TWI389691B - 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 - Google Patents
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Description
本發明係關於固態醫藥劑型，其可口服且含有非晶形5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺和/或熱動力學亞穩態結晶變體及具快速釋出活性成分，以及其製造方法，其作為藥物的用途，其於預防、二次性預防和/或治療疾病的用途，以及其於製造可預防、二次性預防和/或治療疾病之藥物的用途。
5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)係可口服且可用於預防、二次性預防和/或治療各種血栓性栓塞疾病的低分子量凝血因子Xa抑制劑(有關資料請看WO01/47919，將其揭示於此以供參考)。當下文中提及活性成分(I)時包括5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)之全部結晶變體和非結晶形以及其各自的水合物、溶劑合物和共晶合物。
在配製物的開發過程中需考慮該活性成分(I)的物理化學和生物學性質，例如藉由WO01/47919(Chem.Abstr.
2001，135，92625)實施例44所述方法製備該活性成分(I)時，活性成分(I)之結晶變體約230℃的相對高熔點及在水中的相對低溶解度(約7毫克/升；25℃)，其於下文中被稱為結晶變體I。
WO2005/060940述及含在親水型內之活性成分(I)的醫藥劑型。就此而論以具有美國藥典(USP)裝置2釋放法(槳式)內75%之Q值(30分鐘)的速釋型錠劑較佳。
目前已驚奇地發現含非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體之活性成分(I)的劑型具有改良的生物可利用率。
本發明係關於固態醫藥劑型，其可口服且快速釋放活性成分且含有5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)，其特徵為含有非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體的活性成分(I)，並且在美國藥典(USP)裝置2釋放法(槳式；75 rpm)內以不超過2小時期間釋出80%的活性成分(I)。根據美國藥典釋放法之這些體外釋出檢測的進一步條件述於試驗一節(儲槽條件)。活性成分(I)80%的釋出量係根據劑型內的活性成分(I)總含量。
較佳之固態醫藥劑型，其可口服且快速釋放活性成分且含有5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)，其特徵為含有非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體的活性成分(I)，並且在美國藥典(USP)裝置2釋放法(槳式；75 rpm)內以不超過2小時期間釋出80%的活性成分(I)。
在本發明的一較佳具體實施例中，在美國藥典裝置2釋放法(槳式；75 rpm)內以不超過1小時期間釋出80%的活性成分(I)。
根據本發明之劑型內的活性成分(I)可部分或全部為非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體。根據本發明之劑型的活性成分(I)含量較佳為至少50%的非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體，更佳為超過50%，最佳為至少90%之活性成分(I)的總含量。
根據本發明之劑型內的活性成分(I)較佳為部分或全部為非晶形。根據本發明之劑型的活性成分(I)含量較佳為至少50%的非晶形，更佳為超過50%，最佳為至少90%之活性成分(I)的總含量。
在本發明的一較佳具體實施例中，該部分或全部的非晶形和/或一或多種熱動力學亞穩態結晶變體除了具有快速釋放速率之外亦可增加活性成分的溶解度。在此具體實施例中，根據本發明之劑型的活性成分(I)含量較佳為至少50%的非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶修飾型，更佳為超過50%，最佳為至少90%之活性成分(I)的總含量。體外釋放試驗可證實活性成分之溶解度的增加或”過飽和”：”過飽和”一詞在本文中意指根據本發明之配製物在實驗章節內無儲槽條件所定義體外釋放條件下其20毫克劑量活性成分(I)在1小時後釋出的活性成分與結晶修飾型I之結晶微粒化活性成分(I)比較至少高於1.5倍。在此具體實施例中，含總量20毫克活性成分(I)之根據本發明的劑型其在美國藥典裝置2釋放法(槳式)1小時期間內的活性成分(I)釋出量與20毫克之結晶修飾型I之結晶微粒化活性成分(I)比較至少高於1.5倍。例如，若微粒化活性成分(I)在這些條件下1小時後釋出40%(8毫克)時，則根據本發明的配製物可至少釋出60%(12毫克)。此實例中之微粒化活性成分(I)具有從1至8微米的平均粒徑X5 0
