ES2306146T3 - Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a farmacos. - Google Patents
Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a farmacos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un derivado de quinolina sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos en el que el derivado de quinolina sustituido es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) (Ver fórmulas) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo, en la que: R 1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; R 2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula (Ver fórmula) en el que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R 3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R 4 y R 5 son...
Description
Uso de derivados de quinolina sustituidos para
el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a
fármacos.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de quinolina sustituidos para inhibir el crecimiento de
cepas de Mycobacterium resistentes a fármacos incluyendo
inhibición del crecimiento de cepas de Mycobacterium
resistentes a fármacos múltiples. Los derivados de quinolina
sustituidos pueden usarse de este modo para el tratamiento o la
prevención de enfermedades micobacterianas causadas por
Mycobacterium resistentes a fármacos, en particular
resistentes a fármacos múltiples. Más en particular, los presentes
derivados de quinolina pueden usarse para el tratamiento o la
prevención de enfermedades micobacterianas causadas por
Mycobacterium tuberculosis resistente a fármacos múltiples.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un
derivado de quinolina sustituido de acuerdo con la presente
invención y (b) uno u otros agentes antimicobacterianos
adicionales.
Mycobacterium tuberculosis es el agente
causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y
potencialmente fatal con una distribución mundial. Las estimaciones
de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8
millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas
mueren por tuberculosis al año. En la última década, los casos de
TB han aumentado un 20% en todo el mundo con la carga más alta en
las comunidades más empobrecidas. Si se mantienen estas tendencias,
la incidencia de TB aumentará un 41% en los próximos veinte años.
Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia
eficaz, la TB es, tras el SIDA, la principal causa infecciosa de
mortalidad adulta en el mundo. Para complicar la epidemia de TB está
el progreso creciente de cepas resistentes a múltiples fármacos, y
a la simbiosis letal con el VIH. Las personas seropositivas para
VIH e infectadas con TB tienen una probabilidad de desarrollar TB
activa 30 veces mayor que las personas que son seronegativas para
VIH y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas
con VIH/SIDA en todo el mundo
Todos los enfoques existentes para el
tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples
agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de
Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida,
rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida
y rifampicina en solitario durante cuatro meses más. Estos fármacos
se mantienen durante siete meses más en pacientes infectados con
VIH. Para pacientes infectados con cepas resistentes a múltiples
fármacos de M. tuberculosis, agentes como etambutol,
estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida,
cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina se añaden a las terapias de
combinación. No existe un agente único que sea eficaz en el
tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de
agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de menos de seis meses
de duración.
Existe una alta necesidad médica de nuevos
fármacos que mejoren el tratamiento actual permitiendo regímenes
que faciliten el cumplimiento por el paciente y el proveedor.
Regímenes más cortos y que requieran menor supervisión ofrecen la
mejor manera de conseguirlo. La mayoría del beneficio del
tratamiento llega en los 2 primeros meses, durante la fase
intensiva, o bactericida, cuando se suministran conjuntamente cuatro
fármacos; la carga bacteriana se reduce enormemente, y los
pacientes se convierten en no infecciosos. Se requiere la fase de
continuación de 4 a 6 meses, o esterilización, para eliminar los
bacilos persistentes y reducir al mínimo el riesgo de recaída. Un
potente fármaco de esterilización que abrevie el tratamiento a 2
meses o menos sería extremadamente beneficioso. También se
necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una
supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca
tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de la
administración del fármaco proporcionaría el máximo beneficio.
Una complicación de la epidemia de TB es la
creciente incidencia de cepas resistentes a fármacos múltiples o
MDR-TB. Hasta el 4% de los casos en todo el mundo se
consideran MDR-TB, resistentes a los fármacos más
eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina.
MDR-TB es letal cuando no se trata y puede no
tratarse adecuadamente a través de la terapia estándar, con lo que
el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda
línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y
marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los
pacientes de MDR-TB infecciosa siguen difundiendo la
enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas de
MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de fármacos
que demuestren la actividad contra cepas resistentes y/o MDR.
El término "resistente a fármacos" según se
usa anteriormente o en lo sucesivo es un término bien comprendido
por el experto en microbiología. Un Mycobacterium resistente
a fármacos es un Mycobacterium que ya no es susceptible a al
menos un fármaco eficaz anteriormente; que ha desarrollado la
capacidad de resistir el ataque de antibióticos de al menos un
fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede
transmitir a su progenie esa capacidad de resistencia. Dicha
resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la
célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a
fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica de
tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente
a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros
fármacos), que son en la actualidad los dos fármacos
anti-TB más potentes. De este modo, siempre que se
use anteriormente o en lo sucesivo "resistente a fármacos"
incluye resistente a fármacos múltiples.
