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TWI392494B - 作為抗細菌劑之喹啉衍生物（一） - Google Patents

作為抗細菌劑之喹啉衍生物（一） Download PDF

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TWI392494B
TWI392494B TW095123051A TW95123051A TWI392494B TW I392494 B TWI392494 B TW I392494B TW 095123051 A TW095123051 A TW 095123051A TW 95123051 A TW95123051 A TW 95123051A TW I392494 B TWI392494 B TW I392494B
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alkyl
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alkyloxy
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TW095123051A
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Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jerome Emile Georges Guillemont
Magali Madeleine Simone Motte
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

作為抗細菌劑之喹啉衍生物(一)
本發明係關於喹啉衍生物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途。
對第一線抗生素藥劑的抗藥性是逐漸浮現的問題。一些重要例子包括了抗青黴素肺炎鏈球菌、抗萬古黴素(vancomycin)腸球菌、抗二甲氧苯青黴素(methicillin)金黃色葡萄球菌、多重抗藥性沙門氏桿菌。
抗生素抗藥性的後果是很嚴重的。由抗藥性微生物引發的感染對治療沒有反應，導致了更長期的身體不適及更大的死亡風險。治療失敗亦導致更長的感染期，此增加了在社區內移動的被感染人數且因此使一般群體暴露在遭受抗藥株感染的危險當中。醫院是全球抗菌劑抗藥性問題的關鍵要素。高度敏感病患、密集且長期的抗菌劑使用及交叉感染的結合已導致了高度抗藥性細菌病原體感染。
抗微生物製劑的自行用藥是造成抗藥性的另一個主要因素。自行服用的抗微生物製劑可能是非必要的、經常不適當給藥或可能不含有適當份量的活性藥物。
病患對建議治療的配合度是另一個主要問題。病患忘了服藥、在開始感覺健康狀況有所好轉時中斷其治療或可能付不起整個療程，藉此創造了供微生物適應而非被殺死的理想環境。
由於對多種抗生素逐漸浮現的抗藥性，醫生面臨到並無有效療法的感染。該類感染的罹病率、死亡率及財政支出對全世界的醫療系統加諸更多的負擔。
因此，對於治療細菌感染－尤其是治療抗藥株所造成之感染－的新穎化合物係有高度需求。
WO 2004/011436揭示了具有抗分枝桿菌－尤其是抗結核桿菌－活性的經取代喹啉衍生物。該等經取代喹啉衍生物中的一特定化合物係描述於Science(2005),307,223－227。
現在發現WO 2004/011436中描述的喹啉衍生物亦展現對抗－除了分枝桿菌以外－其他細菌的活性。
因此，本發明係關於一化合物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，該化合物是式(Ia)或(Ib)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式，其中R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、巰基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基或是具式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N －烷基；R3 為Ar或Het；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或密啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或者兩鄰位R6 基可一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或者R8 與R9 一起形成－CH＝CH－N＝基；烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代；Alk為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；Ar為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基(acenaphthyl)與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基；Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基(dioxinyl)與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar－羰基；鹵基為選自於由氟、氯、溴與碘所構成的群組之取代基；且鹵烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；前提是該細菌感染非為分枝桿菌感染。
本發明亦關於一種治療哺乳動物(尤其是溫血哺乳動物，更尤其是人類)體內細菌感染的方法，該方法包含將有效量的本發明化合物投予該哺乳動物。
根據式(Ia)與(Ib)的化合物係相互關連，譬如根據式(Ib)之化合物(R9 等於氧代基)是根據式(Ia)之化合物(R2 等於羥基)的互變等效物(酮－烯醇互變作用)。
在本申請案的架構中，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代。較佳地，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，更佳為甲基或乙基。使用於前文或後文所有定義中之烷基的引起興趣的具體例是C1 － 6 烷基，其代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，舉例來說，甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基等等。C1 － 6 烷基的一個較佳子群是C1 － 4 烷基，其代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，舉例來說，甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基等等。
在本申請案的架構中，Alk為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，尤其Alk為C1 － 6 烷二基，其代表具有1至6個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和烴基，例如，舉例來說，亞甲基、1,2－乙二基或伸乙基、1,3－丙二基、1,4－丁二基、1,5－戊二基、1,6－己二基等等。
在本申請案的架構中，Ar為選自於由苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基所構成的群組之同素環，其各選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基。較佳地，Ar為萘基或苯基，其各選擇性地被1或2個分別選自於鹵基或烷基氧基的取代基取代。
在本申請案的架構中，Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar－羰基。較佳地，Het為呋喃基、哌啶基、吡啶基或苯幷[1,3]二噁茂基或Het為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯幷[1,3]二噁茂基。
在本申請案的架構中，鹵基為選自於由氟、氯、溴與碘所構成之群組的取代基且鹵烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代。較佳地，鹵基為溴、氟或氯且較佳地，鹵烷基為多鹵基C1 － 6 烷基，其係定義為經單－或多鹵基取代的C1 － 6 烷基，舉例來說，帶有一或多個氟原子的甲基(舉例來說，二氟甲基或三氟甲基)、1,1－二氟－乙基等等。假使不止一個鹵原子鍵接至一落於鹵烷基或多鹵基C1 － 6 烷基之定義內的烷基，該等鹵原子可相同或不同。
在Het的定義中，意圖包括雜環的所有可能異構形式，舉例而言，吡咯基係包含1H －吡咯基及2H －吡咯基。
假使未另外指明，前文或後文所提及之列於式(Ia)或(Ib)化合物取代基(舉例而言，見R3 )定義中的Ar或Het可適當地經由任何環上碳原子或雜原子鍵接至式(Ia)或(Ib)分子的其餘位置。於是，舉例來說，當Het為咪唑基時，其可為1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基等等。
從取代基拉進環系統的直線指明該鍵可鍵接至任何適宜的環原子。
當兩鄰位R6 基一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基時，此表示兩鄰位R6 基一起和其所鍵接之苯基環形成萘基。
就治療用途而言，式(Ia)或(Ib)化合物之鹽為該等其中的相反離子係藥學上可接受者。然而，非藥學上可接受的酸與鹼之鹽亦可尋得用途，舉例來說，用於製備或純化藥學上可接受的化合物。所有鹽－無論藥學上可接受與否－係包括在本發明的範圍之內。
上文或後文所提及之藥學上可接受的加成鹽係意圖包含式(Ia)或(Ib)化合物能夠形成的具治療活性之無毒酸式加成鹽形式。後者可方便地以適當的酸來處理鹼形式而獲得，適當的酸係例如無機酸，舉例來說，氫鹵酸，譬如氫氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸，舉例來說，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、2－氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基－苯磺酸、環己磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸等等。反過來，該鹽形式可藉由以鹼處理而轉換成游離鹼形式。
含有酸性質子的式(Ia)或(Ib)化合物可藉由以適當有機與無機鹼處理而轉換成其具治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當鹼式鹽形式係包含，舉例來說，銨鹽；鹼金屬鹽與鹼土金屬鹽，譬如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等等；有機鹼(譬如一級、二級與三級脂族與芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺的四個異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉與異喹啉、苯基苯氧甲烯、N －甲基－D－葡糖胺、2－胺基－2－(羥基甲基)－1,3－丙二醇)的鹽、海巴明(hydrabamine)鹽及胺基酸(例如，舉例來說，精胺酸、離胺酸等等)的鹽。反過來，該鹽形式可藉由以酸處理而轉換成游離酸形式。
加成鹽一詞亦包含式(Ia)或(Ib)化合物所能夠形成的水合物與溶劑加成形式。該類形式的例子為譬如水合物、醇化物等等。
本化合物的N －氧化物形式係意圖包含其中一或數個三級氮原子被氧化成所謂的N －氧化物之式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)與(Ib)化合物可依循用於將三價氮轉換成其N －氧化物形式之本領域習知程序而轉換成對應的N－氧化物形式。該N －氧化反應可大致上藉由使式(I)起始材料和適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包含，舉例來說，過氧化氫；鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，譬如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸，例如，舉例來說，過氧苯甲酸或取代有鹵基的過氧苯甲酸，譬如3－氯過氧苯甲酸；過氧烷酸，譬如過氧乙酸；烷基氫過氧化物，譬如三級丁基氫過氧化物。適宜溶劑為，舉例來說，水、低級醇(譬如乙醇等等)、烴(譬如甲苯)、酮(譬如2－丁酮)、鹵化烴(譬如二氯甲烷)及該等溶劑的混合物。
可瞭解到的是若干式(I)化合物及其N －氧化物或加成鹽可含有一或多個對掌中心且以立體化學異構形式存在。
式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物及若干中間化合物在其結構裡一定具有至少兩個手性(stereogenic)中心，其可帶來至少4個立體化學上不同的結構。
前文或後文所使用之「立體化學異構形式」一詞係定義式(Ia)與(Ib)化合物及其N －氧化物、加成鹽或具生理功能的衍生物可能擁有的所有可能立體異構形式。除另有提及或指明外，化合物的化學命名係代表所有可能立體化學異構形式的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映鏡像異構物與鏡像異構物。尤其，手性中心可具有R－或S－構形；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順－或反－構形。包含雙鍵的化合物於該雙鍵可具有E(反(entgegen))或Z(順(zusammen))立體化學。順、反、R、S、E與Z用詞是熟習此藝者所熟知的。
式(Ia)與(Ib)化合物的立體化學異構形式很明顯地意圖被包含在本發明之範疇內。
依照CAS命名協定，當已知絕對構形的兩個手性中心存在於一分子內時，會指定R 或S 描述符號(以CIP(Cahn－Ingold－Prelog)排序規則為基準)給編號最低的對掌中心－參考中心。第二個手性中心的構形係使用相對符號[R*,R* ]或[R*,S* ]來指明，其中R* 永遠明定為參考中心且[R*,R* ]指的是具相同對掌性的中心而[R*,S* ]指的是具不同對掌性的中心。舉例來說，若分子內編號最低的對掌中心具有S 構形且第二個中心為R ，則立體描述符號將定為S －[R*,S* ]。若使用"α"與"β"：在具有最低環編號的環系統內的不對稱碳原子上的最高優先取代基位置係任意地永遠位在由環系統所決定的平均平面的"α"位置。在該環系統內的其他不對稱碳原子上的最高優先取代基位置相對於參考原子上的最高優先取代基位置若位在由環系統所決定的平均平面的同一側上係稱為"α"或－若位在由環系統所決定的平均平面的另一側上－稱為"β"。
當指出一特定立體異構形式時，此表示該形式係實質上不含其他異構物，亦即結合了少於50%、較佳少於20%、更佳少於10%、甚至更佳少於5%、又較佳少於2%且最佳少於1%的其他(多個)異構物。於是，當一式(Ia)或(Ib)化合物－舉例而言－被明定為(α S，β R)時，此表示該化合物係實質上不含(α R，β S)異構物。