值(50%比例)及低於20微米的X9 0
值(90%比例)。
在本發明的一較佳具體實施例中，該活性成分(I)之非晶形的部分或全部存在除了具有快速釋放速率之外亦可增加活性成分的溶解度。在此具體實施例中，根據本發明之劑型的活性成分(I)含量較佳為至少50%的非晶形，更佳為超過50%，最佳為至少90%之活性成分(I)的總含量。體外釋放試驗可證實活性成分之溶解度的增加或”過飽和”：”過飽和”一詞在本文中意指根據本發明之配製物在實驗章節內無儲槽條件所定義體外釋放條件下其20毫克劑量活性成分(I)在1小時後釋出的活性成分與結晶變體I之結晶微粒化活性成分(I)比較至少高於1.5倍。在此具體實施例中，含總量20毫克活性成分(I)之根據本發明的劑型其在美國藥典裝置2釋放法(槳式)1小時期間內的活性成分(I)釋出量與20毫克之結晶變體I之結晶微粒化活性成分(I)比較至少高於1.5倍。例如，若微粒化活性成分(I)在這些條件下1小時後釋出40%(8毫克)時，則根據本發明的配製物可至少釋出60%(12毫克)。此實例中之微粒化活性成分(I)具有從1至8微米的平均粒徑X5 0
值(50%比例)及低於20微米的X9 0
值(90%比例)。
可利用5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)之全部結晶變體和非結晶形以及其各自的水合物、溶劑合物和共晶合物製造根據本發明的醫藥劑型。
可利用醫藥上各種的製造方法非晶形化活性成分以及產生熱動力學亞穩態結晶變體，以及用於穩定配製物內的這些活性成分。其通常利用溶解法、熔解法或結合該兩種方法[Chiou,W.L.；Riegelman,S.，”固體分散系統之製藥學上的應用”，Journal of Pharmaceutical Sciences
60(1971)，1281~1302；Ford,J.L.，”固體分散劑的現況”，Pharm.Acta Helv.
61(1986)，69~88；Rasenack,N.，”口服傳遞的低水溶性藥物－製藥學上的挑戰，第三章：含藥物分子分散物/體之藥物傳遞系統的體外和體內特性”，Pharmazeutische Industrie
67，第五卷(2005)，583~591]。
熱動力學穩定結晶變體I內的結晶活性成分(I)較不適合需溶解賦形劑舉例如聚乙烯吡咯啶酮及活性成分(I)然後進一步加工的溶解法，其原因為醫藥上適合的有機溶劑如丙酮或乙醇僅具有限的溶解度而必需使用不成比例的大量溶劑。純醋酸形式為可用於結晶活性成分(I)的一例外－其適當的製造方法述於實驗部分。
利用本發明溶解法之後在混合物內的活性成分(I)含量為從0.1至30%的濃度，較佳為從0.1至20%，更佳為從5至15%之溶解成分的總質量。
用於非晶形化活性成分(I)和用於產生熱動力學亞穩態結晶變體，以及用於穩定醫藥配製物內活性成分(I)的非晶形狀態之根據本發明的較佳方法為熔融法，其一活性成分為與一或多種適合賦形劑共同熔融。
適合用於熔融法之賦形劑的實施例為尿素、檸檬酸、硬脂酸、糖、糖醇舉例如甘露糖醇或木糖醇及親水性聚合物舉例如聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物和乙烯吡咯啶酮－醋酸乙烯酯共聚物、羥丙基纖維素(HPC)、飽和聚乙醇酸化甘油(Gelucire，Gattefosse市)或這些賦形劑的混合物。較佳的賦形劑為聚乙二醇、聚乙二醇的混合物以及一或多種聚乙二醇與一或多種其他適合賦形劑的混合物，最佳為聚乙二醇及聚乙二醇的混合物，其特別指聚乙二醇。該活性成分(I)被加入熔化的賦形劑或賦形劑混合物內，然後增加溫度直至出現透明的熔融物為止，或將活性成分(I)和賦形劑作初步的混合然後進行熔融。接著冷卻熔融物然後壓碎成粉末或顆粒，其亦被稱為”固體溶液”。或者，可在壓碎後進行熔融例如包裝於膠囊或藥袋內，並且適合時可在混合適當的醫藥賦形劑之後。藉由選擇適當的配製物及適當的製造參數，在此熔融法中必需確保在熔融過程中活性成分之分解不超過醫藥上的可接受範圍。此對結晶變體I內約230℃的活性成分(I)熔點而言是一項困難的工作，其原因為在此高溫下該活性成分和/或賦形劑才會產生明顯的分解。
根據本發明熔融方法後之混合物內活性成分(I)的濃度較佳為從0.1至30%，更佳為從0.1至20%，最佳為從5至15%之熔解總質量。
製造含活性成分(I)之非晶形或亞穩態結晶變體的醫藥劑型最佳為利用熔融擠出法[Breitenbach,J.，”熔融擠出法：藥物傳遞技術”，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