Inesperadamente, se ha encontrado ahora que los
derivados de quinolina sustituidos de la presente invención son muy
útiles para inhibir el crecimiento de Mycobacteria
resistentes a fármacos, en particular resistentes a fármacos
múltiples, y por tanto útiles para el tratamiento de enfermedades
causadas por Mycobacteria resistentes a fármacos, en
particular resistentes a fármacos múltiples, en particular aquellas
enfermedades causadas por Mycobacterium (M.) tuberculosis, M.
bovis, M. avium, M. fortuitum, M. leprae y M. marinum
patógenas resistentes a fármacos, en particular resistentes a
fármacos múltiples, más en particular Mycobacterium
tuberculosis.
Los derivados de quinolina sustituidos relativos
a la presente invención ya se desvelaron en el documento WO
2004/011436. Dicho documento desvela la propiedad antimicobacteriana
de los derivados de quinolina sustituidos frente a cepas de
Mycobacterium sensibles y susceptibles pero guarda silencio
sobre su actividad frente a Mycobacteria resistentes a
fármacos, en particular resistentes a fármacos múltiples.
De este modo, la presente invención se refiere
al uso de un derivado de quinolina sustituido para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un mamífero de sangre
caliente infectado con una cepa de Mycobacterium resistente
a fármacos en la que el derivado de quinolina sustituido es un
compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib)
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una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma esteroquímicamente
isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de
N-óxido del mismo, en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano,
hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilos, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, mercapto,
alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o
di(alquil)amino o un radical de fórmula
en el que Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar,
Ar-alquilo Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al
que están unidos pueden formar un radical seleccionado entre el
grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente
sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo,
hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
conjuntamente para formar un radical bivalente de la Fórmula
-CH=CH-CH=CH-;
r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5;
y
R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman conjuntamente el
radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de
3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado entre el grupo
de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo de
hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
entre el grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre el grupo
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado entre el
grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y
haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo.
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Más en particular, la presente invención se
refiere al uso de un derivado de quinolina sustituido para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección
con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos en el
que el derivado de quinolina sustituido es un compuesto de acuerdo
con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib).
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y
(Ib) están interrelacionados en que, por ejemplo, un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo es el
equivalente tautomérico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(Ia) con R^{2} igual a hidroxi (tautomería cetoenólica).
En el marco de esta solicitud, alquilo es un
radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo
saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un
radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a
6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo.
Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo.
\newpage
En el marco de esta solicitud, Ar es un
homociclo seleccionado entre el grupo de fenilo, naftilo,
acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro,
amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi,
haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,
morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar
es naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 ó 2
halo sustituyentes.
En el marco de esta solicitud, Het es un
heterociclo monocíclico seleccionado entre el grupo de
N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo;
o un heterociclo bicíclico seleccionado entre el grupo de
quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es
tienilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado entre el grupo de fluoro, cloro, bromo y
yodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical
hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o
más átomos halo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro y
preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo. Cuando alquilo se
sustituye con más de un átomo halo, cada átomo halo puede ser el
mismo o diferente.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
según se define anteriormente de compuestos de la Fórmula (Ia) o
(Ib)
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\vskip1.000000\baselineskip
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma
esteroquímicamente isomérica de los mismos, una forma tautomérica de
los mismos o una forma de N-óxido de los mismos, en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano,
hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, mercapto,
alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o
di(alquil)amino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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en el que Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar,
Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al
que están unidos pueden formar un radical seleccionado entre el
grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente
sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo,
hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
conjuntamente para formar un radical bivalente de la Fórmula
=C-C=C=C-;
r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5;
y
R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman conjuntamente el
radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de
3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado entre el grupo
de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo de
hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
entre el grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre el grupo
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado entre el
grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y
haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo.
\newpage
La invención se refiere también al uso según se
define anteriormente de compuestos de la Fórmula (Ia) o (Ib) en las
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano,
hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, mercapto,
alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o
di(alquil)amino o un radical de fórmula
en el que Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar,
Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al
que están unidos pueden formar un radical seleccionado entre el
grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente
sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo,
hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo;
r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5;
y
R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman conjuntamente el
radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de
3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado entre el grupo
de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo de
hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
entre el grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre el grupo
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado entre el
grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y
haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo.