式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物可被合成鏡像異構物外消旋混合物的形式，其可依照本領域習知的解析程序將彼此分離。具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之外消旋化合物可藉由和適宜的對掌酸反應而轉換成對應的非對映鏡像異構物鹽類形式。該非對映鏡像異構物鹽類形式可接著，舉例來說，藉由選擇性或分化結晶作用分離且藉由鹼使鏡像異構物從中釋放。分離式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物的鏡像異構物形式的另一方式係牽涉到使用對掌性靜相之液相層析。該純立體化學異構形式亦可衍生自適當起始材料的對應純立體化學異構形式，前提是該反應係立體特異性地發生。較佳地，假使所欲的是一特定立體異構物，則該化合物將以立體特異性製備方法合成。該等方法係有利地運用為純鏡像異構物的起始材料。
具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物的互變異構形式係意圖包含該等其中－譬如－烯醇基團係轉換成酮基團(酮－烯醇互變作用)之具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式的化合物。
本發明亦包含根據本發明之具藥學活性化合物的衍生化合物(通常稱作「前驅藥」)，其於活體內降解以生成根據本發明之化合物。比起其降解所形成的化合物，前驅藥通常(但不總是)對目標受體具較低的效力。當所欲化合物具有令其投藥困難或投藥無效之化學或物理性質時，前驅藥係特別地有用。舉例來說，所欲化合物可能僅少量溶解，其幾乎不能傳送過黏膜上皮，或其可能具有非所欲之極短血漿半衰期。對前驅藥的進一步討論可在Stella,V.J.et al., "Prodrugs",Drug Delivery Systems ,1985,pp.112－176以及Drugs, 1985,29 ,pp.455－473找到。
根據本發明具藥學活性之化合物的前驅藥形式一般會是具有經酯化或醯胺化的酸性基團之根據式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N －氧化物形式。包括在該類酯化酸性基團內的有具式－COORX 之基團，其中Rx 為C1 － 6 烷基、苯基、苄基或下列基團之一：
醯胺化基團包括具式－CONRy Rz 之基團，其中Ry 為H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基且Rz 為－OH、H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基。
具有胺基之根據本發明的化合物可以酮或醛(例如甲醛)衍化，以形成曼尼希鹼(Mannich base)。此鹼將以一級動力學於水溶液中水解。
無論本文於何時使用，「式(Ia)或(Ib)化合物」一詞的意思是亦包括其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其N －氧化物形式、其互變異構形式或其立體化學異構形式。引起特別興趣的是該等立體化學上純粹之式(Ia)或(Ib)化合物。
第一個引起興趣的本發明具體例係關於式(Ia)或(Ib)化合物，其中Alk代表亞甲基或伸乙基，尤其是伸乙基。
第二個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 為氫、鹵基、氰基、Ar、Het、烷基與烷基氧基；p為等於1、2、3或4之整數；尤其是1或2；R2 為氫、羥基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基或是具式之基，其中Y為0；R3 為Ar或Het；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；R6 為氫、鹵基或烷基；或兩鄰位R6 基可一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r為等於1之整數；R7 為氫；R為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 一起形成－CH＝CH－N＝基；烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基取代；Alk為伸乙基；Ar為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、鹵烷基、氰基、烷基氧基與嗎啉基；Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基與嘧啶基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於烷基或Ar－羰基；且鹵基為選自於由氟、氯與溴所構成的群組之取代基。鹵烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代。
第三個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 為氫、鹵基、烷基、烷基氧基、Ar或Het；較佳地，R1 為氫、鹵基、烷基或烷基氧基；更佳地，R1 為氫或鹵基；最佳地，R1 為鹵基，譬如溴或氯，尤其是溴。
第四個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中p等於1或2；較佳地，p等於1；更佳地，p等於1且R1 非為氫。
第五個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中p等於1且該R1 取代基係置於喹啉環的5、6或7號位置；較佳置於6號位置。
第六個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R2 為氫、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基氧基或是單或二(烷基)胺基；較佳地，R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基；更佳地，R2 為烷基氧基或烷基硫基；最佳地，R2 為烷基氧基，尤其是C1 － 4 烷基氧基；更尤其是甲基氧基。
第七個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R3 為Ar，其選擇性地被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基或烷基；更佳地，該取代基為鹵基、鹵烷基或烷基氧基；甚至更佳地，該取代基為鹵基或烷基氧基；最佳地，該取代基為鹵基；較佳地，在R3 定義中的Ar為萘基或苯基，其選擇性地被1或2個鹵原子取代，尤其為4－鹵基苯基；更佳地，R3 為萘基或苯基；最佳地，R3 為1－萘基或苯基。
另一個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R3 為Het，尤其是苯幷[1,3]二噁茂基。
第八個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；較佳為氫或烷基，尤其是氫或C1 － 4 烷基；更佳為C1 － 4 烷基；最佳為甲基。
第九個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；較佳地，R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；更佳地，R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N形成一選自於由哌啶基或嗎啉基所構成的群組之基，尤其是哌啶基。
第十個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R6 為氫、烷基、烷基氧基或鹵基；較佳地，R6 為氫。
第十一個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中r為1或2；較佳地，r為1。
第十二個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R7 為氫或甲基；較佳地，R7 為氫。
第十三個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中，僅就根據式(Ib)的化合物而言，R8 為氫或烷基；且R9 為氧代基；較佳地，R8 為烷基，較佳為甲基，且R9 為氧代基。
第十四個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中該化合物是根據式(Ia)的化合物。
第十五個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中係適用下列定義中的一或多者(較佳全部)：R1 為氫、鹵基、烷基、烷基氧基、Ar或Het；尤其是氫、鹵基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基、Ar或Het；更尤其是氫、溴、甲基、甲基氧基、羥基甲基、苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基；p＝1或2；尤其是1；R2 為烷基氧基、烷基硫基、單－或二(烷基)胺基、烷基氧基烷基氧基；尤其是C1 － 4 烷基氧基、C1 － 4 烷基硫基、單－或二(C1 － 4 烷基)胺基、C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基氧基C1 － 4 烷基氧基；更尤其是C1 － 4 烷基氧基，例如甲基氧基；R3 為萘基、苯基，該環系統各被選擇性地取代；尤其是苯基，其選擇性地被1或2個取代基取代，該取代基係選自於鹵基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基或烷基；或是萘基；更尤其是苯基，其選擇性地被1或2個取代基取代，該取代基係選自於鹵基、鹵基C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基氧基、鹵基C1 － 4 烷基氧基或C1 － 4 烷基；或是萘基；R4 與R5 各分別為氫或烷基；尤其是氫或C1 － 4 烷基；更尤其是氫或甲基；或者R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N形成哌啶基；R6 為氫、鹵基、烷基或烷基氧基；尤其是氫、鹵基、C1 － 4 烷基或C1 － 4 烷基氧基；r等於1；R7 為氫；Alk為亞甲基或伸乙基。
第十六個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌感染之醫藥品的用途。
第十七個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陽性細菌感染之醫藥品的用途。
第十八個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陰性細菌感染之醫藥品的用途。
第十九個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物具有抗至少一細菌－尤其是革蘭氏陽性細菌－之IC9 0 <15微升/毫升；較佳地，IC9 0 <10微升/毫升；更佳地，IC9 0 <5微升/毫升；IC9 0 值係如下文說明般測定。
較佳地，在前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群中，「烷基」一詞代表C1 － 6 烷基，更佳代表C1 － 4 烷基。
較佳化合物係選自於下列化合物： 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
特別較佳的化合物係選自於化合物14、15、7、8、9、20、39、37、38、55與40(見下文表格)、其N －氧化物、其互變異構形式或其立體化學異構形式；尤其較佳的化合物是化合物39、37、38、55與40、其N －氧化物、其互變異構形式或其立體化學異構形式。
本發明亦關於下文表格1至5中所列的任一化合物。
尤其，本發明係關於選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
本發明亦關於選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
本發明亦關於選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
較佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定非對映鏡像異構物(實質上不含(多個)其他非對映鏡像異構物)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩對掌中心，這表示該化合物是(R,S)與(S,R)鏡像異構物的外消旋混合物或(R,R)與(S,S)鏡像異構物的外消旋混合物。此後，2個鏡像異構物的外消旋混合物係稱為非對映鏡像異構物A或B。外消旋混合物被稱為A或B端視其於合成流程中係第一個被單離(亦即A)或第二個被單離(亦即B)而定。更佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定鏡像異構物(實質上不含其他鏡像異構物)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩對掌中心，這表示化合物是(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)鏡像異構物。此後，該特定鏡像異構物係稱為A1、A2、B1或B2。鏡像異構物被稱為A1、A2、B1或B2端視其於合成流程中係第一個或第二個被單離而定。
式(Ia)或(Ib)化合物可根據WO 2004/011436中所述方法來製備，WO 2004/011436係以參照方式併入本案。一般而言，根據本發明之化合物可藉由一連串步驟製備，當中的各步驟係熟習此藝者所習知的。
尤其，根據式(Ia)的化合物可根據下列反應方案(1)－使用溶於二異丙胺與四氫呋喃之混合物中的nBuLi－使式(II)中間化合物和式(III)中間化合物反應來製備： 其中所有變數係如式(Ia)中所定義者。攪拌可增加反應速率。該反應可合宜地在介於－20與－70℃之間的溫度下進行。
可使用相同反應程序來合成式(Ib)化合物。