54(2002)，107~117；Breitenbach,J.，”Feste Lsungen durch Schmelzextrusion－ein integriertes Herstellkonzept”，Pharmazie in unserer Zeit
29(2000)，46~49]。
在此製造方法中必需藉由選擇適當的配製物及適當的製造參數以確保活性成分之分解不超過醫藥上的可接受範圍。
製備活性成分(I)之非晶形或亞穩態結晶變體的熔融擠出法較佳為在聚合物內進行，舉例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物、乙烯吡咯啶酮－醋酸乙烯酯共聚物或纖維素醚舉例如羥丙基纖維素(HPC)或各種聚合物的混合物。其較佳聚合物為羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或HPC和PVP的混合物。最佳為羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
根據本發明之熔融擠出物內的聚合物比例較佳為至少40%之熔融擠出物的總質量。
根據本發明熔融擠出物內之活性成分(I)的濃度較佳為從0.1至20%，更佳為從5至15%之熔融擠出物的總質量。
為了便於加工及降低在擠出製程中發生活性成分的分解，已證明在製備或穩定非晶形活性成分(I)的熔融擠出法中加入一或多種醫藥上適合物質以抑制活性成分的熔點或作為聚合物的增塑劑具有其優點。
根據本發明加入的這些醫藥上適合物質之濃度較佳為從0.2至40%之熔融擠出物的總質量。
適合用於此目的的實施例為尿素、聚合物如聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物、乙烯吡咯啶酮－醋酸乙烯共聚物、飽和聚乙醇酸化甘油(Gelucire，Gattefosse市)或糖醇舉例如赤藻糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及木糖醇。較佳為使用糖醇。為了增加活性成分的溶解度，藉由選擇適當的製造參數以確保活性成分(I)完全被轉變成非晶形或熱動力學亞穩定狀態。
可進一步以各種方法處理例如從溶解法、熔解或融熔擠出法獲得之含活性成分(I)之非晶形或亞穩態結晶變體的產品：其可被例如壓碎而以粉末或顆粒方式投藥，適當時可被包裝成藥袋或於膠囊內。其進一步可加入習知的醫藥賦形劑舉例如充填劑、流動調節劑、吸附劑、濕潤劑、調味劑和著色劑。
含活性成分(I)之非晶形或亞穩態結晶變體的產品可進一步被加工成錠劑配製物。基於此目的時，其可與習知錠劑賦形劑共同被切割、研磨及混合，例如充填劑和乾粉黏合劑(如纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、三矽酸鎂、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖糊精)；促分解劑/分解劑(如羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、低取代羧甲基纖維素(L－HPC)、羧甲基澱粉鈉、馬鈴薯澱粉之乙醇酸鈉、部分水解澱粉、小麥粉、玉米粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉)；潤滑劑、滑動劑及流動調節劑如反丁烯二酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、滑石粉、二氧化矽膠體、氧化鎂、碳酸鎂或矽酸鈣、吸附劑、調味劑和著色劑，然後壓製成錠劑而後者可被適當地塗膜包覆。用於光保護和/或著色塗佈的適當材料為例如聚合物如聚乙烯醇、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，適當時可結合適當的增塑劑舉例如聚乙二醇或聚丙二醇及色素舉例如二氧化鈦或氧化鐵。該錠劑較佳為可迅速崩解並且其崩解時間不超過30分鐘的錠劑。
本發明進一步係關於製造根據本發明之錠劑配製物的方法，其中含活性成分(I)之非晶形或亞穩態結晶變體之固體溶液或擠出物係藉助於溶解法製造，較佳為藉助於熔融法，更佳為藉助於熔融擠出法，然後進一步與技術中習知的醫藥賦形劑共同研磨、混合再包裝於膠囊或藥袋內，或進一步與技術中習知的製錠助劑(如上述)混合然後較佳為直接壓製成錠劑其最後再覆蓋以包膜。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
已藉由熔融法獲得之含活性成分(I)之非晶形和/或亞穩態結晶變體的產品可進一步被製成多顆粒劑型。”多顆粒劑型”一詞意指由複數個小顆粒舉例如球狀顆粒(球粒)或迷你錠劑所構成之根據本發明的配製物。這些顆粒的直徑通常從0.5至3.0毫米。經切割和研磨的擠出物或小型錠劑(直徑不超過3毫米的迷你錠劑)適當時可被包覆及被包裝於膠囊內或被製成藥袋。進一步可將其加工製成較大的錠劑，其在接觸水/胃液之後可迅速崩解而釋出主要的顆粒/錠粒。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
