5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1.3, carboxi, alcoxi C?-5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquil C?-5-amino, dialquil C?.5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no están unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1, A2 y A3 en cada caso están definidos como se describe en la 1a forma de realización, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) o (II-4) Alquil Alqui en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, y R3 significa un átomo de hidrógeno, y R4, R5 y M en cada caso están definidos como se describe en la 1a forma de realización, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
3.- Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los cuales D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 , K2, K3 y K4 están definidos como en la reivindicación 1 ó 2, y en donde X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3-6> cicloalquenilo C4-6, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1.3, carboxi, alcoxi C1.5 -carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1.5, amino, alquil C?.5-amino, dialquil C?.5-amino o cicloalquilen C4-7-inpino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o un grupo alquilo C1-5, CF3, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C?.5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1-3, CF30, CHF20, CH2FO, o D representa uno de los cuatro grupos (11-1 a), (ll-2a), (II-3) o (II— 4) en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato y tartrato, y R3, R4, R5 y M están definidos en cada caso como en la reivindicación 1 ó 2, en donde R6 significa un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
4.- Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales D, R3 y M están definidos en cada caso como en una de las reivindicaciones 1 a 3, y R4 significa un grupo alquenilo C3.6 o alquinilo C3.6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquilo C?-6de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquilo Ci-ß de cadena lineal o ramificada pueden estar eventualmente reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, y en el que eventualmente uno a dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, independientemente uno de otro, por un grupo cicloalquilo C3.7, hidroxi, alquiloxi C1.5, fenilmetiloxi, fenetiloxi, carboxi-alquiloxi C?-5, alquiloxi C?-5-carbonil-alquiloxi C1-5, alquiloxi C?.5-alquiloxi C2-5, alquil C?-5-sulfanilo, alquil C?-5-sulfinüo, alquil C?-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C?.5)-aminocarbon¡loxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil C?.5-amino o di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C?-5-alquil C?-5-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C?-5-aminocarbonilamino, di-(alquil C?.5)-aminocarbonilamino, alquiloxi C?-5-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquiloxi C?-5-alquiloxi C2-5-alquil C?-2-carbonilamino, alquil C?-5-sulfonilamino-, cicloalquil C3-6-carbonilamino, 4-morfolinocarbonilamino, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C?-3-carbonilo, o en cada caso con 1 ó 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 a 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-O-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C?.5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílico o sulfónico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrógeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-5, un grupo fenilo, fenil-alquilo C1.2, heteroaril-alquilo C1-2 o heteroarilo enlazado a C, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo consistente en imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y piridinilo, y que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido, una a dos veces, con sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de átomos de cloro o fluoro o grupos alquilo C1-3, bencilo, hidroxi, amino, CF3-, CH3O- o CHF2O, R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, o significa un grupo propargilo o alquiloxi C?-3-alquilo C1-3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C5.6 o cicloalquilo C3.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4.7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH, -N(alquilo C1.5), -N(alquil C?. -carbonilo), carbonilo, sulfinilo o un grupo sulfonílo, o dos grupos metileno directamente vecinos de un grupo cicloalquilo C4.7 juntos pueden estar reemplazados por un grupo -C(0)NH, -C(0)N(alquilo C1.5), -S(0)2NH o -S(0)2N(alquilo d-5), y/o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3.7 pueden estar sustituidos, eventualmente de forma independiente uno de otro, con en cada caso uno o dos átomos de fluoro o con uno o dos grupos alquilo C1-5, o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, formiloxi, amino, alquil C?.5-amino, di-(alquil C?-5)-am¡no, alquil C?-5-carbon¡lamino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, nitrilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3.7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que dos heteroátomos en el ciclo del grupo oxígeno y nitrógeno están separados uno de otro exactamente por un grupo -CH2 eventualmente sustituido, y/o en el que uno o los dos grupos metileno del ciclo, que están directamente unidos con el átomo de carbono, al que están unidos los radicales R4 y R5, están reemplazados por un heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, y/o en el que un sustituyente unido al grupo cíclico, el cual se distingue porque un heteroátomo del grupo átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre y fluoro está directamente unido al grupo cíclico, está separado de otro heteroátomo del grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, a través de exactamente un grupo metileno eventualmente sustituido, y/o en el que dos átomos en el anillo forman un enlace -0-0 o -S-0, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