起始材料及式(II)與(III)中間化合物為市面上可購得或可根據本領域一般習知之習用反應程序製備的化合物。舉例來說，式(II－a)或(II－b)中間化合物可根據下列反應方案(2)製備： 其中所有變數係如式(Ia)所定義者。反應方案(2)包含步驟(a)，在步驟(a)中，一經適當地取代之苯胺係於適宜鹼(例如三乙胺)及適宜的惰性反應溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下和適當的醯氯(例如3－苯基丙醯氯、3－氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯)反應。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)所獲得的加成物係於N,N －二甲基甲醯胺之存在下和磷醯氯(POCl3 )反應(Vilsmeier－Haack甲醯化反應且接續著環化反應)。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(c－1)中，一特定的R2 －基團(其中R2 為，舉例來說，C1 － 6 烷基氧基)係藉由在適宜溶劑(例如，舉例來說，HO－C1 － 6 烷基)的存在下使步驟(b)獲得的中間化合物和－O－C1 － 6 烷基反應而被引進。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇類，譬如乙醇)的存在下和S＝C(NH2 )2 反應而轉換成一中間化合物(其中R2 為，舉例來說，C1 － 6 烷基硫基)(步驟(c－2))，接著在適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 )及適宜溶劑(例如，舉例來說，2－丙酮)的存在下和C1 － 6 烷基－I反應。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在適宜鹼(例如，舉例來說，碳酸鉀)及適宜溶劑(例如，舉例來說，丙腈)的存在下和NH(R2 a )(烷基)的適宜鹽反應而轉換成一中間化合物〔其中R2 為N(R2 a )(烷基)，其中R2 a 為氫或烷基〕(步驟(c－3))。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在NaH及適宜溶劑的存在下(例如，舉例來說，四氫呋喃)和烷基氧基烷基OH(其選擇性地被烷基氧基取代)反應而轉換成一中間化合物(其中R2 為選擇性地經烷基氧基取代之烷基氧基烷基氧基，該R2 係以R2 b 表示)(步驟(C－4))。
根據式(II－e)之中間化合物可根據下列反應方案(3)製備，其中在第一步驟(a)中，一經取代之吲哚－2,3－二酮係於適宜鹼(例如氫氧化鈉)的存在下和一選擇性地經取代之3－苯基丙醛反應(Pfitzinger反應)，在該反應之後，羧酸化合物－於適宜惰性反應溶劑(例如苯醚)的存在下－在下一步驟(b)中以高溫被去羧酸。
很明顯的是在前述反應及在下列反應中，反應產物可根據本領域所一般習知的方法－例如萃取、結晶及層析－自反應介質單離及－必要時－進一步純化。又很明顯的是存在有不止一種鏡像異構形式的反應產物可藉由習知技術自其混合物單離，尤其是製備級層析，例如製備級HPLC、對掌性層析。個別的非對映鏡像異構物或個別的鏡像異構物亦可藉由超臨界流體層析(SCF)獲得。
式(III)中間化合物為市面上可購得或可根據本領域所一般習知之習用反應程序製備的化合物。舉例來說，式(III)中間化合物可根據下列反應方案(4)製備：
反應方案(4)包含步驟(a)，在步驟(a)中，舉例而言，一適宜酸係於1,1’－羰基二咪唑及適宜溶劑(例如，舉例來說，CH2 Cl2 )的存在下和NH(CH3 )(OCH3 )反應。在下一步驟(b)中，於步驟(a)獲得的產物係於適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的存在下和格林納試劑(CH3 MgCl)反應。在下一步驟(c)中，一胺基基團(－NR4 R5 )係藉由使步驟(b)獲得的中間化合物在CH2 (＝O)、適宜酸(例如，舉例來說，氫氯酸等等)及適宜溶劑(例如，舉例來說，醇，譬如乙醇)的存在下和一級或二級胺HNR4 R5 反應而被引進。
式(III)中間化合物－其中Alk代表伸乙基，該中間物以式(III－a)表示－可另擇地根據下列反應方案(5)製備：
反應方案5包含步驟(a)，其中一適宜醛係於適宜鹼(例如，舉例來說，氫氧化鈉)的存在下和丙酮反應。在下一步驟(b)中，於步驟(a)獲得的產物係於CH2 (＝O)、適宜酸(例如，舉例來說，氫氯酸等等)及適宜溶劑(例如，舉例來說，醇，譬如乙醇)的存在下和一級或二級胺HNR4 R5 反應。在下一步驟(c)中，於步驟(b)獲得的產物係於適宜觸媒(例如，舉例來說，鈀/炭觸媒)及適宜溶劑(例如，舉例來說，水與醇，譬如乙醇)的存在下被氫化(H2 )。
式(Ia)或(Ib)化合物亦可依照本領域所習知的官能基變換反應(包含說明於後文的反應)而彼此轉換。
舉例而言，其中R1 為鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜觸媒(例如，舉例來說，鈀/炭觸媒)的存在下及在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇，譬如甲醇)的存在下藉由和HCOONH4 反應而轉換成式(Ia)或(Ib)化合物(其中R1 為氫)。可使用相同反應條件將其中R4 為苄基之式(Ia)或(Ib)化合物轉換成其中R4 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 為鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物亦可在適宜觸媒(例如，舉例來說，(三苯膦)鈀(0))的存在下、在適宜溶劑(例如，舉例來說，乙二醇二甲醚)及適宜鹼(例如，舉例來說，碳酸鈉)的存在下和適宜的Het硼酸衍生物(譬如吡啶－3－硼酸)反應而轉換成其中R1 為Het(尤其為吡啶)之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 為鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物亦可在n BuLi與適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的存在下和N,N －二甲基甲醯胺反應而轉換成一中間物(其中R1 為甲醯基)。稍後該中間物可在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇(譬如甲醇)與四氫呋喃)的存在下和適宜還原劑(例如，舉例來說，NaBH4 )反應而轉換成其中R1 為－CH2 －OH之式(Ia)或(Ib)化合物。
如上所指，式(Ia)與(Ib)化合物可用作為抗菌劑。
一般而言，細菌性病原體可分成革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。帶有抗革蘭氏陽性與革蘭氏陰性病原體兩者之活性的抗生素化合物一般被視為具有廣譜活性。本發明之化合物被視為可有效對抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性的細菌性病原體。尤其，本化合物係有效於對抗至少一革蘭氏陽性細菌，較佳對抗數種革蘭氏陽性細菌，更佳對抗一或多種革蘭氏陽性細菌及/或一或多種革蘭氏陰性細菌。
本化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏陽性與革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌的例子包括葡萄球菌屬，舉例來說，金黃色葡萄球菌；腸球菌屬，舉例來說，鏈狀腸球菌；鏈球菌屬，舉例來說，肺炎鏈球菌、突變型鏈球菌、化膿性鏈球菌；芽胞桿菌屬，舉例來說，枯草芽胞桿菌；李斯特菌屬，舉例來說，單核球增多性李斯特菌；嗜血桿菌屬，舉例來說，流感嗜血桿菌；布連氏菌屬(Moraxella)，舉例來說，卡他布連氏菌；假單胞菌，舉例來說，綠膿桿菌；以及埃希氏菌屬，舉例來說，大腸桿菌。革蘭氏陽性病原體，舉例來說，葡萄球菌屬、腸球菌屬與鏈球菌屬係尤其重要，這是由於極難治療且一旦建立就很難從－舉例來說－醫院環境根絕的抗藥株發展的緣故。該類菌株的例子有抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌。
本發明之化合物亦顯現對抗抗藥性細菌株的活性。
本發明之化合物係尤其有效於對抗肺炎鏈球菌及/或金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如，舉例來說，抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA))，尤其是抗金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌)。本化合物尤其具有抗SPN 6305(肺炎鏈球菌(ATCC6305))及/或STA 29213(金黃色葡萄球菌(ATCC29213))之良好活性。
尤其，本發明化合物係對於該等生存能力取決於F1F0 ATP合成酶之恰當運作的細菌有效。不受限於任何理論，據教示本化合物的活性係在於抑制F1F0 ATP合成酶，尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中的F0複合體，更尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中F0複合體的次單元c，藉由耗盡細菌的細胞ATP位準而導致細菌被殺死。
無論前文或後文於何時使用，化合物可治療細菌感染的意思是該化合物可治療由一或多株細菌所引發的感染。
無論前文或後文於何時使用，細菌感染非為分枝桿菌感染的意思是該細菌感染非為由一或多株分枝桿菌所引發的感染。
本發明之化合物具有可接受的t1 / 2 ，亦即，化合物的半衰期(t1 / 2 )指的是欲使化合物的體內數量(或血漿濃度)經由各種排泄方法降低至其原始位準一半所需的時程。
本化合物的確切劑量及投藥頻率係取決於所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治療的特定病況、所治療病況的嚴重性、年紀、體重、性別、飲食、特定病患的投藥時間及一般身體狀況、投藥模式以及該個體可能正在攝取的其他藥物治療，正如熟習此技藝人士眾所周知者。而且，很明顯的是有效每日用量可視受治療個體的反應而定及/或視開立本發明化合物的醫生的評估而定降低或增加。
本發明之化合物可以一選擇性地置於藥學上可接受的載劑內之藥學上可接受的形式來投予。化合物與包含化合物之組成物可藉由例如局部性、區域性或全身性途徑來投予。全身性施藥包括將化合物引進體內組織的任何方法，譬如，腦脊髓膜內、硬腦脊膜外、肌肉內、經皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸及口服投藥。欲投予抗菌劑的特定劑量和治療持續期間可視需要調整。
本化合物可治療的細菌感染包括，舉例來說，中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染(例如中耳炎)、顱內靜脈竇感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齒、牙床與黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染、腸胃道感染、婦科感染、敗血症、骨頭與關節感染、皮膚與皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、發燒、手術的抗菌預防及免疫機能受抑制之病患(例如接受癌症化療的病患或器官移植病患)的抗菌預防。
既然式(Ia)或(Ib)化合物係有效於對抗細菌感染，本化合物可和其他抗菌劑合併，以有效地對付細菌感染。
因此，本發明亦關於一種由(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
本發明亦關於一種由(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該組合係用作為藥品。
一種藥學組成物亦包含於本發明，該藥學組成物係包含藥學上可接受的載劑與作為活性成分之治療有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物以及(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
本發明亦關於以上所定義之組合或藥學組成物用於治療細菌感染的用途。
本藥學組成物可具有供投藥用之各種藥學形式。作為適當的組成物，可列舉的有通常運用於全身性投予藥物的所有組成物。為製備本發明之藥學組成物，作為活性成分的有效量特定化合物(選擇性地為加成鹽形式)係和藥學上可接受的載劑仔細混合，該載劑可視投藥所欲之製備形式而定採取眾多不同的形式。該等藥學組成物係為適用於－尤其－口服投藥或非經消化道注射之單元劑型所欲者。舉例來說，在製備呈口服劑型之組成物時，可運用任何常見的藥學媒介，在例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑與溶液之口服液體製劑的情況中，可運用例如，舉例來說，水、甘油、油、醇類等等；或在粉末、藥丸、膠囊與錠劑的情況中，可運用固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑等等。藥錠與膠囊代表最有利的口服單位劑型，因其投藥方便，在該情況中，顯然係運用固態藥學載劑。就非經消化道組成物而言，載劑通常包含無菌水，至少佔大部分，儘管可包括，舉例來說，有助於溶解度的其他成分。舉例來說，可製備其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物之注射溶液。亦可製備注射懸浮液，在該情況中，可運用適當的液態載劑、懸浮劑等等。亦包括在內的是意圖－在使用之前不久－轉變成液態形式製劑的固態形式製劑。
視投藥模式而定，藥學組成物係較佳包含0.05至99重量%、更佳0.1至70重量%的活性成分以及1至99.95重量%、更佳30至99.9重量%之藥學上可接受的載劑，所有百分比係以全體組成物為基準。
假設是組合時，式(Ia)或(Ib)化合物與(b)(多個)其他抗菌劑的重量對重量比例可由熟習此技藝人士決定。該比例與確切劑量及投藥頻率係取決於所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物與其他(多個)抗菌劑、所治療的特定病況、所治療病況的嚴重性、年紀、體重、性別、飲食、特定病患的投藥時間及一般身體狀況、投藥模式以及該個體可能正在攝取的其他藥物治療，正如熟習此技藝人士眾所周知者。而且，很明顯的是有效每日用量可視受治療個體的反應而定及/或視開立本發明化合物的醫生的評估而定降低或增加。
式(Ia)或(Ib)化合物及一或多個其他抗菌劑可合併於單一製劑中或該等可調配於分別製劑中，俾使該等可同時、分別或連續投予。於是，本發明亦關於一種產品或套組，其含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該產品或套組係作為供同時、分別或連續用於治療細菌感染之合併製劑。
該藥學組成物可另外含有本領域習知的各式其他成分，舉例來說，潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、表面活性劑、防腐劑、香料或著色劑。
尤其有利的是將前述藥學組成物調配成單位劑型，以便於投藥且劑量均一。本文所使用的單位劑型係指適宜作為單位劑量的物理性分離單位，各單位含有經過計算可連同所需藥學載劑產生所欲治療效果之預定數量的活性成分。該類單位劑型的例子有錠劑(包括刻痕或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、粉末小包、薄片、栓劑、注射溶液或懸浮液等等及其分散型多個數包裝。根據本發明之化合物的每日劑量將－當然－隨著運用的化合物、投藥模式、所欲治療及欲開立藥方的細菌疾病而有所變動。