本發明進一步係關於含上述多顆粒劑型的醫藥劑型，其較佳為膠囊、藥袋或錠劑。
本發明進一步係關於製造根據本發明之多顆粒醫藥劑型的方法，其較佳為藉由熔融擠出法獲得含活性成分(I)之非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體的擠出物。在本發明的一較佳具體實施例中，直接藉由擠出物的切割製造球粒狀的多顆粒劑型並且隨後再加以適當的研磨。依此方法獲得的球粒可覆蓋以包膜然後被包裝入膠囊或藥袋內。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
本發明進一步係關於藥物，其含可口服且快速釋出活性成分之根據本發明固態醫藥劑型，其含有活性成分(I)之非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
本發明進一步係關於可口服且快速釋出活性成分之根據本發明固態醫藥劑型的用途，其含有用於預防、二次性預防和/或治療疾病的活性成分(I)之非晶形和/或熱動力學亞穩態，其特別用於動脈和/或靜脈血栓性栓塞疾病例如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定性心絞痛)、血管整形術或冠狀動脈繞道手術後的再梗塞和再狹窄、中風、短暫性腦缺血、末稍動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深靜脈栓塞。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
本發明進一步係關於利用可口服且快速釋出活性成分之根據本發明固態醫藥劑型製造含有用於預防、二次性預防和/或治療疾病的活性成分(I)之非晶形和/或熱動力學亞穩態的藥物，其特別指用於動脈和/或靜脈血栓性栓塞疾病例如心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定性心絞痛)、血管整形術或冠狀動脈繞道手術後的再梗塞和再狹窄、中風、短暫性腦缺血、末稍動脈阻塞性疾病、肺栓塞或深靜脈栓塞。活性成分(I)的形式最佳為非晶形。
本發明進一步係關於利用5－氯－N
－({(5S
)－2－氧基－3－[4－(3－氧基－4－嗎啉基)苯基]－1,3－唑啶－5－基}甲基)－2－噻吩甲醯胺(I)於製造可口服且具有快速釋放活性成分之根據本發明的固態醫藥劑型。
本發明進一步係關於藉由投與根據本發明之固態醫藥劑型於預防、二次性預防和/或治療動脈和/或靜脈血栓性栓塞疾病的方法，其為可口服且快速釋出活性成分之含有活性成分(I)之非晶形和/或熱動力學亞穩態結晶變體。
本發明藉由下列非限制性較佳舉例性具體實施例進行詳細的說明。除非另有說明，否則下列全部陳述的數量指重量百分比。
藉由在37℃溫度下的美國藥典裝置2釋放法(槳式)進行體外的釋出試驗。攪拌器在pH 4.5之900毫升醋酸鹽緩衝液內的轉速為75 rpm(每分鐘轉速)，其係製備自10升水中的29.9克醋酸鈉三水合物和16.6毫克冰醋酸。
在儲槽或無儲槽條件下進行本試驗。
儲槽條件
：在儲槽條件下測定活性成分的釋放速率。視被測定之活性成分的劑量可利用較佳為月桂基硫酸鈉之表面活性劑設定儲槽條件。適當時添加較佳為月桂基硫酸鈉之表面活性劑調節用於活性成分(I)之介質的溶解度，而使其高於受測活性成分劑量之飽和溶解度的3至10倍。
無儲槽條件
：在不添加表面活性劑及準備釋出20毫克活性成分(I)之下進行過飽和(增加溶解度)的測定試驗。
為證明舉例性配製物的過飽和行為在無儲槽條件下進行下列的體外釋放試驗。
為說明舉例性配製物1至6的過飽和行為(請看下述)，測定熱動力學穩定結晶修飾型I內之微粒化結晶活性成分(I)及藉由流化床顆粒法製造之含結晶修飾型I內微粒化結晶活性成分(I)的速釋錠劑配製物以比較其體外釋放速率(無儲槽條件)。
結晶變體I中微粒化(X5 0
＝4微米，X9 0
＝10微米)結晶活性成分(I)的體外釋放速率(無儲槽條件)；活性成分劑量20毫克：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
含結晶變體I中10毫克微粒化結晶活性成分(I)之錠劑配製物的體外釋放速率(無儲槽條件)；每試管內使用活性成分劑量20毫克：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
根據述於WO2005/060940試驗部分第5.1節內的組成物製造錠劑B型式的錠劑配製物，然後以下列組成物進行包膜(毫克/錠劑)：羥丙基甲基纖維素15釐泊 1.5毫克聚乙二醇3350 0.5毫克二氧化鈦 0.485毫克紅色氧化鐵 0.015毫克
熔融於PEG6000內的活性成分含有活性成分(I)之熱動力學亞穩態結晶變體：