5.- Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR7a o un grupo -CR7bR7c, en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-2 o un grupo fenilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, K2 y K3 significa en cada caso un grupo -CH2, X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5, alquenil C2-4-CH2, alquinil C2-4-CH2 o cicloalquilo C3-6, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos alquilo C2-5 precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno a tres átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro o cloro, o un grupo alquilo C1-3, CF3, hidroxi o CH3O, o D representa uno de los grupos (II-3) o (II-4) en las que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y el Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, y R3 significa un átomo de hidrógeno, R4 significa un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquilo C?-4 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C?-4 de cadena lineal o ramificada pueden estar eventualmente reemplazados, en parte, con hasta cuatro átomos de fluoro, y en el que eventualmente uno a dos átomos de hidrógeno, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados por un grupo cicloalquilo C3.7, hidroxi, alquiloxi C1.5, fenilmetiloxi, alquil C?. -sulfanilo, alquil C-?-5-sulfinilo, alquil C?.5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C?.5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?.5-aminocarbonilo, di-(alquil C?-5)-aminocarbon¡lo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, amino, alquil C?-5-am¡no o di-(alquil C?-5)-amino, alquil C?-5-carbonilamino, carboxi-alquil C?.5-carbonilamino o un grupo alquiloxi C?-5-carbonN-alquil C?-5-carbonilamino, en donde los radicales fenilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, o en donde las amidas de ácido carboxílico antes mencionadas pueden estar sustituidas, eventualmente en el nitrógeno adicionalmente con un grupo alquilo C?-5, un grupo fenilo, fenil-alquilo C-?-2, heteroaril-alquilo C?.2 o heteroarilo enlazado a C, en donde el grupo heteroarilo se selecciona del grupo consistente en imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo y piridinilo, y que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido, una a dos veces, con sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de átomos de cloro o fluoro o grupos alquilo C1-3, CF3, HO, CH3O o CHF2O, R5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-4de cadena lineal o ramificada, un grupo propargilo o alquiloxi C?-3-alquilo C1.3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquileno C5.6 o cicloalquilo C3.7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C4.7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo sulfonilo, o en donde 1 a 2 átomos de carbono de un grupo cicloalquilo C3-7, eventualmente de forma independiente uno de otro, pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos átomos de fluoro, o uno o dos grupos alquilo C1-5, o un grupo hidroxi, alquiloxi C?-5, formiloxi, nitrilo, carboxi, alquiloxi C?-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C?-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo o cicloalquilen C4-7-¡m¡nocarbonilo, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3-7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que uno de los grupos metileno del ciclo, que está directamente unido con el átomo de carbono al que están unidos los radicales R4 y R5, esté reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, y M representa un anillo de tiofeno conforme a la fórmula (lll), el cual está unido a través de la posición 2 al grupo carbonilo en la fórmula (I) y en la posición 5 está sustituido con R2, en donde R2 significa un átomo de cloro o bromo o un grupo etinilo, y R6 significa un átomo de hidrógeno, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones precedentemente mencionadas, que presentan más de dos átomos de carbono, en la medida en que no se mencione de otro modo, pueden ser de cadena lineal 0 ramificada, y los grupos alquilo en las radicales dialquilados precedentemente mencionados, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o diferentes, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
6.- Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales el radical D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH , -CHR7a o un grupo -CR7bR7c, en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-2, K2 y K3 significa en cada caso un grupo -CH2, X significa un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.5 o cicloalquilo C3.6, en donde uno a tres átomos de hidrógeno de los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos al átomo de nitrógeno, y en el que A1 significa CR10, A2 significa CR11, A3 significa CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro o cloro, o un grupo alquilo C1-3, CF3, HO o CH30, o D representa el grupo (H-4) Alquil Anión Alquil en la que los radicales A1 , A2, A3, K1 , K2, K3, K4 están definidos como arriba, y el Anión en (II-4) puede seleccionarse del grupo fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
7.- Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales R4 ni R5 pueden significar un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
8.- Compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquileno C5-6 o cicloalquilo C3-7, en donde uno de los grupos metileno de un grupo cicloalquilo C .7 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con la condición de que esté excluido un grupo cicloalquilo C3-7 formado conjuntamente a base de R4 y R5, en el que uno de los grupos metileno del ciclo, que está directamente unido con el átomo de carbono al que están unidos los radicales R4 y R5, esté reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
9.- Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.
10.- Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
11.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 o de una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9 para la producción de un medicamento con un efecto inhibidor sobre el factor Xa y/o un efecto inhibidor sobre serina proteasas relacionadas.
12.- Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al mneos una de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
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