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La invención se refiere también al uso según se
define anteriormente de compuestos de la Fórmula (Ia) o (Ib) en las
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het,
alquilo, y alquiloxi;
p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi,
alquiloxialquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula
en el que Y es
O;
R^{3} es alquilo, Ar,
Ar-alquilo o Het;
q es un número entero igual a cero, 1, 2 ó
3;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al
que están unidos pueden formar un radical seleccionado entre el
grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,
opcionalmente sustituidos con alquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo o alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
conjuntamente para formar un radical bivalente de la Fórmula
-CH=CH-CH=CH-;
r es un número entero igual a 1; y
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman conjuntamente el
radical =N-CH=CH-.
alquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de
3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo
o hidroxi;
Ar es un homociclo seleccionado entre el grupo
de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo de halo,
haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
entre el grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo,
tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico
seleccionado entre el grupo de benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]-dioxolilo; cada heterociclo
monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un
átomo de carbono con 1, 2 ó 3 alquilo sustituyentes; y
halo es un sustituyente seleccionado entre el
grupo de fluoro, cloro y bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para compuestos de acuerdo con cualquiera de las
Fórmulas (Ia) y (Ib), preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo,
Ar, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es halo. Lo
más preferiblemente, R^{1} es bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi
o alquiltio. Más preferiblemente, R^{2} es alquiloxi, en
particular alquiloxi C_{1-4}. Lo más
preferiblemente, R^{2} es metiloxi.
Alquilo C_{1-4} es un radical
hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
2-metil-etilo y similares.
Preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o
tienilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes,
siendo preferiblemente ese sustituyente un halo o haloalquilo,
siendo lo más preferiblemente un halo. Más preferiblemente, R^{3}
es naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con halo,
preferiblemente 3-fluoro. Más preferiblemente
todavía, R^{3} es naftilo o fenilo. Lo más preferiblemente,
R^{3} es naftilo.
Preferiblemente, q es igual a cero, 1 ó 2. Más
preferiblemente, q es igual a 1.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo, en particular hidrógeno o
alquilo C_{1-4}, más en particular alquilo
C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno, metilo o
etilo, lo más preferiblemente metilo. Alquilo
C_{1-4} es un radical hidrocarburo saturado lineal
o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo,
2-metil-etilo y similares.
Preferiblemente R^{4} y R^{5} juntos e
incluyendo el N al que están unidos forman un radical seleccionado
entre el grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo,
piperazinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente sustituidos con
alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, preferiblemente sustituidos
con alquilo, lo más preferiblemente sustituidos con metilo o
etilo.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno, alquilo o
halo. Lo más preferiblemente, R^{6} es hidrógeno. Preferiblemente
r es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, R^{7} es hidrógeno o metilo,
más preferiblemente hidrógeno.
Para compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib)
sólo, preferiblemente, R^{8} es alquilo, preferiblemente metilo y
R^{9} es oxígeno.
Un grupo interesante de compuestos es el de los
compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales de adición de
ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
esteroquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxidos de los
mismos.
Un grupo interesante de compuestos es el de los
compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales de adición de
ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas
esteroquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxidos de los
mismos, en que R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi,
p = 1, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R^{3} es
naftilo, fenilo o tienilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo de halo y
haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo o R^{4} y R^{5} juntos e
incluyendo el N al que están unidos forman un radical seleccionado
entre el grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo,
piperazinilo y tiomorfolinilo, R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo,
r es igual a 0 ó 1 y R^{7} es hidrógeno.
Preferiblemente, el compuesto es:
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol
correspondiente a
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
y
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-butan-2-ol;
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma
esteroquímicamente isomérica de los mismos, una forma tautomérica de
los mismos o una forma de N-óxido de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente todavía, el compuesto es
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-butan-2-ol;
\global\parskip0.900000\baselineskip
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol
correspondiente a
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol;
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma
esteroquímicamente isomérica de los mismos, una forma tautomérica de
los mismos o una forma de N-óxido de los mismos.
Un nombre químico alternativo para
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol
es
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol.
Dicho compuesto puede representarse también del modo siguiente:
Lo más preferiblemente, el compuesto es uno de
los siguientes:
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma esteroquímicamente isomérica del mismo, una forma
tautomérica del mismo o una forma de N-óxido del mismo; o
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; o
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo; o
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una forma de N-óxido del mismo; o
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
es decir, compuesto 12, o una sal de adición farmacéuticamente
aceptable del mismo; o
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
es decir, compuesto 12.
De este modo, lo más preferiblemente, el
compuesto es
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
que corresponde a
(1R,2S)-1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol.