可和式(Ia)或(Ib)化合物合併的其他抗菌劑係本領域習知的抗菌劑。其他抗菌劑包含具β－內醯胺基團的抗生素，例如天然青黴素、半合成青黴素、天然頭孢菌素(cephalosporins)、半合成頭孢菌素、雪好黴素(cephamycins)、1－氧頭孢烯類(1－oxacephems)、克拉維酸(clavulanic acids)、青黴烯類(penems)、碳青黴烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocardicins)、單菌胺類(monobactams)；四環黴素(tetracyclines)、脫水四環黴素、蒽環黴素(anthracyclines)；胺基糖苷；核苷，例如N－核苷、C－核苷、碳環核苷、保米黴素S(blasticidin S)；巨環內酯，例如12－員環巨環內酯、14－員環巨環內酯、16－員環巨環內酯；安莎黴素(ansamycins)；胜肽，例如博來黴素(bleomycins)、短桿菌素(gramicidins)、多黏菌素(polymyxins)、枯草菌素(bacitracins)、含有內酯鍵結的巨環胜肽抗生素、放線菌素(actinomycins)、安福黴素(amphomycin)、捲鬚黴素(capreomycin)、偏端黴素(distamycin)、恩黴素(enduracidins)、米卡黴素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、塗鏈黴素(stendomycin)、紫黴素(viomycin)、維吉黴素(virginiamycin)；亞胺環己酮；環絲胺酸；擬青黴素(variotin)；沙克黴素A(sarkomycin A)；諾波黴素(novobiocin)；灰黃黴素(griseofulvin)；氯黴素(chloramphenicol)；絲裂黴素(mitomycins)；煙黴素(fumagillin)；莫能黴素(monensins)；吡咯尼群(pyrrolnitrin)；磷黴素(fosfomycin)；西地酸素(fusidic acid)；D－(對羥基苯基)甘胺酸；D－苯基甘胺酸；烯二炔類。
可和本式(Ia)或(Ib)化合物合併的特定抗生素有，舉例來說，苄基青黴素(鉀、普魯卡因(procaine)、苯基苯氧甲烯)、苯氧基甲基青黴素(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀(phenethicillin potassium)、丙披西林(propicillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)(二鈉、苯基鈉、二氫茚基鈉)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林二鈉(ticarcillin disodium)、二甲氧苯青黴素鈉、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、鄰氯青黴素鈉(cloxacillin sodium)、達可西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、安比西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林鈉(piperacillin sodium)、阿莫西林(amoxicillin)、環己西林(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、鹽酸酞安西林(talampicillin hydrochloride)、鹽酸巴安西林(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢匹林鈉(cephapirin sodium)、頭孢噻吩鈉(cephalothin sodium)、頭孢乙腈鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢孟多(cefamandole)、鹽酸維福提(vefotiam hydrochloride)、頭孢唑啉鈉(cefazolin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、克拉維酸、亞胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環黴素、鹽酸氯四環黴素(chlortetracycline hydrochloride)、去甲基氯四環黴素、羥四環黴素(oxytetracycline)、美他環素(methacycline)、多西環素(doxycycline)、羅利四環素(rolitetracycline)、美諾四環黴素(minocycline)、鹽酸柔红黴素(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulfate)、卡那黴素B(bekanamycin)、妥布黴素(tobramycin)、硫酸健他黴素(gentamycin sulfate)、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、硫酸鏈黴素、二氫鏈黴素、越黴素A(destomycin A)、潮黴素(hygromycin B)、安普黴素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、鹽酸觀黴素(spectinomycin hydrochloride)、硫酸阿司米星(astromicin sulfate)、維利黴素(validamycin)、嘉賜黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S、紅黴素(erythromycin)、依托紅黴素(erythromycin estolate)、磷酸竹桃黴素(oleandomycin phosphate)、三乙醯基竹桃黴素(tracetyloleandomycin)、基它黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰黴素(tylosin)、伊维菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、短桿菌素S、多黏菌素B、枯草菌素、硫酸可利斯汀(colistinsulfate)、甲磺酸鈉可利斯汀、恩拉黴素(enramycin)、米卡黴素、維吉黴素、硫酸卷曲黴素(capreomycin sulfate)、紫黴素、恩维黴素(enviomycin)、萬古黴素、放線菌素D、新制癌菌素、倍司他汀(bestatin)、潘司他汀(pepstatin)、莫能黴素、拉沙洛西(lasalocid)、沙利黴素(salinomycin)、兩性黴素B(amphotericinB)、制黴菌素(nystatin)、那他黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、普卡黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、鹽酸棕櫚酸克林黴素、黃黴素(flavophospholipol)、環絲胺酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素、氯黴素、棕櫚酸氯黴素、絲裂黴素C、吡咯尼群、磷黴素、西地酸素、二環黴素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
 實驗部分
在某些化合物中，其中(多個)手性碳原子的絕對立體化學構形並沒有以實驗測定。在該等情況中，第一個被單離出來的立體化學異構形式稱作"A"且第二個稱作"B"，而不再論及確實的立體化學構形。然而，熟習此藝者可使用本領域習知方法，例如，舉例來說，X光繞射來明確地描述該"A"與"B"異構形式的特性。
若"A"與"B"為立體異構混合物，尤其是非對映鏡像異構物的混合物，則"A"與"B"可被進一步分離，藉此各自所單離的第一部分分別被稱作"A1"、"B1"且第二部分分別被稱作"A2"、"B2"，而不再論及確實的立體化學構形。然而，熟習此藝者可使用本領域習知方法，例如，舉例來說，X光繞射來明確地描述該"A1"、"A2"與"B1"、"B2"異構形式－尤其是該"A1"、"A2"與"B1"、"B2"鏡像異構形式的特性。
此後，"THF"係定義為四氫呋喃，"DMF"係定義為N,N－二甲基甲醯胺，"DIPE"係定義為異丙醚且"CDI"係定義為1,1’－羰基二咪唑。
A.中間化合物的製備 實施例A1
a)中間物1的製備
POCl3 (327毫升)係於5℃緩慢地加至DMF(120毫升)。待完全加入後，將N －(4－甲基苯基)苯丙醯胺(0.501莫耳)加入。使混合物於80℃下攪拌過夜，然後回到室溫並傾倒於冰上。將EtOAc加入。在加入冰的同時使混合物攪拌1小時，然後以EtOAc萃取。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：182.2克中間物1。
b)中間物2的製備
使中間物1(0.5莫耳)溶於CH3 ONa(30%)(300毫升)與CH3 OH(300毫升)的混合物於70℃攪拌48小時。使混合物回到室溫、傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(120克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷30/70；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：64克中間物2。
實施例A2
a)中間物3的製備
POCl3 (2.74莫耳)係於5℃/10℃逐滴加至DMF(94毫升)。將N －(4－甲氧基苯基)苯丙醯胺(0.38莫耳)加入。使混合物於80℃下攪拌過夜，然後回到室溫並傾倒於冰上。將沈澱物過濾取出、以H2 O沖洗並於真空中乾燥。產量：41.5克中間物3(37%)。
b)中間物4的製備
使中間物3(0.14莫耳)溶於CH3 ONa 30%(90毫升)與CH3 OH(400毫升)的混合物攪拌並迴流過夜。使該混合物回到室溫、傾倒於冰上並以EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(38克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷65/35；35－70微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：30克中間物4(73%)。
實施例A3
a)中間物5的製備
苯丙醯氯(0.67莫耳)係於5℃逐滴加至3－溴苯胺(0.58莫耳)與Et3 N(0.72莫耳)溶於CH2 Cl2 (1000毫升)的混合物中。使該混合物於室溫下攪拌4小時、倒進冰水與NH4 OH裡。有機層係以HCl 1N沖洗、然後以K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發直到乾燥。產量：190克中間物5。
b)中間物6與7的製備
POCl3 (2.3莫耳)係於5℃逐滴加至DMF(0.98莫耳)。使混合物回到室溫。將中間物5(0.33莫耳)加入。使該混合物於85℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡。將CH2 Cl2 加入。使兩層攪拌2小時。用CH2 Cl2 萃取混合物。有機層係以K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(84克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷30/70；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集所欲部分並將溶劑蒸發。產量：34.1克(31%)中間物6與9克(8%)中間物7。
c.中間物8的製備
使中間物6(0.1莫耳)與NaOCH3 (0.53莫耳)溶於甲醇(340毫升)的混合物攪拌及迴流20小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：79%中間物8(熔點：100℃)。
實施例A4
a.中間物9的製備
將苯丙醯氯(0.488莫耳)在室溫下逐滴加至4－溴苯胺(0.407莫耳)溶於Et3 N(70毫升)與CH2 Cl2 (700毫升)之溶液中並使該混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒進水與濃NH4 OH裡，並用CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物自乙醚結晶。將殘餘物(119.67克)溶於CH2 Cl2 並以HCl 1N沖洗。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：107.67克中間物9。
b.中間物10的製備
反應係進行兩次。POCl3 (1.225莫耳)係於10℃逐滴加至DMF(0.525莫耳)。於室溫將中間物9(0.175莫耳)加入。使混合物於80℃下攪拌過夜、傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：77.62克中間物10(67%)。
c.中間物11的製備
使中間物10(0.233莫耳)溶於置於甲醇(222.32毫升)內之CH3 ONa(30%)及甲醇(776毫升)的混合物攪拌及迴流過夜，然後傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(38克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷20/80然後100/0；20－45微米)以藉由管柱層析純化殘餘物。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：25克中間物11(33%)(熔點：84℃)。
實施例A5
a.中間物12的製備
苯丙醯氯(0.17莫耳)係於5℃逐滴加至4－溴－3－甲基苯胺(0.13莫耳)與Et3 N(0.18莫耳)溶於CH2 Cl2 (250毫升)的混合物中。使該混合物回到室溫，攪拌16小時，倒進冰水與NH4 OH 30%裡並以CH2 Cl2 萃取。有機層係以HCl 1N、H2 O與K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。將殘餘物溶於乙醚。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：39克中間物12(91%)。
b.中間物13的製備
POCl3 (0.8莫耳)係於5℃逐滴加至DMF(0.34莫耳)。使該混合物回到室溫。將中間物12(0.11莫耳)加入。使該混合物於85℃下攪拌7小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發直到乾燥。使殘餘物自i PrOH結晶。將沈澱物過濾、以iPrOH沖洗並乾燥。產量：13.9克中間物13(35%)。
c.中間物14的製備
使中間物13(0.04莫耳)與CH3 ONa(0.2莫耳)溶於CH3 OH(140毫升)的混合物攪拌及迴流16小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：13.5克中間物14(98%)。
實施例A6A
a.中間物15的製備
使中間物10(根據A4.b製備)(0.045莫耳)與硫脲(0.05莫耳)溶於乙醇(150毫升)的混合物攪拌及迴流8小時，然後回到室溫。將一KOH(0.068莫耳)溶於H2 O(15毫升)的溶液加入。將該混合物攪拌及迴流1小時並倒在冰上。將沈澱物過濾取出、用H2 O沖洗並乾燥。產量：11克中間物15(74%)。
b.中間物16的製備