製造：將聚乙二醇熔融於可加熱反應瓶(具有攪棒和感溫器)內。在溫度達到210℃之後，加入微粒化活性成分(I)然後繼續加熱。在溫度達到220~230℃之後，將透明熔融物置於鋁箔內並以乾冰冷卻。接著在研磨機內壓碎分級而獲得粉末狀的產物。
例示性配製物1的體外釋放速率(無儲槽條件)(活性成分劑量20毫克)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物1清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2倍的溶解度。
以含非晶形活性成分(I)的羥丙基纖維素熔融擠出：
製造：在模徑2毫米的雙螺桿擠壓機(Leistritz Micro 18PH)內混合及處理微粒化活性成分(I)、羥丙基纖維素及木糖醇。以約1公斤/小時的速度及下列加熱區的溫度：20℃(第1區)、100℃(第2區)、174℃(第3區)和194℃(第4~8區及模具出口)擠出混合物。將擠出物切割成約1毫米的塊狀然後在研磨機內壓碎。
例示性配製物2的體外釋放速率(無儲槽條件)(活性成分劑量20毫克；篩分粒級<315微米)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物2清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2.1倍的溶解度。
以含非晶形活性成分(I)的聚乙烯吡咯啶酮熔融擠出：
製造：在模徑2毫米的雙螺桿擠壓機(Leistritz Micro 18PH)內混合及處理微粒化活性成分(I)、聚乙烯吡咯啶酮及木糖醇。以約1公斤/小時的速度及下列加熱區的溫度：20℃(第1區)、100℃(第2區)、180℃(第3區)和200℃(第4~8區及模具出口)擠出混合物。將擠出物切割成約1毫米的塊狀然後在研磨機內壓碎。
例示性配製物3的體外釋放速率(活性成分劑量20毫克；篩分粒級<315微米)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物3清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2.4倍的溶解度。
PEG融熔型式中含活性成分(I)之亞穩態結晶變體的錠劑。
含10毫克活性成分(I)之錠劑的組成物(毫克/錠)：
(＊
採用的數量係根據目前的活性成分含量；補償物質為微晶纖維素)
製造：如實施例1所述方法製造活性成分(I)－PEG熔融物。在過篩(0.63毫米)之後，混合其他的賦形劑(如上表所述)，以及將此混合物在製錠機內壓製成具有約40牛頓(N)撓曲強度之17x7毫米的錠劑。
例示性配製物4的體外釋放速率(無儲槽條件)(活性成分劑量20毫克；2錠劑/瓶)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物4清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2.1倍的溶解度。
HPC熔融擠出物型式之含非晶形活性成分(I)的錠劑。
含10毫克活性成分(I)之錠劑的組成物(毫克/錠)：
(＊
採用的數量係根據目前的活性成分含量；補償物質為微晶纖維素)
製造：如實施例2所述方法製造活性成分(I)－HPC擠出物。在過篩(0.4毫米)之後，混合其他的賦形劑(如上表所述)，以及將此混合物在製錠機內壓製成具有約40牛頓撓曲強度之17x7毫米的錠劑。
例示性配製物5的體外釋放速率(無儲槽條件)(活性成分劑量20毫克；2錠劑/瓶)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物5清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2.5倍的溶解度。
藉由與含非晶形活性成分(I)之聚乙烯吡咯啶酮的溶解法製造顆粒：
製造：在約90~100℃的旋轉蒸發儀內將活性成分(I)溶解於冰醋酸內，然後在真空下蒸發溶劑。其餘物質被粗粉碎並置入真空乾燥皿內。在100~120℃的真空內乾燥約48小時。將顆粒研磨成灰泥狀然後進行篩濾(<1毫米)。
例示性配製物6的體外釋放速率(無儲槽條件)(活性成分劑量20毫克)：
(USP槳式，75 rpm，900毫升之pH4.5醋酸鹽緩衝液)
例示性配製物6清礎顯示與微粒化活性成分(I)(比較配製物1.1)比較可明顯增加溶解度(過飽和)。其在1小時後可高達2倍的溶解度。
(1)大鼠體內的比較研究(3毫克/公斤)
各實例中藉由將3毫克/公斤活性成分(I)投與至雄性韋斯(Wistar)大鼠以測定其生物可利用率：(a)以例示性配製物1的型式(懸浮於水中)(b)以例示性配製物2的型式(懸浮於水中)(c)以例示性配製物3的型式(懸浮於水中)(d)以熱動力學穩定結晶變體I內之微粒化結晶活性成分的型式(懸浮於0.5%強度水性甲基羥乙基纖維素(專有名稱：Tykose MH300))。