Dicho compuesto puede representarse también del modo siguiente:
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables se definen para comprender las formas de sales de adición
de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de
acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) son capaces de
formar. Dichas sales de adición de ácidos pueden obtenerse por
tratamiento de la forma básica de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) con ácidos apropiados, por
ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halhídrico, en
particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo,
ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las
Fórmulas (Ia) y (Ib) que contienen protones ácidos pueden
convertirse también en sus formas de sales de adición básicas no
tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas
apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales
de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular sales de
litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases
orgánicas, por ejemplo, sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina y
lisina.
Inversamente, dichas formas de sales de adición
de ácidos o básicas pueden convertirse en las formas libres por
tratamiento con una base o ácido apropiados.
El término sal de adición según se usa en el
marco de esta solicitud también comprende los solvatos que los
compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) así
como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos
son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
El término "formas esteroquímicamente
isoméricas" según se usa en la presente memoria descriptiva
define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de
cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) pueden poseer. A menos que
se mencione o indique lo contrario, la designación química de
compuestos denota la mezcla de todas las formas esteroquímicamente
isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los
diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la
configuración R o S; los sustituyentes en radicales saturados
(parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener la configuración
cis o trans. Las formas esteroquímicamente isoméricas de los
compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) están
destinadas obviamente a ser abarcadas en el ámbito de esta
invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R
o S (basado en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de menor número, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica usando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que R*
siempre se especifica como centro de referencia y [R*,R*]
indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica
centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de
menor número en la molécula tiene una configuración S y el
segundo centro es R, el descriptor estereo se especificaría
como S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de prioridad más alta
en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene
el menor número de anillo, está siempre arbitrariamente en la
posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema
de anillo. La posición del sustituyente de más alta prioridad en el
otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo relativo a
la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado
del plano medio determinado
por el sistema de anillo, o "\beta", si está en el lado contrario del plano medio determinado por el sistema de anillo.
por el sistema de anillo, o "\beta", si está en el lado contrario del plano medio determinado por el sistema de anillo.
Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas
(Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen
invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura
que pueden llevar a al menos 4 estructuras estereoquímicamente
diferentes.
Se entiende que las formas tautoméricas de los
compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) comprenden
aquellos compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) en los
que, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto
(tautomería cetoenólica).
Se entiende que las formas de N-óxidos de
los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib)
comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y
(Ib) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan
en el denominado N-óxido.
Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas
(Ia) y (Ib) según se preparan en los procesos descritos más adelante
pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos
racémicos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) pueden
convertirse en las correspondientes formas de sales diastereoméricas
por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales
diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan
de las mismas por álcali. Una manera alternativa de separar las
formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las
Fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía líquida que usa una fase
estacionaria quiral. Dichas formas esteroquímicamente isoméricas
puras pueden obtenerse también de las formas esteroquímicamente
isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida
apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera
estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero
específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos
estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
La invención también comprende compuestos
derivados (habitualmente llamados "profármacos") de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención,
que se degradan in vivo para producir los compuestos de
acuerdo con la invención. Los profármacos son habitualmente (pero no
siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos
a los que se degradan. Los profármacos son útiles en particular
cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas
que hacen su administración difícil o ineficaz. Por ejemplo, el
compuesto deseado puede ser sólo débilmente soluble, puede
transportarse débilmente a través del epitelio de la mucosa o puede
tener una semivida en plasma indeseablemente breve. Puede
encontrarse una exposición adicional sobre profármacos en Stella,
V. J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp.
112-176, y Drugs, 1985, 29, pp.
455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos
farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán
generalmente compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas
(Ia) y (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente
aceptables de los mismos, las formas esteroquímicamente isoméricas
de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos y las formas
de N-óxidos de los mismos, que tienen un grupo ácido que está
esterificado o amidado. En dichos grupos ácidos se incluyen grupos
de la fórmula -COOR^{x}, en la que R^{x} es un alquilo
C_{1-6}, fenilo, bencilo o uno de los siguientes
grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de la
fórmula -CONR^{y}R^{z}, en los que R^{y} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H,
alquilo C_{1-6}, fenilo o bencilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención que
tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehído
como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se
hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Una forma de realización interesante de la
presente invención es el uso de un derivado de quinolina sustituido
de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección con una cepa de Mycobacterium resistente a
fármacos según se define anteriormente en el que la cepa de
Mycobacterium resistente a fármacos es una cepa de M.
tuberculosis resistente a fármacos.
Una forma de realización interesante adicional
de la presente invención es el uso de un derivado de quinolina
sustituido de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib), en
particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un ser
humano infectado con una cepa de Mycobacterium resistente a
fármacos, en particular una cepa de M. tuberculosis
resistente a fármacos.