於室溫將CH3 I(0.037莫耳)緩慢加至中間物15(0.033莫耳)與K2 CO3 (0.037莫耳)溶於2－丙酮(150毫升)的混合物中。使該混合物於室溫下攪拌8小時，倒入H2 O中並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：11.2克(97%)。使此部分的一部分(2克)自乙醚結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：1.45克中間物16(70%)。
實施例A6B
a.中間物17的製備
將中間物1(8克，0.03莫耳)與硫脲(2.5克，0.033莫耳)溶於乙醇(100毫升)的溶液於80℃下攪拌4小時，然後冷卻至室溫。將氫氧化鉀(2.5克，0.045莫耳)溶於水(10毫升)的溶液加入且將該混合物於80℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫並倒進水裡。將沈澱物過濾取出、用水沖洗並乾燥。產量：7.6克中間物17(95%)。
b.中間物18的製備
將中間物17(7.6克，0.029莫耳)、碘化甲烷(1.9毫升，0.031莫耳)及碳酸鉀(4.3克，0.031莫耳)溶於丙酮(170毫升)的溶液於室溫下攪拌4小時，將其倒進水裡並以CH2 Cl2 萃取。有機層係以水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物自乙醚結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：5.83克中間物18(73%)(熔點：82℃)。
中間物19係依循上文概述於實施例A6A與A6B的相同程序製備自中間物20 (根據WO2004/011436中的實例A2製備，從3－(4－氯苯基)丙酸開始；產量：88克中間物20(70.7%))。產量：94%中間物19。
實施例A7
a.中間物21的製備
POCl3 (3.234莫耳)係於5℃緩慢地加至DMF(111毫升)。待完全加入後，將N －(4－氯苯基)苯丙醯胺(0.462莫耳)加入。使混合物於80℃下攪拌過夜，然後回到室溫並傾倒於冰上。將EtOAc加入。在加入冰的同時使混合物攪拌1小時，然後以EtOAc萃取。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：129克中間物21(97%)。
b.中間物22的製備
使中間物21(0.447莫耳)溶於CH3 ONa 30%(300毫升)與CH3 OH(300毫升)的混合物於80℃攪拌過夜。使混合物回到室溫、傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(82克)流過矽膠(沖提液：環己烷/CH2 Cl2 70/30；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：45克中間物22(35%)。
實施例A8
a.中間物23的製備
使中間物20(1.5克，0.00409莫耳)、二甲胺鹽酸化物(1.33克，0.001636莫耳)、碳酸鉀(2.83克，0.002045莫耳)溶於乙腈(15毫升)的溶液於80℃下攪拌20小時，倒進水裡並用乙醚萃取。有機層係以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(1.5克)流過矽膠(沖提液：環己烷/AcOEt：97/3)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.7克中間物23(47%)。
實施例A9
a.中間物24的製備
於5℃將CDI(0.038莫耳)加至3－(1－萘基)－丙酸(0.025莫耳)溶於CH2 Cl2 (60毫升)的溶液中。使該混合物於5℃攪拌1小時。將N －甲氧基甲胺.HCl(0.038莫耳)加入。使該混合物在室溫下攪拌過夜。將HCl 1N加入。用CH2 Cl2 萃取混合物。有機層係以K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 100)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：5.4克中間物24(94%)。
b.中間物25的製備
CH3 MgCl(0.025莫耳)係於5℃逐滴加至中間物24(0.021莫耳)溶於THF(51毫升)的溶液中。使該混合物於5℃攪拌2小時，然後回到室溫。將NH4 Cl溶液加入。用CH2 Cl2 萃取混合物。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：3.7克中間物25(89%)。
c.中間物26的製備
使中間物25(0.019莫耳)、甲醛(0.076莫耳)與N －甲基甲胺(0.076莫耳)溶於濃HCl(0.8毫升)與EtOH(23毫升)的方法攪拌並迴流24小時，然後冷卻至室溫。將EtOH蒸發。將殘餘物溶於EtOAc。用NaHCO3 將該混合物鹼化並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 97/3；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。所欲部分產出1.17克中間物26。
中間物27係以和中間物26相同的方式製備。產量：18%中間物27(油狀物)。
實施例A10
a.中間物28的製備
在攪拌並以冰水冷卻的同時將甲酸(31.5毫升，0.834莫耳)逐滴加至DMF(100毫升)。以相同方式加進三乙胺(50.8毫升，0.361莫耳)，接著加進米氏酸(Meldrum’s acid)(40克，0.278莫耳)。待溶解後，將茴香甲醛(0.278莫耳)加入。將該混合物加溫至80℃達14小時，然後冷卻並在劇烈攪拌的同時倒進1公升冰水裡。將濃HCl加入直到pH為1－2。將沈澱物過濾取出、用水沖洗並以空氣乾燥。產量：99%中間物28。
b.中間物29的製備
將1,1’－羰基二咪唑(6.6克，0.041莫耳)分成多次加至一冷卻於5℃冰浴內的中間物28(0.027莫耳)溶於的CH2 Cl2 (50毫升)之混合物。使該混合物於5℃下攪拌1小時並將N－甲氧基甲胺鹽酸化物(4克，0.041莫耳)加入且使該懸浮液於室溫下攪拌20小時。將混合物倒進HCl 1N裡並以CH2 Cl2 萃取。有機層係以K2 CO3 10%沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 ：100)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：93%中間物29(93%)。
c.中間物30的製備
於0℃、N2 流下將甲基氯化鎂(22%溶於THF，8.1毫升，0.023莫耳)慢慢加至中間物29(0.019莫耳)溶於THF(45毫升)之溶液。使該混合物於0℃下攪拌2小時且於0℃以NH4 Cl 10%水解，並以EtOAc萃取。有機層係以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使用該殘餘物而無進一步純化。產量：83%中間物30(83%)。
d.中間物31的製備
使中間物30(0.019莫耳)、三聚甲醛(2.3克，0.076莫耳)、二甲胺鹽酸化物(6.2克，0.076莫耳)與濃鹽酸(0.8毫升)溶於EtOH(23毫升)的混合物於迴流下攪拌24小時，然後冷卻降溫，並將溶劑蒸發。將殘餘物倒進CH2 Cl2 裡、以NaHCO3 鹼化並以CH2 Cl2 萃取。有機層係以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH：97/3)以藉由管柱層析純化。收集含兩異構物的純的部分並將溶劑蒸發。產量：10%中間物31(10%)。
實施例A11
a.中間物32的製備
將NaOH 1%(50毫升)溶液分成多次加至4－氟苯醛(21.6毫升，0.2莫耳)與丙酮(40毫升，0.55莫耳)溶於水(40毫升)之混合物。使該混合物於65℃攪拌2小時，然後將混合物倒進冰水裡並以乙酸乙酯萃取。有機層係以食鹽水清洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。該殘餘物係以油狀物使用於下一步驟，而無進一步純化。產量：34克中間物32(100%)。
b.中間物33的製備
使中間物32(4克，0.0244莫耳)、三聚甲醛(1.1克，0.0365莫耳)、哌啶鹽酸化物(0.0244莫耳)與濃鹽酸(0.8毫升)溶於EtOH(6毫升)的混合物於迴流下攪拌24小時、冷卻並將溶劑蒸發。將沈澱物過濾取出、用EtOH沖洗並於60℃真空中乾燥，以生成中間物33(63%)。
c.中間物34的製備
使中間物33(7.34毫莫耳)、鈀/活性碳10%(0.22克)溶於EtOH/H2 O(22毫升，50/50)的混合物於室溫、氫氣氛下攪拌2小時。將該混合物以矽藻上過濾、用EtOH沖洗並將溶劑蒸發。以溶於Et2 O之NaOH 1N溶液處理殘餘物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。該殘餘物係以油狀物使用於下一步驟，而無進一步純化。產量：76%中間物34。
實施例A12
a.中間物35的製備
使中間物32(4.8克，0.0292莫耳)、三聚甲醛(1.32克，0.0439莫耳)、N －苄基甲胺鹽酸化物(4.6克，0.0292莫耳)與濃鹽酸(0.8毫升)溶於EtOH(100毫升)的混合物於迴流下攪拌18小時，冷卻，並將溶劑蒸發。將沈澱物過濾取出、用丙酮沖洗並於60℃真空中乾燥。產量：3.8克中間物35(39%)。
b.中間物36的製備
使中間物35(3.8克，0.0114莫耳)、鈀/活性碳10%(0.38克)溶於EtOH/H2 O(38毫升，50/50)的混合物在室溫、氫氣氛下攪拌2小時。將該混合物以矽藻土過濾、用EtOH沖洗並將溶劑蒸發。以溶於Et2 O之NaOH 1N溶液處理殘餘物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.5克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH；99/1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.75克中間物36(22%)。
實施例A13
a.中間物37的製備
使中間物35(2.3克，0.00689莫耳)、鈀/活性碳10%(0.23克)溶於EtOH/H2 O(24毫升，50/50)的混合物於室溫、氫氣氛下攪拌3小時。將該混合物以矽藻土過濾、用EtOH沖洗並將溶劑蒸發。以溶於Et2 O之NaOH 1N溶液處理殘餘物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。該殘餘物係以油狀物使用於下一步驟，而無進一步純化。產量：1.3克中間物37(90%)。
實施例A14
a.中間物38的製備
NaH(以60%置於油中：0.0072莫耳)係於0℃、N2 流中分成多次加至2－(2－乙氧基乙氧基)－乙醇(0.0072莫耳)溶於THF(12.5毫升)之溶液。使該混合物於0℃攪拌1小時。將一溶於THF(12.5毫升)之中間物10(0.006莫耳)溶液逐滴加入。將該混合物攪拌並迴流18小時，然後冷卻至室溫。將EtOAc與H2 O加入。有機層係以H2 O且稍後以飽和NaCl沖洗。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：2.5克中間物38(97%)。
實施例A15
中間物39的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(0.0018莫耳)於－70℃、N2 －流中逐滴加至一溶於THF(4毫升)之化合物14(0.0007莫耳)溶液。使該混合物攪拌2小時。將N,N －二甲基甲醯胺(0.0037莫耳)慢慢加入。使該混合物於－70℃攪拌2小時、倒進H2 O裡並以EtOAc萃取。將有機層以飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：0.38克中間物39(100%)。
B.最終化合物的製備 實施例B1
a.化合物1與2的製備
將n BuLi 1.6M(0.0084莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(24毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0084莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(20毫升)之中間物2(根據A1.b製備)(0.0076莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(22毫升)之1－(甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.0107莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時、倒進－30℃中並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(4.3克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.2；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。使殘餘物流過kromasil矽膠(沖提液：CH3 CN/NH4 HCO3 0.5% 85/15；10微米)以藉由管柱層析再次純化。收集三個部分並將溶劑蒸發。產量：0.155克第1部分；0.08克第2部分及0.1克第3部分。使第1部分與第3部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.14克最終化合物1(8%)(非對映鏡像異構物A；熔點：142℃)及0.102克最終化合物2(6%)(非對映鏡像異構物B；熔點：159℃)。
b－1.化合物3與4的製備
將n BuLi 1.6M(0.0095莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(26毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0095莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(24毫升)之中間物4(根據A2.b製備)(0.0086莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(25毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.012莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時、於－30℃傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(5.2克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.2克)流過kromasil矽膠(沖提液：環己烷/i PrOH/NH4 OH 95/5/0.3；10微米)以藉由管柱層析純化。收集所欲部分並將溶劑蒸發。產量：0.035克最終化合物3(3%)(非對映鏡像異構物A)及0.03克最終化合物4(2.8%)(非對映鏡像異構物B)。
b－2.化合物3與4的製備