相關的藥物動力學參數列於下表(幾何平均值)：
結果：
含活性成分(I)熱動力學亞穩態結晶變體的例示性配製物1及含活性成分(I)非晶形的例示性配製物2和3與投與熱動力學穩定結晶變體I的結晶微粒化活性成分比較可明顯改善其生物可利用率(例示性配製物1為3.2倍；例示性配製物2為3.5倍及例示性配製物3為3.7倍)。
(2)犬體內的比較研究(150毫克/公斤)
各實例中藉由將150毫克/公斤活性成分(I)交叉投與各組4隻比格(Beagle)獵犬以測定其生物可利用率：(e)以例示性配製物1的型式(懸浮於水中)(f)結晶變體I之微粒化結晶活性成分的型式(懸浮於水性甲基羥乙基纖維素(0.5%)(專有名稱：Tylose MH300)添加2% Solutol HS15)。
相關的藥物動力學參數列於下表(幾何平均值)：
結果：
含活性成分(I)熱動力學亞穩態結晶變體的例示性配製物1與投與熱動力學穩定結晶變體I的結晶微粒化活性成分比較可明顯改善其生物可利用率(3.6倍)。
(3)犬體內的比較研究(每隻犬20毫克等於約2毫克/公斤)
各實例中藉由將20毫克(即約2毫克/公斤)活性成分(I)交叉投與各組4隻雌比格獵犬以測定其生物可利用率：(a)以比較配製物1.2的型式(各例中投與2錠劑/犬)(b)以例示性配製物4的型式(各例中投與2錠劑/犬)。
相關的藥物動力學參數列於下表(幾何平均值)：
結果：
含活性成分(I)熱動力學亞穩態結晶變體的例示性配製物4與比較配製物1.2相比較(錠劑含熱動力學穩定結晶變體I的結晶微粒化活性成分(I))可改善其生物利用率(約1.5倍)。
Claims (18)
- 一種固態醫藥劑型，其可口服且快速釋放，其含有5-氯-N -({(5S )-2-氧基-3-[4-(3-氧基-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑啶-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺(I)，其特徵為含有活性成分(I)之非晶形或熱動力學亞穩態結晶變體；其中該活性成分(I)為非晶形或藉由溶解法被轉變成熱動力學亞穩態結晶變體，其中利用醋酸作為溶劑，以及加入聚乙烯吡咯啶酮，以及該活性成分(I)在該混合物內藉由溶解法產生的濃度為從0.1至30%，或其中該活性成分(I)為非晶形或藉由熔融法被轉變成熱動力學亞穩態結晶變體，其中熔融法中利用聚乙二醇或聚乙二醇混合物，以及該活性成分(I)在該混合物內藉由熔融法產生的濃度為從0.1至30%，或其中該活性成分(I)為非晶形或藉由熔融擠出法被轉變成熱動力學亞穩態結晶變體，其中該熔融擠出法中利用羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)作為聚合物，該聚合物在熔融擠出物內之比例為至少40%，以及該活性成分(I)在熔融擠出物 內的濃度為從0.1至20%。
- 一種醫藥劑型，其含有如申請專利範圍第1項之活性成分(I)之顆粒。
- 一種醫藥劑型，其含活性成分(I)之如申請專利範圍第1項活性成分熔融物。
- 一種含活性成分(I)之如申請專利範圍第1項熔融擠出物的醫藥劑型。
- 如申請專利範圍第2至4項中任一項之醫藥劑型，其為膠囊、藥袋或錠劑的形式。
- 一種用於製造如申請專利範圍第1、2或5項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵為藉由溶解法製造含該活性成分(I)的混合物，以及進一步與下列研磨、混合：充填劑和乾粉黏合劑：纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、三矽酸鎂、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖糊精，及/或促分解劑/分解劑：羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素 (croscarmellose)、交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、L-HPC(低取代羧甲基纖維素)、羧甲基澱粉鈉、馬鈴薯澱粉之乙醇酸鈉、部分水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉，及/或潤滑劑、滑動劑及流動調節劑：反丁烯二酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、滑石粉、二氧化矽膠體、氧化鎂、碳酸鎂或矽酸鈣；吸附劑；調味劑；和著色劑；然後包裝成藥袋或膠囊或，在混合製錠賦形劑之後較佳為直接壓製成最後被包膜的錠劑。