Una forma de realización interesante más de la
presente invención es el uso de un derivado de quinolina sustituido
de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección con una cepa de Mycobacterium resistente a
fármacos múltiples, en particular una cepa de M. tuberculosis
resistente a fármacos múltiples, en particular para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un mamífero, incluido un
ser humano, infectado con una cepa de Mycobacterium
resistente a fármacos múltiples, en particular una cepa de M.
tuberculosis resistente a fármacos múltiples.
Como ya se ha señalado anteriormente, los
compuestos de la Fórmula (Ia) y (Ib) pueden usarse para tratar
enfermedades micobacterianas resistentes a fármacos que incluyen
enfermedades micobacterianas resistentes a fármacos. La
dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del
compuesto en particular de la Fórmula (Ia) o (Ib) usado, la
dolencia en particular que se está tratando, la gravedad de la
dolencia que se está tratando, la edad, el peso y el estado físico
general del paciente en particular, así como otra medicación que el
individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los
expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad
diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la
respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del
médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dado el hecho de que los compuestos de la
Fórmula (Ia) y (Ib) son activos frente a cepas resistentes a
fármacos incluyendo Mycobacteria resistentes a fármacos
múltiples, los presentes compuestos pueden combinarse con otros
agentes antimicobacterianos con el fin de combatir con eficacia las
enfermedades micobacterianas.
Por tanto, la presente invención se refiere
también a una combinación de (a) un compuesto de la Fórmula (Ia) o
(Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b)
uno u otros u otros agentes antimicobacterianos adicionales.
La presente invención se refiere también a una
combinación de (a) un compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib), en
particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, y
(b) uno u otros agentes antimicobacterianos adicionales para su uso
como una medicina.
También está comprendida en la presente
invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de la Fórmula
(Ia) o (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b)
uno o más agentes antimicobacterianos adicionales.
La presente invención se refiere también al uso
de una combinación o composición farmacéutica según se define
anteriormente para el tratamiento de una infección con una cepa de
Mycobacterium resistente a fármacos, en particular una cepa
de M. tuberculosis resistente a fármacos. La combinación o
composición farmacéutica definida anteriormente puede usarse
también para tratar una infección con una cepa micobacteriana
susceptible, en particular una cepa de M. tuberculosis
susceptible.
En la combinación o composición farmacéutica
definida anteriormente, el compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib) es
preferiblemente un compuesto de la Fórmula (Ia).
Los otros agentes micobacterianos que pueden
combinarse con los compuestos de la Fórmula (Ia) o (Ib) son, por
ejemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida;
amikacina; etionamida; moxifloxacina; etambutol; estreptomicina;
ácido para-aminosalicílico; cicloserina;
capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas como, por ejemplo, ofloxacina,
ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos como, por ejemplo,
claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico;
rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
Preferiblemente, los presentes compuestos de la
Fórmula (Ia) o (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetil-
amino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol, se combinan con rifapentina y moxifloxacina.
amino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol, se combinan con rifapentina y moxifloxacina.
Otra combinación interesante de acuerdo con la
presente invención es una combinación de (a) un compuesto de la
Fórmula (Ia) o (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b)
uno o más agentes antimicobacterianos adicionales en la que dichos
uno o más agentes antimicobacterianos adicionales comprenden
pirazinamida. De este modo, la presente invención se refiere
también a una combinación de un compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib),
en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y
pirazinamida y opcionalmente uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales. Ejemplos de dichas combinaciones son la combinación de
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y
pirazinamida; la combinación de
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo,
pirazinamida y rifapentina; la combinación de
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo,
pirazinamida e isoniazida; la combinación de
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo,
pirazinamida y moxifloxacina; la combinación de
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo,
pirazinamida y rifampina. Se ha encontrado que un compuesto de la
Fórmula (Ia) o (Ib), en particular
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, y
pirazinamida actúan sinérgicamente.
También son combinaciones interesantes las
combinaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib),
según se describe en las Tablas 11 y 12.
También se comprende por la presente invención
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos
enumerados en las combinaciones anteriores.
La presente composición farmacéutica puede tener
varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como
composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones
empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se
combina una cantidad eficaz de los compuestos particulares,
opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo en
una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
vehículo puede que puede tomar una amplia variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración.
Estas composiciones farmacéuticas son deseables en dosificación
unitaria adecuada, en particular, para administración oralmente o
por inyección parenteral. por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo,
agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de
preparados líquidos orales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos como almidones,
azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas
y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración, los
comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación
unitaria oral más ventajosa en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el
vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo,
para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo,
soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución
salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de
glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo
caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares. También se incluyen preparaciones de forma
sólida que están destinadas a convertirse, inmediatamente antes del
uso, en preparaciones de forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente del 0,05 al
99% en peso, más preferiblemente del 0,1 al 70% en peso de los
ingredientes activos, y del 1 al 99,95% en peso, más
preferiblemente del 30 al 99,9% en peso de un vehículo
farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes
en la composición total.