將n BuLi 1.6M(0.0118莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(30毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0118莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(35毫升)之中間物4(根據A2.b製備)(0.0107莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(30毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.015莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時，於－30℃傾倒於冰上並以EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1然後CH2 Cl2 /iPrOH/NH4 OH 95/5/0.4；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。產量：0.13克第1部分及0.12克第2部分。使第1部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.063克最終化合物3(非對映鏡像異構物A)。使第2部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.066克最終化合物4(非對映鏡像異構物B)。
c.化合物5與6的製備
將n BuLi 1.6M(0.0084莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(24毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0084莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(25毫升)之中間物8(根據A3.c製備)(0.0076莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(22毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.0107莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時，於－30℃傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(5.1克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1然後甲苯/i PrOH/NH4 OH 95/5/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集三個部分並將溶劑蒸發。產量：0.87克第1部分：0.7克第2部分與0.4克第3部分。使第3部分流經kromasil矽膠(沖提液：甲苯/i PrOH/NH4 OH 99/1/0.05；10微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。產量：0.15克A部分與0.139克B部分。使B部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.585克最終化合物5(30%)(非對映鏡像異構物A；熔點：156℃)。使A部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.15克最終化合物6(8%)(非對映鏡像異構物B；熔點：126℃)。
d.化合物7與8的製備
將一溶於THF(12毫升)之中間物11(根據A4.c製備)(0.0035莫耳)溶液於－70℃逐滴加至一溶於THF(19毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺鋰鹽(0.0038莫耳)溶液。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(12毫升)之中間物26(根據A9.c製備)(0.0046莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時，倒進－30℃中並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.2克)流經矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析再次純化。收集三個部分並將溶劑蒸發。產量：0.3克第1部分(dia A)、0.027克第2部分與0.242克第3部分(dia B)。使第1部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.26克最終化合物7(25%)(非對映鏡像異構物A；熔點：206℃)。使第3部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.128克最終化合物8(12%)(非對映鏡像異構物B；熔點：160℃)。
e.化合物9的製備
將n BuLi(0.0084莫耳)於－20℃加至一溶於THF(25毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0084莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(26毫升)之中間物22(根據A7b製備)(0.0076莫耳)溶液加入。將一溶於THF(24毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.0107莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時，於－30℃傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化，然後流經kromasil矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.05)以藉由管柱層析純化。收集三個部分並將溶劑蒸發。產量：0.44克第1部分(dia A)、0.257克第2部分與0.02克第3部分。使第1部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.14克最終化合物9(熔點：172℃)。
f.化合物10與11的製備
將n BuLi 1.6M(0.0084莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(24毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0084莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(26毫升)之中間物16(根據A6A.b製備)(0.0076莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(22毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.0107莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時，然後於－30℃傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(4.8克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。產量：0.52克第1部分與0.42克第2部分。使兩部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.47克最終化合物10(23%)(非對映鏡像異構物A；熔點：191℃)與0.27克最終化合物11(7%)(非對映鏡像異構物B；熔點：179℃)。
g.化合物17、18、19與20的製備
將n BuLi 1.6 M(0.0114莫耳)於－20℃逐滴加至一溶於THF(32毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0114莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(34毫升)之中間物11(根據A4.c製備)(0.0104莫耳)溶液加入。使該混合物攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(30毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(0.0146莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時，然後於－30℃傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(5.3克)流經矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。產量：0.45克F1與0.22克F2。使兩部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.154克F3(dia A)與0.11克F4(dia B)。藉由對掌性PAK AD(沖提液：EtOH 100；20微米)將F3分成兩鏡像異構物。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使各部分自DIPE/乙醚分別結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.19克化合物17(A1)與0.175克化合物18(A2)。藉由對掌性PAK AD(沖提液：EtOH/iPrOH 90/10；20微米)將F4分成兩鏡像異構物。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使各部分自DIPE/乙醚分別結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.1克化合物19(B1)與0.1克化合物20(B2)。
h.化合物21與22的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6 M(3.4毫升，0.0055莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(8.5毫升)之二異丙胺(0.78毫升，0.0055莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(34毫升)之3－(4－氯－苄基)－6－溴－2－甲氧基－喹啉(1.67克，0.0046莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(30毫升)之1－(二甲基胺基)－5－(4－甲氧基－苯基)－戊－3－酮(1.13克，0.0055莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌2小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；97/3/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集一個部分並將溶劑蒸發。此部分係以超臨界流體層析(SCF)(CO2 /MeOH/2－丙醇：95/5/0.5，氰基管柱)純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使多個部分自異丙醚分別結晶。產量：0.220克如同白色固體的最終化合物21(8%)(非對映鏡像異構物A；熔點：142℃)與0.09克如同白色固體的最終化合物22(3.3%)(非對映鏡像異構物B；熔點：160℃)。
i.化合物23與24的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6 M(3.4毫升，0.0055莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(8.5毫升)之二異丙胺(0.78毫升，0.0055莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(34毫升)之中間物31(0.0046莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(30毫升)之中間物24(0.0055莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌2小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；97/3/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集一個部分並將溶劑蒸發。此部分係以SFC(CO2 /MeOH/2－丙醇：95/5/0.5，氰基管柱)純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使多個部分自異丙醚分別結晶。產量：如同白色泡沫的最終化合物23(5%)(非對映鏡像異構物A)與如同白色泡沫的最終化合物24(2.3%)(非對映鏡像異構物B)。
i.化合物29與30的製備
化合物29與30係根據用於化合物14與15之程序製備，但起始自中間物18與1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(以描述於J.Am.Chem.Soc.,1950,72,718－721之相同方式製備)。產量：最終化合物29(4%)(非對映鏡像異構物A，熔點：180℃)與最終化合物30(5%)(非對映鏡像異構物B，熔點：120℃)。
k.化合物31與32的製備
化合物31與32係以和化合物21與22相同的方式製備，但起始自中間物19與1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(以描述於J.Am.Chem.Soc.,1950,72,718－721之相同方式製備)。產量：最終化合物31(9%)(非對映鏡像異構物A)與最終化合物32(非對映鏡像異構物B，熔點：222℃)。
l.化合物34與35的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(2.3毫升，3.66毫莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(8毫升)之二異丙胺(0.513毫升，3.66毫莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(10毫升)之中間物11(1.0克，3.05毫莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之中間物34(0.96克，3.66毫莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；99/1/0.05；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使該等部分分別自甲醇結晶。產量：0.15克如同白色固體的最終化合物34(8%)(非對映鏡像異構物A，熔點：194℃)及0.13克如同白色固體的最終化合物35(7%)(非對映鏡像異構物B，熔點：170℃)。