- 一種用於製造如申請專利範圍第1、3或5項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵為藉由熔融法製造含該活性成分(I)的混合物，以及進一步與下列研磨、混合充填劑和乾粉黏合劑：纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、三矽酸鎂、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖糊精，及/或促分解劑/分解劑： 羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、L-HPC(低取代羧甲基纖維素)、羧甲基澱粉鈉、馬鈴薯澱粉之乙醇酸鈉、部分水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉，及/或潤滑劑、滑動劑及流動調節劑：反丁烯二酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、滑石粉、二氧化矽膠體、氧化鎂、碳酸鎂或矽酸鈣；吸附劑；調味劑；和著色劑；醫藥上適合的賦形劑然後包裝成藥袋或膠囊或，在混合製錠賦形劑之後較佳為直接壓製成最後被包膜的錠劑。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥劑型，其特徵為在熔融擠出法中加入聚乙二醇、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙烯吡咯啶酮-醋酸乙烯共聚物及/或飽和聚乙醇酸化甘油及/或選自赤藻糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及/或木糖醇之糖醇，其濃度從0.2至40%，作為聚合物的增塑劑和/或抑制活性成分(I)的熔點。
- 如申請專利範圍第8項之醫藥劑型，其特徵為添加赤藻糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及/或木糖醇。
- 一種用於製造如申請專利範圍第1、4或5中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵為藉由熔融擠出法製造含該活性成分(I)的混合物，以及進一步與下列研磨、混合：充填劑和乾粉黏合劑：纖維素粉末、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、磷酸二鈣、磷酸三鈣、三矽酸鎂、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖或麥芽糖糊精，及/或促分解劑/分解劑：羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)、交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)、L-HPC(低取代羧甲基纖維素)、羧甲基澱粉納、馬鈴薯澱粉之乙醇酸鈉、部分水解澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、米澱粉或馬鈴薯澱粉，及/或潤滑劑、滑動劑及流動調節劑：反丁烯二酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、澱粉(小麥、米、玉米或馬鈴薯澱粉)、滑石粉、二氧化矽膠體、氧化鎂、碳酸鎂或矽 酸鈣；吸附劑；調味劑；和著色劑；然後包裝成藥袋或膠囊或，在混合製錠賦形劑之後較佳為直接壓製成最後被包膜的錠劑。
- 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項的多顆粒醫藥劑型。
- 如申請專利範圍第11項之多顆粒醫藥劑型，其特徵為該顆粒的直徑為從0.5至3.0毫米。
- 一種醫藥劑型，其含如申請專利範圍第11或12項之多顆粒醫藥劑型。
- 如申請專利範圍第13項之醫藥劑型，其為膠囊、藥袋或錠劑的形式。
- 一種用於製造如申請專利範圍第11至14項中任一項之多顆粒醫藥劑型的方法，其特徵為藉由熔融擠出法製造含活性成分(I)的擠出物並將其切割，其中該熔融擠出法中利用羥丙基纖維素(HPC)或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)作為聚合物，該聚合物在熔融擠出物內之比例為至少40%，以及該活性成分(I)在熔融擠出物內的濃度為從0.1至20%。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其特徵為使在切割擠出物獲得該形塑製品成圓形。
- 如申請專利範圍第15或16項中任一項之方法，其特徵為包膜該獲得之形塑製品。
- 一種藥物，其含可口服且具有如申請專利範圍第1項活性成分(I)快速釋出之固態醫藥劑型。
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