La proporción peso-peso del
compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib) y (b) el resto de agentes
antimicobacterianos cuando se suministran en forma de combinación
puede ser determinada por el experto en la materia. Dicha proporción
y la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen
del compuesto en particular de la Fórmula (Ia) o (Ib) y del otro u
otros agentes antimicobacterianos usados, la dolencia en particular
que se está tratando, la gravedad de la dolencia que se está
tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente
en particular, así como otra medicación que el individuo pueda estar
tomando, como es bien conocido por los expertos en la materia.
Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse
o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos
de la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula (Ia) o (Ib) y el
uno o más agentes antimicobacterianos adicionales pueden combinarse
en una sola preparación o pueden formularse preparaciones separadas
de manera que puedan administrarse simultáneamente, por separado o
secuencialmente. De este modo, la presente invención se refiere
también a un producto que contiene (a) un compuesto de la Fórmula
(Ia) o (Ib), y (b) uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de
\hbox{enfermedades micobacterianas.}
La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente varios otros ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo, un lubricante, un agente de estabilización, un agente
de tampón, un agente emulsionante, un agente regulador de la
viscosidad, un tensioactivo, un conservante, un aromatizante o un
colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad
de dosificación. La forma de dosificación unitaria según se usa en
la presente memoria descriptiva se refiere a unidades físicamente
discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado
para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas
de dosificación unitaria son comprimidos (que incluyen comprimidos
ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos,
obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y
similares, y múltiples segregados de los mismos. La dosificación
diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará,
naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración,
el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin
embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando
el compuesto de acuerdo con la invención se administre a una
dosificación diaria que no supera 1 gramo, por ejemplo, en el
intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de la Fórmula (Ia) y (Ib) y su
preparación se describen en el documento WO 2004/011436.
De algunos compuestos no se determinó
experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del o los
átomos de carbono estereogénicos. En estos casos, la forma
esteroquímicamente isomérica que se aisló primero se designa como
"A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la
configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas
isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse sin ambigüedad
por el experto en la materia, usando métodos conocidos en la
técnica como, por ejemplo, difracción por rayos X.
En el caso de que "A" y "B" sean
mezclas estereoisoméricas, pueden separarse adicionalmente de manera
que las primeras fracciones respectivas aisladas se designan como
"A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin
referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Las siguientes Tablas enumeran los compuestos de
la Fórmula (Ia) y (Ib), que pueden prepararse todos de acuerdo con
los métodos descritos en el documento WO 2004/011436.
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La actividad in vitro se ha evaluado
mediante la determinación de la concentración inhibidora mínima
(CIM: CIM será la menor concentración de fármaco que inhibe más del
99% del crecimiento bacteriano en medio de control sin antibiótico)
en medio sólido.
Para el ensayo in vitro se usó el medio
siguiente: medio 7H11 enriquecido con ácido Oleico Albúmina Dextrosa
Catalasa (OADC) al 10%.
Como inóculo se usó: dos diluciones de caldo de
cultivo 7H9 enriquecido con OADC al 10% de 3 a 14 días de
antigüedad dependiendo de la especie micobacteriana (inóculos
finales = aproximadamente 10^{2} y 10^{4} ufc (unidades
formadoras de colonias)).
Las incubaciones se realizaron a 30ºC o 37ºC
durante 3 a 42 días dependiendo de la especie micobacteriana.
Las Tablas 7 y 8 enumeran las CIM (mg/L) frente
a diferentes aislados clínicos de cepas de Mycobacterium
resistentes. Las Tablas 9 y 10 enumeran las CIM (mg/L) frente a
diferentes aislados clínicos de cepas de Mycobacterium
resistentes a fluoroquinolonas. En las Tablas se incluyen también
rifampina y ofloxacina como referencia.
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A partir de estos resultados puede concluirse
que los presentes compuestos son altamente activos frente a cepas de
Mycobacterium resistentes a fármacos. No existe evidencia de
resistencia cruzada con fármacos antituberculosis: isoniazida,
rifampina, estreptomicina, etambutol y pirazinamida. De la misma
manera, no existe evidencia de resistencia cruzada con
fluoroquinolonas.
El compuesto 12 también se ensayó frente a 2
cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos múltiples,
es decir, una cepa resistente a isoniazida 10 mg/L y rifampina y una
cepa resistente a isoniazida 0,2 mg/L y rifampina. La CIM obtenida
para el compuesto 12 para ambas cepas es 0,03 mg/L.