m.化合物39與40的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(8.1毫升，0.013莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(30毫升)之二異丙胺(1.83毫升，0.013莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(40毫升)之中間物11(4.1克，0.0124莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(13毫升)之中間物37(1.3克，0.00662莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(5.7克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；94/6/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使該等部分分別自DIPE結晶。產量：0.106克如同白色固體的最終化合物39(2%)(非對映鏡像異構物A，熔點：140℃)與0.068克如同白色固體的最終化合物40(1%)(非對映鏡像異構物B，熔點：250℃)。
n.化合物41與42的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(3毫升，0.0048莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(14毫升)之二異丙胺(0.67毫升，0.0048莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(15毫升)之中間物11(1.44克，0.0044莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(15毫升)之中間物27(1.5克，0.0062莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(3.2克)流經C18矽膠(沖提液：CH3 OH/NH4 HCO3 ：95/5；Kromasil C18矽膠，10微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使該等部分自丙醚與乙醚分別結晶。產量：0.045克如同白色固體的最終化合物41(3%)(非對映鏡像異構物A，熔點：112℃)與0.2克如同白色固體的最終化合物42(12%)(非對映鏡像異構物B，熔點：124℃)。
o.化合物43與44的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(4.1毫升，0.0066莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(12毫升)之二異丙胺(0.93毫升，0.0066莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(27毫升)之中間物38(2.6克，0.0060莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(20毫升)之1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(以描述於J.Am.Chem.Soc.,1950,72,718－721之相同方式製備)(1.7克，0.0084莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃下攪拌3小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAc萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.5克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH：97/3/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。產量：0.15克第1部分與0.22克第2部分。使第1部分自DIPE/乙醚結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.129最終化合物43(3.4%)(非對映鏡像異構物A，熔點：94℃)。使第2部分流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH：97/3/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化並自DIPE/乙醚結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。0.059克最終化合物44(2%)(非對映鏡像異構物B，熔點：103℃)。
實施例B2
a.化合物12的製備
使最終化合物5(根據B1.c製備)(0.282莫耳)與HCOONH4 (1.41莫耳)置於Pd/C(0.15毫升)與CH3 OH(3毫升)中之混合物攪拌並迴流30分鐘，然後冷卻至室溫、以矽藻土過濾並用CH2 Cl2 沖洗。以H2 O、然後以飽和NaCl沖洗濾液。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.11克最終化合物12(86%)(熔點：122℃)。
b.化合物36的製備
使最終化合物化合物15(0.25克，0.00047莫耳)、吡啶－3－硼酸(0.116克，0.00094莫耳)與肆(三苯膦)鈀(0)(0.054克，0.000047莫耳)溶於乙二醇二甲醚(13毫升)之溶液及碳酸鈉2M(0.94毫升)溶液於80℃攪拌過夜。然後使該溶液冷卻至室溫、倒進水裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.3克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；從99/1/0.1到94/6/0.6；15－30微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.024克最終化合物36(9.6%)。
實施例B3
a.化合物25、26、27與28的製備
為了獲得對應鏡像異構物，0.416克最終化合物49(非對映鏡像異構物A)係藉由SFC對掌性層析(對掌PakADH 250x21毫米，沖提液：CO2 /EtOH/2－丙醇：85/15/0.3)來純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發，以生成0.13克如同白色固體的最終化合物25(鏡像異構物A1)及0.13克最終化合物26(鏡像異構物A2)。為了獲得對應鏡像異構物，0.655克最終化合物50(非對映鏡像異構物B)係藉由SFC對掌性層析(對掌PakADH 250x21毫米，沖提液：CO2 /EtOH/2－丙醇：85/15/0.3)來純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發，以生成0.105克如同白色固體的最終化合物27(鏡像異構物B1)與0.1克最終化合物28(鏡像異構物B2)。
實施例B4
a.化合物33的製備
最終化合物33係以和化合物21相同的方式自中間物23與1－(二甲基胺基)－5－苯基－3－戊酮(以描述於J.Am.Chem.Soc.,1950,72,718－721之相同方式製備)起始而製備。產量：5%最終化合物33(非對映鏡像異構物A)。
實施例B5
a.化合物92的製備
將溶於己烷之nBuLi 1.6M(2.5毫升，0.004莫耳)於－20℃、N2 流中慢慢加至一溶於THF(9毫升)之二異丙胺(0.562毫升，0.004莫耳)溶液。使該混合物於－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻於－70℃。將一溶於THF(11毫升)之中間物11(1.1克，0.00334莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之中間物36(1.0克，0.00334莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃下攪拌1小時、以冰水於－30℃下水解並用EtOAC萃取。將有機層分離、用MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：環己烷/EtOAc；83/17；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.75克中間物36(非對映鏡像異構物混合物)(36%)。
b.化合物37與38的製備
使最終化合物92(0.45克，0.72毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (2毫升)、甲酸銨(0.23克，0.0036莫耳)、鈀/活性碳10%(0.45克)置於甲醇(9毫升)之混合物於80℃攪拌30分鐘。然後將該混合物倒進冰水裡並以乙酸乙酯萃取。有機層係以食鹽水清洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.45克)流過矽膠(沖提液：甲苯/2－丙醇/NH4 OH；90/10/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集兩個部分並將溶劑蒸發。使多個部分自DIPE分別結晶。產量：0.102克如同白色固體的最終化合物37(30%)(非對映鏡像異構物A，熔點：134℃)與0.064克如同白色固體的最終化合物38(20%)(非對映鏡像異構物B，熔點：138℃)。
實施例B6
化合物58的製備
NaBH4 (0.0007莫耳)係於0℃ 加至一溶於MeOH(6毫升)與THF(6毫升)之中間物39(0.0007莫耳)(根據實施例A15製備)溶液。使該混合物於0℃下攪拌2小時、倒進H2 O裡並以EtOAc萃取。有機層係以飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.7克)流經kromasil矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2；3.5微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。使此部分自DIPE/乙醚結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.05克化合物58(dia A)。
下方表1至5列出根據上述實施例之一(實驗編號)製備的化合物
分析部分 LCMS結果
一般程序 HPLC梯度係由Alliance HT 2795(Waters公司)系統供應，該系統係由配有除氣裝置的四溶媒幫浦、自動取樣器與DAD偵測器組成。來自管柱之流係灑至MS偵測器。MS偵測器裝配有電噴灑游離源。LCT(購自Waters公司的飛行時間－Z－噴灑式質譜儀)上的毛細針尖電壓為3 kV且源頭溫度維持於100℃以及ZQ(購自Waters公司的簡易四極－Z－噴灑式質譜儀)上為3.15kV與110℃。使用氮氣作為噴霧器氣體。資料擷取係以Waters－Micromass MassLynx－Openlynx資料系統進行。
方法1 除一般程序以外：逆相HPLC係於Kromasil矽膠C18管柱(5微米，4.6 x 150毫米)以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種動相(動相A：100% 7mM乙酸銨；動相B：100%乙腈；動相C：0.2%甲酸＋99.8%超純水)以執行下列梯度條件：從30% A、40% B與30% C(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，持續100% B 5分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用5微升之注射體積。就正游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係藉由使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃到900取得。
方法2 除一般程序以外：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)以初始流速0.8毫升/分鐘進行。運用兩種動相(動相A：25% 6.5mM乙酸銨＋50%乙腈＋25%甲酸(2毫升/升)；動相B：100%乙腈)以執行下列梯度條件：從100% A(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，以1.2毫升/分鐘的流速維持100% B達4分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用10微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係藉由使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃到1000取得。
方法3 除一般程序以外：逆相HPLC係於Kromasil矽膠C18管柱(5微米，4.6 x 150毫米)以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種動相(動相A：100% 7mM乙酸銨；動相B：100%乙腈；動相C：0.2%甲酸＋99.8%超純水)以執行下列梯度條件：從30% A、40% B與30% C(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，維持100% B 5分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用5微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃到900取得。
方法4 除一般程序以外：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)以初始流速0.8毫升/分鐘進行。運用兩種動相(動相A：35% 6.5mM乙酸銨＋30%乙腈＋35%甲酸(2毫升/升)；動相B：100%乙腈)以執行下列梯度條件：從100% A(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，以1.2毫升/分鐘的流速維持100% B達4分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用10微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃到1000取得。
旋光度 旋光度係使用旋光計測得。[α]D 2 0 表示於溫度20℃、以波長為鈉的D線波長(589 nm)之光測得的旋光度。表7列出獲得的旋光度值、用來測量旋光度的濃度與溶劑。
表7
藥理學實施例