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Se infectaron ratones hembra Old Swiss de cuatro
semanas por vía intravenosa con 5 \times 10^{6} UFC de M.
tuberculosis cepa H37Rv. En los D1 y D14 después de la
infección, se sacrificaron diez ratones para determinar los valores
de base del peso del bazo y recuentos UFC en los bazos y los
pulmones después de inoculación y al inicio del tratamiento. Se
asignaron los restantes ratones a los siguientes grupos de
tratamiento: un grupo de control no tratado para vigilancia de
supervivencia, dos grupos de control positivos, uno con un régimen
para tuberculosis susceptible tratados con 2 meses de isoniazida 25
mg/kg, rifampina 10 mg/kg, pirazinamida 150 mg/kg diariamente, y el
otro con un régimen para tuberculosis resistente a fármacos
múltiples tratados con 2 meses diariamente de amikacina 150 mg/kg,
etionamida 50 mg/kg, moxifloxacina 100 mg/kg y pirazinamida 150
mg/kg. Se trataron tres grupos de control negativos durante 2 meses
con uno de los siguientes fármacos, rifampina 10 mg/kg diariamente,
moxifloxacina 100 mg/kg diariamente y compuesto 12 25 mg/kg
diariamente. Todos los regímenes ensayados bien para tuberculosis
susceptible o bien para tuberculosis MDR se resumen en la tabla 11.
Todos los grupos contenían diez ratones y fueron tratados durante 8
semanas desde D14 a D70 cinco días por semana. Los parámetros
usados para valorar la gravedad de la infección y la eficacia de los
tratamientos fueron: tasa de supervivencia, peso del bazo, lesiones
masivas en pulmón y recuentos UFC en los bazos y en los
pulmones.
Tasa de supervivencia: Los ratones no tratados
empezaron a morir en el día 21 después de la infección y todos los
ratones habían muerto en el día 28 de infección. Todos los
tratamientos fueron capaces de prevenir la mortalidad de los ratones
y pocos ratones murieron debido a accidente de alimentación por
sonda.
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La siguiente tabla muestra los resultados del
experimento de 2 meses.
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Se ensayó la susceptibilidad para el compuesto
12 de 73 cepas de M. tuberculosis en un ensayo de medio
sólido (placas de agar). El panel de cepas incluía cepas (41)
totalmente susceptibles a fármacos anti-tuberculosis
estándar así como cepas resistentes a fármacos múltiples (MDR)
(32), es decir, cepas resistentes a al menos rifampina e
isoniazida.
Las placas de agar se soldaron con soluciones
que contenían compuesto 12 en una concentración comprendida entre
0,002 mg/L y 0,256 mg/L (8 concentraciones diferentes ensayadas). A
continuación se pusieron en placa aislados de M.
tuberculosis en cada placa de agar y se sellaron las placas y se
incubaron a 36ºC durante 3 semanas.
Se analizó el crecimiento de aislados 3 semanas
después de inoculación en placas y se definió la CIM de un aislado
como la primera concentración a la que no se observó
crecimiento.
Para todas las cepas ensayadas, no se observó
crecimiento a concentraciones superiores a 0,064 mg/L, la mayoría de
las cepas mostraron una CIM de 0,032 mg/L.
No se observó diferencia en CIM entre cepas de
M. tuberculosis MDR y totalmente susceptibles.
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Se inocularon ratones Swiss por vía intravenosa
con 10^{6} log unidades de formación de colonias (UFC) de cepa
H37Rv. El compuesto 12 (J) se administró por alimentación por sonda
5 días/semana (una vez al día cada grupo de tratamiento) o una vez
por semana desde el día 14 al día 70 después de inoculación, en
monoterapia o en asociación con isoniazida (H), rifampina (R),
pirazinamida (Z) o moxifloxacina (M). Las UFC de pulmón se
determinaron después de 1 ó 2 meses de tratamiento. Los resultados
se recopilan en las Tablas 13 y 14.
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Claims (41)
1. Uso de un derivado de quinolina sustituido
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos
en el que el derivado de quinolina sustituido es un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib)
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una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma esteroquímicamente
isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma de
N-óxido del mismo, en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano,
hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, mercapto,
alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o
di(alquil)amino o un radical de fórmula
en el que Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar,
Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos e incluyendo el N al
que están unidos pueden formar un radical seleccionado entre el
grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo,
piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, opcionalmente
sustituidos con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo,
hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo,
alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di
(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinos pueden tomarse
conjuntamente para formar un radical bivalente de Fórmula
-CH=CH-CH=CH-,
r es un número entero igual a 1,2,3,4 ó 5; y
R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman conjuntamente el
radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de
3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que
cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado entre el
grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, cada uno
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo de
hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
entre el grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre el grupo
de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o
bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de
carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado entre el
grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo; y
haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de
carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con
uno o más átomos halo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que R^{6} en la Fórmula (Ia) o (Ib) es hidrógeno, halo,
haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio,
alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o
di(Ar)alquilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib) R^{1} es halo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que en la Fórmula (Ia) o (Ib) R^{1} es bromo.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib) p
es igual a 1.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
R^{2} es alquiloxi.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que en la Fórmula (Ia) o (Ib) R^{2} es alquiloxi
C_{1-4}.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que en la Fórmula (Ia) o (Ib) R^{2} es metiloxi.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
R^{3} es naftilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con
halo.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que R^{3} es naftilo.
11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib) q
es igual a 1.
\newpage
12. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente alquilo
C_{1-4}.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente metilo.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
R^{6} es hidrógeno.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
R^{7} es hidrógeno.
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
haloalquilo es trifluorometilo.
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que en la Fórmula (Ia) o (Ib)
alquilo es metilo o etilo.
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el derivado de quinolina
sustituido es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia).
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el derivado de quinolina sustituido es un compuesto de
acuerdo con la Fórmula (Ia) en que R^{1} es hidrógeno, halo, Ar,
alquilo o alquiloxi, p = 1, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o
alquiltio, R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, cada uno sustituido
opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo
de halo y haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R^{4} y R^{5} son cada
uno independientemente hidrógeno o alquilo o R^{4} y R^{5}
juntos e incluyendo el N al que están unidos forman un radical
seleccionado entre el grupo de imidazolilo, triazolilo,
piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R^{6} es hidrógeno,
alquilo o halo, r es igual a 0 ó 1 y R^{7} es hidrógeno.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto se selecciona entre el
grupo que consiste en:
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
y
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-butan-2-ol;
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma
estereoquímicamente isomérica de los mismos o una forma de
N-óxido de los mismos.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste
en:
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-butan-2-ol;
1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
una sal de adición de ácido o base
farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma
estereoquímicamente isomérica de los mismos o una forma de
N-óxido de los mismos.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una forma
de N-óxido del mismo.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que el compuesto es
6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que el compuesto es
6-bromo-\alpha-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que el compuesto es
6-bromo-\alpha-(2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una forma de N-óxido del mismo.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que el compuesto es
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol,
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en
el que el compuesto es
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol.
29. Uso de un derivado de quinolina sustituido
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección con una cepa de Mycobacterium resistente a fármacos
en el que el derivado de quinolina sustituido tiene la siguiente
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
30. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la cepa de
Mycobacterium resistente a fármacos es resistente a fármacos
múltiples.
31. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la cepa de
Mycobacterium es una cepa de Mycobacterium
tuberculosis.
32. Una combinación de (a) un compuesto de la
Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 y (b) uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales.
33. Una combinación de (a) un compuesto de la
Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 y (b) uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales para su uso como una medicina.
34. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de Fórmula
(Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 y (b) uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales.
35. Un producto que contiene (a) un compuesto de
la Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29 y (b) uno o más agentes antimicobacterianos
adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades
micobacterianas.
36. Una combinación, una composición
farmacéutica o un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 35, en el que el uno o más agentes
antimicobacterianos adicionales comprenden pirazinamida.
37. Una combinación, una composición
farmacéutica o un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 35, en el que el uno o más agentes
antimicobacterianos adicionales se seleccionan entre rifampicina
(=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina; etionamida;
moxifloxacina; etambutol; estreptomicina; ácido
para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina;
kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas como, por ejemplo, ofloxacina,
ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos como, por ejemplo,
claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico;
rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
\newpage
38. Una combinación, una composición
farmacéutica o un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 37, en el que el compuesto de la Fórmula (Ia)
o (Ib) es
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. Una combinación, una composición
farmacéutica o un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 38, en el que el compuesto de la Fórmula (Ia)
o (Ib) es
(\alphaS,\betaR)-6-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-\alpha-1-naftalenil-\beta-fenil-3-quinolinetanol.
40. Uso de una combinación, una composición
farmacéutica o un producto según una cualquiera de las
reivindicaciones 32 a 39, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una infección con una cepa de Mycobacterium
resistente a fármacos.
41. Uso de acuerdo con la reivindicación 40, en
el que la cepa de Mycobacterium resistente a fármacos es una
cepa de Mycobacterium tuberculosis resistente a fármacos.
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