製備用於感受性測試的細菌懸浮液： 用於本研究的細菌係於含有100毫升溶於無菌去離子水之MH氏培養液(Mueller－Hinton Broth)(Becton Dickinson－目錄編號275730)的燒瓶內以37℃搖晃生長過夜。將庫存菌種(0.5毫升/管)儲存於－70℃直到使用。於微量滴定盤進行細菌滴定並測定菌落形成單位(CFUs)。一般而言，感受性測試係使用大約為100CFU之接種物位準。
抗菌感受性測試：IC 90 的測定 微量滴定盤試驗 將平底無菌96井塑膠微量滴定盤填以180微升無菌去離子水並補充0.25% BSA。接著，在第2欄加入45微升體積的化合物基料溶液(7.8x最終測試濃度)。直接在微量滴定盤內從第2欄到第11欄製造一系列的五倍稀釋(45微升溶於180微升)。含接種物(第1欄)與不含接種物(第12欄)的未經處理對照樣本係包括在各微量滴定盤內。除了第12欄以外，視細菌種類而定，將大約每井10至60CFU的細菌接種物(100TCID50)－溶於100微升體積的2.8x MH氏培養液內－加到A至H列。將相同體積不含接種物的培養液加到第12欄的A至H列。使培養物於37℃常壓下培育24小時(培育器配有開放空氣閥且持續通風)。待培育終了，接種一天之後，以螢光儀定量細菌生長情形。因此在接種3小時後將20微升體積的刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)加至全部井中，並使該盤再培育過夜。從藍色轉成粉紅色的顏色變化指明細菌的生長。以用電腦控制的螢光儀(Cytofluor Biosearch公司)於530nm之激發波長與590nm之放射波長讀取螢光。化合物所達到的%生長抑制係根據標準方法計算。IC9 0 (以微克/毫升表示)係定義為抑制90%細菌生長的濃度。結果展示在下方表8。
瓊脂稀釋法。 MIC9 9 值(獲得99%細菌生長抑制的最小濃度)可根據NCCLS標準＊ 藉由進行標準瓊脂稀釋法來測定，其中使用的培養基包括MH氏瓊脂。
＊ 臨床檢驗標準協會(Clinical laboratory standard institute)。2005。用於需氧生長細菌之稀釋抗菌感受性測試的方法：已驗證標準－第六版
殺菌時間試驗 化合物的殺菌或抑菌活性可使用培養液微量稀釋法＊ 在殺菌時間試驗中測定。在以金黃色葡萄球菌與抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)進行的殺菌時間試驗中，金黃色葡萄球菌與MRSA的初始接種液為每毫升MH氏培養液內有106 CFU。抗菌化合物係以0.1倍到10倍MIC(亦即微量滴定盤試驗所測定的IC9 0 )濃度來做使用。沒有接受抗菌劑的井構成培養生長對照組。含有微生物與測試化合物之盤係培育於37℃。在培育0、4、24及48小時後，樣本被移出，藉由在無菌PBS內連續稀釋(10－ 1 至10－ 6 )並塗(200微升)在MH氏瓊脂上，以供測定肉眼可見計數。該等盤係培育於37℃共24小時並測定菌落數目。殺菌曲線可藉由以每毫升lOg1 0 CFU對時間繪製來建構。殺菌效果通常定義為3－lOg1 0 相較於未經處理接種物的每毫升CFU減少數目。藥物潛在的痕跡效應(carryover effect)可藉由連續稀釋且計算用於塗佈之最高稀釋度的菌落來排除。在用於塗佈之10－ 2 稀釋度時，沒有觀察到任何痕跡效應。此導致偵測極限5X 102 CFU/毫升或<2.7 log CFU/毫升。
＊ Zurenko,G.E.et al. In vitro activities of U－100592 and U－100766, novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother. 40 ,839－845(1996).
細胞ATP位準的測定 為了分析整體細胞ATP濃度的變化(使用ATP生物發光套組，羅氏(Roche))，係藉由使金黃色葡萄球菌(ATCC29213)庫存菌種之培養物於100毫升MH氏燒瓶內生長並於搖晃式培育器中以37℃培育24小時(300rpm)來進行試驗。測量OD4 0 5 奈米並計算每毫升的CFU。將培養物稀釋至1 x 106 CFU/毫升(供ATP測量用的最終濃度：每井1 x 105 CFU/100微升)並添加0.1倍到10倍MIC(亦即微量滴定盤試驗所測定的IC9 0 )的測試化合物。使該等管於300rpm及37℃培育0、30與60分鐘。使用來自套蓋管的0.6毫升細菌懸浮液並加到新的2毫升離心管中。添加0.6毫升細胞溶解試劑(羅氏套組)、以最大速度激烈振動並在室溫下培育5分鐘。在冰上冷卻。將亮度計暖機至30℃(Luminoskan Ascent Labsystems公司，配有注射器)。以100微升的相同樣本填充一整欄(＝6井)。使用注射系統將100微升螢光素試劑加至各井。測量發光1秒。
表8 ：根據微量滴定盤試驗測定的IC9 0 值(微克/毫升)。
BSU 43639表示枯草芽胞桿菌(ATCC43639)；EFA 14506表示糞腸球菌(ATCCL4506)；EFA 29212表示糞腸球菌(ATCC29212)；LMO 49594表示單核球增多性李斯特菌(ATCC49594)；PAE 27853表示綠膿桿菌(ATCC27853)；SMU 33402表示突變型鏈球菌(ATCC33402)；SPN 6305表示肺炎鏈球菌(ATCC6305)；SPY 8668表示化膿性鏈球菌(ATCC8668)；STA 25923表示金黃色葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213表示金黃色葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH表示抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自安特衛普大學的臨床分離株)。
ATCC表示美國菌種保存中心。

Claims (34)

  1. 一種將化合物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，該化合物為式(Ia)或(Ib)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式或其互變異構形式，其中R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、巰基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基或是具式之基團，其中Y為CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 為Ar或Het；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或 R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩鄰位R6 基可一起形成具式-CH=CH-CH=CH-之二價基；r 為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或者R8 與R9 一起形成-CH=CH-N=基；烷基 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各 碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代；Alk 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；Ar 為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基(acenaphthyl)與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單-或二烷基胺基羰基；Het 為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3-二氫苯幷[1,4]二噁辛基(dioxinyl)與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar-羰基； 鹵基 為選自於由氟、氯、溴與碘所構成的群組之取代基；且鹵烷基 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；前提是該細菌感染非為分枝桿菌感染。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中R1 為氫、鹵基、烷基、烷基氧基、Ar或Het。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中R1 為氫、鹵基、烷基或烷基氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中R1 為氫或鹵基。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中R1 為鹵基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中p等於1。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中R1 取代基係置於 喹啉環的6號位置。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R2 為烷基氧基、烷基硫基、單-或二(烷基)胺基或烷基氧基烷基氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基。
  10. 如申請專利範圍第8或9項之用途，其中R2 為C1-4 烷基氧基。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R3 為Ar。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中R3 為萘基或苯基，其選擇性地被1或2個鹵基取代。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R4 與R5 各分別為氫或C1-4 烷基。
  14. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R6 為氫。
  15. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中R7 為氫。
  16. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中Alk為亞甲基或伸乙基。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中Alk為伸乙基。
  18. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中該化合物為根據式(Ia)之化合物。
  19. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中烷基代表C1-6 烷基。
  20. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為式(Ia)化合物，其中R1 為氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷基氧基、Ar或Het；p=1或2；R2 為C1-4 烷基氧基、C1-4 烷基硫基、單-或二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基氧基；R3 為選擇性地經取代的萘基或苯基；R4 與R5 各分別為氫或C1-4 烷基；或者R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N形成哌啶基；R6 為氫、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基；r等於1；R7 為氫；Alk為亞甲基或伸乙基。
  21. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中細 菌感染為革蘭氏陽性細菌感染。
  22. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中該化合物係選自 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽或其立體化學異構形式。
  23. 一種選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽或其立體化學異構形式。
  24. 一種選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽或其立體化學異構形式。
  25. 一種選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽或其立體化學異構形式，其中(A)與(B)表示該化合物為二種鏡像異構物之混合物，且(A)第一個被單離出來及(B)次之；(A1)、(A2)、(B1)及(B2)表示該化合物為一鏡像異構物；(A1)及(A2)分別代表由(A)所單離的第一部分及第二部分；且(B1)及(B2)分別代表由(B)所單離的第一部分及第二部分。
  26. 一種由(a)前述申請專利範圍中任一項所定義之式(Ia) 或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合物，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
  27. 一種藥學組成物，其包含藥學上可接受的載劑及作為活性成分之治療有效量的(a)申請專利範圍第1至25項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
  28. 一種如申請專利範圍第26項之組合物或如申請專利範圍第27項之藥學組成物的用途，該用途係用於製造治療細菌感染之醫藥品。
  29. 如申請專利範圍第1至22及28項之用途，其中細菌感染為革蘭氏陽性細菌感染。
  30. 如申請專利範圍第1至22、28及29項之用途，其中細菌感染為葡萄球菌屬、腸球菌屬或鏈球菌屬感染。
  31. 如申請專利範圍第1至22、28及29項之用途，其中細菌感染為抗二甲氧苯青黴素的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素的肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌感染。
  32. 如申請專利範圍第1至22、28及29項之用途，其中細菌感染為金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌感染。
  33. 如申請專利範圍第1至22、28及29項之用途，其中細菌感染為抗二甲氧苯青黴素的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。
  34. 一種產品，其含有(a)申請專利範圍第1至25項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該產品係作為供同時、分別或連續用於治療細菌感染的合併製劑。
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